TWI429635B - 蛋白質激酶抑制劑 - Google Patents

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Description

蛋白質激酶抑制劑
高度同源之細胞週期素依賴性激酶(Cdk) CDK4及CDK6與細胞週期素D之組合係轉換通過細胞週期之G1 期(生長)與S期(DNA複製)間之限制點R的關鍵調控劑。CDK4/6經由成視網膜細胞瘤蛋白(pRb)之磷酸化發揮其作用。pRb一旦經磷酸化就會失去對基因轉錄的抑制作用，促使進入S期。
相反，由內源蛋白調節劑p16INK4 或小分子抑制劑特異性抑制CDK4/6激酶活性可產生低磷酸化pRb及在G1 限制點處細胞停滯。作為調控G1 限制點之主要機制，由該等激酶調控之途徑在廣譜人類腫瘤中改變且由此在該等腫瘤中CDK4/CDK6之抑制作用因阻止細胞分裂而具有治療益處。
Pim-1係調控各種生物功能(包括細胞週期進展、轉錄/信號轉導途徑及細胞凋亡)且其表現與若干癌症(包括血液、前列腺及口腔腫瘤)有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶(Bachmann,M.及T. Moroy,Int. J. Biochem. Cell Biol.,2005.37(4)：第726-30頁)。
激酶抑制劑已為業內所熟知。WO 98/11095揭示一系列經取代2-嘧啶胺且將其闡述為激酶抑制劑，具體而言激酶p56lck 、ZAP-70及蛋白質激酶C。WO 98/11095未揭示Cdk之抑制作用。
一系列闡述為具有CDK4/6抑制活性之2-(吡啶-2-基胺基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮揭示於WO 03/062236中。該等化合物闡述為可用於治療諸如癌症及再狹窄症等細胞增生性病症。然而，該等化合物難溶於水溶液中且在其他(非Cdk)激酶靶標處不顯示可量測之抑制活性。
業內仍需要提供CDK4/6抑制劑，其可用於治療諸如癌症等細胞增生性病症。本發明提供CDK4/6抑制劑。本發明之某些化合物係比業內已知之某些化合物更有效之CDK4/6抑制劑。
另外，業內需要提供CDK4/6抑制劑，與其他Cdk相比其對CDK4/6具有選擇性且由此當以藥理學相關濃度存在時能夠產生特異性G1 停滯。本發明提供CDK4/6抑制劑，當以藥理學相關濃度存在時其能夠產生特異性G1 停滯。
業內亦仍需要提供在水溶液中具有改良溶解度之CDK4/6抑制劑。與業內某些化合物相比，本發明之某些化合物在水溶液中具有改良溶解度。
此外，業內需要提供CDK4/6抑制劑，其具有改良之於腦組織中的分佈性且由此可用於治療腦內出現之病症，例如原發性及轉移性腦瘤。本發明之某些化合物具有改良之於腦組織中的分佈性。
業內亦仍需要提供具有良好藥物代謝動力學特性(例如口服利用度)之CDK4/6抑制劑。本發明之某些化合物當與業內已知之某些化合物相比時具有改良之口服利用度。
另外，業內需要提供在其他非-Cdk激酶(例如Pim-1激酶)下具有次要抑制活性之激酶抑制劑。本發明之某些化合物具有雙重CDK4/6及Pim-1激酶抑制活性。
本發明提供下式之化合物：
其中：R1係C3 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基或環丙基-甲基；R2及R3係H或氟，其中R2或R3中之至少一者係氟；R4係H或CH3 ；R5係C1 -C6 烷基或-NR6R7，其中R6及R7係C1 -C3 烷基；Q係CH2 、O、S或直接鍵結；且W及Y係C或N，其中W或Y中之至少一者係N且其中當Q係O或S時，W係C；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供一種醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療。
本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療癌症。具體而言彼等選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、乳癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性骨髓性白血病(AML)。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物之癌症的方法，該癌症選自由以下組成之群：結腸直腸癌、乳癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病，該方法包含對需要此治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另外，本發明提供一種以本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造供治療癌症之藥劑的用途。具體而言，彼等癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、乳癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病。
進而言之，本發明提供一種用於治療之醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明亦提供一種醫藥調配物，其用於治療結腸直腸癌、乳癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌(NSCLC))、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病且包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在上式中所用之通用化學術語具有其一般含義。舉例而言，術語「C3 -C5 烷基」係指具有3個至5個碳原子之直鏈或具支鏈、單價、飽和脂肪族鏈且包括(但不限於)正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三-丁基。
術語C3 -C5 環烷基係指含有3個至5個碳原子之飽和碳環系統。
熟習此項技術之讀者應瞭解，大多數或所有本發明化合物皆能夠形成鹽。本發明化合物係胺，且因此可與多種無機及有機酸中之任一種反應形成醫藥上可接受之酸加成鹽。該等醫藥上可接受之酸加成鹽及製備其之一般方法已為業內所熟知。參見，例如，P. Stahl,等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；L.D. Bighley,S.M. Berge,D.C. Monkhouse，「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」。編輯J. Swarbrick及J.C. Boylan，第13卷，Marcel Dekker公司，New York,Basel,Hong Kong 1995，第453-499頁後；S.M. Berge等人「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences ，第66卷，第1期，1977年1月。以鹽酸鹽及甲磺酸鹽較佳。以甲磺酸鹽尤佳。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中R1係異丙基、環丙基、環戊基或環丙基-甲基。更佳地，R1係異丙基。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中R2係氟且R3係氫。較佳地，本發明包含式I之化合物，其中R2係氫且R3係氟。最佳地，R2及R3二者均為氟。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中R4係氫。在一替代方案中，R4較佳為甲基。最佳地，R4係氫。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中R5係C1 -C3 烷基或-NR6R7，其中R6及R7係C1 -C3 烷基。更佳地，R6及R7係乙基。更佳地，R5係C1 -C3 烷基。最佳地，R5係乙基。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中Q係CH2 或直接鍵結。最佳地，Q係CH2 。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中Y係N。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中W係N。
較佳地，本發明包含式I之化合物，其中W及Y二者均為N。
本發明之較佳化合物包括彼等具有下式者：
其中：R1係異丙基、環丙基、環戊基或環丙基-甲基；R4係H或CH3 ；R5係C1 -C3 烷基；Q係CH2 、O或直接鍵結；且W係C或N，其中當Q係O時，W係C；或其醫藥上可接受之鹽。
尤佳者為本文所例示化合物或其醫藥上可接受之鹽。更佳者係化合物[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺或其醫藥上可接受之鹽。[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺可在替代方案中命名為2-嘧啶胺，N -[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H -苯并咪唑-6-基]-。
尤佳者係[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III，其由X射線粉末繞射圖案(CuKα輻射，λ=1.54056)表徵，該圖案包含21.29(2θ±0.1°)處之峰及視情況一或多個選自包含11.54、10.91及12.13(2θ±0.1°)之群之峰。[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III可進一步由具有112.7、127.3及129.4處之化學位移峰ν(F1)[ppm]的13 C NMR譜表徵。
本發明化合物係CDK4及CDK6之特異性抑制劑且因此可用於治療特徵在於異常細胞增生之疾病或病症。具體而言，本發明化合物可用於治療癌症。
CDK4及CDK6經由pRb之磷酸化調節其對細胞週期之效應。期望本發明化合物(其係CDK4/6活性且由此pRb磷酸化之有效抑制劑)可抑制任一癌症類型中之細胞增生(且因此抑制腫瘤生長)，其中細胞增生且含有功能性完整Rb1基因(其編碼pRb)。因此，本發明化合物可用於治療哺乳動物之pRb+ 癌症，例如結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(Fry,D.W.等人 ，Mol. Cancer Ther.(2004),3(11),1427)、被套細胞淋巴瘤(Marzec,M.等人, Blood(2006),108(5),1744)、卵巢癌(Kim,T. M.等人 ，Cancer Research(1994),54,605)、胰腺癌(Schutte,M.等人 ，Cancer Research(1997),57,3126)、惡性黑色素瘤及轉移性惡性黑色素瘤(Maelandsmo,G.M.等人 ，British Journal of Cancer(1996),73,909)。亦期望本發明化合物可用於治療哺乳動物之橫紋肌肉瘤(Saab,R.等人 ，Mol. Cancer Ther.(2006),5(5),1299)及多發性骨髓瘤(Baughn,L.B.等人 ，Cancer Res.(2006),66(15),7661)。較佳地，欲治療哺乳動物係人類。
