CN106029671B - 三环三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

三环三唑化合物
技术领域
本发明涉及对σ受体(特别是σ-1受体)具有高亲和性的新型三环三唑化合物，以及其制备方法，包含该三环三唑化合物的组合物及其作为药剂的用途。
背景技术
近年来，通过更好地了解与目标疾病有关的蛋白质和其他生物分子的结构，已经极大地帮助了新型治疗试剂的研究。这些蛋白质的一个重要的种类为σ(σ)受体，其为中枢神经系统(CNS)(与烦躁、幻觉和类鸦片的强心剂作用有关)的细胞表面受体。由σ受体的生物学和功能的研究来看，已经提出以下证据：σ受体的配体可以用于治疗精神病和运动障碍，例如张力失常和迟发型运动障碍，以及与慢性舞蹈病(Huntington's chorea)或Tourette综合征有关的以及在Parkinson疾病中的运动障碍(Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已经报告，已知的σ受体的配体(林卡唑)在临床上显示出治疗精神病的作用(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。Σ结合位点对某些鸦片制剂镇痛药的右旋异构体(例如(+)SKF 10047,(+)环唑辛和(+)戊唑辛)以及还对一些发作性睡眠病药(氟哌丁苯)具有优选的亲和性。
如本申请中所用，“σ受体(多种)”是公知的，并且使用以下标准定义：该结合位点代表了不同于类鸦片、NMDA、多巴胺能和其他已知的神经传递素或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。
Σ受体具有至少2个亚型，其可以通过这些药物活性药品的立体选择性异构体来区分。SKF10047对σ1(σ-1)位点具有纳摩尔的亲和性，并且对σ2(σ-2)位点具有微摩尔的亲和性。氟哌多对2种亚型具有类似的亲和性。
Σ-1受体为在许多成人哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝脏、肾、胃肠道)中以及在最早期的胚胎发育中表达的非-opiaceous型受体，并且其明显涉及大量的生理学功能。已经描述了其对多种药物的高度亲和性，例如SKF-10047,(+)-戊唑辛,氟哌丁苯和林卡唑等(已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗健忘、抗精神病的和神经保护活性的配体)。在与止痛、焦虑、吸毒、健忘、抑郁、精神分裂、压力、神经保护和精神病有关的过程中，就其可能的生理学作用方面，Σ-1受体在药理学方面受到极大的关注([Kaiser et al(1991)Neurotransmissions 7(1):1-5],[Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355]和[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica ActaHelvetiae 74:211-218])。
此外，σ-2受体也在许多的成人哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。Σ-2受体可以为新的细胞凋亡途径(其在调节细胞增殖或细胞发育中可以起重要的作用)中的成分。所述的途径似乎由与细胞内膜连接的σ-2受体(位于储存钙的细胞器中，例如内质网和线粒体，其还具有由这些细胞器释放钙的能力)组成。钙信号可以用于正常细胞的信号传递途径和/或诱导细胞凋亡。
Σ-2受体的激动剂诱导了细胞形态学改变，多种类型的细胞系的细胞凋亡，并调节p-糖蛋白mRNA的表达，这样可以潜在地用作用于治疗癌症的抗肿瘤试剂。事实上，已经观察σ-2受体激动剂在抗普通抗肿瘤试剂(其破坏DNA)的哺乳动物肿瘤细胞系中会诱导细胞凋亡。此外，σ-2受体的激动剂在该激动剂为非毒性的浓度下会增强这些抗肿瘤试剂的细胞毒性作用。因此，σ-2受体的激动剂在诱导细胞凋亡的剂量下或在亚毒性剂量下可以作为抗肿瘤试剂而与其他抗肿瘤试剂组合，从而逆转对药品的抗性，由此允许使用较低剂量的抗肿瘤试剂，并相应地降低其不利的作用。
Σ-2受体的拮抗剂可以预防由典型的氨基试剂所引起的不可逆的运动副作用。实际上，已经发现σ-2受体的拮抗剂可以用作用于改善患者中由于神经病慢性治疗(使用典型的抗精神病药品，例如氟哌丁苯)而出现的延迟运动障碍的减弱作用的试剂。此外，σ-2受体在某些退行性紊乱(其中阻断这些受体是有用的)中似乎起作用。
内源σ配体是未知的，但是已经表明孕酮是其中之一。可行的σ位点介导的药品作用包括调控谷氨酸盐受体的功能，神经传递素应答，神经保护，行为和认知(Quirion,R.etal.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大部分的研究表明σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜元件。据报告为选择性σ配体的药品已经评价为抗精神病药(Hanner,M.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在的σ受体表明了其可以作为3个系统之间的连接的可能性。
鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的努力致力于发现选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
例如国际专利申请WO2007/098961描述了对σ受体具有药理学活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物。
在EP1847542中还公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物，以及在σ受体上具有药理学活性的吡唑衍生物(EP1634873)。
WO2009/071657公开了与本发明的化合物结构相关的化合物，而本发明的化合物额外显示出对σ受体的活性。但是，上述文件中公开的化合物在生理学介质中未显示足够的溶解度，以确保该化合物一旦给予患者便具有其合适的生物利用性。
令人意外地，本发明的发明人观察到具有通式(I)的三环三唑化合物不仅显示对σ受体由良好至优异的亲和性(这使得它们在用于预防和/或治疗与σ受体有关的紊乱或疾病的药剂特别适合作为药物活性试剂)，而且它们还令人意外地具有在生理学介质中具有高溶解度的优点。由于在水性介质中的溶解度潜在地影响了药品的生物利用性，所以其受到了最高的关注。在一些情况下，溶解度直接影响药品的溶解速率，其可以加速药品的吸收并由此快速地发挥作用。
发明概述
本发明公开了对σ受体具有极大的亲和性并且在生理学介质中具有高溶解度的、可以用于治疗σ相关紊乱或疾病的新型化合物。
具体而言，本发明的目的在于通式(I)所示的新型三环三唑，以及其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中：
R1选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R2选自：
-苯基，其可以被选自卤素,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂芳基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂环烷基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至3；
n为0至3；
前提条件是当R1为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
本发明的目的还在于用于制备式(I)所示的化合物的不同方法。
