DE4325254A1

DE4325254A1 - Unsymmetrisch substituierte Xanthine

Info

Publication number: DE4325254A1
Application number: DE19934325254
Authority: DE
Inventors: Ulrike Dr Kuefner-Muehl; Helmut Dr Ensinger; Joachim Dr Mierau; Franz Josef Dr Kuhn; Erich Dr Lehr; Enzio Prof Dr Mueller
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1992-08-10
Filing date: 1993-07-28
Publication date: 1994-02-17

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung als Zwischenverbindungen.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

worin R₁ nicht gleichzeitig die Bedeutung von R₂ aufweisen kann und wie folgt definiert sind:
R₁ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Butyl, oder Allyl, besonders bevorzugt n-Propyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl;
R₂ Wasserstoff, ein C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₈-Alkenyl- oder C₂-C₈-Alkinyl-Rest, der durch -CN, -CH₂NR₆R₇, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -OR₈-, NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -SO₂R₅, -S-R₅, -NHCONH Phenyl, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR₈, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -SO₂-CH₂-CH₂-OH, -CONHSO₂R₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -CH=CH-R₁₀, OCONR₆R₇,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl-substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ Phenyl-C₁-C₆-alkylen-, bevorzugt Phenyl-C₁-C₄-alkylen-, Phenyl-C₂-C₆-alkenylen- oder Phenyl-C₂-C₆-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Akylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste, -C₁-C₃-Alkyl, -CN, -CH₂NR₆R₇, -NO₂, -OH,-OR₈, -CH₂-NH-SO₂-R₈, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CF₃, Cyclopropyl, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3 Dioxan;
R₂ C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylen-, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₂-C₆-alkenylen-, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₂-C₆-alkinylen-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch -CN, -CH₂NR₆R₇, =O, -OH, OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CONHSO₂R₈, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ einen Rest der Formel A-C₁-C₆-Alkylen-, A-CONH-C₁-C₆-Alkylen-, A-CONH-C₂-C₆-Alkenylen-, A-CONH-C₂-C₆-Alkinylen-, A-NH-CO-C₁-C₆-Alkylen, A-NH-CO-C₁-C₆-Alkenylen, A-NH-CO-C₁-C₆-Alkinylen, A-C₁-C₆-Alkenylen- oder A-C₁-C₆-Alkinylen, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach bevorzugt einfach durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, =O, ein Ketal, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -COR₉, -SO₂R₈, -CONR₆R₇ oder

substituiert sein kann;
R₃ C₃-C₇-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch =O, -OH, -OR₈, OCOR₈ substituiert ist oder
R₃ Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR₈, C₁-C₄-Alkyl-, bevorzugt -CH₃-, -NH₂, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -OCH₂COOR₈, -CN, -OCH₂CONR₆R₇ substituiert ist oder
R₃ einen Norbornan-, Norbornen-, einen C₃-C₆-Dicycloalkylmethyl-, bevorzugt Dicyclopropylmethyl-, Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R₃ -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach durch Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R₃ ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; bevorzugt ein [3,3,0]-Bicyclooctan-2-yl;
R₃ ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan;
R₄ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl, wobei die Benzylgruppe durch 1-3 Methoxygruppen substituiert sein kann; CH₃-O-CH₂-, CH₃-S-CH₂-,

Privaloyloxymethyl oder -CH₂-CH=CH₂;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCOR₈, NH₂, NR₆R₇ oder NHCOR₈ substituiert ist, bevorzugt -CH₂-CH₂-OH; -CH₂CH₂OCOR₈; -CH₂-CH₂-CH₂-OH; -CH₂-CH₂CH₂OCOR₈;
R₆ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis 10 - bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C₁ bis C₈ - bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy substituiert sein kann, -(CH₂)_m-NHCOOR₈ mit m = 1, 2, 3 oder 4;
R₇ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C₁ bis C₈ - bevorzugt C₁ bis C₄-Alkoxy substituiert sein kann, -(CH₂)_m-NHCOOR₈ mit m 1, 2, 3 oder 4;
bevorzugt Wasserstoff, oder R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste tragen kann -(CH₂)_n-NH₂, =O, ein Ketal - bevorzugt -O-CH₂-CH₂-O-, -(CH₂)_n-NH-C₁-C₄-Alkyl, -(CH₂)_n-N(C₁-C₈-Alkyl)₂, -(CH₂)_n-NHCOOR₈, (n = 2, 3, 4), Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -SO₂-R₈,
R₈ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, einen Benzyl- oder Phenyl-Rest der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH₃ ist;
R₉ C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C₃-C₆-Cycloalkyl,
R₁₀ -COOR₈, -CH₂OR₈, -CONR₆R₇, Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH₂NR₆R₇;
R₁₁ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH₃;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Als Arzneimittel bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ ungleich Wasserstoff und R₄=Wasserstoff ist, da Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R₁= Wasserstoff eine geringere A₁-Rezeptor-Affinität aufweisen; diese Verbindungen sind aber als Zwischenverbindungen von besonderer Bedeutung.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
R₁ Methyl, Ethyl, n-Butyl, Allyl, besonders bevorzugt ist n-Propyl;
R₂ ein C₂- oder ein unverzweigter C₃-Alkylrest, der durch -CN, -CH₂NR₆R₇,-OH, -OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆H, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -SR₅, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CHO, -SR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, =NOH, =NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH=CH-R₁₀, OCONR₆H,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ ein Benzyl- oder Phenethyl- oder Phenylpropylrest, der durch einen der folgenden Reste -C₁-C₃-Alkyl, -CN, -CH₂NR₆R₇, -NO₂, -OH, -OR₈, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CF₃, Cyclopropyl, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist, im Fall von OR₈ - insbesondere OCH₃ kann der Phenylrest auch dreifach substituiert sein;
R₂ ein C₃-, C₄-, C₅- oder C₆-Cycloalkyl-C₂-C₃-alkylen-Rest, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls einfach durch -CN, -CH₂NR₆R₇, =O, -OH, OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CONHSO₂R₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3 Dioxan substituiert ist;
R₂ einen Rest der Formel A-CH₂-, A-CH₂-CH₂- oder A-CH₂-CH₂-CH₂-, A-CO-NH-CH₂-, A-CO-NH-CH₂-CH₂-, oder A-CO-NH-CH₂-CH₂-,
wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, =O, OH, COR₉, SO₂-R₈, NH₂, COOR₈, CONR₆R₇, oder OR₈, substituiert sein kann;
und R₃, R₄; R₅, R₆; R₇; R₈; R₉; R₁₀ und R₁₁ wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Besonders bevorzugte Reste R₃ sind Cyclopentyl, wobei der Cylclopentylrest durch =O, oder ein zweifach durch -OH, -OR₈, insbesondere -OCH₃, oder -OCOR₈ - insbesondere durch OCOCH₃ - substituiert sein kann, besonders bevorzugt sind diese genannten Reste in Kombination mit R₁ = n-Propyl und R₄ = Wasserstoff der allgemeinen Formel Ia

worin R₂ wie zuvor angegeben definiert ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia, worin R₂ ein unverzweigter C₂-C₅-Alkylrest, der durch -CN, -OH, SO₂-R₅, -O-C₁-C₄-alkyl, -COOH, -COOR₈, insbesondere -COOCH₃ oder -COOC₂H₅, -OCOCH₃, -OCOC₂H₅, -CONR₆R₇, =NOH, -NR₆R₇ oder einen C-verknüpften 5- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus substituiert ist, bedeutet, sind unter anderem bevorzugt.