另外，較佳之本發明化合物呈現具有於腦組織中之改良分佈性的有利特性。舉例而言，當在大鼠模型中投與時，實例16化合物之腦：血漿暴露比(使用曲線下面積(AUC)或最大血漿及腦濃度(Cmax)測定，參見表6c)大約係1，指示實例16之化合物可充分分佈於腦中。相比之下，本發明者已測定來自WO 03/062236之較佳化合物(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H -吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮)展示0.17(AUC)及0.1(Cmax)之腦：血漿分佈比，指示該化合物在此模型中相對較差地分佈於腦組織中。因此，較佳之本發明化合物能夠穿透腦且由此可用於治療原發性及轉移性腦瘤，其中該等細胞增生且含有功能性完整Rb1基因。該等pRb+ 腦瘤之實例包括膠質細胞瘤以及髓母細胞瘤及星形細胞瘤(Lee,W.-H.等人 ，Science(1987),235,1394)。替莫唑胺(Temozolomide)係細胞毒性DNA烷基化試劑，其用於治療包括膠質細胞瘤及星形細胞瘤在內之腦瘤(Friedman,H. S.等人(2000),Clin. Cancer Res . 6(7): 2585-97)，包括自黑素瘤、乳癌及NSCLC之腦轉移(Siena,S.等人 (2009) Annals of Oncology,doi:10.1093/annonc/mdp343)。替莫唑胺與DNA相互作用，造成化學改性/損害(Marchesi,F.等人(2007),Pharmacol. Res. 56(4): 275-87)。本發明化合物可與替莫唑胺組合使用以治療原發性及轉移性pRb+ 腦瘤，例如膠質細胞瘤及星形細胞瘤，例如，其中該等轉移係源自黑素瘤、乳癌或NSCLC。
吉西他濱(Gemcitabine) HCl(一種呈現抗腫瘤活性之核苷類似物)係2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-同分異構體)，亦稱作2',2'-二氟-2'-去氧胞苷單鹽酸鹽，或稱作1-(4-胺基-2-側氧基-1H-嘧啶-1-基)-2-去氧-2',2'-二氟核糖。吉西他濱HCl闡述於美國專利5,464,826中。下文繪示結構式：
吉西他濱HCl可有效治療非小細胞肺癌(NSCLC)(Sandler,A.及Ettinger,D.S.,(1999),The Oncologist,4,241)、胰腺癌(Pino,S.M.等人 ,(2004),Current Gastroenterology Reports,6,119)、卵巢癌(Pfisterer,J.等人 ,(2006),Journal of Clinical Oncology,24(29),4699)及轉移性乳癌(Chan,S.,等人 ,(2009),Journal of Clinical Oncology,27(11),1753)。本發明化合物可與吉西他濱HCl組合使用以治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌及轉移性乳癌。
本發明化合物可用於治療哺乳動物之癌症、具體而言上述癌症的方法中，該方法包含向需要此治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物。在一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療選自由以下組成之群之癌症的方法中：結腸直腸癌、被套細胞淋巴瘤、乳癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌(尤其NSCLC)。在另一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療選自由以下組成之群之癌症的方法中：結腸直腸癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌。在另一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療哺乳動物之膠質細胞瘤或星形細胞瘤的方法中，該方法包含對需要其之哺乳動物投與本發明化合物與替莫唑胺之治療有效組合。在另一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療哺乳動物之NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌的方法中，該方法包含對需要其之哺乳動物投與本發明化合物與吉西他濱HCl之治療有效組合。
本發明化合物可用於治療癌症、具體而言上述癌症。在一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、被套細胞淋巴瘤、乳癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌(尤其NSCLC)。在另一較佳實施例中，本發明化合物可用於治療選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌。在另一較佳實施例中，本發明提供本發明化合物用於與替莫唑胺同時、分開或依序組合以治療膠質細胞瘤或星形細胞瘤。在另一較佳實施例中，本發明提供本發明化合物用於與吉西他濱HCl同時、分開或依序組合以治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌。
進而言之，本發明化合物可用於製造供治療癌症、具體而言上述癌症之藥物。在一較佳實施例中，本發明化合物可用於製造供治療選自由以下組成之群之癌症的藥劑：結腸直腸癌、被套細胞淋巴瘤、乳癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌(尤其NSCLC)。在另一較佳實施例中，本發明化合物可用於製造供治療選自由結腸直腸癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌組成之群之癌症的藥劑。在另一較佳實施例中，本發明提供本發明化合物在製造供治療膠質細胞瘤或星形細胞瘤之藥劑中的用途，其中該藥劑亦包含替莫唑胺或欲與替莫唑胺同時、分開或依序投與。在另一較佳實施例中，本發明提供本發明化合物在製造供治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌之藥劑中的用途，其中該藥劑亦包含吉西他濱HCl或欲與吉西他濱HCl同時、分開或依序投與。
本發明亦提供治療癌症、具體而言上述癌症之醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。在一較佳實施例中，亦提供一種醫藥調配物，且用於治療選自由以下組成之群之癌症的：結腸直腸癌、被套細胞淋巴瘤、乳癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌(尤其NSCLC)且包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。在一較佳實施例中，亦提供一種醫藥調配物，其用於治療選自由結腸直腸癌、膠質細胞瘤、急性骨髓性白血病及肺癌組成之群之癌症且包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。在另一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療膠質細胞瘤或星形細胞瘤且包含本發明化合物及替莫唑胺以及醫藥上可接受之載劑。在另一較佳實施例中，本發明提供一種醫藥調配物，其用於治療NSCLC、胰腺癌、卵巢癌或轉移性乳癌且包含本發明化合物及吉西他濱HCl以及醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供一種醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及替莫唑胺、以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明亦提供一種醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及吉西他濱HCl、以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供一種醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受及載劑及視情況其他治療成份。
此外，較佳例示化合物亦係Pim-1之抑制劑。如上所述，Pim-1係參與調控多種生物功能(包括細胞週期進展、轉錄/信號轉導途徑及細胞凋亡)且其表現與若干癌症有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶。具體而言，已顯示由小分子抑制劑K00135抑制Pim-1可損害許多人類急性白血病細胞之存活及族群性生長(Pogacic,V.,等人 ,Cancer Res.(2007). 67(14)：第6916-24頁)。另外，已顯示Pim-1在球囊損傷大鼠頸動脈之新內膜及人類胸主動脈及冠狀動脈中表現，顯示內膜增厚。此外，特異性抑制Pim-1功能可顯著抑制球囊損傷後新內膜形成以及所培養血管平滑肌細胞(VSMC)增生，表明Pim-1在該等細胞增生中起關鍵作用。VSMC之增生與阻塞性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化及再狹窄症)之發病機理有關且因此期望抑制Pim-1來抑制VSMC增生且由此可用於治療阻塞性血管疾病(Katakami N.,等人 ，JBC(2004),279(52),54742-54749)。