本发明的另一个目的是指通式I所示的此类化合物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或状况(特别是σ-1介导的疾病或状况)的用途。在σ受体介导的疾病或状况的类别(本发明的化合物对该类别的疾病或状况是有效的)中，可以提及腹泻,脂蛋白紊乱,高脂血症,高甘油三酯血症,血胆固醇过多症,肥胖症,偏头痛,关节炎,高血压,心律失常,溃疡,青光眼,学习、记忆和注意力缺陷,认知障碍,神经变性疾病,脱髓鞘病,药品和化学物质上瘾(包括可卡因)药品和化学物质上瘾,安非他明,乙醇和尼古丁,迟发性运动障碍,缺血性卒中,癫痫,中风,压力,癌症,精神病状况(特别是抑郁,焦虑或精神分裂症),炎症或自身免疫疾病。本发明的化合物特别用于治疗和预防疼痛，特别是与触诱发痛和/或痛觉过敏有关的神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛状况。
此外，本发明的另一个目的在于药物组合物，其包含通式(I)所示的一种或多种化合物以及至少一种药物可接受的赋形剂。可以改变根据本发明的药物组合物，以便通过任何给予途径给予，可以为口服或肠胃外，例如肺部的、鼻的、直肠的和/或静脉内。因此，可以改变根据本发明的配制物，用于局部或系统应用，特别是皮肤、皮下、肌肉内、动脉内、腹膜内、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外应用。
发明详述
本发明首先涉及通式(I)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中：
R1选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R2选自：
-苯基，其可以被选自卤素,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂芳基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂环烷基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至3；
n为0至3；
前提条件是当R1为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
本发明所提及的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本发明所提及的烷基自由基C1-3为饱和的脂肪族自由基。它们可以是线性的或支化的，并且被可任选地取代。本发明中所表达的C1-3-烷基是指1、2或3个碳原子的烷基自由基。根据本发明的优选的烷基自由基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基。
本发明所提及的“环烷基”可理解为是指具有3至9个碳原子的饱和的和不饱和的(但不是芳香族的)环烃，其可以可任选地为未取代的、单取代的或多取代的。环烷基自由基的实例优选包括但不限于环丙基,2-甲基环丙基,环丙基甲基,环丁基,环戊基,环戊基甲基,环己基,环庚基,环辛基,金刚烷基,正金刚烷基。本发明所定义的环烷基自由基可任选地被取代基单取代或多取代，其中所述的取代基独立地选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基。
本发明所提及的“杂环烷基”可理解为是指具有3至9个碳原子的饱和的和不饱和的(但不是芳香族的)环烃，其可以可任选地未取代的、单取代的或多取代的，并且其在它们的结构中具有至少一个选自N或O的杂原子。杂环烷基自由基的实例包括但不限于吡咯啉,吡咯烷,吡唑啉,氮丙啶,吖丁啶,四氢吡咯,环氧乙烷,环氧丙烷,二环氧丙烷,四氢吡喃,四氢呋喃,二氧六环,二氧戊环,噁唑烷,哌啶,哌嗪,吗啉,氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。在本发明中所定义的杂环烷基自由基可任选地为被取代基单取代的或多取代的，其中所述的取代基独立地选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基。
本发明所提及的“芳基”可理解为是指具有至少一个芳香环而且即使在唯一的环中也不具有杂原子的环系统。这些芳基自由基可以可任选地被取代基单取代的或多取代的，其中所述的取代基选自卤素,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基。芳基自由基的优选的实例包括但不限于苯基,萘基,荧蒽基(fluoranthenyl),芴基,四氢萘基(tetralinyl),茚满基或蒽基自由基，其可以可任选地为单取代的或多取代的，除非另外定义。
本发明所提及的“杂芳基”可理解为是指杂环的环系统，其具有至少一个芳香环，可以可任选地包含选自氮或氧的一个或多个杂原子，并且可以可任选地被取代基单取代的或多取代的，其中所述的取代基独立地选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃,苯并呋喃,吡咯,吡啶,嘧啶,哒嗪,吡嗪,喹啉,异喹啉,酞嗪,三唑,吡唑,异噁唑,吲哚,苯并三唑,苯并二氧戊环,苯并二氧六环,苯并咪唑,咔唑和喹唑啉。
根据本发明，术语“稠合的”是指一个环或环系统与另一个环或环系统连接，由此术语“有环的”或“稠合的”也被本领域那些技术人员用于指这种连接。
根据本发明，术语“环系统”是指包含饱和的、不饱和的或芳香碳环环系统的环系统，其中所述的环系统可任选地包含至少一个杂原子作为环的成员，并且至少可任选地为单取代的。所述的环系统可以与其他碳环的环系统(例如芳基,萘基,杂芳基,环烷基等)稠合。
术语“盐”可理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中这可以假定为离子形式，或带电荷的，并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联的或处于溶液中。如此，还可以理解为活性化合物与其他分子和离子形成的络合物，特别是通过离子相互作用而络合的络合物。
术语“生理学可接受的盐”或“药物可接受的盐”在本发明的内容中可特别理解为与生理学耐受的酸形成的盐(如上文所定义)，换言之为具体的活性化合物与无机酸或有机酸形成的盐(其尤其用于人类和/或哺乳动物时，是生理学耐受的)或者具有至少一个阳离子(优选为无机的)的活性化合物的盐(其尤其用于人类和/或哺乳动物时，是生理学耐受的)。具体的酸形成的生理学耐受的盐的实例为以下盐：盐酸,氢溴酸,硫酸,氢溴化物,一氢溴化物,一盐酸盐或氢氯化物,甲碘化物,甲磺酸,甲酸,乙酸,草酸,琥珀酸,苹果酸,酒石酸,扁桃酸,富马酸,乳酸,柠檬酸,谷氨酸,马尿酸,苦味酸和/或天冬氨酸。具体的碱的生理学耐受的盐的实例为以下盐：碱金属、碱土金属以及NH4。
术语“溶剂化物”可理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中所述的化合物通过共价结合的另一种分子(最可能为极性溶剂)(尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物)而彼此连接。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且涵盖在体内转化成本发明的化合物的那些衍生物。此类衍生物可以由本领域那些技术人员容易地形成，并且包括(根据分子中存在的官能团)但不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯,氨基酸酯,磷酸酯,金属盐的磺酸酯,氨基甲酸酯和酰胺。制备给定的起作用的化合物的前药的公知方法的实例是本领域那些技术人员已知的，并且可以在Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug designand Discovery”Taylor&Francis(april 2002)中找到。
