ES2545382T3 - Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento - Google Patents

Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento Download PDF

Info

Publication number
ES2545382T3
ES2545382T3 ES06745818.2T ES06745818T ES2545382T3 ES 2545382 T3 ES2545382 T3 ES 2545382T3 ES 06745818 T ES06745818 T ES 06745818T ES 2545382 T3 ES2545382 T3 ES 2545382T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
pyrazol
ylamino
nicotinonitrile
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06745818.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Morioka
Hiroshi Ikegami
Makoto Sakiyama
Masayuki Hayashi
Shinsuke Ooike
Yasuhiro Fujino
Daisuke Abe
Hideo Tomozane
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2545382T3 publication Critical patent/ES2545382T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un derivado de cianopiridina representado por la fórmula (I) **Fórmula** en donde R1, R1', R3, R3' y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiltio, carbamoílo, alcanoilamino, amina, dimetilamina o dietilamina, R2' es un átomo de hidrógeno o alquilo o R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, Y es N-RA o S, RA es un átomo de hidrógeno o alquilo, A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo, RX es -T-R4, T es un enlace de valencia o una cadena de alquileno C1-4 y R4 es -R, un átomo de halógeno, -OR o -NR2 en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo o RX y R5 se toman juntos para formar un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de cianopiridina y un agente farmacéutico que comprende el mismo como un ingrediente activo 5
Antecedentes de la técnica
La proteína quinasa se considera un blanco farmacológico tan importante como GPCR (receptor acoplado a proteína G). La activación anormal de la proteína quinasa se relaciona con numerosas enfermedades asociadas con el crecimiento excesivo de células. Los ejemplos de estos incluyen enfermedades inflamatorias y proliferativas, a saber, lo que sella un trastorno de crecimiento excesivo, tales como tumor, artritis reumatoide, enfermedad cardíaca, 10 enfermedad neurótica, psoriasis, asma, angiogénesis y crecimiento del músculo liso intravascular en la estenosis postoperatoria o restenosis. Se dice que la anormalidad en la proteína quinasa está directa e indirectamente implicada en 400 clases de enfermedades humanas, y por lo tanto, una vez que se puede controlar la actividad de la proteína quinasa, diversas enfermedades se consideran tratadas efectivamente. Sin embargo, solo hay algunos compuestos comercializados como productos farmacéuticos (referencia no de patente 1). 15
Se ha clarificado que la reacción de fosforilación de la proteína es extremadamente importante para el progreso mitótico de las células que causan cáncer, enfermedad genética y similares, donde una serie de serina/treonina quinasas llamadas proteína quinasas mitóticas desempeñan este papel. La proteína quinasa mitótica fosforila el sustrato de varias proteínas en un momento y sitio particular, por medio de lo cual se produce una mitosis exacta. Sin embargo, una vez que el control de esta colapsa, se producen anomalías en diversos eventos de la fase M, tales 20 como la separación de cromosomas, lo que causa un cambio de carácter radical de las células. Una de esas proteínas quinasas mitóticas es aurora quinasa. La aurora quinasa es una serina/treonina quinasa altamente conservada, que se expresa en la fase M del ciclo celular, y por lo tanto, se considera una enzima importante para el progreso de la fase M. Está se conserva en ato grado desde la levadura al ser humano. Hay homólogos humanos de aurora 1-3: aurora 2 quinasa y aurora 1 quinasa están presentes en forma ubicua en varias células, pero la aurora 3 25 quinasa se localiza en los testículos. Un gen que codifica aurora 2 quinasa está presente en el brazo largo del cromosoma 20, y esta región está relacionada con muchos tipos de cáncer. La importancia de la familia de quinasas en la fase M también ha sido sugerida por un experimento de la función inhibitoria del gen homólogo de aurora 2 quinasa usando levadura, Drosophila y Caenorhabditis elegans (referencia no de patente 2 y de referencia no de patente 3). 30
Además, se ha aclarado como hechos que la aurora quinasa 2 se sobreexpresa en muchos cánceres (referencia no de patente 4, referencia no de patente 5, referencia no de patente 6, referencia no de patente 7, referencia no de patente 8, referencia no de patente 9 y referencia no de patente 10) y la sobreexpresión experimental de la aurora 2 quinasa en la célula normal produce que la célula muestre un signo de transformación maligna (referencia no patente 11). 35
Además, se ha documentado que un tratamiento de líneas celulares proliferativas humanas con oligonucleótido antisentido suprime la expresión de aurora 2 quinasa, d este modo se inhibe el crecimiento de la célula (referencia de patente 1). Se considera que esto sugiere que el crecimiento celular anormal se puede suprimir mediante la inhibición de la actividad de la aurora 2 quinasa, lo que es útil para el tratamiento de numerosas enfermedades asociadas con el crecimiento celular anormal, tal como el cáncer. 40
Se han informado algunos compuestos de peso molecular bajo que inhiben la Aurora 2 quinasa en la referencia de patente y similares. Por ejemplo, se pueden mencionar la referencia de patente 2, referencia de patente 3, referencia de patente 4, referencia de patente 5, referencia de patente 6, referencia de patente 7, referencia no de patente 12, referencia no de patente 13 y referencia no de patente 14.
