CN113248500B - 氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用，所述化合物如式（S）所示。本发明的化合物能抑制癌症的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物，所述癌症或肿瘤相关疾病包括多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌。

Description

氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
不受控制的细胞连续分裂导致细胞不断增殖是癌症的一个显著的特征，因此阻止细胞不断分裂和增殖是治疗癌症的一个非常有效的方式。细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases，CDKs）在细胞分裂和细胞增殖中发挥着至关重要的调节作用。选择性的抑制CDK6将细胞周期阻滞在G1期，从而抑制细胞增殖。并且当CDK6缺失时，在CDK1的代偿作用下，不会对正常成纤维细胞的增殖产生影响，因此，选择性的抑制CDK6是治疗癌症的一个安全有效的治疗策略。目前，选择性CDK6抑制剂帕博西尼（Palbociclib），瑞博西尼（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）已经被FDA批准用于乳腺癌的治疗。目前，对于CDK6抑制剂的耐药性已经出现并且日益严重，因此，找寻全新骨架的CDK6抑制剂是非常有必要的。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种氮杂吲哚嘧啶胺杂环化合物，对CDK6产生抑制作用。本发明还提供了该化合物的制备方法和应用。
技术方案：本发明所述的如式（S）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 386841DEST_PATH_IMAGE001
（S）；
其中，
所述X选自C(O) 或 (CH2)n；n为0-8；
所述R1选自氢或卤素；
所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
所述R3选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；
所述R4选自氢、C1-C8烷基、-S(O)2C1-C3烷基或- C(O)OC1-C6烷基。
在本发明的一些实施例中，所述X为C(O) 或 (CH2)n；n为 0-4。
在本发明的一些实施例中，所述R1为氢或氟。
在本发明的一些实施例中，所述R2为氢、C1-C4烷基、环戊烷基或环己烷基；在一些具体的实施例中，所述R2为氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或环戊烷基。
在本发明的一些实施例中，所述R3为氢、氟或甲氧基。
在本发明的一些实施例中，所述R4为氢、C1-C3烷基、-S(O)2 C1-C3烷基或- C(O)OC1-C4烷基；在一些更具体的实施例中，所述R4为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁氧羰基。
在本发明的一些实施例中，优选地：所述X选自：(CH2)n或C(O) ，n为0或1；所述R1选自：氢、氟；所述R2选自：氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环戊烷基；所述R3选自：氢、氟或甲氧基；所述R4选自：氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁氧羰基。
在本发明的一些具体的实施例中，本发明还提供选自S-1至S-44所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 109815DEST_PATH_IMAGE002
Figure 813329DEST_PATH_IMAGE003
Figure 765104DEST_PATH_IMAGE004
Figure 768832DEST_PATH_IMAGE005
Figure 898593DEST_PATH_IMAGE006
Figure 89403DEST_PATH_IMAGE007
Figure 579290DEST_PATH_IMAGE008
Figure 171946DEST_PATH_IMAGE009
上述药学上可接受的盐为通式（S）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明通式（S）化合物的制备方法，由化合物（A）与化合物（B）在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物（S）：
Figure 987455DEST_PATH_IMAGE010
Figure 931140DEST_PATH_IMAGE011
其中，
所述X选自C(O) 或 (CH2)n；n为 0-8；
所述R1选自氢或卤素；
所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
所述R3选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；
所述R4选自氢、C1-C8烷基、-S(O)2C1-C3烷基或- C(O)OC1-C6烷基。
优选地，所述化合物（A）与化合物（B）的反应体系为：反应试剂为Pd2(dba)3、BINAP以及碳酸铯，在惰性气体氛围下，反应温度为95-105℃，反应时间为10-24h。
本发明还提供了如式（S）所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。
本发明还提供了一种式(S)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备药物中的用途。
本发明还提供了一种式(S)化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备CDK6抑制剂中的应用；所述CDK6激酶抑制剂用于治疗癌症或肿瘤相关疾病。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药或本发明所述的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物中的应用。癌症或肿瘤相关疾病包括但不限于多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌等。
本发明所述的通式（S）化合物或其药学上可接受的盐，具有CDK6靶点抑制活性，对细胞恶性增值肿瘤具有治疗效果。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
Me为甲基，Et为乙基，Boc为叔丁氧羰基。
术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“C1-C8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C8烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。
术语“C3-C6环烷烃”包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基以及环己烷基。
术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“烷氧基”表示O-烷基。术语“C1-C3烷氧基”是指具有O-C1-C3烷基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。
有益效果：本发明通式（S）所示的化合物，能抑制癌症的恶性增殖，治疗效果好、毒性低，具有良好药物代谢特性、不易产生耐药性，可用于制备治疗癌症或肿瘤相关疾病药物。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、中间反应物的合成
反应物（ZA）和反应物（ZB）可以直接购买或者自主研发，自主研发能够显著降低成本。自主研发反应物（ZA）和反应物（ZB）的具体制备方法如下：
（1）1-BOC-3-溴-7-氮杂吲哚（ZA1）的合成
Figure 476916DEST_PATH_IMAGE012
将3-溴-7-氮杂吲哚(3.94g，20mmol)，二碳酸二叔丁酯(4.80g，22mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，然后加入三乙胺(3.06g，30mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.49g，4mmol)，室温反应12个小时，快速硅胶柱纯化得到化合物ZA1（5.53g，产率为93%）。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz,1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 1.67 (s, 9H)。