作为式(I)所示的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药为以下这些：当将化合物给予患者(例如通过口服给予化合物，从而更容易地吸收至血液中)时，所述的此类化合物能够增加本发明的化合物的生物利用性，或者增加母体化合物向生物间隔(例如脑或淋巴系统)的传递(相对于母体物质)。
在本发明的具体的且优选的实施方案中，R1为被至少一个卤素可任选地取代的苄基；-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基为5或6元杂芳基自由基，其包含选自N或O的1至3个杂原子，并且所述的杂芳基被至少一个取代基可任选地取代，其中所述的取代基选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基或C1-3-卤代烷基；或者-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基为四氢吡喃基或四氢呋喃基。
在还要更具体的且优选的实施方案中，R1选自：
其中Ra表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3-烷氧基或C1-3卤代烷基；Rb表示氢或卤素；并且m和n如上式(I)中所定义。
在本发明的另一个具体的实施方案中，R2为被至少一个取代基可任选地取代的苯基，其中所述的取代基选自卤素或C1-3卤代烷基；5或6元杂芳基自由基，其包含1至3个N原子并且被至少一个取代基可任选地取代，其中所述的取代基选自卤素,C1-3-烷基或C1-3-烷氧基；或者四氢吡喃基。
在还要更具体的且优选的实施方案中，R2选自：
其中Rc表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3烷氧基,C1-3卤代烷基。
本发明的更优选的实施方案为通式I所示的化合物的那些，其中R1选自：
R2选自：
其中Ra表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3-烷氧基或C1-3卤代烷基；Rb表示氢或卤素；Rc表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3烷氧基,C1-3卤代烷基；并且m和n如上式(I)中所定义。
在通式(I)所述的所有化合物中，特别优选的是选自以下的那些化合物的任意一种：
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-4-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-2-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-(三氟代甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(4-氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(5-氟代吡啶-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(吡啶-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-苄基-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-苄基-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-3-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-3-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-(三氟代甲基)苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物。
本发明的特定的实施方案在于其中本发明的三环三唑化合物表示具有通式(Ia)所示的化合物，或者其药物可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中：
R1’选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R2选自：
-苯基，其可以被选自卤素,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂芳基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂环烷基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至2；以及
n为0至2；
前提条件是当R1为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
在另一个方面中，本发明涉及用于获得通式(I)所示的化合物的方法。已经研发多种过程用于获得本发明的所有的化合物的衍生物，本文中，在以下方法A,B和C中来说明所述的过程。
方法A
方法A表示用于合成根据通式(Ia)所示的化合物的方法，其中通式(Ia)所示的化合物为式(I)所示的化合物，其中m和n表示至少为1。
就此而言，描述了用于制备通式(Ia)所示的化合物的方法：
其包括通式(VI)所示的化合物：
与通式(VII)所示的醛：
之间的反应，其中R2如式(I)或(Ia)所定义，并且R1’如式(Ia)所定义。
式(VI)和(VII)所示的化合物的还原胺化反应优选是在非质子溶剂(例如二氯代乙烷)中并且优选地在有机碱(例如二异丙基乙胺)和还原试剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下实施的。待使用的醛的类型取决于最终的取代基R1’的含义。所用的所有的醛(VII)均是市售可得的。
相应地，通式(VI)所示的化合物可以通过水解通式(V)所示的化合物来制备：
化合物(V)或者其对映异构体或外消旋体的水解是在酸性介质中实施的，优选为HCl和有机溶剂(例如1,4-二氧六环)。
通过在二甲苯或甲苯中在90-130℃的温度范围内加热通式(IV)所示的化合物或者其对映异构体或外消旋体来制备化合物(V)：
可以通过使式(II)所示的化合物：
与通式(III)所示的化合物：
的反应，来合成最终的化合物(IV)，其中X为合适的离去基团，例如卤素或磺酸基，而R2总是如式(I)或(Ia)所示的化合物中所定义。
后期的反应优选是在非质子溶剂(例如四氢呋喃(THF))中优选地在无机碱(例如NaH)和碘化四丁铵(作为催化剂)存在下在0℃至30℃的温度范围内实施的。式(II)所示的化合物可以根据文献中所报告的方法可以制备成对映异构体纯的或者制备成外消旋体(J.Org.Chem.1997,62,4197-4199；Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,2989-2997)。式(III)所示的化合物可以通过常规方法来制备(Org.Lett.2008,10(8),1617-1619)。
根据方法A来制备化合物的一般合成途径如方案1中所示。
方案1
备选地，还可以通过使通式(Iva)所示的化合物或者其对映异构体或外消旋体：
与通式(X)所示的化合物：
Y-R2
(X)
的反应，来制备通式(IV)所示的化合物，其中Y为合适的离去基团，例如卤素。该偶联反应优选地在Pd(PPh3)4和CuI(作为催化剂)以及三乙胺或者三乙胺与DMF的混合物(作为溶剂)在60-110℃的温度范围内实施的。该反应如方案2中所示。
方案2
此外，还可以在以下方案3中所示的备选方式中来制备式(V)所示的中间体。此外，方案3还表示制备式(V)所示的化合物的可能性，其中作为具体的实施方案(化合物Va)，R2为四氢吡喃。
方案3