Además, hay muchos informes con respecto a la participación de la aurora quinasa 1 en el cáncer. Por ejemplo, se 45 pueden mencionar la referencia no de patente 15, la referencia no de patente 16, referencia no de patente 17. En la fase M del ciclo celular, los cromosomas duplicados se separan igualmente en dos células hijas. En la fase M, los microtúbulos (productos de polimerización de tubulina) forman los cuerpos del huso que desempeñan un papel clave en la migración física de los cromosomas. En consecuencia, la polimerización y despolimerización de tubulina cumplen un papel importante en la migración del cromosoman, y también en división celular. Es conocido que 50 paclitaxel, vincristina y similares ampliamente utilizados clínicamente como fármacos antitumorales son agentes farmacéuticos que actúan sobre la tubulina e inhiben su despolimerización y polimerización (ver referencia no de patente 18 y 19). Se considera que en consecuencia, estos provocan la detención de la fase M en el ciclo celular (ver la referencia no de patente 20), y muestran una acción antitumoral.
WO 02/066461 A1 describe compuestos de pirazol de una fórmula específica, donde los compuestos son útiles 55 como inhibidores de proteína quinasa, especialmente como inhibidores de Aurora-2 y GSK-3. Por lo tanto, dichos
compuestos se puede usar para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, diabetes y enfermedad de Alzheimer.
referencia de patente 1: JP-A-2002-95479
referencia de patente 2: WO2001-21595
referencia de patente 3: WO2002-22601 5
referencia de patente 4: WO2002-66461
referencia de patente 5: WO2003-55491
referencia de patente 6: WO2005-013996
referencia de patente 7: US-A-2005-0256102
referencia no patente 1: Irena Melnikova et al., Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 3, páginas 993- 994, 2004 10
referencia no patente 2: David M. Glover et al., Cell, vol. 81, páginas 95 - 105, 1995
referencia no patente 3: Daniela Berdnik et al., Current Biologi, vol. 12, páginas 640 - 647, 2002
referencia no patente 4: Hongii Zhou et al., Nature Genetics, vol. 20, páginas 189 - 193, 1998
referencia no patente 5: Takuji Tanaka et al., Cancer Research, vol. 59, páginas 2041 - 2044, 1999
referencia no patente 6: C. Sakakura et al., British Journal of Cancer, vol. 84, páginas 824 - 831, 2001 15
referencia no patente 7: Subrata Sen et al., Journal of the National Cancer Institute, vol. 94, páginas 1320 - 1329, 2002
referencia no patente 8: Donghui Li et al., Clinical Cancer Research, vol. 9, páginas 991 - 997, 2003
referencia no patente 9: Yung-Ming Jeng et al., Clinical Cancer Research, vol. 10, páginas 2065 - 2071, 2004
referencia no patente 10: Sangeeta Rojanala et al., Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 4, páginas 451 - 457, 20 2004
referencia no patente 11: James R. Bischoff et al., EMBO Journal, vol. 17, páginas 3052 - 3065, 1998
referencia no patente 12: Elizabet A. Harrington et al., Nature Medicine, vol. 10, No. 3, páginas 262 - 267, 2004
referencia no patente 13: Nicolas Keen et al., Nature Reviews Cancer, vol. 4, páginas 927 - 936, 2004
referencia no patente 14: Daniele Faucelli et al., J. Med. Chem, vol. 48, páginas 3080 - 3084, 2005 25
referencia no patente 15: Adams et al., Chromsoma, vol. 110, No. 2, páginas 65 - 74, 2001
referencia no patente 16: W. Fischle et al., Nature, vol. 438, páginas 1116 - 1122, 2005
referencia no patente 17: T. Hirota et al., Nature, vol. 438 páginas 1176 - 1180, 2005
referencia no patente 18: Manfredi J. J.; Parness J.; Horwitz S. B. J. Cell Biol. 1982, 94, 688-696.
referencia no patente 19: Durko I.; Juhasz A. Neurochem. Res. 1990, 15, 1135-1139. 30
referencia no patente 20: Schiff P. B.; Fant J.; Horwitz S. B. Nature 1979, 227(5698), 665-667.
Descripción de la invención
Problemas por resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es para proporcionar un fármaco terapéutico para el cáncer, que tiene una acción inhibitoria aurora quinasa y/o una acción inhibitoria de polimerización de la tubulina. 35
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y hallaron que un derivado de cianopiridina representado por la siguiente fórmula (I), una sal, un hidrato, un aducto de agua y un solvato farmacéuticamente aceptable muestra un efecto inhibitorio de aurora
quinasa y/o un efecto inhibitorio de la polimerización de la tubulina, y tienen un efecto anti-cáncer fuerte. La presente invención se ha completado sobre la base de los hallazgos mencionados anteriormente.
