WO2016167511A2 - N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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amino
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김형래
조성윤
하재두
정희정
윤창수
황종연
박지훈
이정옥
안선주
채종학
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivative ⁇ thereof and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • abnormal cells that normally should die will proliferate excessively, and in some cases, invade surrounding tissues and organs to form tumors in the form of lumps.
  • cancer grows rapidly as the cell mass, composed of undifferentiated cells, which ignores the state of need in the tissue and proliferates indefinitely, infiltrates the surrounding tissues. It is a life-threatening, life-threatening malignant tumor that spreads or spreads to the site and is one of the incurable diseases with high mortality in modern medicine.
  • cancer According to the American Cancer Society, more than 12 million new cancer cases were diagnosed worldwide in 2007, with 7.6 million deaths, killing about 20,000 people every day. In Korea, deaths from cancer were the number one cause of death, according to a 2006 National Statistical Office report. Therefore, there is an urgent need for the development of tumor therapeutics with excellent therapeutic effects in order to reduce mental and physical pain and improve quality of life due to cancer and disease.
  • the cause of cancer ie, the mechanism by which normal cells are transformed into cancer cells, has not been accurately identified, but to date, cancer is known to be a source of environmental factors, chemicals, and radiation. External factors such as viruses, internal factors such as genetic factors and immunological factors are known to be intricately intertwined and cause cancer. Genes involved in the development of cancer include oncogenes and tumor suppressor genes. Cancer arises when the balance between them is broken down by the internal or external factors described above. Cancer is a blood cancer that shows abnormalities in blood cell numbers and is constant within the body
  • Cancer can occur in almost all parts of the blood, body tissue, can be lung cancer, stomach cancer, breast cancer eu oral cancer, liver cancer, cervical cancer, esophageal cancer, skin cancer, and the like.
  • Treatment of cancer is mainly the treatment of chemotherapy with surgery, radiation therapy and chemotherapy that inhibits cell proliferation.
  • Chemotherapy is not a targeted drug that acts directly on the target where each cancer develops, so cytotoxicity if chemotherapy treatment is repeated
  • cytotoxicity causes side effects and drug resistance.
  • Chemistry I despite successful banung early due to an anticancer agent used, and if a longer arm period or re-bottles 1 "by the resistance of the trilogy drug due to cytotoxicity is ultimately the treatment fails.
  • chemotherapeutic In order to overcome the limitations of drugs, there is a continuous need for the development of targeted therapies with a clear anti-cancer mechanism, and a lot of research is being conducted on specific molecular biological factors involved in tumor formation for the development of targeted therapies. Molecular and biological factors are widely used to predict the prognosis of cancer and to determine whether chemotherapy and radiation therapy, etc. Recently, drugs such as gleevec or herceptin have been used as target drugs for bone marrow or breast cancer.
  • Tyrosine kinase receptors one of the specific molecular biological factors Glyback, an inhibitory drug, acts as an anticancer agent by inhibiting the action of the Bcr-Ab 1 fusion gene formed by chromosomal translocation, one of the chromosomal mutations in the Philadelphia chromosome found in chronic myeloid leukemia.
  • Glyback which is used as a target therapy for the treatment, is a tyrosine kinase inhibitor and has been satisfactory when administered to patients with chronic myelogenous leukemia.
  • the drug that shows anticancer effect as a tyrosine kinase inhibitor is used as a non-small cell lung cancer treatment agent.
  • Gefitinib and er1ot inib Gefitinib and er1ot inib, tyrosine kinase inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFRlepidermal growth factor receptor), and sorafenib and suniti as agents for renal cell carcinoma.
  • Nib unsun itinib
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK-NPM Nucl eophosnii n, nucleophosmin
  • abnormally activated anaplastic lymphoma kinase induces cell proliferation, prevents apoptosis (apoptosis), which is one of the ways in which cells die, prevents cell death, rearranges the cell skeleton, Deform the form.
  • ALK lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Submolecules are substances that mediate intracellular signal transmission.
  • Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is linked to other tyrosine kinases that are normal or cancer-generated to interact or activate several different pathways.
  • the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene in the lung cancer cells fuses with the Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4 gene to produce EML4-ALK, an active tyrosine kinase.
  • EML4 anaplastic lymphoma kinases
  • anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene amplification in 491 neuroblastoma samples.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALO genes include numerous B-cell lymphomas, systemic morning sickness , inflammatory myofibroblastic sarcoma , esophageal squamous cell carcinoma, non-small cell lung cancer, rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, and myofoma cell line.
  • ALK-NPM anaplastic lymphoma kinases
  • HGFR hepatocyte growth factor receptor
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Patent Literatures 1 to 3 therapeutic candidates having various skeletons have been developed for the purpose of inhibiting conventional anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, and pyrimidine derivatives are known as anaplastic lymphoma kinase (ALK). Select) It has been disclosed that it can be developed as an anticancer agent by inhibiting it.
  • the present inventors have been working to develop compounds that exhibit an inhibitory effect on anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, and the specific structure of N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine: derivatives has the activity of anaplastic lymphoma kinase (ALK). It was found that the effect is excellent in suppression, it was found that it can be useful as a prophylactic or therapeutic agent of cancer, and completed the present invention.
  • N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivatives N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivative.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivative, optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is to provide.
  • a compound represented by Formula 1 an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is 0 or S.
  • R 14 is hydrogen, -0H, - ⁇ straight or branched alkyl, unsubstituted or at least one halogen-substituted straight-chain or branched alkyl, unsubstituted C 6 of dH) - 10 aryl C 5 straight or branched alkyl .
  • R 15 and R 16 are independently hydrogen, d- 5 straight or branched alkyl, unsubstituted (5 - 10 of the cyclo-alkyl, unsubstituted C 6 - 10, aryl , unsubstituted (: 6 - 10 aryl and the 5-d- alkyl, wherein n is an integer from 0 to 5, wherein R 11 and R 12 are connected together with the nitrogen atom to which they are attached to N. 0 and S unsubstituted containing a hetero atom at least one kind selected from the group consisting of (:.
  • a ⁇ and ⁇ are independently an integer from 0 to 2 the R 13 Is — 0 ⁇ or — (0CH 2 CH 2 ) Q -H, where Q is an integer from 1 to 2, Is an integer of P to 2
  • the substituted (5-heteroaryl group in 10 may be a straight or branched alkyl of 5 or more substituted d- one, of the R 17, R 18, R 19 and R 20 is hydrogen or d- 5 independently Linear or branched alkyl, k and j are independently integers from 0 to 2,
  • R 3 is hydrogen
  • R " ⁇ hydrogen or d- 5 is straight or branched alkoxy
  • R 1 , R 2 , R 3 . R 4 and Z are as defined in Phase 7 Formula 1.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1). Its optical isomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1). Optical isomers thereof. Or it provides a health functional food composition for the prevention or improvement of the present invention of the cancer containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention are excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK). Accordingly EML4-ALK. Since the therapeutic effect on cancer cells with anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion protein such as NPM-ALK is excellent, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer. Best Mode for Implementation i]
  • the present invention provides a compound represented by the following Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, or an ol pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is 0 or S and R 14 is hydrogen, —OH, dn ⁇ straight or branched alkoxy.
  • Straight or branched chain alkyl of unsubstituted or substituted at least one halogen, dH), straight or branched chain alkyl of aryl d- 5 of 6 to 10 , or -NR 15 R 16 , R 15 and R 16 are independently hydrogen, linear or branched d 5 alkyl, unsubstituted C 5 - 10 cyclo-alkyl, unsubstituted (: 6 - 10 aryl, unsubstituted (: 11 - 50 of the aryl alkyl of 5 d- And n is an integer from 0 to 5.
  • the R 11 and R 12 are unsubstituted containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, 0 and S linked together with the nitrogen atom to which they are attached the (5-a (0CH 2 CH 2) q -H , - may form a hetero cyclo alkyl of 10, wherein the ⁇ , ⁇ and ⁇ are independently an integer of 0 to 2 and wherein R 13 is or -0 ⁇ Wherein, q is an integer of 2, and p is an integer of 1 to 2;
  • the substituted (5-heteroaryl group in 10 may be a straight or branched chain alkyl of one or more substituted d- 5, wherein R 17, R 18, R 19 and R 20 are independently hydrogen or straight chain of d- 5 Or branched alkyl, k and j are independently integers from 0 to 2.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or d- 5 a straight or branched alkoxy
  • Z is hydrogen: F, C1 or Br
  • Deferred reel preferably.
  • R 1 ⁇ group hydrogen, d- 5 linear or branched alkyl
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are independently hydrogen or d- from 5 straight or branched chain alkyl, wherein R 5 and R 6 are linked together with the carbon atom to which they are attached ⁇ ⁇ hwandoen C 3 - can form a cyclo-alkyl of 8.
  • R 14 is hydrogen, —OH, d- 5 a straight or branched alkoxy. Straight or branched chain alkyl of ds unsubstituted or substituted with one or more halogens. Unsubstituted C 6 - 8 aryl d- 3 straight or branched chain alkyl.
  • R 15 and R 16 are independently hydrogen, d- 3 straight or branched alkyl, unsubstituted C 5 - 8 cyclo-alkyl, unsubstituted C 6 a-8 aryl, Beach hwandoen C 6 - 8 aryl, and d-3 alkyl, and n is an integer and wherein R 11 and R 12 0-3 is connected, together with the nitrogen atom to which they are attached form a member selected from the group consisting of n, 0 and S It is an unsubstituted 5 containing one or more atoms to interrogating species may form a cyclo-alkyl of 8 to terrorism, and the ⁇ , ⁇ and ⁇ are independently an integer from 0 to 1, wherein R 13 is or -0 ⁇ -(0CH 2 CH 2 ) q -H and. Wherein q is an integer from 1 to 2.
  • P is an integer of 1 to 2;
  • R 2 is hydrogen, halogen, N, 0 and S the beach containing heteroatoms or more is selected from the group unsubstituted or substituted composed of a C 5 - 8 of haete, unsubstituted or at least one nitro group-(nitr i le group.
  • - CN) is d- 5 a straight or branched alkyl unsubstituted or one or more amine groups straight or branched chain alkyl of d- 5 with (amine group, -NH 2 ) substituted.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are independently hydrogen or linear or branched alkyl of d- 3 , and k and j are independently integers of 0 to 2.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or straight or branched alkoxy of d- 5 ;
  • Z is hydrogen, F. C1 or Br.
  • R 3 is hydrogen;
  • R 4 is methoxy, ethoxy or iso-propoxy;
  • Z is hydrogen or F.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • I compound represented by the general formula (I) of the present invention it may be used in the form of salts with pharmaceutically acceptable.
  • salts are acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids.
  • Acid addition salts are hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitrous acid, phosphorous acid, and the like, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alcandioates.
  • Aromatic acids Non-toxic organic acids, acetic acid such as aliphatic and aromatic sulfonic acids. Benzoic acid. Citric acid. Lactic acid, maleic acid, gluconate methanesulfonic acid. 4-Toluenesulfonic acid. Tartaric acid. Obtained from organic acids such as fumaric acid and the like.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, and metaphosphates.
  • Acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, I; if the derivative of formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloro, acetonitrile and the like, and the organic acid or the addition of the precipitate formed by filtration . Prepared by drying. The solvent and acid can be distilled under reduced pressure, dried and then crystallized under an organic solvent.
  • the present invention can be prepared from the compound represented by the formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as 0 solvate. Optical isomers, hydrates, and the like. Furthermore. The present invention is as shown in the following reaction formula 1
  • Compound represented by Formula 2 and Table 3 ' compound It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 1) of preparing a compound represented by the formula (1).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Z are as defined in the formula (1).
  • a method for preparing the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention will be described in detail.
  • the method for preparing Banung Formula 1 produces a compound represented by Chemical Formula 1 by reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3
  • the compound represented by Chemical Formula 2 is reacted with the compound represented by Chemical Formula 3 in the presence of an organic solvent and an acid to prepare a compound represented by Chemical Formula 1.
  • the solvent is tetrahydrofuran (THF); Dioxane; Ether solvents including ethyl ether, 1,2-dimethecethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propane and butanol; Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dichloromethane (DCM), dichloroethane.
  • THF tetrahydrofuran
  • Dioxane Ether solvents including ethyl ether, 1,2-dimethecethane and the like
  • Lower alcohols including methanol, ethanol, propane and butanol
  • Dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dichloromethane (DCM), dichloroethane Water, acetonizensulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate,
  • Tartrate Methanesulfonate. Propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like can be used, with dimethylformamide (DMF) being preferred.
  • the acid is acetic acid. Trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, toluene sulfonic acid can be used, with hydrochloric acid being preferred.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-40 hours.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1).
  • the pharmaceutical composition is characterized by inhibiting the expression and growth of cancer cells by inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the snout cancer is non-small cell lung cancer, neuroblastoma, inflammatory bone marrow fibroblast tumors, muscle tumors door bell, muscle fibers, neuroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer, Hawke saekjong.
  • Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a gene that induces cell proliferation of cancers present in cancer cells.
  • the anaplastic lymphoma kinase (ALK) is activated by a gene fusion process. At this time .
  • Tyrosine kinases in anaplastic lymphoma kinases (ALKs) behave abnormally to induce cell proliferation, inhibit apoptosis, prevent cell death, rearrange cell skeleton, and alter cell morphology.
  • anaplastic lymphoma kinases (ALKs) interact with other tyrosine kinases that are normal or cancer-generated to interact or activate several other pathways. Specifically .
  • the compounds according to the present invention have been shown to effectively reduce ALK WT activity, including anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzymes (see Table 2 of Experimental Example 1), and to treat anaplastic lymphoma kinase (ALK) enzymes.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • Inhibitory activity against ALK L1196M was shown (see Table 3 in Experimental Example 2). It can be seen that it exhibits inhibitory activity against IR protein including anaplastic lymphoma kinase (ALK) (see Table 4 of Experimental Example 3).
  • the compound according to the present invention exhibits cytotoxic effects in non-pulmonary cancer cells H3122 and non-pulmonary cancer cells H2228 (see Tables 5 and 6 of Experimental Examples 4 and 5), and EMU (Echi), an active tyrosine kinase of Ba / F3 inoderni Microtubule-Associated Protein ⁇ like 4) ⁇ ALK and its mutations
  • the N2- (2-methoxyfemidine derivative represented by Formula 1 according to the present invention has excellent cancer cytotoxic effect of inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, so that non-small cell lung cancer, neuroblastoma, and myeloid fibroblast tumor
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention is oral and parenteral upon clinical administration. It may be administered in various formulations of the sphere, and when formulated, it is prepared using conventional diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, and the like.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and troches (candy types).
  • One such solid preparation includes tablets, pills, powders, granules, capsules and troches (candy types).
  • the above compounds of the present invention include at least one excipient such as starch, calcium carbonate. It is prepared by mixing sucrose, lactose (1 actose) or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents (water medicines dissolved or dispersed in water or organic solvents), emulsions or syrups.In addition to the commonly used simple diluents water and liquid paraffin, Excipients, for example wetting agents. Sweeteners, fragrance preservatives, and the like.
  • excipient such as starch, calcium carbonate. It is prepared by mixing sucrose, lactose (1 actose) or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solvents (water medicines dissolved or dispersed in water or organic solvents), emulsion
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspension solutions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories (suppositories), and the like.
  • Nonaqueous solvent As the suspending solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • Suppositories include witepsol and macrogol
  • Effective dosages of the compounds of the present invention to the human body are patient age, weight, sex. Depending on the dosage form, health condition and extent of disease, it is generally about 0.001 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg. Generally 0.07 7000 nig / day, preferably 0.7 ⁇ 2500 / day, may be administered once a day or divided circuits at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. Saint da ta
  • the N2- (2-methoxycyclic "phenyl) pyrimidine derivative represented by the formula (1) provides a dietary supplement for the prevention or improvement of cancer containing the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. More specifically, there is no particular limitation on the type of food containing N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivative represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Examples of foods to which the above substances can be added include drinks, meats, sausages, breads, biscuits, rice cakes, chocolates, candy, snacks, sweets, pizzas and ramen. Noodles, noodles.
  • Dairy products including ice cream, soups, beverages, vitamin complexes, dairy products and dairy products, etc., may be included in the health functional food in a conventional sense.
  • the compound which is effectively contained in the dietary supplement is added to the dietary supplement as it is or
  • N2- (2- represented by Chemical Formula 1 according to the present invention Methoxyphenyl) pyrimidine derivatives are excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALK) activity, so non-small cell lung cancer, neuroblastoma, and inflammatory myeloid fibroblast tumor. Longitudinal rhabdomyosarcoma. Myofibroblastoma, Breast Cancer, Gastric Cancer. Lung cancer. It can be usefully used as a nutraceutical composition for the prevention or improvement of cancer, such as melanoma.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as an eluent to obtain a white solid 1- (4- Methoxyphenyl) cyclopentane-1-carbonitrile (5.10 g, 25.3 mmol, 75%) was obtained.
  • Step 2 Preparation of (l- (4-methoxyphenyl) cyclopentyl) methanamine
  • the 1- (4-methoxyphenyl) cyclopentane-1-carbonitrile prepared in Step 1 was converted to diethyl ether (5 in. 1) a solution in, lithium aluminum hydride (1.89 g.
  • Step 3 Preparation of 2.2,2-Triplehuoro-1 ((1- (4—methoxyphenyl) cyclopentyl) methyl) acetamide (1- (4-methoxyphenyl) prepared in Step 2 above In a solution of cyclopentyl) methaneamine (4.5 g.
  • Step 4 Preparation of 2,2,2-trifluoro ⁇ -((1- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) acetamide 2,2.2 prepared in step 3 above -Trifluoro ⁇ -((1- (4-methoxyphenyl) cyclopentyl) methyl) acetamide (5.0 g, 16.59 mmo 1) was concentrated in a solution of tri.fluoroacetic acid (50 ml). A solution of nitric acid (1.05 g, 16.59 nimol) in trifluoroacetic acid (12.5 m 1) was added dropwise at 0 ° C., and then the semi-aqueous mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as an eluent to obtain a yellow solid
  • Step 5 N - ((l- ( 3- amino-4-methoxy-phenyl) pentyl-Im); methyl) ⁇ 2, 2, 2-trifluoro-2 manufactured by Loa theta polyimide produced as described above in Step 4, A solution of 2,2—trifluoro-N-((l- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) acetamide (300 mg. 0.89 mmo 1) in methanol (5 ml) 10 wt% Pd / C (30 mg) was added thereto, followed by stirring for 4 hours under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with methanol.
  • Step 1- Preparation of 4- (4-methoxyphenyl) cyclonucleic acidcarbonitrile 2- (4-methoxyphenyl) acetonitrile (2.85 g, 71.3 nimol) in a solution of dimethylformamide (50 niL) dissolved in dimethylformamide (50 niL) 5.0 g, 33.97 mmol) and 1 ′ 5-dibromopentane (9.37 g, 40.77 ⁇ l ol) were added dropwise at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was terminated by adding water and extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 2 Preparation of (l- (4-methoxyphenyl) cyclonuclear chamber) methanamine Prepared in Step 1 in a solution of lithium aluminum hydride (l., 79 g, 47.38 ⁇ l ol) in diethyl ether (51 niL) Dissolved 1- (4-methoxyphenyl) cyclopentane-1-carbonitrile (5.1 g, 23.69 ⁇ ol) in diethyl ether (5 mL) was added at 0 ° C, and the reaction mixture was Stir at room temperature for 4 hours. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added at 0 ° C, the reaction mixture was stirred for 20 minutes and the solids were filtered off.
  • lithium aluminum hydride l., 79 g, 47.38 ⁇ l ol
  • diethyl ether 51 niL
  • 1- (4-methoxyphenyl) cyclopentane-1-carbonitrile 5.1
  • Step 3 Preparation of 2.2,2-trifluoro ⁇ -((1 ⁇ (4-methoxyphenyl) cyclonuclear sil) methyl) acetamide (1- (4-methoxyphenyl) prepared in Step 2 above Cyclonuclear chamber methaneamine (4.5 g, 20.52 nimol) was dissolved in dichloromethane (45 mL) in anhydrous trifluoroacetic acid (5.2 g, 24.62 ⁇ l) and triethylamine (7.1 mL, 51.29 ⁇ l ) Dropwise at 0 ° C.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction was terminated by adding water, and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over a few sulfates, filtered, and distilled under reduced pressure to remove the solvent, followed by silica gel column chromatography and ethyl acetate / nucleic acid (1/1). Purification using eluent gave a white solid 2,2,2—trifluoro-N-((l— (4—methoxyphenyl) cyclonucleosil) methyl) acetamide (5.5 g, 17.441 ⁇ ol, 85%). Got it.
  • Step 4 Preparation of 2,2,2-trifluoro—N — ((1- (4—methoxy— 3-nitrophenyl) cyclonucleosil) methyl) acetamide 2, prepared in step 3 above A solution of 2,2—trifluoro-N-((l- (4-methoxyphenyl) cyclonucleosil) methyl) acetamide (5.3 g, 16.79 miTiol) in trifluoroacetic acid (50 mL) Into a solution of concentrated nitric acid (1.05 g, 16.59 ⁇ l) in trifluoroacetic acid (12.5 mL) was added dropwise at 01, followed by The male mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as an eluent to obtain a yellow solid 2,2,2-.
  • Trifluoro- ⁇ ((1- (4—methoxy-3-nitrophenyl) cyclonucleosil) methyl) acetamide (4.3 g, 11.934 io 1, 71%) was obtained.
  • Step 5 Preparation of N-((l- (3—amino-4-methoxyphenyl) cyclonucleosil) methyl) -2,2,2-trifluoroacetamide 2,2,2 prepared in step 4 above -Trifluoro-[((1- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclonucleosil) methyl) acetamide (300 nig 0.837 mmol) in 10% by weight Pd in a solution of methane (5 inL) / C (30 mg) was added followed by stirring for 4 h under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through the celite and washed with methane.
  • Step 1 Preparation of 1- (4-methoxybenzyl) cyclopropane-1-amine 2- (4-methoxyphenyl) acetonitrile (4.0 g, 27.18 mmol) was added to tetrahydrofuran / ether (30 niL / 30). mL) was added dropwise titanium isopropoxide (8.19 g, 54.36 mmol) at 0 ° C, and then 3 M ethyl magnesium bromide (18.1 mL, 54.36 ⁇ ol) was added at room temperature to give a reaction mixture. 1 hours was stirred.
  • Step 3 Preparation of 2,2,2—Trifluoro—N- (l- (4-methoxy-3-nitrobenzyl) cyclopropyl) acetamide 2,2,2 prepared in step 1 above -Trifluoro-1 ⁇ -(1_ (4-methoxybenzyl) cyclopropyl) acetamide (1.0 g, 3.65 mmo 1) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL), concentrated nitric acid ( 0.42 g, 4.03 dl ol) was added dropwise to a solution of trifluoroacetic acid (1.0 niL) at 0 ° C, and then the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as an eluent to obtain a yellow solid 2, 2, 2-trifluoro.
  • Step 4 Preparation of (1- (3—Amino-4-methoxybenzyl) cyclopropyl) -2,2,2-trifluoroacetamide 2.2,2—trifluoro-N- prepared in step 3 above (l- (4-methoxy-3-nitrobenzyl) cyclopropyl) acetamide ' (200 nig 0.837 ⁇ o 1) in a solution of methane (5 iiiL) in 10% by weight% Pd / C (20 nig) After the addition, the mixture was stirred for 4 hours under a hydrogen gas balloon.
  • the solid of the reaction mixture was filtered through Celite and washed with methanol.
  • the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (2/1) as eluent to obtain a white solid N- (l- (3-amino-4—metuxabenzyl) cycle.
  • Propyl) -2,2.2-trifluoroacetamide 150 mg, 0.520 mmo 1, 83%) was obtained.
  • Trifluoroacetic anhydride (13.5 niL, 95.2 I36 ol) and triethylamine (27.6 niL) were dissolved in a solution of 4-methoxyphenethylamine (12.0 g, 79.36 mmol) in dichloromethane (50 niL). , 198.4 mmol) was added at 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction was completed by adding water and extracted twice with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over a few sulfates, filtered and distilled under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 2 Preparation of 2, 2.2-trifluoro-N- (4-methoxy-3-nitrophenethyl) acetamide 2,2,2-trifluoro—N— (4) prepared in step 1 above -Methocythetyl) acetamide (20.0 g, 80.89 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (206 niL) and concentrated nitric acid (5.09 g, 80.89 ⁇ ol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was completed by adding water and extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 3 Preparation of N— (3—amino-4-methoxyphenethyl) -2,2,2—trifluoroacetamide 2,2,2-trifluoro-N- (prepared in step 2 above) 4-Mecoxy-3-nitropenyl) acetamide (100 nig, 0.34 ⁇ l) was added to a solution of methanol (2 mL) in 10% by weight of Pd / C (10 mg), followed by reaction. It was stirred for 4 hours under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with methane.
  • the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (2/1) as eluent to obtain white solid N- (3-amino-4-methoxyphenethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (78 nig, 88%) was obtained.
  • Step 1 of (1- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methanamine
  • Step 2 Preparation of 1 — ((1- (4—methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) piperidine (1- (4-methoxy-3—nitrophenyl) prepared in Step 1 above
  • cyclopentyl) methanamine 100 mg, 0.39 ⁇ l
  • acetonitrile 1 mL
  • 1.5-dibromopentane 92 mg, 0.39 nimol
  • potassium carbonate 110 mg, 0.79 mmol
  • Step 3 Preparation of 2-methoxy-5- (1- (piperidin—l-ylmethyl) cyclopentyl) aniline 1-((1- (4-methoxy-3-) prepared in step 2 above
  • a solution of nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) piperidine 70 mg. 0.22 ⁇ l
  • methanol 2 mL
  • Pd / C 7 mg
  • the solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with methanol. After distilling the filtrate under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 2 Preparation of 4-((l- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) morpholine 2— (2 Chloroethoxy) ethyl 4—methylbenzenesulphate prepared in step 1 above Phonates (134 mg, 0.48 mmol) and potassium carbonate (165 mg, 1.19 ⁇ 1), (1- (4-methoxy--3-nitrophenyl) cyclopentyl) methanamine (100 mg, 0.39 mmol) After dropwise addition to the solution dissolved in nitrile (1 niL), the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 15 hours.
  • the reaction mixture was cooled with silver silver and water was added to terminate the reaction and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as eluent to obtain yellow solid 4-((1- ( 4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl) methyl) morpholine (98 mg. 0.306 mmol, 77%) was obtained.
  • Step 3 Preparation of 2-methoxy-5- (1- (morpholinomethyl) cyclophenyl) aniline 4-((1- (4-methoxy-3-nitrophenyl) cyclopentyl prepared in Step 2 above 10 wt% Pd / C (9 nig) was added to a solution of methyl) morpholine (85 mg. 0.27 ⁇ l) in methanol (2 niL), followed by stirring for 4 hours under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with methanol.
  • Step 2 Preparation of 2-methoxy-5 (2- (piperadin-1-yl) ethyl) aniline 1- (4-methoxy-3-nitropenyl) piperidine prepared in step 1 above 10 wt% Pd / C (7 mg) was added to a solution of (60 mg.
  • Step 2 Preparation of 4- (4-methoxy-3-nitrophenethyl) morpholine 2- (4-methoxy-3-nitrophenyl) ethane-1 amine prepared in Step 1 (0.10 g, 0.51 kPa) ol) was added dropwise to a solution of acetonitrile (2 mL) in 2- (2-chloroethyl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate (0.17 g, 0.61 mmol) and potassium carbonate (276 g, 2.00 mmol). The reaction mixture was then stirred at 100 ° C for 15 hours. The reaction mixture was cooled with silver, and water was added to terminate the reaction. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 3 Preparation of 2-methoxy-5- (2-morpholinoethyl) aniline 4- (4—methoxy-3-nitrophenethyl) morpholine (0.065 g, 0.244 44 ol) was added ethyl acetate (2 10 wt% Pd / C (7 mg) was added to the solution dissolved in mL), followed by stirring for 15 hours under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate.
  • Step 2 Preparation of 2.2,2—trifluoro-N— (4—methoxy-3-nitrobenzyl) acetamide 2,2, prepared in step 1, above To a solution of 2-trifluoro- ⁇ (4-methoxybenzyl) acetamide (2.5 g, 10.72 ⁇ l) dissolved in trifluoroacetic acid (20 mL).
  • Step 3 Low 1 set of N- (3-amino-4—methoxybenzyl) -2,2.2-trifluoroacetamide 2,2,2-trifluoro—N--method prepared in Step 2 above -3—nitrobenzyl) acetamide (1.0 g, 3.59 ⁇ ol) was added to a solution of ethyl acetate (10 inL) in 10% by weight of Pd / C (0.1 g), followed by 2 hours under a hydrogen gas balloon. Was stirred. The solid of the reaction mixture was filtered through Celite and washed with methanol.
  • the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (2/1) as eluent to obtain white solid N— (3-amino-4—methoxybenzyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (0.81 g, 3.26 dl ol, 89%) was obtained.
  • Step 1 Preparation of (5—Fluoro—2-nitrophenyl) (isopropyl) sulphine
  • 2,4—difluoronitrobenzene (2.00 g, 12.57 mniol) was dissolved in dimethylformamide (150 mL), 2-propanethiol (0.86 g, 11.31 mmol), potassium carbonate (4.34 g, 31.43 mniol) Put in turn and proceeded for 15 hours at room temperature. After completion of reaction, the reaction was terminated with aq. Sodium hydroxide and extracted twice with ethyl acetate / nucleic acid (1/4).
  • ni-CPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • Step 3 4-Fluoro-2- (isopropylsulfonyl) -1-nitrobenzene (3.00 g, 12.13 ⁇ ol) prepared in step 2 of 4—fluoro-2- (isopropylsulfonyl) aniline ) was dissolved in ethanol and 10 wt% Pd / C (0.30 g) was added thereto. Stirring hydrogen gas at room temperature for 15 hours. Pd / C was filtered, concentrated under reduced pressure after filtration and purified by MPLC to give 4-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) aniline (1.00 g, 4.60 mmol, 57%).
  • 2,4,5-trichloropyrimidine (1.21 g ⁇ 6.58 ⁇ ⁇ ol) was dissolved in DMS0: dimethyl formamide (80 niL) and cooled to 0 ° C., followed by sok hydride (0.29 g, 7.23 ⁇ ). ol).
  • 4-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) aniline (1.00 g, 4.60 1 ⁇ ol) prepared in step 3 was added thereto, stirred at room temperature for 15 hours, and the reaction was ended with water and neutralized with 1N hydrochloric acid. It was. TLC check after completion of reaction, the new spot is 2,4,5-trichloropyrimi Was created under Dean.
  • Step 2.5-difluoronitrobenzene (5.00 g. 31.43 mmol) of (4-fluoro-2-nitrophenyl) (isopropyl) sulfane was dissolved in dimethylformamide, followed by potassium carbonate (8.69 g, 62.86 kPa).
  • ol) and 2-propaneti (0.30 mL, 5.66 mnio 1) were added sequentially, followed by 15 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction was terminated with aq. Sodium hydroxide and extracted twice with ethyl acetate / nucleic acid (1/4). The organic layer was washed with water and brine ⁇ _ ⁇ 3 times, and dried over a small number of sulfates. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give (4-fluoro-2-nitrophenyl) (isopropyl) sulfane (6.00 g ⁇ 27.88 mmol, 89%).
  • Step 2 Preparation of 4-Fluoro—2- (isopropylsulfonyl) -1-nitrobenzene (4-Fluoro-2-nitrophenyl) (isopropyl) sulfane (6.00) prepared in step 1 above g, 27.88 ⁇ l ol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and then the temperature was lowered to 0 ° C., ni-CPBA (70%) (10.58 g. 61.32 ⁇ l ol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction. TLC confirmation produced under new Spot 0 starting material.
  • Step 3 4-Fluoro-2- (isopropylsulfonyl) -1-nitrobenzene (3.40 g, 13.75 ⁇ ol) prepared in step 2 of 2-fluoro-6- (isopropylsulfonyl) aniline above was dissolved in methanol (100 niL), and zinc (4.50 g, 68.76 mmol), ammonium formate (4.15 g, 68.76 mmol) and 10% by weight of Pd / C (0.30 g) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. .
  • Step 2 1—Fluoro— 3- (isopropylsalfonyl) —2-nitrobenzene
  • the (5—fluoro— 2-nitrophenyl) (isopropyl) sulphate prepared in step 1 above (5.20 g, 24.15 mniol) in dichloromethane (100 mL).
  • Step 3 Preparation of 2—Fluoro-6- (isopropylsulfonyl) aniline 1—Fluoro-3- (isopropylsulfonyl) -2-nitrobenzene (3.00 g, 12.13 kPa) prepared in step 2 above.
  • Step 4 Preparation of 2.5-dichloro-N— (2-fluoro-6- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine
  • Step 1 Preparation of 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropanenitrile Sodium-tert-boxide (13.06 g, 135.89 mmol) was added to dimethylformamide (30 niL) and tetrahydrofuran (30 mL). 2- (4-methoxyphenyl) acetonitrile (5.00 g, 33.97 ⁇ ol) was added at 5 ° C. Methyl iodide (8.44 mL, 135.89 mmol) was added dropwise at the same temperature. After stirring for 4 hours at 10 ° C. and lowered the temperature in an ice bath, 2N hydrochloric acid was added.
  • step 1 2- (4-methoxyphenyl) propanenitrile was obtained in addition to the compound 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropanenitrile.
  • Step 2 Preparation of 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropane-1-amine Dissolve 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropanenitrile (2.00 g, 11.41 I) ol) prepared in step 1 in diethyl ether (100 mL) and lower the temperature to 0 ° C.
  • Lithium aluminum hydride (0.52 g, 13.70 ⁇ ol) was added thereto, and the resultant was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, a new spot was created under the starting material upon TLC check. After the temperature was lowered with an ice bath, 2N digested hydroxide was added and the reaction was completed. After separating only the diethyl ether layer, the water layer was extracted twice with ethyl acetate, and washed with water and brine. The organic layer was washed with sodium sulfate. After drying and concentration under reduced pressure, the residue was purified by MPLC to give 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropane-1-amine (1.75 g, 9.76 mmol, 86%).
  • Step 3 Preparation of 2- (4-Methoxyphenyl) -2-methylpropane-1-amine 2- (4-methoxyphenyl) -2-methylpropane-1 amine prepared in step 2 (1.70 g, 9.48 mmol) is dissolved in dichloromethane (100 mL), triethanol amine (3.96 niL, 28.44 mmol) is added and the temperature is reduced to 0 ° C. Lithium aluminum hydride (0.52 g, 13.70 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, new spots were generated under the starting material upon TLC confirmation.
  • Step 4 Preparation of 2,2,2—Trifluoro—N- (2- (4-methoxy-3-nitrophenyl) -2-methylpropyl) acetamide 2— (4 prepared in step 3 above) —Methoxyphenyl) -2-methylpropane-1-amine (1.90 g, 6.90 mmol) is dissolved in acetonitrile (50 mL) and trifluoroacetic acid (3.84 mL, 27.61 ⁇ ol) is added to -10 ° C. Lowers. Potassium nitrate (0.59,6.90 ⁇ 0 1) was slowly added and stirred. After the reaction, new spots were generated under the starting material upon TLC confirmation.
  • N — (2- (3-amino-4-methoxyphenyl) —2-methylpropyl) -2,2,2-trifluuroacetamide (2.00 g. 6.24 ⁇ ol) was added to ethanol (100 mL). It was dissolved in 10 wt% Pd / C (0.20 g). Stir overnight while purging hydrogen gas. After completion of the reaction, a new spot was generated under the starting material upon TLC confirmation. 10 wt% Pd / C was filtered and concentrated under reduced pressure and dried to give N- (2- (3-amino-4-methoxyphenyl) 2-methylpropyl) -2,2.2 trifluoroacetamide (1.25 g, 4.31 ⁇ ol, 69%).
  • Step 2 Preparation of 2, 2, 2-trifluoro-N- (3— (4-methoxy-3 nitrophenyl) propyl) acetamide 2,2,2-trifluoro prepared in step 1 above Concentrated nitric acid (0.88 g, 8.42 ⁇ ol) in a solution of rho— (3- (4-methoxyphenyl) propyl) acetamide (2.0 g, 7.66 ⁇ ol) in trifluoroacetic acid (20 niL) The solution dissolved in trifluoro acetic acid (10 niL) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure and extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (1/1) as eluent to yield a yellow solid 2.2, 2-trifluoro.
  • Rho-N- (3— (4—methoxy-3-nitrophenyl) propyl) acetamide (2.02 g, 6.59 mmol, 86%) was obtained.
  • Step 3 Preparation of ⁇ (3- (3-amino_4-methoxyphenyl) propyl) -2.2,2-trifluoacetamide trifluoroethanone 2,2,2- prepared in step 2 above Trifluoro-N- (3- (4-methoxy-3-nitrophenyl) propyl) acetamide (2.0 g, 6.53 mniol) in a solution of methanol (20 iiiL) in 10% by weight Pd / C (0.20) g, 10%) was added and stirred for 4 hours at room temperature under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through celite and washed with methanol.
  • Step 1 Preparation of 2- (4-methoxy-3-nitrophenyl) acetonitrile Dissolve 2- (4-methoxyphenyl) acetonitrile (0.20 g, 1.36 mmol) in acetonitrile (10 niL), add trifluoroacetic acid (0.76 mL, 5.44 nimol) and lower the temperature to 10 ° C. Potassium nitrate (0.12 g, 1.360.61 ⁇ l) was slowly added and stirred. After the reaction, new spots were generated under the starting material upon TLC confirmation. The reaction was terminated with water, neutralized with potassium carbonate, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 2 Preparation of 2— (3 ami n— 4-methoxyphenyl) acetonitrile
  • the 2- (4-methoxy-3-nitrophenyl) acetonitrile (1.80 g, 9.37 nimol) prepared in step 1 was prepared. Dissolve ethane in (10 niL) and weigh 10 ⁇ 3 ⁇ 4
  • N- (3-amino-4-methoxyphenethyl) -2,2,2—trifluoroacetamide (5.0 g, 19 mmol) was dissolved in methanol (25 mL) and stirred, followed by n—bromosuccine Mead (3.7 g, 21 mmol) was dissolved in 4inL dimethylformamide and then cooled to 0 ° C and added dropwise. After raising the silver back to room temperature and stirring for 2 hours, the reaction was completed by adding aq. Thiosodium sulfate solution. Extracted with ethyl acetate and washed the organic layer with brine. Dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and silica gel column chromatography.
  • Step 2 Preparation of 2- (4-amino-5-methoxy-2-methylphenyl) -2-methylpropanenitrile 2- (5-—methoxy-2 methyl-4-nitrophenyl) prepared in step 1 above -2- Methylpropanenitrile (450 mg, 1.92 ⁇ l) was added to the solution of methane (25 mL) in 10 wt% Pd / C (45.0 mg, 0.422 inmol) and then 12 h under a hydrogen gas balloon. Stirred :.
  • Step 2 Preparation of 2- (5-methoxy-2-methyl-4—nitrophenyl) protube-2-amine 2- (5-methoxy-2-methyl-4-nitrophenyl) -2-methylpropaneamide (100 mg, 0.396 ⁇ ol) prepared in step 1 was added to acetonitrile / water (1/1 ⁇ 2 mL).
  • Step 3 Preparation of 2,2,2-trifluoro- ⁇ (2- (5—methoxy-2-methyl-4-nitrophenyl) propan-2-yl) acetamide 2 prepared in step 2 -(5-methoxy-2-methyl- 4-nitrophenyl) propane- 2 _ amine (80.0 mg , 0.356 mmol) in dichloromethane (5 mL) in trichloroacetic anhydride (89.9 nig, 0.428 mmol) and triethylamine
  • Step 4 Preparation of N- (2- (4-amino-5-methoxy-2-methylphenyl) propan-2-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide 2, prepared in Step 3 above.
  • Step 2 Preparation of N- (2— (4-amino—5—methoxy-2—methylphenyl) propane-2 yl) formamide N- (2- (5-methoxy-) prepared in step 1 above 2-Methyl-4-nitrophenyl) propan-2-yl) formamide (220 mg, 0.872 ⁇ l) in 10% by weight Pd / C (25.0 mg. 0.234 US ol) in a solution of methane (25 mL). ) was added and stirred for 4 hours under a hydrogen gas balloon. The solid of the reaction mixture was filtered through Celite and washed with methanol.
  • N- (2—bromo-4-methoxy-5-nitrophenethyl) -2,2,2—trifluoroacetamide 200 mg, 0.59 mmol was dissolved in n-butanol (7 mL). After stirring, phenylboronic acid (286 mg, 2.35 mmol), SPhos (16.0 mg, 0.04 mmol), sodium carbonate (310 mg, 2.93 mmo 1), Pd 2 (dba) 3 (16. Omg, 0.02 mmol) After loading, the gas was removed and heated to 115 ° C overnight. Filter on celite and wash off with dichloromethane. The mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine.
