BRPI0720264B1 - Compostos e composições como inibidores de proteína cinase - Google Patents

Compostos e composições como inibidores de proteína cinase Download PDF

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Wenshuo Lu
Tao Jiang
Pierre-Yves Michellys
Wei Pei
Bei Chen
Tetsuo Uno
Yunho Jin
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Abstract

compostos inibidores de proteína quinase, composições contendo os mesmos bem como seus usos. a presente invenção refere-se a novos derivados de pirimidina e piridina e composições farmacêuticas destes, e métodos para usar tais compostos. por exemplo, os derivados de pirimidina e piridina da invenção podem ser usados para tratar, melhorar ou prevenir uma condição que responde á inibição de atividade de quinase de linfoma anaplásico (alk), quinase de adesão focal (fak), proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (zap-70), fator de crescimento similar á insulina (igf-1 r), ou uma combinação destas.

Description

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos Estados Unidos ne de série 60/869.299, depositado em 8 de dezembro de 2006, que é incorporado por referência aqui em sua totalidade.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a inibidores de proteína quinase, mais particularmente novos derivados de pirimidina e piridina e composições farmacêuticas destes, e seu uso como produtos farmacêuticos.
Técnica Anterior
Quinase de linfoma anaplásico (ALK), um membro da superfa- mília de receptor de insulina de tirosinas cinases receptoras, foi implicada em oncogênese em tumores hematopoiéticos e não-hematopoiéticos. A expressão aberrante de proteínas receptoras de ALK de tamanho natural foi relatada em neuroblastomas e glioblastomas; e proteínas de fusão de ALK têm sido encontradas em linfoma de célula grande anaplásico. O estudo de proteínas de fusão de ALK tem também aumentado a possibilidade de novos tratamentos terapêuticos para pacientes com malignidades positivas à ALK. (Pulford e outro, Cell. Mol. Life Sci. 61:2939 - 2953 (2004)).
Quinase de adesão focal (FAK) é uma enzima chave na cascata de sinal outside-in mediada por integrina (D. Schlaepfer e outro, Prog Bio- phys Mol Biol 1999, 71, 43578). O disparador na cascata de transdução de sinal é a autofosforilação de Y397. Y397 fosforilado é um sítio de atracagem de SH2 para tirosinas cinases da família Src; a c-Src quinase ligada fosforila outros resíduos de tirosina em FAK. Entre eles, Y925 fosforilado torna um sítio de ligação no sítio SH2 de proteína adaptadora pequena Grb2. Esta ligação direta de Grb2 a FAK é uma das etapas chaves para a ativação de alvos a jusante tais como a cascata de Ras-ERK2/MAP quinase. Proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70), um membro da família de proteína tirosina quinase, é de importância prognóstica potencial em leucemia linfocítica crônica (CLL). ZAP-70, conhecida ser de impor- * tância em sinalização de célula T e NK porém ausente em células B periféricas normais, é expressa na maioria das CLL não mutadas de pior prognóstico e ausente na maioria dos casos com genes de IgVH mutados. ZAP-70 é também expressa em uma minoria de outros tumores de célula B. (Orchard e outro, Leuk. Lymphoma 46:1689-98 (2005)). Sinalização de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) é altamente implicada em câncer, com o receptor de IGF-1 (IGF-1R) como o fator predominante. IGR-1R é importante para transformação de tumor e sobrevivência de células malignas, porém está apenas parcialmente envolvido em crescimento de célula normal. Alvejamento de IGF-1R foi sugerido ser uma opção promissora para terapia de câncer. (Larsson e outro, Br. J. Cancer 92:2097 - 2101 (2005)).
Por causa dos papéis relacionados à doença emergentes de ALK, FAK, ZAP-70 e IGF-1R, existe uma necessidade contínua de compos- 15 tos que podem ser úteis para tratar e prevenir uma doença que responde à inibição de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R.
Descrição da invenção
A invenção refere-se a novos derivados de pirimidina e piridina e composições farmacêuticas destes, e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula d):
Figure img0001
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
Figure img0002
A1 e A4 são independentemente C ou N; cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel; B e C são independentemente um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclico contendo N, O ou S; Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR11, C=O, CR-OR, (CR2)I-2 ou =C-R12; R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12), SR12, ou uma C-i-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; ou um de R1 e R2 é H; R3 é (CR2)O-2S02R12, (CR2)O-2S02NRR12, (CR2)O-2COI.2R12, (CR2)O-2CONRR12 OU ciano; R4, R6, R7 e R10 são independentemente uma Ci_6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)PR13 OU X; ou R4, R7 e R10 são independentemente H; R, R5 e R5 são independentemente H ou Ci-θ alquila; R8 e R9 são independentemente C-|.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H quando R1 e R2 formam um anel; e contanto que um de R8 e R9 seja X; alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10, quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclico fundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; ou R7, R8, R9 e R10 estão ausentes quando ligados a N; R11 é H, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, (CR2)pCOi.2R, (CR2)POR, (CR2)PR13, (CR2)PNRR12, (CR2)PCONRR12 OU (CR2)PSO1.2R12; R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 é H, Ci.6 alquila; X é (CR2)qY, ciano, CO^R12, CONR(R12), CONR(CR2)PNR(R12), * CONR(CR2)POR12, CONR(CR2)PSR12, CONR(CR2)PS(O)1.2R12 ou (CR2)1.6 NR (CR2)POR12; Y é um anel carbociclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ou 5 anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambos por meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocíclico quando q em (CR2)qY for 0; e n, p e q são independentemente 0-4.
Na Fórmula acima (1), R1 pode ser halo ou Ci_6 alquila; R2 é H 10 ou NH2; OU R1 e R2 juntos formam uma arila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 átomos de nitrogênio. Em outros exemplos, R3 na Fórmula (1) pode ser SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, CO1.2R12, OU ciano; e R12 é alquila, uma C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-7 cicloalquenila, 15 pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila ou azetidinila. Em ainda outros exemplos, R5, R5 , R7 e R10 na Fórmula (1) são independentemente H, e n é 0. Em outros exemplos, R6 na Fórmula (1) pode ser halo ou OR12, e R12 é C-i-6 alquila.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos tendo a k '2O Fórmula (2):
Figure img0003
em que R1 é halo ou C-|.6 alquila; R2 é H; ou R1 e R2 juntos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5- 6 membros opcionalmente substituído compreendendo um ou dois átomos 25 de nitrogênio; R6 é isopropóxi ou metóxi; um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é Ci.6 alquila, ciano, COi.2 R12, CONR(R12) ou CONR(CR2)PNR(R12); Y é uma C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquenila, ou fenila opcional-mente substituída; ou Y é piridila, pirazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, benzimidazolila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, heptametilenoimina ou octametilenoimina, cada das quais é ligada ao anel de fenila por meio de um átomo de carbono quando q em (CR2)qY for 0; n é 0 -1; e q é 0 - 4.
Na Fórmula acima (2), um de R8 e R9 pode ser (CR2)qY e o outro é C-i-6 alquila; e n e q são independentemente 0. Em alguns exemplos, Y é pirrolidinila, piperidinila, azetidinila. Em outros exemplos, R1 é halo ou Ci.6 alquila; e R2 é H.
Em outra modalidade, a Fórmula (3A) ou (3B):
Figure img0004
Figure img0005
R1 é halo ou Ci.6 alquila; R2 é H; ou R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico com-preendendo N, O e/ou S; e R6 é isopropóxi ou metóxi. Na Fórmula acima (3A) ou (3B), cada R11 pode ser (CR2)PCOI.2 R, (CR2)POR, (CR2)PR13, (CR2)PNRR12 ou (CR2)PCONRR12; R e R12 são independentemente H ou C-|.6 alquila; e R13 é uma piperidinila, azetidiila, tetra-hidropiranila, cicloexila, morfolinila, pirrolidinila, heptametilenoimina, octametilenoimina, uma amina bicíclica ou derivado de diamina, quinuclidin-3-ila, 8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1] oct-6-ila], ou 9-metil-9-aza-biciclo[4,2,1]nonan-7-ila opcionalmente substituída.
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (4A) ou Fórmula (4B):
Figure img0006
R2 é H; ou R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compre- 5 endendo N, O e/ou S; R6 é isopropóxi ou metóxi; e B2 e B3 são independentemente uma arila de 5-6 membros opcio-nalmente substituída ou heteroarila contendo N, O ou S.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fór- 10 mula (5):
Figure img0007
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
Figure img0008
A1 e A4 são independentemente C ou N; cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel; B e C são independentemente um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclico 5 contendo N, O ou S; Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR11, C=O, CR-OR, (CR2)I-2 ou =C-R12; R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12), SR12, ou uma C-i-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; ou 10 umdeRWéH; R3 é (CR2)O-2S02R12, (CR2)O-2S02NRR12, (CR2)0-2COI.2R12, (CR2)0-2CONRR12 OU ciano; R4, R6, e R7 e R10 quando ligados a um átomo de carbono, são independentemente H, uma C-i.θ alquila, C2_6 alquenila ou C2-6 alquinila opcio- 15 nalmente substituída; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)PR13 ou X; contanto que R6 e R7 não sejam ambos H; R, R5 e R5 são independentemente H ou C-|.6 alquila; R8 e R9 são independentemente C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H; e contanto que um de R8 e R9 20 seja X; alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10, quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclico fundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; ou R7, R8, R9 25 e R10 estão ausentes quando ligados a N; R11 é H, Cve alquila, C2.6 alquenila, (CR2)PCO1.2R, (CR2)POR, (CR2)PR13, (CR2)PNRR12, (CR2)PCONRR12 OU (CR2)PSOI.2R12; R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 é H, Ci.6 alquila; X é (CR2)qY, ciano, CCh _2R12, CONR(R12), CONR(CR2)PNR(R12), CONR(CR2)POR12, CONR(CR2)PSR12, CONR(CR2)PS(O)I.2R12 ou (CR2)I-6 NR(CR2)POR12; Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente substituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambos por meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocíclico quando q em (CR2)qY for 0; e n, p e q são independentemente 0-4.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos para modular ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R, compreendendo administrar a um sistema ou um indivíduo em necessidade destes, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, desse modo modulando os referidos ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R. A invenção também fornece métodos de tratar, melhorar ou prevenir uma condição que responde à inibição de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R, compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, desse modo tratando a referida condição. Alternativamente, a presente invenção fornece o uso de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) na fabricação de um medicamento para tratar uma condição mediada por ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF- < 1R. Em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser u- sados sozinhos ou em combinação com um segundo agente terapêutico para tratar uma condição mediada por ALK, em que a referida condição é uma doença autoimune, uma doença de transplante, uma doença infecciosa ou 5 um distúrbio proliferativo celular.
Além disso, a invenção fornece métodos para tratar um distúrbio proliferativo celular, compreendendo administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5), ou sais farmaceutica- 10 mente aceitáveis ou composições farmacêuticas destes, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, desse modo tratando a referida condição. Alternativamente, a presente invenção fornece o uso de um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo celular. Em exem- 15 pios particulares, os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com um agente quimioterápico para tratar um distúrbio proliferativo celular incluindo, porém não-limitado a, linfoma, osteossarcoma, melanoma, ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireoide, ovário, pancreático, neuronal, pulmão, uterino ou tumor gastrointestinal. k'2O Nos métodos acima para usar os compostos da invenção, um composto tendo a Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) pode ser ad-ministrado a um sistema compreendendo células ou tecidos, ou a um indivíduo mamífero tal como um indivíduo humano ou animal.
Definições
"Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquila substituída por halo e alcóxi, e pode ser de cadeia linear ou ramificada. Uma alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída como usada aqui pode ser opcionalmente halogenada (por exemplo, CF3), ou pode ter um ou mais carbonos que são substituídos ou 30 repostos com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2 CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc).
"Arila" refere-se a um anel aromático bicíclico fundido ou mono- cíclico contendo átomos de carbono. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila. Por exemplo, um grupo arila pode ser fenila, in- denila, indanila, naftila, ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila, que pode ser opcionalmente substituído na posição orto, meta ou para.
"Heteroarila" como usada aqui é como definido para arila acima, onde um ou mais dos membros de anel são um heteroátomo. Exemplos de heteroarilas incluem, porém não são limitados a piridila, pirazinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopi- ranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, benzotriazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, pirrolila, isoquinolinila, purinila, tiazolila, tetrazinila, benzotiazolila, oxadiazoli- la, benzoxadiazolila, etc.
Um "anel carbocíclico" como usado aqui se refere a um anel policíclico em ponte ou bicíclico fundido, monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado contendo átomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituídos, por exemplo, com =O. Exemplos de anéis carbocíclicos incluem, porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- exila, ciclopropileno, cicloexanona, etc.
Um "anel heterocíclico" como usado aqui é como definido para um anel carbocíclico acima, em que um ou mais carbonos de anel são um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2-, ou -NR- em que R pode ser hidrogênio, Ci-4 alquila ou um grupo de proteção. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem porém não são limitados a morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoli- nila, etc. Anéis heterocíclicos como usados aqui podem abranger aminas bicíclicas e diaminas bicíclicas.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como usados aqui são destinados a abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui refere-se a um produto obtido da mistura ou combinação de ingredientes ativos, e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitante- 10 mente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz " significa a quan- tidade do composto objeto que evocará uma resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
O termo "administração" ou "administrar" do composto objeto significa fornecer um composto da invenção e profármacos deste a um indi- > 20 víduo em necessidade de tratamento.