因此，較佳之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療哺乳動物之阻塞性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化或再狹窄症)的方法中，其包括對需要此治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物。較佳之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽可用於治療阻塞性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化或再狹窄症)。進而言之，較佳之本發明化合物。或其醫藥上可接受之鹽可用於製造供治療阻塞性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化或再狹窄症)的藥劑。本發明亦提供一種醫藥調配物，其用於治療阻塞性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化或再狹窄症)且包含較佳之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所用「h」係指小時，「min」係指分鐘，「Cdk」係指細胞週期素依賴性激酶，「pRb」係指成視網膜細胞瘤蛋白，「MCL」係指被套細胞淋巴瘤，「AML」係指急性骨髓性白血病，「CML」係指慢性骨髓性白血病，「Boc」係指N-第三丁氧基羰基，「EA」係指乙酸乙酯，「DCM」係指二氯甲烷，「DMSO」係指二甲亞碸，「DMA」係指二甲基乙醯胺，「THF」係指四氫呋喃，「MtBE」係指甲基第三丁基醚，「TEA」係指三乙胺，「FBS」係指胎牛血清，「PBS」係指磷酸鹽緩衝生理食鹽水，「BSA」係指牛血清白蛋白，「RT」係指室溫，「mpk」意指毫克/公斤，「po」係指經口(口服)，「qd」意指每日給藥一次，「HPLC」意指高壓液相層析，「q2d」意指每2天給藥一次，」q2dx10」意指每2天給藥一次共給藥10次，「VSMC」係指血管平滑肌細胞且「XRD」係指X射線繞射。
式I化合物可由熟習此項技術者遵循業內公認技術及程序來製備。更具體而言，式I化合物可按照在下文中所述反應圖、方法及實例中所述來製備。熟習此項技術者應瞭解，可改變以下反應圖中之個別步驟，以提供式I化合物。熟習此項技術者可容易地獲得試劑及起始材料。除非另有說明，否則所有取代基均如上文所定義。
使用ChemDrawUltra 5.0產生以下製備及實例之化合物名稱。
反應圖
式I化合物之合成闡釋於製備、實例及反應圖中，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q、W、及Y係如上文所定義。
反應圖1
式I化合物係藉由鈀(0)偶合反應來製備，如反應圖1中所示：
在反應圖1之頂部反應中且當Z=R5 時，使嘧啶基-苯并咪唑氯化物(A)與吡啶基胺(B)在鈀催化之偶合反應中反應以直接形成式I化合物。
在反應圖1之下方反應中且當Y-Z係N-第三丁氧基羰基(Boc)時，亦使嘧啶基鹵化物(A)與吡啶基胺(B)偶合，但在強酸中去除Boc基團以產生游離胺(C)。最後，在還原條件下使胺(C)烷基化以產生式I化合物。
反應圖2 嘧啶基-苯并咪唑(A)之製備
嘧啶基-苯并咪唑(A)係藉由使市售嘧啶基二氯化物(D)及苯并咪唑硼酸酯(E)進行鈀(II)催化之偶合反應來製備。
反應圖3 苯并咪唑硼酸酯(E)之製備
苯并咪唑硼酸酯(E)係經由在苯并咪唑(H)中用雙(四甲基乙二醯)二硼經Pd(II)催化硼化溴化物來製備。而苯并咪唑(H)係藉由用第三丁醇鉀環化脒(F)或使苯二胺(G)與原乙酸三乙酯/乙酸縮合來製備。
脒(F)係如彼等熟習有機合成技術者所熟知藉由使4-溴-2,6-二氟-苯基胺與胺R1-NH2 之單-乙醯胺衍生物在磷醯氯存在下進行縮合來製備。苯二胺(G)係如彼等熟習有機合成技術者所熟知藉由以下兩個步驟來製備：用胺R1-NH2 置換2,4-二溴-硝基苯中之2-位溴，之後將硝基還原成胺基團。
反應圖4 吡啶基胺(B)之製備 其中Q係S或O且W係C
吡啶基胺(B)(其中Q係S或O且W係C)之合成係藉由用市售硫醇或醇(J)置換吡啶(I)中5-鹵基來達成。若需要硝基吡啶(I)，則置換產物進一步經受硝基還原步驟以產生(B)。應注意，化合物(I)係貫穿該等反應圖之通用試劑，但僅一些係作為吡啶基胺購得且一些作為硝基吡啶購得。儘管如此，市售(I)可按照此處及下文所述順序經由業內已知之胺氧化或硝基還原反應轉化。
反應圖5 吡啶基胺(B)之製備 其中Q係CH2
吡啶基胺(B)(其中Q係CH2 )之合成係以兩種方式達成：1)市售甲醛(K)經受用游離胺(L)之還原性胺化，之後用1,1,1,3,3,3-六甲基-二矽基胺基鋰或液態氨及氧化亞銅經Pd(0)催化胺化而替代吡啶溴化物。2)市售4-亞甲基-1-六氫吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(M)經受硼氫化，之後與吡啶基胺(I)進行Pd(II)偶合。
反應圖6 吡啶基胺(B)之製備 其中Q係直接鍵結
吡啶基胺(B)(其中Q係直接鍵結)之合成係以兩種方式達成：1)市售3,6-二氫-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1(2H)-吡啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(N)經受與硝基吡啶(I)進行鈀(II)偶合，之後還原硝基及雙鍵二者。2)由游離胺(L)置換硝基吡啶(I)中之溴，之後進行硝基還原。
製備1 4-(6-胺基-吡啶-3-基硫烷基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向2,9-二甲基-1,10-啡啉(76.52mg)、碘化亞銅(I)(69.27mg)、第三丁醇鈉(475.59mg)、4-巰基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(583.5mg)、鎂(49.10mg)及2-胺基-5-碘吡啶(550mg)之混合物中添加無水甲苯(6.06mL)。在超音波下在該混合物中使氮氣鼓泡且將懸浮液於110℃下在密封管中攪拌24h。冷卻並經由矽藻土過濾。用甲苯洗滌並在真空下去除溶劑。添加己烷/EA(1/1)並經由矽藻土/矽膠墊過濾，用己烷/EA(1/1)且隨後用EA洗滌兩次。在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析用己烷/EA(50-75%)洗脫純化，獲得630mg標題化合物。MS(ES+ ): m/z=310(M+H)+ 。
製備2 5-氟-2-硝基-吡啶
於0℃下向硫酸(46mL)中露天添加25%過氧化氫(26.98mL)。5min後用加料漏斗逐滴添加2-胺基-5-氟吡啶(9g)存於濃硫酸(46mL)中之冷溶液。將所得深色溶液於0℃在浴液中攪拌至室溫過夜。傾倒於200mL冰水上並用DCM萃取。用5%亞硫酸氫鈉水溶液洗滌合併之有機層並經無水硫酸鈉乾燥。在真空下去除溶劑並藉由矽膠管柱層析用DCM洗脫純化，獲得7.5g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=143(M+H)+ 。
使用相應胺基本上如針對5-氟-2-硝基-吡啶所述製備以下物質：
製備4 1-異丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪
於65℃下將存於二甲亞碸(DMSO,20mL)中之3-溴-2-甲基-6-硝基-吡啶(2.46g)、1-異丙基-哌嗪(2.74g)、碘化四正丁基銨(418.69mg)及碳酸鉀(1.72g)攪拌過夜。添加EA及水，分離各相並經硫酸鎂乾燥有機層且在真空下去除溶劑。藉由強陽離子交換柱用甲醇且隨後用甲醇-NH3 2N洗脫純化，獲得2.58g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=265(M+H)+
使用相應溴衍生物基本上如針對1-異丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪所述製備以下中間體：
製備7 5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺
在H2 (氣球)下將存於甲醇(38mL)及EA(38mL)中之1-異丙基-4-(2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪(2.52g)及10%碳載鈀(600mg)攪拌過夜。經矽藻土墊過濾並在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇(0-10%)洗脫純化，獲得2.23g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=143(M+H)+ 。
使用相應硝基衍生物基本上如針對5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-吡啶-2-基胺所述製備以下中間體：
製備10 4-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
於0℃下在氮氣下向4-羥基-1-六氫吡啶-甲酸第三丁基酯(8.76g)存於二甲基乙醯胺(DMA,39mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(4.84g)。攪拌1h並逐滴添加5-氟-2-硝基-吡啶(5g)存於DMA(78mL)中之溶液。將該反應在室溫下攪拌過夜。添加水並靜置1h。過濾，用水洗滌。藉由矽膠管柱層析用DCM/EA(0-15%)洗脫純化，獲得5.65g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=324(M+H)+ 。
製備11 4-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.65g)存於混合物四氫呋喃(THF)/甲醇(30/30mL/mL)中之懸浮液中添加10%碳載鈀(0.6g)。於2atm下在帕爾設備中氫化過夜。經由矽藻土墊過濾，用DCM及甲醇洗滌。藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇(10%)/氨(1%)洗脫純化，獲得5g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=294(M+H)+ 。
製備12 6-胺基-2-甲基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯
在4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.46g)及5-溴-6-甲基-吡啶-2-基胺(1.49g)存於1,4-二噁烷(31.82mL)中之混合物中使氮氣鼓泡達5min，隨後添加磷酸三鉀N水合物(5.07g)、乙酸鈀(35.72mg)、二環己基-(2',6'-二甲氧基-聯苯-2-基)-磷烷(134.69mg])、水(7.96mL)並在90℃下攪拌3h。用DCM稀釋並用水洗滌。經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析用DCM/乙醇5%/NH3 0.1%洗脫，之後藉由強陽離子交換柱(SCX)用甲醇且隨後用甲醇-NH3 2M洗脫來純化，獲得2.12g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=292(M+H)+ 。
製備13 6-胺基-2-甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯
在H2 (45psi)下將6-胺基-2-甲基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯(2.12g)及10%濕碳載鈀(330mg)存於甲醇(29.30mL)中之混合物攪拌48h。經矽藻土墊過濾並在真空下去除溶劑，獲得2.07g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=292(M+H)+ 。