如上文所示，按照方案2所示的方式制备的式(Iva)所示的化合物或者其对映异构体或外消旋体优选在CuI(作为催化剂)存在下以及在溶剂(例如THF)中经过碘化试剂(例如N-碘代吗啉氢碘化物)的碘化作用，从而得到式(XI)所示的化合物。然后，在二甲苯或甲苯中在90-130℃的温度范围下加热化合物(XI)，从而得到化合物(XII)。
式(XII)所示的化合物可以与式(XIV)的硼酸频哪醇酯反应，从而直接得到通式(V)所示的化合物，或者如果需要通式(Va)所示的化合物，实施不同的途径，其包括使化合物(XII)与式(XV)的硼酸频哪醇酯反应，从而得到化合物(XIII)。该反应是在Pd(PPh3)4(作为催化剂)和无机碱(优选为K2CO3或Na2CO3)存在下在有机溶剂和水的混合物(优选为二甲基乙烷/乙醇/水或甲苯/乙醇/水的混合物)中在80-110℃的温度范围下实施的。备选地，该反应可以在微波反应器中实施。所用的所有的硼酸酯是市售可得的。作为制备式(Va)所示的化合物的最终步骤，优选癌Pd/C(作为催化剂)存在下在有机溶剂(优选为THF/甲醇的混合物)中使用甲酸铵来还原烯基中间体(XIII)或其对映异构体。
方法B
方法B表示用于制备通式(Ia)所示的化合物的方法A的备选方式。
就此而言，描述了用于制备通式(Ia)所示的化合物的方法：
其包括还原通式(IX)所示的化合物：
可以使用还原试剂(例如BH3)在非质子溶剂(优选为THF)中并且优选在0℃至78℃的温度范围内进行通式(IX)所示的化合物的还原。
相应地，可以通过通式(VI)所示的化合物(如方法A中所述)与通式(VIII)所示的化合物的反应来获得通式(IX)所示的化合物：
其中X为合适的离去基团，例如卤素。后期的反应优选是在有机碱(优选为二异丙基乙胺)存在下在非质子溶剂(优选为二氯甲烷)中在0℃至30℃的温度范围内实施的。所用的所有化合物(VIII)均是市售可得的。
方法B的合成途径如以下方案4所示。
方案4
方法C
方法C表示用于合成根据通式(I)所示的化合物的方法，其中n表示0。
所述的方法涉及式(VI)所示的化合物与式(VIIa)的酮的反应：
O＝R1
(VIIa)
其中R1表示-(C(R3)2)n-杂环烷基，n＝0。
例如如果在位置R1处，四氢-2H-吡喃-4-基是理想的，则应该使用以下的酮：
本发明的另一个方面涉及通式(I)所示的化合物的治疗用途。如上文所提及的那样，通式(I)所示的化合物显示出对σ受体的强的亲和性，并且可以作为σ受体的激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此，通式(I)所示的化合物可以用作药剂。
它们适用于治疗和预防由σ受体(特别是σ-1受体)介导的紊乱和疾病。在这种情况下，式(I)所示的化合物是极好的抗焦虑药和免疫抑制剂，并且恰好用于治疗和预防腹泻,脂蛋白紊乱,高脂血症,高甘油三酯血症,血胆固醇过多症,肥胖症,偏头痛,关节炎,高血压,心律失常,溃疡,青光眼,学习、记忆和注意力缺陷,认知障碍,神经变性疾病,脱髓鞘病,药品和化学物质上瘾(包括可卡因,安非他明,乙醇和尼古丁),迟发性运动障碍,缺血性卒中,癫痫,中风,压力,癌症,精神病状况(具体为抑郁,焦虑或精神分裂症),炎症或自身免疫疾病。
式(I)所示的化合物特别适用于治疗疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或与触诱发痛和/或痛觉过敏有关的其他疼痛状况。PAIN由国际疼痛研究协会(the InternationalAssociation for the Study of Pain(IASP))定义为“与急性或潜在的组织损害有关的不愉快的感觉和情绪经历”，或者根据此类损害来描述(IASP,Classification of chronicpain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。尽管疼痛总是主观的，但是可以将其起因或综合征来分类。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防触诱发痛，并且更具体而言为机械或热的触诱发痛。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防痛觉过敏。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗和预防神经性疼痛，更具体而言用于治疗和预防痛觉过敏。
本发明的相关的方法涉及式(I)所示的化合物用于制备治疗σ受体介导的紊乱和疾病的药剂的用途，如上文所述。
本发明的另一个方面为药物组合物，其包含至少一种通式(I)所示的化合物或者其药物可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少一种药物可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
本发明的药物组合物可以配制成不同药物形式的药剂，其中所述的药物形式包含至少一种与σ受体结合的化合物，以及可任选地至少一种其他的活性物质，和/或可任选地至少一种辅助物质。
可以在载体、赋形剂、支持材料、润滑剂、填料、溶剂、稀释剂、着色剂、风味调节剂(例如糖)、抗氧化剂和/或粘着剂中来选择辅助物质或添加剂。在栓剂的情况下，这可以指用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯，防腐剂，乳化剂和/或载体。待使用的这些辅助材料和/或添加剂以及量的选择将取决于药物组合物的应用形式。
根据本发明的药物组合物可以适用于任何给予形式，可以为口服或肠胃外，例如肺部的、鼻的、直肠的和/或静脉内。
优选地，所述的组合物适用于口服或肠胃外给予，更优选地用于口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经粘膜或鼻内给予。
本发明的组合物可以配制成任何形式以用于口服给予，其中所述的形式选自片剂、drageés、胶囊、药丸、咀嚼胶姆剂、粉末、滴剂、凝胶、汁、糖浆、溶液和悬液。
此外，用于口服给予的本发明的组合物还可以为多颗粒的形式，优选为微颗粒、微小片剂(microtablet)、小丸或粒子，可任选地压制成片剂，装满至胶囊中或者悬浮于合适的液体中。合适的液体是本领域那些技术人员已知的。
用于肠胃外应用的合适的制备物为溶液、悬液、可重构的干燥的制备物或者喷雾。
本发明的化合物可以配制成用于经皮应用的溶解形式或贴剂形式的储存库。
皮肤应用包括药膏、凝胶、乳膏、洗剂、悬液或乳液。
直肠应用的优选的形式为借助于栓剂的形式。
各种药剂(根据其给予途径)还可以包含本领域那些技术人员已知的一种或多种辅助物质。可以根据本领域那些技术人员已知的标准的过程来制备根据本发明的药剂。
用于人类和动物的每日剂量可以根据多种因素(在各种类中具有自己的基础)或其他因素而改变，其中所述的因素例如为年龄、性别、体重、疾病程度等。在每日的一次或多次摄入中，用于人类的每日剂量可以优选为1至2000，优选为1至1500，更优选为1至1000毫克待给予的活性物质。
以下实施例仅是本发明的某些实施方案的说明，并且不能以任何方式认为是限定性的。
实施例
制备式(IV)所示的中间体以及式(IV)所示的中间体的实施例
(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-((3-(2-氟代苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯的合成