（2）叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基)-1氢-吡咯并吡啶-1-羧酸酯（ZA2）的合成
Figure 189657DEST_PATH_IMAGE013
将1-BOC-3-溴-7-氮杂吲哚(4.46g，15mmol)溶于Dioxane(100mL)，然后加入联硼酸频那醇酯(4.57g，18mmol)，Pd2(dba)3(687mg，0.75mmol)，PCy3(505 mg，1.8mmol)和醋酸钾(4.41g，45mmol)，置换氩气三次，加热至100℃，反应8h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物ZA2（3.87g，产率为75%）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (dd, J =8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H),8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H)。
（3）叔丁基 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1氢-吡咯并吡啶-1-羧酸酯（ZA3）的合成
Figure 176067DEST_PATH_IMAGE014
将2，4-二氯-5-氟嘧啶(2.34g，14mmol)加到三颈烧瓶中，再加入Pd(PPh3)2Cl2(351mg，0.5mmol)，碳酸钠(2.65g，25mmol)，乙二醇二甲醚(100mL)和H2O(12.5mL)，置换氩气三次，加热至80℃。化合物ZA2(3.44g，10mmol)溶于乙二醇二甲醚(50mL)，缓慢滴加到三颈烧瓶中，反应16h。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物ZA3(1.67g，产率为48%)。1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J =4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H)。
（4）叔丁基 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1氢-吡咯并吡啶（ZA4）的合成
Figure 607049DEST_PATH_IMAGE015
将化合物ZA3(1.395g，4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，通入现场制得的HCl气体，反应两个小时后，旋干溶剂，得到脱BOC的产物，无须纯化，直接溶于DMF(50mL)，冰浴的条件下加入NaH(320mg，8mmol)，反应30分钟后，加入碘甲烷(2.27g，16mmol)，室温反应8个小时，冰浴的条件下加水淬灭，二氯甲烷萃取，过滤浓缩溶剂，快速硅胶柱纯化得到化合物ZA4（600mg，产率为56%）。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H)。
（5）3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-乙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA5）的合成
Figure 189471DEST_PATH_IMAGE016
参照化合物（ZA4）的合成方法，产率为40%。
（6）3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA6）的合成
Figure 287877DEST_PATH_IMAGE017
参照化合物（ZA4）的合成方法，产率为46%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J =3.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 5.34 – 5.25 (m,1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（7）1-(仲丁基)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)- 1氢-吡咯并吡啶（ZA7）的合成
Figure 179609DEST_PATH_IMAGE018
参照化合物（ZA4）的合成方法，产率为39%。
（8）3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-1氢-吡咯并吡啶（ZA8）的合成
Figure 97887DEST_PATH_IMAGE019
参照化合物（ZA4）的合成方法，产率为33%。
（9）3-溴-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA9）的合成
Figure 716956DEST_PATH_IMAGE020
将3-溴-7-氮杂吲哚(3.94g，20mmol)溶于DMF(100 mL)，冰浴的条件下加入NaH(1.6 g，40mmol)，反应30分钟后，加入碘代异丙烷(1.36g，80mmol)，室温反应8个小时，冰浴的条件下加水淬灭，二氯甲烷萃取，过滤浓缩溶剂，快速硅胶柱纯化得到化合物ZA9（4.21g，产率为88%）。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H),7.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H),5.26 – 5.17 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（10）3-溴-5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA10）的合成
Figure 138710DEST_PATH_IMAGE021
参照化合物（ZA9）的合成方法，产率为90%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.21 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.19 – 5.10 (m,1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（11）1-异丙基-3-(四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基)-1氢-吡咯并吡啶（ZA11）的合成
Figure 201344DEST_PATH_IMAGE022
参照化合物（ZA2）的合成方法，产率为54%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.13 – 7.08(m, 1H), 5.23 – 5.14 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (s, 12H)。
（12）5-氟-1-异丙基-3-(四甲基-1,3,2-二噁硼戊烷-2-基)-1氢-吡咯并吡啶（ZA12）的合成
Figure 341338DEST_PATH_IMAGE023
参照化合物（ZA2）的合成方法，产率为68%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.19 – 8.17 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.16 –5.07 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H)。
（13）3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)- 5-氟- 1-异丙基-吡咯并吡啶（ZA13）的合成
Figure 780410DEST_PATH_IMAGE024
参照化合物（ZA3）的合成方法，产率为85%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.65 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 8.38 – 8.36 (m, 1H), 8.31 – 8.30 (m, 2H),8.24 (s, 1H), 5.25 – 5.18 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
