CN109384788B - 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(Ⅰ)所示嘌呤衍生物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。本发明还公开了前述化合物的制备方法和用途。本发明嘌呤衍生物对表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用，且用药安全，为临床提供了一种新的用药选择。
Figure DDA0001830892790000011

Description

嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及芳胺基嘌呤衍生物，属药物化学领域。
背景技术
目前恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重要疾病，化疗是除手术和放疗之外最重要的治疗手段。然而这些化疗药物选择性差、毒性大。靶向药物作用于肿瘤细胞中与正常细胞有巨大差异的调控细胞增殖的关键分子及其信号转导通路，具有对肿瘤细胞的选择性高、对正常组织毒性低的特点。
研究表明许多肿瘤的发生与酪氨酸激酶受体异常过度表达有关，其中表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的磷酸化作用与细胞的许多调节有关，可以调控细胞的生长、分裂、分化等重要生理过程。在癌症细胞中EGFR激酶将会过度表达，加速肿瘤细胞的生长、分裂并参与肿瘤细胞的转移。因此，EGFR已成为重要的抗肿瘤治疗靶点，目前临床应用治疗肿瘤的EGFR抑制剂有10余个，包括：吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)等等。
临床治疗发现，这些治疗药物只是针对单个或少数几个蛋白激酶的抗肿瘤药物，易产生药效低，且用药8‐10月产生耐药性的缺点，其中EGFR激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)。这三种药物只针对约15％的非小细胞肺癌患者有效，深入的机制研究发现，吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)三种药物主要针对EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的患者最有效(EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R点突变合称为EGFR敏感突变)。即使对于这些EGFR突变患者，使用上述药物绝大部分患者产生耐药性。研究表明，之所以产生耐药性，其中主要原因包括(1)EGFR在L855R突变的基础上又发生了二次突变，即EGFR的T790M突变。
因此，解决小分子EGFR激酶抑制剂抗肿瘤耐药性问题是当前研发靶向药物的热点，也是临床需解决的当务之急。其中最有效的方法；(1)是开发同时靶向与肿瘤发生发展相关激酶的多激酶抑制剂，(2)直接靶向产生耐药突变的激酶。临床上使用的EGFR抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和埃克替尼后，患者肿瘤细胞的EGFR本身容易在原来突变的基础上又发生二次突变，即EGFR的T790M突变，次位点突变后使得吉非替尼、埃罗替尼和埃克替尼失效的主要原因之一，因此，开发直接针对T790M突变的EGFR激酶抑制剂，是解决肿瘤耐药性最直接有效的途径。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种新的嘌呤系列衍生物。本发明还提供了该嘌呤系列衍生物的制备方法和用途。
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示嘌呤衍生物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001830892770000021
其中，R2为C3～C7的环烷基、带有‐CmH(2m+1)取代基的C3～C7的环烷基、含有6‐10个碳原子的芳基或含有6～10个碳原子的芳杂环基；
R3为C3～C7的环烷基、‐H、‐NH2、‐OH、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐CmH(2m+1)、‐OCmH(2m+1)、‐NHCmH(2m+1)、含有6～10个碳原子的芳氧基或含有6～10个碳原子的芳胺基；
A为取代苯基或取代六元含氮芳杂环基，其结构如式(Ⅱ)所示；
B为取代苯基或取代六元含氮芳杂环基，其结构如式(Ⅲ)所示；
Figure BDA0001830892770000022
其中，X1‐X7为C或N；
R1为‐NH(R9)、‐N(R9)(R10)、‐N(R9)CO(R10)、‐N(R9)SO2(R10)、‐N(R9)SO(R10)、‐COOH、‐C(O)OR9、‐C(O)O(R9)、‐C(O)NH2、‐C(O)NH(R9)、‐C(O)NH(R9)(R10)、‐SO2R9、‐SOR9、‐SR9、‐SO2NR9R10、‐SONR9R10、‐OR9、‐CN3、‐NO2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、C1～C7个的烷基、烯基、炔基、卤代烷烃、芳基、芳烷烃、烷氧基、杂芳基；其中，R9,R10为H,烷基，烯基，乙烯基，C3～C8环烷基，C3～C8杂环基；
R4～R8分别为‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐OCF3、‐OCmH(2m+1)、
Figure BDA0001830892770000023
Figure BDA0001830892770000024
Figure BDA0001830892770000031
m＝1～6，n＝0～5。
其中，所述芳杂环基含有1～10个氮、氧和硫杂原子。
其中，所述芳杂环基含有C、H、N、O或S的芳杂环或带有取代基地芳杂环，所述取代基为‐NH2、‐OH、‐F、‐Cl、‐Br和/或CF3。
所述含有6～10个碳原子的芳基为含有C、H的芳环或带有取代基的芳环，取代基为‐NH2、‐OH、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐CyH(2y+1)、‐OCyH(2y+1)、‐NHCyH(2y+1)，y＝1～5，取代基的芳环含有0～8个氮或氧杂原子。
所述的
R2为
Figure BDA0001830892770000032
卤代吡啶基，C3～C7的环烷基或带有‐CmH(2m+1)取代基的C3～C7的环烷基；其中，R11～R15为‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐OCF3、‐OCmH(2m+1)、
Figure BDA0001830892770000033
Figure BDA0001830892770000034
R16为含有6～8个碳原子的芳环基或芳杂环基，所述芳杂环基含有1～3个N、O或S；m＝1～6，n＝0～5；