  • Step 4 Preparation of N- (4-amino-5-methoxy-2-methylbenzyl) -2.2, 2-trifluoroacetamide 2.2.2-trifluoro-N- (5 prepared in step 3 above) -Methoxy-2-methyl-4-nitrobenzyl) acetamide (150 mg, 0.513 mmol) was dissolved in methanol (20.0 niL), after addition of 10 wt% Pd / C (15.0 mg. 0.140 mmol) , Room temperature. The mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen balloon.
  • reaction mixture was filtered through celite, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using acetate / nucleic acid (3: 7) to give a white solid N- -amino-5-methoxy-2-methyl.
  • Benzyl) -2.2,2-trifluoroacetamide 110 mg, 0.419 mmol, 82%) was obtained.
  • Step 1 N-((l- (3— ((5—chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) Cyclopentyl) methyl)- Edudu Pyvan
  • Step 1 ⁇ -((1- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) cyclo Ham ⁇ Thread) Methyl) ⁇
  • Example 2 Solution prepared by dissolving 2,5-dichloro-N- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine (75 mg, 0.22 mmol) in 0.08 M hydrochloric acid and ephesiethanol (0.1 mL) In Example 2, the prepared compound (75 nig, 0.24 mmol) was added and the male mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and neutralize with aqueous sodium bicarbonate solution. Extracted with ethyl acetate once. The extracted valuable layer was dried over sodium sulfate, and then dried.
  • Step 1 N- (l- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxybenzyl) Preparation of Cyclopropyl) -2,2.2-Trafluoroacetamide
  • Step 2 N2- (5-((l-Aminocyclopropyl) methyl) -2—methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4 Preparation of -Diamine N— (1— (3-((5-chloro— 4— ((2- (isopropyl)) Sulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxybenzyl) cyclopropyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (35 mg, 0.06 ⁇ ol) After addition of an aqueous solution of potassium carbonate (81 mg, 0.56 mmol) (1 mL) to a solution dissolved in (2 mL).
  • the reaction mixture was stirred at 100 ° C for 15 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure, and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using methanol dichloromethane (1/10) as eluent to obtain white solid N2- (5- ( (1-Aminocyclopropyl) methyl) -2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine (16 mg, 0.032 mmol. 55%).
  • Step 1 N- (3-((5-chloro-4-((2— (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin—2-yl) amino) -4-methoxyphenethyl) -2 , 2.2-Trifluoroacetamide Preparation 2,5-dichloro-N- (2 isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine
  • Step 2 N2- (5- (2- Aminoethyl) -2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine N- (3— ( (5—Chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide To a solution of (50 mg, 0.09 ⁇ l) in ethanol (2 niL) was added potassium carbonate (121 mg, 0.87 ⁇ l) aqueous solution (1 mL), and
  • Example 10 was carried out in the same manner as in Example 9, and was subjected to white solid 5-chloro-N 4-(2- (isopropylsulfonyl) phenyl) —N 2— (2-methoxy-5— (2- (methyl-methyl) Mino) ethyl) phenyl) pyrimidine-2.4 diamine (Rf 0.7; 27 mg. 0.055 mmol, 52%) and the compound 5-chloro-N2- (5- (2- (dimethyl) prepared in Example 9 above.
  • N2- (5— (2—aminoethyl) -2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2, 4-diamine (50.0 nig, 0.105 ⁇ ol) in a solution of dichloromethane (2 mL), trimethylamine (16 nig, 0.16 niiiiol) and phenylacetylchloride (16 mg, 0.11 mmol) are added at 0 ° C, and then the mixture is brought to room temperature. Stir for 4 hours. Add reaction
  • Trimethylamine (103 mg. 0.798) in a solution of 2.5-dichloro-N- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine (67.0 mg, 0.180 nimol) in tetrahydrofuran (2.7 mL) mmol) and ethyl iodide (133 mg, 0.795 nimol) were added. After reacting the reaction mixture at room temperature for 4 hours, the reaction was terminated by adding water and extracted twice with dichloromethane. The extracted organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, distilled under reduced pressure, and the solvent was removed.
  • 2,5-Dichloro-N- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine ( : 50.0 nig, 0.105 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 mL) in triethylamine ( 16 nig, 0.16 dl ol) and benzylisothiocyanate (15 nig. 0.10 niniol) were added at 0 ° C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was terminated by addition of water and extracted twice with dichloromethane.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (2/1) as eluent to obtain white solid N- (3- ((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyri , midin-2-yl) amino) 4-methoxybenzyl) -2.2,2-trifluoroacetamide ( 0.055 g.0.098 ⁇ l ol.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure to remove the solvent, and purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / nucleic acid (2/1) as eluent to obtain white solid N- (3- (5- Chloro-4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin 2-ylamino) -4-methoxyphenethyl) -2.2,2 trifluoroacetamide (0.055 g, 0.098 ⁇ l. 69%).
  • Step 1 N- (3-((5-chloro 4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-hydroxyphenethyl) -2, 2,2-trifluoroa Preparation of Cetamide
  • borontribromide (0.59g.2.36nimol) was added dropwise at 0 ° C to a solution of the compound prepared in Example 30 (0.45 g, 0.79 nimol) in dichloromethane (5 niL).
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction was terminated by adding water and extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 2 N- (3-((4-chloro 3— ((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) phenyl) amino) -4 isopropoxyphenethyl) -2, 2, 2-tri Preparation of Fluoroacetamide N- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) —prepared in step 1 above— 4-hydroxyphenetyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (0.10 g, 0.18 I8 ol) in a solution of dichloromethane (1 mL) in isopropanol (13 mg.
  • Step 3 Preparation of N2— (5- (2 aminoethyl) -2-isopropoxyphenyl) -5-chloro N4- (2— (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine N- (3-((4-chloro-3-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) phenyl) amino) -4-isopropoxyphenethyl) -2,2,2 prepared in 2 To a solution of trifluoroacetamide (0.05 g ; 0.08 mmol) in ethanol (5 niL), add potassium carbonate (0.05 g, 0.33 mmol) aqueous solution (1 niL), and then add the reaction mixture at 90 ° C.
  • N2— (2 aminoethyl) -2-isopropoxyphenyl) -5-chloro N4- (2— (isopropylsulfonyl) pheny
  • Step 1 N- (3-((5-chloro-4 — ((5-fluoro— 2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyfe Netyl)
  • Preparation of 2, 2, 2 Triple Luoroacetamide Compounds prepared in Preparation Example 9 (39.9 mg, 0.19 mmo 1) and Compounds prepared in Preparation Example 10 (A, 70 mg, 0.19 ⁇ ol) were prepared. 0.08 M hydrochloric acid. After dissolving in ethoxyethanol (2.5 mL), and stirred at 100 ° C. for 18 hours. After the reaction, a new spot was created under the starting material on TLC check.
  • Step 2 N2- (5- (2-aminoethyl) — 2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (4-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2.4-dia
  • Min N— (3-((5-chloro-4— ((5-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) prepared in step 1 above -4-methoxyphenethyl)-2, 2.2-tripolouroacetamide (40.0 mg, 0.07 ⁇ l), potassium carbonate (37.5 mg.0.27 ⁇ l) with ethane / water (3/1, 5 mL After melting in.
  • the compound prepared in Preparation Example 9 (28.8 mg, 0.11 mmol) and the compound prepared in Preparation Example 11 (50 mg, 0.14 ⁇ ol) were 0.08 M hydrochloric acid. It was dissolved in ethoxyethanol (1 mL) and stirred at 100 ° C for 18 hours. After the reaction, new spots were created under the starting material upon TLC confirmation. The reaction was terminated with water, neutralized with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with ethyl acetate layered water and brine.
  • Step 2 N2- (5- (2-aminoethyl) -2-methoxyphenyl) 5-chloro-N4- (5-fluoro- 2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2, 4- Preparation of Diamine Hydrochloride
  • the compound prepared in step 1 (13.0 mg, 0.02 ⁇ l ol) was prepared by ethanol.
  • Step 1 N- (2— (3-((5-chloro-4-((4-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) —4- Preparation of Methoxyphenyl) —2-Methylpropyl) -2,2,2-trifluoroacetamide
  • Step 1 N— (2- (3-((5-chloro-4-((4-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidine— 2 day) amino) -4-methoxy Phenyl) -2-methylpropyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide
  • Preparation of the compound 10 in Preparation Example 10 Compound prepared (70 mg, 0.19 mmo 1) and compound prepared in Preparation Example 13 ( 44.6 mg, 0.15 ⁇ ol) in 0.08 M hydrochloric acid. It was dissolved in ethoxyethanol (2.5 mL) and stirred at 1 C C for 18 hours.
  • Step 2 N2- (5- (l-amino-2-methylpropan-2-yl) -2—methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (4—fluoro-2- (isopropylsulfonyl) Preparation of Phenyl) pyrimidine-2,4-diamine N- (2- (3-((5-chloro-4-((4—fluoro-2- (isopropylsulfonyl)) prepared in Step 1 above Phenyl) amino) pyrimidine- 2-yl) amino) -4-methoxyfe Yl) -2-methylpropyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (37.0 mg, 0.06 ⁇ ol) is dissolved in ethanol (2 niL) and potassium carbonate (33.1 mg, 0.248 ⁇ ol) is dissolved in water (0.5 niL) and stirred at 9C C for 3 hours. New spots were generated under the starting material upon TLC confirmation. After the
  • Step 1 N- (2- (3-((5—Chloro_4-((5-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-meth Oxyphenyl)
  • Step 2 N2- (5— (1-amino-2-methylpropan-2-yl) -2—methoxyphenyl) -5-chloro-N4— (5-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) Preparation of Phenyl) pyrimidine-2,4-diamine N- (2- (3-((5-chloro-4-((5-fluoro-2- (isopropylsulfonyl) phenyl) ) Amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) — 2—methylpropyl) —2,2,2—trifluoroacetamide (12.0 mg, 0.02 ⁇ ol) in ethanol (2 mL), potassium carbonate (11.0 nig, 0.08 mmol) was dissolved in water (0.5 mL), and stirred at 90 ° C for 3 hours. New spots were generated under the starting material upon TLC confirmation. After the reaction
  • Step 1 N- (2- (3-((5-chloro-4-((2-fluoro- 6- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2 yl) amino) -4-meth Methoxyphenyl) 2-methylpropyl) —
  • Preparation of 2, 2, 2-trifluoroacetamide Compound prepared in Preparation Example 12 (70 nig, 0.19 mnio 1) and compound prepared in Preparation Example 13 (44.63 mg, 0.15 ⁇ l ol) was dissolved in 0.08M hydrochloric acid and ethoxyethanol (2.5 mL), and then stirred at 100 ° C. for 18 hours. After the reaction, new spots were created under the starting material upon TLC confirmation.
  • Step 2 N2- (5- (l amino-2—methylpropan-2-yl) —2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2-fluoro-6- (isopropylsulfonyl) phenyl
  • Step 1 2- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) aguno) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) acetonitrile
  • Example 43 The compound (0.40 g, 0.71 mmol) prepared in Example 43 was dissolved in (120 niL) of methane, and sodium hydroxide (0.37 g, 14.20 mmol) and water (40 niL) were added thereto. After completion of reaction, it was dissolved in MC and acid titrated to pH 3 using concentrated hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 l- (4- (2— (3-((5—chloro-4— ((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-meth Methoxyphenyl) acetyl) piperazine-1-
  • Step 2 2- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4—methoxyphenyl) -1— Preparation of (Piperazin-1-yl) ethane-1-one 1— (4- (2- (3-((5-chloro-4-((2 (isoprophylsulfonyl) phenyl) phenyl prepared in step 1 above) ) Amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) acetyl) piperazin-1-yl) -2,2,2-trifluoroethane-1-one (50 mg, 0.076 mmol) To the solution dissolved in ethanol (2 mL) was added potassium carbonate (42 mg, 0.31 mmol) aqueous solution (1 mL), and the reaction mixture was stirred at 90 ° C.
  • potassium carbonate
  • reaction mixture was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, purified by MPLC, and then 2- (3-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyri) Midin-2-yl) amino) -4-methoxyphenyl) -N- (pyridin-4-yl) acetamide (35 mg. 0.06 mmol, 31%) was obtained.
  • Step 1 N- (2-bromo-5-((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -4-methoxyfe Preparation of Netyl) -2,2,2-Triflu Oroacetamide
  • Step 2 N2- (5- (2-aminoethyl) -4-bromo-2-methoxyphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2.4- Preparation of Diamine N- (2-Bromo 5— ((5-chloro-4-((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -prepared in step 1 above 4—Methoxyphenethyl)-Dissolve 2,2,2-trifluoroacetamide (30.0 nig, 0.06 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL), add lithium hydroxide in water (1 mL) Methanol (1 ml ) was added and stirred at room temperature for 4 hours
  • the layer was dried over crude ⁇ sodium sulfate, filtered and then distilled under reduced pressure to remove the solvent, followed by silica gel column chromatography with methanol / dichloromethane.
  • Step 1 N- (2- (4-((5-chloro 4-((2 (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin- 2-yl) amino) -5-methoxy-2-methylphenyl ) Propane-2-yl)-
  • Step 2 N2- (4- (2 aminopropane-2-yl) 2-methoxy-5-methylphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4
  • diamine ⁇ _N- (2— (4-((5-chloro-4-((2- (isopropyl sulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin—2-yl) amino) prepared in step 1 above)
  • the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 24 h.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure, and the solvent was removed. Then, the resultant was purified by silica gel column chromatography using methanol and dichloromethane (1/10) as an eluent.
  • acetic acid and formalin 35%) (4.37 mg, 0.051 mmol) at 0 ° C.
  • a small cyanoborohydride (4.80 mg.0.076 mmol) and stir at room temperature for 30 minutes.
  • Aqueous sodium bicarbonate solution was added to terminate the reaction and extracted twice with ethyl acetate.
  • a solution of diamine (80.0 mg 0.154 ⁇ l) in ethylformate (3 mL) was stirred at reflux at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using methanol / dichloromethane (1/9) as eluent to obtain a white solid N- (2- (4-((5-chloro 4).
  • reaction mixture was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using methane and dichloromethane (1/9) as eluent to obtain white solid N- (4-((5-chloro— 4- ((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -5-methoxy-2-2-methylphenethyl) formamide (200 mg, 0.386 mmol. 76%) was obtained. .
  • N2- (4- (2-aminopropane-2-yl) —2-methoxy-5-methylphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2.4-diamine (10.0 mg. 0.019 mmol) was added to a solution of dimethylformamide (1.0 mL) and dichloroethylamine (6.41 nig, 0.049 mmol), and then methyl iodide (5.63 mg, 0.039 ⁇ o 1) was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 10 minutes under microwave reaction. When TLC was confirmed, it was confirmed that the spot of starting material disappeared. After ending the reaction with water (10 nil).
  • Step 1 ⁇ - (2— (4— (5-chloro 4- (2- (isopropylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-ylamino) — 5-methoxybiphenyl-2-yl) Preparation of ethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide
  • Step 2 N2- (2- (2-aminoethyl) -5-methoxybiphenyl-4-yl) -5—clo Preparation of -N4- (2—isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine N- (2- (4- (5-chloro-4- (2- (iso) Propylsulfonyl) phenylamino) pyrimidin-2-ylamino) -5-methoxybiphenyl-2-yl) ethyl) -2,2.2-trifluoroacetamide (100 nig, 0.15 I ⁇ ol) It was dissolved in hydrofuran (1 niL), and lithium hydroxide dissolved in water (0.5 iiiL) was added thereto, and stirred with methanol (0.5 mL) at room temperature for 3 hours.
  • Step 1 N- (4-((5-chloro-4-((2 (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin— 2—yl) amino) -5 methoxy-2 methylbenzyl) 2.2.2 Preparation of Trifluoro Acetamide
  • the compound (100 mg. 0.381 mmo 1) prepared in Preparation 25 was prepared at 0.08 M hydrochloric acid at room temperature. Dissolve ethoxyethane in (1.0 mL) ⁇ 2, 5-dichloro (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine (145 mg, 0.419 mniol), and add the reaction mixture at 80 ° C. Stir for 12 hours.
  • Step 2 Preparation of N2— (4— (aminomethyl) -2—methoxy-5-methylphenyl) -5-chloro-N4- (2— (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  • the compound prepared in step 1 (170 mg, 0.297 mmol) was tetrahydrofuran (4.0 mL) and methanol (2.0 mL) at room temperature. It was dissolved in water (2.0 niL) and lithium hydroxide monohydrate (62.4 nig, 1.49 mmol), and the reaction mixture was stirred for 12 hours.
  • N2- (4- (aminomethyl) -2-methoxy-5-methylphenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine 50.0 mg
  • acetic acid and formalin 35%) (19.8 mg, 0.051 mmol) at 0 ° C, then stir at room temperature for 30 minutes.
  • Sorciacyanoborohydride (9.90 mg, 0.157 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Aqueous sodium bicarbonate solution was added to terminate the reaction and extracted twice with ethyl acetate.
  • 2,5-dichloro— N- (2- (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidin-4-amine (214 mg, 0.617 mmol) was prepared with the compound (100 nig, 0.514 mmol) prepared in Preparation 26 above. 0.08 M hydrochloric acid. After addition of the solution dissolved in hydroxyethanol (1 niL). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted twice with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over small sulfate, filtered, distilled under reduced pressure, and the solvent was removed.
  • Lithium aluminum hydride (10 mg, 0.27 mmol) was added to a solution prepared in Example 48 (500 nig, 0.089 mniol) in tetrahydrofuran (5.0 niL), followed by stirring at 60 ° C for 1 hour. . The reaction was terminated by adding water and aqueous sodium hydroxide solution, and the reaction mixture was filtered.
  • Step 1 N (5— ((5-chloro-4— ((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin— 2—yl) amino) -4-hydroxy 2- (prop-1 -En-2 -day) phenethyl)- Preparation of 2,2, 2-trifluoroacetamide
  • Step 2 N— (5-((5-chloro-4-((2 (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2—yl) amino) -4-ethoxy 2- (prop 1- En-2-yl) phenethyl) -2.2,2—trifluoroacetamide
  • Step 3 N 2-(5- (2-aminoethyl) -2-ethoxy-4- (prop-1-en-2-yl) phenyl) -5-chloro-N4- (2- (isopropylsul Preparation of Phenyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  • Lithium hydroxide hydrate (10.05 mg, 0.239 mmol) was dissolved in a solution prepared in step 2 (25.0 nig, 0.039 ⁇ l) in tetrahydrofuran (1.0 niL), methanol (0.50 niL) and water (0.50 niL). After addition, the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 12 h.
  • the reaction mixture was distilled under reduced pressure, diluted with water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and distilled under reduced pressure to remove the solvent.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography using methanol / dichloromethane (1/10) as eluent to obtain white solid N2— (5- (2 -Aminoethyl) -2-epoxy-4- (prop-1-en-2-yl) phenyl) -5-chloro-N4- (2— (isopropylsulfonyl) phenyl) pyrimidine— 2, 4- Diamine (8.0 mg, 0.015 mmol, 38%) was obtained.
  • Step 1 N- (5-((5-chloro-4— ((2- (isopropylsulfonyl) phenyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -methoxy-2- ( Prop-1-en-2-yl) phenethyl)-
  • Step 2 N2- (5- (2-aminoethyl) -2—methoxy-4— (prop—1-en-2-yl) phenyl) 5-chloro-N4- (2- (isopropylsulfonyl Preparation of Phenyl) pyrimidine-2,4-diamine
  • the compound prepared in Step 1 (25.0 nig, 0.040 ⁇ ol) was added to tetrahydrofuran (1.0 mL), methane (0.50 mL) and water (0.50 mL).
  • Lithium hydroxide hydrate (10.0 mg. 0.245 ⁇ ) was added to the dissolved solution, and then the reaction mixture was stirred at 40 ° C for 12 hours.
  • reaction mixture was distilled under reduced pressure, distilled with water, and extracted twice with ethyl acetate.
  • the extracted organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and distilled under reduced pressure to remove the solvent, and then purified by silica gel column chromatography using methanol / dichloromethane (1/10) to obtain a white solid N2— (5— (2-amino).
  • the present invention shows that the anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitory activity of the N2- (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivative is enzymatically determined.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • anaplastic lymphoma kinase In order to measure the inhibitory activity against anaplastic lymphoma kinase (ALK), 384 well plates of the compound prepared in the example shown in Table 2 were subjected to 2 ⁇ L, and the anaplastic lymphoma kinase (ALIO enzyme (1) and The biotinylated half-tide substrate (2) was mixed and incubated for 15 minutes, to which ATP ⁇ (5 fit) was added, followed by kinase reaction for 30 minutes at room temperature .; in ethylenediaminetetraacetic acid solution The reaction was stopped by adding dissolved dissolved X-L (XL 665, 5 / «) with strapavidin and anti-phosphotyrosine (5) with Europium (Eu 3+ ) to the reaction solution.
  • ALK anaplastic lymphoma kinase
  • H is iiogeneous time-resolved fluorescence (HTRF, Cisbio).
  • HTRF time resolved fluorescence
  • Table 2 shows the IC 50 as a prism (version 5.01, graph pad) soap.
  • the example compound according to the present invention was shown to have excellent inhibitory activity against anaplastic lymphoma kinase (ALK WT), in particular, Examples 4, 7-11, 13-16, 20 -24, 26-27, 29, 31, 41-42. 44, 48, 51-52, 55-66, 68-73 compounds were found to exhibit excellent inhibitory activity against anaplastic lymphoma kinase (ALK WT) at concentrations of 0.01 ⁇ or less. therefore .
  • ⁇ 2— (2-methoxyphenyl) pyrimidine derivatives represented by the general formula (1) according to the present invention are excellent in inhibiting anaplastic lymphoma kinase (ALIO activity).
  • Rhabdomyosarcoma, myofibroblastoma, breast cancer, gastric cancer, lung cancer may be useful as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cancers.
  • N2- (2—methoxyphenyl) pyrimi represented by Formula 1 according to the present invention Anaplastic lymphoma of the dine derivative '; In order to measure the kinase (ALK) inhibitory activity in the enzymatic step, except that ALK L1196M protein was used instead of the All WT protein in Experimental Example 1, the experiment was performed in the same manner as in Example 1. The experimental results for this are shown in Table 3.

Abstract

본 발명은 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 억제하는 활성이 우수해, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서 ]
【발명의 명칭】
N2-(2-메톡시페닐 )피리미딘 유도체 , 이의 제조 방법 및 이를 유 효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 N2-(2-메톡시페닐 )피리미딘 유도체 ᅳ 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 에 관한 것이다.
[배경기술】
신체를 구성하는 가장 작은 단위인 세포는 정상적으로 세포 자 체의 조절 기능에 의해 분열 및 성장하고 , 수명이 다하거나 손상되면 스스로 사멸해 전반적인 수의 균형을 유지한다. 그러나 여러 가지 원 인에 의해 이러한 세포 자체의 조절 기능에 문제가 생기면 정상적으로 는 사멸해야 할 비정상 세포들이 과다하게 증식하게 되며 , 경우에 따 라 주위 조직 및 장기에 침입하여 덩어리 형태로 종양을 형성한다. 암은 개체의 필요에 따라 규칙적인 증식과 억제를 할 수 있는 정상 세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식 을 하는 미분화 세포로 구성된 세포 덩어리가 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 신체 각 부위에 확산되거나 전이되어 심각한 고통을 수반하고 생명을 위협하는 악성 종양일 때를 말하며 현대 의학에서 높 은 사망률을 보이고 있는 난치병 중의 하나이다. 미국 암 협회 (American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보 고되었다. 우리 나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인 한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서 ， 암 발생 및 투병으로 인한 정신적 , 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다. 암을 유발하는 원인 , 즉 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세 포로 형질전화 되는지에 대해서는 정확히 규명되지는 않았으나, 현재 까지 알려진 바에 따르면 암은 환경요인 , 화학물질 , 방사선 . 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자 , 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡 하게 얽혀 결과적으로 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 암의 발생 에 관련되는 유전자에는 종양 형성 유전자 (oncogenes)와 종양 억제 유 전자 (tumor suppressor genes)가 있는데 . 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. 암은 혈액 세포 수에 이상을 보이는 혈액암과 신체 내에서 일정
ζ의용법
한 투경및시 C도와 형태를 갖는 세포 덩어리 형태의 고형암으로 크게 분류된다. 암은 혈액 , 조직 신체의 거의 전 부위에서 발생할 수 있으며 , 폐암, 위암, 유방암ᅳ 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등을 예로' 들 수 있다 . 암의 치료쎄는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포 증식을 억제하는 화학 요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가.아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성
(cytotoxicity)으로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨 . 화학 요 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반웅에도 불구하고 , 암 기간이 길어지거나 재1 "병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다 ., 따라 러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전 이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다. 이에 , 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며 , 특히 , 분 자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다. 최근에는 글리백 (gleevec) 또는 허셉틴 (hercept i n)과 같은 약물 이 골수암 또는 유방암의 표적치료제로 이용되기도 한다. 특정 분자생 물학적 인자 중의 하나인 티로신 키나아제 수용체를 저해하는 약물인 글리백은 만성 골수성 백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염 색체 돌연변이의 하나인 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Ab 1 융합유 전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 한다. 이러한 만성 골수성 백혈 병의 표적치료제로 사용되는 글리백은 티로신 키나아제 저해제로써 , 만성 골수성 백혈병 환자에 투여 시 , 만족할 만한 성과를 거두고 있다 이 외에도 , 티로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약 물로는 , 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 표피 생장 인자 수용체 (EGFRlepidermal growth factor receptor)의 티로신 키나아제 억제제 인 게피티닙 (gef i t inib)과 엘로티닙 ( er 1 ot i n i b)이 있고, 신장 세포암 종 치료제로 소라페닙 (sorafenib)과 수니티닙 ( sun i t i n i b)이 사용되고 있으나, 출혈 , 심장마비 . 심부전 , 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진 바 있다. 최근에는 역형성 림프종 키나아제 (ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체의 여러 암 세포 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물 로 연구되고 있다 .
역형성 림프종 키나아제 ( ALK)의 발암 과정은 주로 역형성 큰세 포 림프종에서 관찰되는 ALK—NPM(Nucl eophosnii n, 뉴클레오포스민)의 융합유전자인 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 갖고 있 는 티로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉 , 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 세포의 증식을 유도하고 , 세포가 사멸하는 방식의 하나인 아포토시스 (apoptosis)를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며ᅳ 세포 뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다.
상술한 바와 :같은 역형성, 림프종 키나아제 (ALK)의 암 유전자화 는 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 표적 물질인 하위 분자 (downstream molecule)와의 상호 작용에 의해 이루어진다. 하위 분자는 세포 내 신 호 전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 정상이 거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하 거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다. 특히 , 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전 자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전 자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소 (tyrosine kinase)인 EML4- ALK를 생산하고 , 이때 , EML4—역형성 림프종 키나 o>제 (ALK)의 암화 능 력이 효소 활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 이 외에도
Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아나라, 역형성 림프종 키나아제 (ALIO 유전자는 대형 B-세포 림프종 , 전신성 조식구증 , 염증성 근섬유아세포성 육종 , 식도 편평 세포암， 비소세포 폐암 , 횡문근육종 , 근섬유모세포종 , 유방암 및 혹색종 세포주 등 수많 은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고 , 염증성 골수섬유 모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우에는 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제 (ALIO 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다. 이에 , 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성화 경로를 차단함으 로써 , 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발 되고 있다. 최근 화이자 ( Pf i zer )제약에서 암세포 종양원성 변이에 대 한 선택적 억제제로 개발한 약물로 , 소분자 티로신 인산화효소 억제제 의 하나인 크리조티닙 (PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c- Met /HGFR(hepatocyte growth factor receptor ) 역형성 림프종 키나아 제 (ALK) 저해제로써 , 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려 져 있으며， 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다 . 또한 최근 노바 티스 (Novart is)사의 LDK-378(써리티닙 , ceritinib) 화합물이 승인되었 고 다수의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 저해제들의 임상 실험이 진 행중이다. 특허문헌 1 내지 3에서는 . 종래 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개 발되고 있고 ᅳ 피리미딘 유도체가 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 선택 적으로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다 이에 . 본 발명자들은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성 억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중 , 특정 구조의 N2-(2-메록시페닐 )피리미딘: 유도체가 역형성 림프종 키나아제 (ALK)의 활성 억제에 효과가 우수한 것을 알아내어 , 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
【선행기술문헌】
【특허문헌】
W0 2009143389 A1
WO 2Q08051547 A1
W0 2004080980 A1 【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 목적은 N2-(2-메톡시페닐 )피리미딘 유도체 , 이의 광 학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이 다. 본 발명의 다른 목적은 상기 N2-(2-메톡시페닐 )피리미딘 유도체 의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유 도체 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공 하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 N2-(2—메록시페닐 )피리미딘 유도체 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여 .
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이 의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
상기 화학식 1에서 ,
R1은 수소， d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬ᅳ -(CR5R6)Q -(CR R8)p- (CR9R10) -NRnR12 또는 -(CH2)p-C(=0)-R13이고 , 상기ᅵ R5, R6. R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 d— i。의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R5 및 R6은 이들이 결,합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 C3-8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 (：3 10의, 싸이클로알킬 또는 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고 , 상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소 , 비치환 또는 하나 이상의 히드톡시기가 치환된 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . -(GH2)n-C(=X)R14. N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를 포함하는 비치환된 (：6-10의 해테로아릴 , 비치환 된 C6-10의 아릴이고 ,
여기서 , 상기 X는 0 또는 S이고 . 상기 R14는 수소 , -0H, -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 C6-10의 아릴 C 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 또는 -NR15R16이고 , 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소 , d- 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 (：5-10의 싸이클로알킬 , 비치환된 C6-10의 '아릴 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 알킬이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이고 , 상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 (：5-10의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고 . 상기 a . β 및 γ는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 . 상기 R13은 — 0Η 또는 — (0CH2CH2)Q-H이고 , 여기서 . 상기 Q는 1 내 지 2의 정수이고 , 상기 P- 내지 2의 정수이고
R2는 수소 , 할로겐 , N. 0 및 . S로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 (：5-10의 해 테로아릴 , 비치환 또는 하난 이상의 나이트릴기 (nitri le group, -CN) 가 치환된 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 아 민기 (amine group. -NH2)가 치환된 d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치 환된 (：6-10의 아릴 , -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 , -C(=CH2)-R23 또는 -
CH2-N + (CH3)3 I"이고 ,
상기 치환된 (：5-10의 헤테로아릴은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고 , , 상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 ,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소 , 포밀기 (formyl group, - C(=0)H) 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R23은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고
R3는 수소이고 ;
R "ΪΖΙ 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
1- 수소 . F, C1 또는 Br이다 또한, 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 .
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 . 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1):를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반웅식 1]
Figure imgf000008_0001
상기 반웅식 1에서 .
R1, R2, R3. R4 및 Z는 상 7 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 . 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함 유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 . 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의본명의예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 N2-(2-메특시페닐 )피리미딘 유도체 , 이의 광학 이성질체 ᅳ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키 나아제 (ALK)를 억제하는 활성이 우수해 . 이에 따른 EML4-ALK. NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 , 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유 용하게 사용될 수 있다. 발명의 실시 i 위한 최선의 형태】
이하 , 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발 은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성 질체 또는 ol 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
나직되즉 ^
이쇄는쇄
상
Figure imgf000009_0001
^≠알。
„」는킬 상기 화학식 1에서 .
R1은 수소 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 (CR5R6) Q-(CR7R8)P- (CR9R10) v -NRnR12 또는 -(CH2)p-C(=0)— R13이고 상기 R5. R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 C3-8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 <：3-10의 싸이클로알킬 또는 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고 ᅳ 상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소 , 비치환 또는
히드록시기가 치환된 (^- 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-10
측쇄 알킬 설포닐 . 비치환된 C6— 10의 아릴 d-5의 직쇄 또
-(CH2)n-C(=X)R14, N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 >、 ᅳ이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 (：6-10의 헤테로아릴 , 비치환 된 (：6-10의 아릴이 고 ᅳ
여기서 , 상기 X는 0 또는 S이고 , 상기 R14는 수소, -OH, d-n^ 직쇄 또는 측쇄 알콕시 . 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 -NR15R16이고 , 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소 , d 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 C5-10의 싸이클로알킬 , 비치환된 (：6-10의 아릴 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 알킬이고 , 상기 n은 0 내지 5의 정수이고 . 상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환된 (：5-10의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 α , β 및 γ는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 상기 R13은 -0Η 또는 — (0CH2CH2)q-H이고 , 여기서 , 상기 q 내 지 2의 정수이고 , 상기 p는 1 내지 2의 정수이고 ;
R2는 수소， 할로겐 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-10의 해 테로아릴 , 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기 (nitri le group, -CN) 가 치환된 ( - 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 아 민기 (amine group, _NH2)가 치환된 (^10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치 환된 <：6-10의 아릴 , -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 , — C(=CH2)-R23 또는 -
CH2-N+(CH3)3 I 이고 ,
상기 치환된 (：5-10의 헤테로아릴은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고 , 상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 .
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소 , 포밀기 (forniyl group, - C(=0)H) 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R23은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소이고 ;
R4는 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; 및
Z는 수소 : F, C1 또는 Br이다
환ᅳ로치」
된아환 1
종된릴바람직하게는 .
R1^은기 수소 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ,
Figure imgf000011_0001
CRSR -NRHR12 또는 -(CH2)p-C(=0)-R13이고， 상기 R5, R6, R7, R8, R9 ,및 R10은 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고， 상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 ϋ· 환된 C3-8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고 .
R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 싸이클로알킬 또는 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고 , 상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소， 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐 , 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . -(CH2)n-C(=X)R14. N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로 원자를 포함하는 비치환된 C6— 10의 헤테로아릴 , 비치환 된 (：6-10의 아릴이고 ,
여기서 , 상기 X는 0 또는 S이고 . 상기 R14는 수소 , -OH, d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 . 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 또는 -NR15R16이고 , 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소 , d- 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 C5-8의 싸이클로알킬 , 비치환된 C6-8의 아릴 , 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 알킬이고 , 상기 n은 0-3의 정수이 고 상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환된 5-8의 해테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 α , β 및 γ는 독립적으로 0 내지 1의 정수이고 , 상기 R13은 -0Η 또는 -(0CH2CH2)q-H이고 . 여기서 , 상기 q는 1 내 지 2의 정수이고 . 상기 p는 1 내지 2의 정수이고 ;
R2는 수소 , 할로겐 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 해테 , 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기 (nitr i le group. -CN)가 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 비치환 또는 하나 이상의 아민기 (amine group, -NH2)가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 비치환된 C6-8의 아릴 , -(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 . _C(=CH2)-R23 또는 -CH2- N + (CH3)3 Iᅵ이고 , 상기 치환된 C5-8의 헤테로아릴은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고 . 상기 R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 . 상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소 , 포밀기 (formyl group, - C(=0)H) 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R23은 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 ;
R3는 수소이고
R4는 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소 , F. C1 또는 Br이다 .
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
R3는 수소이고; R4는 메록시 , 에록시 또는 이소 ( iso)-프로폭시이고 ;
Z는 수소 또는 F이다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) N2-(5-(l- (아미노메틸)싸이클로펜틸 )-2-메록시페닐 ) -5-클로 로 -N4-( 2 (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민
(2) N2-(5-(l (아미노매틸)싸이클로핵실 )—2 메록시페닐 )-5-클로 로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(3) N2-(5— ((1-아미노싸이클로프로필 )메틸) -2-메특시페닐 ) -5-클 로로 -N4— (2-(이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(4) N2-(5— (2-아미노에틸 )-2-메록시페닐 )-5-클로로 -N4— (2-- (이 소프로필설포닐 )페닐 ) 피리미딘— 2,4-다이아민
(5) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 -N2-(2—메톡시 -5- (1- (피페리딘 -1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(6) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메톡시 -5- (1- (모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(7) N— (3-(5-클로로 -4-(2 (이소프로필설포닐 )페날아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 )아세타마이드
(8) N-(3— (5—클로로 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 )메탄설폰아마이드
(9) 5-클로로 -N2-(5-(2- (다이메틸아미노)에틸 )-2—메특시페닐 ) - N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(10) 5—클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메록시 -5- (2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(11) N2-(5-(2- (벤질아미노)에틸 )-2-메특시페닐 )-5—클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(12) N-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘— 2-일아미노)— 4-메록시페네틸 ) 2-페닐아세타마이드
(13) 5-클로로 -N2-(5-(2- (에틸아미노)에틸) -2-메톡시페닐 ) -N4-
(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(14) 5-클로로 N2— (5-(2- (다이에틸아미노)에틸 )-2—메특시페닐 )- N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(15) 5-클로로 N2— (5-(2- (이소프로필아미노 )에틸 )-2-메톡시페 닐 )— N4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(16) 1-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메특시페네틸) -3-에틸우레아
(17) 1-(3-(5-클로로 -4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 ) -3—싸이클로핵실우레아
(18) 1-(3_(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2—일아미노 )— 4-메톡시페네틸 ) -3-페닐우레아
(19) 1-(3-(5—클로로 -4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)파리 미딘 -2-일아미노 ) -4-메록시페네틸 )-3-메틸티오우레아
(20) 1-벤질 -3-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피리미딘 -2—일아미노) -4-메톡시페네틸 )티오우레아
(21) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메특시 -5-
(2- (피페리딘 -1-일.)에틸)페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(22) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메특시 -5- (2-모르폴리노에틸 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(23) 1-(3-(5-클로로 -4-(2- (아소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 )-3—에틸티오우레아
(24) 메틸 3-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노)— 4-메톡시페네틸아미노)프로파노에이트
(25) 5—클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메록시 -5- (2- (피리미딘 -2-일아미노)에틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(26) 메틸 2-(3-(5-클¾로-4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노 )-4-메톡시페네틸아미노 )아세테이트
(27) 2- (3- (5-클로로 -4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘— 2-일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세틱에시드
(28) N-(3-((5-클로로— 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시벤질 )-2,2,2—트리플루오로아세타마이드
(29) N2-(5- (아미노메틸 )-2-메록시페닐 )-5—클로로 -N4-(2- (이소 프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(30) N- (3— (5-클로로—4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 ) -2.2 , 2-트리플루오로아세타마이드 (31) N2-(5-(2-아미노에틸)— 2-이소프로폭시페닐) -5-클로로 -N4-
(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2,4—다이아민
(32) N2-(5— (2—아미노에틸 )-2-메특시페닐 ) -5—클로로 _N4-( 4-플루 오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2,4—다이아민
(33) N2-(5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-( 5-플루 오로 -2ᅳ (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민하이드로클로라 이드
(34) N2-(5— (2-아미노에틸)—2-메톡시페닐 ) -5-클로로- N4-(2-플 루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민하이드로클로 라이드
(35) N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2—일 ) -2-메특시페닐 ) -5-클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민
(36) N2-(5-(l-아미노 -2—메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시페닐 ) -5-클 로로 -N4-(4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아 (37) N2-(5— (1 아미노 -2—메틸프로판 -2-일 ) -2-메특시페닐 ) -5-클 로로— N4— (5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아 민
(38) N2-(5-(l-아마노— 2-메틸프로판 -2—일 ) -2-메톡시페닐 )— 5—클. 로로 -N4-( 2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아 민
(39) 2,2'-(3-(5—클로로 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2-일아미노 ) -4—메톡시페네틸아제인다이일 )다이에탄올
(40) N— (3-(3-((5-클로로 _4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노)— 4-메톡시페닐 )프로필 )-2, 2， 2-트리플루오로 이"세 Έ ν}ο] ^
(41) Ν2-(5-(3-아미노프로필 )—2-메톡시페닐 ) -5-클로로 Ν4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 리미딘 -2 , 4-다이아민
(42) 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2—일 )아미노 )— 4-메톡시페닐 )아세타마이드
(43) 2-에록시에틸 2— (3-((5-클로로 4-((2- (아소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 ) -4—메록시페닐 )아세테이트
(44) 2— (3- ((5—클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐 )아세틱에시드
(45) 2— (3- ((5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -4-메록시페닐 )-1 모르폴리노에탄 -1-온
(46) 2- (3— ((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2-일 )아마노 )—4—메톡시페닐 )-1- (피페리딘 -1-일 )에탄 -1-온
(47) 2-(3-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )-Ν- (하이드록시메틸 )아세타마이드
(48) 2— (3— ((5—클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )-1- (피페라진 -1-일 )에탄 1-온
(49) 2— (3— ((5—클로로 -4-( (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2—일 )아미노 )—4-메록시페닐 ) -Ν- (피리딘 -4-일 )아세타마이드
(50) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -4-메톡시페닐 )-Ν-페닐아세타마이드
(51) Ν2-(5-(2-아미노에틸 ) 4-브로모—2-메특시페닐 ) -5-클로로- Ν4-(2 (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(52) Ν2-(5-(2-아미노에틸) -2—메톡시 4-(1-메틸 -1H—피라졸 -4- 일 )페닐 )-5—클로로 -Ν4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4—다이 아민
(53) 2-(4-((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 ).아미노) 5-메톡시 -2-메틸페닐 )아세토니트릴
(54) 2-(4— ((5—클로로 4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )-2-메틸프로판니트릴
(55) Ν2-(4-(2-아미노에틸) -2-메톡시 -5-메틸페닐 ) -5-클로로 -Ν4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민 (56) N2-(4-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) 2-메톡시 -5-메틸페 닐 )— 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페 날 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(57) N2-(4-(2-아미노프로판 -2-일 )-2-메록시 -5-메틸페닐 )-5-클 로로— N4-(2- (아소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(58) 5-클로로—N2-(4— (2- (다이메틸아미노)에틸 ) -2-메톡시 -5-메 틸페닐 )— N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(59) N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노) -5—메특시 -2-메틸페닐 )-2-메틸프로필 )포름아 마이드 ' .