在氮气气氛下向在0℃下冷却的、NaH(0.80g,60％分散于油中,20mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的悬液中缓慢加入(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(3.50g,15.3mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的溶液。使反应混合物温暖至室温并搅拌45min。然后，在0℃下缓慢加入碘化四丁铵(TBAI)(0.57g,1.53mmol)以及1-(3-溴丙-1-炔基)-2-氟代苯(3.92g,18.4mmol)在THF(50ml)中形成的溶液。在反应混合物在0℃至r.t.下过夜搅拌。加入NH4Cl饱和水溶液，并使用EtOAc萃取混合物。使用水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化残余物，从而得到题述化合物(4.68g,产率为85％)的黄色的油。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2种旋转异构体的混合物,δppm:7.42(m,1H),7.30(m,1H),7.07(m,2H),4.47(m,2H),4.18(m,1H),4.11(m,1H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),1.44(s,9H)。
在式(I)1-21的实施例的合成中，该方法用于制备式(IV)所示的中间体。
制备式(IV)所示的中间体的实施例
a)(3S,4S)-叔丁基-3-叠氮-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(S,S-IVa)的合成
在氮气下在0℃冷却下，将叠氮醇(3S,4S)-叔丁基-3-叠氮-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(3.5g,15.3mmol)在干燥的THF(28ml)中形成的溶液加入至NaH(1.23g,60％dispersionin oil,30.7mmol)在THF(25ml)中形成的悬液中。当气泡结束后，使反应混合物温暖至室温，并搅拌45min。然后，在0℃下缓慢加入炔丙基溴(3.42mL,在甲苯中形成的80％溶液,30.7mmol)以及TBAI(0.57g,1.5mmol)在THF(5ml)中形成的悬液，并在0℃至r.t.下将反应物过夜搅拌。加入NH4Cl饱和溶液，并使用EtOAc萃取，使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于己烷:乙酸乙酯(1:1)呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需产物(3.62g,产率为89％)的黄色的油。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),2种旋转异构体的混合物,δppm:4.20(m,2H),4.80(m,1H),3.58(m,2H),3.40(m,2H),2.48(s,1H),1.43(s,9H)。
b)(3S,4S)-叔丁基-3-叠氮-4-((3-(3-氟代吡啶-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
在氮气下，将CuI(20mg,0.10mmol),Pd(PPh3)4(24mg,0.021mmol)和3-氟代-4-碘吡啶(469mg,2.10mmol)在Et3N(28ml)中形成的混合物在r.t.下搅拌60min。然后，加入(3S,4S)-叔丁基-3-叠氮-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(560mg,2.10mmol)在Et3N(17ml)中形成的溶液，并将混合物在60℃下过夜加热。在冷却至r.t.下，加入水，并使用EtOAc萃取混合物。使用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需产物(398g,产率为52％)以及通式(V)所示的相应的环状中间体(118mg,产率为15％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2种旋转异构体的混合物,δppm:8.50(s,1H),8.39(d,J＝5Hz,1H),7.33(t,J＝5Hz,1H),4.50(m,2H),4.15(m,1H),4.10(m,1H),3.65(m,2H),3.47(m,2H),1.46(s,9H)。
在式(I)24-63的实施例的合成中，该方法用于制备式(IV)所示的中间体。
制备式(V)所示的中间体的实施例
(5aR,8aR)-叔丁基-3-(2-氟代苯基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯的合成
在120℃下过夜加热(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-((3-(2-氟代苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯(4.68g,13.0mmol)在二甲苯(560ml)中形成的溶液。冷却反应混合物，并蒸发溶剂。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需产物(4.02g,产率为86％)的浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2种旋转异构体的混合物,δppm:7.97(m,1H),7.38(m,1H),7.27(td,J＝8,1Hz,1H),7.14(t,J＝9Hz,1H),5.33(dd,J＝16,2Hz,1H),5.15(d,J＝16Hz,1H),4.6-4.2(m,2H),4.1-3.8(m,2H),3.59(m,1H),3.39(m,1H),1.50(s,9H)。
制备式(V)所示的中间体的实施例
a)(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-((3-碘代丙-2-炔-1-基)氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯的合成
加入(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.69g,2.6mol)在THF(15ml),CuI(25mg,0.13mmol)和N-碘代吗啉氢碘化物(1.0g,2.9mmol)中形成的溶液。将反应混合物在r.t.下搅拌2h，此后形成沉淀物。将悬液倒入中性氧化铝垫上，并在真空下收集滤液。使用DCM洗涤固相，并通过蒸发来浓缩合并的滤液。得到黄色的油的产物(0.99g,产率为97％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2种旋转异构体的混合物,δppm:4.38(m,2H),4.07(m,1H),4.03(m,1H),3.61(m,2H),3.44(m,2H),1.46(s,9H).
b)(5aR,8aR)-叔丁基-3-碘代-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯的合成
在100℃下过夜加热(3R,4R)-叔丁基-3-叠氮-4-((3-碘代丙-2-炔-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.99g,2.5mmol)在甲苯(65ml)中形成的溶液。冷却反应混合物，并蒸发溶剂。通过快速色谱、硅胶、相对于己烷:乙酸乙酯(8:2)呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需的产物(0.76g,产率为77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),2种旋转异构体的混合物,δppm:5.11(d,J＝16Hz,1H),4.92(d,J＝16Hz,1H),4.5-4.2(m,2H),4.0-3.8(m,2H),3.51(m,1H),3.37(m,1H),1.49(s,9H)。