Modos de realizar a invenção
A invenção fornece novos derivados de pirimidina e piridina e composições farmacêuticas destes, e métodos para usar tais compostos.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (1):
Figure img0009
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
Figure img0010
A1 e A4 são independentemente C ou N; cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel; B e C são independentemente um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclico contendo N, O ou S; Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR11, C=O, CR-OR, (CR2)I-2 ou =C-R12; R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12), SR12, ou uma Cj.g alquila, C2-galquenila ou C2-6alquinila opcionalmente substituída; ou um de R1 e R2 é H; R3 é (CR2)O-2S02R12, (CR2)O-2S02NRR12, (CR2)0-2C01.2R12, (CR2)O-2CONRR12 OU ciano; R4, R6, R7 e R10 são independentemente uma Ci.g alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)PR13 OU X; ou R4, R7 e R10 são independentemente H; R, R5 e R5 são independentemente H ou C-i-g alquila; R8 e R9 são independentemente C-|.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H quando R1 e R2 formam um anel; e contanto que um de R8 e R9 seja X; alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10, quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclico fundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; ou R7, R8, R9 e R10 estão ausentes quando ligados a N; R11 é H, Ci-6 alquila, C2.g alquenila, (CR2)PCOI-2R, (CR2)POR, (CR2)PR13, (CR2)PNRR12, (CR2)PCONRR12 ou (CRsjpSOvsR12; R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 é H, Ci_6 alquila; X é (CR2)qY, ciano, CO^R12, CONR(R12), CONR(CR2)PNR(R12), CONR(CR2)POR12, CONR(CR2)PSR12, CONR(CR2)PS(O)1.2R12 ou (CR2)I-6 NR(CR2)POR12; Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente subs-tituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambos por meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocíclico quando q em (CR2)qY for 0; e n, p e q são independentemente 0-4.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (2):
Figure img0011
em que R1 é halo ou Ci-6 alquila; R2 é H; ou R1 e R2 juntos formam um anel heterocíclico ou heteroarila de 5- 6 membros opcionalmente substituído compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio; R6 é isopropóxi ou metóxi; um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C-i-e alquila, ciano, COi.2 R12, CONR(R12) ou CONR(CR2)PNR(R12); Y é uma C3-7 cicloalquila, C3.7 cicloalquenila, ou fenila opcional-mente substituída; ou Y é piridila, pirazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, benzimidazolila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, heptametilenoimina ou octametilenoimina, cada das quais é ligada ao anel de fenila por meio de um átomo de carbono quando q em (CR2)qY for 0; n é 0-1; e q é 0-4.
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (3A) ou (3B):
Figure img0012
>> em que B e C juntos formam
Figure img0013
Z1, Z2 e Z3 juntos formam
Figure img0014
R1 é halo ou C-|.6 alquila; R2 é H;ou R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membros 5 opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; e R6 é isopropóxi ou metóxi. Em ainda outra modalidade, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (4A) ou Fórmula (4B):
Figure img0015
R2 é H; ou R1 e R2 juntos formam um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico com-preendendo N, O e/ou S; R6 é isopropóxi ou metóxi; e B2 e B3 são independentemente uma arila de 5-6 membros op-cionalmente substituída ou heteroarila contendo N, O ou S.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos tendo a Fórmula (5):
Figure img0016
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes; em que
Figure img0017
A1 e A4 são independentemente C ou N; cada A2 e A3 é C, ou um de A2 e A3 é N quando R6 e R7 formam um anel; B e C são independentemente um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, heteroarila ou anel heterocíclico contendo N, O ou S; Z1, Z2 e Z3 são independentemente NR11, C=O, CR-OR, (CR2)I.2 ou =C-R12; R1 e R2 são independentemente halo, OR12, NR(R12), SR12, ou uma Ci-6 alquila, C2.6alquenila ou C2-6alquinila opcionalmente substituída; ou um de R1 e R2 é H; R3 é (CR2)O-2S02R12, (CR2)O.2S02NRR12, (CR2)O-2C01.2R12, (CR2)O.2 CONRR12 ou ciano; R4, R6, e R7 e R10 quando ligados a um átomo de carbono, são independentemente H, uma C-|.6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila opcio- nalmente substituída; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)PR13 ou X; contanto que R6 e R7 não sejam ambos H; R, R5 e R5 são independentemente H ou Ci.6 alquila; R8 e R9 são independentemente Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-β alquinila, halo ou X, ou um de R8 e R9 é H; e contanto que um de R8 e R9 seja X; alternativamente, R1 e R2, ou R6 e R7, R7 e R8, ou R9 e R10, quando ligados a um átomo de carbono podem formar um anel carbocíclico fundido ou monocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído, arila, ou heteroarila ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S; ou R7, R8, R9 e R10 estão ausentes quando ligados a N; R11 é H, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, (CR2)pCO-i-2R, (CR2)POR, (CR2)PR13, (CR2)PNRR12, (CR2)PCONRR12 OU (CR2)PSO1.2R12; R12 e R13 são independentemente um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclico de 5-7 membros compreendendo N, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 é H, Ci.6 alquila; X é (CR2)qY, ciano, CO^R12, CONR(R12), CONR(CR2)PNR(R12), CONR(CR2)POR12, CONR(CR2)PSR12, CONR(CR2)PS(O)1.2R12 OU (CR2)I.6NR (CR2)POR12; Y é um anel carbocíclico de 3-12 membros opcionalmente substituído, uma arila de 5-12 membros, ou uma heteroarila de 5-12 membros ou anel heterocíclico compreendendo N, O e/ou S e ligado a A2 ou A3 ou ambos por meio de um átomo de carbono da referida heteroarila ou anel heterocíclico quando q em (CR2)qY for 0; e n, p e q são independentemente 0-4.
Em cada da fórmula acima, Y ou R13 pode independentemente ser anéis heterocíclicos, que podem ser uma amina bicíclica ou diamina bicí- clica. Exemplos de amina bicíclica e diaminas bicíclicas incluem porém não são limitados a um hexanometilenoimina; heptametilenoimina; quinuclidina; 3-azabiciclo(3,3,0)octano; 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano; octa-hidro-1 H-pirido [3,4-C]azepina; octa-hidropirrolizina; 6-azabiciclo[3,2,1]octano; 3-azabiciclo [3,2,1]octano; 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano; 1-azabiciclo[2,2,1]heptano; 2-aza- biciclo[2,2,1]heptano; 1,4-diazabiciclo[4,4,0]decano; 1,4-diazabiciclo [4,3,0] nonano; 1-azabiciclo[3,2,1]octano; 3-azabiciclo[3,3,0]octano; 8-azabiciclo [3,2,1]octano; 3,9-diazabiciclo[4,2,1]nonano; octa-hidropirrolo[3,4-C] pirrol; octa-hidropirrolo[3,4-B]pirrol; hexa-hidropirrolo[3,2-B]pirrol; hexa-hidropirrolo [3,2-C]pirrol; 1,4-diazaciclooctano; 1,5-diazaciclooctano; 3,7-diazabiciclo [4,2,0]octano; 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano; octa-hidropirrolo[3,4-C] piridina; octa-hidropirrolo[3,4-B]piridina; octa-hidrociclopenta[C]pirrolidina; hexa-hidro- ciclopenta[C]pirrolidina; 8-azabiciclo[3,2,1]octano; deca-hidroquinolina; deca- hidroisoquinolina; deca-hidropirido[3,4-B]azepina; deca-hidropirido [4,3-B] azepina; 9-azabiciclo[3,3,1]nonano; bispidina; 3-azabiciclo[3,1,0] hexano; 8- azabiciclo[3,2,1]octano; 2-azabiciclo[3,3,1]nonano; tetra-hidroquinolina; tetra- hidroisoquinolina; 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano; deca-hidro-2,7-naftiridina; 1,4-diazepano; azonano; octa-hidro-1 H-indol; octa-hidro-1 H-isoindol; 2-aza- biciclo[3,3,0]octano; 6-azabiciclo[3,2,1]octano; 7-aza-biciclo[2,2,1] heptano; deca-hidropirazino[1,2-a]azepina; 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano; 3-azabi- ciclo[3,2,1]octano; 3-aza-triciclo[4,2,1,0(2,5)]nonano; 2,6-diazaspiro [3,5] nonano; 6-azabiciclo[2,1,0]hexano opcionalmente substituído, etc.
Em cada da fórmula acima, quaisquer átomos de carbono assi-métricos podem estar presentes na (R)-, (S)- ou (R,S)-configuração. Os compostos podem desse modo estar presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, por exemplo, como enantiômeros puros ou diaste- reômeros. A invenção também abrange tautômeros possíveis dos compostos inventivos.
Em cada da fórmula acima, cada porção opcionalmente substi-tuída pode ser substituída com Ci.6 alquila, C2-6 alquenila ou C3.6 alquinila, cada das quais pode ser opcionalmente halogenada ou opcionalmente ter um carbono que pode ser reposto ou substituído com N, S, O, ou uma com-binação destes (por exemplo, hidroxilCi-C8alquila, Ci-C8alcóxiC-i-C8alquila); halo, amino, amidino, Ci.6alcóxi; hidroxila, metilenodióxi, carbóxi; Ci-8 alquil- carbonila, Ci.8 alcoxicarbonila, carbamoila, C-|.8 alquilcarbamoila, sulfamoila, ciano, oxo, nitro, ou um anel carbocíclico opcionalmente substituído, anel heterocíclico, arila ou heteroarila como previamente descrito.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente acei-táveis exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro em ensaios de quinase livres de célula e em ensaios celulares, e são portan-to úteis como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (48) ou (5) podem inibir a atividade de tirosina quinase de quinase de linfo- ma anaplásico (ALK) e a proteína de fusão de NPM-ALK. Esta proteína tiro-sina quinase resulta de uma fusão de gene de nucleofosmina (NPM) e ALK, tornando a atividade de proteína tirosina quinase de ligando de ALK inde- 15 pendente. NPM-ALK desempenha um papel chave em transmissão de sinal em várias células hematopoiéticas e outras humanas resultando em doenças hematológicas e neoplásicas, por exemplo, em linfoma de célula grande a- naplásico (ALCL) e linfomas de não-Hodgkin (NHL), especificamente em ALK+NHL ou Alcomas, em tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) e ^ ■20 neuroblastomas (Duyster e outro. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). Além da NPM-ALK, outras fusões de gene foram identificadas em doenças hematoló-gicas e neoplásicas humanas; por exemplo, TPM3-ALK (uma fusão de tro- pomiosina de não-músculo com ALK). A inibição de atividade de ALK tirosina quinase pode ser de- 25 monstrada usando métodos conhecidos, por exemplo, usando o domínio de quinase recombinante da ALK em analogia ao ensaio de VEGF-R quinase descrito em J. Wood e outro. Cancer Res. 60, 2178 - 2189 (2000). Em geral, ensaios de enzima in vitro usando proteína tirosina quinase GST-ALK são realizados em placas de 96 poços como um ensaio de ligação de filtro em 20 30 mM de Tris HCI, pH = 7,5, 3 mM de MgCI2, 10 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, 0,1 μCi/ensaio (= 30 μl) [Y-33P]-ATP, 2 μM de ATP, 3 μg/mL de poli (Glu, Tyr 4:1) Poli-EY (Sigma P-0275), DMSO a 1%, 25 ng de enzima ALK. Ensaios são incubados durante 10 min em temperatura ambiente. As reações são terminadas por adição de 50 μl de EDTA a 125 mM, e a mistura reacional é transferida em uma placa MAIP Multiscreen (Millipore, Bedford, MA, USA), previamente umidecida com metanol, e reidratada durante 5 min com H2O. Seguindo a lavagem (H3PO4a 0,5 %), as placas são contadas em um contador de cintilação líquida. Valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da inibição de porcentagem.
Compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) po-dem potencialmente inibir o crescimento de células BaF3 de murino super- expressando NPM-ALK humana (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroor- ganismen und Zelikulturen GmbH, Alemanha). A expressão de NPM-ALK pode ser obtida por transfecção da linhagem de célula BaF3 com um vetor de expressão pCIneo® (Promega Corp., Madison Wl, USA) codificando para NPM-ALK e seleção subsequente de células resistentes G418. Células BaF3 não-transfectadas dependem de IL-3 para sobrevivência da célula. Em com-paração, células BaF3 expressando NPM-ALK (chamadas BaF3-NPM-ALK posteriormente) podem proliferar na ausência de IL-3 porque elas obtêm si-nal proliferativo através de NPM-ALK quinase. Inibidores putativos da NPM- ALK quinase portanto suprimem o sinal de crescimento e podem resultar em atividade antiproliferativa. A atividade antiproliferativa de inibidores putativos da NPM-ALK quinase pode entretanto ser superada por adição de IL-3, que fornece sinais de crescimento através de um mecanismo independente de NPM-ALK. Um sistema de célula análogo usando FLT3 quinase foi também descrito (veja, E Weisberg e outro. Cancer Cell; 1, 433 - 443 (2002)).