Besonders bevorzugte Reste R₂ der allgemeinen Formeln I und Ia sind:
-CH₂CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCOCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCOCH₃, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂COOCH₃, -CH₂CH₂CONH₂, -CH₂CH₂CONHCH₃,

-CH₂CH₂NHCOCH₃, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂CH(OH)CH₃, -CH₂CH₂COCH₃, -CH₂CH=NOH, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Besonders gut wasserlösliche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia sind solche, in denen R₂ -CH₂-CH₂COOH, -CH₂CH₂OH, -CH₂-CH₂-CH₂-OH,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH, CH₂CH(OH)CH₂OH, -CH₂-CH₂-CHOH-CH₃ oder

bedeutet.

Obwohl weniger gut wasserlöslich, sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bevorzugt, in denen R₂ folgende Reste aufweist:

Besonders bevorzugt sind die Reste

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

worin
R₃ ein Rest aus der Gruppe

bevorzugt ist Cyclopentyl, und
R₂ CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCOCH₃, (CH₂)₃OCOCH₃, (CH₂)₃OCH₃, CH₂CH₂COCH₃, CH₂CH₂CH(OH)CH₃, CH₂CH₂COOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, (CH₂)₃CONH₂, CH₂CH=NOH, (CH₂)₃CN, CH₂CH₂SCH₂CH₃, CH₂CH₂SCH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃,
R₂ A-(CH₂)₂- oder A-(CH₂)₃-
worin A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, insbesondere Pyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Tetrazol,
ganz besonders bevorzugt sind folgende Reste R₂:

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OCH₃,

CH₂CH₂CH₂CONH₂, CH₂CH=NOH,

Von besonderem Interesse sind folgende Xanthinderivate:
1-Propyl-3-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion,
1-Propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6--dion,
1-Propyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-sulfonylethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin--2,6-dion,
1-Propyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion,
1-Propyl-3-(3-methoxypropyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(3-morpholin-1-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion-,
1-Propyl-3-(3-tetrazol-5-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(3-(aminocarbonyl)propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion-
1-Propyl-3-(hydroxyiminoethyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion
1-Propyl-3-(3-pyridin-3-yl-propyl)-8-cyclopentyl-7H-purin-2,6-dion.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.

Als Alkenylgruppen werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 3 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch obengenannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Als Alkinylgruppen werden Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.

Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können. Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.

Als Beispiele für cyclische Reste der allgemeinen Formel NR₆R₇ seien genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N- Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können, oder einen der folgenden Reste tragen -(CH₂)_n-NH₂, ein Ketal, -(CH₂)_nNH-C₁-C₄-Alkyl, -(CH₂)_n-N(C₁-C₈-Alkyl)₂, =O, -(CH₂)_n-NHCOOR₈, (n=2, 3, 4), Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CONR₆R₇.

Als C-verknüpfte 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Tetrahydropyran, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Triazol, Tetrazol, Oxazol, Oxadizol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben, substituiert sein kann.

"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.

Xanthinderivate mit hoher Adenosin-A₁-Affinität fördern die Neurotransmission im Gehirn und können beispielsweise als funktionelle Cholinomimetica angesehen werden.

Derartige Substanzen sind für die symptomatische Therapie degenerativer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Dementia senilis und Morbus Alzheimer von großem Interesse.

Die hohe Rezeptoraffinität sollte es erlauben, mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von Adenosinrezeptoren zurückzuführen sind. Über ihre Verwendung als Gerontopsychopharmaka und Nootropica hinaus könnten die beschriebenen Adenosinantagonisten zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen und bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen - insbesondere von Asthma bronchiale - von Nutzen sein. Weiterhin zeigen Xanthine der allgemeinen Formel I diuretische Eigenschaften und sind somit zur Behandlung von Nierenerkrankungen und infolge der Diurese auch zur Bluthochdruckbehandlung von Interesse.

Weitere mögliche Indikationen sind degenerative Erkrankungen wie z. B. Organisches Hirnsyndrom, Parkinson, Depression, traumatische ZNS- Schädigungen, post stroke neurological deficit, respiratory depression (intoxication, post op) frühkindliches Hirntrauma, Dyslexie Hyperaktivität. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₃ einen gegebenenfalls substituierten Phenylvinylen-Rest aufweist, werden zur Behandlung von Parkinson vorgeschlagen.

Die zystische Fibrose - auch als Mukoviszidose bekannt - ist eine erbliche Stoffwechselstörung, hervorgerufen durch einen genetischen Defekt eines bestimmten Chromosoms. Nur homocygote Merkmalträger erkranken. Der genetische Defekt führt zu einer Dysfunktion exokriner Drüsen. Durch eine vermehrte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen in den Bronchien kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege kommen. Erste Untersuchungen haben gezeigt, daß A₁-Antagonisten den Efflux von Chloridionen, z. B. bei CF PAC-Zellen erhöhen. Die Zellen entstammen einer pankreas adenocarcinoma Zellinie, die von an cystischer Fibrose (CF) erkrankten Patienten isoliert wurde. Die Wirkung konnte durch Agonisten, wie z. B. 2- Chloradenosin blockiert werden. Interessanterweise wurde eine Erhöhung des Effluxes nur bei solchen Zellen beobachtet, die von erkrankten Patienten stammten oder die den entsprechenden Gendefekt aufweisen.

Ausgehend von diesen Befunden kann erwartet werden, daß bei Patienten, die an zystischer Fibrose (Mukoviszidose) erkrankt sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen den gestörten Elektrolythaushalt der Zellen regulieren und die Symptome der Erkrankung gemildert werden.

Adenosinantagonisten können zur Behandlung von Lungenerkrankungen, insbesondere von Asthma, allergischen Lungenerkrankungen und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen eingesetzt werden. Es ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer hohen Wirkungsstärke auch zur inhalativen Behandlung von Lungenerkrankungen geeignet sind.

Von besonderem Interesse ist auch eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I - insbesondere der namentlich genannten Verbindungen - mit cholinomimetrisch wirkenden Substanzen wie z. B. 3-(2-Propinyloxy)-1-azabicyclo[2,2,2]octan (Wal 801) zur Behandlung degenerativer Alterserkrankungen.

Die Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Ensinger et al. in "Cloning and functional characterisation of human A₁ adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol. 187, No. 2, 919-926, 1992" bestimmt.

Wirkung auf die durch Adenosin-Agonisten bewirkte Hemmung der lokomotorischen Aktivität bei der Maus: Adenosin-Antagonismus

Die subcutane Gabe eines Adenosin-Agonisten vermag bei Mäusen in der auf die Applikation folgenden Stunde eine lokomotorische Hemmung zu induzieren. Es wird untersucht, wie eine Testsubstanz diese Hypomotilität beeinflußt.

Die Messungen für diesen Versuch erfassen die Anzahl von Lichtschranken- Unterbrechungen in Motilitätskammern. Die unmittelbar nach Substanzgabe beginnende Registrierung geschieht per Computer. Es wird nur die erste Stunde nach Applikation ausgewertet, da die Wirkung des Adenosin-Agonisten in diesem Zeitraum auftritt.

Neben den Mäusen, die sowohl den Adenosin-Agonisten als auch die Testsubstanz erhalten, wird je eine Gruppe mit Plazebo (Tylose- und NaCl- Lösung), eine mit Gabe des Adenosin-Agonisten und Tylose-Lösung sowie eine Gruppe mit der höchsten Dosis der Testsubstanz und NaCl-Lösung untersucht. Die Einzeltiere aller Behandlungsgruppen werden in getrennten Meßkammern im selben Zeitraum getestet.

Tabelle Ia

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden, wie es beispielsweise in den Syntheseschemata I, II und III dargestellt ist. Die Synthese von Xanthinen ist dem Fachmann hinreichend bekannt, wird aber im nachfolgenden experimentellen Teil anhand wichtiger Schlüsselverbindungen im Detail noch einmal erläutert.

