KR20000064893A - 트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 - Google Patents

트리아졸로퓨린,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제

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KR20000064893A
KR20000064893A KR1019980708146A KR19980708146A KR20000064893A KR 20000064893 A KR20000064893 A KR 20000064893A KR 1019980708146 A KR1019980708146 A KR 1019980708146A KR 19980708146 A KR19980708146 A KR 19980708146A KR 20000064893 A KR20000064893 A KR 20000064893A
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울리케 퀴프너-뮐
베르너 쿰머
게랄트 폴
볼프람 가이다
에리히 레르
요아힘 미라우
토마스 바이저
Original Assignee
클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 트리아졸로퓨린에 관한 것이다. 청구된 화합물은 아데노신 수용체에 대한 친화성을 나타냄으로써, 신규한 부류의 아데노신 길항제를 제공한다. 일반적으로, 아데노신 길항제는, 질환 또는 병리학적 상태가 아데노신 수용체의 활성화를 포함할 경우에 치료학적으로 유용한 효과를 가질수 있다.
화학식 I

Description

신규한 트리아졸로퓨린, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
본 발명은 신규한 트리아졸로퓨린 유도체 및 기본적인 트리아졸로퓨린 물질, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ⅰ의 신규한 트리아졸로퓨린 유도체, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1또는 R3은 수소, 임의로 치환된 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐이고;
R1또는 R3은 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 원자를 1개 이상 함유하며, 환의 탄소원자를 통하여 헤테로사이클이 결합되는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 A-O-CO-이고, 여기서, A는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하는 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹으로, A는 환의 탄소원자를 통하여 결합되고;
R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐, C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐 또는 그룹 A-SO2-(여기서, A는 상기 정의되는 바와 같으며 환의 탄소원자를 통하여 결합됨)이고;
R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐 또는 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)이고;
R1또는 R3은 식의 그룹이고, 여기서, R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹, 측쇄 또는 비측쇄 C1-10-알킬, 바람직하게는 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의로 치환될 수 있는, C1-4-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐 그룹이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, CF3, COOH, 머캅토, C1-6-알킬머캅토, 임의로 치환된 C1-10-알킬, 임의로 치환된 C2-10-알케닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8-사이클로알카논, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C2-6-알케닐 또는 C3-8-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고;
R2는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 여기서, 질소는 임의로 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소원자를 통하여 직접적으로 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 가교를 통하여 결합될 수 있는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐 또는 C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐옥시, C2-10-알케닐설포닐옥시 또는 C2-10-알키닐설포닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐아미노, C2-10-알케닐설포닐아미노 또는 C2-10-알키닐설포닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐, C1-10-디알킬아미노카보닐, C1-10-알킬-C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-디알케닐아미노카보닐, C2-10-알키닐아미노카보닐 또는 C1-10-알킬-C2-10-알키닐아미노카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐아미노, C2-10-알케닐옥시카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐아미노이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐옥시, C2-10-알케닐아미노카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐옥시이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬-N-아미디노, C2-10-알케닐-N-아미디노 또는 C2-10-알키닐-N-아미디노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬-N-아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴-N-아미디노이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시, C2-10-알케닐옥시 또는 C2-10-알키닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, C2-10-알케닐옥시카보닐 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시, C2-10-알케닐카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시이고;
R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬티오, C2-10-알케닐티오 또는 C2-10-알키닐티오, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬티오 또는 임의로 치환된 헤테로아릴티오이고;
R2는 임의로 치환된 아민, 바람직하게는 NR8R9이고;
R2는 식,또는의 임의로 치환된 그룹이고;
R2는 식,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R2는 식또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R2는 식,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R4또는 R5는 수소원자, 임의로 치환된 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R4또는 R5는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 환의 탄소원자를 통하여 헤테로사이클이 결합되는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐이고;
R4또는 R5는 A-O-CO-이고, 여기서, A는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐, C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐 또는 그룹 A-SO2-(여기서, A는 상기 정의되는 바와 같으며 환의 탄소원자를 통하여 결합됨)이고;
R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐 또는 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)이고;
R4또는 R5는 식의 그룹이고, 여기서, R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹, 측쇄 또는 비측쇄 C1-10-알킬, 바람직하게는 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐 그룹이고;
R6은 수소, 하이드록시, -CHO, 아미노, 할로겐, 니트로, CF3, COOH, 머캅토, C1-6-알킬머캅토, 임의로 치환된 C1-10-알킬, 임의로 치환된 C2-10-알케닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8-사이클로알카논, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C2-6-알케닐 또는 C3-8-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고;
R6은 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 여기서, 질소는 임의로 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 N-원자를 통하여 직접적으로 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 가교를 통하여 결합될 수 있는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐 또는 C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐옥시, C2-10-알케닐설포닐옥시 또는 C2-10-알키닐설포닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐아미노, C2-10-알케닐설포닐아미노 또는 C2-10-알키닐설포닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐, C1-10-디알킬아미노카보닐, C1-10-알킬-C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-디알케닐아미노카보닐, C2-10-알키닐아미노카보닐 또는 C1-10-알킬-C2-10-알키닐아미노카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐아미노, C2-10-알케닐아미노카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐아미노이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐아미노, C2-10-알케닐옥시카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐아미노이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐옥시, C2-10-알케닐아미노카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐옥시이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬-N-아미디노, C2-10-알케닐-N-아미디노 또는 C2-10-알키닐-N-아미디노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬-N-아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴-N-아미디노이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시, C2-10-알케닐옥시 또는 C2-10-알키닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐이고;
R6은 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, C2-10-알케닐옥시카보닐 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시, C2-10-알케닐카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬티오, C2-10-알케닐티오 또는 C2-10-알키닐티오, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬티오 또는 임의로 치환된 헤테로아릴티오이고;
R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시-C1-6-알킬, C2-10-알케닐카보닐옥시-C1-6-알킬 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시-C1-6-알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시-C1-6-알킬이고;
R6은 식 R10-O-B-(CH2)n-의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, B는 C6-10-아릴 또는 단일 결합이고;
R6은 임의로 치환된 아민, 바람직하게는 NR8R9이고;
R6은 식,또는의 임의로 치환된 그룹이고;
R6은 식,,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R6은 식,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
R8은 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노, C1-8-알킬옥시, 바람직하게는 C1-4-알킬옥시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m=1, 2, 3 또는 4)으로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고;
R8은 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R8은 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환되는, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
R9는 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노, C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4임)으로 임의로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고;
R9는 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R9는 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이거나;
R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸로 치환될 수 있거나, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-NH2, =O, 케탈 - 바람직하게는 -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)nNH-C1-4-알킬, -(CH2)n-N(C1-8-알킬)2, -(CH2)n-NHCOOR10(n=2, 3, 4), 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10중 하나를 수반할 수 있고;
R10은 수소; C1-4-알킬; C2-4-알케닐; C2-4-알키닐; 또는 OCH3로 임의로 일- 또는 다중 치환된 벤질 또는 페닐 그룹이다.
화학식 Ⅰ에서 질소 원자쌍을 연결하는 점선은 2개의 별개의 위치 중 하나에 이중 결합이 존재하여, R1과 R3둘다, 또는 R4와 R5둘다에 동시에 존재하지는 않음을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같은 이성체를 형성하며, 화학식 Ia 및 Ib의 이성체, 특히 R1또는 R3이 수소 또는 C1-4-알킬인 것이 바람직하다. R1과 R3이 수소인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 특히 바람직하고; 이 경우 이성체 Ia와 Ib는 호변이성체이다:
R1또는 R3이 수소, C1-4-알킬, 벤질, 바람직하게는 수소이고;
R2가 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, =O, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-치환, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 임의로 치환될 수 있는 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
R2가 페닐-C1-6-알킬, 바람직하게는 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로, 바람직하게는 1개로 임의로 치환되고;
R2가 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, -NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상, 바람직하게는 1개로 임의로 치환되고;
R2가 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐렌, A-C2-6-알키닐렌 또는 A-의 그룹이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2가 =O, -OH, -OR10, OCOR10또는 -OCO-피리딜로 임의로 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R2가 -OH, 할로겐, -OR10, C1-4-알킬, 바람직하게는 -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN 또는 -OCH2CONR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
R2가 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, C3-6-디사이클로알킬메틸, 바람직하게는 디사이클로프로필메틸, 아다만탄 또는 노르아다만탄 그룹이고;
R2가 -CH=CH-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐으로 일- 또는 다중 치환되고;
R2가 [3.3.0]-비사이클로옥탄, 바람직하게는 [3.3.0]-비사이클로옥탄-2-일이고;
R2가 C-결합된 피페리딘 또는 푸란이고;
R2가 식 NR8R9의 아민이고;
R4또는 R5가 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, =O, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 치환된, 측쇄 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
R4또는 R5가 페닐-C1-6-알킬, 바람직하게는 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로, 바람직하게는 1개로 임의로 치환되고;
R4또는 R5가 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹이고;
R4또는 R5가 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹으로 치환되고;
R4또는 R5가 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐 또는 A-C2-6-알키닐이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 헤테로사이클릭 그룹이고;
R6이 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-치환, 바람직하게는 일-메틸-치환된, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
R6이 페닐-C1-6-알킬, 바람직하게는 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, -CO-R10, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로 임의로 치환되고;
R6이 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, -NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상, 바람직하게는 1개로 임의로 치환되고;
R6이 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐, A-C2-6-알키닐 또는 A-이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중-, 바람직하게는 일치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R6이 -CHO, -COOR10, -CONR8R9이고;
R6이 =O, -OH, -OR10, OCOR10또는 -OCO-피리딜로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
R6이 -OH, 할로겐, -OR10, C1-4-알킬, 바람직하게는 -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN 또는 -OCH2CONR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
R6이 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, C3-6-디사이클로알킬메틸, 바람직하게는 디사이클로프로필메틸, 아다만탄 또는 노르아다만탄 그룹이고;
R6이 -CH=CH-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐으로 일- 또는 다중 치환될 수 있고;
R6이 [3.3.0]-비사이클로옥탄, 바람직하게는 [3.3.0]-비사이클로옥탄-2-일이고;
R6이 C-결합된 피페리딘 또는 푸란이고;
R7이 -OH, -OCOR10, -OCO-피리딜, -NH2, -NR8R9또는 -NHCOR10으로 치환된 C1-4-알킬, 바람직하게는 -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2OCOR10, -CH2-CH2-CH2-OH 또는 -CH2-CH2CH2OCOR10이고;
R8이 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노 또는 C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m=1, 2, 3 또는 4)으로 임의로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 바람직하게는 C1-4-알킬 그룹이고;
R8이 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R8이 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
R9가 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노 또는 C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4임)으로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 바람직하게는 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 수소이고;
R9가 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R9가 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이거나;
R8과 R9가 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸로 치환될 수 있거나, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-NH2, =O, 케탈 - 바람직하게는 -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)nNH-C1-4-알킬, -(CH2)n-N(C1-8-알킬)2, -(CH2)n-NHCOOR10(n=1, 2, 3, 4), 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10중 하나를 포함할 수 있고;
R10이 수소; C1-4-알킬; C2-4-알케닐; C2-4-알키닐; 임의로 OCH3로 일- 또는 다중 치환된 벤질 또는 페닐 그룹이고;
R11이 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, C3-6-사이클로알킬이고;
R12가 -COOR10, -CH2OR10, -CONR8R9, 수소, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 -CH2NR8R9인 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia 내지 Id의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직한 화합물이다.
또한, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia 내지 Id의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다:
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
상기식에서,
R1또는 R3은 수소, C1-4-알킬 또는 벤질이고;
R2는 수소, C1-8-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬이고;
R2는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 페닐-C1-6-알킬, 바람직하게는 벤질, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
R2는 임의로 치환된 아민, 바람직하게는 NR8R9이고;
R2는 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 임의로 C- 또는 N-결합되고, 질소 및 산소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질 또는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R2는 =O, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬옥시로 임의로 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬이고;
R2는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, 아다만탄 또는 노르아다만탄이고;
R4또는 R5는 수소, C1-8-알킬, 페닐-C1-4-알킬, 바람직하게는 벤질, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
R6은 수소, C1-8-알킬이고, 여기서, 알킬 쇄는 할로겐, 하이드록시, =O, C1-4-알킬옥시, NR8R9, 페닐옥시, -O-페닐-C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, -O-벤질-O-C1-4-알킬옥시, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -NHCO-C1-4-알킬, -NHCO-페닐, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
R6은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, 페닐옥시, NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -O-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NH2, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NH2, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R6은 페닐-C1-4-알킬, 바람직하게는 벤질, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 벤질옥시, 페닐옥시, -NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NR8R9, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NH2, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 임의로 C- 또는 N-결합되며, 질소 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개를 함유하고 벤질 또는 C1-4-알킬로 임의로 일- 또는 다중 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
R6은 =O, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬옥시로 임의로 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬 그룹이고;
R6은 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 노르보르닐, 노르보르네닐, 아다만틸 또는 노르아다만틸이고;
R6은 -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질 또는 -CONR8R9이고;
R6은 식 NR8R9의 아민이고;
R8은 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
R8은 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하며 벤질, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 또는 =O로 임의로 치환된, C-결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭이고;
R9는 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
R9는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하며 벤질, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 또는 =O로 임의로 치환된, C-결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이거나;
R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소 또는 산소를 함유할 수 있으며, 이때 헤테로사이클릭 그룹이 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸로, 또는 -(CH2)1-4-페닐 그룹, 바람직하게는 벤질로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성한다.
또한, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다:
화학식 Ia
화학식 Ib
R1또는 R3은 수소, C1-4-알킬, 바람직하게는 C1-3-알킬 또는 벤질이고;
R2는 수소, C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-4-알킬이고;
R2는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 하이드록시사이클로펜탄 또는 하이드록시사이클로헥산이고;
R2는 C1-4-알킬; 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 모르폴린 그룹; 피페리디닐 그룹; 또는 벤질 또는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸, 피리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 푸릴로 임의로 치환된 피페라지닐 그룹이고;
R2는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
R2는 페닐-C1-4-알킬, 바람직하게는 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
R2는 식 NR8R9의 아민이고;
R2는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 노르보르네닐, 노르보르닐, 아다만틸 또는 노르아다만틸이고;
R4는 수소, C1-7-알킬, 바람직하게는 C1-5-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 치환될 수 있고;
R6은 수소, C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-4-알킬이고, 여기서, 알킬 쇄는 할로겐, 하이드록시, =O, C1-4-알킬옥시, NR8R9, 페닐옥시, -O-페닐-O-C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, -O-벤질-O-C1-4-알킬옥시, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-피리딜, -OCO-벤질, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -NHCO-C1-4-알킬, -NHCO-페닐, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
R6은 페닐 환이 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 치환될 수 있는 페닐이고;
R6은 페닐-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, 페닐옥시, NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NR8R9, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
R6은 단일 결합을 통하여 또는 C1-4-알킬렌 쇄를 통하여 결합된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실-C1-3-알킬, 바람직하게는 사이클로헥실메틸, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 하이드록시사이클로펜탄 또는 하이드록시사이클로헥산이고;
R6은 단일 결합을 통하여 또는 C1-4-알킬렌 쇄를 통하여 결합된 푸란, 테트라하이드로푸란, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸 또는 피라졸리딘이고;
R6은 -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CO-NH-C1-4-알킬, -CO-N(C1-4-알킬)2또는 -CO-NH-페닐이고;
R6은 식 NR8R9의 아민이고;
R8은 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
R8은 염소, 브롬, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, NO2, NH2또는 OH로 임의로 치환된, C-결합된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 또는 티아디아졸이고;
R9는 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
R9는 염소, 브롬, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, NO2, NH2또는 OH로 임의로 치환된, C-결합된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 또는 티아디아졸이거나;
R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소 또는 산소를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸로, 또는 -(CH2)1-4-페닐 그룹, 바람직하게는 벤질로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 화합물은 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이다:
화학식 Ib
상기식에서,
R2는 수소, C1-4-알킬, 페닐, 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 불소, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, NR8R9, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르아다만틸, 노르보르닐 또는 노르보르네닐로 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-3-알킬 또는 벤질이고;
R4는 수소, C1-5-알킬 또는 벤질이고;
R6은 수소; OH, 염소, 브롬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸; -CHO; -COOH; -COO-C1-4-알킬, 바람직하게는 -COOCH3; 페닐; 임의로 불소 또는 벤질옥시로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질; 메톡시로 임의로 치환된 페닐옥시-C1-3-알킬, 바람직하게는 페닐옥시메틸; 메톡시로 임의로 치환된 벤질옥시-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질옥시메틸; 벤질옥시벤질; 벤조일옥시메틸; 피리딜카보닐옥시메틸; 사이클로펜틸; 푸릴; 사이클로헥실메틸; 피리딜메틸; N-피롤릴메틸 또는 N-모르폴리노메틸이고;
R8은 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이고;
R9는 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이다.
다른 바람직한 화합물은 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이다.