Conforme a ello, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Un derivado de cianopiridina representado por la fórmula (I)
5
en donde R1, R1', R3, R3' y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo,
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiltio, carbamoílo, alcanoilamino, amina, dimetilamina o dietilamina,
R2 es un átomo de hidrógeno o alquilo o R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo cíclico de 5 a 7 miembros,
Y es N-RA o S, 10
RA es un átomo de hidrógeno o alquilo,
A es arilo o heteroarilo,
en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros, carboxilo, carbamoílo y 15 alquilcarbonilo,
Rx es -T-R4,
T es un enlace de valencia o una cadena de alquileno C1-4 y
R4 es -R, un átomo de halógeno, -OR o -NR2 en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo o RX y R5 se toman juntos para formar un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros o una de sus sales, 20 hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
(2) El derivado de cianopiridina del punto (1) antes mencionado, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, T es un enlace de valencia, R4 es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-25 sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros, carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo y A es arilo o heteroarilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
(3) El derivado de cianopiridina del punto (1) o (2) antes mencionados, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, R4 es alquilo, fenilo, piridilo, piperidilo o tienilo y A es fenilo, piridilo o pirimidilo, en donde el fenilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo 30 C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros, carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
(4) Un agente preventivo y/o terapéutico para el cáncer, que comprende un derivado de cianopiridina de los puntos (1)-(3) antes mencionados o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 35
(5) Un derivado de cianopiridina representado por la siguiente fórmula (III)
en donde L es un átomo de halógeno y R2, R2', R5 y RX son como se definieron con anterioridad o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
(6) El derivado de cianopiridina del punto (5) antes mencionados, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables:
nicotinonitrilo de 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilo, 5
nicotinonitrilo de 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilo,
2-cloro-6-(5-metil-IH-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo,
6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-cloronicotinonitrilo,
2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4,4'-bipiridin-3-carbonitrilo,
4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo, 10
2-cloro-6-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
2-cloro-4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
2-cloro-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4metilnicotinonitrilo,
2-cloro-5-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
2-cloro-5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo, 15
2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(3-morfolin-4-ilpropil)nicotinonitrilo,
2-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)6,7-dihidro-5H-ciclopenta(c)piridin-4-carbonitrilo,
2-cloro-4-metil-6-(5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
2-cloro-6-(5-etoxi-1H-pirazol-3-ilamno)-4-metilnicotinonitrilo,
2-cloro-4-(4-isobutilfenil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo, 20
2-cloro-4-isopropil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
2-cloro-6-(5-metiltio-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
2-cloro-4-metil-6-(1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo y
(7) Un inhibidor de aurora quinasa y/o polimerización de tubulina, que comprende, como un ingrediente activo, un derivado de cianopiridina de cualquiera de los puntos (1)-(4) antes mencionados o una de sus sales, hidratos, 25 aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Efecto de la invención
La presente invención puede proporcionar un fármaco terapéutico para cáncer, que comprende, como un ingrediente activo, una sustancia seleccionada del grupo que consisten en un derivado de cianopiridina representado por la fórmula mencionada anteriormente (I), una sal, un hidrato, un aducto de agua y un solvato farmacéuticamente 30 aceptable.
Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se explica con detalle a continuación.
Cada sustituyente representado por la fórmula mencionada anteriormente (I) de la presente invención se define a continuación. 35
Los ejemplos del "átomo de halógeno” para R1, R1' , R3, R3' o R5 incluyen un átomo de flúor.
Los ejemplos del "alquilo" para R1, R1', R3, R3, o R5 incluyen alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo etc.), y alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo) es particularmente preferible.
Los ejemplos del "alquilo" para R2 o R2' incluyen los similares al "alquilo" para el anteriormente mencionado R1. 40
Los ejemplos del "alquiltio" para R2 incluyen alquiltio donde el resido alquilo es similar al "alquilo" para el anteriormente mencionado R1, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y similares.
Los ejemplos del "alcoxi" para R2 incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
Los ejemplos de the "hidroxialquilo" para R2 incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y similares.
Los ejemplos de the "carbamoílo" para R2 incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo y similares. 5
Los ejemplos de the "alcanoilamino" para R2 incluyen acetilamino, pivaloilamino y similares.
Los ejemplos de la “amina" para R2 incluyen dimetilamina, dietilamina.
Los ejemplos del "compuesto cíclico de 5 a 7 miembros" formado por R2 y R2' en combinación incluyen benceno, piridina, pirimidina, indol, pirrolidina, piperidina, morfolina, homopiperidina, tetrahidrotiofeno y similares.
Los ejemplos del "alquilo" para RA incluyen los similares al "alquilo" para el anteriormente mencionado R1. 10
Los ejemplos del "arilo" para A incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares, se da preferencia a fenilo.
Los ejemplos del "heteroarilo" para A incluyen un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene además del átomo de carbono, una o dos clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, benzotienilo, indolilo, quinazolilo, N-oxopiridilo, etc.). 15
El arilo y heteroarilo para A están opcionalmente sustituidos con sustituyentes adecuados. Los ejemplos del "sustituyente" incluyen el átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo C1-6 (metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo), haloalquilo (fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, etc.), ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 (metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, etc.), mercapto, alquiltio C1-6 (metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio 20 etc.), amino, alquil C1-6 amino (metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino etc.), alcanoil C1-6 amino (acetilamino, propionilamino etc.), alcano C1-6 sulfonilamino (metansulfonilamino, etansulfonilamino, etc.), grupo cíclico de 5 a 7 miembros (por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, etc.), carboxilo (metilcarboxilo, etilcarboxilo, etc.), carbamoílo (metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), y alquilcarbonilo (metilcarbonilo, etilcarbonilo). 25
La "cadena alquileno C1-4" para T es un grupo divalente derivado de hidrocaburo saturado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen metileno, etileno, propileno y similares.
Los ejemplos del "átomo de halógeno" para R4 incluyen los similares al "átomo de halógeno" para el anteriormente mencionado R1. 30
Los ejemplos del "alquilo" para R incluyen los similares al "alquilo" para el anteriormente mencionado R1, se da preferencia a metilo y similares.
Los ejemplos del "arilo" para R incluyen los similares al "arilo" para el anteriormente mencionado A, se da preferencia a fenilo.