Syntheseschema I

Ein charakteristisches Merkmal der im Syntheseplan I dargestellten Synthese ist, daß R₂′ bereits auf der Stufe des Diaminouracils (III) eingeführt ist. R₂′ ist ein funktioneller Rest, ausgewählt aus der Gruppe der Definitionen von R₂ mit der Maßgabe, daß R₂′ den Aufbau des Xanthins nicht stört und vor oder nach Abspaltung der Schutzgruppe R₄ (bevorzugt Benzyl) (Formel VIII) in das gewünschte R₂ der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann. Ein bevorzugter Rest R₂′ ist beispielsweise eine Methoxybenzylgruppe. Durch eine Aminoacylierung und anschließenden Ringschluß zum Xanthin erfolgt die Einführung von R₃. Um gezielt in 1-Position alkylieren zu können, ist es notwendig, die 7-Position, z. B. durch eine Benzylgruppe, zu schützen. Die Alkylierungen erfolgen durch Umsetzung mit R₄-Z, wobei R₄=Benzyl oder Methyl und Z eine leicht abspaltbare Gruppe wie z. B. Halogen, Mesyl oder Tosyl ist. Für den Fall, daß in der Endverbindung der allgem. Formel I R₄ eine Methylgruppe bedeutet, wird das Xanthin V bereits auf dieser Stufe irreversibel methyliert.

In das geschützte Xanthin VI wird jetzt durch N-Alkylierung R₁ eingeführt. Nachfolgend kann durch Abspaltung der Schutzgruppe in 7-Position die Überführung von R₄ in Wasserstoff erfolgen. Sofern R₂′ noch nicht die gewünschte Bedeutung R₂ der Endverbindung I aufweist, kann jetzt R₂′ in R₂ überführt werden. (Formel VIIa) und falls noch nicht geschehen, die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt anschließend. Beispiele hierfür sind in der allgemeinen Arbeitsanleitung unter den Punkten 12 und 14 bis 23 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sind wichtige Zwischenverbindungen und werden als solche beansprucht. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß eine p-Methoxybenzylgruppe oder Di- oder Trimethoxybenzylgruppe in 3-Position des Xanthins der Formel IX selektiv unter Erhalt der benzylischen Schutzgruppe in 7-Position abgespalten werden kann. Dies eröffnet einen neuen Zugang zu Xanthinderivaten der allgemeinen Formel I. Durch Alkylierung von Xanthinen der allgemeinen Formel X mit R₂′- X(X=Halogen, OH, Mesyl oder Tosyl), Abspaltung der benzylischen Schutzgruppe und eventueller Überführung von R₂′ in R₂ lassen sich in einfacher Weise Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.

Die Erfindung betrifft somit auch ein einfaches - allgemein anwendbares Herstellverfahren zur Synthese von in 1- und 3-Stellung substituierten Xanthinderivaten, worin R₁ und R₂ beliebige Reste darstellen können, sofern sie durch eine elektrophile Reaktion eingeführt werden können.

Syntheseschema II

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X (R₄-Benzyl) sind auf einfache Weise durch saure Hydrolyse (z. B. mit Formel IX mit R₄=Benzyl und R₂=p- Methoxybenzyl) herstellbar.

Syntheseschema III

Nachfolgend werden allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

1. Monosubstituierte Harnstoffe

In einer Lösung aus 18.3 ml (0.34 Mol) konz. H₂SO₄ und 1000 ml dest. Wasser werden 0.69 Mol Amin gelöst. Man erwärmt die Mischung auf 85°C, gibt 55.8 g (0.69 Mol) KOCN zu und rührt bis zur Beendigung der Umsetzung (30-90 Min.) bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethanol verdünnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, der feste Rückstand im Trockenschrank getrocknet.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende monosubstituierte Harnstoffe hergestellt:

a) p-Methoxybenzylharnstoff, 85.5% d. Th., Fp.=156-158°C,
b) 2-(p-Methoxyphenyl)-ethylharnstoff, 91.4% d. Th., Fp.=127°C,
c) 3-(p-Methoxyphenyl)-propylharnstoff, 91.8% d. Th., Fp.=170-173°C,
d) 2-Methoxyethylharnstoff, 97.3% d. Th., Fp.=72°C,
e) 3-Methoxypropylharnstoff, 92.2% d. Th., Fp.=79-81°C,
f) 2-(p-Chlorphenyl)-ethylharnstoff, 73.2% d. Th., Fp.=150-151°C,
g) 2-(p-Bromphenyl)-ethylharnstoff, 92.3% d. Th., Fp.=183-184°C,
h) 3-(p-Chlorphenyl)-propylharnstoff, 82.4% d. Th., Fp.=146-150°C,

2. Substituierte Cyanacetylharnstoffe

220 ml Acetanhydrid werden mit 57.6 g (0.68 Mol) Cyanessigsäure und 0.62 Mol monosubstituiertem Harnstoff [siehe 1.] gemischt. Der Ansatz wird auf 75-80°C erwärmt und bis zur Beendigung der Reaktion (30-90 Min.) bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird abgekühlt, mit Ether verdünnt, abgesaugt und das kristalline Produkt mit Ether gewaschen. Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Cyanacetylharnstoffe hergestellt:

a) N-(p-Methoxybenzyl)-N′-cyanacetylharnstoff, 81.3% d. Th., Fp.=185°C,
b) N-(2-(p-Methoxyphenyl)-ethyl)-N′-cyanacetylharnstoff, 69% d. Th., Fp.=142-151°C,
c) N-(3-(p-Methoxyphenyl)-propyl)-N′-cyanacetylharnstoff, 83.7% d. Th., Fp.=162-164°C,
d) N-2-Methoxyethyl-N′-cyanacetylharnstoff, 78.9% d. Th., Fp.=129-132°C,
e) N-3-Methoxypropyl-N′-cyanacetylharnstoff, 74.4% d. Th., Fp.=138-140°C
f) N-(2-(p-Chlorphenyl)-ethyl)-N′-cyanacetylharnstoff, 59.5% d. Th., Fp.=192-193°C,
g) N-(2-p-Bromphenyl)-ethyl)-N′-cyanacetylharnstoff, 80.2% d. Th., Fp.=192-193°C,

3. 1-Substituierte 6-Aminouracile

0.5 Mol substituierter Cyanacetylharnstoff [s. 2.] wird in 1250 ml absolutem Ethanol vorgelegt und auf 50-80°C erhitzt. Man tropft eine Lösung von 3.8 g (0.17 Mol) Natrium in 190 ml abs. Ethanol zu und rührt die resultierende Suspension 30 Min. bei Rückflußtemperatur. Der Ansatz wird mit dest. Wasser verdünnt, abgekühlt, ggfs. mit HCl neutralisiert und das kristalline Produkt abgesaugt.

Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem folgende 1-substituierte 6- Aminouracile hergestellt:

a) 6-Amino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 63.3% d. Th., Fp.=276-278°C,
b) 6-Amino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 69% d. Th., Fp.=233-236°C,
c) 6-Amino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil, 69.3% d. Th.,
d) 6-Amino-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 41.6% d. Th., Fp.=229-230°C,
e) 6-Amino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 68.1% d. Th., Fp.=208-210°C,
f) 6-Amino-1-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-uracil, 78.1% d. Th., Fp.=282-283°C,
g) 6-Amino-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil, 56.1% d. Th., Fp.=291-292°C,