c)(5aR,8aR)-叔丁基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(XIII)的合成
在氮气下向(5aR,8aR)-叔丁基-3-碘代-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]-三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(250mg,0.64mmol),3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(161mg,0.76mol),K2CO3(352mg,2.55mmol)和Pd(Ph3)4(37mg,0.032mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷/EtOH/水(4/1/0.2)(21ml)的混合物。将反应混合物在90℃下过夜加热。冷却反应混合物，使用DCM稀释，使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于己烷:乙酸乙酯(1:1)呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需的产物(160mg,产率为72％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),2种旋转异构体的混合物,δppm:5.85(s,1H),5.28(d,J＝16Hz,1H),5.08(d,J＝16Hz,1H),4.5-4.2(m,4H),4.0-3.8(m,4H),3.53(m,1H),3.37(m,1H),2.68(m,2H),1.49(s,9H)。
d)(5aR,8aR)-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(Va)的合成
在氮气气氛下在75℃下过夜加热(5aR,8aR)-叔丁基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(325mg,0.93mmol),甲酸铵(882mg,14.0mmol)和Pd/C(20％w/w,65mg)在MeOH/THF(1:1)(30ml)中形成的悬液。通过硅藻土(Celite)过滤悬液，并使用MeOH洗涤。在真空下蒸发滤液，并使用DCM和水将所得的残余物分成2个部分。使用饱和的NaHCO3洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下除去溶剂。得到白色固体的所需产物(319mg,产率为98％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),2种旋转异构体的混合物,δppm:5.24(d,J＝16Hz,1H),5.02(d,J＝16Hz,1H),4.5-4.2(m,2H),4.06(m,2H),4.0-3.8(m,2H),3.53(m,3H),3.36(m,1H),3.00(m,1H),1.85(m,4H),1.49(s,9H)。
e)(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪的合成
向25mL微波小瓶充满(5aR,8aR)-叔丁基3-碘代-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(60mg,0.15mmol),1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(48mg,0.23mmol),Na2CO3(49mg,0.46mmol)和Pd(Ph3)4(16mg,0.015mmol)，并使用氩气吹扫，然后加入甲苯:乙醇:水(3:3:1)(4.2ml)的混合物。在100℃使用微波将所得的悬液辐射18min。
冷却反应混合物，使用DCM稀释，并在真空下浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于己烷:丙酮(6:4)呈梯度的己烷来纯化残余物，从而得到所需的产物(19mg,产率为36％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),2种旋转异构体的混合物,δppm:7.52(d,J＝2Hz,1H)6.15(d,J＝2Hz,1H),5.28(d,J＝16Hz,1H),5.09(d,J＝16Hz,1H),4.5-4.2(m,2H),4.23(s,3H),4.0-3.9(m,2H),3.56(m,1H),3.40(m,1H),1.50(s,9H)。
在式(I)64-66的实施例的合成中，该方法用于制备式(V)所示的中间体。
制备式(VI)所示的中间体的实施例
(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪的合成
向(5aR,8aR)-叔丁基-3-(2-氟代苯基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(4.01g,11.1mmol)在二氧六环(28ml)中形成的溶液中加入4M HCl在二氧六环(36.2ml)中形成的溶液，并将混合物在r.t.下搅拌3h。将混合物浓缩至干燥，从而得到题述化合物(3.52g,产率为95％)的二氢氯化物。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.85(td,J＝8,1Hz,1H),7.51(m,1H),7.36(td,J＝8,1Hz,1H),7.28(ddd,J＝12,8,1Hz,1H),5.44(dd,J＝16,1Hz,1H),5.28(d,J＝16Hz,1H),4.71(m,1H),4.5-4.3(m,2H),3.87(dd,J＝11,6Hz,1H),3.76(t,J＝11Hz,1H),3.46(t,J＝11Hz,1H)。
制备通式(I)所示的化合物的实施例，方法A
实施例14：(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-(三氟代甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
向(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪二氢氯化物(45mg,0.135mmol)在DCE(2.2ml)中形成的悬液中加入DIPEA(71μl,0.40mmol)，并将混合物在rt下搅拌5min。加入6-(三氟代甲基)烟醛(35mg,0.2mmol)在中形成的溶液，并将反应混合物在r.t.下搅拌16h。加入DCM，并使用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需的产物(53mg,产率为94％)。
将之前的产物(46mg,0.11mmol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HCl在EtOH(88μL,0.11mmol)中形成的1.25M溶液。在搅拌30min后，浓缩混合物，从而得到白色固体的氢氯化物(49mg)。HPLC的停留时间:6.15min；HRMS:420.1435(M+H)。
通过对对映异构体纯的中间体(VI)与外消旋的醛(VII)的反应而获得的非对映异构体的相应混合物实施半制备型HPLC(Chiralpak IA 250x10mm,5μM,洗脱液:庚烷/DCM/EtOH,5mL/min)，从而获得非对映异构体和对映异构体纯的实施例15,16,17,18,56,57,58,59。
制备通式(I)所示的化合物的实施例，方法B
a)((5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-基)(2,5-二甲基呋喃-3-基)甲酮