R3为‐H、‐NH2、‐OH、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐CmH(2m+1)、‐OCmH(2m+1)、‐NHCmH(2m+1)
A为
Figure BDA0001830892770000035
B为
Figure BDA0001830892770000036
R1为‐NH(R9)、‐N(R9)(R10)、‐N(R9)CO(R10)、‐C(O)OR9、‐C(O)O(R9)、‐C(O)NH2、‐C(O)NH(R9)、‐C(O)NH(R9)(R10)、‐NO2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、C1～C7个的烷基、烯基、炔基、卤代烷烃、烷氧基；其中，R9，R10为H，烷基，烯基，乙烯基，C3～C8环烷基，C3～C8杂环基；
R4～R8分别为‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐OCF3、‐OCmH(2m+1)、
Figure BDA0001830892770000037
Figure BDA0001830892770000041
进一步优选地，所述的
R2为
Figure BDA0001830892770000042
卤代吡啶‐3‐基，
Figure BDA0001830892770000043
其中，R11～R15为‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3、‐OCF3、‐OCmH(2m+1)、‐CmH(2m+1)、
Figure BDA0001830892770000044
Figure BDA0001830892770000045
m＝1～8；
R3为‐H、‐CmH(2m+1)、‐OCmH(2m+1)、‐NHCmH(2m+1)；
A为
Figure BDA0001830892770000046
B为
Figure BDA0001830892770000047
R1为‐NH(R9)、‐N(R9)(R10)、‐N(R9)CO(R10)、‐C(O)NH(R9)、‐C(O)NH(R9)(R10)、‐NO2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、C1～C7的烷基、C1～C7的烷氧基；其中，R9，R10为H，C1～C3烷基，C3～C8烯基，乙烯基；
R4～R8分别为‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CF3或‐OCmH(2m+1)。
具体地，所述的化合物为：
Figure BDA0001830892770000051
Figure BDA0001830892770000061
Figure BDA0001830892770000071
Figure BDA0001830892770000081
本发明还提供了所述的化合物式(Ⅰ)的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0001830892770000091
本发明还提供了所述的喹啉衍生物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步优选地，所述的肿瘤是非小细胞肺癌。
其中，所述肿瘤是对表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物或其立体异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明嘌呤衍生物对表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用，且用药安全，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1各种不同组别的肿瘤生长曲线
图2各种不同组别的肿瘤生长曲线
具体实施方式
合成路线1
Figure BDA0001830892770000101
实施例1：2‐氯‐4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶的制备
Figure BDA0001830892770000102
将(3‐氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，1eq)和N,N‐二异丙基乙胺(1.29g，1eq)溶于20ml的二氯甲烷中，0℃滴入2,4‐二氯‐5‐硝基嘧啶(1.94g，1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴完后，继续反应30分钟，柱层析纯化得到白色固体3.25g，产率89％。
实施例2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000111
将4‐(4‐甲基哌嗪)苯胺(1.91g，1.0eq)加入到化合物2‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(4.2g)，产率为81％。
实施例3:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000112
将250ml的圆底烧瓶里加入2‐2(4.75g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.5g，产率52％。
实施例4:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000121
将化合物2‐3(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.7g，产率为62％。
实施例5:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000122
将化合物2‐4(5.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.4g，产率为90％。
实施例7:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000131
将化合物2‐5(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.0g，产率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.66–7.52(m,3H),7.36–7.24(m,3H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),6.49(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.06–2.90(m,4H),2.47–2.38(m,3H),2.21(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)544.25(M‐H)‐.