(60) 5—클로로—N4— (2- (아소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메록시 -5- 메틸 -4-(2-메틸 -1- (메틸아미노)프로판—2-일 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아 민
(61) N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메톡시 -2-메틸페닐 )프로판 -2-일 )포름아마 이드
(62) N-(4-((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) 5-메톡시 -2-메틸페네틸 )포름아마이드
(63) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2— (2-메톡시 -5- 메틸— 4-(2- (메틸아미노)에틸)페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(64) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2— (2-메록시 -5- 메틸 -4-(2- (메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
(65) 5-클로로 -N2-(4-(l- (다이메틸아미노) -2-메틸프로판— 2-일 ) - 2-메톡시—5-메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다 이아민
(66) 5-클로로 -N2-(4— (2— (다이메틸아미노)프로판 -2-일) -2—메록 시 -5-메틸페닐 )-N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(67) N2-(2-(2-아미노에틸 )-5-메톡시바이페닐 -4-일 )-5_클로로- N4-(2-이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(68) N2-(4- (아미노메틸 )-2-메톡시 -5-메틸페닐 )-5—클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4—다이아민
(69) 1-(4-((5—클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 아이오다이드
(70) 5-클로로 -N2- — ( (다이메틸아미노)메틸 )-2-메톡시 -5-메틸 페닐 )-N4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2.4-다이아민
(71) N-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2-일 )아미노) -5-메특시 -2—메틸벤질 )포름아마이드
(72) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메특시 -5- 메틸 -4- ((메틸아미노)메틸 )페닐 )피리미딘 -2, 4 다이아민
(73) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필설포닐)페닐 ) -N2-(2-메특시 -5-
(2- (피페라진— 1—일 )에틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(74) N2-(5-(2-아미노에틸 ) -2-에톡시—4- (프롭 -1-엔 -2-일 )페닐 ) - 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
과라제예기
를조이산량 (75) N2-(5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시 -4- (프롭 -1-엔 -2-일 )페닐 ) - 5-클로드 Γ ¾! -로 -N4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민 . 본 발명의ᅵ 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능 한 염의 형태로 사용할 수 있으며 . 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산 , 질산, 인산. 황산, 브름화수소산, 요드화수 소산 , 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류 , 지방족 모노 및 디카르복 실레이트 , 페닐-치환된 알카노에이트 , 하이드록시 알카노에이트 및 알 칸디오에이트 . 방향족 산류 . 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무 독성 유기산, 아세트산 . 안식향산. 구연산. 젖산， 말레인산, 글루콘산 메탄설폰산. 4-틀루엔설폰산 . 주석산. 푸마르산 등과 같은 유기산으로 부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트 , 피 로설페이트 , 바이설페이트 , 설파이트 , 바이설파이트 , 니트레이트 , 포 스페이트 , 모노하이드로겐 포스페이트 , 디하이드로겐 포스페이트 , 메 타포스페이트 . 피로포스페이트 클로라이드 , 브로마이드, 아이오다이드 플루오라이드 , 아세테이트 , 프로피오네이 ¾ 데카노에이트 , 카프릴레 이트 , 아크릴레이트 , 포메이트 . 이소부티레이트 , 카프레이트 , 헵타노 에이트 , 프로피올레이트 , 욱살레이트 , 말로네이트 , 석시네이트 , 수베 레이트 , 세바케이트 , 푸마레이트 , 말리에이트 . 부틴 - 1, 4-디오에이트 , 핵산— 1 ,6—디오에이트, 벤조에이트 , 클로로벤조에이트 , 메틸벤조에이트 디니트로 벤조에이트 , 하이드록시벤조에이트 , 메톡시벤조에이트， 프탈 레이트 . 테레프탈레이트 , 벤젠설포네이트 , 를루엔설포네이트 , 클로로 벤렌설포네이트 , 크실렌설포네이트 , 페닐아세테이트 , 페닐프로피오네 이트 . 페닐부티레이트 . 시트레이트 , 락테이트 , -하이드록시부티레이트 글리콜레이트 . 말레이트 . 타트레이트 , 메탄설포네이트 프로판설포네 이트 , 나프탈렌 -1-설포네이트 , 나프탈렌 -2-설포네이트 , 만델레이트 등 을 포함한다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 I；면 화학식 1의 유도체를 메탄올 , 에탄올 , 아세톤, 메틸렌클로 , 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매에 녹이고 유기산 또는 무 가하여 생성된 침전물을 여과. 건조시켜 제조하거나. 용매와 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기 용매 하에서 결정화시켜셔 수 있다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약 학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 0 로부터 제조될 수 있 용매 화물 . 광학 이성질체 , 수화물 등을 모두 포함한다. 나아가. 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와
화학식 2로 표시되 화합물과 화학식 3으로 표入' 화합물을 반웅시켜 , 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1) ;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure imgf000019_0001
상기 반웅식 1에서 .
R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다 . 이하 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법 에 있어서 , 상기 반웅식 1의 제조 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물 과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화 합물올 제조하고 , 보다 구체적으로는 , 상기 화학식 2로 표시되는 화합 물을 유기 용매 및 산 존재 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반웅시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 , 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF); 다이옥산; 에틸 에테르 , 1,2—다이메특시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올 , 에탄 올, 프로판을 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올 ; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMSO) , 디클로로메탄 (DCM) , 디클로로에탄. 물 , 아세토나젠설포네이트 , 를루엔설포네이트 , 클로로벤젠설포네이트 , 크실렌설포네이트 , 페닐아세테이트 , 페닐프로피오네이트, 페닐부티레 이트 , 시크레이트 , 락테이트 , 하이드록시부티레이트 , 글리콜레이트， 말레이트 . 타트레이트 , 메탄설포네이트 . 프로판설포네이트 , 나프탈렌- 1-설포네이트 , 나프탈렌 -2-설포네이트 , 만델레이트 등을 사용할 수 있 으며 , 디메틸포름아미드 ( DMF )를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 산으로는 아세트산. 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 를루엔 술폰산 둥을 사용할 수 있으며 , 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 산은 촉매량 사용하는 것이 바람직하다.
이 때 , 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-40시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 . 이의 광
사닐효위염
학과증암용 5이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하 ,리및는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 , 상 기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하여 암 세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하며 . 상기 암으로는 비소세포폐암, 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종양 , 종양문근육 종 , 근육섬유모세포종 , 유방암, 위암, 폐암, 혹색종 둥이 있다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포 증식을 유도하는 유전자로써 , 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 활성화된다. 이때 . 역형성 림프종 키나아제 (ALK)가 가지고 있는 티로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고 , 아포토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대 를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 또한, 역형성 림프종 키나 아제 (ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 티로신 키나아제와.연결 되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다. 구체적으로 . 본 발명에 따른 화합물은 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK WT 활성을 유효하게 감소시키는 것으 로 나타났으며 (실험예 1의 표 2 참조), 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억제 활성이 나타나고 (실험 예 2의 표 3 참조). 역형성 림프종 키나아제 (ALK)을 포함한 IR 단백질 에 대한 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다 (실험예 3의 표 4 참 조).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비소폐암세포 H3122 및 비소폐 암세포 H2228에서 세포독성 효과가 나타나며 (실험예 4, 5의 표 5, 6 참조), Ba/F3의 활성형 티로신 인산화 효소인 EMU(Echi inoderni Microtubule-Associated Proteinᅳ like 4)ᅳ ALK과 그것의 돌연변이
EML4-ALK L1196M의 세포에서도 세포독성 효과가 나타남을 알 수 있다 (실험예 6,7의 표 7,8 참조). 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페 미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 ( ALK) 활성을 억제하는 암세포 독성 효과가 우수하므로 비소세포폐암 , 신경모세포종 , 골수섬유모세포종양. 종횡문근육종 , 근섬유모세포종 , 유방암, ᅵ 1암. 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 ― 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며 , 제제화할 경 우에는 보통 사용하는 충진제 , 증량제 , 결합제 , 습윤제 , 붕해제 , 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제， 환제 , 산제 , 과립제 , 캡 슐제ᅳ 트로키제 (캔디타입 ) 등이 포함되며 . 이러한 고형 제제는 하나
수의달할이게
이상의 본 발명의 화합물에； 적어도 하나 이상의 부형제， 예를 들면 , 전분 , 탄산칼슘 . 수크로스 (sucrose) , 락토오스 ( 1 actose) 또는 젤라틴 등이 섞여 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현 탁제 , 내용액제 (약품을 물 또는 유기 용매에 용해하거나 분산시킨 물 약), 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 , 흔히 사용되는 단순 희석제 인 물 , 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 , 예를 들면 습윤제 . 감미제 , 방향제 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액 , 비수성용제 , 현탁 용제 , 유제 , 동결건조제제 , 좌제 (좌약) 등이 포함된다. 비수성용제 . 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같 은 식물성 기름 , 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사 용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골
(macrogol ) , 트원 (tween) 61. 카카오지 , 라우린지 , 글리세를, ¾라틴 등이 사용될 수 있다. 또한. 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자 나이 , 몸무게 , 성별 . 투여 형태 , 건강 상태 및 질환 정도에 따라 라질 수 있으며 일반적으로 약 0.001 100 mg/kg/일이며 , 바람직하 는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 때 . 일반적으로 0.07 7000 nig/일이며 , 바람직하게는 0.7~2500 /일 며 , 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 회로 분할 투여할 수도 있다. 성다따
분른라 또한. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시시적「페 닐 )피리미딘 유도체 . 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용품절 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다 . 보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐 ) 피리미딘 유도체 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염을 유효성분으로 함유하는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없 다. 상기 물질올 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제 ᅳ 육류 , 소시 지 , 빵, 비스킷 , 떡 , 초콜릿 , 캔디류 , 스낵류 , 과자류 , 피자, 라면 . 면류 , ¾류 . 아이스크림류를 포함하는 낙농제품 , 스프류, 음료 , 비타 민 복합체 , 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며 , 통상적인 의미에서의 건강기능식품에 포함될 수 있다. 상기 건강기능식품에 유효 로 포함되는 상기 화합물은 건강기능식품에 그대로 첨가하거나
또는 식품의 성분과 함께 사용될 수 있고 . 통상적인 방법에
하게 사용될 수도 있다. . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2- 메톡시페닐 )피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종양. 종횡문근육종 . 근섬유모세포종 , 유방암, 위암 . 폐암. 혹색종 등의 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예 ¾ 실험예에 의해 상서 j히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 , 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> N-((l-(3-아미노 -4-메톡시페닐)싸이클로펜틸 )메틸) - 2, 2,2-
Figure imgf000022_0001
소듐하이드라이드 (2.85 g, 71.34 mmol )을 디메틸포름아마이드 (50 ml )에 녹인 용액에 2-(4-메특시페닐 )아세토나트릴 (5.0 g, 33.97 minol )과 1,4-디브로모부탄 (8.80 g, 40.77 mmol )을 0°C에서 적가한 후 . 반웅 흔합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소 듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거 한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용 리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-메톡시페닐 )싸이클로펜탄- 1-카르보니트릴 (5.10 g, 25.3 mmol , 75%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 9.0 Hz. 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.44 - 2.46 (m, 2H) . 1.91 - 2.04 (m, 6H) ； LC/MS 202.1[M + H+] . 단계 2 ： (l-(4-메톡시페닐 )싸이클로펜틸 )메탄아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시페닐 )싸이클로펜탄 -1-카르 보니트릴을 다이에틸에테르 ( 5 in 1 )에 녹인 용액을 , 리튬알루미늄하이드 라이드 (1.89 g. 49.97 mmol)를 다이에틸에'테르 (50 ml )에 녹인 용액에 0°C에서 가한 후 . 반웅 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 과 2N 수산화나트륨 수용액을 0°C에서 가하고 반웅 흔합물을 20분 동 안 교반시키고 고체를 여과하였다. 여과액을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카젤 컬럼크 로마토그래피로：메탄을 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정 제하여 노란색 고체 (1-(4-메록시페닐 )싸이클로펜틸)메탄아민 (4.3 g, 20.944 nimo 1 , 83%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.21 (d, J - 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d / = 7.8 Hz, 2H) , 4.74 (br , 2H), 3.79 (s, 3H) , 2.85 (s, 2H) , 1.94 (br , 4H) ,, 1.70 - 1.73 (m. 4H) ； LC/MS 206.10 [M + H+] . 단계 3 ： 2.2,2-트리플후오로-1 ((1-(4—메톡시페닐 )싸이클로펜 틸)메틸 )아세타마이드의 제조 상기 단계 2에서 제조된 (1-(4-메톡시페닐 )싸이클로펜틸 )메탄아 민 (4.5 g. 21,92 I誦 ol)을 다이클로로메탄 ( 50 m 1 )에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (5.5 g, 26.30 nimol)과 트리에틸아민 (7.6 nil , 54.79 nimol)을 0°C에서 적가한 후 ᅳ 반웅 혼합물을 상온에서 2시간 동 안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추 하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-^((1-(4-메톡시페닐 )싸이클로펜틸 )메틸 )아 세타마이드 (5.1 g. 16.926 nimol , 77«¾)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.90 (d J = 8.7 Hz, 2H) , 5.89 (br . 1H) . 3.81 (s. 3H) , 3.44 (d, J = 6.3 Hz 2H), 1.60 - 1.89 (m, 8H) ； LC/MS 206.10[M + H+]. 단계 4 ： 2,2,2-트리플루오로^-((1-(4-메톡시-3-니트로페닐 )싸 이클로펜틸 )메틸)아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2，2.2-트리플루오로^-((1-(4-메톡시페 닐 )싸이클로펜틸)메틸 )아세타마이드 ( 5.0 g , 16.59 mmo 1 )을 트리.플루오 로아세트산 (50 ml)에 녹인 용액에 진한 질산 (1.05 g, 16.59 nimol)을 트리플루오로아세트산 ( 12.5 m 1 )에 녹인 용액을 0 °C에서 적가한 후 , 반 웅 흔합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다 . 반웅 흔합물을 감압증류 하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페 이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으 로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2—트리플루오로 -N-(( 1-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메틸 )아세타마이드 ( 4.1 g, 11.839 mmo 1. 72%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.46 (d J = 8.7 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (br , 1H) . 3.96 (s 3H) , 3.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.68 - 2.04 (m, 8H) ； LC/MS 346.92 [M + H+] . ' 단계 5 ： N-((l— (3-아미노 -4—메톡시페닐 )싸이 로펜틸 );메틸 )■ 2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 단계 4에서 제조된 2,2,2—트리플루오로 -N-((l-(4-메톡시- 3-니트로페닐 )싸이클로펜틸)메틸 )아세타마이드 ( 300 mg. 0.89 mmo 1 )을 메탄올 (5 ml )에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(30 mg)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합 물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵 산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-((l-(3-아미노 -4- 메특시페닐 )싸이클로펜틸)메틸 ) -2， 2 , 2—트리플루오로아세타마이드 ( 242 mg, 0.765 mmol , 88%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.58 - 6.62 (m, 2H) , 5.98 (br , 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79 (br , 2H) , 3.40 (d J = 6.0 Hz. 2H) , 1.75 - 1.85 (m, 8H) ； LC/MS 316.46 [M + H+] , 632.90[2M '+ H+] .
<제조예 2> N-((l-(3-아미노 -4-메특시페닐)싸이클로핵실)메틸) - 2, 2,2-
Figure imgf000024_0001
단계 1-( 4-메톡시페닐 )싸이클로핵산카르보니트릴의 제조 소듬하이드라이드 (2.85 g, 71.3 nimol )을 디메틸포름아마이드 (50 niL)에 녹인 용액에 2-(4-메특시페닐 )아세토니트릴 (5.0 g, 33.97 mmol ) 과 1ᅳ 5-디브로모펜탄 (9.37 g, 40.77 隱 ol )을 0°C에서 적가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료 시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설 페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으 로 이용해 정제하여 흰낵 고체 1-(4—메톡시페닐 )싸이클로핵산카르보니 트릴의 제조 (5.2 g, 24.152 mmol , 71%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H)ᅳ 6.91 (d J = 8.7 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.12-2.16 (m. 2H) , 1.58-1.85 (m, 7H) , 1.24-1.28 (m, 1H)； LC/MS 216.1 [M + H+] . 단계 2 ： (l-(4-메톡시페닐)싸이클로핵실 )메탄아민의 제조 수소화알루미늄리튬 (l.,79g,47.38圓 ol)을 다이에틸에테르 ( 51 niL) 에 녹인 용액에 상기 단계 1에서 제조된 1-( 4-메톡시페닐 )싸이클로펜 탄 -1—카르보니트릴 (5.1 g, 23.69 隱 ol)을 다이에틸에테르 (5 mL)에 녹 인 용액을 0°C에서 가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 물과 2 N 수산화나트륨수용액을 0°C에서 가하고 반웅 흔합물 을 20분 동안 교반시키고 고체를 여과하였다. 여과액을 소듐설페이트 로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리 카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으 로 이용해 정제하여 노란색 고체 (1_(4-메록시페닐 )싸이클로핵실 )메탄 아민 (4.5 g, 20.517 隱 ol , 87%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.89 (d,
J 8.7 Hz. 2H), 3.8G (s, 3H) , 2.65 (s, 2H) , 2.06 - 2.11 (m, 2H) , 1.35 - 1.53 (m, 8H)； LC/MS 220.03 [M + H+] . 단계 3 ： 2.2,2-트리플루오로^-((1ᅵ (4-메톡시페닐 )싸이클로핵 실 )메틸)아세타마이드의 제조 상기 단계 2에서 제조된 (1-(4-메록시페닐 )싸이클로핵실 )메탄아 민 (4.5 g, 20.52 nimol)을 다이클로로메탄 ( 45 mL )에 녹인 용액에 , 무수 트리플루오로아세트산 (5.2 g, 24.62 隱 ol)과 트리에틸아민 (7.1 mL , 51.29 隱 ol)을 0°C에서 적가한 후 . 반웅 혼합물을 상온에서 2시간 동 안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다ᅳ 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과 한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후， 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2—트리플루오로 -N-((l— (4—메록시페닐 )싸이클로핵실 )메틸)아 세타마이드 (5.5 g, 17.441 画 ol , 85%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.81 (br , 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.04-2.17 (m. 2H) , 1.38-1.66 (111, 8H)； LC/MS 316.06 [M + H+] . 단계 4 ： 2,2,2-트리플루오로— N— ((1-(4—메톡시— 3-니트로페닐 )싸 이클로핵실 )메틸 )아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2, 2,2—트리플루오로 -N-(( l-(4-메톡시페 닐 )싸이클로핵실 )메틸 )아세타마이드 (5.3 g, 16.79 miTiol )을 트리플루오 로아세트산 (50 mL)에 녹인 용액에 , 진한 질산 (1.05 g, 16.59 匪 ol)을 트리플루오로아세트산 ( 12.5 mL )에 녹인 용액을 01에서 적가한 후 , 반 웅 흔합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류 하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페 이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으 로 이용해 정제하여 노란색 고체 2,2,2-트리플루오로-^(( 1-(4—메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클로핵실 )메틸 )아세타마이드 ( 4.3 g , 11.934 關 o 1 , 71%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.52 (dd. J = 2.1 Hz, 8.7 Hz. 1H) , 7.12 (d, / = 9.0 Hz, 1H) , 5.18 (s, 1H) . 3.98 (s, 3H)； 3.45 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.06-2.14 (m, 2H) . 1.22-1.69 (m, 8H)： LC/MS 360.87 [M + H+] ,720.78 [2M + H+] . 단계 5 : N-((l-(3—아미노 -4-메톡시페닐 )싸이클로핵실 )메틸 ) - 2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 단계 4에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-[ ((1-(4-메톡시- 3-니트로페닐 )싸이클로핵실 )메틸 )아세타마이드 (300 nig 0.837 mmol )를 메탄을 (5 inL)에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(30 mg)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 샐라이트를 통해 반웅 흔합 물의 고체를 여과하고 메탄을로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵 산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— ((1— (3-아미노 -4- 메특시페닐 )싸이클로핵실 )메틸 ) -2 , 2 , 2-트리플루오로아세타마이드 ( 252 nig. 0.763 mnio 1 , 92%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz. 1H) . 6.65 -
6.69 (m, 2H) , 5.85 (br , 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.79 (br , 2H) , 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.99 - 2.05 (m, 2H) , 1.40 - 1.56 (m, 8H) ； LC/MS 330.48 [M + H+] , 660.84 [2M + H + ] .
<제조예 3> N-(l-(3-아미노 -4-메록시벤질)싸이클로프로필) -
2,2 2-트
Figure imgf000026_0001
단계 1 ： 1-(4-메톡시벤질 ) cyclo프로판 -1-아민의 제조 2-(4-메톡시페닐 )아세토니트릴 (4.0 g, 27.18 mmol )을 테트라하 이드로퓨란 /에테르 (30 niL/30 mL)에 녹인 용액에 티타늄 이소프로폭사 이드 (8.19g,54.36mmol)을 0°C에서 적가한 후 , 3 M 에틸마그네슘브로마 이드 (18.1 mL, 54.36 隱 ol )를 상온에서 가하여 반웅 흔합물을 1시간 동안 교반하였다. 반웅 홉합물에 보론 트리플로라이드 다이에틸 에테 르 (7.71 g ,54.36 mmol)을 가하고 상은에서 1시간 동안 교반하였다. 2N 수산화나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키고 , 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에'틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 무색 오일 1-(4-메톡시벤질 )싸이클로프로판 -1-아민 (2 1 g , 11.84 隱 o 1 , 44%)를 얻었다 .
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.86 (d J 8.7 Hz, 2H) , 3.79 (s. 3H) , 2.66 (s , 2H) , 1.45 (brᅳ 2H) , 0.58 - 0.62 (111, 4H)； LC/MS 177.9. 단계 2 : 2,2,2 트리플루오로 -N-(l-(4-메톡시벤질)싸이클로프로 필 )아세타마이드의 제조
1— (4—메특시벤질 ) cyclo프로판 1 아민 (1.0 g, 5.64 nimol)을 다이 클로로메탄 (10 niL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (1.42 g, 6.77 1誦 ol)과 트리에 ¾아민 ( 1.96 niL, 14.10 隱 ol)을 0°C에서 적가한 후 , 반웅 혼합물을 상은에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반 웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기 층을 소듬설페이트로. 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1) 을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로—N-(l- (4-메록시벤질 )싸이클로프로필 )아세타마이드 ( 1.21 g, 4.43 mmol , 65%) 를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.85 (d J = 8.7 Hz, 2H) , 6.35 (br , 1H)， 3.79 (s, 3H) , 2.86 (s, 2H) , 0.89 - 0.95 (m. 4H)； LC/MS 274.0. 단계 3 ： 2,2,2—트리플루오로—N-(l-(4-메톡시 -3-니트로벤질 )싸 이클로프로필 )아세타마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-1^-(1_(4-메톡시벤 질 )싸이클로프로필 )아세타마이드 ( 1.0 g , 3.65 mmo 1)을 트리플루오로아 세트산 (10 mL)에 녹인 용액에 , 진한 질산 (0.42 g, 4.03 隱 ol)을 트리 플루오로아세트산 (1.0 niL)에 녹인 용액을 0°C에서 적가한 후 , 반웅 흔 합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2, 2, 2-트리플루오로—N—(l— (4-메록시 -3-니트로벤 질 )싸이클로프로필 )아세타마이드 (718 mg, 2.26 mmol , 62¾ 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, 1H) . 7.32 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, br , 1H) . 3.
3H) , 2.95 (s, 2H) , 0.95 (s. 4H)； LC/MS: 319.0 [M + H+] . 단계 4 ： (1-(3—아미노-4-메톡시벤질 )싸이클로프로필 )-2,2,2- 트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2.2,2—트리플루오로 -N-(l-(4-메톡시 -3- 니트로벤질 )싸이클로프로필 )아세타마이드' ( 200 nig 0.837 隱 o 1 )을 메탄 을 (5 iiiL)에 녹인 용액에 10 증량 % Pd/C(20 nig)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1) 을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(l-(3-아미노 -4—메툭사벤 질 )싸이클로프로필 ) -2，2.2-트리플루오로아세타마이드 ( 150 mg, 0.520 mmo 1 , 83%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.70-6.73 (m, 1Η) , 6.48.-6.52 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3.77 (br , 2H), 2.77 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 0.89 (br , 2H) , 0.86 (br , 2H)； LC/MS 289.1 [M + H+] .
<제조예 4> N-(3-아미노 -4-메톡시페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로 아세타마이드의 제조
Figure imgf000028_0001
단계 2 , 2 , 2-트리플루오로 -N- ( 4-메톡시페네틸)아세타마 o 의 제조
4-메톡시펜에틸아민 (12.0 g, 79.36 mmol)을 다이클로로메탄 (50 niL )에 녹인 용액에 트리플루오로아세틱 앤하이드라이드 ( 13.5 niL, 95.2 I誦 ol)와 트리에틸아민 (27.6 niL, 198.4 mmol)을 0°C에서 첨가한 후 . 반 웅 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종 료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬 설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리 액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2.2—트리플루오로 -N-(4-메톡시페 네틸 )아세타마이드 (19.0 g, 76.9 隱 ol , 97%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.72 (t , J = 7.2 Hz, 2H) , 3.35 - 3.39 (m, 2H) . 3.71 (s , 3H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 7.11 (d. J = 8.7 Hz, 2H) , 9.46 (s, 1H) ,； LC/MS 248.30 [M + H+] . 단계 2 ： 2, 2.2-트라플루오로 -N-(4-메톡시 -3-니트로페네틸 )아세 타마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로—N—( 4-메특시페네 틸)아세타마이드 (20.0 g, 80.89 mmol )를 트리플루오로아세트산 ( 206 niL)에 녹인 용액에 진한 질산 (5.09 g, 80.89 匪 ol )을 0°C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반 웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층 을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 ( 2.11 ) 을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로 -N—( 4- 메록시 -3-니트로페네틸)아세타마이드 (19.2 g, 65.7 mmol . 81%)를 얻었 다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.82 (t . J = 6.9 Hz. 2H) , 3.42 (q, J = 6.9, 12.9 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.49 (dd, / = 1.8， 8.4 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 1.8 Hz. 1H) , 9.46 (s. 1H)； LC/MS 293.28 [M + H+] ,585.44 [2M + H+] . 단계 3 ： N— (3—아미노 -4-메톡시페네틸 )-2,2,2—트리플루오로아 세타마이드의 제조 상기 단계 2에서 제조된 2,2,2-트리플루오로 -N-(4-메특시 -3-니 트로페네틸 )아세타마이드 (100 nig, 0.34 隱 ol )를 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(10 mg) 첨가한 후 반웅 흔합물을 수소 기체 풍 선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고 체를 여과하고 메탄을로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1) 을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N- ( 3-아미노 -4-메록시페네 틸) -2, 2, 2—트리플루오로아세타마이드 (78 nig, 88%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.73 (d.J = 7.5 Hz. 1H) , 6.51 -
6.53 (ni, 2H) , 6.34 (br , 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.48 - 3.57 (m, 4H) , 2.71 - 2.76 (m, 2H)； LC/MS 262.8 [M + H+] , 5.25.0 [2M + H+] .
<제조예 5> 2-메특시 -5-(l- (피페리딘 -1-일메틸)싸이클로펜틸)아 닐린의
Figure imgf000029_0001
단계 1 : (1-(4-메록시 -3-니트로페닐 )싸이클로펜틸)메탄아민의
2,2,2-트리플루오로-1^-((1-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클로펜 틸 )메틸 )아세타마이드 (600 mg, 1.74 隱 ol )을 에탄올 (5 mL)에 녹인 용 액에 탄산칼륨 (2.39 g. 17.36 隱 ol) 수용액 (2.5 mL)을 첨가한 후 반응 흔합물을 100°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류 하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페 이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /클 로포름을 이용해 정제하여 흰색 고체 (1-(4-메톡시ᅳ3-니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메탄아민 (350 mg, 1.398 niniol , 81%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz. 1H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.95 (s. 3H) . 2.75 (s. 2H) . 1.72 - 1.96 (m, 8H) , 1.01 (br . 2H) : LC/MS 250.9 [M + ΗΊ , 500.9 [2M + Η+] . 단계 2 ： 1— ((1-(4—메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메틸 )피 페리딘의 제조 상기 단계 1에서 제조된 (1-(4-메톡시 -3—니트로페닐 )싸이클로펜 틸)메탄아민 (100 mg, 0.39 隱 ol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 녹인 용액에 1.5-디브로모펜탄 (92 mg, 0.39 nimol )과 탄산칼륨 (110 mg, 0.79 mmol ) 을 적가한 후, 반웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테 이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마 토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 1-( ( 1-(4-메특시— 3-니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메틸 )피페리 딘 (92 mg, 0.289 mmol . 72%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.83 (d. J = 2.4 Hz, 1H) . 7.49 (dd. J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H) , 1.99 - 2.11 (m, 6H) , 1.63 - 1.73 (πι, 6H) . 1.27 - 1.37 (in, 6H)； LC/MS 318.8 [M + H+] . 단계 3 ： 2-메톡시 -5-( 1- (피페리딘— 1-일메틸 )싸이클로펜틸 )아닐 린의 제조 상기 단계 2에서 제조된 1-((1-(4-메록시 -3-니트로페닐 )싸이클 로펜틸 )메틸)피페리딘 (70 mg. 0.22 圆 ol)을 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액 에 10 중량 % Pd/C(7 mg)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동 안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄 올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2ᅳ메톡시 -5-( 1- (피페리딘 -1-일메틸 )싸이클로펜 틸)아닐린 (52 mg, 0.180 mmol , 83%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.42 - 6.72 (ηι, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.65 (br , 2H) , 2.29 (s , 2H) , 2.10 - 2, 12 (m, 4H) , 1.93 - 1.97 (m. 2H) , 1.64 - 1.77 (in, 6H) , 1.27 - 1.41 (ni, 6H)； LC/MS 289.2 [M + H+] .
<제조예 6> 2-메록시 -5-(l- (모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)아닐 린의 제조
Figure imgf000031_0001
단계 1 ： 2-( 2 클로로에톡시 )에틸 4 메틸벤젠설포네이트의 제조
2-(2-클로로에톡시 )에탄 1-을 (2.00 g, 16.1 mmol)을 다이클로 로메탄 (20 niL)에 녹인 용액에 토실클로라이드 (3.70 g, 19.3 隱 ol)와 트리에틸아민 (56 niL, 40.14 mniol )을 0°C에서 적가한 후 , 반웅 혼합물 을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듭설페이트 로 건조사킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후. 실리 카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 무색액체 2-( 2—클로로에톡시 )에틸 4-메틸벤젠설포네 이트 (4.0 g, 14.349 mmol , 89¾))를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.35 (d J - 8.7 Hz, 2H) . 4.18 (t , J = 4.8 Hz, 2H) , 3.66 - 3.73 (m, 4H) , 3.55 (t , J = 6.09 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H)； LC/MS 278.9 [M + H+] . 단계 2 ： 4-((l-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메틸)모 르폴린의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2— (2 클로로에톡시 )에틸 4—메틸벤젠설 포네이트 (134 mg, 0.48 mmol )과 탄산칼륨 (165 mg, 1.19 睡1)을 , (1- (4-메톡시—3—니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메탄아민 (100 mg, 0.39 mmol )을 아세토니트릴 (1 niL)에 녹인 용액에 적가한 후 , 반웅 흔합물을 80°C에 서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상은으로 식히고 물을 가 하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용 매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 4-((1-(4-메록시 -3- 니트로페닐 )싸이클로펜틸 )메틸)모르폴린 (98 mg. 0.306 mmol , 77%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.82(s, 1Η) , 7.49 (dd. / = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) . 3.53 (t / = 3.9 Hz, 4H) , 2.37 (s, 2H) , 2.17 (t , J = 3.9 Hz. 4H) , 1.99 - 2.03 (m, 2H) . 1.71-1.81 (m, 6H)； LC/MS 320.8 [M + H+] . 단계 3 ： 2 메톡시 -5-(1- (모르폴리노메틸)싸이클로펜릴)아닐린 의 제조 상기 단계 2에서 제조된 4-((1-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )싸이클 로펜틸 )메틸 )모르폴린 (85 mg. 0.27 隱 ol )을 메탄올 (2 niL)에 녹인 용액 에 10 중량 % Pd/C(9 nig)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동 안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄 올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-메'톡시— 5-(1 (모르폴리노메틸 )싸이클로펜틸 ) 아닐린 (71 mg. 0.244 mmo 1 , 92%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.66 - 6.69 (m, 3H) . 3.82 (s , 3H) , 3.71 (br . 2Η) , 3.52 (t , J = 4.5 Hz, 4H) , 2.34 (s, 2H) , 2.14 ( t , J = 4.5 Hz, 4H) , 1.93 - 1.9.7. (m, 2H) . 1.66 - 1.78 (m, 6H) ； LC/MS 291.1 [M + H+] .
Figure imgf000032_0001
(4-메톡시 -3-니트로페닐 )메탄아민 (0.10 g, 0.51； 隱 ol )을 아세토 니트릴 (2 inL)에 녹인 용액에 1,5-디브로모펜탄 (140 nig. 0.61 nimol )과 탄산칼륨 (276 g, 2.00 睡 ol )을 적가한 후 반웅 혼합물을 KK C에서 15 시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기 층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1) 을 용리액으로 이용해 정제하여 무색 액체 1-(4—메톡시 -3-니트로페네 틸)피페리딘 (0.098 g, 0.371 11111101. 73%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.70(d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.38 (dd,
J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.77 - 2.82 (m, 2H) . 2.50 - 2.56 (m, 2H) , 2.45 (br , 4H) . 1.58 - 1.63 (m, 4H) , 1.45 - 1.47 (m, 2H)； LC/MS 265.1 [M + H+] . 단계 2 ： 2-메톡시 -5-(2- (피페라딘 -1-일 )에틸)아닐린의 제조 상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시 -3-니트로페네틸 )피페리딘 (60 mg. 0.25 mmol )을 에틸아세테이트 (2 niL)에 녹인 용액에 10 증량 % Pd/C(7 mg)을 가한 후 수소 기체 풍선 하에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 씻 어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크 로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제 하여 노란색 고체 2-메록시 -5— (2 (피페리딘— 1-일 )에틸)아닐린 (0.043 g. 0.183 mmol . 75%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.53 - 6.57 (m. 2H) , 3.82 (br , 2H) , 3.81 (s, 3H) . 2.67 - 2.72 (m, 2H) , 2.48 - 2.56 (m, 6H) , 1.59 - 1.67 (m, 4H) , 1.45 - 1.47 (m, 2H) ;
LC/MS.235.1 [M + H+] . -메록시 -5-(2-모르폴리노에틸)아닐린의 제조
Figure imgf000033_0001
단계 1 ： 2-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )에탄— 1—아민의 제조
2， 2, 2-트리플루오로— N— (4 메록시 -3-니트로페닐 )에탄 -1-아민 (3.0 g, 10.3 mmol)을 에탄올 (15 niL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (5.7 g, 41.1 mmo 1 ) 수용액 (15 mL)을 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 90°C에서 5시간 동 안 교반하였다. 반웅 혼합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-(4—메톡시— 3-니트로페닐 )에탄 1 아민 (1.2 g, 6.12 mmol , 60%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, / = 2.1 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.97 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 2.75 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 1.48 (br , 2H)； LC/MS 197.2 [M + H+] . 단계 2 ： 4-( 4-메톡시 -3—니트로페네틸 )모르폴린의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )에탄 -1 아민 (0.10 g, 0.51 画 ol )을 아세토니트릴 (2 mL)에 녹인 용액에 2-(2-클로 로에특시 )에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.17 g, 0.61 mmol)과 탄산칼륨 (276 g, 2.00 mmol)을 적가한 후 반웅 흔합물을 100°C에서 15시간 동 안 교반하였다. 반웅 혼합물을 상은으로 식히고 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소 듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리 액으로 이용해 정제하여 노란색 액체 4— (4—메록시—3—니트로페네틸 )모 르폴린 (0.92 g, 0.345 mmol , 68%)를 얻었다.
― NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.39 (dd. J = 2.4. 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J 8.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.73 (t , J = 4.8 Hz. 4H) , 2.76 - 2.82 (m, 2H) , 2.49 - 2.61 (m. 6H) ； LC/MS 266.8 [M + H+] . 단계 3 : 2-메톡시 -5-(2-모르폴리노에틸 )아닐린의 제조 4-(4—메록시 -3-니트로페네틸 )모르폴린 (0.065 g, 0.244 隱 ol )을 에틸아세테이트 (2 mL)에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(7 mg)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 15시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반 응 혼합물의 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후, ½리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸 아세테이트 /헥산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2- 메톡시 -5-(2-모르폴리노에틸 )아^린 (0.042 g. 0.178 隱 ol , 73%)를 얻 었다. '
^-NMR (300 MHz , CDC13) δ 7.70 (d, J = .7.8 Hz, 1H) , 6.53 - 6.57 (m, 2H) , 3.82 (s. 3H) , 3.78 (br , 2H) , 3.75 (t , 4H) , 2.64 - 2.71 (m, 2H) , 2.53-2.59 (in, 6H)； LC/MS 237.1 [M + H+] .
<제조예 9> N-(3-아미노 -4-메톡시벤질 ) -2,2, 2-트리플루오로아세 타마이
Figure imgf000034_0001
단계 1 ： 2,2, 2-트리플루오로 -N-(4-메톡시벤질 )아세타마이드의 제조
4-메톡시벤질아민 (2.0 g, 14.58 mmol )을 다이클로로메탄 (20 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (3.7 g, 17.49 mmol ) 과 트리에틸아민 (7.1 mL, 51.29 mmol )을 0°C에서 적가한 후, 반웅 흔합물 을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트 로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리 카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2—트리플루오로 -N-(4-메록시벤질 )아세 타마이드 (3.0 g, 12.87 mmol . 88%)를 얻었다.
:H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.22(d,J = 8.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz. 2H) , 6.53 (br , 1H) , 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) 단계 2 ： 2.2,2—트리플루오로 -N— (4—메톡시 -3-니트로벤질 )아세타 마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-^(4-메록시벤질 ) 아세타마이드 (2.5 g, 10.72 隱 ol )을 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 녹인 용액에 . 진한 질산 (1.23 g, 11.79 mmol )을 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 녹인 용액을 0°C에서 적가한 후 . 반웅 흔합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란 색 고체 2.2, 2-트리플루오로—N— (4—메특시 -3-니트로벤질 )아세타마이드 (1.8 g, 6.47 mmol , 60%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . 7.53 (dd. J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.76 (br , 1H) , 4.52 (d, / = 6.0 Hz, 2H) , 3.97 (s, 3H) ； LC/MS 279.1 [M + Η . 단계 3 ： N-(3-아미노 -4—메톡시벤질 ) -2, 2.2-트리플루오로아세타 마이드의 저 1조 상기 단계 2에서 제조된 2, 2, 2-트리플루오로—N- -메특시 -3—니 트로벤질 )아세타마이드 (1.0 g, 3.59 關 ol)을 에틸아세테이트 (10 inL)에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(0.1 g)을 가한 후, 수소 기체 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과 하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으 로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (3-아미노 -4—메톡시벤질 ) -2, 2, 2—트리 플루오로아세타마이드 (0.81 g, 3.26 隱 ol , 89%)를 얻었다.
i-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6.74 (d, J = 8.71 Hz, 1H) . 6.63 - 6.65 (ni, ,2H), 4.39 (d, J 5.4 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) 3.26 (br , 2H) ； LC/MS 249.1 [M + H+] .