（14）3-(2-氯-4-基)- 1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA14）的合成
Figure 322250DEST_PATH_IMAGE025
参照化合物（ZA3）的合成方法，产率为88%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.17 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.32– 5.23 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
（15）3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)- 1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶（ZA15）的合成
Figure 306517DEST_PATH_IMAGE026
参照化合物（ZA3）的合成方法，产率为86%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ9.05 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.14 (s, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 5.31 – 5.22 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.61(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（16）5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（ZB1）的合成
Figure 668228DEST_PATH_IMAGE027
将2-氨基-5-醛基吡啶(2.34g，10mmol)和N-乙基哌嗪(1.37g，12mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)，室温搅拌2个小时，随后加入三乙酰基硼氢化钠(3.18g，15mmol)，室温搅拌8个小时。加入1M NaOH(50mL)淬灭，DCM(50mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MeOH=10:1)得到化合物ZB1(1.85g，产率为84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H),3.23 (s, 2H), 2.31 – 2.24 (m, 10H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
（17）5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺（ZB2）的合成
Figure 379833DEST_PATH_IMAGE028
参考化合物（ZB1）的合成方法，产率为81%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz,1H), 3.39 (s, 2H), 2.75 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 22.1 Hz, 8H), 1.10(d, J = 6.5 Hz, 6H)。
（18）叔丁基 4-((6-胺基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯（ZB3）的合成
Figure 776179DEST_PATH_IMAGE029
参考化合物（ZB1）的合成方法，产率为86%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 –7.93 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H),3.43 – 3.37 (m, 6H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。
（19）(6-氨基吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（ZB4）的合成
Figure 446195DEST_PATH_IMAGE030
称取6-氨基烟酸(1.38g，10mmol)，N，N'-羰基二咪唑(3.24g，20mmol)溶于DMF(50mL)，70℃反应10分钟，室温再搅拌1个小时，加入N-乙基哌嗪(1.37g，12mmol)，室温反应过夜，浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物ZB4(1.92g，产率为82%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 2.49 – 2.42 (m, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
（20）叔丁基 4-(6-胺基烟碱酰基)哌嗪-1-羧酸酯（ZB5）的合成
Figure 295202DEST_PATH_IMAGE031
参考化合物（ZB4）的合成方法，产率为87%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.76 (s, 2H), 3.65 – 3.56 (m, 4H), 3.48 – 3.42 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
（21）(6-氨基吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（ZB6）的合成
Figure 810497DEST_PATH_IMAGE032
参考化合物（ZB4）的合成方法，产率为85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s,1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.65(s, 4H), 2.74 (dt, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 1.05 (td, J = 6.2,5.7, 4.0 Hz, 6H)。
（22）(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮（ZB7）的合成
Figure 307687DEST_PATH_IMAGE033
参考化合物（ZB4）的合成方法，产率为87%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.19 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J =8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.69 – 3.65 (m, 4H), 2.46 – 2.42 (m, 4H),2.33 (s, 3H)。
（23）叔丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（ZB8）的合成
Figure 148605DEST_PATH_IMAGE034
步骤一，叔丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：称取5-溴-2-硝基吡啶(0.41g，2.0mmol)，叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.48g，2.6mmol)和三乙胺(0.41g，4.0mmol)溶于DMSO(5mL)，加热至60℃，反应18个小时。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.49g，产率为80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.2, 3.1Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 4H), 3.47 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 4H), 1.49(s, 9H).