A atividade inibitória dos compostos da invenção pode ser de-terminada como segue. Em geral, células BaF3-NPM-ALK (poço de placa de 15.000/microtítulo) são transferidas para placas de microtítulo de 96 poços. Compostos testes dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) são adicio-nados em uma série de concentrações (série de diluição) de uma tal maneira que a concentração final de DMSO não seja maior do que 1 % (vN). Após a adição, as placas são incubadas durante dois dias durante o que as culturas de controle sem composto teste são capazes de passar por dois ciclos de divisão celular. O crescimento das células BaF3-NPM-ALK é medido por meio de manchamento YOPRO® [T Idziorek e outro. J. Immunol. Methods; 185: 249 - 258 (1995)]: 25 μl de tampão de lise compreendendo 20 mM de citrato de sódio, pH 4,0, 26,8 mM de cloreto de sódio, 0,4 % de NP40, 20 5 mM de EDTA e 20 mM são adicionados a cada poço. Lise celular é comple-tada dentro de 60 min em temperatura ambiente e a quantidade total de YOPRO® ligada ao DNA é determinada por medição usando a leitora de 96 poços Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) com os seguintes parâmetros: Excitação (nm) 485/20 e Emissão (nm) 530/25.
Valores de IC50 podem ser determinados por um sistema auxili ado por computador usando a fórmula: IC50 — [(ABSteste-ABSínicial)/(ABScontrole“ABSinicial)] X 100. (ABS — abSOTÇão)
O valor de IC50 naqueles experimentos é fornecido como aquela concentração do composto teste em questão que resulta em um cálculo de 15 célula que é 50% menor do que aquele obtido usando o controle sem inibidor. Os compostos da invenção em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, podem exibir propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Em geral, compostos da invenção têm valores de IC50 de 1 nM a 10 μM. Em al- * -20 guns exemplos, compostos da invenção têm valores de IC5o de 0,01 μM a 5 μM. Em outros exemplos, compostos da invenção têm valores de IC50 de 0,01 μM a 1 μM, ou mais particularmente de 1 nM a 1 μM. Em ainda outros exemplos, compostos da invenção têm valores de IC50 de menos do que 1 nM ou mais do que 10 μM. Os compostos da invenção podem exibir uma 25 inibição de porcentagem de mais do que 50%, ou em outras modalidades, podem exibir uma inibição de porcentagem maior do que cerca de 70%, contra ALK a 10 μM.
A ação antiproliferativa dos compostos inventivos pode também ser determinada na linhagem de célula de linfoma KARPAS-299 humana 30 (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha, descrito em WG Dirks e outro. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)) usando a mesma metodologia descrita acima para a linhagem de célula BaF3-NPM-ALK. Em algumas modalidades, compostos da invenção podem exibir atividade inibitória com uma IC50 na faixa de aproximadamente 0,01 a 1 μM. A ação dos compostos inventivos sobre autofosforilação da ALK pode ser determinada na linhagem de célula de linfoma KARPAS- 299 humana por meio de uma imunomancha como descrito em WG Dirks e outro. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002).
Em outro aspecto, os compostos da invenção podem inibir Qui-nase de Adesão Focal (FAK), e podem ser úteis como produtos farmacêuti-cos para tratar condições causadas por um mal funcionamento de cascatas de sinal conectadas com FAK, tais como no tratamento de tumores particula-res. A inibição de sinalização de FAK endógena resulta em motilidade redu-zida, e em alguns casos induz morte celular. Por outro lado, realce de sinali-zação de FAK por expressão exógena aumenta a motilidade celular. Além disso, FAK é superexpressa em cânceres de próstata, tireoide, mesenqui- mais e epiteliais metastáticos e invasivos. Consequentemente, um inibidor de FAK é provável de ser um fármaco para crescimento antitumor e metás- tase. Os compostos da invenção podem desse modo ser úteis para prevenir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetado por uma doença neoplásica, em particular tumor de mama, câncer do intestino (cólon e reto), câncer de estômago e câncer do ovário e próstata, câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de fígado, melanoma, tumor de bexiga e câncer de cabeça e pescoço.
A relação entre inibição de FAK e imunossistema é descrita por exemplo, em G.A. van Seventer e outro, Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417- 1427. Portanto, os compostos da invenção são, por exemplo, úteis para pre-venir e/ou tratar um vertebrado e mais particularmente um mamífero, afetado por distúrbios do sistema imune, doenças ou distúrbios mediados por linfóci- tos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos por exemplo, rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxertos de órgão ou tecido, aterosclerose, oclusão vascular devido a dano vascular tal como angioplastia, restenose, hiper-tensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do CNS tal como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica; cân- i cer; doença infecciosa tal como AIDS; choque séptico ou síndrome da an-gústia respiratória do adulto, dano de isquemia/reperfusão por exemplo, in- farto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia do intestino, falência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático.
Em ainda outro aspecto, os compostos da invenção podem inibir proteína 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70). Interação de proteína tirosina quinase ZAP-70 dos agentes da invenção pode ser demonstrada, por exemplo, por sua capacidade de prevenir fosforilação de LAT-11 (ligador para ativação de célula T) por proteína tirosina quinase ZAP-70 humana em solução 10 aquosa. Portanto, os compostos da invenção podem ser úteis para a prevenção ou tratamento de distúrbios ou doenças onde inibição de ZAP-70 desempenha um papel.
Os compostos da invenção podem também inibir receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R), e podem ser úteis no 15 tratamento de doenças mediadas por IGF-1R. Exemplos de doenças mediadas por IGF-1R incluem porém não são limitados a doenças proliferativas, tais como tumores, por exemplo, tumores de mama, renal, próstata, colorre- tal, tireoide, ovário, pâncreas, neuronal, pulmão, uterino e gastrointestinal, bem como osteossarcomas e melanomas. A eficácia dos compostos da in- 20 venção como inibidores de atividade de IGF-1R tirosina quinase pode ser demonstrada usando um ELISA de captura celular. Neste ensaio, a atividade dos compostos da invenção contra autofosforilação induzida por (IGF-1) do IGF-1R é determinada.
Os compostos da invenção podem também ser úteis no trata- 25 mento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos ou doenças autoimunes por exemplo, artrite reumatoide, osteoartri- te, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes (tipo I e II) e os distúrbios associados com ela, doenças respiratórias tais como asma ou dano hepático inflamatório, dano 30 glomerular inflamatório, manifestações cutâneas de distúrbios ou enfermidades imunologicamente mediados, doenças de pele hiperproliferativas e inflamatórias (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato a- lérgica, dermatite de contato irritante e outra dermatite eczematosa, dermatite seborreica), doenças oculares inflamatórias s, por exemplo, síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite ou uveíte, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
De acordo com o precedente, a presente invenção fornece: (1) um composto da invenção para uso como um produto farma-cêutico; (2) um composto da invenção para uso como um inibidor de ALK, inibidor de FAK, inibidor de ZAP-70 e/ou inibidor de IGF-1R, por exem-plo, para uso em qualquer uma das indicações particulares anteriormente apresentadas; (3) uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações aqui anteriormente apresentadas, compreen-dendo um composto da invenção como ingrediente ativo juntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis; (4) um método para o tratamento de qualquer indicação particu-lar apresentada anteriormente em um indivíduo em necessidade deste que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da inven-ção ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo; (5) o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que ativação de ALK, FAK, ZAP-70 e/ou IGF-1R desempenha um papel ou está envolvida; (6) o método como definido acima sob (4) compreendendo co- administração, por exemplo, concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias de fármaco, a referida outra substância de fármaco sendo útil em qualquer uma das indicações particulares apresentadas ante-riormente; (7) uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e uma ou mais outras substâncias de fármaco, a referida outra substância de fármaco sendo útil em qual- * quer uma das indicações particulares apresentadas anteriormente; (8) uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença que responde à inibição da quinase de linfoma anaplásico; 5 (9) o uso de acordo com (8), em que a doença a ser tratada é selecionada de linfoma de célula grande anaplásico, linfomas de não-Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doenças neoplási- cas; (10) o uso de acordo com (8) ou (9), em que o composto é ou 10 um sal farmaceuticamente aceitável; de qualquer um dos exemplos; (11) um método para o tratamento de uma doença que responde à inibição da quinase de linfoma anaplásico, especialmente uma doença selecionada de linfoma de célula grande anaplásico, linfomas de não- Hodgkin, tumores miofibroblásticos inflamatórios, neuroblastomas e doenças 15 neoplásicas, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos > -20 usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, para o 25 tratamento de doenças neoplásicas e distúrbios do sistema imune, a dosagem requerida também variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
Em geral, resultados satisfatórios são indicados ser obtidos sis- temicamente em dosagens diárias de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg 30 por peso corporal, ou particularmente, de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos, pode ser na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, ou mais particularmente, de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. Formas de dosagem única adequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas por qualquer rotina convencional; por exemplo, ente- ralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas; parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou solu-ções injetáveis; ou topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-guentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositória.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamen-te aceitável em associação com pelo menos um diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofiliza- ção. Por exemplo, composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um diluente ou veículo far-macêutico aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional por mis-tura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Formas de dosagem única para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ativa.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são solu-ções do ingrediente ativo, incluindo suspensões ou dispersões, tais como soluções aquosas isotônicas. No caso de composições liofilizadas compre-endendo o ingrediente ativo sozinho ou juntamente com um veículo tal como manitol, dispersões ou suspensões podem ser preparadas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação, estabilizantes, umectantes ou emulsifi- cantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Preservativos adequados incluem porém não são limitados a antioxidantes tais como ácido ascórbico, ou microbicidas, tais como ácido * sórbico ou ácido benzoico. As soluções ou suspensões podem também compreender agentes de aumento de viscosidade, incluindo porém não-limi-tados a, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrana, poli- vinilpirrolidona, gelatinas, ou solubilizantes, por exemplo, Tween 80 (mono- 5 oleato de polioxietileno(20)sorbitan).
Suspensões em óleo podem compreender como o componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos, ou semissintéticos costumeiros para propósitos de injeção. Exemplos incluem ésteres de ácido graxo líquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de 10 8 a 22 átomos de carbono, ou em algumas modalidades, de 12 a 22 átomos de carbono. Ésteres de ácido graxo líquidos adequados incluem porém não são limitados a ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido penta- decílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo, ácido 15 oléico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico e ácido linoléico, e se desejado, podem conter antioxidantes, por exemplo, vitamina E, 3-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. O componente álcool destes ésteres de ácido graxo pode ter seis átomos de carbono e pode ser monovalente ou polivalente, por exemplo, um álcool mono-, di- ou trivalente. Componentes '20 álcoois adequados incluem porém não são limitados a metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou isômeros destes; glicol e glicerol.
Outros ésteres de ácido graxo adequados incluem porém não são limitados a etil-oleato, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, LABRAFIL® M 2375, (glicerol de polioxietileno), LABRAFIL® M 1944 CS 25 (glicerídeos poliglicolizados insaturados preparados por alcoólise de óleo de semente de damasco e compreendendo glicerídeos e éster de polietileno glicol), LABRASOL® (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de TCM e compreendendo glicerídeos e éster de polietileno glicol; tudo disponibilizado por GaKefosse, França), e/ou MIGLYOL® 812 (triglice- rídeo de ácidos graxos saturados de comprimento de cadeia Cs a C12 de Hüls A G, Alemanha), e óleos vegetais tais como óleo de caroço de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de so- ja, ou óleo de amendoim.
Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do ingrediente ativo com um ou mais veículos sólidos, e se desejado, granulação da mistura resultante, e proces-samento da mistura ou grânulos pela inclusão de excipientes adicionais, pa-ra formar comprimidos ou núcleos de comprimido.
Veículos adequados incluem porém não são limitados a cargas, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, pre-parações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricál- cio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, e também aglutinantes, tais como a- midos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirroli- dona, e/ou, se desejado, desintegrantes, tais como os amidos mencionados acima, amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal destes, tais como alginato de sódio. Excipientes adicionais inclu-em condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, tal-co, ácido esteárico ou sais destes, tais como estearato de magnésio ou cál-cio, e/ou polietileno glicol, ou derivados destes.
Núcleos de comprimido podem ser fornecidos com revestimen-tos, opcionalmente entéricos, adequados através do uso de, entre outros, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hi- droxipropilmetilcelulose. Tinturas ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de comprimido, por exemplo, para propósitos de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente ativo.
Composições farmacêuticas para administração oral podem também incluir cápsulas duras compreendendo cápsulas de gelatina ou se-ladas macias compreendendo gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de i grânulos, por exemplo, em mistura com cargas, tais como amido de milho, aglutinantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, o ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácido graxo de etileno ou propileno glicol, aos quais estabilizantes e deter-gentes, por exemplo, do tipo éster de ácido graxo de sorbitan de polioxietile- no, podem também ser adicionados.