化合物C‐ZLF001、C‐ZLF003、C‐ZLF004、C‐ZLF005、C‐ZLF006、C‐ZLF007、C‐ZLF008、C‐ZLF009、C‐ZLF010、C‐ZLF011按照化合物C‐ZLF002的合成路线合成。
C‐ZLF001
Figure BDA0001830892770000132
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.52(s,1H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(dd,J＝11.4,4.5Hz,3H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.23(s,4H),3.00(s,4H),2.62(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)576.29(M+H)+。
C‐ZLF003
Figure BDA0001830892770000141
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.81(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(td,J＝15.0,7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.81(s,1H),3.13–2.99(m,1H),2.52–2.49(m,1H),2.49–2.44(m,1H).
ESI‐MS(m/z,％)507.23(M+H)+.
C‐ZLF004
Figure BDA0001830892770000142
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.11(s,1H),8.86(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.54(m,1H),7.31(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.68(s,1H).
ESI‐MS(m/z,％)507.23(M+H)+.
C‐ZLF005
Figure BDA0001830892770000151
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.88–7.76(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.34–7.22(m,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.01(d,J＝4.3Hz,1H),2.49(d,J＝11.1Hz,2H),2.23(s,1H).
ESI‐MS(m/z,％)546.64(M‐H)‐.
C‐ZLF006
Figure BDA0001830892770000152
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.19(s,1H),9.07(d,J＝5.8Hz,2H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,3H),7.35(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),3.10–2.94(m,3H),2.47–2.40(m,3H),2.22(s,2H).
ESI‐MS(m/z,％)547.63(M‐H)‐.
C‐ZLF007
Figure BDA0001830892770000161
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.50(s,1H),9.13(s,1H),9.09(s,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝16.6,8.5Hz,3H),7.42–7.23(m,2H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.04–2.91(m,4H),2.47–2.40(m,4H),2.22(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)547.66(M+H)+.
C‐ZLF008
Figure BDA0001830892770000162
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.51(s,1H),9.17(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.04–7.92(m,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.41–7.27(m,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.33(ddd,J＝18.9,13.0,2.1Hz,2H),5.81(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.11–3.00(m,3H),2.48–2.39(m,3H),2.22(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)547.29(M+H)+.
C‐ZLF009
Figure BDA0001830892770000171
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,3H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H).
ESI‐MS(m/z,％)448.21(M+H)+.
C‐ZLF010
Figure BDA0001830892770000172
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.40(s,1H),8.64(s,1H),8.32(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,3H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),6.95(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.0Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H).
ESI‐MS(m/z,％)438.18(M‐H)‐.
C‐ZLF011
Figure BDA0001830892770000173
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.48(s,1H),9.20(s,1H),8.89(s,1H),8.48(s,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.70–7.56(m,3H),7.36–7.26(m,3H),7.07–6.93(m,3H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),1.16(s,2H),1.15(s,2H).
ESI‐MS(m/z,％)488.18(M‐H)‐.
实施例1‐1：2‐氯‐4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶的制备
Figure BDA0001830892770000181
将(3‐氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，1eq)和N,N‐二异丙基乙胺(1.29g，1eq)溶于20ml的二氯甲烷中，0℃滴入2,4‐二氯‐5‐硝基嘧啶(1.94g，1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴完后，继续反应30分钟，柱层析纯化得到白色固体3.25g，产率89％。
实施例1‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000182
将2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺(2.21g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(4.6g)，产率为81％。
实施例1‐3:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000191
将250ml的圆底烧瓶里加入1‐2(5.50g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.8g，产率53％。
实施例1‐4:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000192
将化合物1‐3(5.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体4.1g，产率为66％。
实施例1‐5:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000201
将化合物1‐4(6.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.8g，产率为93％。
实施例1‐6:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000202
将化合物1‐5(5.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.2g，产率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.52(s,1H),8.91(s,1H),8.44(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.31(dd,J＝11.4,4.5Hz,3H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.23(s,4H),3.00(s,4H),2.62(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)576.29(M+H)+.