Figure 484908DEST_PATH_IMAGE035
步骤二，叔丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：称取叔丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.31g，1.0mmol)，还原铁粉(0.17g，3.0mmol)和氯化铵(0.49g，9.0mmol)溶于70%乙醇(10mL)，加热至70℃，反应6个小时。冷却过滤浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物ZB8(0.24g，产率为85%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.14(q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
实施例1：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（S-1）的合成
Figure 803894DEST_PATH_IMAGE036
Figure 909253DEST_PATH_IMAGE037
化合物ZA3(348.7mg，1.0mmol)和ZB1(264.4mg，1.2mmol)溶于二氧六环(10mL)，然后加入Pd2(dba)3(45.8mg，0.05mmol)，BINAP(62.3mg，0.1mmol)，碳酸铯(651.6mg，2.0mmol)，置换氩气三次，加热至100℃，反应12h。冷却过滤浓缩柱层析(DCM/MeOH=20:1，v/v)得到化合物S-1(207.6mg，48%收率)，白色固体 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.54(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 8H), 1.48 (s, 9H)。
实施例2：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（S-2）的合成
Figure 655492DEST_PATH_IMAGE038
Figure 229824DEST_PATH_IMAGE039
参考实施例1的合成方法，产率为42%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.55 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H),8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.57 – 3.53 (m, 4H), 2.41 – 2.34 (m, 6H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例3：叔丁基4-((6-((5-氟-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮)哌嗪-1-羧酸酯（S-3）的合成
Figure 352501DEST_PATH_IMAGE040
Figure 312367DEST_PATH_IMAGE041
参考实施例1的合成方法，产率为45%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.53 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.29 – 8.28 (m, 1H), 8.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H)。
实施例4：5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺盐酸盐（S-4）的合成
Figure 229507DEST_PATH_IMAGE042
取实施例3化合物 （120 mg）溶于二氯甲烷 (40 mL)中，0℃条件下通入HCl气体反应2 h。反应结束后，浓缩得到化合物S4，产率为100%，淡黄色固体。 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 9.37 (dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 8.70 – 8.68 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.46 – 8.43(m, 2H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (s,2H), 3.52 – 3.49 (m, 8H)。
实施例5：叔丁基4-(6-((5-氟-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（S-5）的合成
Figure 805982DEST_PATH_IMAGE043
Figure 466770DEST_PATH_IMAGE044
参考实施例1的合成方法，产率为44%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.50 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.6 Hz,1H), 8.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 – 8.25 (m, 1H), 8.06 – 8.01 (m, 2H), 7.47(dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。
实施例6：5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-胺盐酸盐（S-6）的合成
Figure 281143DEST_PATH_IMAGE045
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.98 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 9.66 (s, 2H), 9.30 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.45 – 8.43 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz,1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0,4.8 Hz, 1H), 3.48 – 3.46 (m, 4H), 3.29 – 3.25 (m, 4H)。
实施例7：(6-((5-氟-4-(1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)胺)吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-7）的合成
Figure 884031DEST_PATH_IMAGE046
Figure 416644DEST_PATH_IMAGE047
参考实施例1的合成方法，产率为40%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.56 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J =3.6 Hz, 1H), 8.39 – 8.36 (m, 2H), 8.32 – 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.55 –3.51 (m, 4H), 2.74 – 2.66 (m, 1H), 2.48 – 2.46 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz,6H)。
实施例8：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-甲基-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（S-8）的合成
Figure 881123DEST_PATH_IMAGE048
Figure 815581DEST_PATH_IMAGE049
参考实施例1的合成方法，产率为48%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.33 –8.30 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (s,3H), 3.50 (s, 2H), 2.56 – 2.42 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例9：叔丁基4-((6-((5-氟-4-(1-甲基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮)哌嗪-1-羧酸酯（S-9）的合成
Figure 605682DEST_PATH_IMAGE050
Figure 360012DEST_PATH_IMAGE051
参考实施例1的合成方法，产率为47%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.18 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.43– 8.40 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (s,2H), 3.35 – 3.31 (m, 4H), 2.35 – 2.33 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
实施例10：5-氟-4-(1-甲基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) -N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺盐酸盐（S-10）的合成
Figure 378915DEST_PATH_IMAGE052
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.37 (s, 1H), 10.02 (s, 2H), 9.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J =3.1 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.46(dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 4.7Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52 – 3.49 (m, 8H)。
实施例11：叔丁基4-(6-((5-氟-4-(1-甲基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（S-11）的合成