Composições farmacêuticas adequadas para administração re- tal são, por exemplo, supositórios compreendendo uma combinação do in-grediente ativo e uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicóis ou alcanóis maiores.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa- renteral podem compreender soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água, por exemplo, de um sal solúvel em água, ou suspensões de injeção aquosas que contêm substâncias de aumento de viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrana, e, se desejado, estabilizantes. O ingrediente ativo, opcionalmente juntamente >■' 20 com excipientes, pode também ser na forma de um liofilizado e pode ser feito em uma solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados. Soluções tais como são usadas, por exemplo, para administração parenteral podem também ser empregadas como soluções de infusão. A fabricação de preparações injetáveis é habitualmente realizada sob condições estéreis, como é o carregamento, por exemplo, em ampolas ou frasconetes, e a selagem dos recipientes.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o único ingrediente ativo, ou juntamente com outros fármacos úteis contra doenças neoplásicas ou úteis em regimes de imunomodulação. Por exemplo, 30 os compostos da invenção podem ser usados de acordo com a invenção em combinação com composições farmacêuticas eficazes em várias doenças como descrito acima, por exemplo, com ciclofosfamida, 5-fluorouracila, fluda- rabina, gencitabina, cisplatina, carboplatina, vincristina, vinblastina, etoposí- deo, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, rituxan, doxorubicina, gefitinib, ou ima- tinib; ou também com ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas ou seus análogos imunossupressores, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, sirolimus ou everolimus, corticosteroides, por exemplo, prednisona, ciclofosfa- mida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfasalazina, antimalários, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, mofeti- la, 15-desoxispergualina, anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 ou seus ligandos, ou outros compostos imunomodulatórios, por exemplo, CTLA41g.
A invenção também provê umas combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um com-posto da invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit podem compreender instruções para sua administração.
Processos para Preparar Compostos da Invenção
Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados seguindo o Esquema de Reação I, em que cada substituinte é como definido no Sumá-rio da Invenção:
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Um composto de Fórmula (1) pode ser sintetizado reagindo-se um composto de Fórmula (6) com um composto de Fórmula (7) na presença de catalisador de paládio (por exemplo acetato de paládio e similares), li-gando (por exemplo xantphos e similares) e base (por exemplo carbonato de césio e similares) em um solvente adequado (por exemplo, THF, e simila- < res). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 70°C a cerca de 180°C e pode gastar 10 min a 8 horas para completar.
Alternativamente, um composto de Fórmula (1) pode ser sinteti-zado reagindo-se um composto de Fórmula (6) com um composto de Fórmu- 5 la (7) na presença de ácido (por exemplo HCI, TsOH e similares), em um solvente adequado (por exemplo, 2-propanol, e similares). A reação prossegue em uma faixa de temperatura de cerca de 70°C a cerca de 150°C e pode gastar até 12 horas para completar.
Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção
Os compostos da invenção, incluindo seus sais, são também obteníveis na forma de hidratos, ou seus cristais podem incluir por exemplo, o solvente usado para cristalização (presente como solvatos). Sais pode ha-bitualmente ser convertidos em compostos em forma livre, por exemplo, por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonatos 15 de metal de álcali, carbonatos de hidrogênio de metal de álcali, ou hidróxidos de metal de álcali, tais como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. Em vista da ligação íntima entre os novos compostos em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos *■- 20 compostos, qualquer referência aos compostos livres anteriormente e posteriormente deve ser entendida como referindo-se também aos sais correspondentes, como apropriado.
Sais dos compostos inventivos com um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si só. Sais de adi- 25 ção de ácido de compostos de Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) podem desse modo ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânion adequado. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de 30 Fórmula (1), (2), (3A), (3B), (4A), (4B) ou (5) com um átomo de nitrogênio básico.
Ácidos inorgânicos adequados incluem, porém não são limita- dos a, ácidos de halogênio, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados incluem, porém não são limitados a, ácidos carboxílico, fosfórico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dode- canoico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido as- pártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclo- exanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicí- lico, ácido 4 aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossul- fônico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftale- nossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4 metilbenze- nossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Para propósitos de isolamento ou purificação, é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou per- cloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a- gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitri- lo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
Derivados de profármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para outros detalhes veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivado da * invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-acilo- xialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma des- 5 crição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto 10 com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros oticamente puros. Resolução de enantiômeros pode ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, ou usando-se complexos dissociáveis (por exemplo, sais dias- tereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reativida- de, etc.) e podem ser facilmente separados tomando-se vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cristalização fracionada, cromatografia, ou por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é em seguida recuperado, junto com o agente de resolução, por quaisquer métodos práticos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalha-da das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos da invenção podem ser feitos por um processo, que envolve: (a) aquele do Esquema de Reação I; e (b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente converter uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma de não-sal; (d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada; (f) opcionalmente resolver um isômero individual de um com-posto da invenção de uma mistura de isômeros; (g) opcionalmente converter um composto não-derivado da in-venção em um derivado de profármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente converter um derivado de profármaco de um composto da invenção em sua forma não-derivada.
A medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos Exemplos posteriormente. Alguém versado na técnica apreciará que as transformações acima são apenas representativas de métodos para prepa-ração dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem co-nhecidos podem similarmente ser usados. A presente invenção é também exemplificada, porém não-limitada, pelos seguintes e Exemplos que ilustram a preparação dos compostos da invenção. Preparação de Intermediários Intermediário 1 2-cloro-A/-(2-(/'so-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina
Figure img0019
A uma suspensão de 730 mg de NaH em uma mistura de DMF/DMSO (25/2,5 ml) são adicionados gota a gota a 0°C, 2,53 g (12,69 mmols) de 2-(iso-propilsulfonil)benzenamina em DMF/DMSO (10 ml, relação de 9/1). A solução é agitada 30 minutos a 0°C e 4,11 g (25,3 mmols, 2 eq.) de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina diluído em 10 ml_ de DMF/DMSO (relação: 9/1) são adicionados gota a gota. A solução é aquecida até a temperatura <' ambiente e agitada durante a noite. Após preparação, o produto cru é diretamente cristalizado de CH3CN gelado em diversas bateladas para fornecer 2-cloro-N-(2-(iso-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina como cristais coloridos cremosos pálidos: ESMS m/z 326,1 (M + H+). Intermediário 2 Síntese de 2,5-dicloro-N-(2-(/'so-propilsulfonil)fenil)pirimidin-4-amina
Figure img0020
Usando o mesmo procedimento descrito para a síntese de 2- cloro-N-(2-(iso-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4-amina, 2,5-dicloro-N-(2- (iso-propilsulfonil)fenil)pirimidin-4-amina é isolado como um sólido colorido 10 cremoso: ESMS m/z 346,0 (M + H+). Intermediário 3 2-cloro-4-fluoro-5-nitrotolueno
Figure img0021
A uma solução de 100 g (0,7 mol) de 2-cloro-4-fluorotolueno em 250 mL de H2SO4 concentrado são adicionados em porções 85 g (0,875 mol) 15 de KNO3 a 0°C (adição da quantidade total de KNO3 é finalizada em cerca de 1 hora). A mistura avermelhada é lentamente aquecida em temperatura ambiente durante a noite e saciada sobre gelo picado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas. O óleo cru é em seguida purificado sobre um grande tampão de sílica (eluente: 97/3 de hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloro-4-fluoro-5-nitroto- lueno como um óleo amarelo pálido que solidificou em descanso. 1H RMN (CDCI3, 400 Mz): 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H). Intermediário 4 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitrotolueno
Figure img0022
A uma solução de 25 g (0,131 mol) de 2-cloro-4-fluoro-5-nitro- tolueno em 250 mL de 2-propanol são adicionados 208 g (0,659 mol, 5 eq.) de Cs2CO3. A mistura é agitada a 60°C durante a noite e mais do 2-propanol é evaporado sob pressão reduzida. Água é adicionada e a solução é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre Mg- SO4, concentradas e o produto cru filtrado em um tampão de sílica (eluente: 95/5 de hexanos/EtOAc) para fornecer 2-cloro-4-/'sopropóxi-5-nitrotolueno como um sólido macio amarelo pálido. Intermediário 5 Éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5-isopropóxi-fenilborônico
Figure img0023
Uma mistura de 5,09 g de 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitrotolueno (0,02216 mol), 6,20 g (0,02437 mol) de diborano de pinacol, 595 mg (0,00212 mol) de PCy3, 1,014 g (0,00108 mol) de Pd2dba3 e 3,16 g (0,0322 mol) de KOAc em 100 mL de dioxano seco é aquecida para 100°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução escura é filtrada sobre Celita e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O óleo cru é purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (eluente: 95/5 de hexanos/EtOAc) para fornecer éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5- isopropóxi-fenilborônico como um óleo que solidificou em descanso. 1H RMN (CDCI3, 400 Mz): 7,51 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 1,36 (d, J = 7,6 Hz, 6 H), 1,35 (s, 12 H). Intermediário 6 éster terc-butílico de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridi- na-1-carboxílico
Figure img0024
Uma solução de N-terc-Butoxicarbonil-4-piperidona (10,17 g, 0,05 mol) em THF (100 mL) é adicionada gota a gota em uma solução vigorosamente agitada, resfriada (-78°C) de LDA (40 mL de solução a 1,5 M em cicloexanos, 0,06 mol) em THF (100 mL), sob N2. A mistura reacional é deixada a -78°C durante 30 min antes da adição de uma solução de trifluoros- sulfonimida de fenila (19,85 g, 0,055 mol) em THF (50 mL). Em seguida a mistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação é saciada a 0°C com 100 mL de NH4CI aquosa saturada e filtrada através de Celita. O filtrado é adicionado a 100 mL de EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com H2O, secada sobre MgSC>4 θ concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica (0 - 30% de EtOAc em Hexanos como eluente e checado por TLC manchada com 2% de KMnO4 em EtOH) para fornecer éster terc- butílico de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-car- boxílico como um óleo amarelo. Intermediário 7 Éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro- 2H-piridina-1 -carboxílico
Figure img0025
A uma solução de éster pinacólico de ácido 2-metil-4-nitro-5- isopropóxi-fenilborônico (2,04 g, 6,4 mmols) e éster terc-butílico de ácido 4- trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (3,2 g, 9,6 mmols) em 110 mL de DME/H2O (10:1 de vN) são adicionados Pd(PPh3)4 (365 mg, 0,32 mmol) e CS2CO3 (4,2 g, 12,8 mmols). A mistura reacional é aquecida sob N2 a 80°C durante a noite. Após resfriamento para a tempera-tura ambiente, a reação é filtrada através de Celita e o filtrado é diluído com 100 mL de EtOAc, sequencialmente lavado com H2O, salmoura, e finalmente concentrado em vácuo. O produto cru é purificado por cromatografia flash de sílica-gel (5% - 15% de EtOAc em Hexanos como eluente) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico como um óleo amarelo. 1H RMN (CD3OD, 400 Mz): 7,59 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,67 (amplo s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6 H). Intermediário 8 Ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico
Figure img0026
Uma mistura de ácido 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (5,0 g, 22,8 mmols) e carbonato de césio (29,7 g, 91,1 mmols) em 2-propanol (100 mL) é aquecida a 50°C durante a noite. O solvente é removido em vácuo e 100 mL de água são adicionados. HCI aquso concentrado é adicionado gota a gota a esta solução a 0°C até o pH = 2. O precipitado de produto que se forma é isolado por filtração, lavado por água e secado sob vácuo para for- 5 necer ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico. Exemplo 1 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5- isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (178)
Figure img0027
Etapas 1 e 2: Éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro- 10 benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico
Figure img0028
A uma solução de ácido 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro-benzoico (Intermediário 8, 10 g, 38,5 mmols) em DCM (200 mL) e DMF (1mL), é len-tamente adicionado cloreto de tionila (9,17 g, 77 mmols) por meio de uma seringa. A mistura é agitada durante 3 horas, e é em seguida concentrada 15 até a secura. O sólido branco obtido, cloreto de 2-cloro-4-isopropóxi-5-nitro- benzoíla, é secado sob vácuo. A uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (1,44 g, 7,2 mmols) e trietilamina (3 mL, 21,6 mmols) em DCM (100 mL), é lentamente adicionado cloreto de 2-cloro- 4-isopropóxi-5-nitro-benzoíla (2 g, 7,2 mmols) dissolvido em DCM (10 mL) 20 por meio de seringa. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida é concentrada. O sólido obtido é dissolvido em acetato de etila e é lavado com água e salmoura respectivamente. Após evaporação do solvente, o composto título é obtido como sólido amarelo claro, e é diretamente usado durante a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzoila- mino)-piperidina-1-carboxílico
Figure img0029
A uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-isso- propóxi-5-nitro-benzoilamino)-piperidina-1-carboxílico (7,2 mmols) obtido na etapa anterior, éster dibutílico de ácido vinilborônico (1,72 g, 9,4 mmols) e carbonato de sódio (5,34 g, 50,4 mmols) em THF/H2O (100/25 mL) são adi-cionados diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (442 mg, 5% mmol). A mistura é purgada com N2 durante 3 min e aquecida a 90°C sob N2 durante a noite em um frasco de base redonda equipado com um condensador. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e vertida em solução de cloreto de amónia aquosa saturada. A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura e con-centrados. O produto cru é purificado com cromatografia de coluna de sílica- gel (40% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzoilamino)-piperidina-1 -carboxílico como sólido branco.