4. 1-Substituierte 6-Amino-5-nitrosouracile

0.005 Mol 1-substituiertes 6-Aminouracil [s. 3.] werden in 12.5 ml dest. Wasser suspendiert; bei besonders schwerlöslichen Ausgangsverbindungen gibt man außerdem Ethanol zu. Der Ansatz wird auf 80°C erhitzt und mit einer Lösung aus 0.36 g (5.3 mMol) Natriumnitrit in 3 ml dest. Wasser versetzt. Anschließend werden 0.7 ml Eisessig zugegeben, und man rührt bis zur Beendigung der Umsetzung bei 80°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der violett-rote Rückstand abgesaugt und mit dest. Wasser gewaschen.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende 1-substituierte 6-Amino- 5-nitrosouracile hergestellt:

a) 6-Amino-5-nitroso-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 90.6% d. Th., Fp.=233°C,
b) 6-Amino-5-nitroso-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 75.8% d. Th., Fp.=227°C,
c) 6-Amino-5-nitroso-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil, 49.1% d. Th.,
d) 6-Amino-5-nitroso-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 80% d. Th., Fp.=222°C,
e) 6-Amino-5-nitroso-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 58.5% d. Th., Fp.=227-228°C,
f) 6-Amino-5-nitroso-1-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-uracil, 88.5% d. Th., Fp.=235-236°C,
g) 6-Amino-5-nitroso-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil, 76.6% d. Th., Fp.=248°C,

5. 1-Substituierte 5,6-Diaminouracile

4.5 mMol 1-substituiertes 6-Amino-5-nitrosouracil [s. 4.] werden in 50 ml konz. Ammoniak gelöst; bei besonders schwerlöslichen Ausgangsverbindungen wird Ethanol zugegeben. Bei 30°C wird eine Lösung von 2.35 g (13.5 mMol) Natriumdithionit in 24 ml dest. Wasser zugetropft. Man rührt bis zur Beendigung der Reaktion bei Raumtemperatur, saugt das kristalline Produkt ab und wäscht es mit dest. Wasser.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende 1-substituierte 5,6- Diaminouracile hergestellt:

a) 5,6-Diamino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 93.2% d. Th., Fp.=252°C,
b) 5,6-Diamino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-uracil, 88.5% d. Th., Fp.=249-250°C,
c) 5,6-Diamino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-uracil, 80.5% d. Th., Fp.=252-253°C,
d) 5,6-Diamino-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 84.4% d. Th., Fp.=246°C,
e) 5,6-Diamino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 58.5% d. Th., Fp.=248°C, (Zersetzung)
f) 1-(2-(p-Chlorphenyl)-ethyl)-5,6-diaminouracil, 66.3% d. Th., Fp.=279-280°C,
g) 1-(2-(p-Bromphenyl)-ethyl)-5,6-diaminouracil, 79.7% d.Th., Fp.=273°C (Zersetzung).

6. 1-Substituierte 6-Amino-5-acylaminouracile bzw. 1-substituierte 5-Amino-6-acylaminouracile

Die Acylierungsposition (5- oder 6-Stellung) ist für die Folgeumsetzung unerheblich und wurde nicht bestimmt. Der Einfachheit halber wird im folgenden der Name des Produktes angegeben, das in 5-Stellung acyliert wurde.

0.46 Mol 1-substituiertes 5,6-Diaminouracil [s. 5.] werden zusammen mit 78.2 g (0.64 Mol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 2400 ml absolutem Dimethylformamid (DMF) suspendiert. Bei 0-5°C tropft man eine Lösung aus 0.55 Mol des entsprechenden Säurechlorids in 200 ml absolutem DMF zu, rührt den Ansatz bis zur Beendigung der Reaktion unter Eiskühlung und läßt ihn dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit dest. Wasser verrieben. Man saugt das kristalline Produkt ab und wäscht es mit dest. Wasser und Diethylether.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt:

a) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(p-methoxybenzyl)-uracil, 88.3% d. Th., Fp.=261-262°C,
b) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-ura-cil, 80.6% d. Th., Fp.=217-222°C,
c) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-ur-acil, 84.8% d. Th., Fp.=126-128°C,
d) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-methoxyethyl)-uracil, 84.4% d. Th., Fp.=209-213°C,
e) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(3-methoxypropyl)-uracil, 84% d. Th.,
f) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-uraci-l, 66.3% d. Th., Fp.=258-259°C,
g) 6-Amino-5-cyclopentylcarbonylamino-1-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-uracil-, 68.5% d. Th., Fp.=245-246°C,

7. In 3- und 8-Stellung substituierte Xanthine

0.01 Mol 1-substituiertes 6-Amino-5-acylaminouracil (oder 1-substituiertes 5- Amino-6-acylaminouracil) [s. 6.] werden in 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit einer Lösung von 2.38 g (0.056 Mol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 70 ml dest. Wasser versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei 70-80°C, stellt es mit HCl sauer und läßt es abkühlen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt und mit dest. Wasser gewaschen. Falls notwendig, kristallisiert man zur Reinigung aus Ethanol um.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende, in 1- und 8-Stellung substituierte Xanthine hergestellt:

a) 8-Cyclopentyl-3-(p-methoxybenzyl)-xanthin, 77.8% d. Th., Fp.=311°C,
b) 8-Cyclopentyl-3-(2-(p-methoxybenzyl)-ethyl)-xanthin, 42.3% d. Th., Fp.=256-258°C,
c) 8-Cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-xanthin, 90.5% d. Th., Fp.=292-293°C,
d) 8-Cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-xanthin, 68.3% d. Th., Fp.=293-294°C,
e) 8-Cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin, 90.9% d. Th., Fp.=240-247°C,
f) 8-Cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-xanthin, 81.3% d. Th., Fp.=298-299°C,
g) 8-Cyclopentyl-3-(2-(p-bromphenyl)-ethyl)-xanthin, 60.1% d. Th., Fp.=306-307°C,

8. In 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine

0.02 Mol in 3- und in 8-Stellung substituiertes Xanthin [s. 7.] und 3.0 g (0.022 Mol) Kaliumcarbonat werden in 140 ml absolutem DMF suspendiert. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und tropft dann 2.62 ml (0.022 Mol) Benzylbromid zu. Das Gemisch wird weiter bei Raumtemperatur gerührt. Falls die Reaktion zum Stillstand kommt, bevor alle Ausgangsverbindungen umgesetzt sind, werden nochmals bis zu 35 Mol% Kaliumcarbonat und Benzylbromid zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende in 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine hergestellt:

a) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(p-methoxybenzyl)-xanthin, 66.2% d. Th., Fp.=165°C,
b) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-xanthin, 77% d. Th., Fp.=152°C,
c) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-xanthin, 64% d. Th., Fp.=146-148°C,
d) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-xanthin, 69.1% d. Th., Fp.=140°C,
e) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin, 77.7% d. Th., Fp.=130-132°C,
f) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-xanthin, 39.8% d. Th., Fp.=179-180°C.

9. In 1-, 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine

6.5 mMol in 3- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 8.], 1.0 g (7.15 mMol) Kaliumcarbonat und 7.15 mMol Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid werden in 56 ml absolutem DMF gerührt, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist (falls notwendig, gibt man nochmals Kaliumcarbonat und Alkylhalogenid zu). Man neutralisiert das Reaktionsgemisch, engt es ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert mit dest. Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, der Rückstand bei Bedarf durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende in 1-, 3- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine hergestellt:

a) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(p-methoxybenzyl)-1-propylxanthin, 99% d. Th., Fp.=110-111°C,
b) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin-, 77% d. Th., Fp.=151°C,
c) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthi-n, 95.3% d. Th., Fp.=99-101°C,
d) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-1-propylxanthin, 97.7% d. Th., Fp.=80-81°C,
e) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-1-propylxanthin, 61.8% d. Th., Fp.=76-80°C,
f) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-chlorphenyl)-ethyl)-1-propyl-xanthin,- 67.9% d. Th., farbloses Öl,
g) 1-Allyl-7-benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin, 86.5%, farbloses Öl.

Aus den so erhaltenen Xanthinen wurden durch Variation der Substituenten in 3- Stellung zahlreiche weitere, mit der allgemeinen Formel beschriebenen Xanthinderivate hergestellt. Dazu wurden ausschließlich Methoden angewandt, die dem Fachmann geläufig sind.