Figure 167879DEST_PATH_IMAGE053
Figure 863303DEST_PATH_IMAGE054
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.28 –8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz,1H), 7.36 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (s,3H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H)。
实施例12：5-氟-4-(1-甲基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺盐酸盐（S-12）的合成
Figure 370507DEST_PATH_IMAGE055
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.01 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 9.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.37 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 – 3.44 (m, 4H), 3.28 –3.26 (m, 4H)。
实施例13：(6-((1-乙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)( 4-乙基哌嗪-1-基)甲酮（S-13）的合成
Figure 176789DEST_PATH_IMAGE056
Figure 820260DEST_PATH_IMAGE057
参考实施例1的合成方法，产率为42%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46 – 8.44 (m, 3H), 8.34 (d, J = 3.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 – 3.57 (m, 4H), 2.50– 2.45 (m, 6H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例14：(6-((1-乙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)( 4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-14）的合成
Figure 686585DEST_PATH_IMAGE058
Figure 933283DEST_PATH_IMAGE059
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.91 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.47 – 8.43 (m, 4H), 8.35 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H),7.24 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78 – 3.60 (m,4H), 2.79 – 2.72 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 4H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例15：4-(1-乙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基) 甲基) 吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺（S-15）的合成
Figure 543256DEST_PATH_IMAGE060
Figure 572392DEST_PATH_IMAGE061
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.94 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz,1H), 8.33 – 8.30 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 4.46 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.71 – 2.51 (m, 8H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H),1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例16：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（S-16）的合成
Figure 344039DEST_PATH_IMAGE062
Figure 825836DEST_PATH_IMAGE063
参考实施例1的合成方法，产率为47%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.34 –8.31 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s,1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.33 –5.26 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.56 – 2.43 (m, 10H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例17：5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺（S-17）的合成
Figure 990232DEST_PATH_IMAGE064
Figure 608295DEST_PATH_IMAGE065
参考实施例1的合成方法，产率为49%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.34 –8.31 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.34– 5.25 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.73 – 2.56 (m, 9H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例18：叔丁基4-((6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮)哌嗪-1-羧酸酯（S-18）的合成
Figure 550843DEST_PATH_IMAGE066
Figure 519936DEST_PATH_IMAGE067
参考实施例1的合成方法，产率为42%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.17 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.41(d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.23 – 5.16 (m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.35 – 3.31 (m, 4H), 2.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz,6H), 1.39 (s, 9H)。
实施例19：5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) -N-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺盐酸盐（S-19）的合成
Figure 471712DEST_PATH_IMAGE068
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.00 (s, 1H), 9.85 (s, 2H), 9.30 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 – 8.42 (m,2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.25 – 5.18(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.49 – 3.46 (m, 10H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
实施例20：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（S-20）的合成
Figure 944282DEST_PATH_IMAGE069
Figure 323310DEST_PATH_IMAGE070
参考实施例1的合成方法，产率为52%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.90 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 – 8.46 (m, 2H), 8.43(dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.33 –5.26 (m, 1H), 3.88 – 3.83 (m, 4H), 2.70 – 2.64 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.24 – 1.21 (m, 3H)。
实施例21：(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基) (4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-21）的合成
Figure 763388DEST_PATH_IMAGE071
Figure 253275DEST_PATH_IMAGE072
参考实施例1的合成方法，产率为50%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.51 – 8.43 (m, 1H), 8.46 – 8.42 (m,2H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81(ddd, J = 8.8, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 5.34 – 5.25 (m, 1H),3.74 – 3.65 (m, 4H), 2.81 – 2.72 (m, 1H), 2.58 – 2.55 (m, 4H), 1.62 (d, J =6.8 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例22：(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基) (4-甲基哌嗪-1-基)甲酮（S-22）的合成