Etapas 4, 5 e 6: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1-oxo-1,3- di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico
Figure img0030
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzo- ilamino)-piperidina-1-carboxílico obtido na etapa anterior (1,9 g, 4,38 mmols) é dissolvido em DCM (100 mL) e é resfriado para -78°C. O3 (g) é borbulhado na solução até a cor da solução tornar azul/cinza. A solução é em seguida 5 purgada com N2 (g) até a cor azul desaparecer. A solução é aquecida para a temperatura ambiente e tratada com resina de trifenil fosfina (5 g) pré- dilatada em DCM (100 mL). Após 30 min, a mistura é filtrada, o filtrado é concentrado, e o resíduo resultante dissolvido em DCM/TFA (100 mL / 25 mL). A esta mistura é adicionado trietil silano (4,6 mL, 17,5 mmols). A mistu- 10 ra resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é concentrada e redissolvida em DCM. A solução de DCM é lavada com HCI aquoso a 1 N (3 x 20 mL). A camada aquosa combinada é tratada com NaOH aquoso concentrado até pH = 12. A camada aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas são 15 lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. Um sólido amarelo claro é obtido após evaporação do solvente orgânico.
O sólido é dissolvido em uma mistura de metanol e trietilamina (100 mL, 9:1 de vN). A esta mistura é adicionado dicarbonato de di-terc- butila (680 mg, 3,1 mmols). Após agitar a 50°C durante 30 minutos, a mistu- -20 ra é concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna de sílica- gel (eluente: 40 ~ 50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)- piperidina-1-carboxílico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,74 (q, 1 H), 4,45 - 4,38 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 25 2,90 - 2,80 (m, 2 H), 1,85 - 1,81 (m, 2 H), 1,66 - 1,63 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,42 (d, 6 H).
Etapas 7, 8 e 9 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6- nitro-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico da etapa anteri- 30 or (850 mg, 2 mmols) em metanol, é adicionado Pd/C (10% em carbono, 100 mg). A mistura é hidrogenada sob 1 atm de gás de hidrogênio. Após 4 horas, a mistura é filtrada e concentrada. A anilina obtida, como sólido amarelo, é usada durante a próxima etapa sem purificação adicional. A uma mistura do produto cru (2 mmols) na etapa anterior, (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2- (propano -2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermediário 2, 770 mg, 2,2 mmols), carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols), e xantphos (115 mg, 0,2 mmol) em THF (20 mL), é adicionado acetato de paládio (22 mg, 5% mmol) em um tubo de micro-ondas. A mistura é purgada com N2 durante 3 min. O tubo selado é aquecido a 150°C durante 20 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura é resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: 65% de acetato de etila em hexanos) para fornecer um sólido amarelo. O sólido é tratado com DCM/TFA (1/1, 10 mL) durante 1 hora seguido por concentração sob vácuo. Purificação final usando RP LC-MS preparativa fornece 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)- fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoin- dol-1-ona (178) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,38 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 9,60 - 9,50 (br, 1 H), 9,34 - 9,21 (br, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,21 - 3,09 (m, 3 H), 2,31 - 2,21 (m, 2 H), 2,09 - 2,05 (m, 2 H), 1,41 (d, 6 H), 2,30 (d, 6 H); ESMS m/z 599,2 (M + H+). Exemplo 2 6-{5-Cloro-4-r2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino)-5-isopro- póxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (181)
Figure img0031
Etapa 1: 5-lsopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona
Figure img0032
A uma solução de 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-indan-1- ona (Exemplo 1, Etapa 5) em THF (5 mL) e metanol (5 mL) são adicionados formaldeído (104,2 uL, 1,39 mmol) e 10 gotas de AcOH sequencialmente. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em segui- 5 da cianoboroidreto de sódio (175,1 mg, 2,78 mmols) é adicionado em uma porção, e a reação é agitada durante um adicional de 30 min. A reação é saciada por NH4CI aquosa saturada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo oleoso. Este óleo é dividido entre EtOAc e salmoura, o extrato orgânico é secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. Croma- 10 tografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece 5-isopropóxi-2-(1- metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1-ona; MS m/z 333,2 (M + 1). Etapas 2 e 3 Seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1, Etapas 7 e 8) usando o produto da Etapa 1 gera o composto título 6-{5-cloro 15 -4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-(1- metil-piperidin-4-il)-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (181) como um sólido branco. 1H RMN de 400 MHz (DMSO-d6 com D2O de traço) δ 8,46 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 3,17 (t, 2 20 H), 2,79 (s, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 1,98 (d, 2 H), 1,28 (d, 6 H), 1,14 (d, 6 H); MS m/z 613 (M + 1). Exemplo 3 5-Metil-N2-f4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)-fenill-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil1-pirimidina-2,4-dlamina (35)
Figure img0033
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5-metil-2-nitro-fenóxi)-piperi- dina-1-carboxílico
Figure img0034
A uma mistura de 4-Cloro-5-metil-2-nitro-fenol (3,752 g, 20,0 mmols), éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (4,83 g, 24 mmols), e trifenilfosfina (6,23 g, 24 mmols) em 75 mL de THF é adicionado asodicarboxilato de di-isopropila (4,73 mL, 245 mmols) em diversas porções a 22°C durante 1 h. A reação é agitada na mesma temperatura durante um adicional de 2 horas. A mistura reacional é concentrada em vácuo. O resíduo é apreendido em 50 mL de éter, e deixado descansar a 22°C durante 14 horas. Os cristais resultantes são removidos por filtração. O filtrado é concentrado em vácuo, e o resíduo é purificado sobre uma coluna de SÍO2 de 330 g (ISCO) usando um gradiente de 20 a 40% de acetato de etila em hexanos como eluente, fornecendo éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5- metil-2-nitro-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico como óleo viscoso amarelo escuro. MS (ES+); 315,1 (MH+ - C4H8), 393,1 (MNa+). Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido 4-[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- nitro-fenóxi]-piperidina-1-carboxílico
Figure img0035
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(4-cloro-5-metil-2- nitro-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico da etapa anterior (375,8 mg, 1,01 mmol), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Boron Molecu-lar, 224,4 mg 1,08 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (392 mg), Pd2(dba)3 (45 mg), e diciclofosfinobifenila (43 mg) em 4 mL de 1,4-dioxano/ H2O (3/1) é aquecida em um tubo selado a 150°C durante 20 min sob radiação de micro-ondas. A mistura reacional é filtrada através de um pequeno tampão de Celita, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é purificado usando uma coluna de SiO2 (ISCO), fornecendo éster terc-butílico de ácido 4-[5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-nitro-fenóxi]-piperidina-1-carboxí- lico. MS (ES+); 417,3 (MH+), 439,2 (MNa+). Etapas 3, 4 e 5 Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese de Exemplo 1 (Etapas 7, 8 e 9) e purificação final usando RP LC-MS preparati- 15 va fornece 5-Metil-N2-[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)- fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (35). MS (ES+): 576,3 (MH+). Exemplo 4 1-(5-{5-Cloro-4-í2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino}-4-iso- 20 propóxi-2-metil-fenil)-etanona (36)
Figure img0036
Etapa 1: 2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano
Figure img0037
Uma mistura de 1-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-etanona (0,788 g, 3,32 mmols), etilenoglicol (1,8 mL), e monoidrato de ácido p-tolue- nossulfônico (6,3 mg) em 60 mL de benzeno é aquecida ao refluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 18 horas. A mistura reacional é diluída com 100 mL de acetato de etila e sucessivamente lavada com 100 mL cada de NaHCO3 saturado aquoso, H2O, e salmoura saturada. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo 2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2-metil-[1,3]dioxolano como cristais a- marelos. MS (ES+): 282,2 (MH+). Etapas 2 e 3: 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)- fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
Figure img0038
Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese de Exemplo 1 (Etapas 7 e 8), usando 2-(4-lsopropóxi-2-metil-5-nitro-fenil)-2- metil-[1,3]dioxolano da etapa anterior como material de partida e purificação usando cromatografia de sílica-gel (gradiente de 2% a 20% de EtOAc em hexanos) fornece 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3]dioxolan-2- il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina como um só-lido branco. MS (ES+): 561,2 (MH+).
Etapa 4
Uma solução de 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-4-metil-5-(2-metil-[1,3] dioxolan-2-il)-fenil]-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina da etapa anterior (84 mg, 0,15 mmol) em 5 mL de 1,4-dioxano é tratada com 1 mL de HCI a 1 N aquoso a 22°C durante 2 horas. A reação é preparada e fornece 1-(5-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-4-iso- propóxi-2-metil-fenil)-etanona (36). MS (ES+): 517,2 (MH+).
Exemplo 5
N2-{2-lsopropóxi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil)-5-metil -N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil1-pirimidina-2,4-diamina (37)
Figure img0039
Etapa 1: 4-Bromo-5-metil-2-nitro-fenol
Figure img0040
4-Bromo-3-metil-fenol (1,122 g, 6,00 mmols) e Yb(CF3SO3)3 (372 mg) em 30 mL de diclorometano são tratados com 0,38 mL de HNO3 10 conc. a 22°C. Após agitar na mesma temperatura durante 1 hora, um adicional de 0,1 mL de HNO3 conc. é adicionado, e a reação é agitada durante uma hora adicional. A mistura reacional é lavada com H2O, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado usando uma coluna de SiO2 (ISCO), fornecendo uma mistura de 4-Bromo-5- 15 metil-2-nitro-fenol como cristais amarelos e seu subproduto de regioisômero como cristais laranjas.
Etapa 2: 1 -Bromo-4-isopropóxi-2-metil-5-nitro-benzeno
Figure img0041
A uma mistura de 4-Bromo-5-metil-2-nitro-fenol da etapa anteri or (0,66 g, 2,84 mmols), 2-propanol (0,262 mL), e trifenilfosfina (894 mg) em 10 mL de THF é adicionado asodicarboxilato de di-isopropila (0,671 mL) a 22°C. A mistura reacional é concentrada em vácuo. O resíduo é purificado usando uma coluna de S1O2 (ISCO), fornecendo 1-Bromo-4-isopropóxi-2- metil-5-nitro-benzeno como um sólido amarelo brilhante.
Etapa 3: 5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilamina
Figure img0042
A 1-Bromo-4-isopropóxi-2-metil-5-nitro-benzeno da etapa anteri or (0,734 g, 2,68 mmols) e ferro (pó, 325 malhas, 1,05 g) em 20 mL de eta- nol é adicionado 1 mL de HCI aquoso a 1 N com resfriamento em um banho de gelo. Seguindo esta adição, a reação é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Em seguida um adicional de 0,5 g de ferro é adicionado e a reação é aquecida ao refluxo durante um adicional de 2 horas. A mistura reacional é resfriada novamente e filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado é concentrado em vácuo, fornecendo 5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilamina como um óleo laranja. O produto é usado durante a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 4: N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
Figure img0043
5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenilamina da etapa anterior (537 mg, 2,20 mmols) e 2-cloro-N-(2-(iso-propilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidin-4- amina (Intermediário 1, 652 mg, 2,00 mmols) na presença de ácido meta- nosulfônico (0,143 mL) em 4 mL de 2-propanol são condensados a 140°C durante 30 mm em um tubo selado sob irradiação de micro-ondas. Seguindo a preparação, N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano -2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina é obtido. MS (ES+): 535,1 (MH+). Etapa 5
Uma mistura de N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil- N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina da etapa anterior (53 mg, 0,099 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol- 1 -il]-etil}-morfolina (Boron Molecular, 61 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (58 mg), Pd2(dba)a (10 mg), e tricicloexilfosfina (8 mg) em 1 mL de 1,4-dioxano/H2O (3/1 de vN) é aquecida em um tubo selado a 150°C durante 20 min sob radi-ação de micro-ondas. A mistura reacional é filtrada através de um pequeno tampão de Celita e concentrada. Purificação final usando RP LC-MS prepa-rativa fornece N2-{2-lsopropóxi-4-metil-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazol-4- il]-fenil}-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (37). MS (ES+): 634,3 (MH+).
Exemplo 6
5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-r2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (60)
Figure img0044
Etapas 1 e 2: 1 -Cloro-5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-benzeno
Figure img0045
A uma mistura de 1-cloro-2-metil-4-nitro-5-isopropóxi-benzeno (Intermediário 4, 870 mg, 3,77 mmols), éster dibutílico de ácido vinilborôni- co (1,24 mL, 5,6 mmols), e carbonato de sódio (2,8 g, 26,4 mmols) em THF/ H2O (20/5 mL) é adicionado diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (132 mg, 5% mmol). O tubo de reação é selado, a mistura é purgada com N2 durante 3 min e em seguida aquecida a 90 °C sob N2 durante a noite. A reação é res-friada para a temperatura ambiente e vertida em solução de cloreto de amónia aquosa saturada. A mistura reacional crua é extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura e concentrados. O produto cru é purificado com cromatografia de coluna de sílica-gel (10% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1-metil -5-nitro-4-propóxi-2-vinil-benzeno como um sólido amarelo. 1-Metil-5-nitro-4- propóxi-2-vinil-benzeno obtido da etapa anterior (360 mg, 1,63 mmol) é dissolvido em DCM (20 mL) e é resfriado para -78°C. O3 (g) é borbulhado na solução até a cor da solução tornar azul/cinza. A solução é em seguida purgada com N2 (g) até a cor azul desaparecer. A solução é aquecida para a temperatura ambiente e tratada com resina de trifenilfosfina (2 g) pré-dilatada em DCM (30 mL). Após 30 min, a mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado para fornecer 2-metil-4-nitro-5-propóxi-benzaldeído como sólido amarelo.