在0℃下向(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪二氢氯化物(80mg,0.25mmol)和DIPEA(115μl 0.66mmol)在DCM(12ml)中形成的溶液中缓慢加入2,5-二甲基呋喃-3-羰基氯化物(43μL,0.33mmol)，并将混合物在氮气下在rt下过夜搅拌。加入DCM，并使用NaHCO3和盐水的饱和溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需的产物(100mg,产率为99％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.97(m,1H)7.03(td,J＝8,2Hz,1H),6.91(t,J＝9Hz,1H),6.05(s,1H),5.32(d,J＝16Hz,1H),5.16(m,1H),4.63(m,1H),4.40(m,1H),4.12(m,2H),3.84(m,1H),3.66(m,1H),2.47(s,3H),2.28(s,3H)。
b)实施例22：(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
向在氮气气氛下冷却在0℃下的、硼烷在THF(1.1mL；1.09mmol)中形成的1M溶液中加入((5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-5a,6,8,8a-四氢吡咯[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-yl)(2,5-二甲基呋喃-3-基)甲酮(87mg,0.22mmol)在干燥的THF(2.6ml)中形成的溶液。将所得的混合物在回流下过夜搅拌。在0℃下加入甲醇(2ml)和10％KOH溶液(1ml)，并回流1小时。在真空下浓缩反应混合物，并使用DCM稀释残余物并使用盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱、硅胶、相对于乙酸乙酯呈梯度的己烷来纯化，从而得到所需的产物(27mg,产率为32％)。
将之前的产物(27mg,0.07mmol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HCl在EtOH(56μL,0.07mmol)中形成的1.25M溶液。在搅拌30min后，浓缩混合物，从而得到白色固体(28mg)的氢氯化物。HPLC停留时间:5.85min；HRMS:387.1647(M+H)。
本发明用于制备式(I)22-23所示的实施例。
下表1中，公开了根据之前所述的方法制备的化合物。
表I
使用ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6x 150mm,5μm)柱；回流：1ml/min；A：H2O(0.05％TFA)；B：CAN；条件：第一梯度5％至95％B,7min内；第二等强度95％B,5min，来实施分析HPLC。
溶解度度研究
动力学溶解度
向pH＝7.4的缓冲水性溶液(1mL)中加入测试化合物的10mM DMSO溶液(10μL)，并将混合物搅拌4小时。离心后，通过液相色谱，通过拟合化合物的校正曲线来测定上清液中的化合物的浓度。
关于不同化合物的溶解度的结果示于上表I中。
此外，下表II提供了一些比较例，其中将本发明的化合物与现有技术文件WO2009/071657中通式(I)所示化合物的动力学溶解度比较。
表III表示WO2009/071657的化合物47与本发明的一些结构更相关的化合物之间的比较例。
如比较表II和表III中可见，尽管WO2009/071657的化合物与本发明的化合物是结构相关的，但是本发明的化合物与现有技术的那些化合物相比，具有明显改善的溶解度。
此外，应该强调的是WO2009/071657的一些具有杂芳基的化合物(其中所述的杂芳基与三环结构的吡咯烷的氮连接，例如WO2009/071657的化合物48、51和52)不溶于DMSO中，由药理学的观点来看，这实际上使得它们是无用的。相反，本发明的所有化合物在DMSO中均具有良好的溶解度。
生物学活性
药理学研究
人类Σ1受体的放射性配体的测试
为了研究σ1受体的配体与人类σ1受体的结合性质，使用转染的HEK-293细胞膜，以及[3H](+)-戊唑辛(Perkin Elmer,NET-1056)作为放射线配体。使用7μg膜悬液、5nM[3H](+)-戊唑辛在缓冲剂或10μM氟哌丁苯(分别用于总的结合和非特异性结合)缺乏或存在下进行测试。将包含Tris-HCl 50mM pH 8的结合缓冲剂在37℃下温育120分钟。在温育期后，将反应混合物转移至MultiScreen HTS,FC板(Millipore)中，过滤，并使用冰冷的10mMTris-HCL(pH7.4)将所述的板洗涤3次。将过滤物干燥，并使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中在大约40％效率下进行计数。
所得的一些结果示于表III中。
表III
实施例 Ki(nM)
1 122
2 315.5
4 23
6 21.6
7 209.1
8 227.2
9 16.1
10 13.9
11 240.7
12 51.5
13 391.8
14 86.9
15 29.7
16 97.6
17 49.2
18 171.2
19 83.3
21 16.6
22 118.6
23 41.9
24 21
26 133.2
27 20.4
29 119
30 63.4
31 241.5
32 37
33 224.6
35 85.7
36 74.2
38 21.8
39 165.5
40 25.9
41 19.9
42 33.3
43 20.5
44 30.8
45 13.7
46 15.1
47 26.8
48 11.7
49 111.6
50 99.9
51 233.8
52 271.9
53 16.8
54 71.4
55 23.3
56 22.7
57 195.4
58 25.4
59 180.5
60 101.9
61 73.7
62 39.2
63 37.7
64 71.8
66 138.1

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物，或者它们的药学可接受的盐：
其中：
R1选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R2选自：
-苯基，其可以被选自卤素,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂芳基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
-杂环烷基，其可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基,C1-3-卤代烷基或羟基中的至少一个取代基可任选地取代；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至3；
n为0至3；
前提条件是当R1为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为被至少一个卤素可任选地取代的苄基；-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基为5或6元杂芳基基团，其包含选自N或O的1至3个杂原子，并且所述的杂芳基被至少一个取代基可任选地取代，其中所述的取代基选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基或C1-3-卤代烷基；或者-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基为四氢吡喃基或四氢呋喃基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