Figure 111510DEST_PATH_IMAGE073
Figure 661440DEST_PATH_IMAGE074
参考实施例1的合成方法，产率为48%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.91(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.48 – 8.46 (m, 1H), 8.46 – 8.42 (m, 3H), 8.35 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.78 (m, 1H), 7.24 (dd, J =8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.34 – 5.25 (m, 1H), 3.73 – 3.63 (m, 4H), 2.48 – 2.46 (m,4H), 2.35 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例23：叔丁基4-(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)烟酰)哌嗪-1-羧酸酯（S-23）的合成
Figure 73966DEST_PATH_IMAGE075
Figure 633124DEST_PATH_IMAGE076
参考实施例1的合成方法，产率为52%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.91(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.51 – 8.45 (m, 3H), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz,1H), 8.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.18 (m, 1H), 5.34 – 5.25 (m, 1H), 3.66 – 3.62 (m, 4H),3.51 – 3.47 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H)。
实施例24：(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（S-24）的合成
Figure 831018DEST_PATH_IMAGE077
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.81 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 –8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.25– 5.18 (m, 1H), 3.80 – 3.77 (m, 4H), 3.20 – 3.17 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.8Hz, 6H)。
实施例25：叔丁基4-(6-((5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯（S-25）的合成
Figure 551849DEST_PATH_IMAGE078
Figure 717251DEST_PATH_IMAGE079
参考实施例1的合成方法，产率为47%，白色固体。 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.93 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.52 – 8.41 (m, 1H), 8.29 –8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 0H), 8.03 (dd, J = 3.0, 0.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.32– 5.26 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.61 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H)。
实施例26：5-氟-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺盐酸盐（S-26）的合成：
Figure 548941DEST_PATH_IMAGE080
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.67 (s, 1H), 10.17 (s, 2H), 9.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.5 Hz,1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.6 Hz,1H), 8.04 – 8.02 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.22 – 5.15 (m,1H), 3.56 – 3.53 (m, 4H), 3.25 – 3.23 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例27：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（S-27）的合成
Figure 116189DEST_PATH_IMAGE081
Figure 7921DEST_PATH_IMAGE082
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.67 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J =2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.26 – 8.24 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s,1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.25 – 5.18 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.54– 2.42 (m, 10H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例28：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（S-28）的合成
Figure 395040DEST_PATH_IMAGE083
Figure 300196DEST_PATH_IMAGE084
参考实施例1的合成方法，产率为46%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.37(dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 – 8.29 (m, 2H),8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.26 – 5.19 (m,1H), 3.75 – 3.65 (m, 4H), 2.51 – 2.45 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例29：(6-((5-氟-4-(5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基) (4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-29）的合成
Figure 987530DEST_PATH_IMAGE085
Figure 50164DEST_PATH_IMAGE086
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.39 –8.35 (m, 3H), 8.30 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81(ddd, J = 8.6, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 5.27 – 5.18 (m, 1H), 3.80 – 3.56 (m, 4H),2.80 – 2.71 (m, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.07 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例30：叔丁基4-(6-((5-氟-4-(5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)烟酰)哌嗪-1-羧酸酯（S-30）的合成
Figure 924579DEST_PATH_IMAGE087
Figure 363650DEST_PATH_IMAGE088
参考实施例1的合成方法，产率为45%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.67– 8.63 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.40 – 8.37 (m, 2H), 8.30(dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 5.27 – 5.18 (m, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 4H), 3.54 – 3.49 (m, 4H), 1.62(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H)。
实施例31：(6-((5-氟-4-(5-氟-1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮（S-31）的合成
Figure 639911DEST_PATH_IMAGE089