화학식 Ia
상기식에서,
R1은 수소, C1-3-알킬 또는 벤질이고;
R2는 수소, C1-4-알킬, 페닐, 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 임의로 불소-치환된, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, NR8R9, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르아다만틸, 노르보르닐 또는 노르보르네닐이고;
R4는 수소, C1-5-알킬 또는 벤질이고;
R6은 수소; OH, 염소, 브롬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸; -CHO; -COOH; -COO-C1-4-알킬, 바람직하게는 -COOCH3; 페닐; 불소 또는 벤질옥시로 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질; 메톡시로 임의로 치환된 페닐옥시-C1-3-알킬, 바람직하게는 페닐옥시메틸; 임의로 메톡시로 치환된 벤질옥시-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질옥시메틸; 벤질옥시벤질; 벤조일옥시메틸; 피리딜카보닐옥시메틸; 사이클로펜틸; 푸릴; 사이클로헥실메틸; 피리딜메틸; N-피롤릴메틸 또는 N-모르폴리노메틸이고;
R8은 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이고;
R9는 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 중요하다.
화학식 Ic
상기식에서,
R1은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R2는 수소, C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논, 하이드록시사이클로펜탄, 푸란 또는 벤질이고;
R5는 C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이고;
R6은 수소, 벤질 또는 사이클로펜틸이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Id의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 중요하다.
화학식 Id
상기식에서,
R1은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R2는 수소, C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논, 하이드록시사이클로펜탄, 푸란 또는 벤질이고;
R5는 C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이고;
R6은 수소, 벤질 또는 사이클로펜틸이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 바람직하다.
화학식 Ib
상기식에서,
R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 4-플루오로벤질, 피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 2-푸릴, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 벤질이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, PhCO-O-CH2-, 피리딜-CO-O-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, CH2OEt 또는 -CH2-NMe2이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 특히 중요하다.
화학식 Ia
상기식에서,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 벤질이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 4-플로오로벤질, 피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 2-푸릴, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-CO-O-CH2-, 피리딜-CO-O-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2OEt 또는 -CH2-NMe2이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 바람직하다.
화학식 Ib
상기식에서,
R2는 수소, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 2-페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-COO-CH2-, 3-피리딜-COO-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe 또는 -COOH이다.
임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 또한 특히 중요하다.
화학식 Ia
상기식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 2-페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-COO-CH2-, 3-피리딜-COO-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe 또는 -COOH이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia 내지 Id의 기본 구조를 함유하는 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물은 위치 2, 4 및 6에서 치환체를 갖는 화학식의 유도체이다.
경우에 따라, 화학식 Ia 내지 Id의 화합물은 무기 또는 유기산과의 이의 염으로, 특히, 약제용의 경우, 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 목적에 적합한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다. 또한, 이들 산의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 알킬 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 4인, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이며, 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다.
달리 명시하지 않는 한, 치환된 알킬 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은, 예를 들어, 다음 치환체 중 1개 이상을 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6-알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6-알킬 및 -S-C1-6-알킬.
알케닐 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 3인 측쇄 및 비측쇄 알케닐 그룹인데, 단, 이들은 이중 결합을 1개 이상 가지며, 예를 들어 이중 결합을 1개 이상 갖는 상기 언급한 알킬 그룹으로, 예를 들어, 비닐(단, 불안정한 에난티오머 또는 에놀에테르를 형성하지 않는다), 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 있다.
달리 명시하지 않는 한, 치환된 알케닐 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은, 예를 들어, 다음 치환체 중 1개 이상을 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6-알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6-알킬 및 -S-C1-6-알킬.
용어 알키닐 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 10인데, 단, 이들은 삼중결합을 1개 이상 가지며, 예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐이 있다.
달리 명시하지 않는 한, 치환된 알키닐 그룹(다른 그룹의 성분인 것을 포함)은, 예를 들어, 다음 치환체 중 1개 이상을 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 머캅토, C1-6-알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-6-알킬 및 -S-C1-6-알킬.
탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있으며, 이는 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬, 하이드록시 및/또는 할로겐으로 또는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 이미한다.
용어 아릴은 탄소수가 6 내지 10인 방향족 환 시스템을 나타내며, 달리 명시하지 않는 한, 다음 치환체 중 1개 이상을 포함할 수 있다: C1-6-알킬, C1-6-알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, 시아노, 니트로, -CHO, -COOH, -COO-C1-6-알킬 및 -S-C1-6-알킬. 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다.
식 NR8R9의 N-결합된 사이클릭 그룹의 예는 다음과 같다: 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 3-메틸피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진, N-(n-프로필)-피페라진, N-벤질피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 바람직하게는 모르폴린, N-벤질피페라진, 피페라진 및 피페리딘으로, 여기서, 상기 언급한 헤테로사이클은 또한 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸로 치환될 수 있거나, 상기 정의한 바와 같이 같이 치환될 수 있다.
헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 함유할 수 있는 C-결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환의 예로는 푸란, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 2-하이드록시메틸푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 티오펜, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 이속사졸, 옥사진, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸 및 피라졸리딘이 있으며, 여기서, 헤테로사이클은 상기 정의에서와 같이 치환될 수 있다.
"=O"는 이중 결합에 의해 연결된 산소 원자를 의미한다.
본 발명에 따르는 화합물은 아데노신 수용체에 대한 친화성을 가지며, 따라서 신규한 부류의 아데노신 길항제를 구성한다. 일반적으로, 아데노신 길항제는 질환 또는 병원학적 상태인 아데노신 수용체의 활성화와 연관있는 경우 치료적으로 유용한 활성을 나타낼 수 있다.
아데노신은 주로 CNS, 심장, 신장 및 기타 기관에 대해 억제 효과를 갖는 내인성 신경조절제이다. 아데노신의 효과는 적어도 3종의 수용체 서브타입: 아데노신 A1, A2및 A3를 통하여 매개된다.
CNS에서, 아데노신은 주로 A1수용체를 활성화시킴으로써 억제 효과를 전개시킨다: 시냅스성 전달의 억제(아세틸콜린, 도파민, 노르아드레날린, 세로토닌, 글루타메이트 등과 같은 신경전달물질의 방출 억제)에 의해 전시냅스 방식, 및 뉴로날 활성의 억제에 의한 후시냅스 방식.
A1길항제는 아데노신의 억제 효과를 제거하여 뉴로날 전달과 뉴로날 활성을 증진시킨다.
따라서, A1길항제는 알쯔하이머병 타입의 노인성 치매 및 노화와 관련된 기억 및 학습 능력 장애와 같은 중추 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 매우 중요하다.
상기 질환은 경미한 형태의 건망증 및 전체적인 무력증 및 가장 심각한 형태인 절대적인 의존성외에, 수면 장애, 파킨슨씨 병의 임상적 징후까지의 운동성-협조 장애 및 증가된 불안정성 영향 및 우울 증상과 같은 다른 부수적인 증상을 포함한다. 상기 질환은 진행성이며 사망에까지 이를 수 있다. 지금까지의 치료는 불만족스러웠다. 지금까지, 특이적인 치료제는 없다. 아세틸콜린에스테라제를 사용한 요법이 소수의 환자에 있어서 약간 효과를 나타냈지만 부작용 수준이 높다.
알쯔하이머병과 SDAT의 병리학은 콜린성 시스템의 심각한 손상으로 특징지워지나, 다른 전달 시스템도 영향을 받는다. 전시냅스성 콜린성 및 기타 뉴우런의 소실과 이에 따른 신경전달자의 공급 부족 결과, 신경 전달 및 신경 활성이 학습 및 기억에 있어서 필수적인 뇌 영역에서 크게 감소된다.
선택적인 아데노신 A1수용체 길항제는 신경전달자의 공급을 증가시킴으로써 신경 전달을 증진시키고, 이들은 후시냅스성 뉴우런의 흥분성을 증가시켜 상기 질환의 증상을 완화시킬 수 있다.
본원에서 청구된 일부 화합물의 높은 수용체 친화성과 선택성은 적은 투여량으로 알쯔하이머병과 SDAT를 치료할 수 있도록 하여, A1수용체의 차단에 기여할 수 없는, 부작용이 거의 예측될 수 없어야 한다.
중추적으로 작용하는 아데노신 A1길항제에 대한 다른 징후는 우울증이다. 우울증 치료 물질의 치료적 성공은 A1수용체의 조절과 관련있는 것으로 나타났다. A1길항제는 아데노신 A1수용체를 조절할 수 있어 우울증 환자의 치료에 대한 신규한 치료법을 제공한다.
특히 A2-선택적 아데노신에 대한 다른 분야의 용도는 파킨슨씨병과 같은 신경퇴행성 질환 및 또한 편두통이다. 아데노신은 도파민-D2수용체와 상호반응함으로써 중추 시냅스성 신경 말단부로부터 도파민의 방출을 억제한다. A2길항제는 도파민의 방출과 이용가능성을 증가시키고 따라서 파킨슨씨병을 치료하기 위한 새로운 치료 원리를 제공한다.
편두통에서는, A2수용체에 의해 매개되는 중추 혈관의 혈관확장이 연관되는 것으로 나타났다. 선택적인 A2길항제는 혈관확장을 억제하고 따라서 편두통을 치료하는데 있어서 유용할 수 있다.
아데노신 길항제는 또한 말초 징후의 치료에 사용할 수 있다.
예를 들어, 폐 중에서의 A1수용체의 활성화로 기관지수축을 일으킬 수 있다. 선택적인 아데노신 A1길항제는 기관의 평활근을 이완시켜, 기관지수축을 일으키므로 천식치료제로서 유용할 수 있다.
A2수용체를 활성화시킴으로써, 특정 상황하에서 아데노신은 또한 호흡을 감소시키고 숨쉬기를 중단시킬 수 있다. A2길항제는 호흡을 자극한다. 예를 들어, 아데노신 길항제(테오필린)는 호흡 디스트레스 치료 및 미숙아에 있어서의 "유아 급사"를 방지하는데 사용된다.
아데노신 길항제에 대한 치료의 중요한 분야는 또한 심장혈관 질환 및 신장 질환이다.
심장에서, 아데노신은 A1수용체를 활성화시킴으로써 전기 및 수축성 활성을 억제시킨다. A2수용체에 의해 매개되는 관상 혈관확장과 관련하여, 아데노신은 네가티브 변시성, 전리성(ionotropic), 변전도성, 변역성 및 서맥 효과를 가지며 매분 산출량을 저하시킨다.
아데노신 A1수용체 길항제는 허혈 및 후속되는 재관류로 인한 심장과 폐의 손상을 방지할 수 있다. 결과적으로, 아데노신 길항제는 허혈성 재관류에 의해 발생되는 심장 손상의 예방 및 조기 치료, 예를 들어, 혈관 바이패스 수술후, 심장 이식, 심장의 혈관형성술 또는 혈전분해 치료 및 유사한 중재에 사용할 수 있다. 폐에서도 동일하다.
신장에서는, A1수용체의 활성화로 구심성 세동맥의 혈관수축을 일어나고, 결과, 신장 혈류와 사구체 여과가 저하된다. A1길항제는 신장에서 강력한 칼륨-절감 이뇨제로서 작용하여 따라서 신장 보호 및 부종, 신부전증 및 급성 신장 마비의 치료에 사용할 수 있다.
심장에서의 아데노신 길항작용 및 이뇨 작용 때문에, A1길항제를 사용하여 심부전증, 저산소증 또는 허혈증과 관련된 부정맥(완서부정맥), 전도 장애, 고혈압, 간부전에서의 복수증(간-신장 증후)과 같은 여러가지 심장혈관 질환에 대한 치료 및 순환기 질환에서의 진통제로 사용할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화합물 중 일부가 A3-아데노신 수용체에 대한 친화성을 나타내었다. A3길항제는 A3수용체의 활성화에 의해 일어나는 유선 세포의 탈과립화를 억제하고 따라서 유선 세포의 탈과립화와 관련된 모든 질환 및 병원성 증상을 치료하는데 있어서, 예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 담마진과 같은 과민성 반응, 심근 재관류 부상, 공피증, 관절염, 자가면역 질환, 염증성 장질환 등에서 소염 물질로서 유용하다. 낭포성섬유증 - 췌장섬유증으로도 공지됨 - 은 특정 염색체상에서의 유전자 결함에 의해 발생하는 선천성 대사 질환이다. 기관지내 점액선 분비물의 생산과 점도를 증가시켜, 기도에 심각한 합병층을 일으킬 수 있다. 초기의 연구로 A1길항제가, 예를 들어, CF PAC 세포 중에서 염화 이온의 방류를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 발견을 기본으로 하여, 본 발명에 따르는 화합물은 세포의 중단된 전해질 밴드를 조절하고 낭포성섬유증(췌장섬유증) 환자에 있어서 질환의 증상을 완화시킨다.
수득한 A1수용체 결합 수치는 다음 문헌에서와 유사하게 측정하고 표 20에 나타낸다: Ensinger et al., "Cloning and functional characterization of human A1adenosine receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vo. 187, No. 2, 919-926, 1992".
표 21에 배열된 A3수용체 결합 수치는 다음 문헌에서와 유사하게 측정한다: Salvatore et al. "Molecular cloning and characterization of the human A3-adenosine receptor"(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10365-10369, 1993).
화학식 Ia 내지 Id의 신규한 화합물은 경구적으로, 경피적으로, 흡입 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상의 제제, 예를 들어, 필수적으로 불활성 약제학적 담체 및 유효 투여량의 활성 물질로 이루어진 조성물 중의 활성 성분으로서 존재하며, 예로서 플레인 또는 제피정, 캡슐제, 로젠지, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 좌제, 경피 시스템 등으로 존재한다. 본 발명에 따르는 화합물의 유효 투여량은 경구용의 경우 1 내지 100, 바람직하게는 1 내지 50, 가장 바람직하게는 5 내지 30㎎/투여이고, 정맥내 또는 근육내 용도의 경우 0.001 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/투여이다. 본 발명에 따라서, 활성 물질을 0.01 내지 1.0, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 함유하는 액제가 흡입용으로 적합하다. 흡입에 의한 투여의 경우 산제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 주사용 액제로서, 바람직하게는 생리 식염수 또는 영양 염수용액으로 본 발명에 따르는 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib(여기서, 치환체는 상기 정의된 바와 같음)의 2개의 이성체를 합성하기 위해서는, 다음 공정을 사용한다.
화학식 Ia
화학식 Ib
제1 단계로, 아미노구아니딘(1)을 카복실산 유도체(2)와 반응시켜 트리아졸(3)을 수득한다(반응식 1). 이 반응은 하기 문헌에 공지된 공정에 따라서 수행할 수 있다: J. Chem. Soc. 1929, 816; J. Org. Chem 1926, 1729 또는 Org. Synthesis 26, 11.
이어서, 제2 단계로, 트리아졸(3)을 알칼리성 조건하의 환화 반응으로 알킬시아노아세테이트와 반응시켜 트리아졸로피리미딘(4)을 수득한다(반응식 2).
염기는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-, 2급- 또는 3급-부틸 알콜의, 알칼리 또는 알칼리 토금속 알콕사이드일 수 있다. 적합한 알칼리 및 알칼리 토금속의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이 있다. 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 이소프로폭사이드 및 칼륨 3급-부톡사이드가 염기로서 특히 바람직하다. 또한, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수소화물을 염기로서 사용할 수 있다. 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 수소화물이 바람직하다. 적합한 불활성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드 및 테트라하이드로푸란이다. 또한, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예로서 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 수산화물을 또한 사용할 수 있지만, 알콜성 또는 수용액 중의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화칼슘이 바람직하다.
알킬시아노아세테이트 외에, 시아노아세트산을 또한 사용할 수 있다. 상기 수득한 혼합물을 주위 온도에서 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 1 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, 화합물(3)과 혼합하여 2 내지 12시간, 바람직하게는 4 내지 6시간 동안, 바람직하게는 환류 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 물과 혼합하고 산성화시킨 다음, 이후 고체를 여과 제거하고 세척하고 건조시킨다. 적합한 산의 예로는 포름산, 아세트산, 또는 염산 또는 황산과 같은 무기산이다.
제3 단계로서, R4및 R5그룹을 트리아졸로피리미딘(4) 중으로 도입시켜 화합물 (5) 및 화합물(12)을 수득한다(반응식 3).
이 경우, 화합물(4)을 5 내지 40배, 바람직하게는 10 내지 20배 양의 극성 용매, 예로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 가장 바람직하게는 무수, 가능하게는 절대 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성된 용액을 염기 및 상응하는 알킬화제와 합한다. 적합한 염기로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염으로 예로는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘이 있으며, 탄산칼륨이 바람직하다. 또한, 리튬, 나트륨 및 칼륨의 탄산수소염을 사용할 수 있다. 또한, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘의 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 알콜 또는 물 중의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화칼슘을 사용할 수 있다. 고려될 수 있는 다른 염기는 단계 2에서 이미 언급한 알칼리 및 알칼리 토금속의 알콕사이드이다.
또한, 상기 언급한 알칼리 및 알칼리 토금속 수소화물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 에테르, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 사용할 수 있다. 적합한 알킬화제로는 알킬 할라이드, 예로서 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 특히 알킬 요오다이드 및 알킬 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 및 디알킬설페이트가 있다. 알킬화제의 알킬 그룹은 상기 제시된 R4및 R5에 대한 정의에 대응한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 0.5 내지 4일, 바람직하게는 1 내지 2일간 교반시키고 증발 건거시킨다. 한편, 잔사를 물 및 용매, 예로는 사염화탄소, 메틸렌클로라이드, 바람직하게는 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 용매와 함께 교반시킴으로써 생성물을 후처리할 수 있으며, 이때 화합물(5)은 여과에 의해 고체로서 분리시킬 수 있다. 화합물(12)은 용매를 제거함으로써 여액으로부터 수득할 수 있다. 또한, 고체가 수득되지 않는 경우, 여액으로부터 화합물(12)을 분리시키기 위하여, 여액의 상을 분리할 수 있으며, 수성 용액은 할로겐화 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드로 추출할 수 있고, 유기 상은 합하여 건조시켜 후처리할 수 있다. 화합물(5) 및 화합물(12)은 잔사를 크로마토그래피 정제하여 수득한다(반응식 3).