Los ejemplos del "heteroarilo" para R incluyen los similares al "heteroarilo" para el anteriormente mencionado A, se 35 da preferencia a piridina y similares.
Los ejemplos del "heterociclo" para R incluyen un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de carbono, una o dos clases de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina etc.).
En la fórmula (I), Y con preferencia es NH o S, y es con particular preferencia NH. 40
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con ácido inorgánico o ácido orgánico.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) puede presentar como aducto de agua, un hidrato o un solvato y tal aducto de agua, hidrato y solvato también están comprendidos en la presente invención.
Una forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (I) también está comprendida en la presente invención. 45
El compuesto de la presente invención comprendido en la fórmula (I) se puede sintetizar por los siguientes métodos.
En el siguiente esquema de reacción, cada símbolo es como se definió anteriormente a menos que se especifique de otro modo.
Como material de partida de producción del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, se utiliza un derivado de 2,6-dihalo-3-cianopiridina de la fórmula (II). El compuesto de partida se puede producir por un 5 método conocido. ((1) J. Org. Chem., Vol. 25, p560 (2) JP-A-49-62477 (3) Bioorg Med Chem Lett, 11(2001) p475 (4) J. Org: Chem., 44(1979) p2693). Alternativamente, el compuesto se puede sintetizar fácilmente mediante la reacción del correspondiente β-cetoéster con 2-cianoacetamida en presencia de DBU (diazabiciclo[5,4,0]undeceno), y el tratamiento térmico del precipitado con dicloruro fenilfosfónico. En la reacción 1, un compuesto de la fórmula (II) y un derivado de 3-aminopirazol se hacen reaccionar en presencia de una base en un solvente adecuado a temperatura 10 ambiente o después del calentamiento para dar un compuesto de la fórmula (III). Cuando la base está ausente, la reacción procede térmicamente mediante la elevación de la temperatura de reacción, con lo que se puede obtener el compuesto (III).
La base mencionada anteriormente no está particularmente limitado siempre que pueda acelerar la reacción, y se pueden usar amina terciaria, alcóxido de metal tal como ter-butóxido de potasio y similares, 15 diazabiciclo[5,4,0]undecano, amidina, guanidina, hidruro metálico tal como hidruro de sodio y fluoruro de metal, tal como fluoruro de potasio y similares, un fluoruro de metal que porta un sólido y similares pueden ser utilizados. Particularmente, es preferible amina terciaria (trietilamina, base de Hunig).
La cantidad de base para añadir es generalmente 0,1 - 30 equivalentes, con preferencia 1 - 10 equivalentes, con respecto al compuesto. 20
Si bien el solvente para usar en la reacción no está limitado siempre que no inhiba la reacción, con preferencia tetrahidrofurano (de aquí en adelante denominado como THF), dimetil sulfóxido (de aquí en adelante denominado como DMSO), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante denominado como DMF) y similares.
La temperatura de reacción de esta reacción es generalmente de 20°C a 200°C, con preferencia de 80°C a 150°C.
Si bien el tiempo de reacción varía de acuerdo con la temperatura o la clase del solvente, generalmente es 30 min - 25 8 hr.
La reacción similar procede con un compuesto donde el nitrógeno de pirazol del compuesto de la fórmula (III) se ha protegido con un grupo protector general, mediante el cual se puede obtener el correspondiente compuesto protegido de la fórmula (III), que posteriormente se puede desproteger para proporcionar también un compuesto de la fórmula (III). 30
Después de la terminación de la reacción mencionada anteriormente, el producto objetivo de cada reacción se puede obtener de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se concentra, o cuando un sólido está presente, el sólido se extrae por filtración según sea apropiado y la solución se añade a agua básica o neutra para permitir la cristalización, mediante el cual se puede obtener el producto objetivo. Cuando el producto objetivo no cristaliza, el producto objetivo se puede obtener por lavado con un 35 solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, cloroformo) inmiscible con agua, separación de una capa orgánica que contiene el producto objetivo, secado de la capa sobre sulfato de magnesio anhidro etc. y evaporación del solvente.
Cuando sea necesario, el compuesto presente obtenido se puede purificar adicionalmente por un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, lavado con solvente, cromatografía y similares.
En la reacción 2, un compuesto de la fórmula (III) y un derivado del tiol se hacen reaccionar en presencia de una base en un solvente adecuado después del calentamiento para dar un compuesto de la fórmula (I). Cuando la base está ausente, la reacción procede térmicamente mediante la elevación de la temperatura de reacción, con lo que se 5 puede obtener el compuesto (I).
La base mencionada anteriormente no está particularmente limitado siempre que pueda acelerar la reacción, y se pueden usar amina terciaria, alcóxido de metal tal como ter-butóxido de potasio y similares, diazabiciclo[5,4,0]undecano, amidina, guanidina, hidruro metálico tal como hidruro de sodio y similares, hidrógenocarbonato de sodio y similares, Se prefiere particularmente bicarbonato de sodio. 10
La cantidad de base para añadir es generalmente 0,1 - 30 equivalentes, con preferencia 1 - 10 equivalentes, con respecto al compuesto.
Si bien el solvente para usar en la reacción no está limitado siempre que no inhiba la reacción, it is con preferencia THF, DMSO, 1,4-dioxano, DMF y similares.