Etapas 3 e 4: 2-lsopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina
Figure img0046
A uma solução de 2-metil-4-nitro-5-propóxi-benzaldeído obtido na etapa anterior (34 mg, 0,152 mmol) em MeOH/THF (0,5/0,5 mL), é adicionado ácido acético (5 gotas). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Cianoboroidreto de sódio (20 mg, 0,30 mmol) é em seguida adicionado. Após agitação durante 30 min, a reação é saciada por adição de solução de cloreto de amónio aquosa saturada. A mistura reacional é extraída com acetato de etila (3x5 mL). As fases orgânicas são combinadas e concentradas para fornecer o produto de amina como um óleo amarelo que é diretamente usado durante a próxima etapa sem outra purificação. A uma solução do produto obtido na etapa anterior em metanol (5 mL), é adicionado Pd/C (10% em carbono, 2 mg). A mistura é hidrogenada sob 1 atm de hidrogênio. Após 4 horas, a mistura é filtrada e concentrada. O produto de anilina obtido (sólido amarelo), é usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 5
A uma mistura do produto de anilina obtido na etapa anterior (0,152 mmol), (2,5-dicloro-pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermediário 2, 52 mg, 0,152 mmol), carbonato de césio (99 mg, 0,30 mmol) e xantphos (8 mg, 0,02 mmol) em THF (2 mL), é adicionado acetato de paládio (2 mg, 5% mmol) em um tubo de micro-ondas. A mistura é purgada com N2 durante 3 min e em seguida o tubo selado é aquecido a 150°C durante 20 min. sob irradiação de micro-ondas. A reação é filtrada, concentrada, e puri-ficada por RP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o com-posto título 5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (60) como um sólido amare-lo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,35 (s, 1 H), 8,38 (d, 1H0, 7,93 (d, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,41 - 7,36 (m, 2 H), 4,70 - 4,63 (br, 1 H), 4,30 - 4,18 (br, 2 H), 4,15 - 4,10 (br, 2 H), 4,00 - 3,97 (br, 2 H), 3,52 - 3,46 (br, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 2,95 - 2,84 (br, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,31 (d, 12 H); ESMS m/z 574,2 (M + H+). Exemplo 7 5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil) -fenill-pirimidina-2,4-diamina (66)
Figure img0047
Etapa 1: 4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina
Figure img0048
Ácido 4-piridinaborônico (147 mg, 1,20 mmol, 1,1 equiv.) é dissol-vido em uma mistura de 2:1 de vN de dioxano e H2O (15 mL) e N2 é borbulha-do completamente durante 5 minutos. Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) (100 mg, 0,109 mmol, 0,1 equiv.), 2-dicicloexilfosfina-2'-6'-dimetóxi bifeni- ia (112 mg, 0,272 mmol, 0,25 equiv.), 1-cloro-5-isopropóxi-2-metil-4-nitro- benzeno (Intermediário 4, 250 mg, 1,09 mmol, 1,0 equiv.) e K3PO4 (462 mg, 2,18 mmols, 2,0 equiv.) são adicionados sob uma manta de N2. O vaso de reação é selado e aquecido com irradiação de micro-ondas para 150°C durante 20 min. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação é diluída com acetato de etila e lavada com 1 N de NaOH aquoso (2x), a camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SC>4 e filtrada. Após concentração, o produto cru é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexanos para 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 4-(5- lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina como um sólido marrom: ESMS m/z 273,1 (M + H+). Etapas 2 e 3: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-amino-5-isopropóxi-2-metil- fenil)-piperidina-1 -carboxílico
Figure img0049
4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina da etapa anterior (438 mg, 1,61 mmol) dissolvido em ácido acético (30 mL) é tratado com TFA (0,24 mL, 3,22 mmols) e PtO2 (176 mg, 40% de peso/peso). A mistura reacional é vigorosamente agitada sob 1 atm. de H2 durante 36 horas. A mistura reacional é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo resultante é diluído com acetato de etila e lavado com 1 N de NaOH aquoso (2x), a camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após concentração, o produto cru (391 mg) é dissolvido em CH2CI2 anidroso (30 mL). TEA é adicionado (0,44 mL, 3,15, 2 equiv.) seguido por Boc2O (344 mg, 1,57 equiv, 1 equiv.). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A reação é concentrada sob vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexanos para 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(4-amino-5- isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico como um espuma pegajosa: ESMS m/z 293,1 (M-tBu+H)+. Etapas 4 e 5 & -piperidina-1-carboxílico (170 mg, 0,488 mmol) da etapa anterior, (2,5-dicloro- pirimidin-4-il)-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amina (Intermediário 2, 169 mg, 0,488 mmol, 1 equiv.), xantphos (28 mg, 0,049 mmol, 0,1 equiv.), acetato de paládio (5,5 mg, 0,024 mmol, 0,05 equiv.), e CS2CO3 (477 mg, 1,46 mmol, 3 5 equiv.) são dissolvidos em THF anidroso (6 mL). N2 é borbulhado através da mistura reacional durante 5 minutos e em seguida o vaso de reação é selado e aquecido com irradiação de micro-ondas para 150°C durante 20 min. A reação é filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. Após concentração, o produto cru é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de hexa- 10 nos para 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer éster terc- butílico de ácido 4-(4-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin- 2-ilamino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico como uma pelí-cula amarela: ESMS m/z 658,3 (M + H+). Este produto (105 mg, 0,160 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (3 mL) e tratado com TFA (3 mL). Após 45 min, a 15 reação é concentrada sob vácuo. HCI a 1 N em Et2O (5 mL x 2) é adicionado fazendo com que o produto sal de HCI precipite. O solvente é removido por decantação. O 5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (66) resultante é secado sob vácuo elevado, gerando um pó não totalmente branco: 1H RMN (400 MHz, •20 DMSO-Ó6 + D2O de traço) δ 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,56 - 4,48 (m, 1 H), 3,49 - 3,32 (m, 3 H), 3,10 - 2,91 (m, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,89 - 1,77 (m, 4 H), 1,22 (d, 6 H), 1,13 (d, 6 H); ESMS m/z 558,1 (M + H+). Exemplo 8 25 5-Cloro-N2-[2-isoprop0xi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenill-N4-[2-(propano -2-sulfonil)-fenil1-pirimidina-2,4-diamina (67)
Figure img0050
Etapa 1: lodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio
Figure img0051
4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-piridina (Exemplo 7, Etapa 1, 217 mg, 0,797 mmol) é dissolvido em THF anidroso (9 mL). lodometano (0,10 mL, 1,61 mmol, 2 equiv.) é adicionado e a reação é agitada a 40°C em um tubo selado durante 2 dias. Os voláteis são removidos sob vácuo geran-do iodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio como um sólido marrom: ESMS m/z 287,1 (M+).
Etapas 2 e 3: 2-lsopropóxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamina
Figure img0052
Iodeto de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitro-fenil)-1-metil-piridínio da etapa anterior (0,697 mmol) é dissolvido em CH3OH (20 mL) e resfriado para 0°C. NaBH4 (264 mg, 6,97 mmol, 10 equiv.) é lentamente adicionado. Após esta adição ser concluída, o banho de resfriamento é removido e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação é saciada pela adi-ção lenta de HCI aquoso a 1 N (14 mL). O CH3OH é parcialmente removido por vácuo. O resíduo resultante é dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH a- quoso. NaOH aquoso a 50 % adicional é adicionado até a camada aquosa alcançar pH > 12. A camada de EtOAc é lavada com 1 N de NaOH aquoso (2x), a camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e con-centrada sob vácuo. Após concentração, o produto cru (175 mg) é dissolvido em ácido acético (10 mL). TFA (0,15 mL, 3 equiv.) e PtO2 (53 mg, 30% de peso/peso) são adicionados e a reação é colocada sob 3,51 kg/cm2 de gás de H2 em um agitador de Parr durante 14 h. A mistura reacional é filtrada e o filtrado é concentrado sob vácuo. O resíduo resultante é dividido entre EtOAc e 1 N de NaOH aquoso. NaOH aquoso a 50% adicional é adicionado até a camada aquosa alcançar pH > 12. A camada de EtOAc é lavada com 1 N de NaOH aquoso (2x), a camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4. filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer 2-lsopropóxi-5- metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenilamina que é usado na Etapa 4 sem outra purificação: ESMS m/z 263,2 (M + H+).
Etapa 4 Utilizando os mesmos procedimentos descritos na síntese de Exemplo 7 (Etapa 4) e purificação final usando RP LC-MS preparativa for-nece 5-Cloro-N2-[2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (67) como um pó amarelo 10 pálido: (sal de HCI, DMSO-d6 + D2O de traço) δ 8,28 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,56 - 4,49 (m, 1 H), 3,51 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,08 (m, 2 H), 2,98 - 2,88 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,90 - 1,81 (m, 4 H), 1,19 (d, 6 H), 1,11 (d, 6 H); ESMS m/z 572,2 (M + H+). 15 Exemplo 9 2-[4-(4-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin-2-ilamino}-5- isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il1-etanol (72)
Figure img0053
5-Cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(pro- pano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 7, 0,087 mmol) é dis- 20 solvido em DMF anidroso (1 mL). TEA (0,04 mL, 0,262 mmol, 3 equiv.) é a- dicionado seguido por 2-bromo-etanol (0,019 mL, 0,262 mmol, 3 equiv.) dis-solvido em DMF anidroso (0,7 mL). O vaso de reação é selado e aquecido a 70°C durante 12 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação é diluída com acetato de etila e lavada com 1 N de NaOH aquoso (5x), a 25 camada orgânica é em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. Após con-centração, o produto cru é purificado usando RP LC-MS preparativa para fornecer 2-[4-(4-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ila- mino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1 -il]-etanol (72) como um pó ama-relo: ESMS m/z 602,2 (M + H+).
Exemplo 10 2-[4-(6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilaminol-pirimidin-2-ilamino}-5- 5 isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-iri-acetamida (149)
Figure img0054
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino] -pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (Exemplo 1, 20 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (23 uL, 0,165 mmol) em DMF (1,5 mL), é adicionado 2-bromo-acetamida (10 mg, 0,066 mmol). A mistura é agitada a 60°C durante 4 horas. A reação é filtrada e o filtrado é purificado por RP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o composto título 2- [4-(6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-iso- propóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidin-1-il]-acetamida (136) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,41 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21 (br, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,45 - 4,37 (m, 1 H), 4,19 - 4,15 (br, 2 H), 3,87 - 3,78 (br, 2 H), 2,37 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,15 (m, 1 H), 1,40 (d, 6 H), 1,25 (d, 6 H); ESMS m/z 656,2 (M + H+).
Exemplo 11
Dimetilamida de ácido 4-(6-{5-cloro-4-í2-(propano-2-sulfonil)-fenilaminol- pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1- carboxilico (155)
Figure img0055
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilami- no]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1- ona (Exemplo 1, 20 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (23 uL, 0,165 mmol) em DMF (1,5 mL) é adicionado cloreto de dimetilcarbamila (11 mg, 0,1 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é fil- 10 trada e o filtrado é purificado por RP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o composto título dimetilamida de ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3- di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (155) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,29 (s, 1 H), 8,26 (br, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 15 7,93 (s, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,35 - 4,29 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H), 3,38 - 3,30 (m, 2 H), 3,02 - 2,95 (m, 3 H), 2,88 (s, 6 H), 1,88 -1,84 (m, 3 H), 1,36 (d, 6 H), 1,25 (d, 6 H); ESMS m/z 670,2 (M + H+). Exemplo 12 N2-(5-Etinil-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-f2-(propano-2-sulfonil)- fenill-pirimidina-2,4-diamina (257)
Figure img0056
Etapa 1: N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina
Figure img0057
Uma mistura de N2-(5-Bromo-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil- N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 5, Etapa 4, 110 mg, 0,21 mmol), etinil-trimetil-silano (0,14 mL), N,N-di-isopropil etilamina (0,10 mL), PdCI2(PhCN)2 (12 mg), tBu3PHBF4 (17 mg), e Cul (4 mg) em 1 mL de 1,4-dioxano é agitada a 22°C durante 20 horas seguido por aquecimento a 60°C durante um adicional de 2 horas. A mistura reacional é filtrada atra-vés de um pequeno tampão de Celita e concentrada. O resíduo é purificado sobre uma coluna de SiO2 de 4 g (ISCO) usando um gradiente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, fornecendo N2-(2-lsopropóxi- 4-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]- pirimidina-2,4-diamina como um óleo viscoso amarelo.