화합물(5)을 니트로소화함으로써, 화합물(6)을 제4 단계에서 수득한다(반응식 4).
본 발명에 따라서, 사용될 수 있는 2개의 별개 공정이 있다.
단계 4, 별법 A:
화합물(5)을 극성 용매에 용해시키거나 현탁시키는데, 극성 용매는 가능하게는 상기 언급한 용매와 디메틸아세트아미드 또는 알콜, 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어져 있다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 무수, 임의로 절대 무수 용매로서 선택된 용매를 사용하는 것이 적합하다. 상기 수득한 혼합물을 0℃ 이하, 바람직하게는 -5℃ 이하로 냉각시킨다. 니트로소화제, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 펜틸 니트라이트와 같은 알킬 니트라이트, 바람직하게는 이소아밀 니트라이트를 상기 혼합물에 가하는데, 이때 온도가 0℃ 이상 상승하지 않아야 한다. 혼합물을 상기 온도에서 2 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 24시간, 가장 바람직하게는 8 내지 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 경우에 따라 주위 온도에서 교반을 계속하여 반응을 마무리한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용매, 예를 들어, 디에틸에테르로 여과하고, 물로 세척하여 수득한 잔사를 건조시킨다(진공하).
단계 4, 별법 B:
화합물(5)을 산 수용액과 혼합하는데, 산은 유기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 바람직하게는 아세트산이거나 무기산, 예로는 염산 또는 황산 희석액, 바람직하게는 염산과 이의 혼합물이다. 혼합물을 30 내지 100, 바람직하게는 50 내지 80, 가장 바람직하게는 70℃에서 가열하고 니트로소화제, 바람직하게는 나트륨니트라이트, 가장 바람직하게는 물중의 나트륨 니트라이트와 혼합하여 상기 온도에서 0.5 내지 2시간, 바람직하게는 1시간 동안 정치시킨 다음, 0.5 내지 2시간, 바람직하게는 1시간 동안, 0 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃에서 정치시킨다. 생성물을 여과하고, 잔사를 세척하여 진공하에서 건조시킨다.
제5 단계로 니트로소 화합물(6)을 환원시켜 디아민 유도체(7)를 형성시킨다(반응식 5).
다음 별법을 상기 목적을 위하여 사용할 수 있다.
단계 5, 별법 A:
니트로소 화합물(6)을 교반시키면서 물에 현탁시키고 적합한 환원제와 합한다. 적합한 환원제는 산 또는 알칼리성 용액 중의 디티오나이트이다. 또한, 암모늄 설파이트, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수소 설파이트, 트리에틸포스파이트, 트리페닐포스핀 또는 리튬 알루미늄 수소화물을 사용할 수 있다. 또한, 니트로소 그룹을 팔라듐, 백금, 니켈 또는 로듐을 기재로 하는 전이 금속 촉매를 사용하거나 수소 공급원으로서, 예를 들어, 사이클로헥산 또는 암모늄 포르메이트를 사용한 전이 수소화반응에 의해 촉매적으로 수소화시킬 수 있다. 그러나, 나트륨 디티오나이트를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 암모니아 수용액과는 별도로, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액, 예로서, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘의 수산화물 용액, 바람직하게는 희석 용액을 염기로서 사용할 수 있다. 또한, 상기 언급한 알칼리 및 알칼리 토금속의 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 n-부틸 알콕사이드를 사용할 수 있다. 상기 현탁액을 20 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 90℃, 가장 바람직하게는 60 내지 80℃로 가열하고, 산과, 바람직하게는 개시할 때, 가장 바람직하게는 초기 30분내에 혼합한다. 가능한 산은 무기산, 염산 및 황산 및 유기산, 예로서 포름산 및 아세트산 및 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 황산이 바람직하며 50% 황산이 특히 바람직하다. 반응이 완결될 때까지 생성 혼합물을 환류시킨다. 냉각시, 생성물이 헤미설페이트로서 침전된다. 또한, 생성물은 염기 수용액, 예로서 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨 용액, 가장 바람직하게는 30중량% 수산화나트륨 용액으로 중화시켜 침전시킨 다음, 유리 염기로서 여과 제거할 수 있다.
단계 5, 별법 B:
니트로소 화합물(6)을 교반시키면서 염기 수용액과 알콜의 혼합물에 가한다. 이어서, 니트로소 화합물을 용해 또는 현탁시킨 후, 환원제를 바람직하게는 용액으로 가한다. 가능한 환원제는 방법 A에서 언급한 것이며, 나트륨 디티오나이트의 수용액이 특히 바람직하다. 이어서 혼합물을 주위 온도에서 0.5 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간, 가장 바람직하게는 1.5 내지 3시간 동안 교반시킨다. 침전된 생성물을 여과 분리한다.
제6 단계로, 이성체 화합물(8)을 디아민(7)으로부터 제조한다(반응식 6).
이 경우, 아미노 화합물(7)을 유기 용액에 현탁시키고 유기 염기와 혼합한다. 혼합물을 주위 온도에서 40 내지 60분, 바람직하게는 20 내지 50분, 가장 바람직하게는 25 내지 45분간 정치시킨 후, 혼합물을 0 내지 15℃, 바람직하게는 5 내지 10℃로 냉각시키고, R2가 상기 정의된 바와 같은 카복실산 유도체와 합한다. 적합한 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란이며, 여기서, 디메틸포름아미드가 바람직하고, 무수, 임의로 절대 무수 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 적합한 유기 염기는 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 3급-아민, 예로서, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(디아자비사이클로운데센) 또는 상기 언급한 무기 염기 중 하나, 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염이 있다. 그러나, 디메틸아미노피리딘이 염기로서 특히 적합하다. 본 발명에 따라서 사용할 수 있는 카복실산 유도체는 카복실산 할라이드, 바람직하게는 카복실산 클로라이드 또는 적합하게 활성화된 경우 카복실산이다. 이는, 예를 들어, 클로로포름산 에스테르, 카보닐디이미다졸, 카보디이미드, 예로서 디사이클로헥실카보디이미드, EDAC, 또는 벤조트리아졸, 예로서 HOBt(1-하이드록시-1H-벤조트리아졸) 및 TBTU와 반응시켜 수행할 수 있다. 유사하게, 카복실산 유도체 대신 상응하는 알데히드를 또한 사용할 수 있으며 중간체 생성물은 염화철(II), 아조비카복실산 에스테르 및 기타 산화제로 산화시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 1 내지 3시간, 가장 바람직하게는 2시간 동안, 5 내지 20℃, 바람직하게는 7 내지 15℃, 가장 바람직하게는 10℃에서 교반시키고, 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 물에 흡수시키고, 고체를 여과 제거하여, 세척한 다음, 임의로 재결정화 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
제7 단계로, 방법 A 내지 C에 따라서 화합물(6), (7) 및 (8)을 환화시켜 화학식 9의 화합물을 형성시킨다(반응식 7).
단계 7, 방법 A:
화합물(8)을 알코올에 현탁시키고 염기와 함께 24시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 혼합물을 알칼리성으로 만들고, 고체를 여과하여 건조시킨다. 경우에 따라, 생성물을 재결정화 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 여기서, 사용할 수 있는 염기로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예로서 수용액 형태 또는 임의로 알콜 및/또는 수혼화성 에테르와의 혼합물 형태의, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 바륨의 수산화물이 있다. 적합한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 3급-부탄올이 있다. 적합한 에테르로는 특히 사이클릭 에테르, 예로서 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 있다. 유사한 방법으로, 티오닐 클로라이드, 포르포러스옥시클로라이드 또는 오염화인과 같은 무기산 및 다인산으로 환화 반응을 수행할 수 있다.
다른 유사한 방법은 산 조건하에서 카복실산 아미드와 무기산/메탄올, 바람직하게는 염산/메탄올과의 반응 또는 염기성 조건하에서 알칼리 금속/메탄올, 바람직하게는 나트륨/메탄올과의 반응 및 이어서 열적 환화 반응으로 구성되어 있다.
단계 7, 방법 B:
다른 공정으로 디아민(7)으로부터 출발하여 R2가 수소인 화합물(9)을 제조할 수 있다. 이를 수행하기 위하여, (7)을 등몰량, 바람직하게는 과량의 포름아미드와 0.5 내지 3시간, 바람직하게는 1 내지 2시간, 가장 바람직하게는 1.5시간 동안 50 내지 250℃, 바람직하게는 100 내지 225℃, 가장 바람직하게는 180 내지 200℃에서 교반시킨다. 나머지 포름아미드는 진공하에서 증류시키고 잔사를 물에 용해시킨다. 상기 수득한 고체를 여과하고, 수세한 다음, 생성된 생성물을 임의로 재결정화 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
단계 7, 방법 C:
또한, R2가 NR8R9(여기서, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같음)인 경우 화합물(9)을 니트로소 화합물(6)로부터 직접 수득할 수 있다. 디글림 중 목적하는 N-포르밀아민의 용액에, 포스포러스옥시클로라이드를 -10 내지 +20℃, 바람직하게는 -5 내지 +5℃, 가장 바람직하게는 0℃에서 가한다. 이어서, 혼합물을 빙욕 중에서 교반시키고 니트로소 화합물(6)을 가한다. 혼합물을 15 내지 120분, 바람직하게는 30 내지 80분, 가장 바람직하게는 40 내지 60분간, 30 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 100℃, 가장 바람직하게는 70 내지 80℃에서 교반시킨 다음, 빙수에 가한다. 고체 생성물을 여과하고, 세척하여 건조시키고 임의로 재결정화로 정제하거나 크로마토그래피, 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 화합물(9)로부터 제8 단계로 수득할 수 있다(반응식 8).
이 경우, 출발 화합물을 유기 용액에 용해시키고 염기 및 적합한 알킬화제와 반응시킨다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시킨다. 경우에 따라, 반응을 또한 승온에서 수행할 수 있다. 반응 지속기간은 특정 상황하에서 1주일 이내일 수 있다. 반응이 종결되었을 때 혼합물을 증발 건고시킨다. 잔사를 알칼리성 수용액에 용해시키는데, 이때 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 2N 수산화나트륨 용액일 수 있다. 이어서 상기 용액을 비극성 유기 용매, 예로서 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔으로 세척하여 pH 6으로 조정한다. 침전된 고체를 여과하고 임의로 크로마토그래피, 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이 방법으로, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 디알킬화 생성물 및 모노알킬화 생성물을 둘다 제조하여 분리시킬 수 있다.
알킬화에 적합한 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 알킬에테르, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 특히 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매이다. 적합한 염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산칼슘과 같은 탄산염 및 상기 언급한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산수소염 및, 이의 수산화물 및 알콕사이드가 있다. 상기 언급한 알칼리 및 알칼리 토금속의 메탄올, 이소프로판올 및 3급-부탄올과의 알콕사이드가 바람직하고, 나트륨 에톡사이드가 특히 바람직하다. 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드 및 수산화물의 경우, 용매로서 알코올 또는 물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 알킬화용으로 사용할 수 있는 다른 염기는 상기 언급한 불활성 용매 중의 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 및 수소화칼슘이다. 또한, 적합한 알킬화제는 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드 및 알킬 요오다이드와 같은 탄화수소 할라이드 및 탄화수소 또는 알킬 토실레이트, -메실레이트 및 -트리플레이트 및 알킬 설페이트가 있으며, 알킬 요오다이드가 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 Id 및 Ic의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 Id
화학식 Ic
화합물(12)로부터 출발하여 상기한 바와 같이 (6)을 수득하기 위한 (5)의 반응과 동일하게 화합물(13)을 수득할 수 있다(참조: 반응식 4, 단계 4).
이는 단계 5(반응식 5 참조)의 방법에 따라서 화합물(14)로 전환시킬 수 있다(반응식 10).
화합물(8)을 수득하기 위한 화합물(7)의 반응에 대해 상기한 별법(참조: 반응식 6, 단계 6)에 따라서, 화합물(14)을 화합물(15)로 전환시킬 수 있다(반응식 11).
이로부터, 화합물(16)을 상기한 환화의 별개 반응(참조: 반응식 7)에 따라서 단계 7로 수득할 수 있다(반응식 12).
이들로부터, 단계 3 및 8에 기술한 알킬화 반응에 의해 화학식 Ic 및 Id의 화합물을 수득할 수 있으며, 경우에 따라 정제 또는 분리의 적합한 방법, 예를 들어, 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다(반응식 13).
치환된 그룹 R1, R2, R3, R4, R5또는 R6를 적합하게 도입시킴으로써, 상기한 방법으로 제조할 수 있는 트리아졸로퓨린(Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)를 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 추가로 작용화시킬 수 있다. 경우에 따라, 적합한 보호제를 사용할 수 있다. 이후 반응식 14는 실시예로 설명하며, 본 발명에 따라서 발생할 수 있는 화학식 Ib의 화합물의 R6그룹을 개질시킬 수 있다.
반응식 14에서 실시예를 통해 개략된 반응으로 반응성 트리아졸로퓨린이 되는데, 이는 추가의 구조적 변화(에스테르화, 알킬화, 치환 등)을 위한 출발 화합물로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라서, R1, R2, R3, R4, R5또는 R6은 모두 작용화될 수 있다. 이들 개량은 화학식 Ib의 화합물에 제한되는 것은 아니며 화학식 Ia, Ic 및 Id의 트리아졸로퓨린으로 전이될 수 있다. 반응식 14는 본 발명을 나타낸 반응 순서로 제한하지 않고, 트리아졸로퓨린 Ia, Ib, Ic 및 Id의 가능한 구조 변화를 예로써 설명한다.
본 발명은 실시예로 제시된 트리아졸로퓨린의 합성을 기술함으로써 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명용으로 제공된다.
단계 1: 5-치환된 3-아미노-1,2,4-트리아졸(3)의 합성
비치환된 3-아미노-1,2,4-트리아졸은 상업적으로 입수가능하며, 필요한 5-치환된 3-아미노-1,2,4-트리아졸은, 예를 들어, 하기와 같은 공지된 문헌으로부터 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다: J. Chem. Soc. 1929, 816, J. Org. Chem. 1926, 1729 또는 Org. Synthesis 26, 11. 카복실산 R6-COOH 및 니트릴 R6-CN은 상업적으로 입수가능하거나 상기 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
번호 R6 수율(%) M(℃)
1.1 -H 상업적으로 입수가능 -
1.2 -메틸 76 145-148
1.3 -에틸 75 152
1.4 -n-프로필 62 140-143
1.5 -i-프로필 67 103-104
1.6 -n-부틸 62 118
1.7 -t-부틸 39 130-131
1.8 벤질- 70 167-169
1.9 사이클로펜틸- 64 168-172
1.10 2-푸릴-(헤미설페이트) 76 207-208
1.11 페닐- 68 185-186
1.12 사이클로헥실메틸- 51 186-188
1.13 2-페닐에틸- 53 139-140
1.14 (4-MeO-Ph)-O-CH2- 41 -
1.15 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- 54 153
1.16 (4-Ph-CH2O-Ph)-CH2- 57 196-200
1.17 4-플루오로벤질- 100 163-164
1.18 3,4-디플루오로벤질- 81 135-137
1.19 3-피리딜메틸- 58 192-196
단계 2: 2-치환된 4H-5-아미노-1,2,4-트리아졸[1,5-a]피리미딘-7-온 유도체(4)의 합성
일반적인 방법:
나트륨 2.3g(0.1mol)을 무수 에탄올 10㎖에 용해시킨 다음, 에틸 시아노아세테이트 14.7g(0.13mol)을 가한다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 목적하는 5-치환된 3-아미노트리아졸 0.1mol과 혼합하여 4 내지 6시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 혼합하고 교반시키면서 산성으로 만든 다음, 고체를 여과하여, 세척한 다음 건조시킨다.
상기 방법을 이용하여 다음 화합물을 제조한다.