10. In 1- und 8-Stellung substituierte 7-Benzylxanthine

6.3 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzyl-3-p- methoxybenzylxanthin [s. 9.] werden mit 30 ml Trifluoressigsäure gemischt und 4 Tage bei 60°C unter Schutzgasatmosphäre gerührt. Man verdünnt den Ansatz mit dest. Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem folgende Titelverbindung hergestellt:

a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-p-methoxybenzyl)-1-propylxanthin:
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 90% d, Th., Fp.=214°C.

11. Einführung von Substituenten in die 3-Stellung von in 1- und 8-Stellung substituierten 7-Benzylxanthinen Verfahren A

0.5 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 10.], 75 mg (0.55 mMol) Kaliumcarbonat und 0.55 mMol (ggfs. substituiertes, wie unter R₂ beschrieben) Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid werden in 3.5 ml absolutem DMF bis zur Beendigung der Umsetzung - gegebenenfalls unter Erhitzen - gerührt. Man neutralisiert, engt zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und dest. Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, der Rückstand ggfs. durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(Z-(p-methoxycarbonyl)-ethyl)-1- propylxanthin, 67% d. Th., zähes Öl.

Verfahren B

Zu einer Lösung aus 0.56 g (2.1 mMol) Triphenylphosphin in 3.5 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gibt man nacheinander 0.37 g (2.1 mMol) Azodicarbonsäure-diethylester (DEAD) und 1.4 mMol in 1- und 8-Stellung substituiertes 7-Benzylxanthin [s. 10] und kühlt das Gemisch auf 5°C. Bei dieser Temperatur werden 1.4 mMol (ggfs. substituierter, wie unter R₂ beschrieben) Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylalkohol zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist. Man engt zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Kristallisation oder durch Chromatographie.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Titelverbindungen hergestellt:
aus 7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:

a) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin, 87% d. Th., farbloses Öl,
b) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(3-(3-pyridyl)-propyl)-xanthin,
c) 7-Benzyl-3-(2-(p-cyanophenyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propyl-xanthin,- 29.7% d. Th., farbloses Öl.

Nach den Verfahren 11. A) und 11. B) wurden zahlreiche der in der allgemeinen Formel beschriebenen Substituenten R₂ direkt oder in Form geeigneter Vorläufer eingeführt, die nach gängigen Methoden in den gewünschten Rest R₂ umgewandelt wurden.

12. Hydrolyse von Methylethern Vorschrift A

0.5 mMol Methylether-Derivat werden in 5 ml absolutem Acetonitril gelöst. Man gibt 300 mg (40 mMol) Natriumjodid und dann 0.39 ml (3.0 mMol) Chlortrimethylsilan zu und rührt die Suspension bei Raumtemperatur oder bei Rückflußtemperatur, bis die Umsetzung beendet ist. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit dest. Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird, falls notwendig, durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.

a) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 78.4% d. Th., gelbliches Öl,
b) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 90% d. Th., Fp.=208-209°C.

Vorschrift B

4.8 mMol Methylether-Derivat werden in 60 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Bei -20 - +5°C tropft man eine Lösung von 0.65 ml (6.5 mMol) Bortribromid in 7 ml absolutem Methylenchlorid zu und rührt bei Raumtemperatur, bis die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit dest. Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

a) 8-Cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 80.7% d. Th., Fp=216°C,
b) 8-Cyclopentyl-3-(2-(p-hydroxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 83.5% d. Th., Fp=270-272°C,
c) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-hydroxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthi-n, 97.3% d. Th., Fp=130-132°C,
d) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 83.6% d. Th., Fp=116-117°C,

13. Hydrogenolyse von N-Benzylsubstituenten Vorschrift A

0.01 Mol N-Benzylverbindung werden zusammen mit 0.5 g Palladium auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator in Methanol, Tetrahydrofuran oder in Eisessig unter Druck und ggfs. unter Erhitzen hydriert, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Kristallisation oder durch Chromatographie.

Nach diesem Verfahren wurden zahlreiche Hydrogenolysen durchgeführt, unter anderem erhält man

a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin-:
8-Cyclopentyl-3-(2-(p-methoxyphenyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 70.6% d. Th., Fp.=208°C.
b) aus
1-Allyl-7-benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-xanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-methoxypropyl)-1-propylxanthin, 71.4% d. Th., Fp.=174-175°C,
c) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(hydroxypropyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxypropyl)-1-propylxanthin, 26.6% d. Th., Fp.=213-215°C,
d) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-1-propyl-xanth-in:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-methoxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 80.6% d. Th., Fp.=153-154°C,
e) mit Palladium auf Aktivkohle in Methanol/HCl aus
7-Benzyl-3-(2-carboxyethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)-1-propylxanthin, 16.3% d. Th., Fp.=201-203°C,
f) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-p-hydroxyphenyl)-propyl))-1-propylxanthi-n:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-hydroxyphenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 26.8% d. Th., Fp.=239-241°C,
g) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(methylaminocarbonyl)-ethyl)-1-propylxan-thin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(methylaminocarbonyl)-ethyl)-1-propyl-xanthin, 67.7% d. Th., Fp.=297-298°C,
h) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(3,4,5-trimethoxybenzylaminocarbonyl)-et-hyl)-1- propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(3,4,5-trimethoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1- propylxanthin, 77.2% d. Th., Fp.=231-233°C,
i) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-methylcarbonyloxyphenyl)-propyl)-1- propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-methylcarbonyloxyphenyl)-propyl)-1-propylxanth-in, 63.9% d. Th., Fp.=181-183°C,
j) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(N-morpholinocarbonyl)-ethyl)-1-propylxa-nthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(N-morpholinocarbonyl)-ethyl)-1-propylxanthin, 50% d. Th., Fp.=169-171°C,
k) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-morpholino)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(N-morpholino)-propyl)-1-propylxanthin, 59.7% d. Th., Fp.=176-178°C.
l) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimethoxybenzylaminocarbonyl)-et-hyl)-1- propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimethoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1- propylxanthin, 47.2% d. Th., Fp.=241-243°C,
m) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-pro-pyl)-1- propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1- propylxanthin, 77.4% d. Th., Fp.=141-143°C,
n) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-acetoxypropyl)-1-propylxanthin, 93.5% d. Th., Fp.=157-159°C,
o) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin, 60.0% d. Th., Fp.=198-199°C,
p) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyethoxy)-phenyl)-propyl)-1- propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(2-hydroxyethoxy)-phenyl)-propyl)-1-propylxant-hin, 59.6% d. Th., Fp.=168-169°C,
q) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(2-(methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl-)- propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(2-(methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl)-propyl)--1- propylxanthin, 48.1% d. Th., Fp.=139-140°C,
r) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)-1-propylxanthin:-
8-Cyclopentyl-3-(3-(N-piperidinyl)-propyl)-1-propylxanthin, 78,4% d. Th., Fp.=152-154°C,
s) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)-propyl)-1-propylxanthin-:
8-Cyclopentyl-3-(3-(N-pyrrolidinyl)-propyl)-1-propylxanthin, 52,6% d. Th., Fp.=162-163°C,
t) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-pr-opyl-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1- propylxanthin, 86,5% d. Th., ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆) : δ (ppm)=7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,98 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,07-1,45 (m, 12H),0,85 (t, J=7,6 Hz, 3H),
u) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-methoxyethyl)-1-propylxanthin, 81,2% d. Th., Fp.=185°C,
v) aus
7-Benzyl-3-(2-(cyclohexyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(2-(Cyclohexyl)-ethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, Fp.=188-189°C,
w) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(2-phenylethyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(2-phenylethyl)-1-propylxanthin, 34,5% d. Th., Fp=215-216°C,
x) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(phenyl)-propyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-(phenyl)-propyl)-1-propylxanthin, 28,6% d. Th., Fp.=153°C (Zersetzung),
y) aus
7-Benzyl-3-(3-cyanopropyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-Cyanopropyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 69,0% d. Th., Fp.=<300°C,
z) aus
7-Benzyl-3-(5-cyanopentyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(5-Cyanopentyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 21,1% d. Th., Fp.=160°C (Zersetzung),
a1) aus
3-(3-(Aminocarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:-
3-(3-(Aminocarbonyl)-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, Fp.=164-165°C.