La temperatura de reacción de esta reacción es generalmente de 60°C a 200°C, con preferencia de 80°C a 150°C. 15
Si bien el tiempo de reacción varía de acuerdo con la temperatura o la clase del solvente, es generalmente 1 hr - 100 hr.
La reacción similar procede con un compuesto donde el nitrógeno de pirazol del compuesto de la fórmula (III) se ha protegido con un grupo protector general, mediante el cual se puede obtener el correspondiente compuesto protegido de la fórmula (I), que posteriormente se puede desproteger para proporcionar también un compuesto de la 20 fórmula (I).
Después de la terminación de la reacción mencionada anteriormente, el producto objetivo de cada reacción se puede obtener de la mezcla de reacción de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción se concentra, o cuando un sólido está presente, el sólido se extrae por filtración según sea apropiado y la solución se añade al para permitir la cristalización, mediante el cual se puede obtener el producto objetivo. Cuando 25 el producto objetivo no cristaliza, el producto objetivo se puede obtener por lavado con un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, cloroformo) inmiscible con agua, separación de una capa orgánica que contiene el producto objetivo, secado de la capa sobre sulfato de magnesio anhidro etc. y evaporación del solvente..
El derivado de cianopiridina de la fórmula (I) de la presente invención producido de esta manera se puede obtener en cualquier pureza mediante la aplicación de un medio de separación y purificación conocidos según sea 30 apropiado, por ejemplo, concentración, extracción, cromatografía, reprecipitación, recristalización y similares.
Una sal, un hidrato y un solvato del derivado de cianopiridina de la fórmula (I) se puede producir a partir del derivado de cianopiridina por un método conocido.
El compuesto de la fórmula (I) obtenido por el método mencionado anteriormente, o una sal, hidrato, aducto de agua o solvato de este farmacéuticamente aceptable tiene una fuerte acción inhibidora de aurora quinasa y/o la acción 35 inhibidora de la polimerización de tubulina, así como una acción anti-cáncer, y es útil como un fármaco profiláctico y/o terapéutico para el cáncer.
El compuesto de la presente invención, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de este son de baja toxicidad y se pueden utilizar de forma segura. La dosis de este se puede determinar apropiadamente de acuerdo con las condiciones de los pacientes tales como edad, estado general, peso corporal y similares, y 40 cuando un agente farmacéutico es para administrar simultáneamente, de las condiciones tales como clase de esta, frecuencia de administración y similares o la propiedad del efecto deseado y similares. En general, una dosis diaria del ingrediente activo es 0,5 a 300 mg/kg de peso corporal, generalmente de 1 - 30 mg/kg de peso corporal, que se puede administrar en una o más porciones por día.
Cuando se utiliza el compuesto de la presente invención como un agente farmacéutico, con preferencia se formula y 45 administra una composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo mencionado anteriormente y uno o más tipos de aditivos para la preparación.
Los ejemplos de la composición farmacéutica adecuada para la administración incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, elixires y similares, y los ejemplos de la composición farmacéutica adecuada para la administración parenteral incluyen la composición farmacéutica líquida estéril tal como soluciones, suspensiones y 50 similares.
La clase de aditivos para la formulación para usar para la preparación de una composición farmacéutica no está particularmente limitada, y se pueden seleccionar aditivos apropiados para la obtención de la preparación de
acuerdo con diversas formas de la composición farmacéutica. Los aditivos para la formulación pueden ser sólidos o líquidos y, por ejemplo, se pueden usar portador sólido, portador líquido y similares. Los ejemplos del portador sólido incluyen cápsulas de tipo gelatina generales. Por otra parte, por ejemplo, el ingrediente activo se puede formar en comprimidos junto con uno o más tipos de aditivos para la formulación o sin el uso de un aditivo para la formulación, o se puede preparar como un polvo y encapsular. Dicha cápsula, comprimido y polvo generalmente pueden contener 5 el ingrediente activo en una proporción de 5 - 95% en peso, con preferencia de 5 - 90% en peso, con relación al peso total de la preparación, y una forma unitaria de administración con preferencia contiene 5 a 500 mg, con preferencia 25 a 250 mg, del ingrediente activo. Como portador líquido, se puede usar agua, o aceite de animal o vegetal tal como petróleo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, o aceite sintético y similares. 10
En general, por otra parte, solución salina, solución de dextrosa o sacarosa relacionada, y glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y similares son preferibles como un vehículo líquido. Particularmente, se puede preparar una inyección usando solución salina para contener generalmente de 0,5 - 20%, con preferencia 1 - 10% en peso, del ingrediente activo.
[Ejemplos] 15
La presente invención se explica con más detalle a continuación con referencia a los Ejemplos y Ejemplos farmacológicos experimentales, que no se deben interpretar como limitativos.
El desplazamiento químico de 1H-RMN se expresó como valor delta relativo (δ) en partes por millón (ppm) utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Para la constante de acoplamiento, la multiplicidad obvia se muestra utilizando s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), dd (doble doblete), br s (singlete ancho) y similares en 20 hertz (Hz). La cromatografía de capa fina se realizó utilizando gel de sílice fabricado por Merck, y la cromatografía en columna se realizó utilizando gel de sílice fabricado por Fuji Silysia Chemical.
Además, la solución orgánica en la extracción se secó sobre sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio anhidro, a menos que se especifique lo contrario.