번호 R6 수율(%) 융점(℃)
2.1 -H 73 >370
2.2 -메틸 76 >300
2.3 -에틸 81 >300
2.4 -n-프로필 80 290(분해)
2.5 -i-프로필 81 294(분해)
2.6 -n-부틸 77 256
2.7 -t-부틸 78 >300
2.8 벤질- 82 300(분해)
2.9 사이클로펜틸- 83 310(분해)
2.10 2-푸릴- 61 -
2.11 페닐- 75 -
2.12 사이클로헥실메틸- 81 >300
2.13 2-페닐에틸- 83 295-296
2.14 (4-MeO-Ph)-O-CH2- 68 302
2.15 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- 89 245
2.16 (4-PhCH2O-Ph)-CH2- 96 296-298
2.17 4-플루오로벤질- 79 300-302
2.18 3,4-디플루오로벤질- 62 290-292
2.19 3-피리딜메틸- 82 >300
단계 3: 알킬화된 트리아졸피리미딘 유도체(5) 및 (12)의 합성
일반적인 방법:
관련된 5-아미노-1,2,4-트리아졸[1,5-a]-피리미딘-7-온(4) 66mMol을 10 내지 20배 양의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고 탄산칼륨 76mMol 및 목적하는 요오드화알킬 76mMol과 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 2일간 교반시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드와 함께 교반시킨다. 수많은 경우에 있어서, 상기 처리 후, 화합물(5)을 고체로서 여과시켜 이 방법으로 단리시킬 수 있다. 이어서, 이성체(12)는 여액으로부터 하기한 바와 같이 수득할 수 있다. 교반 동안 고체가 수득되지 않거나 여액으로부터 화합물(12)를 단리시키고자 할 경우, 여액의 상을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시켜 증발 건고시킨다. 화합물(5) 및 임의로 (12)는 잔사의 크로마토그래피 정제에 의해 단리시킨다. 필요한 알킬 할라이드 R1-X(여기서, R1=R4, R5)는 상업적으로 입수가능하거나 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 방법을 이용하여 다음 물질을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 수율(%) Mp(℃)
3.1 -H -메틸 - 80 310(분해)
3.2 -H -n-프로필 - 58 184-186
3.3 -H - -n-프로필 18 183
3.4 -메틸 -n-프로필 - 61 228
3.5 -에틸 -n-프로필 - 65 194
3.6 -n-프로필 -n-프로필 - 69 170
3.7 -i-프로필 -n-프로필 - 50 138
3.8 -부틸 -n-프로필 - 62 167
3.9 -t-부틸 -n-프로필 - 64 164-165
3.10 2-푸릴- -n-프로필 - 45 260-262
3.11 사이클로펜틸- -n-프로필 - 64 148-150
3.12 사이클로펜틸- - -n-프로필 22 173
3.13 벤질- -n-프로필 - 60 208
3.14 벤질- -메틸 - 52 296
3.15 벤질- -에틸 - 58 213
3.16 벤질- -i-프로필 - 29 232
3.17 벤질- -n-부틸 - 55 175
3.18 벤질- -펜틸 - 63 188
3.19 벤질- 벤질- - 51 180-181
3.20 페닐- -n-프로필 - 30 270-271
3.21 사이클로헥실메틸- -에틸 - 67 210-212
3.22 2-페닐에틸- -에틸 - 29 173-174
3.23 (4-MeO-Ph)-O-CH2- -에틸 - 58 177-180
3.24 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- -에틸 - 100 -*
3.25 (4-PhCH2-O-Ph)-CH2- -에틸 - 63 240-242
3.26 4-플루오로벤질- -에틸 - 53 -
3.27 3,4-디플로오로벤질- -에틸 - 61 228
3.28 3-피리딜메틸- -에틸 - 94 186-188
*다음 단계에서 이성체 분리
단계 4: 니트로소 화합물(6) 및 (13)의 합성
일반적인 방법(별법 A):
5-아미노-1,2,4-트라이졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(4), (5) 또는 (12) 10mMol을 무수 디메틸포름아미드 10 내지 30㎖에 용해 또는 현탁시키고 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 이소아밀 니트라이트 20mMol을 온도가 0℃ 이상 상승되지 않도록 하는 방법으로 가하고 혼합물을 상기 온도에서 4 내지 24시간 동안 교반시킨 다음, 경우에 따라 주위 온도에서 반응이 완결될 때까지 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르와 함께 교반시켜, 여과하고, 수세하여 진공하에서 건조시킨다.
다음 물질을 상기 방법으로 제조한다:
번호 R6 R4 R5 수율(%) Mp(℃)
4.1 -H -H - 85 >350
4.2 -H -메틸 - 79 248
4.3 -H -n-프로필 - 81 211(분해)
4.4 -메틸 -n-프로필 - 88 226(분해)
4.5 -에틸 -n-프로필 - 94 190
4.6 -n-프로필 -n-프로필 - 96 206(분해)
4.7 -i-프로필 -n-프로필 - 72 210(분해)
4.8 -n-부틸 -n-프로필 - 95 196(분해)
4.9 -t-부틸 -n-프로필 - 93 200(분해)
4.10 2-푸릴- -n-프로필 - 85 261
4.11 사이클로펜틸- -n-프로필 - 97 224(분해)
4.12 사이클로펜틸- -H - 89 225(분해)
4.13 벤질- -H - 97 238(분해)
4.14 벤질- -n-프로필 - 95 208(분해)
4.15 벤질- -메틸 - 96 233(분해)
4.16 벤질- -에틸 - 97 226(분해)
4.17 벤질- -i-프로필 - 88 190(분해)
4.18 벤질- -n-부틸 - 93 196
4.19 벤질- -펜틸 - 74 190(분해)
4.20 벤질- 벤질- - 96 236
4.21 페닐- -n-프로필 - 92 257-258(분해)
4.22 -H - -n-프로필 63 206(분해)
4.23 사이클로펜틸- - -n-프로필 74 146
4.24 사이클로헥실메틸- -에틸 - 83 208-209
4.25 2-페닐에틸 -에틸 - 90 200-201
4.26 (4-MeO-Ph)-O-CH2- -에틸 - 93 214-216
4.27 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- -에틸 - 56 156-158
4.28 (4-PhCH2-O-Ph)-CH2- -에틸 - 97 201(분해)
4.29 4-플루오로벤질- -에틸 - 89 241-242
4.30 3,4-디플루오로벤질- -에틸 - 97 234-236
4.31 3-페닐에틸- -에틸 - 44 229
일반적인 방법(별법 B):
5-아미노-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-온(4), (5) 또는 (12) 20mMol을 빙초산 80 내지 100㎖에 현탁시킨다. 혼합물을 70℃로 가열하고, H2O 2 내지 4㎖ 중의 아질산나트륨 20mMol의 용액과 혼합하여 70℃에서 0.5 내지 2시간 동안 교반시킨 다음, 10℃에서 추가 0.5 내지 2시간 동안 교반시킨다. 생성물을 여과하여, 세척하고 진공하에서 건조시킨다. 상기 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 수율(%) 융점(℃)
4.32 벤질- -H - 65 236(분해)
단계 5: 디아민(7) 및 (14)의 합성
일반적인 방법(별법 A):
니트로소 화합물(6) 또는 (13) 12.7mMol을 교반시키면서 H2O 86㎖에 현탁시키고 Na2S2O44.9g(2.9mMol)을 가한다. 현탁액을 80℃로 가열하고 30분내에 50% H2SO415㎖를 가한다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 환류시킨다. 냉각 후, 생성물은 통상적으로 헤미설페이트로서 수득된다. 고체가 침전되지 않을 경우, 혼합물을 30% 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 침전된 유리 염기를 여과한다.
일반적인 방법(별법 B):
니트로소 화합물(6) 또는 (13) 11.5mMol을 25% 암모니아수 175㎖ 및 에탄올 36㎖의 혼합물에 교반하면서 가한다. 이어서, 혼합물을 니트로소 화합물이 실질적으로 용해될 때까지 30℃에서 교반시키고, H2O 57㎖ 중의 Na2S2O46.1g(34.7mMol)의 용액을 적가하고 추가로 1.5 내지 3시간 동안 주위 온도에서 계속 교반시킨다. 일부 출발 화합물이 아직도 존재할 경우, 상기 양의 Na2S2O4중 10%를 가하고 반응이 완결될 때까지 계속 교반한다. 생성물을 여과 단리한다.
표 5에 기술된 화합물은 이들 방법 중 하나로 제조한다(A 또는 B, 표 5 참조).
번호 R6 R4 R5 별법 수율(%) 염 형태 융점(℃)
5.1 -H -H - A 73 헤미설페이트 >300
5.2 -H -메틸 - A 65 - 267(분해)
5.3 -H -n-프로필 - A 65 - 185-188
5.4 -메틸 -n-프로필 - A 70 - 174
5.5 -에틸 -n-프로필 - A 78 - 170-172
5.6 -n-프로필 -n-프로필 - A 82 - 148-150
5.7 -i-프로필 -n-프로필 - A 52 - 193
5.8 -n-부틸 -n-프로필 - A 71 - 140-142
5.9 -t-부틸 -n-프로필 - B 90 - 168
5.10 사이클로펜틸- -H - A 74 헤미설페이트 224
5.11 사이클로펜틸- -n-프로필 - A 48 헤미설페이트 195-197
5.12 2-푸릴 -n-프로필 - B 75 - 204-205
5.13 벤질- -i-프로필 - A 8 헤미설페이트 223
5.14 벤질- -n-프로필 - A 62 헤미설페이트 217
5.15 벤질- -메틸 - B 91 - 248
5.16 벤질- -에틸 - B 95 - 175
5.17 벤질- -n-부틸 - A 48 헤미설페이트 203-205
5.18 벤질- -n-펜틸 - B 92 - 146
5.19 벤질- -H - A 47 헤미설페이트 218-220
5.20 벤질- 벤질- - B 80 - 273
5.21 페닐- -n-프로필 - A 79 헤미설페이트 260
5.22 -H - -n-프로필 A 81 - 222-224
5.23 사이클로펜틸- - -n-프로필 A 86 - 175
5.24 사이클로헥실메틸- -에틸 - B 94 - 158-160
5.25 2-페닐에틸- -에틸 - B 94 - 204-205
5.26 (4-MeO-Ph)-O-CH2- -에틸 - B 86 - 154-156
5.27 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- -에틸 - B 88 - 133-139
5.28 (4-PhCH2-O-Ph)-CH2- -에틸 - B 84 - 155
5.29 4-플로오로벤질 -에틸 - B 88 - 202-205
5.30 3,4-디플로오로벤질 -에틸 - B 95 - 209-212
5.30 3-피리딜메틸 -에틸 - B 82 - 179-180
단계 6: 아미드(8) 및 (15)의 합성
일반적인 방법(별법 A):
디아미노 화합물(7) 또는 (14) 30mMol을 무수 디메틸포름아미드 165㎖에 현탁시키고 4-디메틸아미노피리딘 45mMol(또는 헤미설페이트의 경우 78mMol)과 혼합한다. 혼합물을 30분간 주위 온도에서 교반시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키고 무수 디메틸포름아미드 16㎖ 중의 목적하는 카복실산 클로라이드 39mMol의 용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 10℃에서 교반시키고 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음, 이후 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 물에 가하고, 고체를 여과하여 세척하고 임의로 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
목적하는 카복실산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하거나 상기 문헌으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 방법을 사용하여 표 6a 및 6b에 기술된 화학식 8 및 15의 화합물을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
6.1 -H -H - 사이클로펜틸- 86 284(분해)
6.2 -H -메틸 - 벤질- 35 306
6.3 -H -n-프로필 - 벤질- 65 178
6.4 -H -n-프로필 - 사이클로펜틸- 95 192
6.5 -메틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 71 208
6.6 -에틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 72 209
6.7 -에틸 -n-프로필 - -에틸 77 -
6.8 -n-프로필 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 90 210
6.9 -n-프로필 -n-프로필 - 페닐- 68 205
6.10 -n-프로필 -n-프로필 - 4-플루오로벤질- 84 200
6.11 -i-프로필 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 71 148
6.12 -n-부틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 66 173
6.13 -t-부틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 60 100
6.14 사이클로펜틸- -n-프로필 - -에틸 76 205
6.15 사이클로펜틸- -n-프로필 - -메틸 70 243
6.16 사이클로펜틸- -n-프로필 - 벤질- 76 160
6.17 2-푸릴- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 74 -
6.18 2-푸릴- -n-프로필 - -에틸 73 -
6.19 벤질- -H - 사이클로펜틸- 51 254-257
6.20 벤질- 벤질- - 사이클로펜틸- 90 -
6.21 벤질- -에틸 - 3-테트라하이드로푸라닐- 60 227
6.22 벤질- -에틸 - 4-테트라하이드로피라닐 65 237
6.23 벤질- -에틸 - 2-피리딜- 63 223
6.24 벤질- -에틸 - 4-피리딜 55
6.25 벤질- -n-프로필 - -에틸 61 183
6.26 벤질- -n-프로필 - -n-프로필 62 166
6.27 벤질- -메틸 - 사이클로펜틸- 88 205-208
6.28 벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 90 188-189
6.29 벤질- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 77 170
6.30 벤질- -n-부틸 - 사이클로펜틸- 60 163
6.31 벤질- -n-펜틸 - 사이클로펜틸- 67 162
6.32 페닐- -n-프로필 - -에틸 47 165-166
6.33 페닐- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 68 >300
6.34 -H - -n-프로필 사이클로펜틸- 69 248
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
6.35 벤질- -에틸 - 2-피리딜- 40 223
6.36 벤질- -에틸 - 4-피리딜- 55 -
6.37 벤질- -에틸 - 3-피리딜- 88 206
6.38 벤질- -에틸 - 사이클로헥실- 86 186-187
6.39 벤질- n-부틸 - -H 84 231-232
6.40 벤질- -H - 페닐- 72 276-279
6.41 벤질- -H - 2-푸릴- 69 305-307
6.42 3-피리딜메틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 73 163-165
6.43 3-피리딜메틸- -에틸 - -에틸 71 186-187
6.44 2-푸릴- -n-프로필 - 2-푸릴- 81 228
6.45 사이클로헥실메틸- -에틸 - -에틸 81 204-207
6.46 사이클로헥실메틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 70 196-198
6.47 2-페닐에틸- -에틸 - -에틸 95 182-183
6.48 2-페닐에틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 81 155-156
6.49 사이클로펜틸- -n-프로필 - 3-테트라하이드로푸라닐- 65 179-180
6.50 사이클로펜틸- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 41 306-308
6.51 (4-MeO-Ph)-OCH2- -에틸 - -에틸 93 160-164
6.52 (4-MeO-Ph)-OCH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 76 176-178
6.53 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 91 133-136
6.54 (4-PhCH2O-Ph)-CH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 86 190
6.55 사이클로헥실메틸- -에틸 - 98 -
6.56 4-플루오로벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 62 206-208
6.57 4-플루오로벤질- -에틸 - 3급-부틸- 53 -
6.58 4-플루오로벤질- -에틸 - 75 -
6.59 4-플루오로벤질- -에틸 - 91 -
6.60 3,4-디플루오로벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 100 222-224
6.61 3,4-디플루오로벤질- -에틸 - 100 -
6.62 벤질- -에틸 - 87 -
6.63 3-피리딜메틸- -에틸 - 79 134-137
일반적인 방법(별법 B):
디아민(7) 또는 (14) 6.6mMol을 아세토니트릴 15 내지 25㎖ 중의 상응하는 카복실산 7.3mol로 현탁시킨다. N-메틸모르폴린 7.3mMol을 교반시키면서 천천히 가한다. 이어서, 아세토니트릴 6 내지 7㎖ 중의 이소부틸 클로로포르메이트 7.3mMol의 용액을 20 내지 25℃에서 10 내지 20분내에 적가한다. 수득한 현탁액을 4 내지 6시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 처리를 위하여, 상기 현탁액을 여과하고 아세토니트릴로 세척한다. 생성된 여액을 농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.
상기 방법을 사용하여, 표 6c에 기술된 화합물(8) 및 (15)을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%)
6.64 4-플루오로벤질- 에틸- - 26
단계 7: 트리아졸로퓨린(9) 및 (16)을 수득하기 위한 환화 반응
일반적인 방법(방법 A, 별법 A):
(8) 또는 (15) 14.4mMol을 H2O 75.5㎖ 및 에탄올 37.8㎖에 현탁시키고 50% NaOH 17.4㎖ 및 Ca(OH)24.82g(65mMol)과 함께 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 산성으로 만들어, 고체를 여과하여 건조시킨다. 생성물을 임의로 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
상기 방법을 사용하여 표 7a 및 7b에 기술된 화합물(9) 및 (16)을 제조한다.