製備14 6-硝基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(19.6g)、5-溴-2-硝基吡啶(12.87g)、存於水中之2M碳酸鈉(63.39mL)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.45g)存於1,4-二噁烷(316.94mL)中之混合物中鼓泡氮氣達5min並於80℃下攪拌5h。用DCM稀釋並用水洗滌。經硫酸鎂乾燥並在真空下去除溶劑。藉由矽膠層析用DCM/EA(0-40%)洗脫純化，獲得8.72g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=306(M+H)+ 。
製備15 6-胺基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯
將6-硝基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁基酯(1.89g)溶解於乙醇(123.80mL)中。用碳載鈀進行氫化(H-Cube儀器，70巴，50℃，1mL/min)，獲得1.72g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=278(M+H)+ 。
製備16 4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在氮氣下將4-亞甲基-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.10g)攪拌5min並添加9-硼二環[3.3.1]壬烷之0.5M THF溶液(77.49mL)。於75℃下在氮氣下攪拌1h。冷卻並添加2-胺基-5-溴吡啶(3.8g)、碳酸鉀(3.87g)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)(538.10mg)及DMF(47.83mL)與水(4.78mL)之脫氣混合物。在4h期間於60℃攪拌，隨後於室溫下攪拌一周。添加水及EA。分離水層且用EA萃取。合併有機層並經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇(1%)/氨(0.1%)至DCM/甲醇(3%)/氨(0.3%)洗脫純化。將殘留物與EA一起研磨，獲得1.85g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=292(M+H)+ 。
使用相應溴衍生物基本上如針對4-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯所述製備以下物質：
製備18 1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪
向6-溴-吡啶-3-甲醛(300g)與DCM(5000mL)之混合物中添加淨1-乙基哌嗪(221.44mL)。隨後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(372.09g)並在室溫下攪拌12h。添加DCM(1000mL)及2N氫氧化鈉水溶液(1500mL)。分離各層且用DCM(600mL)萃取水層兩次。合併有機層並在真空下去除溶劑，添加EA並蒸發，獲得451.3g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=285(M+H)+ 。
使用相應胺基本上如針對1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪所述製備以下物質：
製備20 5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
於50℃下向1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪(250g)、(二環己基膦基)聯苯(18.50g)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(24.17g)及THF(250mL)之脫氣混合物中緩慢添加1,1,1,3,3,3-六甲基-二矽基胺基鋰(1055mL)。將該混合物在65℃下加熱過夜。冷卻至37℃並添加水(500mL)。在真空下去除一半溶劑並添加DCM(2.5L)。經矽藻土墊過濾並去除一部分溶劑。向該混合物中添加甲醇(300mL)及甲基第三丁基醚(MtBE,600mL)並在冰浴中冷卻。隨後，添加存於乙醚中之2M氫氯酸(800mL)及32%氫氯酸水溶液(100mL)。去除有機層，並添加2M氫氧化鈉水溶液(2500mL)。用DCM將水相萃取三次並在真空下去除溶劑。於50℃溶於90mL甲苯中直至完全溶解為止且隨後添加80mL MtBE。於室溫下攪拌過夜。添加額外MtBE(100mL)以完全沉澱。過濾固體並乾燥，獲得108.24g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=221(M+H)+ 。
使用相應2-溴-吡啶衍生物基本上如針對5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺所述製備以下物質：
製備22 2,4-二溴-1-硝基-苯
於0℃下向1,3-二溴苯(102.51mL)存於濃硫酸(322.79mL)及水(62.39mL)中之溶液中逐滴添加發煙硝酸(101.40mL)。升溫至室溫並攪拌12h。將反應物傾倒至冰水(1500mL)上。在真空下過濾所得黃色固體並乾燥，獲得178.46g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=281(M+H)+ 。
製備23 (5-溴-2-硝基-苯基)-環戊基-胺
向2,4-二溴-1-硝基-苯(20g)存於1-丁醇(160mL)中之溶液中添加環戊胺(32mL)。將該混合物在100℃加熱過夜。在真空下去除溶劑，添加水並用EA萃取。依序用碳酸氫鈉飽和水溶液且隨後用水洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥並在真空下去除溶劑，獲得22g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=286(M+H)+ 。
製備24 4-溴-N2-環戊基-苯-1,2-二胺
向5-溴-2-硝基-苯基-環戊基-胺(22g)、THF(150mL)、水(150mL)及氫氧化銨(30mL)之溶液中添加連二亞硫酸鈉(107.47g)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。用EA萃取兩次，經硫酸鎂乾燥並在真空下去除溶劑，獲得14.80g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=256(M+H)+ 。
製備25 6-溴-1-環戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑
將4-溴-N2-環戊基-苯-1,2-二胺(10.6g)、原乙酸三乙酯(9.5ml)及乙酸(6.3mL)之混合物在100℃下加熱2.5h。用DCM稀釋並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液上。經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析用DCM/乙醇-10% NH3 (0-3%)洗脫純化，獲得10.67g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=280(M+H)+ 。
製備26 N-異丙基-乙醯胺
於0℃下向2-丙胺(10g)存於DCM(100mL)中之溶液中添加TEA(23.58mL)。隨後，小心地逐滴添加乙酸酐(16.15mL)。於室溫下攪拌過夜。在真空下去除溶劑，用乙醚(醚)稀釋並過濾固體。在真空下去除溶劑。用醚稀釋油，添加碳酸鉀並在室溫下攪拌過夜。過濾固體並在真空下去除溶劑，獲得15.62g標題化合物。NMR(CDCl3 ) 4.06(m,1H),1.94(s,3H),1.14(d,6H)。
使用相應胺基本上如針對N-異丙基-乙醯胺所述製備以下醯胺：
製備30 N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N'-異丙基-乙脒
向4-溴-2,6-二氟-苯基胺(10.0g)、N-異丙基乙醯胺(9.73g)、磷醯氯(6.70mL)存於甲苯(150mL)中之混合物中添加TEA(10.05mL)。將該混合物加熱至回流溫度並保持3h。冷卻混合物並在真空下去除溶劑。將粗物質溶解於DCM中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌若干次以去除所有痕量酸。經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑，獲得14g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=292(M+H)+ 。
使用相應乙醯胺基本上如針對N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N'-異丙基-乙脒所述製備以下中間體：
製備34 6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
向N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N'-異丙基-乙脒(2g)存於N-甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(811.43mg)。將該混合物在100℃下加熱2h。冷卻至室溫，添加DCM(150mL)，用飽和氯化鈉水溶液(鹽水，300mL)洗滌三次，經硫酸鎂乾燥並在真空下去除溶劑。添加己烷並經由超音波振盪幾分鐘。過濾固體，重複添加己烷/過濾兩次，獲得1.86g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=272(M+H)+ 。
使用相應乙脒基本上如針對6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑所述製備以下中間體：
製備38 4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯并咪唑