其中Ra表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3-烷氧基或C1-3卤代烷基；Rb表示氢或卤素；并且m和n如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为被至少一个取代基可任选地取代的苯基，其中所述的取代基选自卤素或C1-3卤代烷基；5或6元杂芳基基团，其包含1至3个N原子并且被至少一个取代基可任选地取代，其中所述的取代基选自卤素,C1-3-烷基或C1-3-烷氧基；或者四氢吡喃基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自：
其中Rc表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3烷氧基,C1-3卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
R2选自：
其中Ra表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3-烷氧基或C1-3卤代烷基；Rb表示氢或卤素；Rc表示氢,卤素,C1-3烷基,C1-3烷氧基,C1-3卤代烷基；并且m和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1所述的选自以下的化合物：
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-4-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-2-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-(三氟代甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-3-(4-氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2,5-二甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aRS,8aRS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(5-氟代吡啶-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(吡啶-2-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-苄基-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-苄基-3-(吡啶-2-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-3-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(吡啶-3-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(3-氟代吡啶-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2-氯代-4-(三氟代甲基)苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基)甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aS,8aS)-7-(4-氟代苄基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物
·(5aR,8aR)-7-(4-氟代苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5a,6,7,8,8a-六氢吡咯并[3,4-b][1,2,3]三唑并[1,5-d][1,4]噁嗪氢氯化物。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或状况的药剂的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的疾病为疼痛。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疼痛是神经性疼痛、炎性疼痛或与触诱发痛和/或痛觉过敏有关的其他疼痛状况。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述的疾病或状况为腹泻；脂蛋白紊乱；高脂血症；高甘油三酯血症；血胆固醇过多症；肥胖症；偏头痛；高血压；心律失常；溃疡；青光眼；学习能力缺陷；记忆缺陷、注意力缺陷；认知障碍；神经变性疾病；脱髓鞘病；药品和化学物质上瘾；迟发性运动障碍；缺血性卒中；癫痫；中风；癌症；精神病状况；炎症或自身免疫疾病。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述炎症是关节炎。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述药品和化学物质上瘾选自可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁上瘾。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述精神病状况选自抑郁、焦虑或精神分裂症。
15.用于制备通式(Ia)所示的化合物的方法：
其包括通式(VI)所示的化合物：
与通式(VII)所示的醛：
之间的反应，
其中：
R2如权利要求1所定义，而R1’选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至2；以及
n为0至2；
前提条件是当R1’为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
16.用于制备通式(Ia)所示的化合物的方法：
其包括还原通式(IX)所示的化合物：
其中R2如权利要求1所定义，而R1’选自：
-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一个卤素原子可任选地取代；
-(C(R3)2)m-杂芳基，其中所述的杂芳基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且其中所述的杂芳基可以与另一个环系统稠合；
-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基可以被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，并且包含至少一个氧原子；
R3为H或C1-3烷基；
m为1至2；以及
n为0至2；
前提条件是当R1’为-(C(R3)2)m-芳基时，R2不为苯基。
17.用于制备通式(I)所示的化合物的方法：
其包括通式(VI)所示的化合物：
与通式(VIIa)的酮：
O＝R1
(VIIa)
之间的反应，
其中R1表示-(C(R3)2)n-杂环烷基，其中所述的杂环烷基被选自卤素,C1-3-烷基,C1-3-烷氧基,C1-3-卤代烷氧基或C1-3-卤代烷基中的至少一个取代基可任选地取代，且包含至少一个氧原子；并且n＝0。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-7的任意一项中所定义的至少一种化合物或者其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
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