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
7.1 -H -H - 사이클로펜틸- 80 >360
7.2 -H -메틸 - 벤질- 35 306
7.3 -H -n-프로필 - 벤질- 68 222-223
7.4 -H -n-프로필 - 사이클로펜틸- 59 250
7.5 -메틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 62 262-264
7.6 -에틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 58 253
7.7 -에틸 -n-프로필 - -에틸 68 229
7.8 -n-프로필 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 75 256
7.9 -n-프로필 -n-프로필 - 페닐- 49 300(분해)
7.10 -n-프로필 -n-프로필 - 4-플루오로벤질- 65 221
7.11 -i-프로필 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 62 260-261
7.12 -n-부틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 72 246
7.13 -t-부틸 -n-프로필 - 사이클로펜틸- 64 310
7.14 사이클로펜틸- -n-프로필 - -에틸 85 245-248
7.15 사이클로펜틸- -n-프로필 - -메틸 56 248-250
7.16 사이클로펜틸- -n-프로필 - 벤질- 70 233
7.17 2-푸릴- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 61 >300(분해)
7.18 2-푸릴- -n-프로필 - -에틸 44 >300(분해)
7.19 벤질- -H - 사이클로펜틸- 40 270(분해)
7.20 벤질- 벤질- - 사이클로펜틸- 13 270
7.21 벤질- -에틸 - 3-테트라하이드로푸라닐- 60 227
7.22 벤질- -에틸 - 4-테트라하이드로피라닐- 64 237
7.23 벤질- -에틸 - 2-피리딜- 21 287
7.24 벤질- -에틸 - 4-피리딜- 8 346
7.25 벤질- -n-프로필 - -에틸 57 223
7.26 벤질- -n-프로필 - -n-프로필 53 202
7.27 벤질- -메틸 - 사이클로펜틸- 13 265-267
7.28 벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 56 242
7.29 벤질- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 67 234-235
7.30 벤질- -n-부틸 - 사이클로펜틸- 53 238-240
7.31 벤질- -n-펜틸 - 사이클로펜틸- 56 231-236
7.32 페닐- -n-프로필 - -에틸 97 >300(분해)
7.33 페닐- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 78 >300(분해)
7.34 -H - -n-프로필 사이클로펜틸- 36 217-220
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
7.35 -H - -에틸 사이클로펜틸- 24 260
7.36 벤질- -에틸 - 3-피리딜- 11 331-332
7.37 벤질- -에틸 - 사이클로헥실- 74 260-262
7.38 3-피리딜메틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 60 261-263
7.39 3-피리딜메틸- -에틸 - -에틸 62 225-227
7.40 2-푸릴- -n-프로필 - 2-푸릴- 9 385-387
7.41 벤질- -H - 2-푸릴- 14 352-354
7.42 사이클로헥실메틸- -에틸 - -에틸 73 230-232
7.43 사이클로헥실메틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 62 273-274
7.44 2-페닐에틸- -에틸 - -에틸 31 282-283
7.45 2-페닐에틸- -에틸 - 사이클로펜틸- 53 292-294
7.46 사이클로펜틸- -n-프로필 - 3-테트라하이드로푸라닐- 56 289-290
7.47 사이클로펜틸- -n-프로필 - 사이클로펜틸- 41 306-308
7.48 (4-MeO-Ph)-OCH2- -에틸 - -에틸 47 225
7.49 (4-MeO-Ph)-OCH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 20 234-236
7.50 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 70 182
7.51 (4-PhCH2-O-Ph)-CH2- -에틸 - 사이클로펜틸- 70 251
7.52 4-플루오로벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 71 252-254
7.53 4-플루오로벤질- -에틸 - -3급-부틸 73 262-264
7.54 4-플루오로벤질- -에틸 - 53 337-339
7.55 4-플루오로벤질- -에틸 - 45 325-327
7.56 3,4-디플루오로벤질- -에틸 - 사이클로펜틸- 60 264-266
7.57 3,4-디플루오로벤질- -에틸 - 58 315-317
7.58 벤질- -에틸 - 67 320-322
7.59 3-피리딜메틸- -에틸 - 57 330-332
일반적인 방법(방법 A, 별법 B):
아미드(8) 또는 (15) 4mMol을 테트라하이드로푸란 10 내지 15㎖ 및 H2O 25 내지 35㎖ 중에서 수산화리튬 일수화물 46mMol과 함께 45 내지 65℃에서 14일간 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고 흡인 여과한다. 조 생성물을 메탈올로부터 재결정화시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 분리한다.
표 7c에 기술된 화학식 9의 화합물을 상기 방법으로 제조한다.
번호 R6 R4 R2 수율(%) 융점(℃)
7.62 사이클로헥실메틸- 에틸- 10 246-248
7.63 사이클로헥실메틸- 에틸- 3 258-260(분해)
일반적인 방법(방법 B):
(7) 또는 (14) 10.1mMol을 포름아미드 34㎖ 중에서 1.5시간 동안 200℃에서 교반시킨다. 나머지 포름아미드를 진공하에서 증류시키고 잔사를 물과 함께 교반시킨다. 고체를 여과하고, 수세하여 생성물을 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
상기 방법을 이용하여, 표 7d에 기술된 화합물(9) 및 (16)을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
7.64 -에틸 -n-프로필 - -H 84 >300
7.65 사이클로펜틸- -H - -H 53 215
7.66 사이클로펜틸- -메틸 - -H 7 >300
7.67 3-피리딜메틸- -에틸 - -H 58 328-330
7.68 사이클로펜틸- -n-프로필 - -H 58 287(분해)
7.69 2-푸릴- -n-프로필 - -H 74 >300(분해)
7.70 벤질- -메틸 - -H 9 >300
7.71 벤질- -n-프로필 - -H 75 >300
7.72 벤질- -i-프로필 - -H 90 >300
7.73 벤질- -n-부틸 - -H 75 >300
7.74 벤질- -H - -H 63 >300
7.75 페닐- -n-프로필 - -H 75 295-296(분해)
7.76 사이클로펜틸- - -n-프로필 -H 35 202-203
7.77 3-피리딜메틸- -에틸 - -H 58 328-330
7.78 사이클로헥실메틸- -에틸 - -H 87 328-330
7.79 2-페닐에틸- -에틸 - -H 84 273
일반적인 방법(방법 C):
0℃에서, 포스포러스옥시클로라이드 0.66㎖(7.2mMol)를 디글림 6㎖ 중의 목적하는 N-포르밀아민 6.8mMol의 용액에 가한다. 혼합물을 30분간 빙욕 중에서 교반시킨 다음, 니트로소 화합물(6) 또는 (13)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 30 내지 60분간 교반시키고 빙수를 가하여, 고체 생성물을 여과하고, 세척하여 건조시킨다. 생성물을 결정화 또는 크로마토그래피로 정제한다.
상기 방법을 이용하여, 표 7e에 기술된 화합물(9)를 제조한다:
번호 R6 R4 R2 수율(%) 융점(℃)
7.80 벤질- -n-프로필 N-모르폴리닐- 21 298
7.81 벤질- -n-프로필 4-벤질-1-피페라지닐- 21 266-268
7.82 벤질- -n-프로필 디메틸아미노- 9 272-274
7.83 벤질- -n-프로필 N-피페리디닐- 22 294-297
필요한 포르밀아민은 문헌으로부터 공지된 방법으로 아민을 88% 포름산 및 아세트산 무수물과 반응시켜 제조한다.
단계 8: 알킬화 반응
일반적인 방법(별법 A):
4- 및 5-위치에서 비치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온[R4=H인 (9); R5=H인 (16)] 4mMol을 무수 디메틸포름아미드 26㎖에 용해시키고, 먼저 무수 에탄올 4㎖ 중의 나트륨 0.1g(4.2mMol)의 용액과, 이어서 목적하는 요오드화알킬 4.2mMol과 혼합한다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반시킨 다음, 증발 건고시킨다. 잔사를 2N NaOH에 용해시키고, 상기 용액을 톨루엔으로 세척한 다음, pH 6으로 조정한다. 침전된 고체를 여과하고 크로마토그래피로 정제한다. 경우에 따라, 디알킬화 생성물(Ia) 및 (Ib)를 단리할 수 있다.
상기 방법을 사용하여 다음 화합물(9)을 제조한다:
번호 R6 R4 R5 R2 수율(%) 융점(℃)
8.1 벤질- -메틸 - -H 9 >300
8.2 사이클로펜틸- -메틸 - -H 7 >300
8.3 -H -메틸 - 사이클로펜틸- 44 285
8.4 -H -에틸 - 사이클로펜틸- 57 249-253
8.5 -H -n-프로필 - 사이클로펜틸- 52 255
8.6 -H -n-부틸 - 사이클로펜틸- 45 243
8.7 -H -t-부틸 - 사이클로펜틸- 10 190-191
8.8 벤질- -에틸 - -t-부틸 24 243-244
8.9 벤질- -에틸 - 페닐- 24 343-345
8.10 -H -n-부틸 - 사이클로펜틸- 45 243
8.11 -H - -t-부틸 사이클로펜틸- 4 149-150
또한, 다음 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 상기 방법으로 수득할 수 있다:
화학식 Ia
화학식 Ib
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
8.12 벤질- -에틸 -에틸 -H 4 >300
8.13 -H -메틸 -메틸 사이클로펜틸- 4 206
8.14 사이클로펜틸- -n-프로필 -n-프로필 -H 10 146
8.15 사이클로펜틸- -n-프로필 -n-프로필 -H 5 151
8.16 벤질- -에틸 -에틸 2-푸릴- 16 187-189
일반적인 방법(별법 B):
4- 및 5-위치에서 비치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온[R4=H인 (9); R5=H인 (16)] 20.4mMol을 무수 디메틸포름아미드 100㎖ 중의 탄산칼륨 40.8mMol 및 3급-부틸브로마이드 40.8mMol과 함께 70℃에서 7일 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔사를 2N NaOH 100ml와 혼합하고, 수성 상을 톨루엔으로 완전히 세척하고 중화시킨다. 침전물을 여과 제거하고, CH2Cl2/CH3OH 9:1로 추출하고 추출물을 증발시킨다. 이성체 알킬화 생성물(9) 및 (16)을 CH2Cl2/CH3OH 95:5를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다(표 8c). 하기 화합물을 상기 방법을 사용하여 제조한다.
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
8.17 -H -t-부틸 - 사이클로펜틸- 10 190-191
8.18 -H - -t-부틸 사이클로펜틸- 5 149-150
일반적인 방법(별법 C):
출발 화합물(9) 0.05mol을 무수 디메틸포름아미드 500㎖에 용해시키고 탄산칼륨 0.055mol 및 벤질 브로마이드 0.055mol과 함께 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 처리를 위하여, 용매를 진공하에서 증류시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드/물에 용해시킨다. 유기 상을 분리하고, 물로 일단 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에테르로 결정화시킨다. 상기 수득한 화합물(Ia/Ib)를 표 8d에 나타낸다.
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
8.19 (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 85 127-128
8.20 (4-PhCH2O-Ph)-CH2- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 66 138-140
IX. 화학식 I의 트리아졸로퓨린의 작용화
IX.a 보호된 하이드록실 작용기를 갖는 트리아졸로퓨린(Ia/Ib)의 탈차단
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논
상기 반응은 문헌(Tetrahedron 1986, 42, 3021)으로부터 공지된 방법을 사용하여 수행한다. 다음 화합물을 수득한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
9.1 HO-CH2- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 97 204-207
IX.b. 측쇄 중에 보호된 아민 작용기를 갖는 트리아졸로(Ia/Ib)의 탈차단
화학식(Ib)의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
2-(4-N-벤질-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온 0.83mMol을 빙초산 30㎖에 용해시키고 60℃, 5bar에서 목탄상 10% Pd 0.1g의 존재하에서 6시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 잔사를 증발 건고시켜 CH3OH와 함께 교반시키고, 고체 생성물을 여과하여, 세척하고 건조시킨다. 상기 방법을 사용하여, 다음 화합물을 수득한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 염 형태 융점(℃)
10.1 벤질- n-프로필- H- 1-피페라지닐- 53 아세테이트 260
IX.c. 트리아졸로퓨린 코어 구조로부터 보호성 아민 그룹의 분해
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
화학식 I의 3-N-벤질화된 트리아졸로퓨린을 메탄올 또는 무수 빙초산에 용해시키고 수소대기(1 내지 5bar)하에 25 내지 80℃에서 팔라듐 촉매(예, Pd/C)를 사용하여 2.5 내지 40시간에 걸쳐 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔사를 실리카 겔 상에서 정제한다. 정제된 생성물을 용출액으로부터, 바람직하게는 에테르를 사용하여 결정화시킨 다음, 경우에 따라, 염(바람직하게는 메탄설포네이트)으로 결정화시킨다. 이 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
번호 R6 R4 R2 염 형태 수율(%) 융점(℃)
11.1 메톡시메틸- 에틸- 사이클로펜틸- - 27 246-248
11.2 에톡시메틸- 에틸- 사이클로펜틸- - 45 224-225
11.3 하이드록시메틸- 에틸- 사이클로펜틸- - 37 305-307
11.4 벤조일옥시메틸- 에틸- 사이클로펜틸- - 54 238-239
11.5 디메틸아미노메틸- 에틸- 사이클로펜틸- 메탄설포네이트 29 224-225
11.6 N-모르폴리닐-메틸- 에틸- 사이클로펜틸- 메틸설포네이트 47 184
11.7 페녹시메틸- 에틸- 사이클로펜틸- - 40 229
IX.d. 하이드록시-치환된 트리아졸로퓨린의 알킬화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 하이드록시알킬- 또는 하이드록시아릴-치환된 트리아졸로퓨린 3mMol을 무수 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액) 3.6mMol과 혼합하여 1시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 요오드화알킬 3.6mMol과 혼합하여 1 내지 2일 동안 25 내지 60℃에서 교반시킨다. 반응을 완결하기 위하여, 50% 수소화나트륨 및 알킬할라이드를 가한다. 처리를 위하여, 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 남기고 이를 에틸렌 클로라이드 및 물에 용해시키고, 2N 염산으로 산성화시켜, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 한번 더 추출하고, 유기 상을 합하여 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하고, 용출액을 에테르로부터 결정화시킨다. 다음 화합물을 상기 방법을 사용하여 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
12.1 메톡시메틸- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 37 116-118
12.2 에톡시메틸- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 36 120-123
IX.e. 하이드록시-치환된 트리아졸로퓨린의 아실화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
하이드록실 화합물을 피리딘에 용해시키고, 이때 빙냉시키면서, 화학양론적 양의 산 클로라이드를 가한다. 전환 완결시 혼합물을 빙수에 가하고 2N 염산으로 산성화시킨다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하고 용출액을 에테르로부터 결정화시킨다.
다음 화합물을 상기 방법으로 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%)
13.1 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 73
13.2 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 93
IX.f. 하이드록시-치환된 트리아졸로퓨린의 할로겐화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
하이드록실화된 트리아졸로퓨린을 통상의 방법으로 SOCl2, SOBr2및 POCl3와 같은 할로겐화제를 사용하여 염기(예, NEt3) 존재하에 불활성 용매 중에서 상응하는 할라이드로 전환시킨다.
다음 화합물을 유사하게 수득한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
14.1 Br-CH2- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 66 188-189
IX.g. 할로겐-치환된 트리아졸로퓨린 중에서의 친핵성 치환
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
X: 염소, 브롬, 요오드
일반적으로 공지된 표준 방법을 사용하여, 할로겐-치환된 트리아졸로퓨린 유도체를 염기의 존재하에서 친핵체(예, 알콜, 아민)와 반응시켜 상응하는 아민 및 알킬옥시/아릴옥시 화합물로 전환시킬 수 있다. 아민의 제조를 위하여, 상기 단계 8에 대해 기술된 합성 방법을 참조한다. 알킬옥시/아릴옥시 화합물을 IX.d의 일반적인 방법에 따라서 합성할 수 있다. 다음 화합물을 유사하게 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
15.1 (CH3)2N-CH2- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 100 -
15.2 N-모르폴리노메틸- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 96 -
15.3 페닐옥시메틸- 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 86 155
IX.h. 하이드록시-치환된 트리아졸로퓨린의 산화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
일반적으로 공지된 표준 공정(예, Tetrahedron Letters 1979, 5, 399-402)을 사용하여 하이드록시-치환된 트리아졸로퓨린 유도체를 더 높은 산화 상태(예, 알데히드, 카복실산)의 작용성을 갖는 트리아졸로퓨린으로 전환시킬 수 있다. 다음 화합물을 유사하게 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
16.1 -CHO 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 48 153-154
16.2 -COOH 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 38 157-158
IX.i. 트리아졸로퓨린 카복실산의 유도체화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
문헌으로부터 공지된 방법을 사용하여, 트리아졸로퓨린 카복실산을 다수의 카복실산 유도체(예, 할라이드, 무수물, 아미드, 에스테르 등)로 전환시킬 수 있다. 다음 일반적인 방법을 사용하여 상응하는 트리아졸로퓨린-메틸 카복실레이트를 제조할 수 있다:
트리아졸로퓨린 카복실산 0.003mol을 MeOH 중의 SOCl2(1.5당량)의 1M 용액에 현탁시킨다. 생성된 청정한 용액을 주위 온도에서 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 진공하에서 증류시키고 나머지 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 상기 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
17.1 -COOCH3 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- 71 155-157
IX.k. 트리아졸로퓨린 알데히드의 환원적 아미노화
화학식 Ib의 화합물을 예로 한 합성의 일반적인 반응식:
일반적으로 공지된 표준 방법을 사용하여, 트리아졸로퓨린 알데히드를 1급 또는 2급 아민과 반응시킨 다음 중간체로서 형성된 쉬프 염기의 환원 또는 수소화에 의해 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 따라서 다음 화합물을 제조한다:
번호 R6 R4 R1또는 R3 R2 수율(%) 융점(℃)
18.1 에틸- 벤질- 사이클로펜틸- - -
표 18은 상기한 공정과 유사하게 제조된 하기 화학식 I의 화합물을 요약한다.