在6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(30.0g)、雙(四甲基乙二醯)二硼(42.15g)、三環己基膦(5.43g)、乙酸鉀(32.58g)及DMSO(200mL)之混合物中使氮氣鼓泡。添加乙酸鈀(2.8g)且在90℃下於預加熱油浴中加熱1h。用EA(200mL)稀釋並經矽藻土墊過濾。用鹽水(100mL)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥並在真空下去除溶劑。與己烷一起研磨並過濾固體，獲得27g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=319(M+H)+ 。
使用相應6-溴-苯并咪唑衍生物基本上如針對4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯并咪唑所述製備以下中間體：
製備43 6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在2,4-二氯-5-氟-嘧啶(12.7g)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.9g)、存於水中之2M碳酸鈉(103.7mL)及1,2-二甲氧基乙烷(120mL)之混合物中使氮氣鼓泡。於80℃下在預加熱油浴中加熱並逐滴添加4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯并咪唑(22g)存於1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中之溶液。將混合物在84℃下攪拌1h。冷卻至室溫，添加EA(800mL)並用鹽水(100mL)洗滌兩次。經硫酸鎂乾燥並在真空下去除溶劑。與乙腈一起研磨，獲得14.4g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=323(M+H)+ 。
使用相應二氯-嘧啶及硼酸酯衍生物基本上如針對6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑所述製備以下中間體：
使用相應胺及氯-嘧啶衍生物基本上如針對[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺所述製備以下中間體：
製備58 [5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺
向4-{6-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(150mg)存於DCM(10mL)及甲醇(10mL)中之混合物中添加存於二噁烷中之4M氯化氫(194μL)。攪拌10min並在真空下去除溶劑。藉由強陽離子交換柱(SCX)用甲醇且隨後用甲醇-NH3 2M洗脫，之後藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脫來純化，獲得120mg標題化合物。MS(ES+ ): m/z=479(M+H)+ 。
基本上如針對[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺所述製備以下中間體：
實例1 [5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
在6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(15.9g)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(10.85g)、碳酸銫(32.10g)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(1.82g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(2.35g)存於1,4-二噁烷(197.06mL)中之混合物中使氮氣鼓泡。將該混合物於110℃下在預加熱油浴中加熱2h。冷卻至室溫，用DCM稀釋並經矽藻土墊過濾。在真空下去除溶劑並藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇(2%)且隨後用DCM/甲醇-NH3 2M 2%洗脫純化，獲得22.11g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=507(M+H)+ 。
使用相應胺及氯-嘧啶衍生物基本上如針對[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺所述製備以下實例：
實例4 [5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺
向[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺(130mg)、丙酮(31.6μL)、1,2-二氯乙烷(9mL)及乙酸(16.3μL)之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(299.9mg)。在60℃下加熱1h。在真空下去除溶劑。藉由強陽離子交換柱(SCX)用甲醇且隨後用甲醇-NH3 2M洗脫，之後藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脫來純化，獲得115mg標題化合物。MS(ES+ ): m/z=521(M+H)+ 。
使用相應胺基本上如針對[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-胺所述製備以下實例：
實例9 [4-(3-環丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-[5-(1-乙基-六氫吡啶-4-基甲基)-吡啶-2-基]-胺
向[4-(3-環丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-(5-六氫吡啶-4-基甲基-吡啶-2-基)-胺(110mg)、1,2-二氯乙烷(1.14mL)及乙酸(2709μL)之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(720mg)。在60℃下加熱1h。在真空下去除溶劑。藉由強陽離子交換柱(SCX)用甲醇且隨後用甲醇-NH3 2M洗脫,之後藉由矽膠管柱層析用DCM/甲醇-NH3 2M(3%)洗脫來純化,獲得80mg標題化合物。MS(ES+ ): m/z=504(M+H)+ 。
使用相應胺基本上如針對[4-(3-環丙基-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-嘧啶-2-基]-[5-(1-乙基-六氫吡啶-4-基甲基)-吡啶-2-基]-胺所述製備以下實例：
實例16 [5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲烷磺酸酯
向[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(17.3g)存於DCM(100mL)及甲醇(100mL)混合物中之溶液中添加甲烷磺酸(63.59mL)。將該溶液攪拌1h並在真空下去除溶劑。與MtBE一起研磨並過濾固體，獲得20.4g標題化合物。MS(ES+ ): m/z=507(M+H)+ 。
基本上如針對[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺甲烷磺酸酯所述製備以下實例：
實例31 [5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺 結晶形式I
混合102.1mg非晶形[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺與2mL丙酮。藉由真空過濾分離沉澱固體，產生淺黃色濾餅並在過濾設備上原位乾燥30min，得到72.1mg固體。將固體置於100℃真空爐中達3h。
形式I之代表性XRD峰示於表1中。
實例32 [5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺 結晶形式III
混合208mg非晶形[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺與4mL丙酮。於60℃下將懸浮液製漿2h，同時於1000rpm下攪拌，且隨後藉由真空過濾分離固體，產生淺黃色濾餅。在過濾設備上原位乾燥30min，得到112mg固體(54%產率)。放置於80℃真空爐中達3h。
形式III之代表性XRD峰示於表2中。使用外部標準物檢驗峰位置。
X射線粉末繞射
在配備有CuKα源(λ=1.54056)及Vantec檢測器之Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀上、在50kV及40mA下作業獲得晶體之XRD圖案。在4°與40°間以2θ掃描各試樣，2θ中步長為0.02°且掃描速率為9.0秒/步，且具有1mm發散度及接收狹縫及0.1mm檢測器狹縫。將乾燥粉末裝填至凹陷頂部負載試樣固定器中且使用載玻片獲得平滑表面。於環境溫度及相對濕度下收集結晶形式繞射圖案。在峰揀取之前去除形式III晶體之背景，但並不去除形式I之背景。
在結晶學領域中已熟知，對任一給定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可因由諸如晶體形態及習性等因素造成之較佳取向而不同。當存在較佳取向效應時，峰強度改變，但多晶型物之特徵性峰位置未改變。參見，例如，The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18，第1843-1844頁,1995。進而言之，在結晶學領域中亦已熟知，對任一給定結晶形式而言，角度峰位置可輕微變化。舉例而言，峰位置可因用以分析試樣之溫度或濕度變化、試樣移位、或存在或不存在內部標準而發生位移。在此情形中，2θ中±0.1之峰位置可變性將考慮在該等潛在變化內，此並不妨礙所指明結晶形式之明確鑑別。
可基於特異峰(以單位°2θ表示)、通常較顯著峰之任一獨特組合確認結晶形式。由此，所製備[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式I之試樣係使用CuKα輻射由XRD圖案來表徵，該圖案具有如下表1中所述之若干繞射峰(2θ值)，且具體而言具有4.51處之峰與一或多個選自由13.09、16.31及18.82組成之群之峰的組合；繞射角之偏差係0.1度。
表1：[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式I之X射線粉末繞射峰。
所製備[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III之試樣係使用CuKα輻射由XRD圖案來表徵，該圖案具有如下表2中所述繞射峰(2θ值)，且具體而言具有21.29處之峰與一或多個選自由11.54、10.91及12.13組成之群之峰的組合；繞射角之偏差係0.1度。
表2：[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III之X射線粉末繞射峰。