实施例2‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000211
将4‐(4‐甲基哌嗪)苯胺(1.91g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(4.2g)，产率为81％。
实施例2‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000212
将250ml的圆底烧瓶里加入2‐1(4.75g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.5g，产率52％。
实施例2‐3:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000221
将化合物2‐2(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.7g，产率为62％。
实施例2‐4:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000222
将化合物2‐3(5.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.4g，产率为90％。
实施例2‐5:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000231
将化合物2‐4(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.0g，产率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.44(s,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.66–7.52(m,3H),7.36–7.24(m,3H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),6.49(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.06–2.90(m,4H),2.47–2.38(m,3H),2.21(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)544.25(M‐H)‐.
实施例3‐1：2‐氯‐4‐苯胺基‐5‐硝基嘧啶的制备
Figure BDA0001830892770000232
将苯胺(0.93g，1eq)和N,N‐二异丙基乙胺(1.29g，1eq)溶于10ml的二氯甲烷中，0℃滴入2,4‐二氯‐5‐硝基嘧啶(1.94g，1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴完后，继续反应30分钟，柱层析纯化得到白色固体3.23g，产率88％。
实施例3‐2:2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000241
将2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺(2.21g，1.0eq)加入到化合物1‐1(2.5g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(3.4g)，产率为83％。
实施例3‐3:2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000242
将250ml的圆底烧瓶里加入3‐2(4.4g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.2g，产率55％。
实施例3‐4:2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐9‐苯基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000251
将化合物3‐3(4.1g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.4g，产率为67％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ8.81(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(td,J＝15.0,7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.81(s,1H),3.13–2.99(m,1H),2.52–2.49(m,1H),2.49–2.44(m,1H).
ESI‐MS(m/z,％)507.23(M+H)+.
实施例4‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2,4‐二甲氧基苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000252
将2,4‐二甲氧基苯胺(1.53g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(3.9g)，产率为80％。
实施例4‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2,4‐二甲氧基苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000261
将250ml的圆底烧瓶里加入4‐1(4.8g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.4g，产率53％。
实施例4‐3:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐(2,4‐二甲氧基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000262
将化合物4‐2(4.5g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.4g，产率为61％。
实施例4‐4:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐(2,4‐二甲氧基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000263
将化合物4‐3(5.5g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.2g，产率为92％。
实施例4‐5:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(2,4‐二甲氧基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000271
将化合物4‐4(4.5g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体4.6g，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.11(s,1H),8.86(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.54(m,1H),7.31(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,1H),6.49(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.68(s,1H).
ESI‐MS(m/z,％)507.23(M+H)+.
实施例5‐1:9‐((3‐丙酰胺基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000272
将化合物2‐4(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙酰氯(0.92g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.1g，产率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.88–7.76(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.34–7.22(m,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.01(d,J＝4.3Hz,1H),2.49(d,J＝11.1Hz,2H),2.23(s,1H).
ESI‐MS(m/z,％)546.64(M‐H)‐.
实施例6‐1:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐(吡啶‐3‐基)‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000281
将化合物2‐2(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，3‐吡啶基异硫氰酸酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.6g，产率为61％。
实施例6‐2:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000282
将化合物6‐1(5.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.5g，产率为91％。
实施例6‐3:9‐((3‐丙酰胺基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000291
将化合物6‐2(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.0g，产率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.19(s,1H),9.07(d,J＝5.8Hz,2H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,3H),7.35(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),3.10–2.94(m,3H),2.47–2.40(m,3H),2.22(s,2H).
ESI‐MS(m/z,％)547.63(M‐H)‐.