<제조예 10> 2，5-다이클로로 -N-(4-플루오로 -2- (이소프로필설포
Figure imgf000035_0001
단계 1 ： (5—플루오로— 2-니트로페닐 ) (이소프로필)설페인의 제조
2,4—디플루오로니트로벤젠 (2.00 g, 12.57 mniol)를 디메틸포름아 마이드 (150 mL)에 녹인 후 , 2-프로판티올 (0.86 g, 11.31 mmol), 탄산 칼륨 (4.34 g, 31.43 mniol)를 차례로 넣고 상온에서 15시간 동안 진행 하였다. 반웅 종료 후 , aq.소듐하이드록사이드로 반웅을 종료하고 에 틸아세테이트 /핵산 (1/4)으로 2번 추출하였다. 유기층을 물과 브라인으 로 씻어준 후 , 소듐설페이트로 건조하고 유기층을 감압놈축하고 , MPLCdned i urn pressure liquid chromatography)으로 정제하여 (5一플루 오로 -2-니트로페닐 ) (이소프로필)설페인 (1.70 g, 7.90 mniol . 63 %, minor 약 10% 포함)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H) , 7.15 - 7.08 (m. 1H) , 6.95 - 6.89 (m, 1H) , 3.57 - 3.46 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ； El/Ms 215 [H+] . 단계 2 ： 4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )-1—니트로벤젠의 제
상기 단계 1에서 제조된 (5-플루오로— 2 니트로페닐 ) (이소프로 필 )설페인 (1.70 g, 6.16 mmol )을 다이클로로메탄 ( 60 inL )에 녹인 후 ,
0°C로 온도를 낮춘 다음, ni-CPBA(m-클로로퍼옥시벤조익 에시드 ,
70%) (3.49 g, 14.16 隱 ol)를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 (5-플루오로 -2-니트로페 닐 ) (이소프로필 )설페인 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듐바이카르보네이트로 3번 이상 씻어주었다. 물과 브라인으로 다 시 씻어주고 , 유기층을 황산마그네슘로 건조한 후, 감압 농축하였다.
MPLC로 정제하여 4-플루오로— 2— (이소프로필설포닐 )-1-니트로벤젠 (1.20 g, 4.85 mmol , 90%)을: 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H) , 7.88 - 7.83 (in, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H) , 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6Ή ) .； El/Ms
247 [H+] . 단계 3 : 4—플루오로 -2- (이소프로필설포닐) 아닐린의 상기 단계 2에서 제조된 4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )-1-니 트로벤젠 (3.00 g, 12.13 隱 ol)을 에탄올에 녹이고 10 중량 % Pd/C(0.30 g)을 넣었다. 수소 가스를 괴징하면서 상온에서 15시간 동안 교반하였 다. Pd/C를 여과하고 필터 후 감압 농축한 다음 MPLC로 정제하여 4- 플루오로 -2- (이소프로필설포닐 ) 아닐린 (1.00 g, 4.60 mmol , 57 %)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.83 (br , s, 1H) , 8.62 8.57 (ηι, 1H) , 7.66 - 7.63 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) . 3.28 - 3.18 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； El/Ms 217[H+] . 단계 4 ： 2, 5-다이클로로 -Ν— (4—플루오로 -2- (이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘 -4-아민 의 제조
2, 4,5-트리클로로피리미딘 (1.21 gᅳ 6.58 ι誦 ol)을 DMS0:디메틸 포름아마이드 (80 niL)에 녹이고 0°C로 온도를 내린 후, 소듭하이드라이 드 (0.29 g, 7.23 隱 ol)를 넣었다. 상기 단계 3에서 제조된 4-플루오 로 -2- (이소프로필설포닐 ) 아닐린 (1.00 g, 4.60 1誦 ol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반한 후 , 물을 반웅을 종료하고 1N 염산으로 중화하였 다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 2,4,5-트리클로로피리미 딘 아래에 생성되었다. 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이 트층을 물과 브라인으로 씻어준 후 , 소듬설페이트로 건조하'였다. 에틸 아세테이트층을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 2.5—다이클로로 -N— (4- 플루오로— 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (0.40 g, 1.10 mmol , 17%)를 얻었다. /
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.83(br . s, 1H) , 8.62 - 8.57' (m, 1H) , 7.66 - 7.63 (m. 1H) , 7.48 (m, 1H) , 3.28 - 3.18 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； EI/MS 363 [H+] . <제조예 11> 2, 5-다이클로로 -N-(5-플루오로 -2- (이소프로필설포 닐 )페닐)피리미딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000037_0001
단계 (4-플루오로 -2-니트로페닐 ) (이소프로필 )설페인의 2.5-디플루오로니트로벤젠 (5.00 g. 31.43 mmol )을 디메틸포름아 마이드에 녹인 후 , 탄산칼륨 (8.69g, 62.86画 ol )과 2-프로판티을 (0.30 mL, 5.66 mnio 1 )을 차례로 넣고 상온에서 15시간 동안 진행하였다. 반 웅 종료 후 aq.소듐하이드록사이드로 반웅을 종료하고 에틸아세테이트 /핵산 (1/4)으로 2번 추출하였다.유기층을 물과 브라인으≤_ᅳ3번 씻어준 후 , 소듬설페이트로 건조하고 유기층을 감압농축하여 (4-플루오로 -2- 니트로페닐 ) (이소프로필 )설페인 (6.00 gᅳ 27.88 mmol , 89%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 - 7.79 (m, 1H) , 7.51 - 7.46 (m, 1H) , 7.39 - 7.27 (m. 1H) . 3.57 - 3.48 (m, 1H) 1.38 (d, J = 6.9 Hz . 6H) ； El/Ms 215 [H+] . 단계 2 ： 4-플루오로— 2- (이소프로필설포닐 )-1-니트로벤젠의 제 조 상기 단계 1에서 제조된 (4-플루오로 -2-니트로페닐 ) (이소프로 필 )설페인 (6.00 g, 27.88 隱 ol)을 다이클로로메탄 (100 mL)에 녹인 후 0°C로 온도를 낮춘 다음, ni-CPBA(70%) (10.58 g. 61.32 隱 ol )를 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 반웅 종료 후. TLC 확인 시 새로운 스팟0 출발 물질 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듬바이 카르보네이트로 씻어주었다. 물과 브라인으로 씻어주고 , 유기층을 황 산마그네슘로 건조한 후 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 4-플루오 로 -2- (이소프로필설포닐 )-1-니트로벤젠 (3.40 g, 13.75 mmol . 49 %)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 - 8.12 (ni, 1H) . 7.56 - 7.53 (in, 1H) , 7.49 - 7.43 (m, 1H) , 4.00 - 3.91 (m. 1H) . 1.42 (d. J = 6.9 Hz, 6H) ； El/Ms 248 [H+] · 단계 3 2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )아닐린의 상기 단계 2에서 제조된 4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )-1-니 트로벤젠 (3.40 g, 13.75 隱 ol )을 메탄올 (100 niL)에 녹인 후 , 아연 (4.50 g, 68.76 mmol ) , 암모늄포메이트 (4.15 g, 68.76 mmol ) 및 10 중 량% Pd/C(0.30 g)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래 생성되었다. Pd/C를 여과한 후 반웅 흔합물을 감압 농축하였다. MPLC로 정제하여 2-플루오 로 -6- (이소프로필설포닐 )아닐린 (2.10 g, 9.67 匪 ol , 76%)을 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H) , 6.77 - 6.70 (m, 1Ή) , 5.17 (br , s, 2H) , 3.37 - 3.28 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； EI/MS 217 [H+] . 단계 4 ： 2, 5-다이클로로— N-(5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘 -4—아민의 제;조
2 , 4 , 5-트리클로로피리미딘 ( 2.05 g, 11.18 mmo 1 )을 디메틸설폭사 이드 :디메틸포름아마이드 (100 mL)에 녹인 후 , 0°C에서 소듬하이드라이 드 (60% 0.54 g, 7.82 mmol)를 넣었다. 상기 단계 3에서 제조된 2-플 루오로—6- (이소프로필설포닐 )아닐린 (1.70 g, 22.36 隱 ol)를 넣고 상온 에서 14시간 동안 교반한 후 , 물을 반웅을 종료하고 1N 염산으로 중화 하였다. 반웅 종료 후 ᅳ TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에틸아세테이트로 추출한 다음 . 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어준 후, 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하였 다 . 유기층을 감압농축 후 MPLC로 정제하여 2,5—다이클로로 -N-(5-플루 오로— 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (1.10 g, 3.02 mmo 1 , 27 %)를 얻었다. ,
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.56 (s, 1Η) , 8.29 (s, 1H) , 7.80 - 7.78 (m, 1H) , 7.55 - 7.47 (m, 2H) , 3.11 - 3.01 (in, 1H) , 1.27 (d J = 6.9 Hz. 6H) ； LC/MS 365 [M + H+] .
<제조예 12> 2, 5-다이클로로 -N-(2-플루오로 -6- (이소프로필설포 닐 )페닐)피리미딘 -4-아민의 제조 ^\ %? ^- 3
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단계 1 : (5-플루오로 -2-니트로페닐 ) (이소프로필 )설페인의 제조
2, 6-디플로오로니트로벤젠 (5.00 g. 31.43 i誦 ol )을 디메틸포름아 마이드에 녹인 후 , 탄산칼롬 (8.69 g, 62.86 mmol)과 2-프로판티을 (0.30 mL, 5.66 ι誦 ol)을 차례로 넣고 50°C에서 15시간 동안 진행하였 다 . 반웅 종료 후 상온으로 냉각하였다. aq.소듐하이드록사이드로 반 웅을 종료한 후, 에틸아세테이트 /핵산 (1:4)로 2번 추출하였다. 유기층 을 물과 브라인으로 3번 씻어준 후. 소듐설페이트로 건조하고 유기층 을 감압농축하여 사플루오로 -2-니트로페닐 ) (이소프로필 )설페인 (5.20 g, 27.41 mmol , 77 %)를 얻었다. 정제 없이 다음 단계 2의 반웅을 진 행하였다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.46 - 7.39 (m, 1H) , 7.34 - 7.31 (in. 1H) , 7.15 - 7.08 (m, 1H) . 3.52 - 3.43 (in, 1H) , 1.32 (d, J = 6.6Hz. 6H) ； EI/MS 215 [H+] . 단계 2 ： 1—플루오로— 3- (이소프로필살포닐 )—2-니트로벤젠 상기 단계 1에서 제조된 (5—플루오로— 2-니트로페닐 ) (이소프로 필 )설페인 (5.20 g, 24.15 mniol )을 다이클로로메탄 ( 100 mL )에 녹인 후 . 0°C로 은도를 낮춘 다음, m-CPBA(70%)( 12.51 g, 50.73 隱 ol)를 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 생성된 고체를 여과한 후 aq.소듬바이 카르보네이트로 두 번 씻어주었다. 물과 브라인으로 다시 씻어주고 , 유기층을 소듐설페이트로 건조한 후 감압 농축하였다. MPLC로 정제하 여 1-플루오로 -3— (이소프로필설포닐 )—2-니트로벤젠 (3.20 g, 12.94 mmol , 54%)을 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 - 8.12 (ni, 1H) , 7.56 - 7.53 (in. 1H) , 7.49 - 7.43 (m, 1H) , 4.00 - 3.91 (in, 1H) , 1.42 (d. J - 6.9 Hz, 6H) ； EI / Ms 248 [H+] . 단계 3 : 2—플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )아닐린의 제조 상기 단계 2에서 제조된 1—플루오로 -3- (이소프로필설포닐 )-2-니 트로벤젠 (3.00 g, 12.13 隱 ol)을 에틸아세테이트 (50 mL)에 녹인 후 10 중량 % Pd/C(0.30 g)를 넣고 수소 기체를 퍼징하면서 상온에서 16시간 동안 교반하였다. Pdᅳ /C를 여과한 후 반웅 흔합물을 감압 농축하여 MPLC로 정제하여 2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )아닐린 (2.50 g, 11.97 mmol , 95%)을 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.43 - 7.41 (m, 1H) , 7.21 -
7.15(ιιι, 1Η) , 6.72 - 6.71 (in, 1H) , 5.17 (br , s, 2H) . 3.33 - 3.29 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.6Hz, 6H) ； EI / Ms 217 [H+] . 단계 4 ： 2.5-다이클로로 -N— (2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 ) 페닐 )피리미딘 -4-아민 의 제조
2.4,5-트리클로로피리미딘 (0.30 g, 1.64 mmol)을 디메틸설폭사 이드:디메틸포름아마이드 (40 mL)에 녹인 후 , 0°C에서 소듐하이드라이 드 (60%, 0.13 g, 3.29 隱 ol )를 넣고 상기 단계 3에서 제조된 2-플루오 로 -6- (이소프로필설포닐)아닐린 (0.25 g, 1.15 隱 ol)를 넣었다. 상온으 로 온도를 올린 후 14시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 2,4, 5-트리클로로피리미딘 아래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어준 후 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압 농축하고 MPLC로 정제하여 2, 5-다이클로로 -N-(2—플루오로 -6— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4- 아민 (0.20 g, 0.55 mmol , 33%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55 (s, 1Η) , 8.29(s, 1H) . 7.80 -
7.78 (m, 1H) . 7.52 - 7.47 (m, 2H) , 3.08 - 3.03 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； EI I MS 217 [H+] .
<제조예 13> N -(2-(3-아미노 -4-메록시페닐) -2-메틸프로필) - 2，2, 2-
Figure imgf000040_0001
단계 1 ： 2-(4—메톡시페닐 ) -2—메틸프로판니트릴의 제조 소듐 -tert-부록사이드 (13.06 g, 135.89 mmol )를 디메틸포름아마 이드 (30 niL)와 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 넣고 2-(4-메톡시페닐 )아 세토니트릴 (5.00 g, 33.97 匪 ol )을 5°C에서 넣었다. 같은 온도에서 메 틸아이오다이드 (8.44 mL, 135.89 mmol )을 적가하였다. 10°C에서 4시간 동안 교반하고 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 염산을 넣었다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에 틸아세테이트로 추출한 후 , 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어 주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 . MPLC로 정제하여 2— (4-메록시페닐) -2-메틸프로판니트릴 (4.00 g, 22.83 mmo 1 , 67%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.40 (d, J = 6.0 Hz. 2H) . 6.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 1.70 (s, 6H)； EI/MS 161 [M+] .
단계 1에서는 상기 화합물 2-(4-메록시페닐 ) -2-메틸프로판니트 릴 외에도 2-(4-메톡시페닐 )프로판니트릴을 얻을 수 있었다.
JH-NMR (300 MHz, CDGI3) δ 7.96 - 7.93 (m, 1H) , 7.40 - 7.37 (m, 1H) , 6.92 - 6.88 (m, 2H) , 3.85 - 3.82 (m. 3H) , 1.71 (s, 3H) ； EI I MS 175 [M+] . 단계 2 ： 2-(4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로판 -1-아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로판니트릴 (2.00 g, 11.41 I誦 ol)을 다이에틸에테르 (100 mL)에 녹이고 0°C로 온도 를 낮춘다. 수소화알루미늄리튬 (0.52 g, 13.70隱 ol )을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출 발 물질 아래에 생성되었다. 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 소듬 하 이드록사이드를 넣고 반웅을 종료한 후, 다이에틸에테르층만 분리하고 물층을 에틸아세테이트로 2번 추출한 후 , 물과 브라인으로 씻어주었다, 유기층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 2- (4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로판 -1-아민 (1.75 g, 9.76 匪 ol , 86%)를 얻었 다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.89 (d J = 6.0 Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.76 (s, 2H) .1.28 (s, 6H) ； EI / MS 179 [M+] . 단계 3 ： 2-(4—메특시페닐 ) -2-메틸프로판 -1-아민의 제조 상기 단계 2에서 제조된 2-(4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로판 -1 아민 (1.70 g, 9.48 mmol )을 다이클로로메탄 (100 mL)에 녹이고 트리에탄올 아민 (3.96 niL, 28.44 mmol )을 넣고 0°C로 온도를 낮춘다. 수소화알루 미늄리튬 (0.52 g, 13.70mmol )을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였 다 . 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성 되었다. 얼음 욕조로 온도를 낮춘 후 2N 소듐 하이드톡사이드를 넣고 반웅을 종료한 후 다이에틸에테르층만 분리하고 물층을 에틸아세테이 트로 2번 추출한 후 , 물과 브라인으로 씻어주었다. 유기층을 소듬설페 이트로 건조하고 감압농축 후. MPLC로 정제하여 2-(4-메특시페닐 ) -2- 메틸프로판 -1-아민 ( 1.90 g. 6.90 mmol , 73%)를 얻었다 .
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.92 (d J = 8.7 Hz. 2H) , 5.86 (br , s. 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.35 (s, 6H) ； EI / MS 275 [M+] . 단계 4 ： 2,2,2—트리플루오로—N-(2-(4-메톡시 -3-니트로페닐 ) -2- 메틸프로필 )아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2— (4—메톡시페닐) -2-메틸프로판 -1-아민 ( 1.90 g, 6.90 mmol )을 아세토니트릴 ( 50 mL )에 녹이고 트리플루오로아 세트산 (3.84 mL, 27.61 隱 ol )을 넣고 -10 °C 온도를 낮춘다. 질산칼륨 (0.59 ,6.90画01)을 천천히 넣고 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시 킨 후 , 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하 였다 . 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듬설페이트로 건조 . 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-^(2-(4-메 톡시 -3-니트로페닐 ) -2-메틸프로필 )아세타마이드 (2.00 g, 6.24 mmol . 91%)를 얻었다 . ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . 7.56
(dd, J = 6.0/ 2,4 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.03 (br , s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.55 - 3.53 ( m , 2H) , 1.39 (s, 6H) ； LC/MS 321 [M + H+] . 단계 5 ： N -(2— (3-아미노 -4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로필 ) -2,2,2- 트'리플루오로아세타마이드의 제조
： N —(2- (3-아미노 -4-메톡시페닐 )—2-메틸프로필 )-2,2, 2-트리플루 오로아세타마이드 (2.00 g. 6.24 隱 ol )을 에탄올 (100 mL)에 녹이고 10 증량 % Pd/C(0.20 g)을 넣었다. 수소 가스를 퍼징하면서 밤새 교반하였 다. 반응 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성 되었다. 10 중량% Pd/C를 필터한 후 감압농축하고 건조하여 N -(2-(3- 아미노 -4-메톡시페닐 ) 2-메틸프로필 )-2,2.2 트리플루오로아세타마이드 (1.25 g, 4.31 睡 ol , 69%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz. CDC13) δ 6.77 - 6.75 (m, 1H) . 6.70 - 6.64 (m, 2H) . 5.91 (br , s. 1H) . 3.86 - 3.84 (m, 5H) , 3.48 - 3.46 (m, 2H) , 1.26 (s, 6H) ； LC/MS 290 [M + H+] . <제조예 14> N-(3-(3-아미노 -4-메록시페닐)프로필 )-2，2，2-트리 플루오로아세타마이드 트리플루오로에타논의 제조
Figure imgf000042_0001
단계 1 ： 2,2,2-트리플루오로 -(3-(4-메특시페닐)프로필 )아세 타마이드의 제조
3-(4-메록시페닐 )프로판 -1-아민 염산염 (2.0 g, 9.9隱01)을 다이 클로로메탄 (20 mL)에 녹인 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (2.0 g, 11.96 mnio)과 트리에틸아민 (4.13 ml , 29.8 mniol)을 0°C에서 적가한 후 반웅 흔합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거 한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로-[^-(3-(4- 메톡시페닐 )프로필 )아세타마이드 (2.3 g, 8.80 画 ol , 89%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.84 (d
J = 8.4 Hz, 2H) , 6.25 (br , 1H) , 3.79 (s, 3H) . 3.8 (q. J 6.6 Hz 2H) , 2.63 (t , J 7.2 Hz, 2H) , 1.89 (pent , J 7.2 Hz, 2H)； LC/MS 262.1 [M + H+] . 단계 2 ： 2, 2, 2-트리플루오로 -N-(3— (4-메톡시 -3 니트로페닐 )프 로필 )아세타마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로^— (3-(4-메톡시페 닐 )프로필 )아세타마이드 (2.0 g, 7.66 随 ol)을 트리플루오로아세트산 (20 niL)에 녹인 용액에 진한 질산 (0.88 g, 8.42 匪 ol)을 트리플루오로 아세트산 ( 10 niL )에 녹인 용액을 0 °C에서 적가한 후ᅳ 반웅 흔합물을 상 온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세 테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시 킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용 를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정 제하여 노란색 고체 2.2, 2-트리플루오로—N-(3— (4—메톡시 -3-니트로페 닐 )프로필 )아세타마이드 (2.02 g, 6.59 mmol , 86%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d. J = 2.1 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.55 (br , 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.8 (q, J = 6.9 Hz, 2H) . 2.63 (t , J = 7.5 Hz, 2H) . 1.89 (pent , J = 7.5 Hz, 2H)； LC/MS 307.2 [M + H+] . 단계 3 ： ^(3-(3-아미노_4-메톡시페닐 )프로필 )-2.2,2-트리플루 오로아세타마이드 트리플루오로에타논의 제조 상기 단계 2에서 제조된 2,2,2-트리플루오로 -N-(3-(4-메톡시 -3- 니트로페닐 )프로필 )아세타마이드 (2.0 g, 6.53 mniol)을 메탄올 (20 iiiL) 에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(0.20 g, 10%)을 가한 후 수소 기체 풍 선 하에서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔 합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵 산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(3-(3—아미노- 4-메톡시페닐 )프로필 )-2.2, 2-트리플루오로아세타마이드 트리플루오로 에타논 (1.6 g. 5.79 隱 ol , 89%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.50 - 6.53 (ηι, ·2Η), 6.34 (br , 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.78 (br , 2H), 3.35 (q. J = 7.2 Hz, 2H) , 1.86 (pent . J = 6.9 Hz, 2H); LC/MS 277.1 [M + H+] , 553.3 [2M + H+] .
<제조예 15> 2-(3-아미노 -4-메록시페닐)아세토니트릴의 제조
Figure imgf000043_0001
단계 1 ： 2-(4-메톡시 -3—니트로페닐 )아세토니트릴의 제조 2-(4-메톡시페닐 )아세토니트릴 (0.20 g, 1.36 mmol)을 아세토나 트릴 (10 niL)에 녹이고 트리플루오로아세트산 (0.76 mL , 5.44 nimol)을 넣고 10°C 온도를 낮춘다. 질산칼륨 (0.12g, 1.360.61隱 ol)을 천천히 넣고 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세테이트로 부 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듬설페이트로 건조, 감압농축 후 , MPLC로 정제 하여 2-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )아세토니트릴 (1.80 g, 9.37 nimol , 69%)를 얻었다 .
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.83 (s, 1Η) , 7.57 (dd, J = 8.7. 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d. J = 8.7 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) ； LC/MS 192 [M + H+] . 단계 2 ： 2— (3 아미 n— 4-메톡시페닐 )아세토니트릴의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2-(4-메톡시 -3-니트로페닐 )아세토니트 릴 (1.80 g, 9.37 nimol)을 에탄을 (10 niL)에 녹이고 10 중량 <¾
Pd/C(0.94 g, 0.94 nimol)을 넣고 수소 가스를 퍼징하면서 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었 다. 물로 반웅을 종료시킨 후 탄산칼륨으로 중화하고 물층을 에틸아세 테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻 어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후, MPLC로 정제하여 2-(3-아 미노 -4-메톡시페닐 )아세토니트릴 (1.30 g. 8.32 mmol , 89% )를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.75 - 6.73 (ni, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.61 (s. 2H) ； LC/MS 163 [M + H+] .
Figure imgf000044_0001
4-메록시페닐아세틱에시드 ( 5.00 g, 30.09 mmo 1 )을 아세토니트릴 (450 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산 (16.73 mL , 120.36 1誦 ol)을 넣고 -10°C 온도를 낮춘다. 질산칼륨 (2.56g,30.09mmol )을 천천히 넣고 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래 에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후, 탄산칼륨으로 중화하고 에 틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으 로 씻어주고 소듐설페이트로 건조, 감압농축 후 , MC/Hex(메틸클로라이 드 /핵산)으로 재결정하여 2-(4-메특시 -3 니트로페닐 )아세틱에시드 (4.30 g, 20.36 mmol , 68%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.81 (s. 1H) , 7.50 - 7.47 (m, 1H) 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) ； LC/MS 212 [M + H 단계 2 : 2— (3-아미노 -4-메톡시페닐 )아세틱에시드의 제조 상기 1에서 제조된 2-(4-메특시 -3-니트로페닐 )아세틱에시드
(1.30 g, 6.16 隱 ol )을 메탄을 (150 mL)에 녹이고 10 중량 % Pd/C(0.62 g, 0.62 mniol )을 넣고'수소 가스를 퍼징하면서 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래 에 생성되었다. 10 중량 % Pd/C를 필터하고 반웅 흔합물을 감압농축하 였다. MPLC로 분리 정제하여 2-C3-아미노 -4-메톡시페닐 )아세틱에시드 (1.00 g, 5.52 mmol , 90%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.74 - 6.72 (ηι, 1H) , 6.65 - 6.62 (m, 2H) , 4.67 (br , s, 3Η)', 3.83 (s, 3H) . 3.50 (s, 2H) ； LC/MS 182 [M + H+] .
.
<제조예 17> 2，2,2-트리플루오로-1-(피페라진-1-일)에탄-1-은의 제조
o
r^NH . X CF3 피페라진 (5.05 g, 58 mmol )을 다이클로로메탄 ( 50 mL )에 녹인 용 액에 무수 트리플루오로아세트산 (L 2 g, 5.8 關 ol )을 0°C에서 적가한 후 ᅳ 반웅 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반 웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기충 을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2, 2.2-트리플루오로- 1- (피페라진 -1-일 )에탄 -1-온 (200 mg, 1.10 I體 ol , 2%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.64 - 3.68 (m, 1H) , 3.59 (br , 2H)ᅳ 2.91 - 2.94 (m, 4H) . 1.91 (br , 1H) <제조예 18> N-(5-아미노 -2-브로모 -4-메톡시페네틸 )-2，2，2-트리 플루오로아세타마이드의 제조
Figure imgf000045_0001
N-(3-아미노 -4-메록시페네틸 )-2,2,2—트리플루오로아세타마이드 (5.0 g, 19 mmol )을 메탄올 (25 mL)에 녹여 교반 해준 후, n—브로모숙 신이미드 (3.7 g, 21 mmol )를 4inL 디메틸포름아마이드에 녹인 후 0°C로 냉각하여 적가하였다. 다시 상온으로 은도를 올려주고 2시간 동안 교 반시킨 후 , aq.티오소듐설페이트 용액을 넣어 반웅을 종료하였다. 에 틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다 . 황산마그 네슘로 건조한 다음 필터 후 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/2)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (5-아미노 -2—브로모 -4-메톡시페네틸 )ᅳ2, 2, 2-트리플루오로아세 타마이드 (4.7g, 14 mmo 1 , 72%)를 얻었다.
― NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.94(s, 1H) .6.57(s, 1H) ,6.37(s,' br , 1H) ,3.86(s, 3H) ,3.59(q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.89 (t , J = 6.3 Hz, 1H) ； LC/MS 341.00 [M + H+] .
<제조예 19> N-(5-아미노 -4-메톡시 -2-(l-메틸 -IH-피라졸 -4—일 ) 페네틸 )-2, 2,2-트리플루오로 드의 제조
Figure imgf000046_0001
N-(5-아미노— 2-브로모 -4—메톡시페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세 타마이드 (100 mg. 0.30 niinol )을 n—부탄올 (3 mL)에 녹여준 후， 교반하 면서 1-메틸피라졸보로닉에시드피나콜에스터 (61 mg, 0.3 mmol ) , SPhos( 16.0 mg. 0.04 mmol )', 탄산나트륨 (155 mg. 1.47 mmo 1 ) .
Pd2(dba)3(트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듬 (0) , 16.0mg. 0.02 mmol ) 을 넣은 후 , 가스를 제거하고 115°C로 밤새 가열하였다. 셀라이트에 필터하고 다이클로로메탄으로 씻어준 후 , 감압 농축한 다음 에틸아세 테이트로 추출하고 «라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슴로 건조한 다음 , 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 갈색 오일
(5-아미노 -4ᅳ메록시 -2-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )페네틸 )-2, 2, 2-트리플 루오로아세타마이드 (30.0 mg. 0.09 mmol , 15%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48(s, 1H) ,7.41(s, 1H) ,6.68(s. 1H) .6.58(s, 1H) ,6.23(s, br . 1H) , 3.96 (s. 3H) , 3.84 (s, 1H) , 3.44 (q, / =7.2 Hz, 2H) , 2.84 (t , J =7.2 Hz 2H)
：제조예 20> 2-(4-아미노 -5-메록시 -2-메틸페닐) 아세토니트릴의 제조
Figure imgf000046_0002
단계 1 ： 2-(4-니트로 -5-메톡시 2-메틸페닐 ) 아세토니트릴의 제
수산화나트롬 (5.74 g, 144 mmol ) 을 무수 다이메틸설폭사이드 (15.0 mL)에 녹인 용액에 4-메틸 -2—니트로아니솔 (2.40 g, 14.4 mmol ) 과 페닐티오아세토니트릴 (2.14 g, 14.4 mmol )을 무수 다이메틸설폭사 이드 (15.0 mL)에 녹인 용액을 3C C에서 적가한 후 , 상온에서 1시간 동 안 교반하였다. 반웅 흔합물에 얼음과 6N 염산 수용액을 가하여 반웅 을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 주줄하였다. 주줄한 유기증 을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 ( 2/3 ) 을 용리액으로 이용해 정제,하여 노란색 고체 2-(4-니트로 -5-메톡시 -2- 메틸페닐 ) 아세토니트릴 (2.31 g, 11.2 nimo 1 , 78%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (s. 1Η) , 7.16 (s, 1H)ᅳ 4.00 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) ； LC/MS 207.1 [M + H+] . 단계 2 : 2— (4—아미노—5-메톡시 -2—메틸페닐 ) 아세토니트릴의 제
상기 단계 1에서 제조된 2-(4-니트로 -5-메록시 2-메틸페닐 ) 아 세토니트릴 (450 mg, 2.18 隱 ol)을 메탄을 (25 niL)에 녹인 용액에 10 중 량% Pd/C(45.0 mg. 0.422 nimol )을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하 고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실 리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4-아미노 -5—메록시 -2-메틸페닐 ) 아세토 니트릴 (350 mg, 1.98 nimol , 91%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.76 (s, 1Η) , 6.57 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.79 (s . br , 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) ； LC/MS 177.1 [M + H+] .
<제조예 21> 2-(4-아미노 -5-메톡시 -2-메틸페닐) -2-메틸프로판니 제조
>여가한 하유
Figure imgf000047_0001
ᅳ용 단계 1 ： 2— (5—메톡시 -2—메틸 -4-니트로페닐 ) 2-메틸프로판니트 릴의 제조 소듐하이드라이드 (0.804 g, 20.2 mmol ) 을 디메틸포름아마이드
(15 mL)에 묽힌 용액에 2-(4-니트로 -5—메톡시 -2 메틸페닐 ) 아세토니트 릴 (1.66 g. 8.05 nimol)을 디메틸포름아마이드 ( 10 mL )에 녹인 용액을 0 °C에서 적가한 후 20분 동안 교반시키고 . 메틸아이오다이드 ( 1.1 17.7 瞧 ol)을 가한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 얼음을 여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출 기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하 매 제거한 후 생성된 고체를 물을 이용하여 재결정하여 흰색 고
(5-메특시 -2-메틸 -4-니트로페닐 ) -2-메틸프로판니트릴 (1.77 g, 7.57 nimo 1 94%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.74 (s, 1Η) , 7.06 (s, 1H) , 3.96
(s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 1.83 (s, 6H)； LC/MS 235.10 [M + H+] . 단계 2 ： 2-(4-아미노 -5-메톡시 -2-메틸페닐 ) -2-메틸프로판니트 릴의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2-( 5—메톡시 -2 메틸 -4-니트로페닐 ) -2- 메틸프로판니트릴 (450 mg, 1.92 隱 ol)을 메탄을 (25 mL)에 녹인 용액에 10 증량 % Pd/C(45.0 mg, 0.422 inmol )을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에 서 12시간 동안 교반하였다:. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리 액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(4 아미노 -5—메특시 -2—메틸페 닐 ) -2-메틸프로판니트릴 (350 nig, 1.71 隱 ol ,/ 89%)를 얻았다 . '
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,75 (s, lH) , 6.59 (s, 1H):, 3.86 (s, 3H) , 3.78 (s. br , 2H) . 2.51 (s, 3H) , 1.78 (s, 6H)； LC/MS 205.10 [M + H+] .
<제조예 22> N-(2-(4-아미노 -5-메록시 -2-메틸페닐)프로판 -2- 일) -2, 루오로아세 조
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
단계 1 2- (5—메톡시 -2-메틸 -4—니트로페닐 ) -2-메틸프로판아마 의 제조
2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 )-2-메틸프로판니트릴 (500 mg, 2.13 隱 ol )을 물 (8 mL)에 녹인 용액에 황산 (7.00 mL)을 상온에서 적가 한, 후 반웅 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물 을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이 트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리 카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 2-( 5-메록시 -2-메틸 -4-니트로페닐 ) -2-메 틸프로판아마이드 (420 mg, 1.66 隱 ol , 78%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 5.33 (s, br , 1H) , 5.17 (s, br , 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.61 (s, 6H) ； LC/MS 253.1 [M + H+] . 단계 2 ： 2-(5-메톡시 -2-메틸 -4—니트로페닐 )프로관 -2-아민의 제 상기 단계 1에서 제조된 2-( 5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 ) -2- 메틸프로판아마이드 (100 mg, 0.396 隱 ol )을 아세토니트릴 /물 ( 1/ 1ᅳ 2 mL)에 녹인 용액에， 비스트리플로로아세록시요오드벤젠 (171 nig, 0.396 mmol )을 상온에서 가한 후 반웅 흔합물을 12시간 동안 교반하였다. 반 웅 흔합물을 물 (5 mL)과 탄산수소나트름수용액 (5 mL)으로 묽힌 후 에 틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용 해 정제하여 흰색 고체 2-(5-메톡시 -2—메틸— 4—니트로페닐 )프로판 -2-아 민 (80.0 mg. 0.356 mmo 1 , 89%)를 얻었다. ,
^H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (s, 1H) , 7.45 (s. 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 1.54 (s, br , 2H)； LC/MS 225.1 [M + H+] . 단계 3 ： 2,2,2-트리플루오로-^(2-(5—메톡시-2-메틸-4-니트로 페닐 )프로판 -2—일 )아세타마이드의 제조 상기 단계 2에서 제조된 2-( 5-메톡시 -2-메틸— 4—니트로페닐 )프로 판 -2_아민 (80.0 mg, 0.356 mmol)을 다이클로로메탄 ( 5 mL)에 녹인 용액 에 무수 트리플로로아세트산 (89.9 nig, 0.428 mmol )과 트리에틸아민
(90.1 mg, 0.892 ι議 ol )을 0°C에서 적가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메 탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로 마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하 여 흰색 고체 2,2,2-트리플루오로^_(2-(5-메톡시-2—메틸-4-니트로페 닐)프로판 -2-일 )아세타마이드 (95.0 mg, 0.296 mmol , 83%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (s, 1Η) , 7.09 (s, 1H) , 6.47 (s, br , 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.41 (s, 2H) , 1.83 (s, 얘) ; LC/MS 321.1 [M + H+] . 단계 4 ： N-(2-(4-아미노 -5-메특시 -2-메틸페닐 )프로판 -2-일 ) - 2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2,2,2—트리플루오로 -N-(2-(5-메톡시 -2- 메틸 -4-니트로페닐 )프로판 -2—일 )아세타마이드 (95.0 mg, 0.296 隱 ol )을 메탄올 ( 10 mL)에 녹인 용액에 10 중량 % Pd/C(10.0 mg, 0.094 隱 ol)을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄을로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아 세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (2- (4-아미노— 5-메록시 -2-메틸페닐 )프로판 -2-일 )-2, 2.2-트리플루오로아세 타마이드 (54.0 nig, 0.186 mmol , 63 >)를 얻었다. !H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.82 (s, 1H) , 6.53 (s. 1H) , 6.36 (s, br . 1H) , 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, br , 2H), 2.33 (s, 3H) , 1.83 (s, 6H)； LC/MS 291.1 [M + H+] .
<제조예 23> N-(2-(4-아미노 -5-메록시 -2-메틸페닐)프로판 -2- 일)포
Figure imgf000050_0001
단계 1 ： N-(2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 )프로판 -2—일 )포 름아마이드의 제조
2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐)프로판 -2-아민 (250 mg, 1.11 mmol )을 에틸포메이트 (10 niL)에 녹인 용액을 65°C에서 12시간 동안 환 류 교반하였다. 반웅 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리 카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 )프로 판 -2-일 )포름아마이드 (220 mg, 0.872 隱 ol , 78%) 를 얻었다
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 0.6H) . 8.01-7.96 (m, 0.3H) , 7.73 (s, 0.4H) 7.70 (s, 0.6H) , 7.15 (s , 1H) , 6.10-6.06 (m. 0.3H) , 5.73 (s. br, 0.6H) , 3.99 (s. 1H) , 3.98 (s. 2H) . 2.49 (s. 1H) , 2.46 (s, 2H) , 1.80 (s, 4H) . 1.78 (s, 2H) ； LC/MS 253.1 [M + H+] . ' 단계 2 : N-(2— (4-아미노—5—메톡시 -2—메틸페닐 )프로판 -2 일 )포 름아마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐) 프로판 -2-일 )포름아마이드 (220 mg, 0.872 隱 ol )을 메탄을 (25 mL)에 녹 인 용액에 10 중량 % Pd/C(25.0 mg. 0.234 國 ol )을 가한 후 , 수소 기체 풍선 하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3) 을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-아미노 -5-메록시- 2-메틸페닐 )프로판 -2-일 )포름아마이드 (170 mg, 0.764 mmol . 87%)를 얻 었다.