(Ejemplo de referencia 1) Síntesis de 2,6-dicloro-4-fenilnicotinonitrilo 25
A una suspensión de 3-oxo-3-fenil-propionato de etilo (18 g: 94 mmol) y 2-cianoacetamida (7,9 g: 94 mmol) en 2-propanol se añadió diazabiciclo[5,4,0]undeceno (de ahora en más en la presente mencionado como DBU, 14 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 hr, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió solución de ácido clorhídrico (140 mL) y la sustancia insoluble se filtró para dar un sólido (9,4 g). Esto se disolvió en dicloruro fenilfosfónico (150 mL) y la mezcla se calentó a 182 °C durante 4,5 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 30 temperatura ambiente y se vertió en agua fría (700 mL). La sustancia insoluble se recolectó por filtración, se secó y se disolvió en una solución de cloroformo:etanol (1 L, 1:1). La solución se trató con carbón activado y se concentró y el residuo obtenido se cristalizó en etanol para dar 2,6-dicloro-4-fenilnicotinonitrilo (10,7 g, rendimiento: 28%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 3H)
(Ejemplo de referencia 2) Síntesis de 2',6'-dicloro-3,4'-bipiridin-3'-carbonitrilo 35
A una solución de 3-oxo-3-piridin-3-il-propionato de etilo (10,5 g, 54 mmol) y 2-cianoacetamida (6 g, 65 mmol) en etanol se añadió DBU (9 mL, 60 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 hr. La sustancia insoluble se recolectó por filtración para dar un sólido (5,8 g). 4,65 g de ello se disolvió en dicloruro fenilfosfónico a 180 °C y la mezcla se trató durante 3 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua fría (600 mL). Esta mezcla se neutralizó con solución 1 N de hidróxido de sodio y la sustancia insoluble se recolectó 40 por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró hasta sequedad. El sólido obtenido y la sustancia insoluble anterior se combinaron y se disolvieron en metanol. La solución se trató con carbón activado y se concentró para dar 2',6'-dicloro-3,4'-bipiridin-3'-carbonitrilo (2,44 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,86 (s, 1H), 8,77 (tipo d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (tipo t, 1H)
(Ejemplo de referencia 3) Síntesis de 2,6-dicloro-4-(2-tienil)nicotinonitrilo 45
A una solución de 3-oxo-3-(2-tienil)propionato de etilo (87 g, 390 mmol) y 2-cianoacetamida (34 g, 410 mmol) en etanol se añadió lentamente hidróxido de potasio (22 g) con agitación bajo calentamiento. La mezcla se calentó a reflujo durante 72 hr y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la sustancia insoluble se recolectó por filtración para dar un sólido (43 g). Este sólido se añadió lentamente al dicloruro fenilfosfónico y la mezcla se trató a 180 °C durante 5 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua fría. La sustancia insoluble 50 se recolectó por filtración, se lavó bien con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó y se disolvió en cloroformo. La solución se trató con carbón activado y se concentró y el residuo se cristalizó en mezcla de 2-propanol:acetato de etilo para dar 2,6-dicloro-4-(2-tienil)nicotinonitrilo (8,6 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,1-8,0 (m, 3H), 7,33 (t, 1H)
(Ejemplo de referencia 4) Síntesis de 2,6-dicloro-4-ciclopropil-nicotinonitrilo
A una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropionato de etilo (99 g, 635 mmol) y 2-cianoacetamida (54 g, 635 mmol) en 2-propanol se añadió DBU (95 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 58 hr, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico 1 N (1 L). La sustancia insoluble resultante se recolectó por filtración (sólido A). 3,48 g de ello se añadió a dicloruro fenilfosfónico y la mezcla se trató a 130 °C durante 10 hr. La sustancia 5 insoluble se recolectó por filtración y se lavó con etanol para dar 2,6-dicloro-4-ciclopropil-nicotinonitrilo (1,4 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,30 (s, 1H), 2,2-2,1(m, 1H), 1,32-1,26, 1,14-1,10 (cada m, cada 2H)
(Ejemplo de referencia 5) Síntesis de 2,6-dicloro-4-(3-(morfolin-4-il)propil)nicotinonitrilo
El sólido A (11 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 4 se trató con dicloruro fenilfosfónico (150 mL) a 180 °C durante 22 hr y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua fría. La sustancia insoluble 10 arcillosa se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido (2,6-dicloro-4-(3-cloropropil)nicotinonitrilo) (8 g). 1 g de ello se disolvió en diclorometano y la solución se hizo reaccionar con morfolina (0,4 mL) en presencia de trietilamina (de ahora en más mencionado en la presente como TEA, 1,22 mL). La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,6-dicloro-4-(3-(morfolin-4-il)propil)nicotinonitrilo (740 mg) en forma de cristales blancos. 15
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,82 (s, 1H), 3,7-3,6 (m, 10H), 2,76 (dd, 2H), 2,1-2,0 (m, 2H)
(Ejemplo de referencia 6) Síntesis de 4-(2,6-dicloro-3-cianopiridin-4-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (104 g, 349 mmol) y 2-cianoacetamida (29,3 g, 349 mmol) en etanol (600 mL) se añadió hidróxido de potasio (23 g, 349 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 27 hr. La sustancia insoluble se recolectó por filtración para dar un sólido (48,7 g). 6,5 g 20 de ello se añadió a dicloruro fenilfosfónico (65 mL) y la mezcla se trató a 140 °C durante 21 hr y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Acetato de etilo (450 ml) se añadió. La sustancia insoluble resultante en este proceso se recolectó por filtración para dar un sólido (3,27 g) con contenido de 2,6-dicloro-(4-piperidin-4-il)nicotinonitrilo crudo. Este sólido se disolvió en diclorometano (80 ml), se añadieron TEA (4,8 mL) y dicarbonato de di-ter-butilo (3,7 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 hr. Acetato de etilo se añadió a la 25 mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-(2,6-dicloro-3-cianopiridin-4-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (2,3 g).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,25 (s, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H) 2,85 (t, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