固態 13 CNMR
交叉極化/魔角旋轉(CP/MAS) NMR(固態NMR或SSNMR)譜係使用Bruker Avance III 400寬口NMR光譜計來獲得，其分別係在400.131及100.623MHz之1 H及13 C頻率下作業且使用Bruker 4mm雙共振探針。使用Bruker MAS-II控制器將MAS速率設定為5kHz或10kHz；將旋轉速度維持在設定點之2Hz範圍內。使用於100kHz質子章動頻率下之SPINAL64去耦進行異核去耦。藉由五脈衝全邊帶抑制(TOSS)順序消除旋轉邊帶。將磁化自質子傳遞至碳之CP接觸時間設定為4ms且在1 H通道上使用93.5kHz至46.9kHz之線性功率斜面增強CP效率。將獲得時間設定為34ms且在30kHz之光譜寬度上獲得光譜，循環延遲為5s。將試樣溫度調節至297±1K以使由試樣自旋造成之摩擦加熱最小化。13 C化學位移經由金剛烷之高場共振(δ=29.5ppm)外部參考(±0.05ppm)純(液體)四甲基矽烷之去偶質子13 C峰。
[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III之化學位移的峰列表係如下：13 C-NMR: ν(F1)(ppm) 11.7,12.9,20.5,48.6,52.5,59.4,108.9,110.0,112.7,127.3,129.4,135.5,136.4,148.8,150.1,152.2,154.5,156.3。
實例33 [5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺 結晶形式III-途徑B
a. 1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪
向6-溴-吡啶-3-甲醛(8.3kg)與DCM(186kg)之混合物中添加淨1-乙基哌嗪(5.6kg)。隨後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(10.9kg)並於20℃至30℃下攪拌12h。將反應淬滅於DCM(36kg)與2N氫氧化鈉水溶液(46kg)之混合物中。分離各層且用DCM(24×2kg)萃取水層兩次。合併有機層，用鹽水(50×2kg)洗滌並在真空下去除溶劑，獲得11.5kg標題化合物。MS(ES+ ):m/z=285(M+H)+ 。
b. 5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺
於℃向1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪(14.2kg)、氧化亞銅(200g)及MeOH(57kg)之脫氣混合物中添加液態氨(50.0kg)。將該混合物在65℃至75℃下加熱過夜。冷卻至20℃至30℃並經Celite墊過濾。濃縮濾液並添加DCM(113kg)且用2N氫氧化鈉(23kg)將pH調節至12-14，分離各相且用DCM(58×2kg)洗滌有機相併合併有機層。經由Celite過濾混合物並濃縮。將殘留物溶解於甲苯(9.7kg)中並藉由添加MtBE(8.3kg)進行結晶，得到6.0kg標題化合物。經由甲苯重結晶獲得進一步純化產物。MS(ES+ ):m/z=221(M+H)+ 。
c. N-異丙基-乙醯胺
於<20℃下向2-丙胺(12kg)存於乙酸乙酯(108kg)中之溶液中添加碳酸鉀(28kg)。將混合物冷卻至5℃至0℃並以約2-3kg/h添加乙醯氯(16.7kg)。攪拌到氣相層析顯示完成為止。用水(0.8kg)淬滅反應並過濾反應混合物並濃縮，獲得13.4kg標題化合物。NMR(CDCl3 )4.06(m,1H),1.94(s,3H),1.14(d,6H)。
d. N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N'-異丙基-乙脒
於<20℃下向4-溴-2,6-二氟-苯基胺(14.5kg)、N-異丙基乙醯胺(8.5kg)、TEA(10.6kg)存於甲苯(115kg)中之混合物中添加磷醯氯(16.0kg)。在10℃至20℃下攪拌到HPLC顯示完成為止。在真空下去除溶劑並添加MtBE(64kg)。用10%碳酸鈉水溶液(250kg)調節混合物之pH。過濾混合物並用MtBE(11×2kg)沖洗濾餅。分離各相並用MtBE(22×2kg)洗滌水層。合併有機層並濃縮，過濾並用環己烷(0.6kg)洗滌並乾燥，獲得17.2kg標題化合物。MS(ES+ ):m/z=292(M+H)+ 。
e. 6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
向N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-N'-異丙基-乙脒(16.2kg)存於N-甲基甲醯胺(76kg)之溶液中逐份添加第三丁醇鉀(6.9kg)，同時將溫度維持於T<30℃下。將該混合物於70℃至75℃下攪拌到HPLC顯示完成為止。冷卻至20℃至30℃並藉由添加至水(227kg)中進行淬滅，隨後用MtBE(37×4kg)萃取。用鹽水(49×2kg)洗滌合併之有機相且濃縮至25-30L，添加正己烷(64kg)並過濾漿液，得到11kg標題化合物。MS(ES+ ):m/z=272(M+H)+ 。
藉由將粗化合物溶解於DCM中並經由矽膠及Celite墊過濾，之後自MtBE/己烷混合物分離獲得額外純化產物。
f. 4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯并咪唑
在6-溴-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(600g)、雙(四甲基乙二醯)二硼(843g)、三環己基膦(106g)、乙酸鉀(652g)及DMSO(3.6L)之混合物中使氮氣鼓泡。添加乙酸鈀(49g)並於100℃下加熱直至HPLC顯示完成為止。冷卻反應混合物並用水(18L)稀釋，隨後過濾以分離固體。將粗物質溶解於1,2-二甲氧基乙烷(450mL)中並經由Celite過濾。將濾液直接用於部分g中。
g. 6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑
在2,4-二氯-5-氟-嘧啶(517g)、碳酸鈉(586g)存於水(1.7L)及1,2-二甲氧基乙烷(3.4L)中之混合物中使氮氣鼓泡。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.9g)並於80±3℃下加熱反應並逐滴添加來自部分f之4-氟-1-異丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯并咪唑存於1,2-二甲氧基乙烷中的溶液(5.1L)。於80±3℃下攪拌混合物直至HPLC顯示完成為止。冷卻至室溫並用冷水(2.1L,5℃)稀釋。攪拌1小時，隨後藉由過濾分離粗固體。藉由與IPA一起研磨進一步純化固體，得到472g標題化合物。MS(ES+ ):m/z=323(M+H)+ 。
h.[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺結晶形式III
在6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(465g)、5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(321g)、碳酸鉀(403g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(17g)存於第三戊醇(2.3L)中之混合物中使氮氣鼓泡。於100±5℃下加熱叁(二亞苄基丙酮)二鈀(13.2g)及混合物直至HPLC顯示完成為止。冷卻至室溫，用DCM(1.2L)稀釋並經Celite墊過濾。用4M HCl(2.3L×2)萃取濾液。合併水層並與活性炭(32g)一起攪拌。經由Celite過濾，添加DCM(1.7L)並用NaOH(28%水溶液，1.5L)調節pH。收集有機層並用DCM(1.7L)洗滌水層。合併有機層，用鹽水(1L)洗滌，並經硫酸鎂乾燥。使用固體支撐之Si-硫醇處理以去除殘留鈀並將溶劑換為丙酮。過濾漿液並乾燥，得到呈形式I之605g粗產物。混合605g形式I與4.3L無水丙酮。於56℃至57℃(回流溫度)下將懸浮液製漿至少18小時且隨後於環境溫度下製漿4小時。藉由真空過濾分離固體，產生淺黃色濾餅。於35℃下在真空爐中乾燥固體直至獲得570g之恆定重量。藉由XRPD確認材料為形式III之標題化合物。MS(ES+): m/z=507(M+H)+。
以下分析結果證實本文所例示化合物可用作特異性CDK4/6抑制劑及抗癌劑。本文所用「IC50 」係指試劑可產生最大抑制反應之50%的試劑濃度且「EC50 」係指試劑可產生最大反應之50%的試劑濃度。
CDK4抑制分析
為證實本發明中所包括化合物對CDK4激酶呈現親和性，實施CDK4分析。功能分析提供本發明化合物呈現抑制CDK4激酶活性之能力的支持。以下分析中所採用之所有配體、放射性標記物、溶劑及試劑均易於自市售來源獲得，或可容易地由熟習此項技術者合成。
將10μL存於20% DMSO中之測試化合物、20μL 5'-三磷酸腺苷(ATP)及C-端成視網膜細胞瘤片段(CTRF)(Upstate目錄編號12-439)溶液、及10μL酶溶液在96孔板中混合。自40μM ATP、0.16μCi[33 P] -ATP及1μM CTRF稀釋於68mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(pH 7.4)、6.72mM MgCl2 、6.72mM二硫蘇糖醇(DTT)、及0.013% TRITONTM X-100激酶緩衝液中之混合物製備ATP及CRTF溶液。自稀釋於上述激酶緩衝液中之8ng CDK4酶(Proqinase目錄編號0142-0373-1)製備酶溶液。於20μM之起始濃度下將測試化合物以1:3連續稀釋於20% DMSO中以產生10點曲線。採用未添加測試化合物之單獨20% DMSO緩衝液作為對照，使用500mM乙二胺四乙酸(EDTA)測定在無酶活性情況下背景33 P之含量。混合試劑並於20℃培育90min。藉由添加80μL 10%(v/v) H3 PO4 終止反應並將物質沉澱於玻璃纖維濾板(Millipore,MAFC N0B 50)上。將孔用0.5% H3 PO4 洗滌四次並用微板閃爍計數器測定所納入放射性(Microbeta Trilux,Wallac)。
將高對照與低對照之中值間的差視為100%活性。使用ActivityBaseTM 軟體(IDBS,Alameda CA)使用四參數對數曲線擬合產生IC50 值。所例示化合物之所有甲磺酸鹽在以上分析中展示<10nM之IC50 。實例25之化合物在以上分析中具有3nM之IC50 。此證實所例示化合物之甲磺酸鹽係有效CDK4抑制劑。
CDK6抑制分析