화학식 I
실시예번호 -R1또는-R3 -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
1 -H -H -R4또는 -R5=-H >300 6-벤질-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
2 -H -H -메틸 - >300 6-벤질-4-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
3 -H -H -n-프로필 - >300 6-벤질-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
4 -H -H -n-부틸 - >300 6-벤질-4-n-부틸-1,2,4-트리아졸로[1,5,-a]퓨린-9-온
5 -H -H -i-프로필 - >300 6-벤질-4-i-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5,-a]퓨린-9-온
6 -H -에틸 -n-프로필 - 223 6-벤질-2-에틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
7 -H -n-프로필 -n-프로필 - 202 6-벤질-2,4-디-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
8 -H -메틸 - 265-267 6-벤질-2-사이클로펜틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
9 -H -에틸 - 242 6-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
10 -H -n-프로필 - 234-235 6-벤질-2-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
11 -H -n-부틸 - 238-240 6-벤질-4-n-부틸-2-사이클로펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
12 -H - 270 4,6-디벤질-2-사이클로펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
13 -H -n-프로필 - 298 6-벤질-4-n-프로필-2-(N-모르폴리노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
14 -H -n-프로필 - 266-268 6-벤질-2-(4-벤질피레라지노)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
15 -H -n-프로필 - 260 6-벤질-4-n-프로필-2-(1-피페라지닐)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
16 -H -에틸 - 237 6-벤질-4-에틸-2-(3-테트라하이드로푸릴)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
17 -H -에틸 - 227 6-벤질-4-에틸-2-(4-테트라하이드로피라닐)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
18 -H -R4또는 -R5=-H 270(분해) 6-벤질-2-사이클로펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
19 -H -H -R4또는 -R5=-H 215 6-사이클로펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
20 -H -H -메틸 - >300 6-사이클로펜틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
21 -H -H -n-프로필 - 287(분해) 6-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
22 -H -CH3 -n-프로필 - 248-250 6-사이클로펜틸-4-n-프로필-2-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
23 -H -에틸 -n-프로필 - 245-248 6-사이클로펜틸-2-에틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
24 -H -n-프로필 - 233 2-벤질-6-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]푸릴-9-온
25 -H -n-펜틸 - 231-236 6-벤질-2-사이클로펜틸-4-n-펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
26 -H -CH3 - -H 306 2-벤질-4-메틸-1.2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
27 -H -n-프로필 - -H 222-223 2-벤질-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
28 -H -R4또는 -R5=-H -H >360 2-사이클로펜틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
29 -H -메틸 - -H 285 2-사이클로펜틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
30 -H -에틸 - -H 249-253 2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
31 -H -n-프로필 - -H 250 2-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
32 -H -에틸 - -COOCH3 270-271 6-카복시메틸-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
33 -H -n-프로필 - -CH3 262-264 2-사이클로펜틸-6-메틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
34 -H -H -n-프로필 - -에틸 >300 6-에틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
35 -H -n-프로필 - -에틸 253 2-사이클로펜틸-6-에틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1.5-a]퓨린-9-온
36 -H -n-프로필 - -n-프로필 256 2-사이클로펜틸-4,6-디-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
37 -H -n-프로필 - -i-프로필 260-261 2-사이클로펜틸-6-i-프로필-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
38 -H -n-프로필 - -n-부틸 246 6-n-부틸-2-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
39 -H -n-프로필 - 310 6-t-부틸-2-사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
40 -H -n-프로필 - -n-프로필 300(분해) 4,6-디-n-프로필-2-페닐-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
41 -H -n-프로필 - -n-프로필 221 4,6-디-n-프로필-2-(p-플루오로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
42 -H -에틸 -n-프로필 - -에틸 229 2,6-디에틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
43 -H -H -n-프로필 - 295-296(분해) 5-페닐-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
44 -H -에틸 -n-프로필 - >300(분해) 2-에틸-6-페닐-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로펜틸-[1,5-a]퓨린-9-온
45 -H -n-프로필 - >300(분해) 2-사이클로페닐-6-페닐-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
46 -H -H -n-프로필 - >300(분해) 6-(2-푸릴)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
47 -H -에틸 -n-프로필 - >300(분해) 2-에틸-6-(2-푸릴)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
48 -H -n-프로필 - >300(분해) 2-사이클로펜틸-6-(2-푸릴)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
49 -n-프로필 -H -R4또는 R5=-H 271-273 6-사이클로펜틸-1-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
50 -H -H -R4또는 R5=-H -H >300 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
51 -H - -에틸 -H 260 2-사이클로펜틸-5-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
52 -H - -n-프로필 -H 217-220 2-사이클로펜틸-5-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
53 -CH3 -CH3 - -H 206 2-사이클로펜틸-3,4-디메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
54 -에틸 -H -에틸 - >300 6-벤질-3,4-디에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
55 -H -H - -n-프로필 202-203 6-사이클로펜틸-5-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
56 -n-프로필 -H -n-프로필 - 146 6-사이클로펜틸-1,4-디-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
57 -n-프로필 -H -n-프로필 - 151 6-사이클로펜틸-3,4-디-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
58 -H -n-부틸 - -H 243 2-사이클로펜틸-4-n-부틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
59 -H -에틸 - 287 6-벤질-4-에틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
60 -H -에틸 - 346 6-벤질-4-에틸-2-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
61 -H - -H 149-150 2-사이클로펜틸-5-3급-부틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
62 -H - -H 190-191 2-사이클로펜틸-4-3급-부틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
63 -H -에틸 - 331-332 6-벤질-4-에틸2-(3-프로필)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
64 -H -n-프로필 - 385-387 2,6-디-(2-푸릴)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
65 -H -N(CH3)2 -n-프로필 - 272-274 6-벤질-2-디메틸아미노-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
66 -H -에틸 - 260-262 6-벤질-2-사이클로헥실-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
67 -H -n-프로필 - 294-297 6-벤질-2-(N-피페리디닐)-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
68 -H -에틸 - 243-244 6-벤질-2-3급-부틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
69 -H -에틸 - 343-345 6-벤질-4-에틸-2-페닐-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
70 -H -에틸 - 261-263 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(3-피리딜메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
71 -H -에틸 -에틸 - 225-227 2,4-디에틸-6-(3-피리딜메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
72 -에틸 -에틸 - 187-189 6-벤질-1,4-디에틸-2-(2-푸릴)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
73 -H -H -에틸 - 328-330 4-에틸-6-(3-피리딜메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
74 -H -H -에틸 - 328-330 6-사이클로헥실메틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
75 -H -에틸 -에틸 - 230-223 6-사이클로헥실메틸-2,4-디에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
76 -H -에틸 - 273-274 6-사이클로헥실메틸-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
77 -H -H -에틸 - 273 4-에틸-6-(페닐에틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
78 -H -에틸 -에틸 - 282-283 2,4-디에틸-6-(페닐에틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
79 -H -에틸 - 292-294 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(페닐에틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
80 -H -n-프로필 - 289-290 6-사이클로펜틸-4-n-프로필-2-(3-테트라하이드로푸라닐)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
81 -H -n-프로필 - 306-308 2,6-디사이클로펜틸-4-n-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
82 -H -에틸 -에틸 - 225 2,4-디에틸-6-(4-메톡시-페닐옥시-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
83 -H -에틸 - 234-236 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(4-메톡시-페닐옥시-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
84 -에틸 - 127-128 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(4-메톡시-벤질옥시-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
85 -H -에틸 - 182 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(4-메톡시-벤질옥시-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
86 -에틸 - 138-140 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(4-벤질옥시-벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
87 -H -에틸 - 251 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(4-벤질옥시-벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
88 -H -에틸 - 252-254 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(플루오로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
89 -H -에틸 - 262-264 2-3급-부틸-4-에틸-6-(4-플루오로-벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
90 -에틸 - 204-207 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-하이드로옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
91 -H -에틸 - 305-307 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-하이드로옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
92 -H -에틸 - 337-339 2-(아다만탄-1-일)-4-에틸-6-(4-플루오로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
93 -H -에틸 - 246-248 6-사이클로헥실메틸-4-에틸-2-(5-노르보르넨-2-(S)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
94 -H -에틸 - 258-260(분해) 6-사이클로헥실메틸-4-에틸-2-(5-노르보르넨-2(R)-일)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
95 -에틸 - 120-123 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-에틸옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
96 -H -에틸 - 224-225 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-에틸옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
97 -에틸 - - 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(벤조일옥시메틸)1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
98 -H -에틸 - 238-239 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(벤조일옥시-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
99 -에틸 - 116-118 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-메틸옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
100 -H -에틸 - 246-248 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-메틸옥시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
101 -H -에틸 - 325-327 4-에틸-6-(4-플루오로벤질)-2-(노르아다만탄-3-일)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
102 -에틸 - - 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(디메틸아미노-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
103 -H -에틸 - 224-225a 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(디메틸아미노메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
104 -H -에틸 - 264-266 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(3,4-디플루오로-벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
105 -H -에틸 - 315-317 4-에틸-6-(3,4-디플루오로벤질)-2-(노르아다만탄-3-일)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
106 -에틸 - - 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(N-모르폴리노-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
107 -H -에틸 - 184a 2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(N-모르폴리노-메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
108 -H -에틸 - 320-322 6-벤질-4-에틸-2-(노르아다만탄-3-일)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
실시예번호 -R1또는R3- -R2 -R4 -R5 -R6 융점(℃) 화학명
109 -H -에틸 - 330-332 4-에틸-2-(노르아다만탄-3-일)-6-(3-피리딜메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
110 -에틸 - - 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(3-피리딜카보닐옥시메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
111 -에틸 - -CO0H 157-158 3-벤질-6-카복시-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
112 -에틸 - -COOCH3 155-157 3-벤질-6-카복시메틸-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
113 -에틸 - -CHO 153-154 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-포르밀-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
114 -에틸 - -CH2-Br 153-154 3-벤질-6-브롬메틸-2-사이클로펜틸-4-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
115 -에틸 - 137-138 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(N-피롤릴메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
116 -에틸 - - 3-벤질-2-사이클로펜틸-4-에틸-6-(3-피리딜아미노메틸)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]퓨린-9-온
a): 메탄설포네이트
상기 합성된 화합물 Ia 내지 Id의 예의 구조를 NMR-스펙트로스코피로 확인하였다.
선택된 화합물의 NMR-스펙트로스코피 데이타:
실시예 (3)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.10(1H, s, broad, NH); 8.24(1H, s, H2); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.09(2H, s, -CH2-페닐); 1.73(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.89(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (4)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.28(1H, s, broad, NH); 8.24(1H, s, H2); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.15(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH2CH3); 1.68(2H, m, N-CH2CH2CH2CH3); 1.32(2H, m, N-CH2CH2CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH2CH3).
실시예 (5)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.22(1H, s, broad, NH); 8.25(1H, s, H2); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 5.33(1H, m, CH-이소프로필); 4.09(2H, s, -CH2-페닐); 1.55(6H, d, J=7.0 Hz,(CH3)2-이소프로필).
실시예 (6)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.66(1H, s, broad, NH); 7.34-7.14(5H, m, 큐릴-H); 4.11(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.07(2H, s, -CH2-페닐); 2.79(2H, qu, J=7.5 Hz, -CH2CH3), 1.71(2H, m, N-CH2CH2CH3), (2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.29(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (7)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.70(1H, s, broad, NH); 7.43-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.09(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.07(2H, s, -CH2-페닐); 2.75(2H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 1.74(4H, m, N-CH2CH2CH3; -CH2CH2CH3); 0.92(6H, m, N-CH2CH2CH3; -CH2CH2CH3).
실시예 (8)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.34-7.12(5H, m, 아릴-H); 4.07(2H, s, CH2-페닐); 3.55(3H, s, N-CH3); 3,23(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.52(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (9)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.68(1H, s, broad, NH); 7.40-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.19(2H, qu, J=7.5 Hz; N-CH2CH3); 4.09(2H, s, CH2-아릴); 3.24(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.26-1.50(8H, m, CH2-사이클로펜틸); 1.26(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH3).
실시예 (10)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.65(1H, s, broad, NH); 7.38-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.11(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.08(2H, s, 페닐-CH2-); 3.23(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.49(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.89(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (11)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.85(1H, s, broad, NH); 7.62-7.33(5H, m, 아릴-H); 4.34(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2); 4.28(2H, s, CH2-페닐); 3.43(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.33-1.38(12H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.10(3H, t, J=7.5 Hz, N-(CH2)3-CH3).
실시예 (12)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 12.58(1H, s, broad, NH); 7.52-7.14(10H, m, 아릴-H); 5.52(2H, s, N-CH2-아릴); 4.18(2H, s, -CH2-아릴); 3.31(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.21-1.50(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (13)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 12.38(1H, s, broad, NH); 7.34-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.08(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.6(2H, s, -CH2-페닐); 3.69; 3.59(8H, m, 모르폴린-H); 1.70(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.88(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (14)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 12.26(1H, s, broad, NH); 7.38-7.14(10H, m, 아릴-H); 4.08(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.06(2H, s, CH2-페닐); 3.57; 2.46(8H, m, -CH2-피페라지닐); 3.52(2H, s, N-CH2-페닐); 1.70(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.88(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (15)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.40-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.76(3H, s, broad, NH, NH2); 4.08(2H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3); 4.06(2H, s, -CH2-페닐); 3.48; 2.79(8H, m, CH2-피페라지닐); 1.90(3H, s, CH3COOH); 1.70(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.88(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (16)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.82(1H, s, broad, NH); 7.34-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.19(2H, qu, J=7.0 Hz, N-CH2CH3); 4.08(2H, s, -CH2-페닐); 3.93; 3.43(4H, 2m, 2 CH2-O); 3.09(1H, m, -CH-THP); 2.00-1.68(4H, m, 2-CH2-THP); 1.25(3H, t, J=7.0 Hz, N-CH2CH3).
실시예 (17)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.84(1H, s, broad, NH); 7.34-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.18(2H, qu, J=7.0 Hz, N-CH2CH3); 4.08(2H, s, -CH2-페닐); 4.08-3.74(4H, 2m, 2 CH2-O-3THF); 3.62(1H, m, CH-3THF); 2.29(4H, m, 2-CH2-3THF); 1.25(3H, t, J=7.0 Hz, N-CH2CH3).
실시예 (18)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.64; 13.20(2H, 2s, broad, 2NH); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.02(2H, s, -CH2-페닐); 3.23(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.50(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (19)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.42; 13.20(2H, 2s, broad, 2NH); 8.24(1H, s, H2); 3.20(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.17-1.50(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (20)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.86(1H, s, broad, NH); 8.22(1H, s, H2); 3.58(3H, s, N-CH3); 3.23(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.52(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (21)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.04(1H, s, broad, NH); 8.24(1H, s, H2); 4.13(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.21(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.52(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (22)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.68(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.20(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.45(3H, s, -CH3); 2.12-1.52(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.89(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (23)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.64(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.20(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.80(3H, qu, J=7.5 Hz, -CH2-CH3); 2.12-1.52(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.29(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2-CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (24)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.88(1H, s, broad, NH); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.13(2H, s, -CH2-페닐); 4.11(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.19(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.09-1.52(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.89(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (25)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.60(1H, s, broad, NH); 7.43-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.36(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2(CH2)3-CH3); 4.19(2H, s, -CH2-페닐); 3.40(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.31-1.24(14H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2(CH2)3-CH3); 0.89(3H, t, J=7.5 Hz, N-(CH2)4-CH3).
실시예 (26)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.85(1H, s, broad, NH); 8.16(1H, s, H6); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.15(2H, s, -CH2-페닐); 3.59(3H, s, N-CH3).
실시예 (27)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.02(1H, s, broad, NH); 8.19(1H, s, H6); 7.35-7.14(5H, m, 아릴-H); 4.18(2H, s, -CH2-페닐); 4.15(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1.75(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.93(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (28)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.50; 12.92(2H, 2s, broad, 2NH); 8.10(1H, s, H6); 3.24(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.17-1.52(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (29)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.70(1H, s, broad, NH); 8.18(1H, s, H6); 3.59(3H, s, C-CH3); 3.25(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.15-1.52(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (30)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.70(1H, s, broad, NH); 8.20(1H, s, H6); 4.25(2H, qu, J=7.0 Hz, N-CH2-CH3); 3.27(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.21-1.52(8H, m, CH2-사이클로펜틸); 1.20(3H, t, J=7.0 Hz, N-CH2-CH3).
실시예 (31)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.74(1H, s, broad, NH); 8.18(1H, s, H6); 4.14(2H, qu, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3); 3.25(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.15-1.54(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2-CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3).
실시예 (33)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.62(1H, s, broad, NH); 4.11(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.23(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.37(3H, s, -CH3); 2.14-1.50(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (34)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.22(1H, s, broad, NH); 4.13(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.75(2H, qu, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 1.74(2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.29(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 0.92(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3).
실시예 (35)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.62(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.25(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.74(2H, qu, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 2.17-1.51(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.29(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (36)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.58(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.69(2H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 2.15-1.50(12H, m, CH2-사이클로펜틸; (CH2CH2CH3)2); 0.95; 0.90(6H, 2t, J=7.5 Hz,(CH2CH2CH3)2).
실시예 (37)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.62(1H, s, broad, NH); 4.13(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24(1H, m, CH-사이클로펜틸); 3.05(1H, m, CH-이소프로필); 2.14-1.50(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.32(6H, d, J=7.5 Hz, CH3-이소프로필); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, CH2CH2CH3).
실시예 (38)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.62(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24(1H, m, 사이클로펜틸-H); 2.70(2H, t, J=7.5 Hz, CH2-CH2CH2CH3); 2.15-1.26(14H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3, CH2-CH2CH2CH3); 0.90(6H, m, N-CH2CH2CH3); (-CH2)3-CH3).
실시예 (39)
1H-NMR(CDCl3): δ = 4.36(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.40(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.32-1.63(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.46(9H, s, C(CH3)3); 1.02(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2-CH2CH3).
실시예 (40)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.28(1H, s, broad, NH); 8.26-7.45(5H, m, 아릴-H); 4.14(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.71(2H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 1.76(4H, m, (-CH2CH2CH3)2); 0.98; 0.93 (6H, 2t, (-CH2CH2CH3)2).
실시예 (41)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 7.44-7.05(4H, m, 아릴-H); 4.13(2H, s, CH2-페닐); 4.11(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.68(2H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH2CH3); 1.74(4H, m, (-CH2CH2CH3)2); 0.95; 0.89(6H, 2t, J=7.5 Hz, (-CH2CH2CH3)2).