Vorschrift B

3,3 mMol N-Benzylverbindung werden in 70 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Man gibt 3,36 g (52,8 mMol) Ammoniumformiat und 1,32 g Pearlman-Katalysator zu und rührt die Suspension 2 h bei Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen filtriert man über Kieselgur und engt das Filtrat zur Trockne ein. Bei Bedarf wird der Rückstand durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.

Nach diesem Verfahren wurden zahlreiche Hydrogenolysen durchgeführt, unter anderem erhält man:

a) aus
7-Benzyl-8-cyclopentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin:
8-Cyclopentyl-1-propyl-3-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-xanthin, Fp.=201-202°C.

14. Hydrierung von Nitrilgruppen

3,3 mMol Nitrilderivat werden in 40 ml Methanol und 10,5 ml 25%iger wäßriger Ammoniaklösung gelöst und in Gegenwart von Raney Nickel unter Druck hydriert, ggfs. unter Erwärmen, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist.

Nach dieser Vorschrift wurde beispielsweise erhalten:

a) 3-(4-Aminobutyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 40,9% d. Th., Fp.=159-161°C.

15. Acylierung von Hydroxygruppen

1,3 mMol Hydroxyverbindung und 0,53 ml (6,5 mMol) Pyridin werden in 10 ml absolutem Methylenchlorid gelöst oder suspendiert. Unter Rühren tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,44 mMol Carbonsäurechlorid in 1 ml absolutem Methylenchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man extrahiert mit dest. Wasser und verdünnter Salzsäure, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende O-Acylverbindungen hergestellt:

a) 8-Cyclopentyl-3-(2-(methylcarbonyloxy)-ethyl)-1-propylxanthin, 47% d. Th., Fp.=149°C,
b) 8-Cyclopentyl-3-(2-(p-(methylcarbonyloxy)-phenyl)-ethyl)-1-propylxan-thin, 47% d. Th., Fp.=232°C,
c) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(methylcarbonyloxy)-phenyl)-propyl-1-- propylxanthin, 77,5% d. Th., allmählich kristallisierendes Öl,
d) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(methylcarbonyloxy)-propyl)-1-propylxant-hin, 98,6% d. Th., allmählich kristallisierendes Öl,
e) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(3-(p-(2-methylcarbonyloxy)-ethoxy)-phenyl)-- propyl)-1-propylxanthin, 82,1% d. Th., farbloses Öl.

16. Hydrolyse von Carbonsäureestern

0,6 mMol Esterderivat werden in ca. 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0,17 g (4,0 mMol) Lithiumhydroxid-Hydrat in 10 ml dest. Wasser versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch, bis die Ausgangssubstanz vollständig umgesetzt ist, stellt mit verd. Salzsäure sauer und filtriert das Produkt ab oder schüttelt die wäßrige Phase mit organischen Lösungsmitteln aus. Zur Reinigung wird ggfs. umkristallisiert oder chromatographiert.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem folgende Verbindungen hergestellt:

a) aus
8-Cyclopentyl-3-(3-(p-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-1- propylxanthin:
3-(3-(p-(Carboxymethyloxy)-phenyl)-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxan-thin, 85,2% d. Th., Fp.=190-192°C,
b) aus
8-Cyclopentyl-3-(2-(methyloxycarbonyl)-ethyl-1-propylxanthin:
3-(2-Carboxyethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 78,5% d. Th., Fp.=265-267°C.

17. Hydrolyse von Methoxybenzylamiden

1,1 mMol Methoxybenzylamid-Derivat werden bei 0°C in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst. Man tropft eine Lösung von 5 ml Trifluoressigsäure in 5 ml absolutem Methylenchlorid zu, läßt den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen und rührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit dest. Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift erhält man unter anderem folgende Verbindungen:

a) aus
8-Cyclopentyl-3-(2-(2,4,6-trimethoxybenzylamino-carbonyl)-ethyl)-1- propylxanthin:
3-(2-Carbamoylethyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin, 64,9% d. Th., Fp.=289-291°C,
b) aus
3-(3-(p-(2,4,6-trimethoxybenzylamino-carbonyl-methyloxy)-phenyl)-pro-pyl)-8- cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-(p-(Carbamoylmethyloxy)-phenyl)-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylx-anthin, 49,0% d. Th., Fp.=224-226°C.

18. Herstellung von Oximen

2,5 mMol Aldehyd, 0,17 g (2,5 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0,13 g 1,3 mMol) Natriumcarbonat werden in 15 ml dest. Wasser gemischt und bei Raumtemperatur zusammen gerührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man versetzt den Ansatz mit Methylenchlorid und saugt den Feststoff ab oder schüttelt die wäßrige Phase mit Methylenchlorid aus. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurde beispielsweise hergestellt:

a) aus
8-Cyclopentyl-3-formylmethyl-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-hydroximinoethyl-1-propylxanthin, 64% d. Th., Fp.=247°C.

19. Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen

0,4 mMol Alkoholderivat werden zusammen mit 180 mg (0,84 mMol) Pyridiniumchlorochromat in 5 ml absolutem Methylenchlorid gerührt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit dest. Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurde unter anderem hergestellt:

a) aus
8-Cyclopentyl-3-(3-hydroxybutyl)-1-propylxanthin:
8-Cyclopentyl-3-(3-oxobutyl)-1-propylxanthin, 73,3% d. Th., Fp.=223-224°C.

20. Herstellung von Thioethern

3,6 Mol Alkylhalogenid-Derivat werden in einer Lösung aus 0,42 g (7,5 Mol) Kaliumhydroxid in 60 ml Ethanol gelöst oder suspendiert. Es werden 3,6 mMol substituiertes Thiol zugegeben und der Ansatz wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Ausgangsverbindung vollständig umgesetzt ist. Man engt zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 4N Salzsäure und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Nach dieser Vorschrift wurden unter anderem hergestellt:
aus 8-Cyclopentyl-3-(2-jodethyl)-1-propylxanthin:

a) 8-Cyclopentyl-3-(2-ethylthio)-ethyl)-1-propylxanthin, 71,3% d. Th., Fp.=144-145°C,
b) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)-1-propylxanthin, 95% d. Th., Fp.=160-161°C.

21. Verseifung von Nitrilen

0,5 mMol Nitril werden bei 10°C in 1 ml 95-97%iger Schwefelsäure suspendiert oder gelöst. Man rührt die Mischung 3,5 h bei Raumtemperatur, versetzt sie mit je 5 ml Wasser und Methylenchlorid, trennt die organische Phase ab und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt. Beispielsweise erhält man aus 7-Benzyl-3-(3-cyano-propyl)-8-cyclopentyl-1-propylxanthin:
3-(3-(Aminocarbonyl)-propyl)-7-benzyl-8-cyclopentyl-1-propylxanthin,- Fp.=180-181°C.

22. Herstellung von Alkyljodiden aus Alkoholen

3,1 mMol 8-Cyclopentyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-propylxanthin, 3,1 mMol Tetrajodmethan und 3,1 mMol Triphenylphosphin werden in 15 ml absolutem Toluol gemischt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt den Ansatz mit Toluol und wäscht die organische Phase mit Wasser und Natriumthiosulfat-Lösung. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand und die abfiltrierten Kristalle werden vereinigt, 16 h bei Raumtemperatur in Acetonitril gerührt und der Feststoff durch Filtration isoliert.
Ergab: 1,0 g (77,5% d. Th.) 8-Cyclopentyl-3-(2-jodethyl)-1-propyl-xanthin als farblose Kristalle, Fp.=223-226°C.