(Ejemplo de referencia 7) Síntesis de diclorhidrato de 2-((6-metilpiridin-3-il)oxi)etilamina 30
A una solución de N-(2-hidroxietil)carbamato de ter-butilo (49,9 g, 310 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (42 g, 340 mmol) en diclorometano (500 mL) se añadió lentamente cloruro de tosilo (59 g, 310 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 15 hr, se lavó con agua y salmuera saturada y se concentró para dar 2-((ter-butoxicarbonil)amino)etil 4-metil bencensulfonato (98 g). 66 g (209 mmol) de ello se disolvió en DMF (500 mL), se añadieron 5-hidroxi-2-metilpiridina (22,8 g, 209 mmol) y carbonato de cesio 35 (102 g, 314 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró para dar cristales (35 g). Los cristales se lavaron con éter ter-butil-metílico para dar (2-((6-metilpiridin-3-il)oxi)etil)carbamato de ter-butilo (24,5 g) en forma de cristales blancos. Los cristales se trataron con solución 2 N de HCl/dioxano (140 ml) a temperatura ambiente y la sustancia insoluble obtenida se 40 recolectó por filtración para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-((6-metilpiridin-3-il)oxi)etilamina (17,6 g).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,49 (d, 1H), 8,42 (br-s, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,23-3,13 (m, 2H)
(Ejemplo de referencia 8) Síntesis de clorhidrato de 3-(2-aminoetoxi)benzonitrilo
Usando 4-metilbencensulfonato de 2-((ter-butoxicarbonil)amino)etilo (4 g, 12,7 mmol) sintetizado en el Ejemplo de 45 referencia 7 y 3-cianofenol en vez de 5-hidroxi-2-metilpiridina en el Ejemplo de referencia 7, se obtuvo clorhidrato de 3-(2-aminoetoxi)benzonitrilo (0,75 g). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,23 (br-s, 3H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,19 (t, 2H)
IR (puro): 2905, 2225, 1595 cm-1
[Ejemplo de síntesis del material de partida 1] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo 50
2,6-Dicloro-4-metilnicotinonitrilo (38,2 g, 204 mmol), 3-amino-5-metilpirazol (23,8 g, 245 mmol), yoduro de potasio (34 g) y TEA (34 ml) se disolvieron en DMF (400 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 8 hr.
Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada (3 L) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La sustancia insoluble se recolectó por filtración usando embudo de Buechner para dar un sólido (98 g). Este sólido se disolvió en DMF (500 ml) y NaOH acuoso 0,5 N (1 L) se añadió lentamente. El residuo se filtró usando embudo de KIRIYAMA y el producto filtrado se lavó con metanol (300 ml). El producto filtrado era de 38 g. Este producto filtrado se lavó por suspensión en un disolvente mixto de acetato de etilo (400 ml)-metanol (80 ml) bajo 5 calentamiento durante 3 hr y se recolectó por filtración para dar el producto deseado de 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (de ahora en más en la presente mencionado como compuesto A, 15,3 g, rendimiento: 31%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,08 (1H, s), 10,25 (1H, s), 7,15 (1H, br-s), 6,04 (1H, br-s), 2,40 (3H, s), 2,26 (3H, s). 10
m/z = 248 (M+H)
[Ejemplo de síntesis del material de partida 2] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilnicotinonitrilo
Usando 2,6-dicloro-4-fenilnicotinonitrilo y de la misma manera que en el Ejemplo de síntesis del material de partida 1, se obtuvo 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilnicotinonitrilo (de ahora en más en la presente mencionado como compuesto B). 15
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,13 (1H, s), 10,59 (1H, s), 7,70-7,40 (5H, m), 6,05 (1H, br-s), 2,20 (3H, s).
[Ejemplo de síntesis del material de partida 3] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo
Usando 2,6-dicloro-4-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo y de la misma manera que en el Ejemplo de síntesis del material de partida 1, se obtuvo 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo (de ahora en más en la 20 presente mencionado como compuesto C).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,12 (1H, s), 10,41 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,11 (2H, d), 6,10 (1H, br-s), 3,84 (3H, s), 2,22 (3H, s).
[Ejemplo de síntesis del material de partida 4] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo 25
Usando 2,6-dicloro-4-(piridin-3-il)-3-nicotinonitrilo y de la misma manera que en el Ejemplo de síntesis del material de partida 1, se obtuvo 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo (de ahora en más en la presente mencionado como compuesto D).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,12 (1H, s), 10,56 (1H, s), 8,76 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,10-7,90 (1H, m), 7,70-7,40 (1H, m), 6,13 (1H, br-s), 2,33 (3H, s). 30
[Ejemplo de síntesis del material de partida 5] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-nicotinonitrilo
Usando 2,6-dicloronicotinonitrilo y de la misma manera que en el Ejemplo de síntesis del material de partida 1, se obtuvo 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-nicotinonitrilo (de ahora en más en la presente mencionado como compuesto E).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,12 (1H, s), 10,40 (1H, s), 7,97 (1H, d), 7,28 (1H, br-s), 6,11 (1H, br-s) 2,22 35 (3H, s).