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ12.75 (s, 1H), 9.93 (s, 2H), 9.22 – 9.17 (m, 1H), 8.69 (d, J = 3.4 Hz, 1H),8.62 – 8.59 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.19 – 5.10 (m, 1H), 3.88 – 3.78 (m, 4H), 3.24 – 3.16 (m, 4H),1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
实施例32：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（S-32）的合成
Figure 624179DEST_PATH_IMAGE090
Figure 985890DEST_PATH_IMAGE091
参考实施例1的合成方法，产率为41%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.70(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.69 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J =5.4 Hz, 1H), 5.33 – 5.24 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.56 – 2.44 (m, 10H), 1.61(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例33：4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺（S-33）的合成
Figure 228652DEST_PATH_IMAGE092
Figure 624999DEST_PATH_IMAGE093
参考实施例1的合成方法，产率为42%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.70(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (dd,J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),7.67 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J =5.3 Hz, 1H), 5.33 – 5.24 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.95 – 2.61 (m, 9H), 1.61 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例34：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（S-34）的合成
Figure 29435DEST_PATH_IMAGE094
Figure 612863DEST_PATH_IMAGE095
参考实施例1的合成方法，产率为47%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.55 – 8.52 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.33 –5.24 (m, 1H), 3.88 – 3.55 (m, 4H), 2.49 – 2.43 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz,6H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
实施例35：(6-((4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基) (4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-35）的合成
Figure 908584DEST_PATH_IMAGE096
Figure 159437DEST_PATH_IMAGE097
参考实施例1的合成方法，产率为45%，白色固体。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.33 – 5.24 (m, 1H), 3.83 –3.53 (m, 4H), 2.79 – 2.71 (m, 1H), 2.57 – 2.54 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz,6H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例36：N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基) -5-甲氧基嘧啶-2-胺（S-36）的合成
Figure 469195DEST_PATH_IMAGE098
Figure 805499DEST_PATH_IMAGE099
参考实施例1的合成方法，产率为47%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.01(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.40 – 8.38 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H),8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.32 – 5.23 (m, 1H), 4.02 (s, 3H),3.48 (s, 2H), 2.52 – 2.40 (m, 10H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.09 (t, J =7.2 Hz, 3H)。
实施例37：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)甲酮（S-37）的合成
Figure 124485DEST_PATH_IMAGE100
Figure 495423DEST_PATH_IMAGE101
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 8.44 –8.43 (m, 1H), 8.41 – 8.40 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 5.32 – 5.25 (m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.82 – 3.59 (m, 4H), 2.49 – 2.44 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例38：(6-((4-(1-异丙基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基) (4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮（S-38）的合成
Figure 241662DEST_PATH_IMAGE102
Figure 81574DEST_PATH_IMAGE103
参考实施例1的合成方法，产率为42%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 – 8.45 (m, 2H), 8.40 – 8.39 (m,2H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz,1H), 5.32 – 5.23 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 – 3.60 (m, 4H), 2.78 – 2.70 (m,1H), 2.57 – 2.50 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例39：4-(1-(仲丁基)- 1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基) 吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺（S-39）的合成
Figure 938671DEST_PATH_IMAGE104
Figure 164116DEST_PATH_IMAGE105
参考实施例1的合成方法，产率为45%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.34 –8.32 (m, 2H), 8.25 – 8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 3.49 (s, 2H),2.70 – 2.53 (m, 9H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例40：(6-((4-(1-(仲丁基)- 1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)( 4-乙基哌嗪-1-基) 甲酮（S-40）的合成
Figure 81257DEST_PATH_IMAGE106
Figure 126573DEST_PATH_IMAGE107
参考实施例1的合成方法，产率为51%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 – 8.45 (m, 2H), 8.42(dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.11 –5.05 (m, 1H), 3.78 – 3.61 (m, 4H), 2.50 – 2.45 (m, 6H), 2.03 – 1.94 (m, 2H),1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例41：(6-((4-(1-(仲丁基)- 1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺)吡啶-3-基)( 4-异丙基哌嗪-1-基) 甲酮（S-41）的合成
Figure 52941DEST_PATH_IMAGE108
Figure 385089DEST_PATH_IMAGE109
参考实施例1的合成方法，产率为52%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.93 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.46 – 8.42 (m, 3H), 8.34 (d, J = 3.5Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 5.12 – 5.04 (m, 1H), 3.81 – 3.54 (m, 4H), 2.78 –2.72 (m, 1H), 2.62 – 2.49 (m, 4H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例42：叔丁基 4-(6-((4-(1-(仲丁基)- 1氢-吡咯并吡啶-3-基)- 5-氟嘧啶-2-基) 胺)烟酰)哌嗪-1-羧酸酯（S-42）的合成