23. Oxidation von Thioethern zu Sulfonen

0,55 g neutrales Aluminiumoxid werden mit 0,11 ml Wasser versetzt und geschüttelt, bis ein feines Pulver entsteht. Man gibt nacheinander 8 ml Methylenchlorid, 1,0 g (1,65 mMol) Oxon [=2KHSO₅*KHSO₄*K₂HSO₄] und eine Lösung aus 0,2 g (0,55 mMol) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-thioethyl)- 1-propylxanthin in 4 ml absolutem Methylenchlorid zu und erhitzt die Mischung 2 h unter Rühren am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man von den Feststoffen ab, wäscht sie mit Methylenchlorid gründlich nach und engt die vereinigten Filtrate zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.

Man erhält 0,2 g (91,3% d. Th.) 8-Cyclopentyl-3-(2-(2-hydroxyethyl)-sulfonylethyl)- 1-propyl-xanthin als farblose Kristalle vom Fp. 213-214°C.

24. Synthese von 8-Cyclopentyl-7-Benzyl-3-p-methoxy-xanthin

50 g (0,20 Mol) 6-Amino-1-p-methoxybenzyl-uracil werden mit 17,5 g NaHCO₃ (0,21 Mol) in 200 ml Methanol vorgelegt und bei 5°C 11 ml Brom langsam zugetropft (starkes Schäumen). Anschließend wird 2 h im Eisbad gerührt. Es wird abgesaugt und 2× mit je 150 ml Methanol nachgewaschen.
Ausbeute: 54,3 g hellgelbe Kristalle (82,2% d. Th.) 6-Amino-5-brom-1-p-methoxybenzyl-uracil,
DC: 95 : 5 CH₂Cl₂ : CH₃OH,
Fp.: 245°C (Z).

121,1 g (0,37 Mol 6-Amino-5-brom-1-p-methoxybenzyl-uracil werden mit 396,5 g Benzylamin (3,7 Mol) versetzt und 2 h bei 80°C gerührt. Es wird abgekühlt mit 1000 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt und abgesaugt. Mit kaltem Ethanol nachgewaschen.
Ausbeute: 110,0 g weiße Kristalle (83,6% d. Th.) 5-Amino-5-benzyl-amino-1-p-methoxybenzyl-uracil,
DC: 90 : 10 CH₂Cl₂ : CH₃OH,
Fp.: 230°-231°C.

110,0 g (0,31 Mol) 5-Amino-5-benzyl-amino-1-p-methoxybenzyl-uracil werden mit 52,8 g 4-Dimethylamino-pyridin (0,43 Mol) in 1650 ml DMF vorgelegt und bei 5°C eine Lösung aus 66,0 g Cyclopentancarbonsäurechlorid (0,50 Mol) und 165 ml DMF zugetropft. Anschließend wird 3 Tage bei 5°-25°C gerührt. Es wird i. V. eingeengt, der Rückstand 2× mit je 700 ml Ethanol aufgekocht, abgekühlt und abgesaugt.
Ausbeute: 113,0 g weiße Kristalle (81,3% d. Th.) 6-Cyclopentyl-carbonylamino-5-benzylamino-1-p-methoxybenzyluracil,
DC: 95 : 5 CH₂Cl₂ : CH₃OH.

113,0 g (0,25 Mol) 6-Cyclopentyl-carbonylamino-5-benzylamino-1-p- methoxybenzyluracil werden mit 1300 ml H₂O und 650 ml Ethanol versetzt, 83,3 g Ca(OH)₂ (1,1 Mol) und 330 ml 50%ige NaOH zugegeben und 20 h bei 100°C gerührt. Die Mischung wird i. V. eingeengt (nur Ethanol abdestilliert!). Der wäßrige Rückstand wird abgekühlt, unter Eiskühlung mit konz. HCl auf pH 2 eingestellt und abgesaugt.
Ausbeute: 93,0 g beige Kristalle (86,4% d. Th.) 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-p-methoxybenzyl-xanthin,
DC: 90 : 10 CH₂Cl₂ : CH₃OH,
Fp.: 172°C.

In Analogie zu den zuvor beschriebenen Verfahren wurden die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.

R₁=n-Propyl, R₃=Cyclopentyl, R₄=Wasserstoff.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele

A) Tabletten

pro Tablette
Wirkstoff\|100 mg
Milchzucker	140 mg
Maisstärke	240 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten

pro Tablette
Wirkstoff\|80 mg
Maisstärke	190 mg
Milchzucker	55 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Natrium-carboxymethylstärke	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

Claims

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel worin R₁ nicht gleichzeitig die Bedeutung von R₂ aufweisen kann und wie folgt definiert sind:
R₁ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Allyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl;
R₂ Wasserstoff, ein C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₈-Alkenyl- oder C₂-C₈-Alkinyl-Rest, der durch -CN, -CH₂NR₆R₇, OH (auch Mehrfachsubstitution möglich), -OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -SO₂R₅, -S-R₅, -NHCONH Phenyl, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -SO₂-CH₂-CH₂-O-COR₈, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -SO₂-CH₂-CH₂-CONHSO₂R₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -CH=CH-R₁₀, OCONR₆R₇ gegebenenfalls ein- oder mehrfach - bevorzugt einfach - durch Methyl- substituiertes 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ Phenyl-C₁-C₆-alkylen-, bevorzugt Phenyl-C₁-C₄-alkylen-, Phenyl-C₂-C₆-alkenylen- oder Phenyl-C₂-C₆-alkinylen-, wobei der Phenylring gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist durch einen oder mehrere, bevorzugt einen, der folgenden Reste, -C₁-C₃-Alkyl, -CN, -CH₂NR₆R₇, -NO₂, -OH, -OR₈, -CH₂-NH-SO₂-R₈, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CF₃, Cyclopropyl, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇ gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan;
R₂ C₃-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₆-alkylen-, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₂-C₆-alkenylen-, C₃-C₇-Cycloalkyl-C₂-C₆-alkinylen-, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls entweder direkt oder über einen Alkylen-Rest mit 1 bis 4 C-Atomen durch einen -CN, -CH₂NR₆R₇, =O, -OH, -OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CONHSO₂R₈, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇ gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ einen Rest der Formel A-C₁-C₆-Alkylen-, A-C₂-C₆-Alkenylen-, A-C₂-C₆-Alkinylen, A-CONH-C₁-C₆-Alkylen, A-CONH-C₂-C₆-Alkenylen oder A-CONH-C₂-C₆-Alkinylen, A-NH-CO-C₁-C₆-Alkylen, A-NH-CO-C₂-C₆-Alkenylen, A-NH-CO-C₂-C₆-Alkinylen,
wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, der gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, =O, ein Ketal, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -COR₉, -SO₂-R₈, -CONR₆R₇ oder substituiert sein kann;
R₃ C₃-C₇-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopentyl, das gegebenenfalls durch =O, -OH, -OR₈, OCOR₈ substituiert ist oder
R₃ Phenyl, das gegebenenfalls durch -OH, Halogen, -OR₈, C₁-C₄-Alkyl, bevorzugt -CH₃, -NH₂, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -OCH₂COOR₈, -CN, -OCH₂CONR₆R₇ substituiert ist oder
R₃ einen Norbornan-, Norbornen-, einen C₃-C₆-Dicycloalkylmethyl, Adamantan- oder Noradamantan-Rest;
R₃ -CH=CH-Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach durch Methoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert ist;
R₃ ein [3,3,0]-Bicyclooctan-; ein [3,3,0]-Bicycloctan-2-yl,
R₃ ein C-verknüpftes Piperidin oder Furan;
R₄ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl, wobei die Benzylgruppe durch 1 bis 3 Methoxygruppen substituiert sein kann; CH₃-O-CH₂-, CH₃-S-CH₂- Privaloyloxymethyl oder -CH₂-CH=CH₂;
R₅ C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCOR₈, NH₂, NR₆R₇ oder NHCOR₈ substituiert ist, bevorzugt -CH₂-CH₂-OH, -CH₂CH₂OCOR₈, -CH₂-CH₂-CH₂-OH; -CH₂-CH₂CH₂OCOR₈;
R₆ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C₁ bis C₈ C₁ bis C₄-Alkoxy substituiert sein kann, -(CH₂)_m-NHCOOR₈ mit m=1, 2, 3 oder 4;
R₇ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C₁ bis C₈-Alkoxy substituiert sein, -(CH₂)_m-NHCOOR₈ mit m 1, 2, 3 oder 4; oder
R₆ und R₇ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-Ring, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei der Heterocyclus durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder einen der folgenden Reste tragen kann: -(CH₂)_n-NH₂, =O, ein Ketal, -(CH₂)_n-NH-C₁-C₄-Alkyl, -(CH₂)_n-N(C₁-C₈-Alkyl)₂, -(CH₂)_n-NHCOOR₈, (n=2, 3, 4), Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -SO₂-R₈;
R₈ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, Benzyl- oder Phenyl-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch OCH₃ ist;
R₉ C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyl, C₃-C₆- Cycloalkyl;
R₁₀ -COOR₈, -CH₂OR₈, -CONR₆R₇, Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, -CH₂NR₆R₇;
R₁₁ Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, -CH₃;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