실시예 (42)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.64(1H, s, broad, NH); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.76(4H, m, (CH2CH3)2); 1.73(2H, m, N-CH2CH2CH3); 2.29(6H, m, (CH2CH3)2); 0.90(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (43)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.19(1H, s, broad, NH); 8.31(1H, s, H2); 8.16-7.38(5H, m, 아릴-H); 4.21(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1.83(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.98(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (44)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.78(1H, s, broad, NH); 8.19-7.43(5H, m, 아릴-H); 4.21(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.83(2H, qu, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 1.81(2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.33(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 0.95(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (45)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.70(1H, s, broad, NH); 8.19-7.38(5H, m, 아릴-H); 4.21(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.28(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.19-1.50(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.94(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (46)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.26(1H, s, Hz); 7.84; 7.10; 6.69(3H, 3m, 푸릴-H); 4.10(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 1.81(2H, m, N-CH2CH2CH3); 0.98(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3).
실시예 (47)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.56(1H, s, broad, NH); 7.70; 6.91; 6.50(3H, 3m, 푸릴-H); 4.00(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 2.66(2H, qu, J=7.5 Hz, -CH2CH3); 1.61(2H, m, N-CH2CH2CH3); 1.14(3H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 0.77(3H, t, J=7.5 Hz, -CH2CH3).
실시예 (48)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.84(1H, s, broad, NH); 8.00; 7.18; 6.78(3H, 3m, 푸란-H); 4.26(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.37(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.28-1.62(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 1.04(3H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3).
실시예 (49)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 12.84(1H, s, broad, NH); 8.26(1H, s, H2); 4.32(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.18(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.09-1.52(10H, m, CH2-사이클로펜틸; N-CH2CH2CH3); 0.83(3H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3).
실시예 (50)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.28(1H, s, H6); 8.15(1H, s, H2); 13.35(2H, s, broad).
실시예 (51)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.74(1H, s, broad, NH); 8.34(1H, s, H6); 4.63(2H, qu, J=7.5 Hz, N-CH2CH3); 3.33(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.24-1.57(8H, m, CH2-사이클로펜틸); 1.47(3H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH3).
실시예 (52)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 13.72(1H, s, broad, NH); 8.34(1H, s, H6); 4.53(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.34(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.20-1.57(8H, m, CH2-사이클로펜틸); 1.87(2H, m N-CH2CH2CH3); 1.06(3H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3).
실시예 (53)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.19(1H, s, H6); 4.00(3H, s, N-CH3); 3.58(3H, s, N-CH3); 3.42(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.18-1.57(8H, m, CH2-사이클로펜틸).
실시예 (55)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 14.12(1H, s, broad, NH); 8.44(1H, s, H2); 4.53(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.28(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.17-1.55(8H, m, CH2-사이클로펜틸); 1.87(2H, m N-CH2CH2CH3); 1.05(3H, t, J=7.5 Hz; N-CH2CH2CH3).
실시예 (56)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.28(1H, s, H2); 4.36(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.12(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.21(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.12-1.57(12H, m, CH2-사이클로펜틸; (N-CH2CH2CH3)2); 0.92; 0.87(6H, 2t, J=7.5 Hz; (N-CH2CH2CH3)2).
실시예 (57)
1H-NMR(DMSO-d6): δ = 8.02(1H, s, H2); 4.45(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 4.14(2H, t, J=7.5 Hz, N-CH2CH2CH3); 3.24(1H, m, CH-사이클로펜틸); 2.14-1.57(12H, m, CH2-사이클로펜틸; (N-CH2CH2CH3)2); 0.93; 0.89(6H, 2t, J=7.5 Hz; (N-CH2CH2CH3)2).
다음 표는 KiA1(사람) 및 KiA2(래트) 수용체 결합 수치를 포함한다.
실시예 번호 KiA1[nM] KiA2[nM]
7 8.1 158
8 1.9 363
9 1.4 422
10 1.7 730
11 8.3 345
13 5.2 82
25 10.3 1231
30 81.5 3292
36 5.8 731
37 6.4 307
38 6.4 532
39 6.0 539
48 11.4 4455
다음 표는 KiA3(사람) 수용체 결합 수치를 포함한다.
실시예 번호 KiA3[nM]
3 4.7
4 2.3
6 2
12 20
19 3.8
23 2
25 26
38 22
65 3
68 30
78 5.3
82 25
화학식 I의 화합물을 이들 자체로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 함께, 가능하게는 다른 약리학적 활성 물질과 함께 사용할 수 있다. 적합한 제제의 예로는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 유제 또는 1회용 산제가 있다. 상응하는 정제는, 예를 들어, 활성 물질 또는 물질들을 불활성 희석제, 예로서 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈, 붕해제, 예로서 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예로서 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 공지된 부형제 및/또는 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 서방성 제제와 함께 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 구성될 수 있다.
제피정은 정제 피복에 통상적으로 사용되는 제제, 예로는 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 슈가로 상기와 동일한 방법으로 생산된 코어를 피복시켜 제조할 수 있다. 서방출을 성취하거나 또는 비상용성을 방지하기 위하여, 코어를 또한 수개의 층으로 제조할 수 있다. 유사하게, 정제 피복제는 서방출을 성취하기 위하여 수개의 층으로 제조할 수 있으며, 이 경우 정제용으로 사용되는 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질의 시럽 또는 활성 물질의 배합물을 추가로 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 슈가와 같은 감미제 및 향미 개선제, 예로서 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향료를 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈와 같은 점증제, 습윤화제, 예로서 지방산 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합반응 생성물, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.
주사용 액제는 통상적인 방법으로, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라하세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 가하여 생산하여 주사용 바이알 또는 앰풀로 옮긴다.
활성 물질 1종 이상 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐제는 활성 물질을 락토오즈 또는 솔비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전시켜 생산할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 같이 상기 목적용의 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.
치료학적으로 활성인 일일 투여량은 성인의 경우 1 내지 800㎎, 바람직하게는 10 내지 300㎎이다.
다음 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
<약제학적 제형의 실시예>
A) 정제 1정당
활성 물질 100㎎
락토오즈 140㎎
옥수수 전분 240㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
마그네슘 스테아레이트 5㎎
500㎎
미분 활성 물질, 락토오즈 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체에 내린 다음, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시켜 반죽하고, 습식-과립화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 양의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체에 내리고 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 타정한다.
B) 정제 1정당
활성 물질 80㎎
옥수수 전분 190㎎
락토오즈 55㎎
미세결정 셀룰로오즈 35㎎
폴리비닐피롤리돈 15㎎
나트륨 카복시메틸 전분 23㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
400㎎
미분 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토오즈, 미세결정 셀룰오로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 다음, 혼합물을 체에 내리고 나머지 양의 전분 및 물로 가공하여 과립화된 물질을 형성시키고, 이를 건조시켜 체에 내린다. 나트륨 카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 함께 혼합하고 혼합물을 압축시켜 적합한 크기를 갖는 정제를 형성시킨다.
C) 제피정 1제피정당
활성 물질 5㎎
옥수수 전분 41.5㎎
락토오즈 30㎎
폴리비닐피롤리돈 3㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5㎎
80㎎
활성 물질, 옥수수 전분, 락토오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 완전히 혼합하여 물로 습윤화시킨다. 습윤 매스를 1㎜ 메쉬 스크린에 통과시켜, 약 45℃에서 건조시키고 과립을 동일한 스크린에 다시 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 가한 후, 직경이 6㎜인 곡선 모양의 정제 코어를 타정기에 통과시킨다. 상기 생산한 정제 코어를 필수적으로 슈가 및 활석으로 이루어진 피복제를 사용하여 통상의 방법으로 피복시킨다. 최종 피복 정제를 밀납으로 광택낸다.
D) 캡슐제 캡슐당
활성 물질 50㎎
옥수수 전분 268.5㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5㎎
320㎎
활성 물질과 옥수수 전분을 함께 혼합하고 물로 습윤화시킨다. 습윤 매스를 체에 내리고 건조시킨다. 무수 과립을 체에 내리고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 최종 혼합물을 사이즈 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
E) 앰풀 용액
활성 물질 50㎎
염화나트륨 50㎎
주사용 물 5㎖
활성 물질을 이의 고유 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 염화나트륨을 가하여 용액을 등장성으로 만든다. 생성된 용액을 여과하여 피로겐이 없도록 하고 여액을 무균 조건하에서 앰풀 중으로 옮기는데, 이는 이후 멸균시키고 융합 밀봉시킨다. 상기 앰풀은 활성 물질을 5㎎, 25㎎ 및 50㎎ 함유한다.
F) 좌제
활성 물질 50㎎
고체 지방 1650㎎
1700㎎
경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서 마쇄시킨 활성 물질을 균질하게 상기 지방에 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고 약간 냉각된 좌제mol드에 붓는다.
G) 경구용 현탁제
활성 물질 50㎎
하이드록시에틸셀룰로오즈 50㎎
소르브산 5㎎
(70%) 솔비톨 600㎎
글리세롤 200㎎
향료 15㎎
물을 가하여 5㎖
증류수를 70℃로 가열한다. 하이드록시에틸셀룰로오즈를 교반시키면서 용해시킨다. 솔비톨 용액과 글리세롤 첨가 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 주위 온도에서 스르브산, 향료 및 활성 물질을 가한다. 현탁액으로부터 공기를 제거하기 위하여, 교반시키면서 소기시킨다.

Claims (18)

  1. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 트리아졸로퓨린, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1또는 R3은 수소, 임의로 치환된 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐 또는 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐이고;
    R1또는 R3은 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 원자를 1개 이상 함유하며, 환의 탄소원자를 통하여 헤테로사이클이 결합되는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 A-O-CO-이고, 여기서, A는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하는 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹으로, A는 환의 탄소원자를 통하여 결합되고;
    R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐, C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐 또는 그룹 A-SO2-(여기서, A는 상기 정의되는 바와 같으며 환의 탄소원자를 통하여 결합된다)이고;
    R1또는 R3은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐 또는 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)이고;
    R1또는 R3은 식의 그룹이고, 여기서, R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹, 측쇄 또는 비측쇄 C1-10-알킬, 바람직하게는 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의로 치환될 수 있는, C1-4-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐 그룹이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, CF3, COOH, 머캅토, C1-6-알킬머캅토, 임의로 치환된 C1-10-알킬, 임의로 치환된 C2-10-알케닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8-사이클로알카논, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C2-6-알케닐 또는 C3-8-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고;
    R2는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 여기서, 질소는 임의로 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소원자를 통하여 직접적으로 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 가교를 통하여 결합될 수 있는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐 또는 C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐옥시, C2-10-알케닐설포닐옥시 또는 C2-10-알키닐설포닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐아미노, C2-10-알케닐설포닐아미노 또는 C2-10-알키닐설포닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐, C1-10-디알킬아미노카보닐, C1-10-알킬-C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-디알케닐아미노카보닐, C2-10-알키닐아미노카보닐 또는 C1-10-알킬-C2-10-알키닐아미노카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐아미노, C2-10-알케닐옥시카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐아미노이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐옥시, C2-10-알케닐아미노카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐옥시이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬-N-아미디노, C2-10-알케닐-N-아미디노 또는 C2-10-알키닐-N-아미디노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬-N-아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴-N-아미디노이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시, C2-10-알케닐옥시 또는 C2-10-알키닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, C2-10-알케닐옥시카보닐 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시, C2-10-알케닐카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시이고;
    R2는 임의로 치환된 C1-10-알킬티오, C2-10-알케닐티오 또는 C2-10-알키닐티오, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬티오 또는 임의로 치환된 헤테로아릴티오이고;
    R2는 임의로 치환된 아민, 바람직하게는 NR8R9이고;
    R2는 식,또는의 임의로 치환된 그룹이고;
    R2는 식,,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R2는 식,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R4또는 R5는 수소원자, 임의로 치환된 C1-10-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4또는 R5는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 환의 탄소원자를 통하여 헤테로사이클이 결합되는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐이고;
    R4또는 R5는 A-O-CO-이고, 여기서, A는 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐, C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐 또는 그룹 A-SO2-이고, 여기서, A는 상기 정의되는 바와 같으며 환의 탄소원자를 통하여 결합되고;
    R4또는 R5는 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐 또는 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)이고;
    R4또는 R5는 식의 그룹이고, 여기서, R은 수소, 페닐, 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹, 측쇄 또는 비측쇄 C1-10-알킬, 바람직하게는 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 치환된 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, C2-10-알케닐 또는 C2-10-알키닐 그룹이고;
    R6은 수소, 하이드록시, -CHO, 아미노, 할로겐, 니트로, CF3, COOH, 머캅토, C1-6-알킬머캅토, 임의로 치환된 C1-10-알킬, 임의로 치환된 C2-10-알케닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬, 임의로 치환된 C5-8-사이클로알카논, 임의로 치환된 C4-8-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C6-8-사이클로알키닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬, C6-10-아릴-C2-6-알케닐, C6-10-아릴-C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-사이클로알킬-C2-6-알케닐 또는 C3-8-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고;
    R6은 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 원자를 1개 이상 함유하며, 여기서, 질소는 임의로 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 N-원자를 통하여 직접적으로 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 가교를 통하여 결합될 수 있는, 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐, C2-10-알케닐설포닐 또는 C2-10-알키닐설포닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐옥시, C2-10-알케닐설포닐옥시 또는 C2-10-알키닐설포닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐옥시이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬설포닐아미노, C2-10-알케닐설포닐아미노 또는 C2-10-알키닐설포닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬설포닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐, C1-10-디알킬아미노카보닐, C1-10-알킬-C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-알케닐아미노카보닐, C2-10-디알케닐아미노카보닐, C2-10-알키닐아미노카보닐 또는 C1-10-알킬-C2-10-알키닐아미노카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐아미노, C2-10-알케닐아미노카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐아미노이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐아미노, C2-10-알케닐옥시카보닐아미노 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐아미노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐아미노이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬아미노카보닐옥시, C2-10-알케닐아미노카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴아미노카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬아미노카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴아미노카보닐옥시이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬-N-아미디노, C2-10-알케닐-N-아미디노 또는 C2-10-알키닐-N-아미디노, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-N-아미디노, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬-N-아미디노 또는 임의로 치환된 헤테로아릴-N-아미디노이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시, C2-10-알케닐옥시 또는 C2-10-알키닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알케닐카보닐, 임의로 치환된 C2-10-알키닐카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐 또는 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐이고;
    R6은 그룹 A-CO-(여기서, A는 상기 정의된 바와 같다)이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬옥시카보닐, C2-10-알케닐옥시카보닐 또는 C2-10-알키닐옥시카보닐, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬옥시카보닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시, C2-10-알케닐카보닐옥시 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬티오, C2-10-알케닐티오 또는 C2-10-알키닐티오, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴티오, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬티오 또는 임의로 치환된 헤테로아릴티오이고;
    R6은 임의로 치환된 C1-10-알킬카보닐옥시-C1-6-알킬, C2-10-알케닐카보닐옥시-C1-6-알킬 또는 C2-10-알키닐카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C6-10-아릴카보닐옥시-C1-6-알킬, 임의로 치환된 C6-10-아릴-C1-6-알킬카보닐옥시-C1-6-알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐옥시-C1-6-알킬이고;
    R6은 식 R10-O-B-(CH2)n-의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, B는 C6-10-아릴 또는 단일 결합이고;
    R6은 임의로 치환된 아민, 바람직하게는 NR8R9이고;
    R6은 식,또는의 임의로 치환된 그룹이고;
    R6은 식,,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R6은 식,,또는의 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, Y는 단일 결합 또는 쇄 중의 탄소수가 6 이하, 바람직하게는 4 이하인, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    R8은 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노, C1-8-알킬옥시, 바람직하게는 C1-4-알킬옥시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m=1, 2, 3 또는 4)으로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고;
    R8은 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2,-NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R8은 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2,-NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R9는 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노, C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4임)으로 임의로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고;
    R9는 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R9는 직접 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 탄소 결합되며 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환, 바람직하게는 일치환된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이거나;
    R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸로 치환될 수 있거나, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-NH2, =O, 케탈 - 바람직하게는 -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)nNH-C1-4-알킬, -(CH2)n-N(C1-8-알킬)2, -(CH2)n-NHCOOR10(n=2, 3, 4), 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10중 1개를 포함할 수 있고;
    R10은 수소; C1-4-알킬; C2-4-알케닐; C2-4-알키닐; 또는 OCH3로 임의로 일- 또는 다중 치환된 벤질 또는 페닐 그룹이다.