將10μL存於20% DMSO中之測試化合物、20μL ATP及CTRF(Upstate目錄編號12-439)溶液、及10μL酶溶液在96孔板中混合。製備ATP及CRTF溶液以得到稀釋於68mM HEPES(pH 7.4)、6.72mM MgCl2 、2.64mM DTT及0.004% TRITONTM X-100激酶緩衝液中之100μM ATP、0.5μCi[33 P]-ATP及0.8μM CTRF的最終濃度。在CDK4抑制分析中為稀釋於上述激酶緩衝液中之最終濃度為1.7ng/μL的CDK6酶(Proqinase目錄編號7533)製備酶溶液。於20μM之起始濃度下將測試化合物以1:3連續地稀釋於20% DMSO中以產生10點曲線。採用未添加測試化合物之單獨20% DMSO緩衝液作為對照，使用500mM EDTA測定在無酶活性情況下背景33 P之含量。混合試劑並於20℃培育90min。藉由添加80μL 10%(v/v) H3 PO4 終止反應並將物質沉澱於玻璃纖維濾板(Millipore,MAFC N0B 50)上。將孔用0.5%H3 PO4 洗滌四次並用微板閃爍計數器測定所納入放射性(Microbeta Trilux,Wallac)。
以與針對CDK4相同之方式分析數據。較佳所例示化合物在以上分析中展示<30nM之IC50 。實例19之化合物在以上分析中具有5nM之IC50 。此證實較佳所例示化合物係有效CDK6抑制劑。
PIM1激酶之抑制分析
用8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、100μM適當受質肽(參見如Chen,L.S.等人 (2009)Blood ,DOI: 10.1182/blood-2009-03-212852中所述之Pim-1激酶抑制分析方案)、10mM乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](特異性活性約為500cpm/pmol，根據需要之濃度)培育Pim-1(人類，最終濃度為0.46nM)。藉由添加MgATP混合物起始反應且隨後於室溫下培育40分鐘。藉由添加3%磷酸溶液終止反應。隨後將10μL反應物點至P30濾墊(P30 filtermat)上並在75mM磷酸中洗滌三次達5分鐘並在甲醇中洗滌一次，之後乾燥並閃爍計數。對於化合物抑制測試而言，將以存於100%DMSO中之10mM原液形式提供之化合物以1:10稀釋於100% DMSO中，得到曲線最高濃度之50x原液。隨後將50x原液1:3連續稀釋於100% DMSO中以產生10點濃度反應曲線並以1:50稀釋(最終濃度為20μM至0.001μM，存於最終濃度為2%之DMSO中)於反應混合物中以測定化合物活性。對照孔僅含有DMSO，同時在0分鐘時在酸終止之對照孔中建立基準。隨後使用ACTIVITYBASE 4.0將自各板上之對照測定的抑制百分比及10點化合物濃度數據擬合至四參數對數方程。
較佳所例示化合物展示<0.01μM之IC50 。實例25之化合物在上述分析中具有0.003μM之IC50 。此證實較佳所例示化合物係有效Pim-1激酶抑制劑。
溶解度分析
將適當量測試化合物稱重至單獨層析小瓶中。將所需體積之0.05M磷酸鹽緩衝液(pH 8.0)(將6.7g磷酸氫二鈉X7H2 O溶解於500mL HPLC級水中，用85%磷酸將pH調節至8.0)添加至試樣小瓶中以達成2.0mg/mL之靶標濃度。藉由將所需體積之DMSO添加至標樣小瓶中以達成2.0mg/mL之靶標濃度來製備存於DMSO中適當標準溶液。蓋緊小瓶蓋子並將其置於旋轉裝置中。於環境溫度下以約50rpm之角速度經360°旋轉小瓶達至少16小時。旋轉後目測個別小瓶。經由0.7μm玻璃過濾器過濾來自各小瓶之250μL物質。將試樣濾液及標樣濾液收集至96深孔板之單獨孔中。藉由2.0mg/ml標準溶液於DMSO中的適當系列稀釋製備系列稀釋(2000μg/mL、200μg/mL、20μg/mL 2.0μg/mL加上空白DMSO試樣)。
藉由HPLC(LC管柱：XTerra MS，C18，2.1×50mm，3.5μm，於50℃下；流動相：A-0.2%存於水中之甲酸；B-0.2%存於乙腈中之甲酸；梯度：在3min內5-100% B，於100%B下保持0.5min；流速：750μL/min；注射體積：1μL；二極體陣列檢測器自200nm掃描至400nm。選擇為定量所提取及使用之波長以提供試樣製備之最準確估計。)分析試樣及標準溶液。自200μg/mL標準製備層析圖獲得指派給測試化合物之峰的所用之保留時間。
使用四-級校正曲線計算溶解度值。使用藉由層析管理數據系統使用過原點線性或二次擬合計算校正標準物峰面積之最佳擬合線。以mg/mL報告溶解度結果。較佳所例示化合物在pH 8磷酸鹽緩衝液中使用以上分析展示至少2mg/ml之溶解度。實例16之化合物在pH 8磷酸鹽緩衝液中使用以上分析展示2.099mg/ml之溶解度。由此，此數據證實本發明較佳例示之化合物易溶於水溶液中。
大鼠口服生物利用度分析
自Charles River,Wilmington,MA 01887,USA獲得留置股動脈插管之雄性Sprague Dawley大鼠(體重範圍為250-320g)。以存於以下中之溶液(2mL/kg)靜脈投與測試化合物：存於22.5mM磷酸鹽緩衝液(pH 3)中之10% N-甲基吡咯啶酮/18% Captisol。最終藥物濃度係0.25mg/mL(游離鹼當量)。經24h使用留置插管獲得血樣。隨後以存於1% w/v羥乙基纖維素/0.25% v/v聚山梨酯80/0.05% v/v消泡劑於純水中之懸浮液(5mL/kg)形式對動物投與口服劑量之測試化合物。最終藥物濃度係0.2mg/mL(游離鹼當量)。經24h經由留置插管收集其他血樣。藉由離心獲得血漿試樣並冷凍(-20℃)儲存，之後進行分析。
向血漿試樣中添加存於乙腈/甲醇(1:1,v/v)中之內部標準化合物(用以正規化)以使蛋白質沉澱且離心試樣，之後進行分析。藉由注射並在Javelin Betasil C18管柱(20×2.1mm柱，流動相A：水/1M碳酸氫銨，2000:10v/v，流動相B：MeOH/1M碳酸氫銨，2000:10v/v)上快速梯度洗脫分析上清液。藉由LC-MS-MS分析使用Sciex API 4000三相四極柱質譜儀檢測所洗脫分析物。自於相同條件下製備之標樣測定化合物在血漿中之濃度。
藉由用經口投與後血漿濃度時間曲線下之面積除以靜脈投與後曲線下面積(在正規化所投與劑量後)獲得口服生物利用度。結果表示為相對於靜脈劑量之生物可利用分數(%F)。較佳所例示化合物在上述分析中展示>20%之%F值。實例22之化合物在上述分析中展示48.5%之%F值。此證實較佳所例示化合物具有良好口服生物利用度。
成視網膜細胞瘤蛋白(pRb)之磷酸化抑制性及DNA含量分析
將來自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)之COLO 205細胞以2000個細胞/孔塗佈於96孔Beckman Dickinson BIOCOATTM 板中，且在具有10%胎牛血清(FBS，例如，Gibco目錄編號11000-144)及1%丙酮酸鈉(Gibco目錄編號11360-070)之RPMI 1640培養基(例如，GIBCO，目錄編號52400-025)中於37℃、5% CO2 下培育24h。藉由向培養基中添加測試化合物處理細胞，測試化合物係在20μM至0.001μM之範圍內以10個1:3稀釋的濃度點投入，且最終DMSO濃度為0.25%。在暴露於化合物24h後，於室溫下將細胞用PREFERTM 固定劑[Anatech LTD.，目錄編號414]固定30min，隨後於室溫下用0.1% TRITONX100於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中透化15min。將細胞用PBS洗滌兩次，隨後用50μg/mL RNAse(核糖核酸酶A，Sigma目錄編號R-6513)在37℃培育箱中消解60min。用1%牛血清白蛋白(BSA，Amersham目錄編號RPN412V)阻斷固定細胞達30min。將具有1% BSA之PBS中的一級抗體(抗磷酸化RB純化小鼠單株抗體(BD Pharmigen目錄編號558385))以1:2000添加至細胞中並於4℃下培育過夜。在3次PBS洗滌後，於室溫下將細胞與Alexa488標記之二級抗體、山羊抗小鼠IgG Alexa 488(Invitrogen目錄編號A11017)一起培育1h。再次用PBS將其洗滌3次，且隨後添加15μM碘化丙錠(自原始溶液用PBS 1:100稀釋，Invitrogen目錄編號P3566)以將細胞核染色。用ACUMEN EXPLORERTM [雷射掃描螢光微量板細胞儀(由488nm氬離子雷射激發及多光電倍增管檢測構成)，由TTP LABTECH LTD製造]掃描螢光板以量測Rb蛋白之磷酸化及DNA含量。圖像分析係基於用於在不同亞群中鑑別細胞之細胞螢光信號。分析輸出係各經鑑別亞群之百分比，%磷酸化RB陽性、%2 N及%4 N。IC50 及EC50 值係藉由使用ACTIVITY BASETM 將各輸出曲線擬合至四參數對數方程來測定。所例示化合物之所有甲磺酸鹽在以上分析中展示<200nM之IC50 。實例25之化合物在以上分析中具有約100nM之活性。此證實在活體外基於全細胞之分析中所例示化合物之甲磺酸鹽係有效CDK4/6激酶活性抑制劑(如藉由低程度之pRb磷酸化量測)。
此外，所例示化合物之所有甲磺酸鹽均能夠誘發在細胞週期之G1期中特異性停滯，即使當以至少2μM之濃度存在時亦可。特異性G1停滯係由>90%具有2N基因型之細胞指示。特異性G1停滯即使在活性化合物之生理學相關濃度下亦可證實本發明化合物係CDK4/6之特異性抑制劑且其他Cdk之非特異性抑制最小化，此可在其他期中產生細胞週期。
人類皮下異種移植物模型
將人類結腸直腸癌細胞(colo-205)、人類急性骨髓性白血病(AML)細胞(MV4-11)、人類膠質細胞瘤細胞(U87MG)、及人類肺癌細胞(NCI H460及calu 6)在培養基中擴增(colo-205及NCI H460係在具有L-麩胺醯胺、25mM HEPES、1mM丙酮酸Na、10% FBS之RPMI 1640培養基中生長；MV4-11係在具有L-麩胺醯胺、25mM HEPES、10% FBS之Iscove's改良之Dulbecco's培養基中生長；U87MG及calu 6係在具有Earle鹽、L-麩胺醯胺及非必需胺基酸、1mM丙酮酸Na及10% FBS之Eagle's MEM中生長)，收穫(colo-205、U87-MG、calu 6及NCI-H460經胰蛋白酶化(Invitrogen目錄編號25200-056)；MV4-11藉由離心收穫)，且將其經皮下(500萬細胞/動物，以1:1混合於基質膠，BD Biosciehces中)注射於無胸腺裸小鼠之後肋腹中。測試化合物係在適當媒劑(1%羥乙基纖維素，存於25mM磷酸鹽緩衝液(pH 2)中)製備且每日藉由經口管飼法投與(以25、50或100mg/kg(mpk))21天，此時形成腫瘤(植入後11-29天)。藉由在治療過程期間一周兩次量測腫瘤體積來確定腫瘤反應。
評定腫瘤生長延遲之統計方法(TGD-個別內插法)如下：對每只動物而言，藉由在達成臨限值之前之最後量測與下一量測之間內插來計算達成指定腫瘤體積(臨限值)所需時間。內插係使用log10 (體積)對時間之線性內插。若動物從未達到臨限值，則以「>T」報告其交叉時間，其中T係量測此動物之最後一天。使用Weibull分佈將該等交叉時間分析為右截尾之「時間至事件」數據。測定各治療組之平均值及標準偏差。腫瘤生長延遲(TGD)係治療組與媒劑對照組間之平均交叉時間的差。使用來自Weibull分析之平均值及標準偏差實施T-測試。將體重視為毒性之一般量度。