实施例7‐1:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000292
将化合物6‐2(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体4.1g，产率为89％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.50(s,1H),9.13(s,1H),9.09(s,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝16.6,8.5Hz,3H),7.42–7.23(m,2H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.04–2.91(m,4H),2.47–2.40(m,4H),2.22(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)547.66(M+H)+.
实施例8‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000301
将化合物1‐3(5.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，3‐吡啶基异硫氰酸酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体4.0g，产率为65％。
实施例8‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐5‐氨基‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000302
将化合物8‐1(6.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入无水硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.8g，产率为91％。
实施例8‐3:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(2‐甲氧基‐4‐(4‐甲基哌嗪‐1‐基)苯胺基)‐8‐(吡啶‐3‐基)‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000311
将化合物8‐2(5.2g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体5.2g，产率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.51(s,1H),9.17(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.04–7.92(m,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.41–7.27(m,2H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.33(ddd,J＝18.9,13.0,2.1Hz,2H),5.81(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.11–3.00(m,3H),2.48–2.39(m,3H),2.22(s,3H).
ESI‐MS(m/z,％)547.29(M+H)+.
实施例9‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐苯胺基‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000312
将苯胺(0.93g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体(3.5g)，产率为84％。
实施例9‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐苯胺基‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000321
将250ml的圆底烧瓶里加入9‐1(4.2g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.1g，产率54％。
实施例9‐3:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐苯胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000322
将化合物9‐2(3.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.1g，产率为63％。
实施例9‐4:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐苯胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000323
将化合物9‐3(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体3.6g，产率为91％。
实施例9‐5:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐苯胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000331
将化合物9‐4(3.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体4.1g，产率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.46(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,3H),7.17(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(t,J＝7.3Hz,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H).
ESI‐MS(m/z,％)448.21(M+H)+.
实施例10‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐环戊胺基‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000332
将环戊胺(0.85g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体3.5g，产率为85％。
实施例10‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐环戊胺基‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000341
将250ml的圆底烧瓶里加入10‐1(4.1g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.0g，产率53％。
实施例10‐3:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐环戊胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000342
将化合物10‐2(3.8g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.2g，产率为65％。
实施例10‐4:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐环戊胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000343
将化合物10‐3(4.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体3.5g，产率为92％。
实施例10‐5:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐环戊胺基‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000351
将化合物10‐4(3.9g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体4.0g，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.40(s,1H),8.64(s,1H),8.32(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,3H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),6.95(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.0Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H).
ESI‐MS(m/z,％)438.18(M‐H)‐.
实施例11‐1:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐异丙基苯胺基)‐5‐硝基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000352
将4‐异丙基苯胺(1.5g，1.0eq)加入到化合物1‐1(3.7g，1.0eq)的正丁醇(70ml)溶液中，在90℃时反应2‐3小时，TLC检测反应完全后，冷却室温，过滤、洗涤、干燥得红色固体4.1g，产率为88％。
实施例11‐2:4‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯胺基)‐2‐(4‐异丙基苯胺基)‐5‐氨基嘧啶制备
Figure BDA0001830892770000361
将250ml的圆底烧瓶里加入11‐1(4.6g，1.0eq)化合物溶解在50ml乙醇里，再加入13ml水和氯化铵(1.7g，2.0eq)，室温搅拌5分钟后，升温至90℃，加入铁粉(2.4g，4eq)，TLC检测反应完全后，趁热过滤后旋干，重结晶后得到紫黑色固体2.4g，产率55％。
实施例11‐3:9‐((3‐氨基甲酸叔丁酯基)苯基)‐2‐(4‐异丙基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000362
将化合物11‐2(4.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入EDCI(2.9g，1.2eq)N,N‐二异丙基乙胺(2.6g，2.0eq)，异硫氰酸苯酯(1.4g，1.0eq)，室温搅拌20分钟，回流8‐10小时，TLC检测反应完全后，冷却柱层析纯化得到白色固体3.5g，产率为65％。
实施例11‐4:9‐(3‐氨基苯基)‐2‐(4‐异丙基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000363
将化合物11‐3(5.4g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(2.2g，3.0eq)室温搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。DCM萃取3次，加入硫酸钠过滤，旋干得灰色固体4.0g，产率为92％。
实施例11‐5:9‐((3‐丙烯酰胺基)苯基)‐2‐(4‐异丙基苯胺基)‐8‐苯胺基‐9H‐嘌呤的制备
Figure BDA0001830892770000371
将化合物11‐4(4.4g，1.0eq)溶于二氯甲烷(50ml)，加入N,N‐二异丙基乙胺(1.6g，1.2eq)冰浴搅拌，滴加丙烯酰氯(1.0g，1.1eq)，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠，调碱性。柱层析纯化得到白色固体4.4g，产率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ10.48(s,1H),9.20(s,1H),8.89(s,1H),8.48(s,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.70–7.56(m,3H),7.36–7.26(m,3H),7.07–6.93(m,3H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),1.16(s,2H),1.15(s,2H).