^-NMR (300 MHz , CDC13) δ 8.11 (s, 0.3H) . 8.00 - 7.96 (m,
0.7H) . 6.82 (s. 1H) , 6.53 (s, 1H) , 5.92 - 5.88 (m, 0.6H) . 5.56 (s br, 0.3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.73 (s, br， 2H) , 2.37 (s, 1H) , 2.33 (s , 2H) , 1.80 (s. 2H) , 1.69 (s, 4H) ： LC/MS 223.2 [M + H+] . <제조예 24> N-(2-(4-아미노 -5-메톡시 -[1，1'-바이페닐] -2-일)에 )_2,2,2-트리플루오로아세 의 제조
Figure imgf000051_0001
N-(2—브로모 -4-메록시—5-니트로페네틸 )-2,2,2—트리플루오로아세 타마이드 (200 mg, 0.59 mmol )을 n—부탄올 (7 mL)에 녹여준 후 교반하면 서 페닐보론산 (286 mg, 2.35 mmol ) , SPhos(16.0 mg, 0.04 mmol ) , 탄산 나트륨 (310 mg, 2.93 mmo 1 ) , Pd2(dba )3( 16. Omg , 0.02 mmol)을 넣은 후 , 가스를 제거하고 115°C로 밤새 가열하였다. 셀라이트에 필터하고 다이 클로로메탄으로 씻어 제거한다. 감압농축 한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다 음 필터 후 감압 농축 해준다. 농 후 에틸아세테이트 /핵산 (4/1)로 관 크로마토그래피 하여 N— (2-(4—아미노 -5-메특시 -[1, Γ—바이페닐 ]一 2- 일 )에틸 ) -2, 2, 2—트리플루오로아세타마이드 (185 mg. 0.32 mmol , 93 )을 얻었다. <제조예 25> ^ᅡ(4-아미노-5-메록시-2-메틸벤질)-2,2，2-트리플루 오로아세타마이드의 제조
Figure imgf000051_0002
단계 1 ： 2-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 )아세타마이드의 제
2-(5-메톡시 -2—메틸 -4—니트로페닐 )아세포니트릴 (900 mg. 4.36 mmol )을 상온에서 염산 (10.0 niL)에 녹이고 , 반웅 흔합물을 30°C에서 48시간 교반하였다. 반웅 혼합물에 물을 넣어 희석시키고 에틸아세테 이트 (150 ml )로 추출한다. 추출된 유기충을 감압 하에 농축시키고 재 결정을 이용하여 정제해 흰색 고체 2-(5-메특시 -2-메틸— 4-니트로페닐 ) 아세타마이드 (690 mg. 3.08 mmol . 70%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 7.75 (s, 1Η) , 6.97 (s, 1H) , 5.52 (s, br . 1H) . 5.37 (s, br , 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) ； LC/MS 224.9 [M + H+] . 단계 2 (5-메특시 -2—메틸 -4-니트로페닐 )메탄아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 2-(5-메톡시— 2-메틸 -4-니트로페닐 )아세 타마이드 (600 mg. 2.68 隱 ol )를 상온에서 아세토나이트릴 /물 ( 1： 1 )에 녹이고 [비스 (트리플루오로아세톡시 )아이도]벤젠 ( 1151 mg. 2.675 mitiol )에 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 12시간 교반하였다. 반웅 혼합물을 물 ( 5.0 m 1 )로 희석하고 . 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 후 에틸아세테 이트 (15 nil )로 추출하였다. 추출된 유기층을 감압 하에 농축시키고 메 탄올 /메틸클로라이드 (1:9) 로 관 크로마토그래피를 수행하여 옅은 노 란색 고체 (5-메톡시—2-메틸 -4-니트로페닐 )메탄아민
(400【뼤.04隱01 ,76%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (s , 1Η) , 7.24 (s. 1Η) , 3.97 (s. 3H) , 3.90 (s. 2H) . 2.26 (s. 3H) , 1,49 (s. br , 2H) ； LC/ S 197.1 [M + H+] . 단계 3 ： 2, 2, 2-트리플루오로—N-(5—메톡시 -2-메틸 -4-니트로벤 질 )아세타마이드의 제조 '
(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로페닐 )메탄아민 (150 mg, 0.764 mmo 1 ) 를 다이클로로메탄 ( 15.0 ml ) , 트리플루오로아세틱앤하이드라이드 ( 193 mg. 0.917 mmol )에 녹이고 , 트리에틸아민 ( 193 mg , 1.91 mmol )을 적가 하였다ᅳ 반웅 흔합물을 상온에서 30분 교반한 후 . 물 (5.0 ml )로 반웅 을 종료하고 다이클로로메탄 (10 ml )으로 두 번 추출하였다. 추출된 유 기층을 물과 브라인으로 씻어주고 , 무수 소듬설페이트로 건조시킨 다 음 감압 하에 용매를 제거하였다ᅳ 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에 틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2, 2-트리플루오로 -N-(5-메톡시 -2-메틸 -4 니트로벤질 )아세타마이드 (150 mg, 0.581 mmol . 76%)을 얻었다
JH-NMR (300 MHz , CDC13) δ 7.70 (s , 1H) , 6.96 (s. 1H) , 6.53 (s. br . 1H) , 4.56 (d. J = 5.9 Hz, 2H) . 3.93 (s, 3H) , 2.32 (s. 2H)； LC/MS 293.0 [M + H+] . 단계 4 ： N-(4-아미노 -5-메톡시 -2-메틸벤질 ) -2.2, 2-트리플루오 로아세타마이드의 제조 상기 단계 3에서 제조된 2.2.2-트리플루오로 -N-(5-메톡시 -2-메 틸 -4-니트로벤질 )아세타마이드 (150 mg, 0.513 mmol )을 메탄올 (20.0 niL)에 녹이고 , 10 증량 % Pd/C(15.0 mg . 0.140 mmol )을 첨가한 후 , 상 온 . 수소풍선 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 셀라이트 로 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토 그래피로 아세테이트 /핵산 (3:7)를 이용해 정제하여 흰색 고체 N- -아 미노 -5-메톡시—2-메틸벤질 )-2.2 ,2-트리플루오로아세타마이드 (110 mg, 0.419 mmol， 82%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz , CDC13) δ 6.67 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.25 (s, br , 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 (s, br , 2H) , 2.21 (s, 3H) ； LC/MS 263.1 [M + H+] . ：제조예 26> N-(4-아미노 -5-메톡시 -2-메틸벤질) 포름아마이드의 제조
Figure imgf000053_0001
단계 1 ： N-(5-메톡시 -2-메틸 -4-니트로벤질 )포름아마이드의 제 즏ᅳ
(5—메록시 -2-메틸— 4-니트로사이클로핵실 )메탄아민 (250 mg, 1.27 mmol )을 에틸포메이트 (10 niL)에 녹인 용액을 65°C에서 4시간 동안 환 류 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용 해 정제하여 흰색 고체 N-(5—메톡시 -2—메틸 -4-니트로벤질 )포 아마이 드 (150 mg, 0.669 匪 ol , 52%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC 13) 8.33 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 6.99 (s 1H) . 5.88 (s. br , 1H) , 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 3.93 (s. 3H) , 2.31 (s, 3H) ； LC/MS 225..1 [M + H+] . 단계 2 : N-(4-아미노 -5-메톡시 -2-메틸벤질 ) 포름아마이드의 제
상기 단계 1에서 제조된 N-(5-메톡시 -2-메틸 -4-나트로벤질 )포름 아마이드 (150 mg. 0.668 mmol )을 메탄올 (15 niL)에 녹인 용액에 10 중 량% Pd/C(15.0 mg, 0.140 mmol )을 가한 후, 수소 가체 풍선 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 반웅 흔합물의 고체를 여과하 고 메탄을로 씻어주었다. 여과액을 감압증류 하여 용매 제거한 후, 실 리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (4-아미노—5-메특시 -2-메틸벤질 ) 포름아 마이드 (110 mg, 0.566 mmol , 85%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC 13) 8.20 (s, 1H) , 6.67 (s. 1H) , 6.54 (s, 1H) , 5.53 (s, br , 1H) , 4.37 (d. J = 5.30 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.75 (s, br , 2H) , 2.19 (s, 3H)； LC/MS 194.1 [M + H+] .
<실시예 1> N2-(5-(l- (아미노메틸)싸이클로펜틸 )-2-메특시페 닐 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2， 4-다이아민의 제조
Figure imgf000053_0002
단계 1 ： N-((l-(3— ((5—클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )싸이클로펜틸 )메틸) - 에으두과피반
2,2, 2-트리플루오로아세타마이드의 제조
2, 5-다이클로로 (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (75 mg, 0.22 mmol )을 0.08M 염산 . 에톡시에탄올 (0.1 mL)에 녹인 용액 상기 제조예 1에서 제조된 화합물 (75 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후 웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상은 로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아세테이트로 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-((l-(3- ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리미딘 -2-일 )아미 노 ) -4—메록시페닐 )싸이클로펜틸)메틸 )—2 , 2 , 2-트리플루오로아세타마이 드 (81 mg, 0.129 mmol , 60%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.26 (s, 1H) . 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.93 (d, J 8.1 Hz, 1H) , 7.59 - 7.65 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.23 - 7.28 (m, 1H) , 6.82 - 6.88 (m, 2H) , 6.01 (br , 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.27 (sept J = 6.9 Hz, 1H) , 1.32 (d / = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 626.0 [M + H+] . 단계 2 : N2— (5— (1- (아미노메틸)싸이클로펜틸 )-2—메톡시페닐) -
5-클로로 N4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제
N— ((1-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2_일 )아미노 )-4_메톡시페닐 )싸이클로펜틸)메틸 )-2, 2, 2-트리플 루오로아세타마이드 (60 mg, 0.09 mmol )을 에탄올 (2 niL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (132 nig, 0.96 mmol ) 수용액 (1 niL)을 첨가한 후 , 반웅 흔합물 을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이 용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5— (1 (아미노메틸 )싸이클로펜틸 )-2-메록 시페닐 )-5-클로로 -N4— (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아 민 (49 mg, 0.092 mmol , 98%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.47 (br , 1H) , 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.19 (s, 2H) , 7.91 (d. J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 一 7.63 (ni, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.21 - 7.27 (m. 1H) , 6.81 - 6.88 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) . 3.28 (sept = 6.9 Hz. 1H) , 2.61 (s, 2H) , 1.60 - 1.69 (m, 8H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 530.0 [M + H+] .
<실시예 2> N2-(5-(l- (아미노메틸)싸이클로핵실 )-2-메톡시페 닐 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의
에으두과반피
제조
Figure imgf000055_0001
단계 1^-((1-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )싸이클로햄ᅵ실 )메틸)■
2.2,2—트리퓰루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (75 mg, 0.22 mmol)을 0.08M 염산 · 에특시에탄올 (0.1 mL)에 녹인 용액 상기 제조예 2에서 .제조된 화합물 (75 nig, 0.24 mmol)을 첨가한 후 , 웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온 로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후. 에틸아세테이트로 번 추출하였다. 추출한 유가층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-((l— (3- ((5-클로로 _4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미 노) -4-메톡시페닐 )싸이클로핵실 )메틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마이 드 (89 mg. 0.139 mmol , 64%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s. 1Η), 8.51 (d. J = 8.1 Hz 1H) . 8.39 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.61 - 7.66 (ni, 1H) . 7.53 (s, 1H) , 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.90 (br , 2H), 5.89 (br , 1H) , 3.93 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (sept J = 6.9 Hz, 1H) , 1.91 (br, 2H) , 1.51 - 1.64 (m, 4H). 1.40 (br, 4H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 640.0 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(l (아미노메틸)싸이클로핵실 ) 2—메톡시페닐 ) -
5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제
상기 단계 1에서 제조된 N— ((1-(3_((5-클로로 -4— ((2- (이소프로 필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메특시페닐 )싸이클로 핵실 )메틸) -2,2, 2-트리플루오로아세타마이드 (75 nig, 0.12 mmol)을 에 탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (162 mg, 1.17 mmol ) 수용액 (1 mL) 을 첨가한 후 ᅳ 반웅 흔합물을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반 웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출 한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음. 감압증류 하 여 용매 제거한 후 실리카렐 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로 메탄 (1/10)을 이용 정제하여 흰색 고체 N2-(5— (1 (아미노메틸 )싸이클 로핵실 )—2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리 미딘 -2, 4-다이아민 (49 nig, 0.092 闘 ol , 98%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (br . 1Η) , 8.49 8.1
Hz, 1H) . 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.91 (d, J 8.1 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51 (s. 1H) , 7.22-7.27 (m, 1H) , 6.85- 6.94 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.28 (sept J = 6.9 Hz 1H) , 2.62 (s, 2H) , 1.89 (br , 2H) , 1.41 - 1.44 (m, 6H) , 1.32 (d. J = 6.9 Hz, 6H) 1.10 (br , 2H) ； LC/MS 544 [M + H+] .
<실시예 3> N2-(5-((l-아미노싸이클로프로필)메틸) -2-메록시페 닐 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000056_0001
단계 1 ： N-(l-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시벤질 )싸이클로프로필 )-2, 2.2-트 라플루오로아세타마이드의 제조
2, 5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (75 mg, 0.22 画 1 )을 0.08M 염산 · 에톡시에탄을 (0.1 niL)에 녹인 용액 에 상기 제조예 3에서 제조된 화합물 (69 mg. 0.24 匪 ol )을 첨가한 후 , 반웅 혼합물을 80oC에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온 으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (1-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-4—메특시벤질 )싸이클로프로필 )-2.2,2-트리플루오로 아세타마이드 (46 mg, 0.077 画 1 , 37%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.59 (s. 1Η) , 8.54 (d. J = 7.5 Hz 1H) . 8.18 (d, J = 10.2 Hz, 2H) . 7.94 (d. J = 7.8 Hz, 1H) , 7.58 - 7.65 (m, 2H) . 7.26 ᅳ 7.29 (m, 2H) . 6.83 (d, J = 7.8 Hz. 1H) . 6.74 (d. J = 7.8 Hz, 1H) . 6.35 (s. 1H) , 3.91 (s. 3H) , 3.27 (sept J = 6.9 Hz, 1H) , 2.79 (s. 2H) , 1.58 (s, 2H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.79 (br . 2H) , 0.73 (br . 2H) ； LC/MS 598.0 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-((l-아미노싸이클로프로필)메틸 ) -2—메톡시페 닐 )-5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N— (1— (3-((5-클로로— 4— ((2- (이소프로필 설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 )-4-메톡시벤질 )싸이클로프 로필 ) -2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (35 mg, 0.06 隱 ol )을 에탄을 (2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (81 mg, 0.56 mmol) 수용액 (1 mL)을 첨가 한 후. 반웅 흔합물을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합 물올 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기 층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후， 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(( 1-아미노싸 이클로프로필 )메틸 ) -2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포 닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 ( 16 mg, 0.032 mmol . 55%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.54 (s, 1Η) , 8.52 (d, J =' 8.1 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.60-7.63 (in, 2H) . 7.26-7.29 (m, 2H) , 6.84 (s. 2H)', 3.90 (s, 3H) . 3.26 (sept J = 6.9 Hz. 1H) . 2.59 (s, 2H) . 1.46 (br . 2H) . 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 0.49 (br , 2H) , 0.32 (br, 2H) ； LC/MS 502.0 [M + H+] .
<실시예 4> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메록시페닐) -5-클로로 -N4- (2- (이 피리미딘 -2,4-다이아만의 제조
Figure imgf000057_0001
단계 1 ： N-(3-((5-클로로 -4-((2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2-일 )아미노) -4-메톡시페네틸 )-2, 2.2-트리플루오로아세타 마이드의 제조 2, 5-다이클로로 -N-(2 이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -4-아민
(50 mg, 0.14 mnio 1 )을 0.08M 염산 · 에톡시에탄올 ( 0.1 mL )에 녹인 용액 에 상기 제조예 4에서 제조된 화합물 (42 nig. 0.16 mmol)을 첨가한 후 , 반웅 혼합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상은 으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 증화한 후 , 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (3-((5-클로로 -4ᅳ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메특시페네틸 )-2,2,2—트리플루오로아세타마이드 (54 mg. 0.129 mmol . 66%)를 얻었다.
^- MR (300 MHz, CDC13) δ 9.56(s, 1Η) ,8.53(d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) . 8.18 (s, 1H) . 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.59 - 7.67 (m, 2H) , 7.27 (br , 1H) , 6.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.77 (d. / = 8.1 Hz, 1H) , 6.27 (br , 1H) , 3.91 (s. 3H) . 3.47 3.49 (m, 2H) 3.27 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.76 (bi 2H) , 1.32 (d, / = 6.9 Hz 6H ； LC/MS 571.7 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메톡시페닐 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 피리미딘 -2,4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(3— ((5—클로로 -4-((2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페네틸 )-2, 2, 2-트리 플루오로아세타마이드 (50 mg, 0.09 隱 ol)을 에탄올 (2 niL)에 녹인 용액 에 탄산칼륨 (121 mg, 0.87 隱 ol) 수용액 (1 mL)을 첨가한 후 , 반웅 흔 합물을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하 고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이 트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실 리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액 으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸 ) -2-메특시페 닐 )-5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민 (35 mg, 0.092 隱 ol , 85%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (br , 1Η) , 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz. 1H) , 7.66 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.26 - 7.30 (m, 1H) , 6.81 (br , 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (hept , / = 6.9 Hz, 1H) , 2.81 (t , J = 6.9 Hz, 2H) . 2.61 (t , J = 6.9 Hz, 2H) . 1.31 (d. J = 6.9 Hz, 6H) , 1.20 (br , 2H) ； LC/MS 475.9 [M + H+] , 951.3 [2M + H+] .
<실시예 5> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 -N2-(2-메록 시 -5- ( 1- (피페리딘 - 1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐)피리미딘 -2 , 4-다이아 민의
Figure imgf000058_0001
2 5-다이클로로 -N- (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민
(50 nig, 0.14 mmol )을 0.08M 염산 · 에톡시에탄을 ( 0.1 niL)에 녹인 용액 에 상기 제조예 5에서 제조된 화합물 (46 mg, 0.16 隱 ol )을 첨가한 후， 반웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온 으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로—N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 -N2-(2—메록시 -5-(1- (피 페리딘 -1-일메틸)싸이클로펜틸) 페닐 )피리미딘 -2，4-다이아민 (33 mg, 0.055 m mo 1 , 33%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.47 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz
1H) . 8.18 (s, 1H) , 8.10 (br , 1H) , 7.90 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz, 1H) . 7.58 (t . J = 7.5 Hz, 1H) . 7.44 (s. 1H) . 7.22 (t . J 7.8 Hz 1H) , 6.94 (dd, ' J = 2.1 Hz, 8.4 Hz. 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) . 3.28 (sept , J = 6.6 Hz, 1H) , 2.23 (s, 2H) . 2.08 (br 4H) , 1.79 (br , 3H) , 1.57 (br , 7H) , 1.34 - 1.40 (m, 3H) , 1.32 (d, J = 6 6H) . 1.21 - 1.25 (m, 3H) ； LC/MS 598.3 [M + H+] .
<실시예 6> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2-메 톡시 -5-(1- (모르폴리노메틸)싸이클로펜틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민 의 제조
Figure imgf000059_0001
2, 5-다이클로로 -N- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50 mg, 0.14 隱 ol )을 0.08 M HC1 · 에톡시에탄을 (0.1 niL)에 녹인 용액 에 제조예 6에서 제조된 화합물 (46 mg,, 0.16 mmol )을 첨가한 후， 반웅 흔합물을 100oC에서 24人 간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후， 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기충을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과 한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5—클로로—N4-( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2— (2 메록시 -5-( 1- (모 르폴리노메틸 )싸이클로펜틸)페닐 )피리미딘— 2,4-다이아민 (26 mg. 0.043 mmol , 30%)를 얻었다.
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H) , 8.49 (d. / = 8. 4 Hz
1H) , , 8.19 (s. 1H) , 8.17 (br , 1H) . 7.90 (d , J = 7.8 Hz. 1H) , 7 .59
(t , / = 7.5 Hz, 1H) , 7.43(s, 1H) , 7.23 (t , J = 7.8 Hz. 1H) , 6 .99
(dd. , J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , , 3.87 (s,
3H) . 3.49 (t , J = 4.5 Hz, 4H) , 3.28 (sept . J = 6.6 Hz, 1H) , 2 .30 ( sᅳ 2H) , 2.12 (t , J = 4.5 Hz, 4H) , 1.61 - 1.84 (m. 8H) , 1.32 (d,
J = 6.6 Hz, 6H) ； LC/MS 600.1 [M + H+] .
<실시예 7> N-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노 ) -4-메록시페네틸 )아세타마이드의 제조 두과피색」 .
2
Figure imgf000060_0001
.5-다 닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 nig, 0.105 mmol )를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 트리메 틸아민 ( 11 nigᅳ 0.11 mmo 1 )과 아세틱앤하이드라이드 ( 11 nig. 0.11 nimo 1 ) 을 첨가하였다. 반웅 흔합물을 상온에서 3시간 동안 교반 시킨 후 , 물 을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증 류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메 탄 /메탄올 ( 10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (3-(5-클 로로 -4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -4-메 톡시페네틸 )아세타마이드 (47 mg, 0.091 mmol , : 87%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC 13 ) δ 9.57 (s. 1H) , 8.57 - 8.54 (m, 1H) , 8.20 - 8.18 (m.2H) . 7.96 - 7.94 (m, 1H) , 7.67 - 7.28 (ηι. 2H) 6.84 - 6.82 (m, 2H) . 5.42 - 5.36 (m, 1H) , 3.92 (s. 3H) , 3.40 (s, 2H) . 3.28 - 3.26 (m. 1H) , 2.71 - 2.70 (m. 2H) , 2.25 (s, 1H) . 1.94 (s. 3H) . 1.32 (s. 6H)
<실시예 8> N-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피 -2-일아미노) -4-메톡 폰아마이드의 제조
Figure imgf000060_0002
2,5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg, 0.105 nimol )를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 0°C에 서 메탄설포닐클로라이드 (13 mg. 0.12 mmol)을 가한 후 , 트리메틸아민 (11 mg, 0.11 隱 ol )을 첨가하였다. 반웅 흔합물을 상온에서 6시간 동 °1- 교반 시킨 후 . 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 한 다음. 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 로 다이클로로메탄 /메탄올 (10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰 고체 N— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 一 2-일아미노) -4-메톡시페네틸)메탄설폰아마이드 (55 mg, 0.10 mmo 1 , 95%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz . CDC13) δ d 9.55 (s. 1H) . 8.54 (d. J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (s . 1H) , 7.95 (d, J = 7.8 Hz. 1H) 7.69 (t . J 二 7.8 Hz. 1H) , 7.57 (s, 1H) , 6.8 - 6.78 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3,32 - 3.24 (m, 3H) . 2.82 (s, 3H) , 2.77 (t , J = 6.3 Hz, 2H)', 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
<실시예 9> 5-클로로 -N2-(5-(2- (다이메틸아미노)에틸) -2-메특시 페닐) - -(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000061_0001
2,5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 nig, 0.105 niniol )를 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액에 트 리메틸아민 (21 mg, 0.21 niniol )과 메틸아이오다이드 (15 mg„ 0.105
I誦 ol )을 첨가하였다. 반웅 흔합물을 4시간 동안 환류 교반 사킨 후 , 물을 가하여 반웅을 종료시,키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증 류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메 탄 /메탄올 (10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로- N2-(5— (2- (다이메틸아미노)에틸 )-2—메톡시페닐 )— N4-(2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )피리미딘— 2.4-다이아민 (Rf 0.6； 10 mg, 0.020 睡 1 , 19%)과 흰색 고체 5-클로로 N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메톡시 -5- (2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (Rf 0.7； 27 nig, 0.055 mmo 1 , 52%)를 얻었다.
이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5—클로로 Ν2-(5-(2- (다이메틸아미 노)에틸 ) 2 메록시페닐 )-Ν4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4- 다이아민을 측정한 값이다.
JH-NMR (300 MHz , CDC13) δ d 9.55 (s, 1H) , 8.54 (dᅳ J = 8.7 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63-7.58 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.61-3.59 (m, 1H) , 2.62 (s, 6H) , 1.64 (d, J = 9.6 Hz, 6H)
<실시예 10> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2-메 록시 -5 -다아아민의 제조
Figure imgf000061_0002
실시예 10은 상기 실시예 9와 동일하게 수행하였으며 흰색 고체 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )— N2— (2-메특시 -5— (2- (메틸아 미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2.4 다이아민 (Rf 0.7； 27 mg. 0.055 mmol , 52%)과 상기 실시예 9에서 제조된 화합물 5-클로로 -Ν2-(5-(2- (다이메 틸아미노)에 ¾ )-2-메록시페닐 )-Ν4-(2 (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미 딘 -2,4-다이아민 (Rf 0.6； 10 mg, 0.020 mmol , 19%)를 얻었다..
이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로 -Ν4-(2- (아소프로필설포 닐 )페닐 )-Ν2-(2-메특시 -5-(2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민을 측정한 값이다 .
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.55 - 9.49 (m, 1H) , 8.50 - 8.47 (m, 1H) , 8.12 (s , 2H) , 7.87 - 7.84 (s, 1H) , 7.64 - 7.59 (in, 1H) , 7.43 (s, 1H) . 6.85 - 6.75 (m. 2H) , 3.81 (s, 3H) . 3.63 (br . s, 4H) 3.22 - 3.18 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.63 (s, 1H) , 2.57 (s, 2H) . 2.10 (s, 1H) , 2.01 - 1.95 (m, 1H) , 1.25 - 1.23 (cl, J = 6.3 Hz, 6H) .
로 -N4
Figure imgf000062_0001
2.5-다이클로로— N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (50.0 mg. 0.105 mmol )를 다이클로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 소듐설 페이트 (15 mg, 0.11 mmol )와 벤즈알데히드 (10 mg , 0.090 mmol )을 첨가 한 후 반웅 흔합물을 상은에서 4시간 동안 교반하였다. 흔합물의 고체 를 여과한 후 용매를 감압증류한 흔합물을 메탄을 (2 mL)에 녹인 후 , 소듐보로하이드라이드를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하 여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 , 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄 /메탄 올 (10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2- (벤질아 미노)에틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피 리미딘 -2, 4-다이아민 (28 mg, 0.49 mmol , 47%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.53 (m, 1H) , 8.56 (d, J = 8.1 Hz
1H) , 8.14 (s, 2H) , 7.92 (del, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H) . 7.68 - 7.65 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.32 ― 7.30 (m. 4H) , 6.8 (s, 2H) . 3.87 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) . 3.28 - 3.18 (m, 1H) , 2.82 (s, 4H) , 1.31 (d, J = 6.9H z,6H) ； LC/MS (ESI ) m/z 566.3 [M+H]+
<실시예 12> N— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피 -2-일아미노 )-4-메특시 -2-페닐아세타마이드의 제조
Figure imgf000063_0001
N2-(5— (2—아미노에틸 ) -2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로 필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민 (50.0 nig, 0.105 隱 ol)을 다이클 로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 트리메틸아민 (16 nig, 0.16 niiiiol)과 페 닐아세틸클로라이드 (16 mg, 0.11 mmol)을 0°C에서 첨가한 후 , 합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을
키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을
페아트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증튜하여 용매 제거
실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메탄 /메탄올 (10/1)^ 액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필 설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 )-4-메톡시페네틸 )-2-페닐아세 타마이드 (36 mg. 0.49 mmo 1 , 58%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) , 7.89 (dd, / = 8.1, 7.8 Hz, 1H) 7.59 (s, 2H) , 7.16 - 7.14 (in, 3H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.62 - 6.59 (m, 1H) , 5.28 - 5.26 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.50 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 3H) , 2.59 — 2.54 (m 2H) , 1.30 (d, J 6.6 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI ) m/z 594.12 [M + H]+
종소반한
<실시예 13> 5-클로로 -N2-(5-(2- (에틸아미노)에틸) -2-메톡시료듬용ᅳ페 후설시리 닐 ) -N4 -2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000063_0002
2.5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (67.0 mg, 0.180 nimol)를 테트라하이드로퓨란 ( 2.7 mL )에 녹인 용액에 트리메틸아민 (103 mg. 0.798 mmol)과 에틸아이오다이드 (133 mg, 0.795 nimol)을 첨가하였다. 반웅 흔합물을 4시간 동안 상온에서 교반 시킨 후, 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하 였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클 로로메탄 /메탄올 (10/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클 로로— N2-(5-(2- (에틸아미노)에틸 )-2-메톡시페닐 )-N4— (2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (Rf 0.6； 19.8 mg, 0.0393 nimol , 22%)과 흰색고체 5-클로로 -N2-(5— (2- (다이에틸아미노)에틸) -2-메특시 페닐 )— N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민 (Rf 0.7； 18.0 mg. 0.0338 mmo 1 , 19%)을 얻었다. 이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로 -Ν2-(5-(2- (에틸아미노)에틸 )-2-메록시페닐 )-Ν4-(2- (이소프로 필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민을 측정한 값이다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.62 (s, 1Η) , 8.60 (d, J = 4.8
Hz, 1H) , 8. 23 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.
- 7. ,71 (m. 1H) , 7. 52 (s. 1H) , 7.36 - 7.33 ( m, 1H) , 6.95 (d, J
4.8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 4.8 Hz; 1H) , 3.90 (s. 3H) , 3.69 (s,
1H) . , 3. 29 - 3.26 ( m , 1H) , 3.24 (d, J = 3 Hz, 4H) , 3.13 (d, J =
4.5 Hz, 2H) , 1.54 (t , J = 4.2 Hz, 3H) , 1.34 (d. / = 3.9 Hz, 6H)
LC/MS (ESI ) m/z 504 [M+H]
<실시예 14> 5-클로로 -N2-(5-(2- (다이에：틸아미노)에틸) -2-메록 시페닐 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000064_0001
게 수행하였으며， 흰색 고 체 5-클로로 -N2-(5-(2- (다이에틸아미노)에틸 )-2-메록시페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (Rf 0.7； 18.0 mg, 0.0338 nimol , 19%)과 상기 13에서 제조된 화합물 5-클로로 _Ν2-( 5_(2- (에틸아미노)에틸 )-2-메록시페닐 )-Ν4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리 미딘 -2, 4—다이아민 (Rf 0.6； 19.8 mg , 0.0393 mmol , 22%)를 얻었다. 이하 NMR 및 LC/MS 데이터는 5-클로로 -Ν2-(5-(2— (다이에틸아미 노)에틸 )—2-메특시페닐 )-Ν4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4- 다이아민을 측정한 값이다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.67 (s, 1Η) , 8.65 (d, J = 5.1 Hz. 1H) . 8.27 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 4.8 Hz, 4.5 Hz, 1H) . 7.71 - 7.69 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.1 Hz 6.88 (d, J - 5.1 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.69 - 3.61 (m. 4H) , 3.32 - 3.27 (m. 1H) , 3.18 (d. J = 3.9 Hz, 5H) , 1.46 - 1.43 (m, 6H) , 1.36 (d, J = 4.2 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI ) m/z 532 [M+H]+.
<실시예 15> 5-클로로 -N2-(5-(2- (이소프로필아미노)에틸) -2-메 톡시페닐) -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2， 4-다이아민의 제 조
Figure imgf000065_0001
2, 5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg. 0.105 I誦 ol )를 디메틸포름아마이드 ( 1 mL )에 녹인 용액에 수 산화세슘 . 물 (103nig,0.210nimol)과 2-브로모프로판 ( 133 nig , 0.105 mmol )을 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증 류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 다이클로로메 탄 /메탄을 (10/1)을 용리액으로 이용해 정제하^ 흰색 고체 5—클로로- N2— (5-( 2- (이소프로필아미노)에틸)—2—메톡시페닐 )— N4-(2-(이소프로필 설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-다이아민 (8.0 mg, 0.015 mmol , 15%)를 얻었 다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.57 (s, 1Η) , 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz) , 7.73 - 7.68 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.32 (d. J = 7.2 Hz, 1H) .
6.88 - 6.79 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H)
<실시예 16> l-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피 -3-에틸우레아의 제조
Figure imgf000065_0002
2,5-다이클로로 -N-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg, 0.105 mmol )를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 mg, 0.16 mmol)과 에틸아이소시아네이트 ( 9.1 mg, 0.16 mmol )을 0°C에서 첨가한 후, 반웅 흔합물을 상온에서 18시간 동안 교 반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트을 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노) -4-메록시페네 틸) -3-에틸우레아 (20 nig, 0.037 mmol , 35%)를 얻었다.
:H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . 8.09 (d. J = 9 Hz, 2H) , 7.87 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H) , 7.61 - 7.49 (m, 1H) ,7.49 (s, 1H) , 6.77 - 6.70 (m, 2H) , 4.10 - 4.03 (m, 2H) , 3.81 (s, 1H) , 3.28 - 3.20 (m, 2H) , 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.13 - 3.02 (m, 2H) . 2.62 - 2.58 (m, 2H) , 1.53(s, 1H) , 1.25 (d, J = 6.9 Hz. 6H) , 1.03 - 0.98 (m, 3H) ； LC/MS (ESI) m/z 547.0 [M + H]+ ；
<실시예 17> l-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노 )-4-메톡시페네틸 )-3-싸이클로핵실우레아의 제 조
Figure imgf000066_0001
2, 5-다이클로로— N— (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민
(50.0 mg, 0.105 I誦 ol )를 다이클로로메탄 ( 1 mL )에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 mg, 0.16 mniol )과 사이클로핵실아이소시아네이트 ( 12.5 mg 0.100 mmo 1 )을 0 °C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 18시간 동 안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음. 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (5/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2- 일아미노) -4-메톡시페네틸 )-3-싸이클로핵실우레아 (48 mg, 0.080 隱 ol , 76%)를 얻었다 .
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, 1Η) , 8.53 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.17 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) . 7.67 - 7.62 (m, 1H) , 7.58 (s. 1H) , 7.29 - 7.24 (m, 1H) . 6.84 - 6.77 (m, 1H) , 4.17 - 4.08 (m. 3H) , 3.88 (s, lH) , 3.33 - 3.19 (m, 3H) . 2.69 (t , J = 6.6 Hz, 2H) , 1.87 - 1.84 (m, 2H) , 1.68 - 1.55 (m, 4H) . 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.25 - 1.08 (m, 4H) ； LC/MS (ESI ) m/z 603.1 [M + Η] + ·
<실시예 18> l-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아 노)피리미딘 -2-일아미노)— 4-메록시 )-3-페닐우레아의 제조
Figure imgf000066_0002
2,5—다이클로로— N—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4 아민 (50.0 mg, 0.105 隱 ol)를 다이클로로메탄 (1 niL)에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 mg, 0.16 mmol )과 페닐아이소시아네이트 (12 mg, 0.10 隱 ol )을 0°C에서 첨가한 후 . 반응 흔합물을 상온에서 18시간 동안 교 반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 , 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 ( 1/ 1 )을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아 미노) -4-메록시페네틸 )-3-페닐우레아 (26 mg. 0.042 mmol . 42%)를 얻었 다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, 1H) , 8.50 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 8.13 (s. 1H) , 7.91 (dd, J = 1.2 Hz. 7.8 Hz, 1H) , 7.67 - 7.61 (m, 1H) , 7.56 (s. 1H) , 7.24 - 7.17 (i , 4H) , 7.05 - 7.01 ' (m, 1H) , 6.79 (s, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 4.80 - 4.76 (m, 1H) , 4.15 - 4.08 (in, 1H) , 3.86 (s. 3H) , 3.41 - 3.35 (m, 1H) , 3.27 - 3.18, (m, 1H) , 2.71 (t , J = 6.6 Hz. 2H) , 1.68 (s, 1H) . 1.30 (d, J = 6.¾ Hz 6H) . 1.25 - 1.23 (m, 1H) ； LC/MS (ESI ) m/z 597.0 [M + H]+.
<실시예 19> l-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노 )피 -2-일아미노 )-4-메 티오우레아의 제조
Figure imgf000067_0001
2, 5-다이클로로 -N— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 nig, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 nig , 0.16 1誦 01 )과 메틸아이소티오시아네이트 ( 7.3 mg , 0.10 mmol )을 0°C에서 첨가한 후, 반웅 흔합물을 상온에서 18시간 동 안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3— (5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2- 일아미노)— 4-메특시페네틸 )-3-메틸티오우레아 (35 mg, 0.060 睡 ol , 60%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.48 (s, 1H) , 8.48 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 4.8 Hz 2H) , 7.87 (d, / = 7.8 Hz, 1H) . 7.61 (t , J = 7.5Hz, 1H) , 7 50 (s. 1H) . 6.75 (br . s, 2H) , 5.67 - 5.62 (m, 1H) , 5.51 (br , s, 1H) , 4 08 - 4.01 (ni, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.569 - 3.55 (m. 2H) , 3.24 - 3.14 (m, 1H) , 2.81 (d, J = 4.2 Hz. 3H) , 2.74 (t . J = 6.6 Hz, 2H) , 1.97 (s, 1H) , 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H ； LC/MS (ESI) m/z 550.9 [M + H]+.
<실시예 20> 1-벤질 -3-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페 닐아미 -2-일아미노) -4-메특시페네틸)티오우레아의 제조
Figure imgf000068_0001
2，5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (:50.0 nig, 0.105 mmol)를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 nig, 0.16 隱 ol )과 벤질아이소티오시아네이트 (15 nig. 0.10 niniol )을 0°C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 18시간 동안 교 반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트을 이용해 정제하여 흰색 고체 1 벤질 -3-(3-(5-클로로- 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노 )피리미딘 -2—일아미노) -4—메특시페 네틸 )티오우레아 (28 mg, 0.043 mmol , 43%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 7.95 (dd, J = 0.9. 4.8 Hz, 1H) , 7.66 - 7.65 (m, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.31 - 7.28 (m, 3H) , 7.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.75 - 6.74 (m, 1H) , 4.50 (br . s, 2H) , 4.16 (111, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.61 (br , s, 2H) . 3.29 - 3.24 (m, 1H) , 2.77 (t , J = 3.9 Hz, 2H) , 1.62 (br , s. 1H) , 1.33 (d. J = 4.2 Hz, 6H) , 1.29 - 1.26 (m, 2H) ； LC/MS (ESI ) m/z 627.0 [M + H]+.
<실시예 21> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2-(2-메 록시 -5- 2- (피페리딘 -1-일 )에틸)페닐)피리미딘 -2，4-다이아민의 제조
Figure imgf000068_0002
2, 5-다이클로로 -N- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (50 nig, 0.14 隱 ol )을 0.08M 염산 · 에톡시에탄올 (0.1 mL)에 녹인 용액 에 상기 제조예 7에서 제조된 화합물 (0.04 g, 0.16 mmol)을 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다 . 반웅 흔합물을 상 온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 . 에틸아세테이트 로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토 그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로— N4ᅳ (2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메톡시 -5- (2- (피페리딘 -1—일 )에틸)페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민 (0.036 g, 0.066 mmol , 46%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.67 (t , J = 7.5 Hz. 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 6.82. (s. 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.66-2.71 (m, 2H) , 2.36-2.46 (m, 6H) , 1.58-1.62 (m, 4H) , 1.44-1.45 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 544.0 [M + H+] .
<실시예 22> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2-메 록시 -5-(2-모르폴 노에틸)페닐) -2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000069_0001
2,5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50 nig, 0.14 mmol )을 0.08M 염산 · 에톡사에탄올 ( 0.1 mL)에 녹인 용액 에 상기 제조예 8에서 제조된 화합물 (0.04 g, 0.16 nimo)을 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 100°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상 온으로 식히고 탄산수소나토륨 수용액으로 증화한 후 , 에틸아세테이트 로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토 그래피로 메탄을 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메특시 -5- (2-모르폴리노에틸 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (0.038 g. 0.069 mmo 1 , 48%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s. 1H) , 8.59 (d. J = 8.4 Hz 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz , 1H) , 7.67 (t , J = 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.23 - 7.27 (m. 1H) , 6.82 (s. 2H) . 3.88 (s, 3H) , 3.71 - 3.79 (m, 4H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.66 - 2.72 (m, 2H) , 2.44 - 2.59 (m, 6H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 546.1 [M + H+] .
<실시예 23> l-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아더 노 )피리미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 ) -3-에틸티오우레아의 제조
Figure imgf000070_0001
2, 5-다이클로로—N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg, 0.105 mmol )를 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 트라이 에틸아민 (16 mg, 0.16 隱 ol)과 에틸아이소티오시아네이트 ( 8.7 mg, 0.10 mmol)을 0°C에서 첨가'한 후 , 반웅 흔할물을 상온에서 18시간 동 안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카젤 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2- 일아미노)— 4-메톡시페네틸 )—3—에틸티오우레아 (36.5 mg, 0.060 mmo 1 , 60%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.58 (s, 1Η) , 8.57 (d, / = 4.8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.96 (dd, J = 0.6, 4.8 Hz, 1H) , 7.70 - 7.66 (m, 1H) , 7.60 (s. 1H) , 6.87 - 6.81 (m, 2H) , 4.16 - 4.12 (m, 1H) , 3.92 (s. 1H) , 3.66 - 3.65 (m, 2H) , 3.31 - 3.26 (in, 2H) , 2.83 - 2.80 (m, 2H) , 1.60 (br , s, 1H) . 1.35 (d, J = 4.2 Hz, 6H) , 1.29 (t . / = 4.2 Hz, 1H) , 1.17 - 1.14 (m, 3H) ； LC/MS (ESI ) m/z 565.0 [M +. H]+.
<실시예 24> 메틸 3-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노) -4-메록시페네틸아미노)프로파노에이트의 제조
Figure imgf000070_0002
2,5-다이클로로 (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민
(50.0 mg. 0.105 mmol )를 메탄을 (1 mL)에 녹인 용액에 메틸 아크릴레 이트 (8.6 mg. 0.10 隱 ol)을 0°C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에 서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로 로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조 시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 오일 메틸 3-(3-(5-클로로 -4— (2— (이소프로필설포닐 ) 페닐아미노)피리미딘 -2 일아미노 ) -4—메톡시페네틸아미노 )프로파노에이 트 (17.8 nig. 0.030 画 ol , 30%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDG13) δ 9.55 (s, 1H)) , 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 2H) , 7.94 (d, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H) , 7.72, - 7.66 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 6.84 (s. 2H) ,3.89 (s, 3H) ,3.67 (s, , 3H) , 3.05 - 2.94 (m, 7H) , 2.78 (s, 2H) , 1.33 (d, / = 6.9 Hz, 6H) , 1.23 - 1.20(iii, 2H) ； LC/MS (ESI ) m/z 564.0 [M + H] + .
<실시예 25> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2-메 톡시 -5-(2- (피리미딘 -2-일아미노)에틸 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000071_0001
2,5—다이클로로— N-( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg, 0.105 隱 ol )를 이소프로판올 (l mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (26 mg. 0.19 mmo 1 ) , 2 클로로피리미딘 (11 mg, 0.10 mmol )을 0°C에서 첨가한 후， 반웅 혼합물을 마이크로파반웅기 하에서 110°C에서 45분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음. 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5—클로로 N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메톡시 -5— (2- (피 리미딘 -2-일아미노)에틸)페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (31 nig, 59%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.47 (s, 1Η) , 8.52 (d, J = 8.4 Hz. 1H) , 8.25 - 8.24 (m, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 - 7.60 (m, 2H) , 6.82 (s, 2H) , 6.51 (br , s, 1H) , 5.05 - 5.01 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.65 - 3.63 (m, 1H) , 3.54 - 3.52 (m, 2H) , 3.28 - 3.22 (m. 1H) , 2.79 - 2.74 (m, 2H) , 1.30 (d. J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI ) m/z 556.1 [M + H] + . <실시예 26> 메틸 2-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세테이트의 제 조
Figure imgf000071_0002
2, 5-다이클로로 -N—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 mg, 0, 105 睡 ol )를 테트라히드로퓨란 ( 1 niL )에 녹인 용액에 메틸 브로모아세테이트 (15 mg, 0.10 mmol ) , 트리에틸아민 (10 mg, 0.10 mniol )을 0°C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출 하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메 다이클로로메탄 ( 1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체
2ᅳ(3_(5—클로로-4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2- 미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세테이트 (28 mg, 49%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.94 (d. J = 7 8 Hz, Η 7.73 7.64 (ηι, 2H) , 7.56 -' 7.51 (m, 1H) , 6.82 (s, 2H) 3.88 (, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H) , 3.28 - 3.21 (m, 1H) 2 .77 ( d J = 6.3 Hz, 2H) , 2.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.32 (d, J = 6 9 Η 6Η ) . 0.89 - 0.83. (m, 4H)
<실시예 27> 2-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포1 페닐아미 노 )피 틱에시드의 제조
Figure imgf000072_0001
2- (3-( 5—클로로 -4- (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피다탄메일리 미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세테이트 ( 15 mg , 0.027 아ll¾dm o o , ,, 1誦 ol )를 에틸아세테이트에 녹인 용액에 물을 가하고 반웅 흔합물을 12 시간 동안 환류 교반한 다음, 농축한 후 이소프로판올을 더해준다. 이 소프로판올을 이용하여 씻어주면서 필터하여 농축해준 후 흰색 고체 2-(3-( 5-클로로 -4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2—일아 미노) -4-메록시페네틸아미노)아세틱에시드 (4 mg, 29%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, 1H) , 8.52 (br , s, 1H) . 8.18 - 8.00 (m. 1H) , 7.99 - 7.94 (m. 1H) , 7.82 - 7.79 (m, 1H) , 7.64 - 7.60 (ni, 1H) . 6.83 - 6.66 (m, 2H) , 3.90 - 3.55 (ηι. 5H) . 3.20 - 3.02 (m, 5H) , 2.04 (s, 1H) , 1.31 (d, J = 21 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI) m/z 535.8 [M + H]+.