Figure 473131DEST_PATH_IMAGE110
Figure 5744DEST_PATH_IMAGE111
参考实施例1的合成方法，产率为50 %。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 – 8.42 (m,2H), 8.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 5.13 – 5.04 (m,1H), 3.70 – 3.47 (m, 8H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
实施例43：(6-((4-(1-(仲丁基)- 1氢-吡咯并吡啶-3-基)- 5-氟嘧啶-2-基) 胺)吡啶-3-基)( 哌嗪-1-基)甲酮（S-43）的合成：
Figure 735802DEST_PATH_IMAGE112
参考实施例4的合成方法，产率为100%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.43 (s, 1H), 9.82 (s, 2H), 9.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.5Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 16.0, 2.2 Hz, 2H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H),8.28 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0,4.6 Hz, 1H), 5.04 – 4.98 (m, 1H), 3.86 – 3.77 (m, 4H), 3.21 – 3.17 (m, 4H),2.11 – 1.92 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例44：4-(1-环戊基-1氢-吡咯并吡啶-3-基)-5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基) 吡啶-2-基) 嘧啶-2-胺（S-44）的合成
Figure 670260DEST_PATH_IMAGE113
Figure 929203DEST_PATH_IMAGE114
参考实施例1的合成方法，产率为43%，白色固体。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 – 7.62 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 4.7Hz, 1H), 5.39 – 5.35 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38 – 2.97 (m, 9H), 2.37 – 2.30(m, 2H), 2.00 – 1.94 (m, 4H), 1.87 – 1.83 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
三、生物学评价实验
（1）CDK6激酶活性分析检测方法
为考察实施例化合物S1-S44对CDK6/cyclinD1蛋白激酶的抑制作用，采用PerkinElmer公司的Lance Ultra方法进行检测。在检测板中将蛋白激酶、Ulight标记的多肽底物、ATP及化合物混合，并孵育反应。之后，加入EDTA终止反映，并加入铕（Eu）螯合物标记的抗体进行检测。本实验采用PerkinElmer公司的Envision仪器进行分析，模式为TR-FRET。在320/340nm波长激发后，可以发射665 nm和615 nm波长的荧光信号。Eu可以将能量转移至相邻的荧光物质Ulight受体上，再对该发射光进行检测。首先用DMSO将化合物溶解并稀释至2 mM，然后3倍稀释10个浓度，使最终实验板中化合物浓度为10 μM至0.508 nM。再将 CDK6/cyclinD1（Life Technologies）和Ulight-4E-BPI-peptide substrate（珀金埃尔默）分别用反应缓冲液（50 mM Hepes pH 7.5，10 mM MgCl2，0.01% Birj-35，1 mM EDTA，2mM DTT ）稀释至1 nM和50 nM，取5 μl多肽和激酶混合液与100 μL不同浓度的化合物在OptiPlate-384微孔板中混合，在室温下孵育15分中后加入5 μL的350 μM ATP溶液，室温孵育90 min，最后加入10 μL检测溶液（2nM Eu-labeled antibody，10 mM EDTA以及1×检测缓冲液）室温孵育60 min后检测。IC50结果用IDBS公司的XLfit5进行分析。
测得的IC50值如下表1，从实验结果可以看出，本发明实例化合物对CDK6激酶活性具有很强的抑制活性。
表1 本发明化合物对CDK6激酶活性的IC50测量值
Figure 949112DEST_PATH_IMAGE115
由表可见，本发明化合物对CDK6激酶用非常良好的抑制活性，其中实施例17对CDK6的抑制活性最强，将其进行进一步的体内活性评估。
（2）化合物急性毒性测定
受试动物：ICR小鼠（由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供）；18-22g；雌性；共20只。
受试样品：实施例17
组别剂量设置：一共设置四组，对照组；1000mg/kg组；5000mg/kg组： 10000mg/kg组：灌胃药物，给药组每组给药1次，对照组给予等量溶媒，每组5只小鼠，观察14天；
实验结果：各组小鼠给药后12个小时之内，动物未见异常。给药24个小时内未见动物死亡，给药第14天后动物未见死亡。未见其他明显异常。因此，受试药物灌胃给予1000mg/kg， 5000 mg/kg，10000 mg/kg未见毒性反应，实施例17的安全性良好。
（3）化合物抗多发性骨髓瘤活性测定
受试样品：实施例17和阳性药Palbociclib
实验方法：取生长旺盛期的肿瘤，在无菌条件下，人多发性骨髓瘤PRMI8226细胞接种48只BALB/c裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至85 mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好的荷瘤裸鼠24只，分成4组，每组6只，即（1）模型对照组（给予等量溶媒）；（2）阳性药Palbociclib组（给药量为100mg/kg）；（3）实施例17低剂量组（给药量为100mg/kg）；（4）实施例17高剂量组（给药量为200mg/kg）。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次，测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重。给药23天后脱颈处死裸鼠，手术剥取瘤块称重。
实验结果显示：实施例17剂量为100 mg/kg，每天灌胃给药1次，给药23天时，对人多发性骨髓瘤细胞PRMI8226裸小鼠移植瘤的T/C(%)为58.3%，抑瘤率为34.1%；实施例17剂量为200 mg/kg，每天灌胃给药1次，给药23天时，对人多发性骨髓瘤细胞PRMI8226裸小鼠移植瘤的T/C(%)为33.8%，抑瘤率为61.5%。阳性药Palbociclib剂量为100 mg/kg，每天灌胃给药1次，给药23天时，对人多发性骨髓瘤细胞PRMI8226裸小鼠移植瘤的T/C(%)为37.9%，抑瘤率为55.6%。实验结果显示，各组裸鼠给药期间体重未见明显下降。因此，实施例17对人多发性骨髓瘤细胞PRMI8226裸鼠异种移植瘤生长有显著的抑制作用，并且实施例17高剂量组对人多发性骨髓瘤PRMI8226异种移植瘤荷瘤裸鼠抗肿瘤活性强于阳性药Palbociclib组。

Claims (10)

1.一种如式（S）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（S）；
其中，所述X选自C(O) 或 (CH2)n；n为0-8；
所述R1选自氢或卤素；
所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
所述R3选自氢或卤素；
所述R4选自氢或C1-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述X为C(O) 或(CH2)n；n为0-4。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为氢或氟。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为氢、C1-C4烷基、环戊烷基或环己烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3为氢或氟。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R4为氢或C1-C3烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述X选自C(O)或 (CH2)n；n为 0或1；
所述R1选自氢或氟；
所述R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或环戊烷基；
所述R3选自氢或氟；
所述R4选自：氢、甲基、乙基或异丙基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下化合物：
Figure 442669DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 671394DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
9.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：由化合物（A）与化合物（B）在钯催化剂的作用下经偶联反应制备化合物（S）：
Figure 513448DEST_PATH_IMAGE006
所述X选自C(O) 或 (CH2)n；n为 0-8；
所述R1选自氢或卤素；
所述R2选自氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基；
所述R3选自氢或卤素；
所述R4选自氢或C1-C8烷基。
10.权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9制备的化合物在制备CDK6激酶抑制剂中的应用；所述CDK6激酶抑制剂用于治疗癌症或肿瘤相关疾病；所述癌症或肿瘤相关疾病包括多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨癌、脑癌、头颈癌、肠癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌以及子宫内膜癌。
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