ESI‐MS(m/z,％)488.18(M‐H)‐.
以下通过体外试验证明本发明的有益效果。
试验例1EGFR野生型、L858R和L858R/T790M激酶抑制活性测试
本实验的目的是检测发明化合物对体外激酶的抑制活性，采用的方法为同位素标记法。本实验分别对EGFR(包括野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变的EGFR)激酶晶型体外活性抑制测试。Staurosporine为阳性对照。受试化合物的激酶抑制活性用IC50(半数抑制浓度)。IC50值可通过受试化合物在一系列不同浓度下对激酶活性的抑制率计算而获得。
1实验材料
20mM 3‐(N‐吗啉基)丙磺酸(MOPS)；1mM乙二胺四乙酸(EDTA)；0.01％布里杰35(Brij‐35)；5％甘油(Glycerol)；0.1％巯基乙醇(mercptoethanol)；1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)；l0mM的二氯化锰溶液(MnC12)；0.1mg/ml的谷氨酸/酪氨酸(4:1)聚合多肽(poly(Glu,Tyr)4:1)(野生型和L858R单突变EGFR,c‐KIT和PDGFRa的底物)；250μM多肤GGMEDIYFEFMGGKKK(L858R/T790M双突变EGFR的底物)；10mM的醋酸镁和y‐33p‐ATP溶液；终止缓冲液(3％磷酸盐缓冲液)；洗涤缓冲液(75mM的磷酸盐溶液)；甲醇(methanol)；FiltermatA膜；EGFR(包括野生型、L858R单突变和L858R/T790M双突变的EGFR)激酶，受试化合物。
2实验方法
在一个反应管中，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnC12)，待测激酶(5‐10mU)(EGFR)，待测激酶的底物(参考实验材料)，以及10mM的醋酸镁和γ33P‐ATP溶液，不同浓度的受试化合物。反应以加入MgATP为起始((ATP的终浓度为对应激酶的Km值，即：EGFR野生型为10μM,EGFR L858R为200μM,EGFR L858R/T790M为45μM)，并在室温下孵育40分钟。最终用5μL的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10μL的反应液滴定到Filtermat A膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次。最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性被抑制情况。
3实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物分别针对EGFR(含野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型)激酶的抑制活性。表1给出了受试化合物对EGFR(含野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型)和VEGFR2的激酶抑制活性的IC50值。
实验结果表明，受试化合物不仅对野生型、L858R突变型和L858R/T790M双突变型EGFR具有很强的抑制活性。
表1
Figure BDA0001830892770000381
*A:01‐10nM,B:11‐100nM,C:101‐500nM,D:>500Nm
试验例2化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制实验
本实验的目的是检测发明化合物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，采用的方法为MTT(四甲基偶氮唑盐)比色法。
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI‐1640、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，IMDM培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)。四甲基偶氮唑盐(MTT)，二甲基亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。受试化合物由发明人合成，体外实验时用100％DMSO配制成10mM储存液，置‐20℃冰箱避光保存备用，测试时用培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用的人非小细胞肺癌细胞株HCC827和H1975(EGFR L858R/T790M突变)购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上所有非小细胞肺癌细胞株用10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI‐1640完全培养基在5％CO2、370℃条件下培养。
2实验方法