<실시예 28> N-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시벤질) -2, 2, 2-트리플루오로아세 타마이드의 제조
Figure imgf000073_0001
2,5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 /:2.5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50 mg, 0.14 隱 ol )을 0.08M 염산 · 에특시에탄올 (1 mL)에 녹인 용액에 제조예 9에서 제조된 화합물 (0.04 g, 0.16 mniol )을 첨가한 후 반웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 탄 산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아세테이트로 두 번 추출하 였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감 압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아 세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3- ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리,미딘 -2-일 )아미 노 ) 4-메톡시벤질 ) -2.2, 2-트리플루오로아세타마이드 (0.055 g. 0.098 隱 ol . 69¾ 를 얻었다.
^-NMR .(300 MHz. CDC13) δ 9.56 (s. 1Η) , 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.91 (d. J = 7.8 Hz, 1H) . 7.65 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) . 7.28 (t , J = 7.5 Hz, 1H) . 6.84 - 6.91 (m, 2H) , 6.54 (br , 1H) , 4.37 (d, J = 5.4Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.24 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) . 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ；
LC/MS 558.4 [M' + H+] .
<실시예 29> N2-(5- (아미노메틸 )-2-메록시페닐) -5-클로로 -N4- (2- (이 닐)피리미딘 - -다이아민의 제조
Figure imgf000073_0002
상기 실시예 28에서 제조된 화합물 (40 mg, 0.07 隱 ol )을 에탄올 (2 niL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (180 mg . 0.72 mmol ) 수용액 (0.05 niL) 을 첨가한 후, 반웅 흔합물을 90°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용 매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메 탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5— (아미노메 틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로—N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘- 2, 4-다이아민 (0.02 g, 0.04 隱 ol , 61%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz . CDC13) δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz. 1H) . 8.15 (s, 1H) . 7.89 - 7.93 (m. 2H) . 7.67 (t , J = 6.9 Hz, 1H) . 7.36 (t , J = 6.9 Hz, 1H) , 6.94-7.03 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.33 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS ； 462.3 [M + H+] .
<실시예 30> N-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐)페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노 ) -4-메특시페네틸) -2 , 2 , 2-트리플루오로아세타 마이드의 제조
Figure imgf000074_0001
2,5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아 ?1 /2,5-다이클로로 -N ( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (50 mg 0.14 隱 ol )을 0.08M 염산 . 에톡시에탄올(1 mL)에 녹안 용액에 N-(3-아 미노 -4-메톡시페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (0.04 g. 0.16 nmiol )을 첨가한 후 , 반웅 혼합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트튬 수용액으로 중화한 후 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피리미딘 2-일아미노 )-4-메톡시페네틸 )-2.2,2 트리풀루오로아세타 마이드 (0.055 g, 0.098 隱 ol . 69%)를 얻었다.
]H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, 1Η) 8.53 (d J = 8.1 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.18 (;s , 1H) , 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.59
7.67 (m, 2H) , 7.27 (br , 1H) . 6.84 (d, J = 6 Hz, 1H) 6.77 (d, = 8.1 Hz, 1H) 6.27 (br , 1H) , 3.91 (s, 3H) , 47-3.49 (m, 2H) , 3.27 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.76 (br, 2H) , 32 (d, J = 6.9 Hz 6H; LC/MS 571 7 [M + H+] .
<실시예 31> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-이소프로폭시페닐) -5-클로 로 -N4
Figure imgf000074_0002
단계 1 ： N-(3-((5-클로로 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노) -4-하이드록시페네틸 )-2,2, 2-트리플루오로아 세타마이드의 제조 상기 실시예 30에서 제조된 화합물 (0.45 g, 0.79 nimol)을 다이 클로로메탄 (5 niL)에 녹인 용액에 보론트리브로마이드 (0.59g.2.36nimol ) 을 0°C에서 적가한 후 . 반웅 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였 다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였 다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압 증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세 테이트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3— ((5- 클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) - 4-하이드록시페네틸 ) -2,2, 2-트리플투오로아세타마이드 (0.22 g, 0.394 I画 ol , 50%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.66 (br . 1Η) . 9.44 - 9.47 (in, 2H) . 8.53 (d. J = 7.2 Hz. 1H) , 8.24 - 8.25 (m. 2H) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . 7.64 (t . J = 7.2 Hz, 1H) . 7.50 (s. 1H) , 7.31 (t , J = 7.8 Hz, 1H), 6.72-6.81 (m, 2H) . 3.44 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 3.24-3.29 (in, 2H) , 2.61 (t , = 7.5 Hz, 2H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 558.0 [M + H+] . 단계 2 ： N-(3-((4-클로로 3— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)페닐 )아미노) -4 아소프로폭시페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마 이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노 )피리미딘 -2-일 )아미노)— 4-하이드록시페네틸 ) -2,2,2- 트리플루오로아세타마이드 (0.10 g, 0.18 I誦 ol)을 다이클로로메탄 (1 mL)에 녹인 용액에 이소프로판올 (13 mg. 0.22 mmol), 트리페닐포스핀 (0.071 g, 0.27 mmol ) . 다이에틸아조디카복실레이트 ( 0.055 g, 0.27 誦 ol)을 가한 후 . 반웅 흔합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 을 가하여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류 하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이 트 /핵산 (1/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰낵 고체 N-(3-((4-클로 로 -3-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)페닐 )아미노 )-4-이소프로폭 시페네틸 ) -2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (0.082 g, 0.137 mmol . 76%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.55(br , 1Η) ,8.52(d.J = 8.1 Hz, 1H) , 8.18-8.19 (m. 2H) , 7.94 (d. J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59-7.66 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H) . 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6. 85 (d. / = 8.1 Hz, 1H) , 3.58 (sept J = 6.0 Hz, 1H) , 3.45(q, J = 6.9 Hz, 2H) 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.72 (t , / = 6.6 Hz, 2H) , 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.32 (d, J = &.9 Hz, 6H)； LC/MS 600.1 [M + H+] . 단계 3 ： N2— (5-(2 아미노에틸) -2-이소프로폭시페닐 ) -5-클로로 N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조 상기 단계 2에서 제조된 N-(3-((4-클로로 -3-((2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)페닐 )아미노) -4-이소프로폭시페네틸 )-2 ,2, 2-트리플 루오로아세타마이드 (0.05 g;, 0.08 mmol)을 에탄올 (5 niL)에 녹인 용액 에 탄산칼륨 (0.05 g, 0.33 mmol ) 수용액 (1 niL)을 첨가한 후 반웅 흔합 물을 90°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄을 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이 용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸 ) -2-이소프로폭시페닐 ) - 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민 (0.032 g, 0.063 mmol , 76%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (br , 1Η) , 8.53 (d, J = 7.8
Hz, 1Η) , 8.18 (s, 1Η) , 8.13 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) 7.62 - 7.68 (m, 2H) , 7.28 - 7.31 (m, 1H) . 6. 83 (d, J = 8.4 Hz. 1H) . 6.76 (dd. J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 3.57 (sept , J = 6.0 Hz , 1H) 3.27 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.79 (t , J = 6.9 Hz, 2H) . 2.59
(t , J = 6.9 Hz, 2H) . 1.57 (s, 1H) , 1.38 (d J = 6.0 Hz, 6H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) LC/MS 504.0 [M + H+] .
<실시예 32> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메록시페닐) -5-클로로- N4-(4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2 ,4-다이아민의 제조
Figure imgf000076_0001
단계 1 ： N-(3-((5-클로로 -4— ((5-플루오로— 2- (이소프로필설포 닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페네틸) 2, 2, 2 트리플 루오로아세타마이드의 제조 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 ( 39.9 mg , 0.19 mmo 1 )과 상기 제조예 10에서 제조된 화합물 (A, 70 mg, 0.19 睡 ol )을 0.08M 염산 . 에 톡시에탄올 (2.5 mL)에 녹인 후 , 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었 다 . 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 유기 층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 N-(3- ((5—클로로—4— ((5—플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 )— 4-메톡시페네틸 )-2,2.2—트리플루오로아세타마이드 (20 mg. 0.03 m mo 1. 18%)를 얻었다ᅳ
]H-NMR (300, MHz, CDC13) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) . 7.85 - 8.82 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.51 - 7.44 (m, 2H) . 6.81 (m, 1H) , 6.71 (m. 1H) . 3.87 - 7.84 (m, 3H)'. 3.46 - 3.39 (m, 2H) , 3.15 - 3.10 (m, 1H) , 2.61 - 2.57 (m. 2H) , 1.25 (d, / = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 590 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(2-아미노에틸 )— 2-메톡시페닐 ) -5-클로로 -N4-(4- 플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N— (3-((5-클로로 -4— ((5-플루오로 -2- (이 소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -4-메톡시페네틸 ) - 2, 2.2-트리폴루오로아세타마이드 (40.0 mg, 0.07 隱 ol ) , 탄산칼륨 (37.5 mg.0.27 隱 ol )을 에탄을 /물 (3/1, 5 mL)에 녹인 후 . 90°C에서 3시간 동 안 교반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에탄을를 감압농축 후 에틸아세테이트로 녹인다. 물로 씻어준 후. 유기충을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , N2- (5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로— N4- -플루오로 -2- (이소프 로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (12 mg, 0.02 mmol , 35 %)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.25 (s, 1H) , 8.50 - 8.46 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.68 - 7.66 (m. 1H) . 7.57 (s, 1H) . 7.40 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) 3.29 - 3.25 (m, 1H) , 2.84 - 2.82 (m, 2H) . 2.64 - 2.60 (m, 2H) 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 494 [M + H+] .
<실시예 33> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메특시페닐) -5-클로로- N4-(5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2，4—다이아민하 드로클
Figure imgf000077_0001
닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페네틸) -2,2,2- .ᄐ리플 루오로아세타마이드의 제조
상기 제조예 9에서 제조된 화합물 (28.8 mg, 0.11 mmol ) , 제조예 11에서 제조된 화합물 (50 mg, 0.14 薩 ol )을 0.08M 염산 . 에톡시에탄올 (1 mL)에 녹인 후 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반웅 을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 , 에틸아세테이트층올 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 N-(3-((5-클 로로— 4- ((5—플루오로— 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2- 일 )아미노) -4—메톡시페네틸) 2 , 2 , 2-트리플루오로아세타마이드 ( 13 mg， 0.02 mm ol , 16%)를 얻었다.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 - 8.16 (m, 2H) , 7.95 ( s ,: 1H) , 7.85 - 8.82 (m. 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.51 - 7.44 (in, 2H) , 6.81 (m, 1H) . 6.71 (m, 1H) , 3.87 - 7.84 (m, 3H) , 3.46 - 3.39 (m, 2H) . 3.15 - 3.10 (m , 1H) , 2.61 - 2.57 (m, 2H) , 1.25 (d, / = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 590 [M + H+] . 단계 2 : N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메톡시페닐 ) 5-클로로 -N4-(5- 플루오로— 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민하이드로클 로라이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 화합물 (13.0 mg, 0.02 隱 ol )을 에탄올
(2 niL)에 녹이고 탄산칼륨 (11.0 mg ,0.08 mniol)을 물 (0.5 niL)에 녹여 넣은 후 , 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟 이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반웅 종료 후 에탄을를 감압농축하 고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듬설페이트로 건조하고 감압농축 후 , 에테르를 넣었다. 4M 염산 · 다이옥산을 넣고 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 N2-(5-(2-아 미노에틸 )-2—메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(5-플루오로 -2- (이소프로필설포 닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민하이드로클로라이드 (5 mg, 0.01 mnio 1. 51%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1Η) , 7.96 - 7.94 (m,
1H) , 7.73 - 7.70 (m, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 6.99 - 6.96 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.47 - 3.43 (m, 1H) , 3.07 - 3.04 (m, 2H) , 3.73 - 3.70 (in 2H) . 1.26 (d. J = 18.5 Hz, 6H) ； LC/MS 494 [M + H+] .
<실시예 34> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메록시페닐) -5-클로로- N4-(2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민하이 드로클로라이드 제조
Figure imgf000078_0001
단계 N-( 3— ((5-클로로 -4— ((2-플루오로 -6— (이소프로필설포 닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2—일 )아미노 )—4—메록시페네틸 )-2, 2, 2-트리플 루오로아세타마이드의 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 (28.8 mg, 0.11 mmo 1 ) 및 상기 제조예 12에서 제조된 화합물 (50 mg, 0.14 mmol )을 0.08M 염산 . 에톡 入 1에탄올 (l mL)에 녹인 후 , 100°C에서 18시간;동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물 ¾ 아래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추 출하고 . 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 i씻어주었다. 에틸아세테 이트층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 N- (3-(( 5-클로로—4— ((2—플루오로— 6- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (12 mg, 0.02 nimo 1. 15%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 - 8.16 (ηι, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.84 - 8.82 (m, 1H) , 7.61 (s, IH) , 7.53 - 7.44 (ηι. 2H) , 6.81 (m, 1H) , 6.71 (m, 1H) , 3.87 - 7.84 (ηι, 3H) , 3.43 - 3.42 (m, 2H) , 3.15 - 3.10 (m. 1H) , 2.61 - 2.57 (in, 2H) . 1.25 (d. J = 6.9 Hz; 6H) ； LC/MS 590 [M + H+] . 단계 2 ： N2— (5-(2-아미노에틸) -2-메톡시페닐 ) -5-클로로— N4-
(2-폴루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민하이드 로클로라이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(3-((5—클로로 -4-((2 플루오로 -6- (이 소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피라미딘 -2-일 )아미노 )—4-메톡시페네틸 ) - 2,2,2-트리플루^로아세타마이드 (12.0 mg, 0.02 画 ol )을 에탄올 (2 mL) 에 녹이고 탄산칼륨 (11.0 mg, 0.08 麵 ol )을 물 (0.5 niL)에 녹여 넣은 후 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물 질 아래에 생성되었다. 반웅 종료 후 에탄올를 감압농축하고 MC로 녹 인 후 , 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , 에테르를 넣었다 . 4M 염산 · 다이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 N2-(5-(2-아미노에 틸) -2-메톡시페닐 )-5-클로로- N4-( 2-플루오로— 6— (이소프로필설포닐 )페 닐 )피리미딘 -2,4 다이아민하이드로클로라이드 (6 mg. 0.01 nimol , 61%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H) , 7.98 - 7.96 (m, 1H) , 7.78 - 7.70 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.09 - 7.07 (m, 1H) , 7.03 - 7.01 (in, 1H) . 3.87 (s, 3H) , 3.47 - 3.44 (m, 1H) , 3.08 - 3.05 (m, 2H) , 2.75 - 2.73 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 17 Hz, 6H) ； LC/MS 494 [M + H+] .
<실시예 35> N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시페 닐 ) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000080_0001
단계 1 ： N-(2— (3-((5-클로로 -4-((4-플루오로 -2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—4-메톡시페닐 )—2-메틸프로 필 ) -2 , 2 , 2-트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5-다이클로로 -N- - (이소프로필설포닐,)페닐 )피리미딘 -4-아민 /2,5-다이클로로 (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피라미딘 -4-아만 (70 mg 0.29 mmol ) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물 (67.0 mg , 0.23 隱 ol )을 0.08M 염산 . 에록시에탄올 (3 niL)에 녹인 후 , 100°C에서 18시 간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반용을 종료시킨 후 탄산수소나트륨 수 용액으로 중화하: ϋ 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층 을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아세테이트층을 소듬설페이트로 건조하고 감압농축 후, MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2- (3— ((5-클로로 -4- ((4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘— 2-일 )아미노) -4-메톡시페닐 ) -2-메틸프로필 )-2.2, 2-트리플루오로 아세타마이드 (32 mg, 0.05 mmol , 23%)얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1Η) . 8.51 (d, J = 7.8 Hz 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 - 7.60 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.28 - 7.23 (in, 1H) , 6.94 - 6.85 (ηι, 2H) , 6.01 (br , s. 1 H) , 3.92 (s, 3H) , 3.44 (d, J = 6.0 Hz. 2H) , 3.29 - 3.25 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.24 (s, 6H) ； LC/MS 600 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(l 아미노 2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시페닐 ) -
5-클로로 -N4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제
상기 단계 1에서 제조된 N— (2— (3-((5-클로로 -4— ((4-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페 닐 ) -2—메틸프로필 ) -2,2,2-트리플루오로아세타마이드 (32 mg, 0.05 隱 ol )을 에탄올 (3 mL)에 녹인 후 , 탄산칼륨 (29.5mg,0.21關 ol )를 물 (1.5mL)에 녹여서 넣었다. 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅 종 료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 에 탄올를 감압농축 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아 세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 에틸아세테이트층을 소듐설페 이트로 건조한 후 , 감압 농축하고 에테르를 넣었다. 4M 염산 . 다이옥 산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과한 후 ¾조하 여 N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 )-2-메특시페닐 )-5-클로로 N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2,4-다이아민 (17 mg. 0.03 niniol , 68%)를 얻었다 . '
.^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (m, 1Η) , 8.18 (s, 1H) , 7.99 - 7.96 (m, 1H) , 7.70 - 7.68 (m, 1H) , 7.53 - 7.40 (m, 3H) , 7.19 - 7.16 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.44 - 3.40 (m, 1H) , 1.35 (s, 6H) , 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ； LC/MS 505 [M + H+] .
<실시예 36> N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메록시페 닐 ) -5-클로로 -N4- -플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘- 2, 4-
Figure imgf000081_0001
단계 1 ： N— (2-(3-((5-클로로 _4-((4-플루오로 -2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2 일 )아미노) -4-메톡시페닐 )-2-메틸프로 필 ) -2 , 2， 2—트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 제조예 10에서 ；제조된 화합물 ( 70 mg, 0.19 mmo 1 ) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물 (44.6 mg, 0.15 關 ol )을 0.08M 염산 . 에 톡시에탄올 (2.5 mL)에 녹인 후 1C C에서 18시간 동안 교반하였다. 반 웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추 출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸아 세테이트층을 소듬설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N— (2-(3-((5-클로로 -4-((4-플루오로 -2- (이소프 로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )-2-메틸 프로필 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (37 mg, 0.06 隱 ol , 32%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9 .32 (s, 1H) , 8.50 - 8.45 (m, 1Η) , 8.35 (s, 1H) . 8.18 (s, 1H) . 7.67 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz , 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.39 - 7.32 (m, 1H) , 6.95 - 6.86 (ηι, 2H) , 6.05 (br , s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.32 - 3.23 (m, 1H) . 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.27 (s, 6H) ； LC/MS 618 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2—메톡시페닐 ) - 5-클로로 -N4-(4—플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로 -4-((4—플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노 ) -4-메톡시페 닐) -2—메틸프로필 ) -2，2,2-트리플루오로아세타마이드 (37.0 mg, 0.06 隱 ol )을 에탄올 (2 niL)에 녹이고 탄산칼륨 (33.1 mg, 0.248 誦 ol)을 물 (0.5 niL)에 녹여 넣은 후 9C C에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반웅 종료 후
를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후, 에테르를 넣었다. 4M 염 이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음， 생성된 고체를 여과한
(5-(1-아미노 -2-메틸프로판 -2-일) -2-메톡시페닐 )— 5-클로로 -N4-(4-플루 오로 -2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민 (20 mg, 0.04 圆 ol , 65%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.29 (br , s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.78 (dd. J = 51.5, 26.5 Hz, 1H) . 7.55 (s, 1H) , 7.50 - 7.47 (m, 2H) , 7.22 - 7.20 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.50 (in. 1H) . 3.16 (m, 2H) , 1.40 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 50 Hz, 6H) ； LC/MS 522 [M + H+] .
<실시예 37> N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시쩨 닐 ) -5-클로로 -N4-(5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘- 2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000082_0001
단계 1 ： N-(2-(3-((5—클로로 _4-((5-플루오로 -2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )
필 ) -2,2,2—트리플루오로아세타마이드의 제조 을탄 . N 다올 상기 제조예 11에서 제조된 화합물 (70 mg, 0.19 mmol ) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물 (44.63 mg, 0.15 隱 ol)을 0.08M 염산 · 에 록시에탄올 (2.5 niL)에 녹인 후 , 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었 다 . 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸 아세테이트층을 소듬설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N-(2-(3-((5-클로로 -4-((5-플투오로 -2- (이 소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -4—메톡시페닐 )-2- 메틸프로필 )—2.2, 2-트리플루오로아세타마이드 (20 mg, 0.03 mmol , 17%) 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.31 - 8 ,27 (m, 2Η) . 8.17 (s,
1Η) ,, 7.82 - 7 ,80 (m, 1H) , 7.49 - 7.44 (m, 3H) , 6.85 - 6.81 (ηι, 2H) ,, 5.98 (br , s, 1H) . 3.88 (s , 3H) , 3.41 - 3.38 (m, 2H) , 3.16 - 3.12 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6Η) , 1 21 (s, 6H) ； LC/MS 619 [M + H+l . 단계 2 ： N2-(5— (1-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2—메톡시페닐 ) - 5-클로로 -N4— (5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3-((5-클로로 _4-((5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메록시페 닐 )— 2—메틸프로필 )—2,2,2—트리플루오로아세타마이드 (12.0 mg, 0.02 隱 ol )을 에탄올 (2 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (11.0 nig, 0.08 mmol )을 물 (0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90°C에서 3시간 동안 교반하였다 . TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반웅 종료 후
를 감압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC 소듐설페이트로 건조하고 감압농축 후 , 에테르를 넣었다. 4M 염
이옥산을 넣고 1시간 동안 교반한 다음， 생성된 고체를 여과한
(5_(1-아미노 -2-메틸프로판— 2 일 )-2 메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(5—플루 오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2,4-다이아민 (12 mg, 0.02 mmol , 80%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η) , 7.90 - 7.89 (m, 1H) , 7.74 - 7.69 (m, 2H) , 7.41 - 7.38 (m, 2H) , 7.13 - 7.11 (m, 1H) .
3.87 (s, 3H) , 3.45 (ni, 1H) , 3.11 (m, 2H) , 1.36 (s, 6H) , 1.28 (d, J = 60.5 Hz, 6H) ； LC/MS 522 [M + H+] .
<실시예 38> N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시페 닐 ) -5-클로로 -N4-(2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘- 2, 4-다이아민의 제조
에층후산
을탄 . N 다 ^올
Figure imgf000083_0001
단계 1 ： N-(2-(3-((5-클로로 -4-((2-플루오로— 6- (이소프로필설 포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2 일 )아미노) -4-메톡시페닐 ) 2-메틸프로 필 )— 2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 제조예 12에서 제조된 화합물 ( 70 nig , 0.19 mnio 1 ) 및 상기 제조예 13에서 제조된 화합물 (44.63 mg, 0.15 隱 ol)을 0.08M 염산 · 에 톡시에탄올 (2.5 mL)에 녹인 후, 100°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅 종료 후, TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었 다. 물로 반웅을 종료시킨 후 1N 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주었다. 에틸 아세테이트충을 소듬설페이트로 건조하고 감압농축 후 , MPLC로 정제 및 MC/Hex으로 재결정하여 N— (2— (3— ((5—클로로 -4-((2-플루오로 -6- (이 소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노 )-4—메톡시페닐 )-2- 메틸프로필 )— 2.2,2—트리플루오로아세타마이드 ( 19 mg, 0.03 mmol , 16%) 를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H) , 8.17 (sᅳ 1H) , 7.82 - 7.80 (m. 1H) , 7.49 - 7.42 (ni, 3H) , 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.98 (br , s. 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.41 - 3,39 (m, 2H) , 3.17 - 3.12 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.21 (s, 6H) ； LC/MS 619 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(l 아미노 -2—메틸프로판 -2-일 )— 2-메톡시페닐 ) - 5-클로로 -N4-(2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(3— ((5-클로로 -4-((2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메특시페 닐) -2-메틸프로필 ) -2,2, 2-트리플루오로아세타마이드 (19.0 mg, 0.03 匪 ol)을 에탄올 (2 mL)에 녹이고—탄산칼륨 (17. Omg, 0.12隱 ol)을 물 (0.5 mL)에 녹여 넣은 후 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 확인 시 새 로운 스팟이 출발 물질 아래에 생성되었다. 반웅 종료 후 에탄올를 감 압농축하고 MC로 녹인 후 물과 브라인으로 씻어주었다. MC층을 소듬설 페이트로 건조하고 감압농축 후 , 에테르를 넣었다. 4M 염산 . 다이옥산 을 넣고 1시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과한 후 N2-(5-(l- 아미노 -2-메틸프로판 -2 일 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 N4— (2-플루오로- 6- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2.4-다이아민 ( 13 mg, 0.02 mmol . 83%)를 얻었다.
XH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.18 (s, 1H),7.90 - 7.89 (ni, 1H) ,
7.74 - 7.67 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) . 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.45 (111, 1H) , 3.10 (111, 2H) , 1.35 (s. 6H) , 1.28 (d, J = 60.5 Hz, 6H) ； LC/MS 522 [M + H+] .
<실시예 39> 2,2'-(3-(5-클로로 4-(2- (이소프로필설포닐)페닐 아미노)피리미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸아제인다이일)다이에탄올 의 제
Figure imgf000084_0001
2,5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (50.0 nig, 0.105 mmol)를 디메틸포름아마이드 (1 mL)에 녹인 용액에 탄 산세슘 (85 nig, 0.26 画 ol), 브로모에탄올 (19 mg, 0.16 隱 ol)을 0°C에 서 첨가한 후, 반웅 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출 한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하 여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵 산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2,2'— (3-(5-클로로- 4-( 2 (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 )-4—메톡시페 네틸아제인다이일 )다이에탄올 ( 13 mg , 24%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1Η) , 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 8.21 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.68 - 7.65 (in, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 6.86 - 6.80 (m, 2H) , 4.77 (br , s, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.35 (d. / = 3.6Hz, 2H) , 3.32 - 3.27(m, 1H) , 2.72 - 2.69 (m, 2H) , 2.32 - 2.31 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 3.9 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI) m/z 563.8 [M + H]+.
<실시예 40> N-(3-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페 닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐)프로필 )-2, 2，2-트리플 루오로
Figure imgf000085_0001
2,5-다이클로로 -N-( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) 피리미딘— 4-아민 (100 mg, 0.29 隱 ol)을 0.08M 염산 · 에톡시에탄올 ( 1 niL )에 녹인 용액 에 상기 제조예 14에서 제조된 화합물 (80 mg, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 반웅 흔합물을 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온 으로 식힌 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 증화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여 과한 다음 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(3— (3— ((5-클로로 -4-((2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘 -2—일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )프로필 )-2 ,2, 2-트리플루오로아세타마 이드 (0.48 g, 0.82 in mo 1 , 59%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1Η) , 8.55 (d, J = 8.7 Hz. 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 (t , J 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.26 - 7.31 (m, 1H) , 6.76 - 6.84 (in. 2H) , 6.24 (br , 1H) , 3.89 (s, 3H) . 3.22 - 3.35 (m, 3H) , 2.58 (t , J = 7.2 Hz, 2H) , 1.80 (pent , J = 7.5 Hz, 2H) . 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 586.2 [M + H+] .
<실시예 41> N2-(5-(3-아미노프로필 )-2-메록시페닐) -5-클로로- N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000086_0001
상기 실시예 40에서 제조된 N-(3-(3-((5-클로로 -4— ((2- (이소프 로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -4-메톡시페닐 )프로 필 ) -2.2, 2—트리플루오로아세타마이드 (0.1 g, 0.17 mniol )을 에탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (90 nig, 0.68 mmol) 수용액 (1 niL)을 첨가 한 후 반웅 흔합물을 90°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듭설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 , 감압증류하여 용매 제거 한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(5-(3-아미노프로필 )-2-메 톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2,4-다이 아민 (32 mg, 0.065 mmol , 76%)를 얻었다.
:H-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.49 (br , 1Η) . 8.53 (d. J = 8.4 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.93 (d, / = 7.8 Hz, 1H) . 7.59 - 7.67 (m, 2H) , 7.24 - 7.28 (m, 1H) , 6.79 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.65 (t . J = 6.6 Hz, 2H) , 2.52
J = 7.5 Hz, 2H) , 1.63 (pent , J 7.5 Hz. 2H) 31 (d. J
Hz, 6H) ； LC/MS 490.2 [M + H+] .
<실시예 42> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐 )아세타마이드의 제조
Figure imgf000086_0002
단계 1 ： 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아口 노 )피리미딘 -2—일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )아세토니트릴의 제조
2, 5-다이클로로 (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (373.6 mg, 1.08 mmol )과 상기 제조예 15에서 제조된 화합물 (140.0 mg, 0.86 mmol )을 0.08 M 염산 · 에톡시에탄올 (10 mL)에 녹이고 90°C에서 교반하였다. 반웅 종료 후 , TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질 아 래에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후 탄산수소나트륨으로 중화 하고 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소듬설페이트로 건조. 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 2-(3_((5-클로로-4-( (2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )아세토니트릴 (0.60 nig. 1.27 mniol , 55%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.97 - 7.94 (m, 1H) , 7.70 - 7.63 (m, 2H) , 7.34 - 7.29 (m, 1H) . 6.95 - 6.85 (m, 2H) . 3.92 (s. 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.28 - 3.24 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz,
6H) ； LC/MS 472 [M + H+] . 단계 2 ： 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )아세타마이드의 제조
2- ( 4—메톡시페닐 )아세토니트릴 ( 20 mg, 0.14 1議 01 ) , 아세트알독 심 (39.2 g, 0.41 mmol ) , Cun-4A(20 nig)을 메탄올 (2 mL)에 넣고 80°C 에서 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후 메탄을로 씻어주고 감압농축하여 용매를 여과하였다. MPLC로 정제하여 2— (3— ((5-클로로- 4-(( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노 )-4-메톡 시페닐 )아세타마이드 (13 mg, 0.03 mmol , 66 %)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, 1H) , 8.50 - 8.47 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.95 - 7.93 (m, 1H) , 7.68 - 7.65 (m. 2H) , 7.31 - 7.26 (m, 1H) , 6.87 (m, 2H) , 5.41 - 5.33 (m, 2H) , 3.92 (s , 3H) , 3.44 (s. 2H) , 3.26 - 3.25 (m, 1H) , 1.32 (d, J - 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 490 [M + H+] .
<실시예 43> 2-에록시에틸 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필 설포닐 )페닐)아미노)피리미딘 -2-일)아미노 )-4-메톡시페닐)아세테이트 의 제
Figure imgf000087_0001
2.5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (0.81 g, 2.35 11111101 )과 상기 제조예 16에서 제조된 화합물 (0.34 g, 1.88 mmol )을 0.08M 염산 · 에톡시에탄올 (15 mL)에 녹이고 90°C에서 교 반하였다. 반웅 종료 후 TLC 확인 시 새로운 스팟이 출발 물질의 아래 에 생성되었다. 물로 반웅을 종료시킨 후, 물층을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물과 브라인으로 씻어주고 소 듐설페이트로 건조 , 감압농축 후 , MPLC로 정제하여 2-에톡시에틸 2- (3-((5—클로로-4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 ) 아미노 )-4-메톡시페닐 )아세테이트 (460 mg, 0.82 mmol , 35%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz , CDC13) δ 9.48 (s. 1H) . 8.52 (d, J = 8.4 Hz. 1H) , 8.20 - 8.17 (m, 2H) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz. 1H) , 7.72 - 7.67 (ni, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.31 - 7.28 (ni, 1H) , 6.92 - 6.82 (ni, 2H) , 4.24 - 4.21 (m, 2H) . 3.89 (s, 3H) , 3.64 - 3.61 (m, 2H) , 3.54 - 3.47 (m, 4H) , 3.30 - 3.21 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 563 [M + H+] .
<실시예 44> 2-(3-((5-클로로- 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메 ^ 시페닐)아세틱에시드의 제조
Figure imgf000088_0001
상기 실시예 43에서 제조된 화합물 (0.40 g, 0.71 mmol )를 메탄 을 (120 niL)에 녹이고 수산화나트륨 (0.37 g, 14.20 mmol )과 물 (40 niL) 을 넣고 반웅을 진행하였다. 반웅 종료 후, MC로 녹이고 진한 염산을 이용하여 pH 3으로 산 적정하였다. 유기층을 물과 브라인으로 씻어주 고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하였다. MC/Hex으로 재결정 하여 2- (3- ((5—클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐 )아세틱에시드 (0.21 g, 0.43 mmol , 60%)을 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1Η) , 8.48 (d, J - 7.8 Hz 1H) , 8.17 (ni, 2H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 - 7.66 (m. 2H) , 7.31 - 7.28 (m, 1H) , 6.90 - 6.87 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.49 (m. 2H) , 3.24 - 3.18 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz. 6H) ； LC/MS 491 [M + H+] .
Figure imgf000088_0002
2-(3-((5—클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2—일 )아미노 )-4—메톡시페닐 )아세토니트릴 (100 mg, 0.20 隱 ol)을 1,4-다이옥산에 녹이고 황산 (0.21 niL, 2.00 mmol)을 넣었다. 100°C로 온도를 을려 3일 동안 반웅을 진행하였다. 반웅 종료 후 감압 농축하 고 물로 희석한 후 . 에틸아세테이트로 추출하고 탄산수소나트륨 물 및 브라인으로 씻어준 후 , 소듐카보네이트로 건조하여 2-(3-( (5-클로 로 -4-( ( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—4-메 톡시페닐 )아세틱에시드 (45 nig, 0.09 mniol , 45%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, 1Η) . 8.48 (dᅳ J = 7.8 Hz 1H) , 8.17 (m, 2H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 7 66 (m, 2H) , 7.31 - 7 28 (m, 1H) , 6.90 - 6.87 (in, 2H) , 3.90 (s. 3H) , 3.49 (in, 2H) , 3.24 - 3.18 (m, 1H) , 1.31 (d, / = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 491 [M + H+] .
<실시예 45> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )-1-모르폴리노에탄 -1-은 의 제
Figure imgf000089_0001
2-(3-(5-클로로-4-(2—(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -4-메톡시페닐 )아세틱에시드 ( 100 mg , 0.20 隱 01 )를 다이클 로로에탄 (15mL)에 녹인 후 , EDCIU 에틸— 3-(3-디메틸아미노프로필 )카 르보디이미드 ; 47.4 mg, 0.31 mniol ) 및 DMAP( 4-디메틸아미노피리딘 ； cat . 2.4 mg, 0.02 匪 ol )을 넣었다. 마지막으로 모르폴린 (0.026 niL, 0.31 mniol )을 넣고 상온에서 밤새 교반한 후 , 물로 반웅을 종료하였다 반웅 흔합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슴로 건조하고 MPLC로 정제 후. 2-(3-((5 클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노 )피리미딘— 2 일 )아미노 ) -4-메특시페닐 ) 1-모르폴리노에탄 -1-온 (45 mg, 0.08 in mo 1. 63.0%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, 1Η) , 8.59 - 8.56 (m, 1H)
8 20 - 8.17 (m, 2H) , 7.94 - 7.92 (m, 1H) , 7.69 ― 7.64 (m, 1H) , 7 56 (s, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.64 - 3 61 (m, 6H) , 3.50 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.28 - 3.23 (m, 1H) , 1 33 (d, J = 6.6 Hz. 6H) ； LC/MS (ESI ) m/z 504.2 [M + H+] . <실시예 46> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐) 아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 )-4-메록시페닐 )-1- (피페리딘 -1—일 )에탄- 1-은의 제조
Figure imgf000089_0002
2-(3-(5—클로로— 4— (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노)— 4—메톡시페닐 )아세틱에시드 (100 mg, 0.20 mmol )를 다이클 로로에탄 (15mL)에 녹인 후 EDCK47.4 mg, 0.31 mmol ) 및 DMAP(cat . 2.4 mg, 0.02 mmol )을 넣었다. 마지막으로 모르폴린 (0.026 mL . 0.31 mmol )을 넣고 상온에서 반웅을 진행한 후 물로 반웅을 종료하였다. 반 웅 흔합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고 MPLC 로 정제 후 2-(3— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2—일 )아미노 )—4—메특시페닐 )-1- (피페리딘 -1-일 )에탄 -1-온 (26 mg, 0.05 隱 ol , 36%)를 얻었다. ᅳ
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, 1H) . 8.57 - 8.55 (m. 1H) 8.17 (s, 2H) , 7.94 - 7.91 (m. 1H) . 7.70 - 7.64 (in, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.27 - 7.23 (m, 1H) . 6.85 (ni, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58 - 3.55 (m, 4H) , 3.30 - 3.34 (m, 2H) , 3 - 3.21 (m, 1H) , 1.50 - 1.56 (m 4H) , 1.37 - 1.31 (ni, 2H) , 1.33 (d, J 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI) m/z 559 [M + H+] .
<실시예 47> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐) -N- (하이드록시메틸)아세 타마이
Figure imgf000090_0001
2-(3-( 5-클로로 -4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노)— 4—메록시페닐 )아세틱에시드 (100 mg, 0.20 画 1 )을 다이클 로로에탄 (15mL)에 녹인 후 EDCK47.4 mg, 0.31 mmol ) 및 DMAP(cat . 2.4 mg, 0.02 mmol )을 넣었다. 마지막으로 에탄을아민 (0.019 mL . 0.31 nim0l )을 넣고 상온에서 반웅을 진행한 후 물로 반웅을 종료하였다. 반 웅 혼합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하고 . MPLC로 정제 후 2-(3-((5—클로로— 4-((2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2-일 )아미노)— 4-메톡시페닐 )-N- (하이드톡시메틸 )아세타마 이드 (50 mg. 0.010 mmol . 72%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.57 (s, 1H) , 8.53 - 8.51 (in, 1H) 8.20 - 8.17 (ni. 2H) . 7.95 - 7.92 (m, 1H) . 7.70 - 7.65 (m, 1H) . 7.59 (s. 1H) , 7.33 - 7.26 (in. 1H) . 6.87 (m, 2H) , 5.90 (br , s, 1H) 3.92 (s, 3H) , 3.66 (ni, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.36 - 3.34 (m, 2H) , 3.27 - 3.22 (m, 1H) . 2.81 (br , s, 1H) , 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI) m/z 504.2 [M + H+] .
<실시예 48> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐) -1- (피페라진 -1-일 )에탄- 1-온의 제조
Figure imgf000091_0001
단계 1 ： l-(4-(2— (3-((5—클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페 닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )아세틸)피페라진 -1-
¾ )-2, 2, 2-트리플루오로에탄 -1-온의
2-(3-(5—클로로 -4— (2 (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -4-메록시페닐 )아세틱에시드 ( 1000 mg. 0.204 mmol ) 및 상 기 제조예 17에서 제조된 화합물 (45 mg, 0.24 miiiol )을 다이클로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 EDCI .염산 (59 mg, 0.31 隱 ol ) 및 DMAP(2 mg)을 가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 가하 여 반웅을 종료시키고 다이클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 감압증류하여 용 매를 제거한 후 . 실리카젤 컬럼크로마토그래피로 메탄을 다이클로로메 탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1— (4— (2-(3— ((5-클 로로— 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노 ) -4- 메록시페닐 )아세틸)피페라진 -1-일 ) 2.2, 2-트리플루오로에탄 -1-온 (95 mg, 71%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CCDDCC1l3s)) δ 9.59 (s, 1Η) , 8.58 (d. J = 8.1 Hz
1H) 8 24 (s, 1H) . 8.16 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.67 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.55 (s 1H) , 7.23 - 7.29 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) 3.67 (br , 5H) , 3.39 - 3 55 (in, 5H) , 3.25 (hept , J = 6.9 Hz, 1H) 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) LC/MS 655.3 [M + H]+. 단계 2 : 2-(3-((5-클로로—4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노 )피리미딘 -2-일 )아미노 )-4—메톡시페닐 )-1— (피페라진 -1-일 )에탄 -1-온 의 제조 상기 단계 1에서 제조된 1— (4-(2-(3-((5-클로로 -4-((2 (이소프 로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )아세틸 ) 피페라진 -1-일 ) -2,2,2-트리플루오로에탄 -1-온 (50 mg, 0.076 mmol )을 에탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 탄산칼륨 (42 mg, 0.31 mmol) 수용액 (1 mL)을 첨가한 후 반웅 흔합물을 90°C에서 10분 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거한 후 . 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로 메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—4-메톡 시페닐 )-1- (피페라진 -1-일 )에탄— 1—온 (35 mg, 83%)를 얻었다
1R (300 CDC13) δ 9.54 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.4 Hz
1H) , 8.18 (br , 2Η) . 7.92 (d. J = 7.8 Hz. 1H) , 7.67 (t , / = 7.8 Hz 1H) , 7.56 (s, 1Η) , 7.23 - 7 28 (m, 1H) , 6.85 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.59 (br , 4h) , 3.83 (br 2H) , 3.26 (hept , J = 6.6 Hz, 1H) , 2.82 (br , 2H) , 2.69 (br . 2H) 1.32 (d, J = 6.6 Hz. 6H) ； LC/MS 559.2 [Μ H] + .