  2. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia 내지 Id의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    화학식 Id
    상기식에서,
    R1또는 R3은 수소, C1-4-알킬 또는 벤질이고;
    R2는 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, =O, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-치환, 바람직하게는 일-메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 임의로 치환될 수 있는 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
    R2는 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로 임의로 치환되고;
    R2는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, -NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로 임의로 치환되고;
    R2는 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐렌, A-C2-6-알키닐렌 또는 A-의 그룹이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중-치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R2는 =O, -OH, -OR10, OCOR10또는 -OCO-피리딜로 임의로 치환될 수 있는 C3-7-사이클로알킬이고;
    R2는 -OH, 할로겐, -OR10, C1-4-알킬, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN 또는 -OCH2CONR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
    R2는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, C3-6-디사이클로알킬메틸, 바람직하게는 디사이클로프로필메틸, 아다만탄 또는 노르아다만탄 그룹이고;
    R2는 -CH=CH-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐으로 일- 또는 다중 치환되고;
    R2는 [3.3.0]-비사이클로옥탄이고;
    R2는 C-결합된 피페리딘 또는 푸란이고;
    R2는 식 NR8R9의 아민이고;
    R4또는 R5는 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, =O, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 치환된 임의의 측쇄 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
    R4또는 R5는 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로, 바람직하게는 1개로 임의로 치환되고;
    R4또는 R5는 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹이고;
    R4또는 R5는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, -NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, -메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹으로 임의로 치환되고;
    R4또는 R5는 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐 또는 A-C2-6-알키닐이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R6은 수소; -CN, -CH2NR8R9, -OH(다중 치환도 가능), -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, -NHCOOR10, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -SO2R7, -S-R7, -NHCONH-페닐, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -SO2-CH2-CH2-O-COR10, -OCH2-CH2-NR8R9, -SO2-CH2-CH2-OH, -CONHSO2R10, -CH2CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 메틸-치환된, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산으로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐 또는 C2-8-알키닐 그룹이고;
    R6은 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -C1-3-알킬, -CN, -NR8R9, -NO2, -OH, -OR10, -CH2-NH-SO2-R10, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -CONHSO2R10, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CF3, 사이클로프로필, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH2CONHSO2R10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, -CO-R10, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, 임의로 일- 또는 다중-, 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로 임의로 치환되고;
    R6은 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알케닐, C3-7-사이클로알킬-C2-6-알키닐이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 -CN, -NR8R9, =O, -OH, -OR10, -NR8R9, -NHCOR10, -NHCONR8R9, 할로겐, -OCOR10, -OCO-피리딜, -OCH2COOH, -OCH2COOR10, -CH2OCOR10, -SO2R7, -OCH2-CONR8R9, -OCH2CH2OH, -OCH2-CH2-NR8R9, -OCH2CH2OR10, -COOH, -COOR10, -CONR8R9, -CH2OH, -CH2OR10, -CHO, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -SO3H, -SO2NR8R9, -OCH2-CH2OCOR10, -CH=NOH, -CH=NOR10, -COR11, -CH(OH)R11, -CONHSO2R10, -CH(OR10)2, -NHCOOR10, -CH=CH-R12, -OCONR8R9, -CH2-O-CONR8R9, -CH2-CH2-O-CONR8R9, 또는 메틸-치환된 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 그룹 중 1개 이상으로 임의로 치환되고;
    R6은 식 A-C1-6-알킬, A-CONH-C1-6-알킬, A-CONH-C2-6-알케닐, A-CONH-C2-6-알키닐, A-NH-CO-C1-6-알킬, A-NH-CO-C2-6-알케닐, A-NH-CO-C2-6-알키닐, A-C2-6-알케닐, A-C2-6-알키닐 또는 A-이고, 여기서, A는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로원자를 1개 이상 함유하며 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, =O, 케탈, 에틸렌케탈, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -COR11, -SO2-R10또는 -CONR8R9로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는, C- 또는 N-결합된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R6은 -CHO, -COOR10, -CONR8R9이고;
    R6은 =O, -OH, -OR10, OCOR10또는 -OCO-피리딜로 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬이고;
    R6은 -OH, 할로겐, -OR10, C1-4-알킬, 바람직하게는 -CH3, -NH2, -COOH, -SO3H, -COOR10, -OCH2COOR10, -CN 또는 -OCH2CONR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
    R6은 C1-4-알킬로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, C3-6-디사이클로알킬메틸, 바람직하게는 디사이클로프로필메틸, 아다만탄 또는 노르아다만탄 그룹이고;
    R6은 -CH=CH-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐으로 일- 또는 다중 치환될 수 있고;
    R6은 [3.3.0]-비사이클로옥탄이고;
    R6은 C-결합된 피페리딘 또는 푸란이고;
    R7은 -OH, -OCOR10, -OCO-피리딜, -NH2, -NR8R9또는 -NHCOR10으로 치환된 C1-4-알킬, 바람직하게는 -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2OCOR10, -CH2-CH2-CH2-OH 또는 -CH2-CH2CH2OCOR10이고;
    R8은 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노 또는 C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m=1, 2, 3 또는 4)으로 임의로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고;
    R8은 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R8은 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R9는 수소; 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬 그룹; 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 아미노, 치환된 아미노 또는 C1-8-알콕시, 바람직하게는 C1-4-알콕시 또는 -(CH2)m-NHCOOR10(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4임)으로 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고;
    R9는 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R9는 직접적으로 또는 C1-4-알킬 쇄를 통하여 C-결합되며, 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질, 임의로 치환된 벤질, C1-4-알킬, 할로겐, -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -OH, =O, -COOH, -SO3H 또는 -COOR10으로 임의로 일- 또는 다중 치환될 수 있는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이거나;
    R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소, 산소 및 황을 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹으로 치환될 수 있거나, -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-NH2, =O, 케탈 - 바람직하게는 -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)nNH-C1-4-알킬, -(CH2)n-N(C1-8-알킬)2, -(CH2)n-NHCOOR10(n=1, 2, 3, 4), 할로겐; -OR10, -CN, -NO2, -NH2, -CH2NR8R9, -OH, -COOH, -SO3H, -COOR10, -CONR8R9, -SO2-R10중 하나를 포함할 수 있고;
    R10은 수소; C1-4-알킬; C2-4-알케닐; C2-4-알키닐; 임의로 OCH3로 일- 또는 다중 치환된 벤질 또는 페닐 그룹이고;
    R11은 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R12는 -COOR10, -CH2OR10, -CONR8R9, 수소, C1-3-알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 -CH2NR8R9이다.
  3. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia 내지 Id의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    화학식 Ic
    화학식 Id
    상기식에서,
    R1또는 R3은 수소, C1-4-알킬 또는 벤질이고;
    R2는 수소, C1-8-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환된 페닐이고;
    R2는 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
    R2는 식 NR8R9의 아민이고;
    R2는 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 임의로 C- 또는 N-결합되고, 질소 및 산소를 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 함유하고 벤질 또는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R2는 =O, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬옥시로 임의로 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R2는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 노르보르난, 노르보르넨, 아다만탄 또는 노르아다만탄이고;
    R4또는 R5는 수소, C1-8-알킬, 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, C1-8-알킬이고, 여기서, 알킬 쇄는 할로겐, 하이드록시, =O, C1-4-알킬옥시, NR8R9, 페닐옥시, -O-페닐-C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, -O-벤질-O-C1-4-알킬옥시, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -NHCO-C1-4-알킬, -NHCO-페닐, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
    R6은 할로겐, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, 페닐옥시, -NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -O-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NH2, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NH2, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    R6은 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C2-6-알케닐 또는 페닐-C2-6-알키닐이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 벤질옥시, 페닐옥시, -NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NR8R9, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NH2, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 직접적으로 또는 C1-4-알킬렌 가교를 통하여 임의로 C- 또는 N-결합되며, 질소 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개를 함유하고 벤질 또는 C1-4-알킬로 임의로 일- 또는 다중 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    R6은 =O, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬옥시로 임의로 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬 그룹이고;
    R6은 C1-4-알킬로 임의로 치환된 노르보르닐, 노르보르네닐, 아다만틸 또는 노르아다만틸이고;
    R6은 -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질 또는 -CONR8R9이고;
    R6은 식 NR8R9의 아민이고;
    R8은 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
    R8은 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하며 벤질, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 또는 =O로 임의로 치환된, C-결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭이고;
    R9는 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
    R9는 질소, 산소 및 황을 포함하는 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하며 벤질, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH 또는 =O로 임의로 치환된, C-결합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이거나;
    R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소 또는 산소를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 이때 헤테로사이클릭 그룹이 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 -(CH2)1-4-페닐 그룹, 바람직하게는 벤질로 치환될 수 있다.
  4. 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    상기식에서,
    R1또는 R3은 수소, C1-4-알킬 또는 벤질이고;
    R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R2는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 하이드록시사이클로펜탄 또는 하이드록시사이클로헥산이고;
    R2는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 모르폴린 그룹, 피페리디닐 그룹, 벤질 또는 C1-4-알킬, 피리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 푸릴로 임의로 치환된 피페라지닐 그룹이고;
    R2는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
    R2는 페닐-C1-4-알킬이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 하이드록시 또는 NR8R9로 임의로 치환되고;
    R2는 식 NR8R9의 아민이고;
    R2는 C1-4-알킬로 임의로 치환된 노르보르네닐, 노르보르닐, 아다만틸 또는 노르아다만틸이고;
    R4는 수소, C1-7-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 바람직하게는 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 치환될 수 있고;
    R6은 수소, C1-6-알킬이고, 여기서, 알킬 쇄는 할로겐, 하이드록시, =O, C1-4-알킬옥시, NR8R9, 페닐옥시, -O-페닐-O-C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, -O-벤질-O-C1-4-알킬옥시, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-피리딜, -OCO-벤질, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -CHO, =NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -NHCO-C1-4-알킬, -NHCO-페닐, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
    R6은 페닐 환이 할로겐, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 치환될 수 있는 페닐이고;
    R6은 페닐-C1-3-알킬이고, 여기서, 페닐 환은 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, 벤질옥시, 페닐옥시, -NR8R9, -OCO-C1-4-알킬, -OCO-페닐, -OCO-벤질, -OCO-피리딜, -O-C2-4-알킬렌, -CO-C1-4-알킬, -C1-4-알킬-NR8R9, -C1-4-알킬-OH, -C1-4-알킬=NOH, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CONR8R9, -CO-C1-4-알킬-NR8R9, -SO2OH, -SO2-C1-4-알킬 또는 -SO2-페닐로 치환될 수 있고;
    R6은 단일 결합을 통하여 또는 C1-4-알킬렌 쇄를 통하여 결합된 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실-C1-3-알킬, 바람직하게는 사이클로헥실메틸, 사이클로펜타논, 사이클로헥사논, 하이드록시사이클로펜탄 또는 하이드록시사이클로헥산이고;
    R6은 단일 결합을 통하여 또는 C1-4-알킬렌 쇄를 통하여 결합된 푸란, 테트라하이드로푸란, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸 또는 피라졸리딘이고;
    R6은 -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, -COO-페닐, -COO-벤질, -CO-NH-C1-4-알킬, -CO-N(C1-4-알킬)2또는 -CO-NH-페닐이고;
    R6은 식 NR8R9의 아민이고;
    R8은 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
    R8은 염소, 브롬, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, -NO2, -NH2또는 -OH로 임의로 치환된, C-결합된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 또는 티아디아졸이고;
    R9는 수소, 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹이고;
    R9는 염소, 브롬, C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시, -NO2, -NH2또는 -OH로 임의로 치환된, C-결합된 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸 또는 티아디아졸이거나;
    R8과 R9는 질소 원자와 함께, 추가의 헤테로원자로서 질소 또는 산소를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 환을 형성하고, 여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 측쇄 또는 비측쇄 C1-4-알킬 그룹으로, 또는 -(CH2)1-4-페닐 그룹으로 치환될 수 있다.
  5. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ib
    상기식에서,
    R2는 수소, C1-4-알킬, 페닐, 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 불소, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, NR8R9, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르아다만틸, 노르보르닐 또는 노르보르네닐로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, C1-3-알킬 또는 벤질이고;
    R4는 수소, C1-5-알킬 또는 벤질이고;
    R6은 수소; OH, 염소, 브롬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, 페닐, 불소 또는 벤질옥시로 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 임의로 메톡시-치환된 페닐옥시-C1-3-알킬, 임의로 메톡시-치환된 벤질옥시-C1-3-알킬, 벤질옥시벤질, 벤조일옥시메틸, 피리딜카보닐옥시메틸, 사이클로펜틸, 푸릴, 사이클로헥실메틸, 피리딜메틸, N-피롤릴메틸 또는 N-모르폴리노메틸이고;
    R8은 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이고;
    R9는 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이다.
  6. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    상기식에서,
    R1은 수소, C1-3-알킬 또는 벤질이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 환은 임의로 불소-치환된, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, NR8R9, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸, 노르아다만틸, 노르보르닐 또는 노르보르네닐이고;
    R4는 수소, C1-5-알킬 또는 벤질이고;
    R6은 수소, 임의로 OH, 염소, 브롬, C1-4-알킬옥시 또는 NR8R9로 임의로 치환될 수 있는 C1-4-알킬, -CHO, -COOH, -COO-C1-4-알킬, 페닐, 임의로 불소 또는 벤질옥시로 치환된 페닐-C1-3-알킬, 임의로 메톡시-치환된 페닐옥시-C1-3-알킬, 임의로 메톡시-치환된 벤질옥시-C1-3-알킬, 벤질옥시벤질, 벤조일옥시메틸, 피리딜카보닐옥시메틸, 사이클로펜틸, 푸릴, 사이클로헥실메틸, 피리딜메틸, N-피롤릴메틸 또는 N-모르폴리노메틸이고;
    R8은 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이고;
    R9는 수소, C1-4-알킬 또는 피리딜이다.
  7. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ic의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ic
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논, 하이드록시사이클로펜탄, 푸란 또는 벤질이고;
    R5는 C1-6-알킬이고;
    R6은 수소, 벤질 또는 사이클로펜틸이다.
  8. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Id의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Id
    상기식에서,
    R1은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜타논, 하이드록시사이클로펜탄, 푸란 또는 벤질이고;
    R5는 C1-6-알킬이고;
    R6은 수소, 벤질 또는 사이클로펜틸이다.
  9. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ib
    상기식에서,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 4-플루오로벤질, 피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 2-푸릴, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
    R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 벤질이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
    R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-CO-O-CH2-, 피리딜-CO-O-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, CH2OEt 또는 -CH2-NMe2이다.
  10. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    상기식에서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 벤질이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 4-플로오로벤질, 피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 2-푸릴, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
    R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-CO-O-CH2-, 피리딜-CO-O-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, (4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -COOH, -COOMe, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2OEt 또는 -CH2-NMe2이다.
  11. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ib의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ib
    상기식에서,
    R2는 수소, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
    R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 2-페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-COO-CH2-, 3-피리딜-COO-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe 또는 -COOH이다.
  12. 임의로 라세미체, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 Ia의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염.
    화학식 Ia
    상기식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐, -NMe2, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만탄-1-일, 노르아다만탄-3-일, 노르보르난-2-일 또는 5-노르보르넨-2-일이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 벤질이고;
    R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 사이클로펜틸, 2-푸릴, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 사이클로헥실메틸, 2-페닐에틸, N-모르폴리노메틸, N-피롤릴메틸, (3-피리딜)-NH-CH2-, Ph-COO-CH2-, 3-피리딜-COO-CH2-, Ph-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-O-CH2-, (4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-, 4-F-Ph-CH2-, 3,4-F-Ph-CH2-, -CH2-OH, -CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-NMe2, -COOMe 또는 -COOH이다.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제학적 조성물로서의 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 아데노신-길항 활성을 갖는 약제학적 조성물로서의 용도.
  15. 활성 물질로서 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 1종 이상 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 통상의 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
  16. a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 호변이성체를 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물중에서 염기성 조건하에 식 R1-X 또는 R3-X(여기서, R1및 R3은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같고 X는 이탈 그룹임)의 적합한 알킬화제와 반응시키거나,
    b) 화학식 16의 화합물 또는 이의 호변이성체를 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기성 조건하에 식 R1-X 또는 R3-X(여기서, R1및 R3은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같고 X는 이탈 그룹임)의 적합한 알킬화제와 반응시키거나,
    c) R4=R1인 경우, 화학식의 화합물(여기서, R2및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다) 또는 이의 호변이성체를 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기성 조건하에 식 R1-X 또는 R3-X(여기서, R1및 R3은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같고 X는 이탈 그룹임)의 적합한 알킬화제와 반응시켜 화학식 9의 모노알킬화된 화합물을 형성시키거나 직접 화학식 I의 디알킬화된 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 화학식 I의 트리아졸로퓨린 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같다.
  17. a) 식또는의 화합물(여기서, R2, R4및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)을 염기성, 산성 또는 탈수반응 조건하에서 환화시켜 화학식 9의 트리사이클릭 트리아졸로퓨린 유도체를 수득하거나,
    b) R2=H인 경우,식의 디아민(여기서, R4및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)을 포름아미드와의 열반응에 의해 화학식 9의 트리아졸로퓨린 유도체로 전환시키거나,
    c) R2=NR8R9(여기서, R8및 R9는 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같다)인 경우, 식의 니트로소 화합물(여기서, R4및 R6은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같다)을 탈수반응 조건하에서 N-포르밀아민과 반응시켜 화학식 9의 트리아졸로퓨린 유도체를 수득함을 특징으로 하여, 화학식 9의 트리아졸로퓨린 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 9
    상기식에서,
    R2, R4및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다.
  18. a) 식또는의 화합물(여기서, R2, R5및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)을 염기성, 산성 또는 탈수반응 조건하에서 환화시켜 화학식 16의 트리사이클릭 트리아졸로퓨린 유도체를 수득하거나,
    b) R2=H인 경우, 식의 디아민(R5및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)을 포름아미드와의 열반응에 의해 화학식 16의 트리아졸로퓨린 유도체로 전환시키거나,
    c) R2=NR8R9(여기서, R8및 R9는 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)인 경우, 식의 니트로소 화합물(여기서, R5및 R6은 제1항 내지 12항에서 정의된 바와 같다)을 N-포르밀아민과 탈수반응 조건하에서 반응시켜 화학식 16의 트리아졸로퓨린 유도체를 수득함을 특징으로하여, 화학식 16의 트리아졸로퓨린 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 16
    상기식에서,
    R2, R5및 R6은 제1항 내지 12항에 정의된 바와 같다.
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