用完全细胞培养液调整细胞浓度为1～2×104个/ml的细胞悬液(HCC827细胞浓度为6×104个/ml,H1975细胞为4×103个/ml)，接种于96孔板，每孔200μL细胞悬液，培养过夜。次日，吸弃上清，然后分别用梯度浓度的受试化合物处理细胞。同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMSO浓度为0.1％，每个剂量组设3个复孔，在37℃,5％CO2条件下培养。72小时后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT试剂20μL,再培养2‐4h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组A570‐实验组A570)/对照组A 570×100％。实验至少重复3次。实验数据用均数表示，数据统计资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。以下各化合物对细胞增殖抑制作用均用IC50表示。
3实验结果
采用以上方法，对人非小细胞肺癌细胞株HCC827(EGFR de1E746‐A750缺失突变)、H1975(EGFR L858R/T790M突变)和人肝癌细胞株Hep G2进行了增殖抑制活性测试。表2给出了受试化合物对人非小细胞肺癌细胞株HCC827和H1975的增殖抑制活性(IC50)。结果表明，受试化合物对Gefitinib敏感细胞株HCC827具有很强的抑制活性，部分受试化合物对Gefitinib耐药细胞株H 1975也具有较好的抑制活性。
表2
Figure BDA0001830892770000391
Figure BDA0001830892770000401
*E:<100nM,F:100‐1000nM,G:1001‐5000nM,H:>5000nM
试验例3化合物C‐ZLF002的体内抗肿瘤实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。实验用BALB/c小鼠皮下瘤模型，测试化合物C‐ZLF002的体内抗肿瘤活性。所用的细胞株为人的非小细胞肺癌株HCC827和H1975。
1实验材料
胎牛血清、培养基、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation，USA)，培养基购自ATCC(American Type Culture Collection)，人非小细胞肺癌株HCC827和H1975购自美国ATCC公司，NOD‐Bablc小鼠购自于北京华阜康动物实验中心。
2实验方法
使用6‐8周的NOD‐Bablc小鼠，按照约1×107个/0.1ml/只HCC827或H1975细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部，带肿瘤长到一定体积后，小鼠随机分组并开始灌胃口服给药。
HCC827实验分组：药物溶剂对照组(12.5％EL+12.5％EtOH+75％水)
化合物C‐ZLF002:10mg/kg q.d；
化合物C‐ZLF002:20mg/kg q.d；
(各组药物溶解于12.5％EL+12.5％EtOH+75％水)
H1975实验分组：药物溶剂对照组(12.5％EL+12.5％EtOH+75％水)
化合物C‐ZLF002:50mg/kg q.d；
化合物C‐ZLF002:75mg/kg q.d；
(各组药物溶解于12.5％EL+12.5％EtOH+75％水)
观察指标：每3天测量一次小鼠体重计肿瘤长径、短颈并计算肿瘤体积(长径×短径2×0.52)，观察有无腹泻、抽筋、皮疹，体重明显降低等反应。
3实验结果
实验测得的各种不同组别的肿瘤生长曲线如图1,2.实验结果说明，受试化合物C‐ZLF002对HCC827和H1975具有明显的体内生长抑制作用。在给药的过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物C‐ZLF002在给药剂量范围内毒性很低。

Claims (8)

1.一种式(Ⅰ)所示嘌呤衍生物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0002950765040000011
其中，R2为
Figure FDA0002950765040000012
R11～R15为-H；
R3为-H、-CmH(2m+1)；
A为取代苯基，其结构如式(Ⅱ)所示；
B为取代苯基，其结构如式(Ⅲ)所示；
Figure FDA0002950765040000013
其中，X1-X7为C；
R1为-N(R9)CO(R10)；其中，R9为H,R10为C3～C8烯基；
R4～R8分别为-H、-OCmH(2m+1)、
Figure FDA0002950765040000014
m＝1～6，n＝0～5。
2.根据权利要求1所述嘌呤衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：R3为-H；R1为-N(R9)CO(R10)；其中，R9为H，R10为乙烯基。
3.一种嘌呤衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的化合物为：
Figure FDA0002950765040000021
4.权利要求1所述的化合物式(Ⅰ)的制备方法，它包括如下步骤：
Figure FDA0002950765040000031
5.权利要求1-3任一项所述的嘌呤衍生物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤是非小细胞肺癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤是对表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变的非小细胞肺癌。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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