2. Neue Xanthinderivat der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, worin
R₁ Methyl, Ethyl, n-Butyl, Allyl oder n-Propyl;
R₂ ein C₂- oder ein unverzweigter C₃-Alkylrest, der durch -CN, -CH₂NR₆R₇, -OH, -OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆H, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -SR₅, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CHO, -SR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, =NOH, =NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH=CH-R₁₀, OCONR₆H gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ ein Benzyl- oder Phenethyl- oder Phenylpropylrest, der durch einen der folgenden Reste -C₁-C₃-Alkyl, -CN, -CH₂NR₆R₇, -NO₂, -OH, -OR₈, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -CH₂CONHSO₂R₈, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CF₃, Cyclopropyl, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇ gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist, im Fall von OR₈ - insbesondere OCH₃ kann der Phenylrest auch dreifach substituiert sein,
R₂ ein C₃-, C₄-, C₅- oder C₆-Cycloalkyl-C₂-C₃-alkylen-Rest, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls einfach durch -CN, -CH₂NR₆R₇, =O, -OH, -OR₈, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, Halogen, -OCOR₈, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, SO₂R₅, -OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COOR₈, -CONR₆R₇, -CH₂OH, -CH₂OR₈, -CHO, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -NHCOOR₈, -CONHSO₂R₈, -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇
031 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiertes 1,3- Dioxolan oder 1,3-Dioxan substituiert ist;
R₂ einen Rest der Formel A-CH₂-, A-CH₂-CH₂-, A-CH₂-CH₂-CH₂-, A-CO-NH-CH₂, A-CO-NH-CH₂-CH₂- oder A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-
wobei A ein C-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, =O, OH, COR₉, SO₂-R₈, NH₂, COOR₈, CONR₆R₇ oder OR₈ substituiert sein kann;
und R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ wie zuvor definiert sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

3. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel worin R₂ wie zuvor angegeben definiert ist und R₃ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe ist, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

4. Neue Xanthinderivate, gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R₂ ein unverzweigter C₂-C₃-Alkylrest, der durch -CN, -OH, -COOH, -COOR₈, insbesondere -COOCH₃ oder -COOC₂H₅, -OCOCH₃, -OCOC₂H₅, -CONR₆R₇, =NOH, -NR₆R₇ oder einen C- verknüpften 5- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen gegebenenfalls wie zuvor definierten Heterocyclus substituiert ist, bedeutet.

5. Neue Xanthinderivate, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ A-C₁-C₃-Alkylen-, A-CONH-C₁-C₃-Alkylen, A-NH-CO-C₁-C₃- Alkylen, wobei A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls ein oder mehrfach bevorzugt einfach durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, -OR₈, -CN, -NO₂, -NH₂, -CH₂NR₆R₇, -OH, =O, ein Ketal, -COOH, -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -COR₉, -SO₂-R₈, -CONR₆R₇ oder substituiert sein kann, bedeutet.

6. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, worin
R₃ ein Rest aus der Gruppe ausgewählt ist und
R₂ CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCOCH₃, (CH₂)₃OCOCH₃, (CH₂)₃OCH₃, CH₂CH₂COCH₃, CH₂CH₂CH(OH)CH₃, CH₂CH₂COOCH₃, CH₂CH₂CONH₂, (CH₂)₃CONH₂, CH₂CH=NOH, (CH₂)₃CN, CH₂CH₂SCH₂CH₃, CH₂CH₂SCH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃, A-(CH₂)₂- oder A-(CH₂)₃-, A-CH₂-CH₂
worin A ein C- oder N-verknüpfter 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring ist, der als Hetroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

7. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I oder Ia nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₃ ein unsubstituierter Cyclopentylrest ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der allgemeinen Formel I worin die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁ wie zuvor definiert ist und R′₂ der Definition von R₂ entspricht oder
R′₂ eine leicht abspaltbare Schutzgruppe - wie eine Benzyl- oder Methoxybenzylgruppe bedeutet
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₃CHO, R₃COOH oder deren reaktives Derivat - wobei funktionelle Gruppen in R₃ gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend zu dem Xanthin der allgemeinen Formel I mit R₄=H cyclisiert; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁ und R′₂ wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₃CHO - worin R₃ wie zuvor definiert ist, wobei funktionelle Gruppen in R₃ gegebenenfalls geschützt werden müssen - umsetzt und anschließend mit N,N-Dimethylhydrazin zu dem Xanthin der allgemeinen Formel I mit R₄=H cyclisiert; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁, R′₂ und R₃ wie zuvor definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
und anschließend eine nach a, b oder c hergestellte Verbindung gegebenenfalls nach an sich zum Teil bekannten Verfahren wie folgt weiterbehandelt:
für den Fall R₁=H, R₄=H der Formel V wird in die 7-Position (R₄) eine Schutzgruppe eingeführt,
anschließend durch N-Alkylierung R₁=H in R₁=Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl überführt und
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R₄=H die Schutzgruppe abgespalten,
sofern R′₂ noch nicht die gewünschte Bedeutung R₂ aufweist wird jetzt R′₂ nach an sich bekannten Methoden in R₂ überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von Xanthinen der allgemeinen Formel I worin
R₁, R₂ und R₃ wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁ und R₃ wie zuvor definiert sind, R₄ eine Schutzgruppe - insbesondere Benzyl- und R′₂ den Rest p-Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl oder Trimethoxybenzyl bedeuten
durch saure Hydrolyse unter Erhalt der Schutzgruppe R₄ R′₂ in R′₂=H überführt wird,
anschließend durch N-Alkylierung mit R′₂-X eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₄ eine Schutzgruppe - insbesondere Benzyl-, R₁ und R₃ wie zuvor definiert und R′₂=R₂ oder eine Vorstufe davon bedeuten, und X eine Austrittsgruppe bedeutet, anschließend die Schutzgruppe R₄ nach üblichen Verfahren abgespalten und gegebenenfalls R′₂ in R₂ überführt wird.

10. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂ und R₃ wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind und R₄ eine p-Methoxybenzylgruppe, 2,4-Dimethoxybenzylgruppe pder 2,4,6-Trimethoxybenzylgruppe bedeutet.

11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß Anspruch 1 bis 6 als Arzneimittel.

12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia gemäß Anspruch 1 bis 6 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.

13. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

15. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel I worin
R₃ ein Rest aus der Gruppe bedeutet und
R₂ einen polaren aliphatischen Rest oder einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome enthaltenden Heterozyklus bedeuten.

16. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 15 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischen Eigenschaften.