<실시예 49> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐 )-N- (피리딘 -4-일 )아세타 마이 제조
Figure imgf000092_0001
2-(3— (5-클로로 _4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -4-메톡시페닐 )아세틱에시드 ( 100 mg, 0.20 mmol)를 다이클 로로에탄 ( 15inL)에 녹인 후 , EDCK47.4 mg , 0.31 mmol ) 및 DMAP(cat . 2.4 mg, 0.02 mmol )을 넣었다. 마지막으로 아미노피리딘 (0.019 mL , 0.31 mmol )을 넣고 상온에서 반웅을 진행한 후 , 물로 반웅을 종료하였 다. 반웅 흔합물을 물과 브라인으로 씻어준 후 황산마그네슘로 건조하 고 MPLC로 정제 후 , 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4—메특시페닐 )-N- (피리딘 -4-일 )아세타 마이드 (35 mg. 0.06 mmol , 31%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, 1H) , 8.49 - 8.41 (m, 3H)
8.30 (s, 1H) , 8.16(s, 1H) , 7.93 - 7.91 (m, 1H) , 7.67 - 7.61 (m, 2H) , 7.41 - 7.36 (m, 3H) , 7.26 (111 , 1H) , 6.91 (s, 2H) , 3.94 (s , 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.20 - 3.17 (nv, 1H) , 1.28 (m, 6H) ； LC/MS (ESI) m/z 548 [M + H+] .
<실시예 50> 2-(3-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )-N-페닐아세타마이드의 제조
Figure imgf000092_0002
2-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -4-메톡시페닐 )아세틱에시드 (100 mg, 0.20 1画 οΓ)을 다이클 로로에탄 (15mL)에 녹인 후 , EDCH47.4 mg . 0.31 mmol ) 및 트리에탄올 아민 (0.06 iiiL, 0.31 mniol )을 넣었다 . 마지막으로 아미노피리딘 (0.019 mL, 0.31 mmol )을 넣고 상온에서 반웅을 진행한 후 물로 반웅을 종료 하였다. 반웅 흔합물을 물과 브라인으로 씻어준 후, 황산마그네슘로 건조하고 MPLC로 정제하여 2-(3-((5-클로로— 4-((2- (이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 )-4-메록시페닐 )-N-페닐아세타마이 드 (34 mg, 0.06 mmol , 28%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz , CDC13) δ 9.48 (s, 1H) , 8.46 - 8.43 (m. 1H) 8.30 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92 - 7.90 (m, 1H) , 7.69 - 7.62 (m, 2H) , 7.39 - 7.37 (m, 2H) , 7.32 - 7.23 (m. 2H) , 7.13 (br , s, 1H) , 7.09 - 7.04 (m, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 3.19 - 3.12 (m. 1H) , 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ； LC/MS (ESI ) in/z 565 [M + H+] .
<실시예 51> N2-(5-(2-아미노에틸) -4-브로모 -2-메톡시페닐) -5- 클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페 )피리미딘 -2， 4-다이아민의 제조
Figure imgf000093_0001
단계 1 ： Ν-(2-브로모 -5-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘 -2—일 )아미노 )-4-메톡시페네틸 )-2,2, 2-트리플루 오로아세타마이드의 제조
Ν-(2—브로모 -5-( (5-클로로 -4-( (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2-일 )아미노 )—4-메특시페네틸 )—2, 2, 2-트리플루오로아세타 마이드 (50 mg, 0.14 mmol과 2 , 5-다이클로로 -N-( 2- (이소프로필설포닐 ) 페닐 ) 피리미딘— 4—아민 (60.0 nig, 0.17 mmol)을 0.08 M 염산 . 에톡시에 탄올 (1.6niL)에 넣고 , 밤새 90°C로 가열한다. 에특시에탄올을 제거한 후 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 , 에틸아세테이트로 추출한다. 브라 인을 넣고 유기층을 씻어 준 후 황산마그네슴으로 건조한 다음 , 필터 후 감압농축 해준다 . 농축 후 에틸아세테이트 /핵산 (1/2)으로 관 크로 마토그래피 하여 노란색 고체 N-(2-브로모 -5-((5-클로로 -4-((2- (이소 프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—4-메록시페네틸 ) - 2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (48.0 mg, 0.07 mmol , 52%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.62 (s. 1Η) , 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.96 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.67 (t . J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.32 (t , J = 6.9 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) . 6.33 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.58 - 3.50 (m, 2H) , 3.33 - 3.24 (m, 2H) , 2.92 (t . J = 6.9 Hz, 2H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 650.00 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(2-아미노에틸) -4-브로모 -2-메록시페닐 ) -5-클로 로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-브로모 5— ((5-클로로 -4-((2- (이소 프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4—메록시페네틸 ) - 2，2, 2-트리플루오로아세타마이드 (30.0 nig, 0.06 mmol )를 테트라하이드 로퓨란 (2 mL)에 녹이고 , 수산화리튬을 물 (1 mL)에 녹여 넣어주고 메탄 올 (1 mL)를 넣어 상온에서 4시간 교반하였다. 반웅 확인 후 , 에틸아세 테이트로 추출하고 브라인으로 씻어 주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음 , 필터 후 감압농축 하였다. 농축한 후 에틸아세테이트 /핵산 (3/1) 으로 관 크로마토그래피 하여 노란색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸 ) -4-브 로모 -2-메록시페닐 )-5-클로로—N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (13 nig, 0.02 mmo 1 , 32%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, 1H) . 8.50 (d. J = 8.7 Hz,
1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.93 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.66 (t , J = 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (s , 1H) . 7.30 (d. J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.29 - 3.20 (m, 1H) , 2.87 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 554.06 [M + H+] .
<실시예 52> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메록시 -4-(l-메틸 -1H-피 라졸 -4-일 )페닐) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘- 2,4-
Figure imgf000094_0001
피리미딘— 2-일아미노) -4-메톡시 2-(1-메틸 -1H-피라졸— 4-일 )페네틸 ) -
2,2,2—트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 제조계 19에서 제조된 화합물 (30mg, 0.09 mmol )과 2, 5-다 이클로로 (2- (이소프로필설포닐)페닐 ) 피리미딘 -4-아민 (36.0 mg, 0.11 nimol )을 0.08 M 염산 . 에톡시에탄올 ( 1.6mL )에 넣고 100 °C로 밤새 가열하였다. 에록시에탄올을 제거한 후 에틸아세테이트로 추출하고 브 라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조하고 . 필터 후 감 압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산
(4/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-(5-클로로 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2—일아미노 ) -4—메톡시 -2-(1- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )페네틸 )-2, 2, 2-트리플루오로아세타마이드 (30.0 mg, 0.05 nimo 1. 53%)로 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.61 (s, 1H) , 8.58 (d. J = 8.1 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.21 (s. 1H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H) . 7.68 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.28 (t , J = 6.6Hz, 1H) , 6.82 (s. 1H) , 6.24 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.40 - 3.52 (m, 2H) , 2.89 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 2.15 (s, 1H) , 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 단계 2 ： N2-(5-(2-아미노에틸) 2-메톡시 -4-(l-메틸— 1H-피라졸 4-일 )페닐 )— 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(5-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포 닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 )— 4-메록시 -2-(1-메틸 -1H-피라졸- 4-일 )페네틸 )-2,2,2-트리플루오로아세타마이드 (30.0 mg, 0.05 πιηιοΓ)를 테트라하이드로퓨란 ( 1 niL )에 녹이고 물 ( 0.5 mL )에 녹인 수산화리튬을 넣고 메탄올 (0.5 mL)과 함께 상온에서 3시간 교반하였다. 반웅 확인 후 , 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황 산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로 마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (3/1)을 용리액으로 이용해 정제하 여 흰색 고체 N2-(5-(2-아미노에틸) -2—메톡시 -4-(1 메틸 -1H-피라졸 -4- 일 )페닐 )-5-클로로—N4—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이 아민 (7.00 mg, 0.01 画1 , 27%)를 얻었다 .
!H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.23 (s, 2H) , 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.79-7.65 (m, 2H) , 7.56 (t , J = 7.5 Hz, 1H) , 7.40 (s. 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.00 (s. 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.53-3.36 (m, 1H) , 2.98 (s, _4H) , 1.27 (d, J = 5.4 Hz. 6H)； LC/MS 556.2 [M + H+] .
<실시예 53> 2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐)아세토니트릴의 제조
Figure imgf000095_0001
2, 5-다이클로로 -N—( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (472 mg, 1.36 mniol )을 0.08 M 염산 . 에록시에탄올 (1.0 mL)에 녹인 용 액에 상기 제조예 20에서 제조된 화합물 (200 mg, 1.13 隱 ol )을 첨가한 후 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아세테이 트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후 에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카젤 컬럼크로마 토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하 여 흰색 고체 2— (4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아마노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메록시 -2—메틸페닐 )아세토니트릴 (450 nig, 0.926 画 1 , 81%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.53 (s, br , 1H) , 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) . 8.13 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (s , br , 1H) , 7.28 (t , J = 7.8 Hz, 1H) . 6.86 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.63 (s. 2H) , 3.26 (sept , J =
6.9 Hz, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 485.9 [M + H+] .
<실시예 54> 2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐)아 미노)피리미딘 -2—일 )아미노 )-5-메톡시 -2-메틸페닐) -2-메틸프로판니트 릴의
Figure imgf000096_0001
2.5-다이클로로 (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (472 mg, 1.36 mmo 1 )을 0.08 M 염산 · 에톡시에탄을 ( 1.0 niL )에 녹인 용 액에 상기 제조예 21에서 제조된 화합물 (200 mg. 0.979 隱 ol)을 첨가 한 후 , 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물 을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸아세 테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시 킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크 로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정 제하여 흰색 고체 2-(4— ((5—클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아 미노)피리미딘 -2—일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )-2—메틸프로판니트 릴 (433 mg, 0.875 睡 ol , 86%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.53 (s, br , 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . 8.18 (s, 1H) , 8.12 (s. 1H) , 7.94 (d, 7.9 Hz, 1H) ,
7.66 (t , J = 7.3 Hz. 1H) , 7.53 (s, br , 1H) , 7.28 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.79 (s, 6H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 513.8 [M + H+] .
<실시예 55> N2-(4-(2-아미노에틸) -2-메톡시 -5-메틸페닐) -5-클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2 ,4-다이아민의 제조
Figure imgf000097_0001
2-( 4— ((5-클로로 -4-(( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 )-5-메톡시 -2-메틸페닐 )아세토니트릴 (200 nig. 0.411 mmol )을 테트라하이드로퓨란 (2 niL)에 녹인 용액에 1.0M BH3/THF (보란 / 테트라하이드로퓨란； 177 mg, 2.06 mmol )을 0°C에서 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 가하여 반웅을 종료시키고 감압 증류한 후 , 1.5N 염산 (25.0 mL)을 가하고 에틸아세테 이트로 두 번 추출하였다. 물층을 수산화나트륨수용액을 이용하여 염 기화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬 설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용 리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N2-(4-(2-아미노에틸 ) -2-메록 시 -5-메틸페닐 )-5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘- 2, 4-다이아민 (90.0 mg, 0.185 mmol , 45%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br . 1H) , 8.57 (d, J =
8.3 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) . 8.01 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 6.5 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H) . 3.87 (s, 3H) , 3.25 (sept , J 6.9 Hz, 1H) , 2.94 (t , J = 6.7 Hz, 2H) , 2.75 (t . J = 7.0 Hz, 2H) , 2.17 (s. 5H) , 1.31 (d. J = 6.9 Hz. 6H)； LC/MS 489.8 [M + H+] .
<실시예 56> N2-(4-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 ) -2-메톡시 -5- 메틸페닐) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘 -2, 4-다이 아민의
Figure imgf000097_0002
2- (4- ((5-클로로 -4-(( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 )-5-메록시 -2—메틸페닐 ) -2—메틸프로판니트릴 (100 nig, 0.194 mmol)을 테트라하이드로퓨란 ( 2 mL )에 녹인 용액에 1.0M
BH3/THF (보란 /테트라하이드로퓨란: 83.6 mg, 0.972 隱 ol )을 0°C에서 첨 가한 후， 반웅 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 가하여 반웅을 종료시키고 감압증류한 후 1.5N 염산 (15 mL)을 가하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 물층을 수산화나트륨수용액을 ᄋ 용하여 염기화하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기
닐제
층을조 Λ소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄
(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2-(4-(l-아미노 -2-메 틸프로판 -2-일 )—2-메특시 -5-메틸페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설 포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (45.0 mg, 0.087 mmol , 45%)를 얻었 다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br , 1H) , 8.57 (d, J = 8.4 Hz. 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.99 (s. 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.63 (t , J = 8.4 Hz. 1H) , 7.46 (s , br , 1H) , 7.26 (t , J = 6.9 Hz. 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.96 (s, 2H) . 2.34 (s, 3H) , 1.39 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.26 (s, br , 2H) ; LC/ S 517.7 [M + H+] .
<실시예 57> N2-(4-(2-아미노프로판 -2-일 ) -2-메록시 -5-메틸페 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의
Figure imgf000098_0001
단계 1 ： N-(2-(4-((5-클로로 4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아 미노)피리미딘— 2-일 )아미노 ) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )프로판 -2-일 ) -
2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
2,5—다이클로로 -N- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (77.3 nig, 0.223 mmol )을 0.08 M 염산 · 에특시에탄올 (0.5 mL)에 녹인 용액에 상기 제조예 22에서 제조된 화합물 (54.0 mg, 0.186 【誦 ol )을 첨 가한 후 , 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다 . 반웅 흔합 물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아 세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조 시킨 후에 여과한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정 제하여 흰색 고체 N— (2-(4— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—5-메록시—2—메틸페닐 )프로판 -2-일 ) - 2.2,2 트리플루오로아세타마이드 (83.0 mg, 0.138 画 1. 74%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, br , 1H) , 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (t , J = 8.5 Hz, 1H) , 7.53 (s, br . 1H) , 7.28 (t , J = 8.5 Hz. 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.42 (s, br , 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.28 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.29 (s, 1H) , 1.87 (s, 6H) , 1.34 (d, J =6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 599.7 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(4-(2 아미노프로판 -2-일 ) 2-메톡시 -5-메틸페닐 ) - 5-클로로—N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4 다이아민의 제 ^_ 상기 단계 1에서 제조된 N-(2— (4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필 설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘— 2-일 )아미노) -5—메톡시 -2-메틸페닐 )프로 판 -2-일 ) -2, 2,2 트리플루오로아세타마이드 (73.0 mg, 0.121 mmol)을 테 트라하이드로퓨란 (4.0 niL) , 메탄올 (2.0 mL) and 물 (l.OmL)에 녹인 용 액에 수산화리튬수화물 (127 nig, 3.03 nimol)을 첨가한 후 . 반웅 흔합물 을 40°C에서 24시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하고 에 틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카젤 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이 용해 정제하여 흰색 고체 N2— (4-(2-아미노프로판 -2-일 ) -2-메톡시 5-메 틸페닐 )-5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아 민 (25.0 nig, 0.049 mmol . 40%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, br , 1H) , 8.57 (d, J = 8.3 Hz. 1H) , 8.16 (s, 1H) . .8.00 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 7.3 Hz, 1H) . 7.48 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 6.9 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H)， 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) ,
2.43 (s. 2H) , 1.76 (s, br , 2H) , 1.58 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ； LC/MS 504.0 [M + H+] .
<실시예 58> 5-클로로 -N2-(4-(2- (다이메틸아미노)에틸) -2-메톡 시 -5-메틸페닐) -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2，4-다이아민 의 제
Figure imgf000099_0001
N2-(4-(2 아미노에틸 )-2-메특시 -5-메틸페닐 )-5-클로로쎼(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4—다이아민 (25.0 nig, 0.051 mmol ) 을 메탄올 (1.0 mL)에 녹인 용액에 아세트산과 포르말린 (35%)(4.37 mg, 0.051 mmol )을 0°C에서 적가한 후. 상온에서 30분 동안 교반시키고 소 듬시아노보로하이드라이드 (4.80 mg.0.076 mmol )을 가하고 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 반웅을 종료시 키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페 이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 , 감압증류 하여 용매 제거한 후 실 리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄을 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으 로 이용해 정제하여 흰색 고체 5—클로로 -N2-(4-(2- (다이메틸아미노)에 틸 )-2-메톡시—5-메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘- 2,4-다이아민 (20.0 mg. 0.039 mmol , 77%) 를 얻었다 .
!H-NMR (300 MHz. CDC13) δ 9.53 (s. br . 1H) . 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.66 (t , J = 8.5 Hz, 1H) , 7.51 (s, br , 1H) , 7.29 (t . / = 7.5 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.28 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.87 - 2.84 (HI, 2H) , 2.69 - 2.66 (m. 2H) , 2.51 (s, 6H) , 2.20 (s. 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 518.0 [M + H+] .
<실시예 59> N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페 닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메톡시 -2-메틸페닐 )-2-메틸프로 필)포
Figure imgf000100_0001
N2-(4-(l-아미노 -2-메틸프로판— 2 일 )-2-메톡시—5-메틸페닐 )-5- 클로로 N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2.4-다이아민 (80.0 mg 0.154 隱 ol )을 에틸포메이트 (3 mL)에 녹인 용액을 60°C에서 4시간 동 안 환류 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실 리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으 로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-((5-클로로 4— ((2- (이소프로필 설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2ᅳ일 )아미노) -5—메톡시—2-메틸페닐 )-2- 메틸프로필 )포름아마이드 (80.0 mg, 0.146 隱 ol , 9«)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, br , 0.7H) , 9.51 (s, br , 0.2H) , 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.11 (s, br , 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.63 (t , J -- 8.3 Hz, 1H) , 7.48 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J 8.3 Hz. 1H) , 6.86 (s 0.8H) , 6.78 (s, 0.2H) , 5.20 (s, br , 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.87 (s, 1H) , 3.67 (d, J = 5.9 Hz, 1.6H) , 3.48 (d, J = 6.6 Hz, 0.4H) , 3.26 ( sept , J - 6.9 Hz, 1H) , 2.36 (s, 2.3H) , 2.34 (s, 0.7H) , 1.44 (s 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 546.0 [M + H+] .
<실시예 60> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2- 메톡시 -5-메틸 -4-(2-메틸 -1— (메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐)피리미딘- 2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000100_0002
N-(2-(4— ((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘 -2—일 )아미노 ) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )-2-메틸프로필 )포름아마이드 (54.0 nig, 0.098 匪 ol )을 테트라하이드로퓨란 ( 5.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬 (37.5 mg, 0.988 匪 ol )을 가한 후 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키 고 반웅 흔합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출 하고， 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 메탄을 다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2- 메톡시 -5-메틸— 4— (2-메틸 -1- (메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐 )피리미딘- 2, 4-다이아민 (10.0 mg. 0.018 画 1 , 20%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br , 1H) . 8.57 (d, J = 8.3Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.9, 1H) , 7.63 (t J = 7.2, 1H) , 7.45 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 7.2Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.85 (s, 2H) , 2.39 (s. 3H) , 2.34 (s. 3H) , 1.45 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.25 (s, br, 1H) ； LC/MS 531.7 [M + H+] .
<실시예 61> N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페 닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -5-메특시 -2-메틸페닐)프로판 -2-일 ) 포름아
Figure imgf000101_0001
2,5-다이클로로 -N-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 4-아민 (280 mg. 0.809 隱 ol )을 0.08 M 염산 · 에톡시에탄을 (1 mL)에 녹인 용 액에 상기 제조예 23에서 제조된 화합물 (150 nig, 0.674 mmol ) 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 상온으로 식히고 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 , 에틸아세테이 트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시킨 후 에 여과한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마 토그래피로 에틸아세테이트 /핵산 (2/3)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노) 피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메톡시—2-메틸페닐 )프로판 -2-일 )포름아마이 드 (197 mg, 0.371 mmol , 55%)를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, br , 0.6H) , 9.49 (s, br , 0.3H) , 8.53 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 8.18 (s, 0.6H) , 8.16 (s, 0.4H) , 8.13 (sᅳ 0.4H) , 8.08 (s, 0.6H) , 8.03 - 8.01 (m, 0.7H) , 7.96 (s, 0.3H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . 7.63 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 7.53 (s, br , 0.6H) , 7.50 (s, br , 0.4H) . 7.29 - 7.28 (in, 0.5H) , 7.24 - 7.23 (m, 0.5H) . 6.93 (s. 0.4H) , 6.92 (s, 0.6H) . 6.05 - 6.01 (in, 0.6H) , 5.63 (s, br , 0.4H) , 3.90 (s, 1.9H) , 3.89 (s , 1.1H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.32 (s, 1H) , 2.29 (s, 2H) , 1.81 (s, 2H) , 1.73 (s, 4H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 532.0 [M + H+] .
<실시예 62> N-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메특시 -2-메틸페네틸)포름아마이드의 제조
Figure imgf000102_0001
Ν2-(4-(2-아미노에틸 )-2-메톡시 -5-메틸페닐 )-5-클로로 -Ν4-(2-
(이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민 (250 mg, 0.510 mmol ) 을 에틸포메이트 (10 mL)에 녹인 용액을 60°C에서 4시간 동안 환류교반 하였다. 반웅 흔합물을 감압증류하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크 로마토그래피로 메탄을 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정 제하여 흰색 고체 N-(4-((5-클로로— 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아 미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -5-메록시—2—메틸페네틸 )포름아마이드 (200 mg, 0.386 mmol . 76%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, br , 1H) , 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (s, br, 1H) , 7.29 (t , J = 9.9 Hz, 1H) , 6.68 (s, 0.8H) 6.61 (s, 0.2H) . 5.54 (s, br 1H) . 3.87 (s. 3H) . 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1.7H) , 3.44-.342 (m, 0.4H) , 3.26 (sept , / = 6.9 Hz, 1H) , 2.82 (t , J = 7.2 Hz, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 517.7 [M + H+] .
<실시예 63> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2- 메톡시 -5-메틸 -4-(2- (메틸아미노)에틸)페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000102_0002
N-(4-((5—클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2-'일 )아미노 )-5-메록시ᅳ2-메틸페네틸)포름아마이드 (180 mg, 0.347 mmol )을 테트라하이드로퓨란 (15.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄 리튬 (132ing,3.47隱 ol)을 가한 후 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키고 반웅 흔합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고, 추출한 유기 층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메톡시 -5-메틸— 4- (2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2,4 다이아민 (30.0 nig, 0.059 mmol , 17%) 를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br , 1H) , 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.00 (s. 1H) , 7.92 (d. J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz. 1H) , 2.79 (s, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.77 (s, br , 1H) . 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 504.0 [M + H+] . <실시예 64> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2— (2- 메록시 -5-메틸 -4-(2- (메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐)피리미딘 -2 , 4-다이 아민의
Figure imgf000103_0001
N-(2-(4— ((5—클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리 미딘 -2—일 )아미노 )-5-메톡시—2—메틸페닐 )프로판 -2-일 )포름아마이드 (170 mg, 0.319 ᅵ誦 ol)을 테트라하이드로퓨란 ( 15. ΰ niL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬 (121 mg, 3.19 mniol )을 가한 후 , 60°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키 고 반웅 혼합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출 하고 , 추출한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하며 노란색 고체 5-클로로—N4— (2— (이소프로필설포닐 )페닐 )—N2- (2-메록시 -5-메틸— 4— (2-(메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐 )피리미딘 -2,4- 다이아민 (45.0 mg, 0.086 mmol , 27%) 를 얻었다.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br , 1H) , 8.57 (d, / =
8.3 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) . 7.63 (t , J 8.3 Hz, 1H) . 7.48 (s. br , 1H) , 7.26 (t , / = 6.2 Hz, 1H) . 6.93 (s. 1H) . 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.16 (s , 3H) , 1.74 (s, br , 1H) . 1.52 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 520.0 [M + H+] .
<실시예 65> 5-클로로 -N2-(4-(l- (다이메틸아미노) -2-메틸프로 판 -2-일) -2-메록시 -5-메틸페닐) -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미 딘 -2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000104_0001
Ν2-(4— (1-아미노 -2-메틸프로판 -2—일 )-2-메톡시 -5-메틸페닐 )-5_ 클로로—Ν4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (40.0 nig, 0.077 mmol)을 디메틸포름아마이드 ( 1.0 niL ) , 다이이소프로필에틸아민 (24.9 mg, 0.192 I誦 ol)에 녹인 용액에 메틸아이오다이드 ( 21.9
nig, 0.154 mmol)를 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 마이크로웨이브 반웅기 하에서 80°C에서 10분간 교반하였다. TLC 확인 시 출발 물질의 스팟이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 물 (10 ml)로 반웅을 종료한 후 , 에틸 아세테이트 (15 ml)로 두 번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주 고 추출한 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크 로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)를 이용해 정제하여 노란 색 고체 5—클로로 -N2-(4-(l- (다이메틸아미노) -2-메틸프로판 -2-일 ) -2- 메톡시 -5—메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이 아민 (20.0 mg, 0.036 mmol , 47%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, br , 1H) , 8.57 (d, J = 8.3 Hz. 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.92 (d. J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (s, br . 1H) , 7.26 (t , J = 7.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.88 (s. 3H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz. 1H) , 2.60 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 1.44 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 546.6 [M + H+] .
<실시예 66> 5-클로로 -N2-(4-(2- (다이메틸아미노)프로판 -2- 일) -2-메톡시 -5-메틸페닐) -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐)피리미딘- 2，4-다
Figure imgf000104_0002
N2-(4-(2-아미노프로판 -2—일 )—2-메톡시 -5-메틸페닐 )—5-클로로- N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민 (10.0 mg. 0.019 mmol )을 디메틸포름아마이드 (1.0 mL) , 다이클로로에틸아민 ( 6.41 nig , 0.049 mmol )에 녹인 용액에 메틸아이오다이드 ( 5.63mg , 0.039隱 o 1 )를 첨 가한 후 , 반웅 흔합물을 마이크로웨이브 반웅기 하에서 80 °C에서 10분 간 교반하였다. TLC 확인 시 출발 물질의 스팟이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 물 (10 nil)로 반웅을 종료한 후. 에틸아세테이트 (15 ml )로 두 번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어주고 추출한 유기층을 감 압증류하여 용매를 제거한 후 , 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올
/다이클로로메탄 ( 1/9)를 이용해 정제하여 노란색 고체 5-클로로 -N2- (4-(2- (다이메틸아미노)프로판 -2-일 )-2-메특시—5-메틸페닐 )-N4-(2- (이 소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (20.0 nig, 0.036 隱 ol , 47%)을 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.50 (s, br . 1H) , 8.59 (d, J = 8.3 Hz. 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.93-7.90 (m, 2H) , 7.63 (t , J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (s, br , 1H) . 7.24 (t . J = 7.7 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) .
3.86 (s, 3H) . 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.47 (s. 3H) , 2.16 (s , 6H) , 1.38 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 532.1 [M + ΗΊ.
<실시예 67> Ν2-(2-(2-아미노에틸 )-5-메록시바이페닐 -4-일) -5- 클로로 -Ν4-(2-이소 페닐)피리미딘 -2,4-다이아민의 쎄조
Figure imgf000105_0001
단계 1 ： Ν-(2— (4— (5-클로로 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노)피리미딘 -2—일아미노)— 5-메록시바이페닐 -2-일 )에틸 )-2, 2, 2-트리플 루오로아세타마이드의 제조
2, 5-다이클로로 -Ν-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (227 nig, 0.66 mniol )과 상기 제조예 24에서 제조된 화합물 (185mg. 0.55 I誦 ol)을 0.08 M 염산 · 에록시에탄올 ( 1.6mL)에 넣고 100°C로 밤새 가열하였다. 에특시에탄올을 제거한 후 , 에틸아세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 에틸아세테이트 /핵 산 (4/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(2-(4-(5-클로 로 -4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 ) -5-메특 시바이페닐 -2-일 )에틸) -2, 2,2-트리플루오로아세타마이드 (150 nig. 0.23 mmol , 50%)로 얻었다.
1H1NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.59 (s, 1H) , 8.56 (d, J - 8.4 Hz 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) . 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.66 (t , / = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.46 - 7.37 (in, 3H) , 7.31 - 7.23 (m, 2H) , 6.77 (sᅳ 1H) , 5.99 (s, br , 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.28 - 3.22 (m, 3H) , 2.77 (t , J = 6.9 Hz, 2H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 648.20 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(2-(2-아미노에틸) -5-메톡시바이페닐 -4-일 ) -5—클로 로 -N4-(2—이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 N-(2-(4-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설 포닐 )페닐아미노)피리미딘 -2-일아미노 ) -5-메톡시바이페닐 -2-일 )에틸 ) - 2, 2.2-트리플루오로아세타마이드 (100 nig, 0.15 I誦 ol )를 테트라하이드 로퓨란 (1 niL)에 녹이고 , 물 (0.5 iiiL)에 녹인 수산화리튬을 넣고 메탄 올 (0.5 mL)과 함께 상온에서 3시간 교반하였다. 웅 확인 후 , 에틸아 세테이트로 추출하고 브라인으로 유기층을 씻어주었다. 황산마그네슘 로 건조한 다음, 필터 후 감압 농축하고 , 실리카겔 컬럼크로마토그래 피로 에틸아세테이트 /핵산 (3/1)을 용리액으로 이용해 정제하여 N2-(2- (2-아미노에틸 ) 5—메톡시바이페닐 -4-일 )-5-클로로 -N4-(2-이소프로필설 포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4—다이아민 (30 nig, 0.05 匪 ol , 35%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, 1Η) , 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.67 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.40 - 7.25 (m. 5H) , 6.76 (s, 1H) . 3.87 (s, 3H) , 3.30 - 3.21 (m, 1H) , 2.82 (d, / = 6.0 Hz, 2H) , 2.73 (s, 2H) , 1.30 (d, / = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 552.20 [M + H+] .
<실시예 68> N2-(4- (아미노메틸 )-2-메록시 -5-메틸페닐) -5-클로 로 -N4- 2- (이소프 닐) -2, 4-다이아 제조
Figure imgf000106_0001
단계 1 N-(4-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2—일 )아미노) -5-메톡시 -2—메틸벤질 )—2.2.2-트리플루오로 아세타마이드의 제조 상기 제조예 25에서 제조된 화합물 ( 100 mg . 0.381 mmo 1 )을 상온 에서 0.08 M 염산 . 에톡시에탄을 (1.0 mL)ᅳ 2 , 5-다이클로로 ( 2- (이소 프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (145 mg, 0.419 mniol)에 녹이고 , 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 교반하였다. 반웅 혼합물에 탄산수소 나트륨을 적가하고 , 에틸아세테이트 (15 ml)로 두 번 추출하였다. 추출 한 유기층을 감압증류하여 용매를 제거한 후 , 농축한 에틸아세테이트 / 핵산 (3/7)로 관 크로마토그래피하여 흰색 고체 N-(4— ((5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메특시 - 2-메틸벤질 ) 2, 2.2-트리플루오로아세타마이드 (180mg,0.314隱 ol ,82%)을 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.54 (s, br . 1H) , 8.53 (d.
8.3 Hz. 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.14 (s. 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.64 (t , J = 8.3 Hz, 1H) . 7.55 (s. br , 1H) , 7.27 (t , J = 7.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.29 (s. br , 1H) , 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.89 (s . 3H) , 3.25 (sept . J = 6.9 Hz. 1H) , 2.18 (s, 3H) . 1.31 (d. J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 572.1 [M + H+] . 단계 2 : N2— (4— (아미노메틸 )-2—메톡시 -5-메틸페닐 )— 5—클로로- N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 화합물 (170 mg, 0.297 mmol )을 상온에 서 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL) , 메탄올 (2.0 mL) . 물 (2.0niL) 및 리륨 하이드록사이드모노하이드레이트 (62.4 nig, 1.49 mmol )에 녹이고 , 반웅 흔합물을 12시간 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압하여 테트라하이드로 퓨란과 메탄을을 제거하고 , 물 (15 nil)을 가하여 반웅을 종료시킨 후 에틸아세테이트 (35 nil)로 두 번 추출하였다. 추출된 유기층을 감압증 류하여 용매를 제거한 후 , 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)로 관 크로마토 그래피하여 흰색 고체 N2- - (아미노메틸 )-2-메톡시—5-메틸페닐 ) -5-클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(110mg,0.231i誦 ol，78%)을 얻었다.
:H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, br , 1H) , 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) . 8.18 (s, 1H) . 8.05 (s. 1H) , 7.93 (d, / = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (t , J = 8.5 Hz, 1H) , 7.54 (s, br , 1H) , 7.28 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.28 (sept , J =
6.9 Hz. 1H) , 2.21 (s. 3H) , 1.68 (s. br . 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz. 6H) ； LC/MS 475.9 [M + H+] .
<실시예 69> l-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐)페닐) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐) -N , N , N—트리메틸 메탄아 드의 제조
Figure imgf000107_0001
N2-(4- (아미노메틸 )-2-메특시 -5-메틸페닐 )-5—클로로 -N4-(2- (이 소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (50.0 mg, 0.105 mmol )을 디메틸포름아마이드 ( 1 mL )에 녹인 용액에 다이이소프로필에틸아민
(33.9 mg, 0.262 mmol )과 메틸아이오다이드 ( 29.8 mg , 0.210 mmol )를 상온에서 적가한 후, 반웅 흔합물을 마이크로웨이브 반웅기 하에서
80°C에서 10분 동안 교반시키고 , 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건 조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬 럼크로마토그래피로 메탄을 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 1-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-5-메톡시—2—메틸페닐 )-N,N,N-트리메틸 메탄아미늄 아이오다이드 (20.0 mg, 0.030 mmo 1 , 29%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.58 (s, br , 1H) , 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.0 Hz: 1H) . 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.42 (s, br , 1H) . 7.31 (t , J = 7.7 Hz, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.44 (s, 9H) , 3.29 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 518.0 [M + I— ] .
<실시예 70> 5-클로로 -N2-(4- ((다이메틸아미노)메틸) -2-메록시 5-메틸페닐) -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000108_0001
N2-(4- (아미노메틸 )-2-메톡시 -5-메틸페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이 소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민 (50.0 mg, 0.105 画1 )을 메탄올 (21.0 mL)에 녹인 용액에 아세트산 한 방을과 포르말린 (35%) (19.8 mg, 0.051 mmol )을 0°C에서 가한 후 상온에서 30분 동안 교반시 키고 . 소듬시아노보로하이드라이드 (9.90 mg, 0.157 mmol)을 가하고 상 온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소 듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음 , 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용 리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 5-클로로—N2— (4- ((다이메틸아미 노)메틸 )—2 메록시—5-메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미 딘 -2,4-다이아민 (30.0 mg, 0.059 mmol , 57%)를 얻었다 .
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, br , 1H) , 8.57 (d, / = 8.3 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.02 (s. 1H) , 7.92 (d, J = 7.9 Hz. 1H) , 7.63 (t . J = 8.3 Hz, 1H) , 7.53 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 8.5 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.26 (s, 6H) , 2.19 (s, 3H) . 1.31 (d. J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 503.9 [M + H+] .
<실시예 71> N-(4-((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) 아미노)피리미딘 -2-일 )아미노) -5-메특시 -2-메틸벤질)포름아마이드의 제조
Figure imgf000109_0001
2,5-다이클로로— N-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -4-아민 (214 mg, 0.617 mmol )에 상기 제조예 26에서 제조된 화합물 (100 nig, 0.514 mmol )을 0.08 M 염산 . 에록시에탄올 (1 niL)에 녹인 용액을 첨가 한 후. 반웅 흔합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물 을 상온으로 식힌 후 , 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸아세 테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듬설페이트로 건조시 킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크 로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정 제하여 흰색 고체 N-(4-((5-클로로 -4-((2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아 미노)피리미딘— 2-일 )아미노 ) -5-메톡시 -2-메틸벤질 )포름아마이드 (110 mg, 0.218 mmo 1 , 42%)를 얻었다 .
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.52 (s, br , 1H) , 8.54 (d, J =
8.3 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (t , J = 8.3 Hz, 1H) . 7.53 (s, br , 1H) , 7.26
(t , J = 7.8 Hz, 1H) ' 6.78 (s, 1H) , 5.59 (s, br , 1H) , 4.44 (d, J =
5.4 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.25 (sept , / = 6.9 Hz. 1H) . 2.18 (s , 3H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ； LC/MS 503.6 [M + H+] . <실시예 72> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐)페닐) -N2-(2-메 톡시 -5 2, 4-다이아민의 제조
Figure imgf000109_0002
N-(4— ((5-클로로 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미 딘 -2-일 )아미노 )-5-메록시—2-메틸벤질 )포름아마이드 (50.0 mg, 0.099 mmol )을 테트라하이드로퓨란 (15.0 mL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄 리튬 (37.6 mg, 0.992 mmol )을 가한 후 ᅳ 60°C에서 12시간 동안 교반하 였다. 물과 수산화나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키고 반웅 혼 합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고 , 추출 한 유기층을 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그 래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰 색 고체 5-클로로 N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2—메록시 5-메 틸 -4- ((메틸아미노)메틸)페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민 (8.00 mg. 0.016 mmol , 17%)를 얻었다. !H-NMR (300 MHz, CDC13), δ 9.50 (s, br . 1H) , 8.56 (d, J = 8.3 Hz. 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.64 (t , J = 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (s, br , 1H) , 7.26 (t , J = 8.3 Hz, 1H) . 6.91 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) , 3.25 (sept , J = 6.9 Hz. 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . 2.02 (s, br , 1H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz. 6H) ； LC/MS 489.90 [M + H+] .
<실시예 73> 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐) -N2-(2-메 록시 -5- - (피페라진 -1-일 )에틸)페닐)피리미딘 -2,4-다이아민의 제조
Figure imgf000110_0001
상기 실시예 48에서 제조된 화합물 (500 nig, 0.089 mniol)을 테트 라하이드로퓨란 (5.0 niL)에 녹인 용액에 수소화알루미늄리튬 (10 mg, 0.27 mmol )을 가한 후 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 수산화 나트륨수용액을 가하여 반웅을 종료시키고 반웅 흔합물을 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 두 번 추출하고 , 추출한 유기층을 감압증 류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이 클로로메탄 (1/9)을 이용 정제하여 노란색 고체 5-클로로 N4— (2— (이소 프로필설포닐 )페닐 )— N2— (2-메톡시 -5-(2- (피페라진 -1-일 )에틸 )페닐 )피 리미딘 -2,4-다이아민 ( 11 mg, 0.020 mmol , 23%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, 1Η) , 8.58 (d, J = 8.1 Hz,
1H) , 8.18 (s, 1H) . 8.14 (s, 1H) , 7.92 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.63 - 7.69 (m, 1H) , 7.55 (s. 1H) , 7.22 - 7.28 (m. 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 (sept , J = 6.8 Hz, 1H) , 2.95 - 3.01 (m, 4H)， 2.66 - 2.72 (m, 2H) . 2.44 - 2.48 (m, 6H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)； LC/MS 545.2 [M + H+] .
<실시예 74> N2-(5— (2-아미노에틸) -2-에톡시 -4- (프롭 -1-엔 -2- 일 )페닐) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-다 o 아민의
Figure imgf000110_0002
단계 1 ： N (5— ((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2—일 )아미노) -4-하이드록시 2- (프롭 -1-엔 -2—일 )페네틸) - 2,2, 2-트리플루오로아세타마이드의 제조
1-( 6- (5-클로로 -4- (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -7-메톡시—1, 1-다이메틸 -3, 4-다이하이드로이소퀴놀린- 2(111)—일 )-2,2,2—트리플루오로에타논(500 | , 0.770 隱 ol )을 다이클로 로메탄 ( 20 mL )에 녹인 용액에 . 1 M 보론트리브로마이드 · 다이클로로메 탄 (3.85mL,3.85匪 ol)을 -78°C에서 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 반웅 흔합물을 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄으로 두 번 추출하고 , 추출한 유기층을 감압 증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다 이클로로메탄 (1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 노란색 고체 N-(5- ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미 노 ) -4-하이드록시 -2- (프롭 -1-엔 -2-일 )페네틸 )-2, 2， 2-트리플루오로아세 타마이드 (200 nig, 0.334 mmol . 43%)를 얻었다.