基本上遵循上述方案，實例16之化合物證實在該等模型中具有抗腫瘤活性，如表3中所示，由此證實實例16之化合物具有抵抗Rb+ 腫瘤範圍之有效活體內活性。
此外，在AML MV4-11異種移植物中，於100mg/Kg(mpk)劑量下觀察到腫瘤退化，指示實例16之化合物具有預凋亡Pim-1抑制活性，參見表4。
表3：不同人類異種移植物模型中之腫瘤生長延遲
腫瘤體積量測。P值係在量測當天與媒劑對照組(Ctrl)相比之統計顯著性-NS：不顯著；***：p<=0.001。
原位腦異種移植物模型
活體內腦瘤模型：用異氟烷麻醉體重介於225g與300g間之雄性NIH-RNU大鼠並將其置於立體定位架(David Kopf Instruments,Tujunga,CA)中。實施中線切開並在中線旁開2mm且在冠狀縫前3mm處鑽1mm鑽孔。使用立體定位安裝之注射幫浦(奈米注射器(Nano-Injector)，型號53310及Stereotaxic Adapter Clamp，零件號51681，Stoelting公司，Wood Dale,IL)藉助25或50μl漢密爾頓注射器(Hamilton syringe)經約2min時間以3mm深度注射10μL(每天給藥一次5×105 個細胞及每2天給藥一次1×106 個細胞)5×105 U87 MG人類膠質細胞瘤腫瘤細胞的細胞懸浮液(在具有Earle鹽、L-麩胺醯胺及非必需胺基酸、1mM丙酮酸Na及10% FBS之Eagle's MEM中生長)，注射器置於原位達額外1min以防止回流且緩慢抽出注射器。用骨蠟將洞密封，用鹽水溶液洗滌作業區並用縫線或傷口夾閉合切口。
將測試化合物調配於媒劑(於純水中之1% w/v羥乙基纖維素/0.25% v/v聚山梨酯80/0.05% v/v消泡劑)中，並在腫瘤植入後4天開始以20、40及80mpk每天投與一次，共投與21天(qdx21)且80mpk q2dx10。
主要結果變量係存活率。每天對動物進行監測直至死亡且經與獸醫工作人員磋商並依據腫瘤植入方針，若動物瀕死則將其無痛致死。將細胞植入額葉以最小化潛在腦功能障礙，例如運動缺陷及重要功能之控制。據說人類中之額葉腫瘤係「靜默」，亦即最常見的主要症狀包括頭痛、噁心、嘔吐、及認知缺陷。因此，病態最可能表現為嗜睡及體重減輕。使用JMP v6.0.2(SAS Institute)藉由用於中值存活分析之乘積極限法(Kaplan-Meier method)分析存活數據。
基本上遵循上述方案，實例16之化合物可在以下劑量下在統計學上顯著增大中值存活期(當與媒劑治療動物相比時)：40 mpk qd、80 mpk qd及80 mpk q2d(參見表5)，由此證實實例16之化合物能夠穿過血腦屏障且在原位膠質細胞瘤腫瘤異種移植物模型中具有有效活體內抑制活性。
表5：自投與實例16之化合物產生之平均及中值存活期(天數)。
在一單獨實驗中，為測定化合物血漿及腦暴露量，以30mg/kg向無腫瘤之雄性Sprague Dawley大鼠經口投與單一劑量之實例16化合物。使試樣服藥48h以測定血漿及腦濃度。將動物處死，且藉由心臟穿刺採集全血液並藉由離心分離血漿。採集全腦並在液態氮中速凍(snap frozen)。
藉由在80%甲醇/20% H2 O中均質化製備腦試樣。向血漿或腦勻漿之試樣中添加存於乙腈/甲醇(1:1,v/v)中之內部標準化合物以使蛋白質沉澱且使試樣離心，之後進行分析。藉由注射並在Javelin Betasil C18管柱(20×2.1mm柱，流動相A：水/1M NH4 HCO3 ，2000:10 v/v，流動相B：MeOH/1M NH4 HCO3 ，2000:10 v/v)上快速梯度洗脫分析上清液。藉由LC-MS-MS分析使用Sciex API 4000三相四極柱質譜儀檢測所洗脫分析物。自在相同條件下製備之標樣測定化合物在血漿或腦中之濃度。
在此研究中自三隻大鼠群組於各時間點下測定血漿及腦濃度(參見表6a及6b)且使用其計算血漿濃度/時間曲線下面積或自0小時至48小時之腦濃度/時間曲線下面積。使用曲線下面積(AUC)或最大血漿及腦濃度(Cmax)測試腦中之暴露比，參見表6c，此證實該化合物可充分分佈於腦中，腦/血漿比約為1。在4h時檢測到最大濃度(Tmax)。該等實驗證實實例16之化合物能夠穿過血腦屏障並充分分佈於腦中。相比之下，本發明者已測定來自WO 03/062236之較佳化合物(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H -吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7-酮)在同一分析中展示0.17(AUC)及0.1(Cmax)之腦：血漿分佈比，指示該化合物在此模型相對較差地分佈於腦組織中。
表6a：在雄性SD大鼠中測定之實例16化合物的血漿濃度(ng/mL)
表6b：在雄性SD大鼠中測定之實例16化合物的腦濃度(ng/g)
表6c：在雄性SD大鼠中測定之實例16化合物在血漿及腦中的暴露平均值
與替莫唑胺之組合研究
如上所述使U87 MG皮下異種移植物生長並對其進行量測。如上所述調配並投與實例16之化合物且自第11天至第31天每天經口給藥一次。將替莫唑胺(Schering公司)調配於純水中之1% w/v羥乙基纖維素/0.25% v/v聚山梨酯80中並在第11天及第18天藉由腹腔內注射投與。替莫唑胺之單一藥劑活性與同實例16之化合物組合治療的比較示於表7中。藉由2種方式相互作用分析來分析腫瘤生長；使用SAS,9.1版(Cary,NC)中之空間冪相關性模型(spatial power correlation model)用變異數之重複量測分析(ANOVA)分析log轉化的腫瘤體積。使用2×2階乘結構評估兩種治療間之治療效應及相互作用效應。橫跨所有時間點(「整體」測試)及在各時間點下測試相互作用效應。與彼等單獨服用替莫唑胺者相比觀測到組合群組中腫瘤生長抑制增強，此指示替莫唑胺及實例16之化合物的組合證實在皮下膠質細胞瘤腫瘤異種移植物模型中具有有效活體內抗腫瘤活性。
表7：實例16之化合物與替莫唑胺之U87-MG異種移植物研究組合
腫瘤體積量測。P值係在量測當天與媒劑對照組(Ctrl)相比之統計顯著性-**：0.001<p<=0.01；***：p<=0.001。
如上所述使U87 MG原位腦異種移植物生長並對其進行存活量測。用替莫唑胺(TMZ)、或實例16(每天或每隔一天給藥)加上替莫唑胺之組合治療動物組。如表8中所示，與彼等單獨服用替莫唑胺者相比，組合群組中之平均存活期增大，指示替莫唑胺及實例16之化合物的組合在原位膠質細胞瘤腫瘤異種移植物模型中具有有效活體內抑制活性。組合治療無死亡率及體重減輕(參見表9)指示其耐受良好且無重疊毒性。
表8：自投與實例16之化合物與替莫唑胺組合產生之平均及中值存活期(天數)
表9：來自替莫唑胺/實例16化合物研究之動物的死亡率及體重
與吉西他濱之組合研究
如上所述使Calu-6(肺)皮下異種移植物生長並對其進行量測。將吉西他濱調配於鹽水(存於純水中之0.9%氯化鈉)中並經由腹腔內注射投與，q3dx7。投與測試化合物，qdx21。吉西他濱之單一藥劑活性與含有吉西他濱及實例16化合物二者之組合治療的比較示於表10中。藉由2種方式相互作用分析來分析腫瘤生長。與彼等服用吉西他濱者相比觀測到組合群組中腫瘤生長抑制增強，此指示藥物組合證實在皮下肺癌異種移植物模型中具有有效活體內抗腫瘤活性。組合治療之低死亡率及體重減輕發病率指示其耐受良好且表明無重疊毒性(參見表11)。
表10：實例16之化合物與吉西他濱之Calu-6異種移植物研究組合
腫瘤體積量測。P值係在量測當天與媒劑對照組(Ctrl)相比之統計顯著性-**：0.001<p<=0.01；***：p<=0.001。
表11：來自吉西他濱/實例16之化合物研究的動物之死亡率及體重
較佳經口投與本發明化合物。靜脈內投與本發明化合物亦較佳。端視各種情況，其他投與途徑亦可使用或甚至較佳。舉例而言，對於易忘記或不喜歡服用口服藥物之患者而言，經皮投與可能極為合意。在特定情形下，亦可藉由經皮、肌內、鼻內或直腸內途徑投與本發明化合物。投與途徑可以任一方式加以變化，此受限於藥物之物理特性、患者及看護者之方便性及其他相關情況(Remington's Pharmaceutical Science s,第18版，Mack Publishing Co.(1990))。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1係C3 -C5 烷基、C3 -C5 環烷基或環丙基-甲基；R2及R3係H或氟，其中R2或R3中之至少一者係氟；R4係H或CH3 ；R5係C1 -C6 烷基或-NR6R7，其中R6及R7係C1 -C3 烷基；Q係CH2 、O、S或直接鍵結；且W及Y係C或N，其中W或Y中之至少一者係N且其中當Q係O或S時，W係C；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係異丙基、環丙基、環戊基或環丙基-甲基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係異丙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中R2及R3各自係氟。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係H。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係C1 -C3 烷基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5係-NR6R7且R6及R7各自係乙基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係CH2 或直接鍵結。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Q係CH2 。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係N。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係N。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項中1至3任一項之化合物，其係甲磺酸鹽。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群之癌症：結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病。
  16. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽之用途，其係用於製備治療哺乳動物癌症的藥物，該癌症選自由以下組成之群：結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、膠質細胞瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病。
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