Etapa 2
Uma solução de N2-(2-lsopropóxi-4-metil-5-trimetilsilaniletinil- fenil)-5-metil-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina da etapa anterior (0,102 g, 0,18 mmol) em 2,5 mL de THF é tratada com TBAF (0,5 mL, 1M em THF) e 30 μL de AcOH a 22°C durante 2 horas. A mistura rea- cional e concentrada e o resíduo é purificado usando uma coluna de SiO2 de 4 g (ISCO), fornecendo N2-(5-Etinil-2-isopropóxi-4-metil-fenil)-5-metil-N4-[2- (propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (257). MS (ES+): 479,2 (MH+). Exemplo 13
Éster etílico de ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino1-pirimidin -2-ilamino)-5-isopropóxi-1 -oxo-1 l3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxí- lico (175)
Figure img0058
A uma mistura de 6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]- pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-2-piperidin-4-il-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (Exemplo 1, 15 mg, 0,025 mmol) e trietilamina (37,5 uL, 0,25 mmol) em DMF (0,5 mL), é adicionado cloroformiato de etila (5,4 mg, 0,05 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura rea- cional crua é purificada por RP LC-MS preparativa disparada por massa para fornecer o composto título éster etílico de ácido 4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano- 2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoin- dol-2-il)-piperidina-1-carboxílico (175) como um sólido branco. 1H RMN de 400 MHz (DMSO-dβ com D2O de traço) δ 8,55 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,73 (m, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,12 (m, 2 H), 4,06 (q, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 2,92 (m 2 H), 1,76 (m, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,29 (d, 6 H), 1,20 (t, 3 H), 1,17 (d, 6 H); MS m/z 671 (M + 1).
Exemplo 14 5-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilaminol-pirimídin-2-ilamino}-6-isopro- póxi-2-( 1 -metil-piperidin-4-il)-isoindol-1,3-diona (176)
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Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopropóxi-5-nitro-3-oxo- 1,3-d i-h idro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico
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Éster terc-butílico de ácido 4-(4-isopropóxi-5-nitro-2-vinil-benzo- ilamino)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 1, Etapa 3, 1,2 g, 2,77 mmols) dissolvido em 50 mL de DCM é resfriado para -78°C. Gás ozônio é borbulhado através desta solução até o material de partida ser consumido e em seguida gás nitrogênio é borbulhado através da solução durante 5 min. A mistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente. Trifenilfosfina- resina (2,77 g) em 10 mL de DCM é adicionada e a mistura resultante é agitada durante 1,5 h. A resina é removida por filtração e o filtrado é concentrado. Cromatografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece éster terc- butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopropóxi-5-nitro-3-oxo-1,3-di-hidro-isoindol- 2-il)-piperidina-1-carboxílico; MS m/z 336,2 (M-Boc + H+). Etapas 2, 3 e 4: 5-lsopropóxi-2-(1 -metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona
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À solução de éster terc-butílico de ácido 4-(1-hidróxi-6-isopro- póxi-5-nitro-3-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1-carboxílico da etapa anterior (173,9 mg, 0,4 mmol) em DMF (4 mL) é adicionado dicromato de piridínio (286,5 mg, 0,8 mmol) em uma porção. Após agitação em temperatu- 5 ra ambiente durante 2 h, a mistura reacional é vertida em 25 mL de água e o produto é extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos são secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6-nitro-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina -1-carboxílico cru, que é diretamente usado na próxima etapa sem outra pu- 10 rificação.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5-isopropóxi-6- nitro-1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico gerado na etapa anterior em 3 mL de DCM é adicionado TFA (3 mL). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração, á- 15 gua (5 mL) é adicionada à mistura reacional crua, a mistura resultante é neutralizada para pH = 8 por adição de NaHCO3, e o produto é extraído com DCM. Os extratos orgânicos são secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol- 1,3-diona cru, que é diretamente usado na próxima etapa sem outra purifica- 20 ção.
A uma solução do 5-isopropóxi-6-nitro-2-piperidin-4-il-isoindol- 1,3-diona gerado na etapa anterior em THF (5 mL) e metanol (5 mL) são a- dicionados formaldeído (30 uL, 0,4 mmol) e 2 gotas de AcOH sequencialmente. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, 25 em seguida cianoboroidreto de sódio (50,4 mg, 0,8 mmol) é adicionado em uma porção e a mistura resultante é agitada durante um adicional de 30 min.
A reação é saciada pela adição de NH4CI aquosa saturada seguido por con-centração em vácuo para fornecer um resíduo oleoso. Este óleo é dividido entre EtOAc e salmoura. O extrato orgânico é secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. Cromatografia de sílica-gel (5% de MeOH em DCM) fornece 5-isopropóxi-2-(1-metil-piperidin-4-il)-6-nitro-indan-1,3-diona; MS m/z 347,2 (M + 1).
Etapas 5 e 6
Seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1, Etapas 7 e 8) usando o produto da Etapa 4 é gerado o composto título 5-{5- Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-6-isopropóxi- 2-(1-metil-piperidin-4-il)-isoindol-1,3-diona (176) como um sólido amarelo. 1H RMN de 400 MHz (DMSO-d6 com D2O de traço) δ 8,44 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,78 (dt, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 4,91 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,51 (m, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 1,35 (d, 6 H), 1,13 (d, 6 H); MS m/z 627 (M + 1).
Exemplo 15
Amida de ácido (2S, 4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilaminol- pirimidin-2-ilamino)-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-pirrolidina-2- carboxílico (177)
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Etapa 1: Éster metílico de ácido (2S, 4S)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoin- dol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico
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Seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 1) usando éster metílico de N-Boc-c/s-4-amino-L-prolina em vez de éster terc- butílico de ácido 4-amino-piperidina-1 -carboxílico, é gerado éster metílico de ácido (2S, 4S)-4-(6-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2- 5 ilamino}-5-isopropóxi-1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; MS m/z 643,2 (M + 1).
Etapa 2
Éster metílico de ácido (2S, 4SJ-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-d i-hidro-isoin- 10 dol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico gerado na Etapa 1 (20 mg, 0,03 mmol) é dissolvido em solução de amónia a 7 N em MeOH ( 3 mL, 21 mmols). A solução resultante é aquecida usando irradiação de micro-ondas para 120°C durante 1 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada em vácuo, neutralizada para pH = 8 com NaHCO3 a- 15 quosa saturada, e extraída com DCM. Os extratos orgânicos são secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer amida de ácido (2S, 4S>)-4-(6-{5-cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2- ilamino}-5-isopropóxi-1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico (177) como um sólido amarelo. 1H RMN de 400 MHz (DMSO-de com D2O de 20 traço) δ 8,47 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 4,71 (m, 2 H), 4,43 (dd, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,22 (d, 6 H), 1,10 (d, 6 H); MS m/z 628 (M + 1).
Exemplo 16
5-Cloro-N2-f4-(4-dimetilamino-cicloexil)-2-isopropóxi-5-metil-fenil1-N4-[2-(pro- pano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (21)
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Etapa 1: Trifluorometanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila
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Uma solução de 0,5 M de KHMDS em tolueno (4,7 mL, 2,34 mmols) é adicionada a uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (1,80 mmol) e N-feniltrifluorometanossulfonimida (2,34 mmols) em THF seco (18 mL) a -78°C sob argônio. Após agitar a -78°C durante 4 horas, a mistura é saciada com H2O, extraída com éter dietílico e secada com MgSO4. Após 10 preparação e cromatografia flash de sílica (hexano/EtOAc de 90:10), trifluo-rometanossulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila é isolado: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ 5,66 (m, 1 H), 3,98 (m, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 1,90 (t, 2 H). MS (ES+): 289,0 (M + 1)+.
Etapa 2: 8-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-eno
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Uma solução agitada do trifluorometanossulfonato de 1,4-dio- xaspiro[4,5]dec-7-en-8-ila (0,03 mmol) e 2-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermediário 5, 0,04 mmol) em THF (3 mL), contendo [Pd(PPh3)4] (0,013 mmol) e K3PO4H2O (0,045 mmol), é aquecida para 80°C sob argônio durante 16 horas. Após preparação e cro- matografia flash de silica (hexano/EtOAc de 4:1), 8-(5-isopropóxi-2-metil-4- nitrofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-eno é obtido. 1H RMN (CDCI3) 400 MHz) δ 7,62 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,74 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,04 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 1,89 (t, 2 H), 1,29 (d, 6 H). MS (ES+): 334,16 (M + 1)+. Etapa 3: 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)cicloex-3-enona
Figure img0067
ZNUma solução de 8-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-1,4-dioxas- piro[4,5]dec-7-eno (0,1 mmol) em 2,5 mL de TFA e CH2CI2 (1:4 de vN), é agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Após preparação e cro- matografia flash de sílica (hexano/EtOAc de 4:1), 4-(5-isopropóxi-2-metil-4- nitrofenil)cicloex-3-enona é obtido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,63 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 1,37 (d, 6 H). MS (ES+): 290,13 (M + 1)+.
Etapa 4: 4-(5-lsopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dimetilcicloex-3-enamina
Figure img0068
A uma solução de 4-(5-isopropóxi-2-metil-4-nitrofenil)cicloex-3- enona (0,1 mmol) e dimetilamina (0,11 mmol) em 2 mL de 1,2-dicloroetano, são adicionados AcOH (0,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,11 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após preparação e cro- matografia flash de sílica (CH2Cl2/MeOH de 9:1), 4-(5-isopropóxi-2-metil-4- nitrofenil)-N,N-dimetilcicloex-3-enamina é obtido. MS (ES+): 319,19 (M + 1)+. Etapa 5: 4-(4-(Dimetilamino)cicloexil)-2-isopropóxi-5-metilanilina
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A uma solução de 4-(5-isopropoxi-2-metil-4-nitrofenil)-N,N-dime- tilcicloex-3-enamina (0,1 mmol) em 10 mL de MeOH, é adicionado Pd/C (5 mg) sob argônio. A suspensão é agitada sob 1 atm. de H2 durante 6 horas. Após filtragem, o solvente é removido e 4-(4-(dimetilamino)cicloexil)-2- isopropóxi-5-metilanilina é obtido. MS (ES+): 291,24 (M + 1)+.
Etapa 6
Seguindo o procedimento previamente descrito (Exemplo 7, Etapa 4) usando o produto da Etapa 5 é gerado o composto título 5-Cloro- N2-[4-(4-dimetilamino-cicloexil)-2-isopropóxi-5-metil-fenil]-N4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina (21). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,36 10 - 8,38 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,97 - 7,99 (m, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 2 H), 6,89 - 7,02 (d, 1 H), 4,60 - 4,66 (m, 1 H), 3,37 - 3,39 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,17 - 2,22 (m, 4 H), 1,64 - 2,01 (m, 8 H), 1,25 - 1,32 (m, 12 H); MS (ES+): 600,3 (M + 1)+. Compostos exemplares da invenção são apresentados abaixo. 15 A Tabela 1 mostra os compostos exemplares de Fórmula (1A). Tabela 1
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Exemplo 17 4'-(5-Cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)piridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2'- metilbifenil-4-carboxilato de metila (254)
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Etapa 1: 4'-Amino-5'-metóxi-2,-metilbifenil-4-carboxilato de metila
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5 4'-Amino-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila; MS m/z 272,1 (M + 1), pode ser sintetizado seguindo os procedimentos previamente descritos (Exemplo 7, Etapas 1 e 2) usando reagentes apropriados. Etapa 2: 4l-(4-Bromo-5-cloropiridin-2-ilamino)-5,-metóxi-2'-metilbifenil-4- carboxilato de metila
Figure img0153
4,-Amino-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila gerado na Etapa 1 (200 mg, 0,75 mmol), 2,4-dibromo-5-cloropiridina (222 mg, 0,82 mmol, 1,1 equiv), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol, 0,025 equiv.), xantphos (22 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv.), e Cs2CO3 (365 mg, 1,1 mmol, 1,5 equiv.) são adicionados ao THF (5 mL). A mistura resultante é borbulhada com gás N2 durante 5 minutos e em seguida aquecida a 150°C durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída em EtOAc e lavada com H2O. A camada de EtOAc é secada sobre Mg2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (hexanos-EtOAc) fornece 4'-(4-bromo-5-cloropirídin-2-ilamino)-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila; MS m/z 461,0 (M + 1). Etapa 3: 4'-(5-Cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenílamino)piridin-2-ilamino)-5'- metóxi-2'-metilbifeni!-4-carboxilato de metila (254) 4'-(4-Bromo-5-cloropiridin-2-ilamino)-5'-metóxi-2’-metilbifenil-4- carboxilato de metila gerado na Etapa 2 (9 mg, 0,022 mmol), 2- (isopropilsulfonil)anilina (4 mg, 0,022 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)s (1,7 mg, 0,002 mmol, 0,1 equiv.), 2-(Dicicloexilfosfino)-2',4',6,-tri-i-propil-1 ,T-bifenila (1,8 mg, 0,004 mmol, 0,2 equiv.), e terc-butóxido de sódio (2,7 mg, 0,028 mmol, 1,3 equiv.) são adicionados ao THF (1 mL). A mistura resultante é borbulhada com gás N2 durante 5 minutos e em seguida aquecida a 150°C durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída em EtOAc e lavada com H2O. A camada de EtOAc é secada sobre Mg2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica-gel (hexanos-EtOAc) fornece 4'-(5-cloro-4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)piridin- 2-ilamino)-5'-metóxi-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila (254); MS m/z 580,2 (M + 1).