； no NMR data ； LC/MS 598.1 [M + H+] . 단계 2 ： N— (5-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘 -2—일 )아미노) -4-에톡시 2- (프롭 1-엔 -2-일 )페네틸 ) - 2.2,2—트리플루오로아세타마이드의 제조 상기 단계 1에서 제조된 화합물 (50.00 nig, 0.083 隱 ol )을 디메 틸포름아마이드 (1.0 mL)에 녹인 용액에 , 탄산칼륨 (23.1 nig, 0.167 mmol )과 에틸아이오다이드 ( 14.34 mg, 0.092 mmol )를 가한 후 . 마이크 로웨이브 반웅기 하에서 80°C에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기 층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카젤 컬럼크로마토그래피로 메탄을 /다이클로로메탄
(1/9)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N-(5-((5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 )-4-에특시 - 2- (프롭 -1 엔— 2—일 )페네틸 )— 2,2,2-트리플루오로아세타마이드 (25.0 mg. 0.036 mmol , 48%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, br , 1H) , 8.53 (d, J = 8.3 Hz. 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.62 (t , J = 7.0 Hz, 1H) , 7.58 (s , br , 1H) , 7.26 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 6.65 (s. 1H) , 6.19 (s, br , 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.85 (s , 1H) . 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H) . 3.35 - 3.26 (m, 3H) , 2.76 (t , J = 6.9 Hz. 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.47 (t , J = 6.9 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 626.20 [M + H+] . 단계 3 ： N2— (5-(2-아미노에틸) -2-에톡시 -4- (프롭 -1-엔 -2-일 )페 닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민의 제조 상기 단계 2에서 제조된 화합물 (25.0 nig, 0.039 圆 ol )을 테트라 하이드로퓨란 (1.0 niL) , 메탄올 (0.50 niL) 및 물 (0.50 niL)에 녹인 용액 에 수산화리튬수화물 (10.05 mg, 0.239 mmol )을 첨가한 후 , 반웅 흔합 물을 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 흔합물을 감압증류한 후 , 물로 희석하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거 한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 용리액으로 이용해 정제하여 흰색 고체 N2— (5-(2-아미노에틸 ) -2-에록 시 -4- (프롭 -1-엔 -2-일 )페닐 )-5-클로로 -N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) 피리미딘— 2, 4-다이아민 (8.0 mg, 0.015 mmol , 38%) 를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.56 (s, br , 0.3H) , 9.50 (s, br , 0.5H) . 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 0.3H) , 8.53 (d. J = 8.3 Hz, 0.7H) , 8.17 (s, 1H) , 8.10 (s. 0.3H) , 8.08 (s, 0.6H) , 7.95 - 7.88 (m, 1H) , 7.65 (t , J = 7.3 Hz, 1H) , 7.56 (s br , 0.6H) , 7.53 (s, br , 0.3H) , 7.30 - 7.20 (m, 1H) , 6.64 (s. ' lH) , 5.18 (s, 1H) , 4.84 (s. 1H) , 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.31 - 3.22 (m, 1.5H) , 2.89 - 2.83 (m, 0.6H) . 2.67 - 2.64 (ηι, 2.7H) , 2.03 (s, 3H) , 1.45 (t , / = 6.9 Hz, 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 529.90 [M + H+] .
<실시예 75> N2-(5-(2-아미노에틸) -2-메특시 -4- (프롭 -1-엔 -2- 일 )페닐) -5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2,4-다 o 아민의
Figure imgf000112_0001
단계 1 ： N-(5-((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아 P 노)피리미딘 -2-일 )아미노 )—4-메톡시 -2- (프롭 -1-엔 -2-일 )페네틸 ) -
2,2,2-트리플루오로아세타마이드의 제조
1^-(5-(5-클로로—4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미딘- 2-일아미노) -4-하이드톡시 -2- (프롭 -1-엔— 2-일 )페네틸 )—2, 2, 2-트리플루 오로아세타마이드 (50.00 mg, 0.083 mmol )을 디메틸포름아마이드 ( 1.0 niL)에 녹인 용액에 , 탄산칼륨 (23.1 mg. 0.167 隱 ol )과 메틸아이오다이 드 (13.05 nig, 0.092 mmol )을 가한 후 . 마이크로웨이브 반웅기 하에서 80°C에서 30분 동안 교반하였다. 물을 가하여 반웅을 종료시키고 , 에 틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음. 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/9)을 이용 정제하여 흰색 고체 N-(5-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -4-메록시 -2— (프롭 -1-엔 -2-일 )페네틸 )-2,2,2—트리 플루오로아세타마이드 (25.0 mg, 0.040 mmol . 49%)를 얻었다.
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.57 (s, br , 0.6H) , 9.55 (s, br , 0.4H) , 8.56 - 8.52 (ni. 1H) , 8.18 - 8.17 (m, 1.6H) , 8.04 (s, 0.4Η) 7.95 - 7.92 (m, 1H) . 7.64 (t , J = 7.2 Hz, 1H) , 7.56 (s br , 0.3H) , 7.53 (s, br , 0.6H) , 7.32 - 7.23 (ni, 1H) , 6.75 (s, 0.4H) , 6.66 (s, 0.7H) . 6.22 (s, br, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 4： 87 (s, 1H) . 3.91 (s, 1H) 3.89 (s, 2H) , 3.65 - 3.56 (m, 1H) . 3.42 - 3.35 (m, 1.4H) , 3.26 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) , 2.81 - 2.79 (m, 1.4H) , 2.72 - 2.69 (m, 0.7H) , 2.05 (s, 1H) , 1.83 (s, 2H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 611.50 [M + H+] . 단계 2 ： N2-(5-(2-아미노에틸) -2—메톡시 -4— (프롭— 1-엔 -2-일 )페 닐 ) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민의 제조 상기 단계 1에서 제조된 화합물 (25.0 nig, 0.040 隱 ol )을 테트라 하이드로퓨란 (1.0 mL) , 메탄을 (0.50 mL) 및 물 (0.50mL)에 녹인 용액에 수산화리튬수화물 (10.0 mg. 0.245 πιηιοΐ)을 첨가한 후 , 반웅 흔합물을 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반웅 혼합물을 감압증류한 후 물로 회석하고 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후에 여과한 다음, 감압증류 하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 메탄올 /다이클로로메탄 (1/10)을 이 용 정제하여 흰색 고체 N2— (5— (2-아미노에틸) -2-메록시 -4- (프롭 -1-엔- 2-일 )페닐 )-5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민 (8.0 mg, 0.015 mmol , 38%)를 얻었다.
!H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.53 (s, br , 1H) 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) . 8.12 (s, 1H) , 7.95 (d, JJ == 88..11 HHzz,, 1H) 7.68 (t . J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (s, br， 1H) , 7.32 - 7.27 (t , J 7.8 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.87 (s 1H) , 3.90 (s 3H) , 3.28 (sept , J = 6.9 Hz, 1H) . 2.73 - 2.67 (m 4H) , 2.07 (s 3H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H)； LC/MS 515.80 [M + H+] .
【표
실시예 화합물 구조 실시예 화합물 구조
？
Figure imgf000114_0001
.6SC00/9T0ZaM/X3d TlS.9l/9lOZ OAV
Figure imgf000115_0001
.6SC00/9T0ZaM/X3d TlS.9l/9lOZ OAV //: O /-6sso9SSMl>d ns/-99szAV
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
SIT
.6SC00/9T0ZaM/X3d TlS.9l/9lOZ OAV
Figure imgf000118_0001
9ΪΪ
.6SC00/9T0ZaM/X3d TlS.9l/9lOZ OAV
Figure imgf000119_0001
<실험예 1> ALK WT 역형성 림프종 키나아제 억제 활성 평가 본 발명에 따른 화학식 1로 표시회는 N2-(2-메록시페닐 )피리미 딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로 . 역형성 림프종 키나아제 ( ALK)에 대한 억제 활성을 측정하기 위하여 384 웰 플!레이트에 하기 표 2에 나타낸 실시예에서 제조된 화합물을 2 μ ᅵ 을 하고， 역형성 림프종 키나아제 (ALIO 효소 (1 )와 바이오틴이 붙은 ½타이드 기질 (2 )을 15분 동안 흔합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용^ (5 fit )을 가하여 상온에서 30분 동안 키 나아제 반웅을 수행하였다.； 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 용 해된 , 스트랩트아비딘이 붙은 엑스엘 (XL 665, 5 /«)과 유로피움 (Eu3+) 이 붙은 항-포스포티로신 체 (5 )를 반웅액에 첨가하여 반웅을 중 지시키고 1시간 동안 배양한 후 , 시간분해형광도 ( H이 iiogeneous Time- resolved fluorescence, HTRF , Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103OVal lac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에 서 판독하였다. 하기 표 2에는 IC50을 프리즘 (버전 5.01, 그래프패드) 소프
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
상기 표 2에서 .
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 상기 표 2에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물 은 역형성 림프종 키나아제 (ALK WT)에 대한 억제 활성이 우수한 것으 로 나타났으며 , 특히 실시예 4， 7-11, 13-16, 20-24, 26-27, 29， 31, 41-42. 44, 48, 51-52, 55-66, 68-73 화합물은 0.01 μ Μ 이하의 농도 에서 역형성 림프종 키나아제 ( ALK WT)에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 Ν2— (2-메톡시페 닐 )피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALIO 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세 포종양, 종횡문근육종 , 근섬유모세포종 , 유방암, 위암, 폐암, 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있 다.
<실험예 2> ALK L1196M에서의 역형성 림프종 키나아제 억제 활 성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2—메톡시페닐 )피리미 딘 유도체의 역형성 림프종'; 키나아；제 ( ALK ) 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 , 실험예 1에서 All WT 단백질 대신 ALK L1196M 단백 질을 사용한 것을 제외하고 ^ 실험!예 1과 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 3에 나 i타내었다.
Figure imgf000122_0001
은성대 2제
한 Μ활림역 30 1 68 0.0021
성프형ᅳ ΛΟ 31 0.06 69 0.002
f종이성제
32 0.11 70
33 - 71 0.0028
34 - 72 0.0022
35 - 73 -
36 - 74 -
37 - 75 -
38 - 상기 표 3에서 ,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 표 3에 나타난 바와 같이 , 본 o 발명에 따른 실시예 화합물 o
림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포 o함하고 있는 ALK L1196M에 활성이 나타나는 것을 확인하였으며 , 특히 실시예 4, 9, 24, 55-66， 68-72 화합물은 0.01 μ Μ이하의 농도에서 역형 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 ALK L1196M에 대한 억 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 Ν2-(2-메톡시페 닐 )피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포 :폐암 , 신경모세포종 . 염증성 골수섬유모세 포종양, 종횡문근육종 . 근섬유모세포종 , 유방암, 위암. 폐암, 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있 다.
<실험예 3> IR에서의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제활성 평 가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 Ν2— (2-메톡시페닐 )피리미 딘 유도체의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제 활성을 측정하기 위하 여 , 실험예 1의 ALK WT 단백질 대신 IR( Insul in Receptor) 단백질을 사용한 것을 제외하고는 실험예 1과 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 4에 나타내었다 .
【표 4]
실시예 IR 실시예 IR
(ICso U M) (IC50 μ Μ)
1 >10 39 -
2 1.82 40 -
Figure imgf000124_0001
상기 표 4에서 ,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 상기 표 4에 나타난 바와 같이 ᅳ 본 발명에 따른 실시예 화합물 은 역형성 림프종 키나아제 (ALK)을 포함한 IR 단백질에 대한 억제 활 성이 나타나는 것을 확인하였으며 . 특히 실시예 4, 13-14, 21, 24, 26-27, 41, 55-58, 60-61, 63-66, 68-72에서 제조된 화합물은 0.01 μ Μ이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALIO 효소를 포함하고 있 는 IR에 대한 억제 활성이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페 닐 )피리미딘 유도체는 역형성 람프종 키나아제 (ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암 , 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세 포종양, 종횡문근육종 . 근섬유모세포종 . 유방암, 위암. 폐암, 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있 다.
<실험예 4> 비소세포폐암세포 H3122에서의 역형성 림프종 키나 아제 (ALK) 억제제 세포독성활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐)피리미 딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 세포 독성을 측정하기 위 하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로는 , 역형성 림프종 키나아제 (ALK)를 효소를 포함하고 있는 암세포인 H3122 4, 000개를 96 웰 플레이트의 각 웰에 100 의 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지와 함께 분주하였다. 하루 후, 세포가 있는 각 웰에 10 M, 2 M, 0.4 M, 0.08 M, 0.0016 M. 0.00032 M이 되도록 각 화합물을 첨가하였다. 화합물을 넣지 않은 웰 에는 DMSOr디메틸 설폭사이드)를 화합물과 동일한 양만큼 첨가하였다. 화합물을 첨가하고 3일이 지난 후, DMEM 배지를 제거하고 , 10% TCA (트 리클로로아세트산)를 첨가하여 세포를 고정시킨 후 . 흐르는 물에 웰을 세 차례에 걸쳐 세척하고 , SRB 용액 (1 설포로다민 B)을 첨가하여 살아 있는 세포를 염색한 후 , 흡광도를 측정함으로써 살아있는 세포의 양을 계산하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘 (버전 5.01. 그래프패드) 소프트웨:어를 이용하여 구현하였다. 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 H3122의 세포 활성이 50% 이하로 감소되면 억제활성을 보이는 것으로 판단하고 상기 화합물의 GI50값을 하기 표 5에 나타내었다. 상기 실험을 수행한 시험 화합물의 GI50은 프리즘 (버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 5에 나타내었다.
【표 5]
Figure imgf000126_0001
34 2 , 2 72 0.025
35 1.6 73 0.16
36 10 74 0.77
37 10 75 0.23
38 10 표 5에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역 형성 림프종 키나아제 (ALK), 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 세포독성 효 가 나타나는 것을 확인하였으며 , 특히 실 시예 4, 14, 21， 24. 52-53, 55—66, 70-72에서 제조된 화합은 0.1 u M 이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H3122에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 , 본 발명에 하른 화^ "식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페 닐 )피리미딘 유도체는 역형 림프'종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H31½에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비 소세포폐암, 신경모세포종ᅳ |염증성 골수섬유모세포종양. 종횡문근육종 근섬유모세포종 , 유방암, 위;암， 폐암. 혹색종 등의 암의 예방 또는 치 료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. ：
<실험예 5> 비소세포페암세포 H2228에서의 역형성 림프종 키나 아제 (ALK) 억제제 세포독성 성 평가
본 발명에 따른 화학 ^ 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페닐 )피리미 딘 유도체의 비소세포폐암세포 H3122에서의 세포 독성을 측정하기 위 하여 실험예 4의 비소세포폐암 H3122 대신 비소세포폐암세포 H2228을 사용하는 것을 제외하고 실험예 4와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 6에 나타내었다.
【표 6】
실시예 cytotoxicit 실시예 cytotoxicity
H2228 H2228
(GI50 Μ) (GI50 U )
1 2.1 39 0.87
2 3.77 40 ᅳ
3 1.21 41 -
4 0.11 42 ᅳ
5 7.8 43 -
6 10 44 -
7 0.8 45 - 8 0.88 46 -
9 0.23 47 -
10 1.8 48 -
11 1.4 49 -
12 1.1 50 -
13 0.87 51 -
14 0.09 52 -
15 0.78 53 -
16 0.52 54 -
17 2.3 55 -
18 4.9 56 -
19 10 57 -
20 0.42 58 -
21 0.08 59 -
22 0.46 60 -
23 2.5 61 -
24 0.66 62 -
25 1.5 63 -
26 0.42 64 -
27 0.51 65 -
28' 0.98 66
29 0.14 67 -
30 0.76 68 ―
31 0.51 69 -
32 0.64 70
33 10 71 -
34 2.3 72 - ,
35 1.6 73 -
36 10 74 -
37 10 75 -
38 10 상기 표 6에서 ,
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다. 표 6에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물은 역 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 나타나는 것을 확인하였으며 , 특히 실 시예 4, 7-9, 13-16, 20-22， 24， 26-32 및 39에서 제조된 화합물은
1.0 μ Μ이하의 농도에서 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하 고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 우수하게 나 타나는 것을 확인하였다. , 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메특시페 닐 )피리미딘 유도체는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포 H2228에 대한 세포독성 효과가 우수하므로 비 소세포폐암, 신경모세포종 . 염증성 골수섬유모세포종양 . 종횡문근육종 , 근섬유모세포종 , 유방암. 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치 료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 6> Ba/F3 EML4-ALK L1196M 세포에서의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 억제제의 세 ΐ독성 평가
본 발명에 따른 화학 1로 표시되는 Ν2-(2-메톡시페닐 )피리미 딘 유도체의 Ba/F3 EML4-ALIK L1196M 세포에서 세포 독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 ';수행하였다.
■ ！ ； 구체적으로는 . 설치 의 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주인 Ba/F3에 활성형 티로신 인산!화 효소인 EML4(Echi inoderm Microtubule- Associated Protein-like 4卜 ALK의 돌연변이 L1196M을 주입한 세포주 인 Ba/F3 EML4-ALK L1196¾ 세포주를 실험예 4의 '비소세포폐암 H3122 대신 사용하는 것을 제외하 실험예 4와 동일하게 수행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 7에 나'타내었다.
【표 7】
실시예 BaF3 EML4 ALK 실시예 BaF3 EML4 ALK
L1196M u M L1196M μ M
1 1.46 39 1.8
2 2.8 40 1.5
3 0.18 41 0.49
4 0.09 42 0.56
5 2 43 >10
6 2.1 44 >10
7 0.78 45 10
8 0.97 46 10
9 0.32 47 1.8
10 0.73 48 1.3
11 0.78 49 10 12 0.97 50 10
13 0.73 51 1.6
14 0.08 52 0.49
15 0.68 53 0.19
16 0.8 54 0.44
17 0.88 55 0.3
18 1.9 56 0.096
19 1.1 57 0.055
20 0.41 58 0.035
21 0.09 59 0.099
22 0.28 60 0.068
23 1.9 . 61 0.081
24 0.24 62 0.26
25 1.7 63 0.058
26 0.23 64 0.066
27 0.64 65 0.066
28 0.8 66 0.091
29 0.12 67 0.39
30 0.32 68 0.039
31 1.2 69 >10
32 1.8 70 0.066
33 10 71 0.062
34 10 72 0.054
35 5 73 0.32
36 10 74 1.60
37 10 75 0.39
38 10 상기 표 7에 나타난 바와 같이 , 본 발명의 실시예 화합물은 EML4-ALK L1196M에 대한 세포독성이 나타나는 것을 확인하였으며 , 특 히 , 실시예 56—61, 63-66, 68, 70-72에서 제조된 화합물은 0.01 μ M이 하의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK L1196M에 대한 세포독성 효과가 우수하 게 나타나는 것을 확인하였다. . 따라서 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메록시페 닐 )피리미딘 유도체는 Ba/F3 E L4-ALK L1196M 에 대한 세포독성 효과 가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종 양, 종횡문근육종 , 근섬유모 I세포종 ,; 유방암, 위암, 폐암. 혹색종 등의 암의 예방 또는 치료용 약학;적 조성:물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예1 7> Ba/F3 EMI4-ALK WT 세포에서의 역형성 림프종 키나 아제 (ALK) 억제제의 세포독 평가
본 발명에 따른 화학^ 1로 표시되는 N2— (2—메톡시페닐 )피리미 딘 유도체의 Ba/F3 EML4-AL WT 세포에서 세포 독성을 측정하기 위하 여 하기와 같은 실험을 수행 ί하였다 구체적으로는 , 설치 의 IL-3-의존성 pro-B 림프종 세포주인
Ba/F3에 활성형 티로신 인산화 효 i인 EML4(Echi inoderm Microtubule- Associated Protein-like 4|)-ALK를 주입한 세포주인 Ba/F3 EML4-ALK WT 세포주를 실험여 1 4의 비 ^세포폐 :암 H3122 대신 사용하는 것을 제외 하고 실험예 4와 동일하게 †행하였다. 이에 대한 실험 결과를 표 8에 나타내었다. I
【표 8] o
실시예 Ba/F3 실시예 Ba/ oF3
EML-AL WT EML-ALK 訂
(ICso U M) ( IC50 U M)
1 0.56 39 -
2 0.7 40 0.38
3 0.17 41 0.17
4 0.04 42 0.13
5 2 43 >10
6 1.6 44 2.1
7 0.71 45
8 0.53 46 10
9 0.24 47 0.52
10 0.36 48 1.5
11 0.37 49 2.5
12 1.5 50 10
13 0.06 51 0.33
14 0.02 52 0.13
15 0.13 53 0.061
16 0.34 54 0.25 .
17 0.33 55 0.068
18 1 56 0.036
19 0.52 57
Figure imgf000132_0001
상기 표 8에서 ,
포화확제
-는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
조합독인 물성하된 상기 표 8에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예
은 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세포독성 효과가 나타나는 것을
였으며 , 특히 실시예 4 13-14, 21, 26. 53, 55-66, 70-73에서
화합물은 0.1 μ Μ이하의 농도에서 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세 효과가 우수하게 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2-(2-메톡시페 닐 )피리미딘 유도체는 Ba/F3 EML4-ALK WT에 대한 세포독성 효과가 우 수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종， 근섬유모세포종 , 유방암， 위암， 폐암， 혹색종 등의 암 의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 8> H3122 인산 폐암에 대한 in vivo 이종이식 평가
<8-1> 실험준비
실험에 이용한 누드마우스는 (BALB/c nu/nu, female) Charles River Japan. Inc. 에서 구입하였으며 , SPF (Specific Pathogen Free) 관리 하에서 사육 . 실험하였다. 인간 비 소세포 폐암 세 ΐ주 (human non-sma 11 cell lung cancer cell line)인 H3122 세포주는 한국화학연 유옥화상유화
구원에서학학수당기당계대 유지한 것을 사용하였다.
수시의식「
<8-2> 실험방법
전
구입 후 실험실에 적웅시킨 암컷 누드마우스에 암을 이식하였다 분
계대하기에 적당한 크기로 자란 H3122를 3 X3X3 mm3 크기로 잘라 누 드마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 (s.c.). 이식한 뒤 이식된 암의 크기 가 약 200mm3에 도달하였을 때 실시예 58 화합물을 약물로서 투여를 시작하고 , 이때를 첫째 날 (1일 )로 하였다. 약물 투여는 대조군은 20% PEG 400 + 3% Tween 80 in DDW를 경구로 투여하였고 , 대조군과 동일한 용매에 녹인 약물 실험군 (7 mice/group)은 총 14회 ( Q . d . x 14 ) 경구로 투여하였다. 암의 크기는 투여 후 2-3일마다 캘리퍼스 (caliper)를 이 용하여 . 암의 직경 (long diameter (a) , short d i aniet er ( b) )을 측정하 고 다음의 수학식 1에 따라 암의 크기를 (volume, V) 측정하였다.
[수학식 1]
Volume (mm3) = a x b2 /
(상기 수학식 l에서 ,
a는 암의 가로 큰길이를 나타내고; 및
b는 암의 세로 짧은길이를 나타낸다) 그 결과를 도 1에 나타내었다 도 1은 약물투여 대조군 (control) LDK378 처리군 및 실시예 58 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1에 나타난 바와 같이 . LDK378 또는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군은 시간이 경과함에 따라 암의 크기가 현저히 증가하는 것으로 나타났으나, 본 발명에 따른 실시예 58을 처 리한 경우 LDK378과 유사하게 암의 크기를 억제하는 효과가 우수한 것 으로 나타났다.
<제제예 1> 산제의 제조
1로 표시되는 화합물 2g
lg 성분을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다
<제제예 2> 정제의 제조
1로 표시되는 화합물 00g
00g 00g 스테아린산 마그네슘 2mg 상기의 성분을 흔합한 후 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다. <제제예 3> 캡술제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100g 옥수수 전분 lOOg 유당 lOOg 스테아린산 마그네슘 2mg 상기의 성분을 혼합한 후， 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 만닌를 180g Na2HP0 · 2H20 26g 증류수 2974mg 통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함 량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 비타민 흔합물 적량 비타민 A 아세테이트 70mg 비타민 E O 1 . Omg 비타민
비타민 B2 0 . 15mg 비타민 B6 0 . 5mg 비타민 B 12 0 . 2mg 비타민 C lOmg 비오틴 lOmg 니코틴산아미드 1ᅳ 7 nig 엽산 50mg 판토텐산 칼슘 0 . 5mg 무기질 흔합물 적량 황산제 1철 1 . 75mg 산화아연 0 . 82mg 탄산마그네슘 25 . 3mg 제 1인산칼륨 15mg 제 2인산칼륨 55mg 구연산칼륨 90mg 탄산칼슘 lOOmg 염화마그네슘 24 . 8mg 상의강조적멸약
로합식균성기 1 기의 비타민 및 미네랄 흔합물의 조성비는 비교적 건강식품에 품한의물된 Λ
변 분을 바람직한 실시예로 흔합 조성하였지만, 그 배합비를 임 조성성형 실시하여도 무방하며 , 통상의 건강식품 제조 방법에 따라 분을 흔합한 다음, 과립을 제조하고， 통상의 방법에 따라 건 성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 5> 건강음료의
화학식 1로 표시되는 화합물 500g 구연산 lOOOmg 올리고당 lOOnig 매실농축액 2nig 타우린 lmg 정제수를 가하여 전체 900ml 통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 흔합한 다음, 간 동안 85°C에서 교반 가열한 후 , 만들어진 용액을 여과하여 용기에 취득하여 밀봉 멸균하고 , 냉장 보관한 다음 건강 음료 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실 시예로 흔합 조성하였지만 수요 계층이나. 수요 국가, 사용 용도 등 지역적 , 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
【산업상 이용가능성】
본 발명에 따른 N2-(2-메톡시페닐 )피리미딘 유도체 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 역형성 림프종 키 나아제 (ALK)를 억제하는 활성이 우수해 , 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료 효과가 우수하므로 . 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유 용할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 0 의 약학적으로 허용 가능한 염 :
Figure imgf000136_0001
(상기 화학식 1에서 ,
R1은 수소 ᅳ d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . -(CR5R6) Q -(CR7R8)P- (CR9R10)y -NRnR12 또는 _(CH2)P— C(=0)-R13이고 , 상기 R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 d 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고. 상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 (：3-8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 (：3-10의 싸이클로알킬 또는 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고 , 상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소 , 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , -(CH2)n-C(=X)R14, N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 (：6-10의 헤테로아릴 , 비치환 된 (：6-10의 아릴이고 ,
여기서 , 상기 X는 0 또는 S이 고 상기 R14는 수소 , — 0H, (^-^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-K)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 -NR15R16이고 , 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소 , d - 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환된 <：5-10의 싸이클로알킬 , 비치환된 <：6-10의 아릴 , 비치환된 (：6-10의 아릴 d-5의 알킬이고 , 상기 n은 0 내지 5의 정수이고 , 상기 R11 및 R12는 이돌이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 <：5-10의 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 α . β 및 γ는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 , 상기 R13은 -0Η 또는 — (0CH2CH2)q-H이고 . 여기서 상기
정수이고 , 상기 P 내지 2의 정수이고 ;
R2는 수소 , 할로겐 , 이루어지는 군으로부터 선택되 는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하 : 비치환 또는 치환된 C5— 10의 해 테로아릴 , 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기 (nitri le group. -CN) 가 치환된 d-U)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 아 민기 (amine group, _NH2)가 치환된 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치 환된 (：6-10의 아릴 , -(CRr/Rls)k—
Figure imgf000137_0001
-C(=CH2)-R23 또
CH2-N + (CH3)3 Iᅩ이고 ,
상기 치환된 (：5-10의 해테로아릴은 d-5의 쇄 또는 측쇄 알 하나 이상 치환될 수 있고 . 상기 R17, R18. R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 . k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 ,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소 , 포밀기 (formyl group, C(=0)H) 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R23은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R3는 수소이고; 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소 , F, C1 또는 Br이다).
【청구항 2】
제 1항에 있어서 ,
R1은 수소 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , -(CR5R6) Q -(CRYR8)P- (CR9R10) x -NRnR12 또는 (CH2)p-C(=0)-R13이고 , 상기 R5, R6, R7. R8, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 . 상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 C3-8의 싸이클로알킬을 형성할 수 있고， 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 연결되어 비치 환된 C3-8의 싸이클로알킬 또는 옥소기 (=0)를 형성할 수 있고 , 상기 R11 및 R12는 독립적으로 수소 , 비치환 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 설포닐 , 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ,
-(CH2)n-C(=X)R14, N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환된 <：6-10의 헤테로아릴 , 비치환 된 (：6-10의 아릴이고 ,
여기서 , 상기 X는 0 또는 S이고 , 상기 R14는 수소 , OH. d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 -NR15R16이고， 상기 R15 및 R16은 독립적으로 수소 , d- 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬： 비치환된 C5-8의 싸이클로알킬 , 비치환된 8의 아릴 , 비치환된 C6-8의 아릴 d-3의 알킬이고. 상기 n은 0 내지 3의 정수이고 , 상기 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결되어 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환된 C5-8의 해테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고 , 상기 α β 및 γ는 독립적으로 0 내지 1의 정수이고 , 상기 R13은 -0Η 또는 — (0CH2CH2)q— Η이고 , 여기서 , 상기 q는 1 내 지 2의 정수이고 , 상기 p는 1 내지 2의 정수이고 ;
R2는 수소. 할로겐 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 1종 이상의 해테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테 로아릴 , 비치환 또는 하나 이상의 나이트릴기 (nitr i le group, — CN)가 치환된 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 아민기 (amine group, -NH2)가 치환된 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알킬ᅳ 비치환된 C6 8의 아릴 , _(CR17R18)k-(CR19R20)j-NR21R22 , -C(=CH2)-R23 또는 _CH2- N+(CH3)3 I—이고 , 상기 치환된 C5-8의 헤테로아릴은 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환될 수 있고 , 상기 R17. R18. R19 및 R20은 독립적으로 수소 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , k 및 j는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고 ,
상기 R21 및 R22는 독립적으로 수소， 포밀기 (formyl group. -
C(=0)H) 또는 d-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 , 상기 R23은 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고 ; R3는 수소이고;
R4는 수소 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 및
Z는 수소 , F, C1 또는 Br인 것을 특징으로 하는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 .
【청구항 3】
제 1항에 있어서 ,
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
R3는 수소이고 ;
R4는 메톡시 , 에톡시 또는 이소 ( iso)-프로폭시이고
Z는 수소 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 .
【청구항 4】 제 1항에 있어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
(1) N2-(5— (1- (아미노메틸 )싸이클로펜틸 )-2-메톡시페닐 ) -5-클로 로 -N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민
(2) N2-(5-(l- (아미노메틸 )싸이클로핵실 )-2-메톡시페닐 )-5-클로 로 -N4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4—다이아민
(3) N2-(5-((l-아미노싸이클로프로필 )메틸 )-2-메특시페닐 )—5-클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(4) N2-(5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소 프로필설포닐 )페닐 ) 피리미딘— 2,4-다이아민
(5) 5—클로로—N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 -N2— (2-메톡시 -5- (1- (피페리딘 -1-일메틸 )싸이클로펜틸 ) 페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민 (6) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메톡시 -5-
(1- (모르폴리노메틸 )싸이클로펜틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(7) -(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸 )아세타마이드
(8) N-( 3- (5-클로로 -4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리미 딘 -2-일아미노 ) -4-메톡시페네틸 )메탄설폰아마이드
(9) 5-클로로 -N2-(5-(2— (다이메틸아미노)에틸) -2-메록시페닐 )- N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(10) 5-클로로 -N4-( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메특시 -5- (2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(11) N2— (5-(2- (벤질아미노)에틸) -2—메톡시페닐 )-5-클로로^4—
(2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘— 2, 4-다이아민
(12) N-(3-(5-클로로— 4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노)— 4—메록시페네틸 ) -2-페닐아세타마이드
(13) 5-클로로 -N2-(5-(2- (에틸아미노)에틸 )-2-메록시페닐 )-N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민
(14) 5ᅳ클로로 -N2— (5— (2- (다이에틸아미노)에틸 )-2-메톡시페닐 ) - N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(15) 5-클로로— N2— (5-(2- (이소프로필아미노)에틸 )-2-메톡시페 닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
( 16) 1— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노 )-4—메톡시페네틸 ) -3-에틸우레아
(17) 1-(3— (5-클로로 -4- (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메록시페네틸 )-3-싸이클로핵실우레아
(18) 1-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘— 2-일아미노 ) -4-메록시페네틸 )-3-페닐우레아
(19) 1-(3-( 5-클로로—4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸) -3-메틸티오우레아
(20) 1-벤질 -3-(3— (5-클로로 -4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐아미 노 )피리미딘 -2-일아미노 )-4-메톡시페네틸)티오우레아
(21) 5—클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메톡시 -5- (2- (피페리딘 -1-일 )에틸 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
(22) 5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )— N2-(2-메록시 -5- (2—모르폴리노에틸 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민
(23) 1-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2-일아미노) -4-메특시페네틸 ) -3-에틸티오우레아
(24) 메틸 3-(3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘— 2-일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)프로파노에이트
(25) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2— (2-메톡시 -5-
( 2- (피리미딘 -2-일아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
(26) 메틸 2— (3-(5-클로로 -4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐아미노) 피리미딘 -2-일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세테이트
(27) 2- (3- (5-클로로 -4— (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2—일아미노) -4-메톡시페네틸아미노)아세틱에시드
(28) N-(3-((5-클로로 -4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노)— 4-메톡시벤질 )-2, 2.2-트리플루오로아세타마이드
(29) N2-(5- (아미노메틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-(2- (이소 프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(30) N-(3-(5-클로로 -4— (2— (이소프로필설포닐 )페닐아미노)피리 미딘 -2—일아미노) -4-메특시페네틸 ) -2 , 2 , 2 트리플루오로아세타마이드
(31) N2— (5— (2-아미노에틸 )-2-이소프로폭사페닐 )-5-클로로 4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2， 4-다이아민
(32) N2-(5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시페닐 ) -5-클로로 -N4- ( 4-플루 오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(33) N2-(5-(2—아미노에틸 )-2-메톡시페닐 )-5-클로로 -N4-( 5-플루 오로— 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민하이드로클로라
(34) N2-(5-(2ᅳ아미노에틸 ) -2-메록시페닐 ) -5-클로로- N4-(2-플 루오로—6- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2.4-다이아민하이드로클로 라이드
(35) N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판— 2-일 )-2-메톡시페닐 )-5_클 로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(36) N2-(5-( 1-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 )-2-메톡시페닐 )-5-클 로로 N4— (4 플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아 민
(37) N2-(5— (1-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 )-2-메톡시페닐 )ᅳ5-클 로로 N4— ( 5-플루오로 -2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아 민
(38) N2-(5-(l-아미노 -2-메틸프로판 -2—일 )-2—메특시페닐 )_5-클 로로 N4-( 2-플루오로 -6- (이소프로필설포닐)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아 민
(39) 2.2'-(3-(5-클로로-4-(2-(이소프로필설포닐 )페닐아미노)피 리미딘 -2—일아미노) -4-메록시 pll네틸아제인다아일 )다이에탄올
(40) N—( 3- (3- ((5-클로로—4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2—일 )아미노) -4—메톡시페닐 )프로필 )-2, 2, 2-트리플루오로 아세타마이드
(41) N2-(5— (3-아미노프로필 )-2-메톡시페닐 ) 5-클로로 N4-(2-
(이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2 , 4-다이아민
(42) 2-(3— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )아세타마이드
(43) 2-에록시에틸 2— (3-((5—클로로 -4-((2— (이소프로필설포닐 ) 페닐 )아미노)피리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메톡시페닐 )아세테이트
(44) 2-( 3— ((5—클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )아세틱에시드
(45) 2-( 3- ((5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노)— 4—메특시페닐 )-1 모르폴리노에탄 -1-온
(46) 2-(3— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메록시페닐 )-1- (피페리딘— 1-일 )에탄 -1-온
(47) 2-( 3— ((5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) -4-메록시페닐 )-N- (하이드록시메틸 )아세타마이드
(48) 2-(3-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2-일 )아미노) -4—메톡시페닐 )-1- (피페라진 -1-일 )에탄 -1-은
(49) 2-(3-((5—클로로 4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 )-4-메톡시페닐 )-N- (피리딘 -4-일 )아세타마이드
(50) 2-(3-((5—클로로 4— ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2—일 )아미노) -4-메톡시페닐 ) N-페닐아세타마이드
(51) N2-(5-(2-아미노에틸) -4-브로모 -2-메특시페닐 ) -5-클로로-
N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4—다이아민
(52) N2— (5— (2 아미노에틸 ) 2-메록시 -4— (1-메틸 -1H-피라졸 -4- 일 )페닐 )-5-클로로 -N4—( 2— (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이 아민
(53) 2-(4-((5-클로로 -4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2-일 )아미노) 5—메록시—2-메틸페닐 )아세토니트릴
(54) 2-(4-((5-클로로 -4— ((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘— 2-일 )아미노 )-5 메록시—2-메틸페닐 )-2-메틸프로판니트릴
(55) N2-(4-(2-아미노에틸 )-2-메록시 -5-메틸페닐 )_5_클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2.4-다이아민
(56) N2-(4-( 1-아미노 -2-메틸프로판 -2-일 )-2-메톡시 -5-메틸페 닐 ) 5-클로로 -N4—( 2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(57) N2-(4-(2-아미노프로판 -2—일 )-2-메톡시—5-메틸페닐 )_5_클 로로— N4-(2 (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘— 2, 4-다이아민
(58) 5-클로로 -N2— (4— (2- (다이메틸아미노)에틸 ) -2-메톡시 -5-메 틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(59) N-(2— (4— ((5-클로로 -4-((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2 일 )아미노 )-5-메록시 -2-메틸페닐 )-2-메틸프로필 )포름아 마이드
(60) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메톡시 -5- 메틸 -4— (2—메틸 -1- (메틸아미노)프로판 -2-일 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아 민
(61) N-(2-(4-((5-클로로 -4-((2— (이소프로필설포닐 )페닐 )아미 노)피리미딘— 2-일 )아미노) -5-메톡시 -2-메틸페닐 )프로판 -2-일 )포름아마 이드
(62) ^(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) -5-메록시—2-메틸페네틸 )포름아마이드
(63) 5-클로로 -N4-(2— (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메록시 -5- 메틸 -4-(2- (메틸아미노)에틸 )페닐 )피리미딘 -2,4-다이아민
(64) 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )-N2-(2-메톡시 -5- 메틸— 4-(2-(메틸아미노)프로판 2-일 )페닐 )피리미딘 -2 ,4-다이아민
(65) 5-클로로 -N2-(4-(l- (다이메틸아미노) -2-메틸프로판 -2-일 ) - 2-메톡시 -5-메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다 이아민
(66) 5-클로로 -N2-(4-(2- (다이메틸아미노)프로판 -2-일 )-2-메록 시 -5-메틸페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2，4-다이아민
(67) N2-(2-(2-아미노에틸 )-5-메톡시바이페닐 -4-일 )—5-클로로- N4-(2—이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘— 2， 4-다이아민
(68) N2-(4- (아미노메틸 )-2-메톡시 -5-메틸페닐 )_5_클로로 -N4- (2- (이소프로필설포닐 )페닐)피리미딘 -2, 4-다이아민
(69) 1-(4-( (5-클로로 -4- ((2- (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노 ) -5-메록시 -2-메틸페닐 )-N,N,N—트리메틸메탄아미늄 아이오다이드
(70) 5-클로로 -N2- — ((다이메틸아미노)메틸 )-2-메톡시 -5—메틸 페닐 )-N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
(71) N-(4-((5-클로로 4-((2 (이소프로필설포닐 )페닐 )아미노)피 리미딘 -2-일 )아미노) -5—메톡시 -2-메틸벤질 )포름아마이드
(72) 5-클로로 -N4— (2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메록시 -5- 메틸 -4- ((메틸아미노)메틸 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(73) 5-클로로 -N4- 2- (이소프로필설포닐 )페닐 ) -N2-(2-메록시 -5- (2- (피페라진 1-일 )에틸)페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민
(74) N2-(5— (2ᅳ아미노에틸 )-2-에톡시 -4- (프롭 - 1-엔 -2-일 )페닐 ) - 5-클로로 -N4-(2- (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2.4-다이아민
(75) N2-(5-(2-아미노에틸 )-2-메톡시 -4- (프롭 -1ᅳ엔— 2-일 )페닐 ) - 5-클로로 -N4-(2 (이소프로필설포닐 )페닐 )피리미딘 -2, 4-다이아민 .
[청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 ，
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반웅시켜 , 화학식 1로 표시되는 화합물올 제조하는 단계 (단계 1) ;를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 : [반웅식 1]
Figure imgf000145_0001
(상기 반웅식 1에서 ,
R1, R2, R3, R4 및 Z는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
【청구항 6】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
[청구항 7】
제 6항에 있어서 ,
상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 8】
제 6항에 있어서 ,
상기 암은 비소세포폐암 . 신경모세포종 염증성 골수섬유모세포종양 . 종횡문근육종， 근섬유모세포종 , 유방암, 위암, 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물 .
【청구항 9】
제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 .
【청구항 10】
제 9항에 있어서 ,
상기 암은 비소세포폐암 신경모세포종 , 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종 , 근섬유모세포종 , 유방암, 위암 , 폐암 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물 .
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