Os Compostos exemplares da invenção são apresentados a- * baixo. A Tabela 3 mostra os compostos exemplares de Fórmula (5). Tabela 3
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
A Tabela 4 mostra outros compostos que podem ser úteis tratando, melhorando ou prevenindo uma condição que responde à inibição da atividade de quinase de linfoma anaplásico (ALK), quinase de adesão focal (FAK), proteína quinase 70 associada à cadeia zeta (ZAP-70), fator de cres- 5 cimento semelhante à insulina (IGF-1R). Tabela 4S
Figure img0157
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Figure img0166
Os Compostos da presente invenção podem ser avaliados quanto a sua capacidade de inibir ALK usando ensaios descritos abaixo, bem como outros ensaios conhecidos na técnica. Reagentes e painel de linhagem de célula Ba/F3 5 Ba/F3 é uma linhagem de célula de linfoma pró-B dependente de IL-3 de murino. Células Ba/F3 parentais são usadas para gerar um painel de sublinhagens cujas proliferação e sobrevivência são tornadas indepen-dentes de IL-3 por transdução estável com tirosinas cinases individuais ati-vadas por fusão com a porção amino-terminal de TEL (aminoácido 1-375) ou 10 BCR. A fim de gerar linhagens de célula Ba/F3 transformadas por fusões de Tel-Tirosina Quinase (TK), células Ba/F3 parentais são infectadas com um retrovirus abrigando cada domínio de quinase e submetidas à seleção de puromicina e retirada de IL-3 para obter células Ba/F3 transformadas, inde-pendentes de IL-3. 15 Cada das células Ba/F3 transformadas são cultivadas em meios RPMI-1640 (Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA) suplementados com FBS a 10% (Hyclone Cat #SV30014,03, Logan, UT), 4,5 g/L de glicose (Sigma #G5400, St.Louis, MO), 1,5 g/L de bicarbonato de sódio (Biowhittaker #17- 613E, Walquersville, MD) e Pen/Strep (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA). As células são partidas duas vezes uma vez por semana.
Ensaio de inibição de viabilidade de célula Ba/F3
A potência de compostos testes contra várias linhagens de Ba/F3 transformadas de Tel-TK é determinada como segue. Células BaF3 Tel-TK exponencialmente em desenvolvimento são diluídas em meio fresco para 75.000 células/mL e semeadas em placas de 384 poços (3750 célu- las/poço) em 50 pL/poço usando um dispensador de líquido pFill (BioTek, Winooski, VT, USA). Placas duplicadas são utilizadas para cada linhagem de célula. Compostos de controle e teste são serialmente diluídos com DMSO e dispostos em uma placa de 384 poços de polipropileno. 50 nl_ de composto são transferidoss nas placas de ensaio usando um dispositivo de transferên-cia de alfinete, e as placas são incubadas a 37 °C (CO2 a 5%) durante 48 horas. 25 μL de Bright-Glo (Promega, Madison, Wl, USA) são adicionados e a luminescência é quantificada usando Analyst GT (Perkin Elmer, Wellesley, MA). Software de ajuste de curva de costume é usado para produzir um a- juste logístico de porcentagem de viabilidade celular como uma função do logaritmo de concentração inibidora. A IC50 é interpolarizada como a concen-tração de composto necessária para reduzir a viabilidade celular para 50% de um controle de DMSO. Células Ba/F3 parentais que são mantidas e cultivadas na presença de IL-3 (1 ng/ml no final) são diluídas em meio fresco contendo IL-3 (1 ng/ml no final) para 75.000 células/mL seguindo o mesmo procedimento como descrito acima.
Ensaio celular de Kapas 299 Karpas 299 luciferizada (Karpas299-Luc) é gerada por gene de luciferase de codificação de retrovirus infectante, e cultivada em meio RPMI- 1649 suplementado com FBS a 10%, P/S/L-Glu a 1%. No dia 1, as células são colhidas e ressuspensas em densidade de 150.000 células/ml (número de célula é medido usando ViCell (BD)). As células são dispensadas de uma suspensão diluída em uma placa de ensaio de 384 poços em 50 μl de volume usando μFill (Bio-TEK). Compostos serialmente diluídos (em DMSO) são transferidos em placa usando 50 nL de cabeça de alfinete. Placas de ensaio são incubadas a 37°C durante 48 horas. No dia 4, 25 pl/poço de reagente <> Bright-Glo (Promega) são adicionados usando μFill (Bio-TEK). Dentro de 30 minutos, um sinal de luciferase é medido usando Analyst GT por falta de fi-xação para detecção de luminescência.
Ensaio de HTRF enzimático
Enzima ALK e IGF1R e INSR são adquiridas de Upstate. A se guir reagentes são preparados internamente; tampão kinas de 10 x (KB) (200 mM de Tris (pH 7,0), 100 mM de MgCI2, 30 mM de MnCh , 50 nM de NaVO4), 10 mM de ATP, 100 mg/ml de BSA, 0,5 M de EDTA, 4 M de KF. Proxiplaca-384 de Perkin-Elmer é usada para iniciar o ensaio. Todos os rea- 10 gentes HTRF incluindo substrato (Biotin-poli-GT (61GT0BLB), Mab PT66-K, (61T66KLB), Estreptavidina-XLent (611SAXLB)) são adquiridos de CIS-US, Inc.
A mistura de substrato/ATP é preparada por adição de ATP (concentração final, 3 μM) e poli-GT biotinilado (concentração final, 10 ng/μl) 15 em 1x KB, e dispensada em Proxiplaca-384 em 5 pl/poço usando μFill (Bio- TEK). Compostos serialmente diluídos (em DMSO) são transferidos em placa usando 50 nL de cabeça de alfinete. 5 μL de mistura de Enzima preparada (enzima (concentração final, 5 ng/μl), misturada com BSA e DTT em KB 1x) são adicionados à reação de quinase iniciada usando μFill (Bio-TEK). k '2O Placa de ensaio é incubada em temperatura ambiente durante 2 horas. Mistura de detecção é preparada por adição tanto de Mab PT66-K quanto Es- treptavidina-XLent em solução de KB 0,5 x contendo KF (concentração final, 125 mM), EDTA (concentração final, 50 mM) e BSA (concentração final, 100 μg/ml). No final da reação, 10 μL de mistura de detecção são adicionados e 25 incubados durante 30 minutos em temperatura ambiente antes da medição. Sinal de HTRF é detectado usando Analyst-GT (dinâmica molecular).
Ensaio repórter em células U2OS usando RE1-pGL3 para IGF1-S3-5 ou INSR-S3-5
Semear as células 10M / Frasco T175 em FBS a 10% Mc Coy e 30 4 dias depois, sorver os meios e adicionar meios frescos. No próximo dia (5 dias após semeadura), tripsinizar as células, lavar uma vez com PBS, em seguida ressuspender as células em soro delipidado a 4% de meios Mc-Coy com P/S/G. Contar as células e diluir para 400.000 células/ml.
Para 95 mL de células (400000 células/ml (40M)), preparar a seguinte mistura de DNA/Fugene6: 5 ml de meios Mc-Coy sem soro; 120 μg de mistura de DNA (20 μg de IGF1R-S3-5 ou INSR-S3-5 + 100 μg de RE1- 5 pGL3); e 240 μL de reagente FugeneG. Incubar a mistura de DNA/ Fugeneβ durante 15 min antes da adição dela às células em soro delipidado a 4%. Dispensar 50 pL/poço em placa de 384 poços. 22 - 24 h depois, adicionar 50 nL de compostos serialmente diluídos usando cabeça de alfinete. 30 min depois, adicionar 2 μL de dose de IGF1 de 26X (ou Insulina de 100X) diluída em soro delipidado a 4% Mc-Coy usando μ-Fill. 30 horas depois, adicionar 25 μL de bright-glo a 100% e ler em Analyst-GT para mediar a luminescência.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudanças 15 levando em consideração estes serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas no espírito e jurisdição deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui são por meio deste incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (2):
Figure img0167
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; na qual: R1 é halo ou C1-6 alquila; R2 é H; R3 é (CR2)0-2SO2R12, (CR2)0-2SO2NRR12, (CR2)0-2C(O)O0-1R12, (CR2)0-2CONRR12 ou ciano; R4 é uma C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila; OR12, NR(R12), halo, nitro, SO2R12, (CR2)pR13 ou X; ou R4 é H; R6 é isopropóxi ou metóxi; um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C1-6 alquila, ciano, C(O)O0- 1R12, CONR(R12) ou CONR(CR2)pNR(R12); X é (CR2)qY, ciano, C(O)O0-1R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 ou (CR2)1-6NR(CR2)pOR12; Y é pirrolidinila, piperidinila ou azetidinila, cada uma das quais é ligada ao anel fenila por meio de um átomo de carbono; R12 e R13 são, independentemente, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, ou um anel heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo N, O e/ou S; arila ou heteroarila; ou R12 é H, C1-6 alquila; R é H ou C1-6 alquila; n é 0-1; p é 0-4; e q é 0.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é SO2R12, SO2NH2, SO2NRR12, CO2NH2, CONRR12, C(O)O0-1R12, ou ciano; e R12 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalqueni- la, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila ou morfolinila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de R8 e R9 é (CR2)qY e o outro é C1-6 alquila; e n é 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0168
(S)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0169
(R)-5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0170
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0171
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0172
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenil)-N4- (2(morfolinosulfonamido) fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0173
2-(2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenilamino)-5-cloropirimidin-4- ilamino)-N-isopropilbenzamida;
Figure img0174
5-(4-(2-(isopropilsulfonil)fenilamino)-5-cloropirimidin-2-ilamino)-4-isopropóxi- N-metil-2-(piperidin-4-il)benzamida;
Figure img0175
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-[2-(propano-2- sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina; e
Figure img0176
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-3-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o 5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4- [2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidina-2,4-diamina, ou um sal farmaceutica- 5 mente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que é o 2-(2-(2-isopropóxi-4-metil-5-(piperidin-4-il)fenilamino)-5- cloropirimidin-4-ilamino)-N-isopropilbenzamida, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0177
(2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;
Figure img0178
2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopentilbenzamida;
Figure img0179
2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclobutilbenzamida;
Figure img0180
2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N-ciclopropilbenzamida;
Figure img0181
(2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona;
Figure img0182
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4- [2-(propano-2-sulfonil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0183
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-(1-metilpiperidin-4- il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4- diamina;
Figure img0184
5-cloro-N2-(2-ciclobutoxi-5-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0185
2-[4-(4-{5-Cloro-4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-2- ilamino}-5-isopropóxi-2-metil-fenil)-piperidin-1-il]-etanol;
Figure img0186
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-4-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5- metilfenil)-N4-(2-(isopropilsulfonil) fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0187
N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)-5-metilpirimidina-2,4-diamina;
Figure img0188
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4- (2-(propilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0189
2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino) pirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzenesulfonamide;
Figure img0190
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4- (2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil) pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0191
5-cloro-N4-(2-(ciclobutilaminosulfonil)fenil)-N2-(2-isopropóxi-5- metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0192
2-(2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- cloropirimidin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamida;
Figure img0193
2-(2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-5- cloropirimidin-4-ilamino) benzamida;
Figure img0194
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4- (2-(aminosulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0195
5-cloro-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4- (2-(metilsulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0196
5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (aminosulfonil)fenil)pirimidina-2,4-diamina;
Figure img0197
5-cloro-N4-(2-(ciclobutilsulfonil)fenil)-N2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1- metilpiperidin-4-il)fenil)pirimidina-2,4-diamina; e
Figure img0198
(2-(5-cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4- il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser o azetidin-1-il(2-(5- cloro-2-(2-isopropóxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)fenil)metanona, ou um composto farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, caracteri-zado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para inibir qui- nase de linfoma anaplásico para tratar uma condição selecionada de uma doença autoimune, uma doença de transplante, uma doença infecciosa e uma célula doença proliferativa.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uma composição farmacêutica deste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma con-dição mediada por quinase de linfoma anaplásico, e opcionalmente em com-binação com um segundo agente terapêutico, em que a referida condição é uma doença autoimune, uma doença de transplante, uma doença infecciosa ou um distúrbio proliferativo celular.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou uma composição farmacêutica deste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar um distúr-bio proliferativo celular, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, em que o referido distúrbio proliferativo celular é linfoma, osteosarcoma, melanoma, ou um tumor de mama, renal, prostático, colorre- tal, tireoidiano, ovariano, pancreático, neuronal, pulmonar, uterino ou tumor gastrointestinal ou carcinoma de células não-pequenas de pulmão ou neu-roblastoma.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa-to de que o referido distúrbio proliferativo celular é carcinoma de células não- pequenas de pulmão.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa-to de que o referido distúrbio proliferativo celular é neuroblastoma.
15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fa-to de que o referido segundo agente terapêutico é um agente quimioterapêu- tico.
16. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um agente quimioterápico.
17. Combinação, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-da pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo celular, em que o referido distúrbio proliferativo celular é linfoma, osteossar- coma, melanoma ou um tumor de mama, renal, próstata, colorretal, tireóide, ovário, pancreático , tumor neuronal, pulmonar, uterino ou gastrointestinal, cancro do pulmão de células não pequenas ou neuroblastoma.
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