[Ejemplo de síntesis del material de partida 6] 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo
Usando 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo y de la misma manera que en el Ejemplo de síntesis del material de partida 1, se obtuvo 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (de ahora en más en la 40 presente mencionado como compuesto F).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,31 (1H, s), 11,04 (1H, s), 7,22 (1H, br-s), 6,46 (1H, br-s), 2,36 (3H, s).
Los compuestos de síntesis del material de partida 1-6 se muestran en las siguiente tablas.
[Tabla 1]
Ejemplo de síntesis del material de partida 1
Ejemplo de síntesis del material de partida 2
Ejemplo de síntesis del material de partida 3
Ejemplo de síntesis del material de partida 4
Ejemplo de síntesis del material de partida 5
Ejemplo de síntesis del material de partida 6
Además, se sintetizaron los siguientes compuestos del material de partida de la misma manera.
Ejemplo de síntesis del material de partida 7: 2-cloro-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino-4,4'-bipiridin-3-carbonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 8: 2-cloro-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)nicotinonitrilo 5
Ejemplo de síntesis del material de partida 9: 2-cloro-4-(3-metoxifenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 10: 2-cloro-4-(2-metoxifenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 11: 4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 12: 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(2-tienil)nicotinonitrilo 10
Ejemplo de síntesis del material de partida 13: 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(3-metil-2-tienil)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 14: 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(5-metil-2-tienil)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 15: 2-cloro-4-(4-isopropiloxifenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-15 ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 16: 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 17: 2-cloro-6-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 18: 2-cloro-4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 19: 2-cloro-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo 20
Ejemplo de síntesis del material de partida 20: 2-cloro-5-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 21: 2-cloro-5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 22: 2-cloro-4-ciclopropil-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 23: 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(3-(morfolin-4-il)propil)nicotinonitrilo 25
Ejemplo de síntesis del material de partida 24: 2-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta(c)piridin-4-carbonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 25: 2-cloro-4-metil-6-(5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 26: 2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 27: 4-(2-cloro-3-ciano-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-4-ilpiperidin-5 1-carboxilato de ter-butilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 28: 2-cloro-6-(5-etoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 29: 2-cloro-4-(4-isobutilfenil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 30: 2-cloro-4-isopropil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 31: 2-cloro-6-(5-metiltio-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 10
Ejemplo de síntesis del material de partida 32: 2-cloro-4-metil-6-(1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de síntesis del material de partida 33: 4-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Los ejemplos de síntesis del material de partida 7-33 se muestran en las siguiente tablas.
[Tabla 2] 15
Compuesto RMN (ppm)
Ejemplo de síntesis del material de partida 7
12,15 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) 6,14 (br-s, 1H), 2,27 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 8
12,15 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 6,95 (br-s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,68 (br-s, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,75 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 9
12,13 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,14-7,11 (m, 3H), 6,2-5,7 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 10
12,11 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,4-5,6 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)
Compuesto RMN (ppm)
Ejemplo de síntesis del material de partida 11
12,12 (s, 1H), 10,4 3 (s, 1H), 7,2-7,0 (m, 2H), 6,10 (s, 2H), 1,97 (s, 3H)
[Tabla 3]
Ejemplo de síntesis del material de partida 12
12,17 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,06 (br-s, 1H), 2,20 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 13
12,14 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,21-2,20 (cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 14
12,15 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,02 (br-s, 1H), 2,52-2,20 (cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 15
8,09 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,60 (dt, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,37-1,35 (cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 16
12,14 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,21 (br-s, 1H), 5,96 (br-s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 17
12,14 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 7,24 (br-s, 1H), 6,05 (br-s, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,22 (d, 6H)
[Tabla 4]
Ejemplo de síntesis del material de partida 18
12,10 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,21 (br-s, 1H), 6,06 (br-s, 1H), 2,67 (q, 2H), 2,19 (s, 1H), 1,71 (t, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 19
12,13 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 7,20 (br-s, 1H), 6,08 (br-s, 1H), 2,59 (q, 2H), 2,37 (s, 3H) 1,19 (t, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 20
12,86 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
Ejemplo de síntesis del material de partida 21
12,02 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,22 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 22
12,07 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,01 (br-s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (m, 1H) ,1,3-1,1 (m, 2H), 0,8-0,6 (m, 2H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 23
11,06 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,93 (br-s, 1H), 3,7-3,4 (m, 8H), 2,97 (q, 2H), 2,68 (t, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,80 (t, 2H)
[Tabla 5]
Ejemplo de síntesis del material de partida 24
12,12 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 2H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 25
12,66 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,10 (br-s, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,47,2,36 (cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 26
12,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,28 (br-s, 1H), 6,00 (br-s, 1H), 1,89 (m, 1H) 0,93 (m, 2H), 0,68 (m, 2H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 27
12,10 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 6,05 (br-s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,6-2,8 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 28
12,00 (s, 0,67H), 11,56 (s, 0,33H), 10,29 (s, 1H), 7,27 (br-s, 0,67H), 6,68 (br-s, 0,33H), 5,62 (br-s, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,40-1,10 (m, 3H)
[Tabla 6]
Ejemplo de síntesis del material de partida 29
12,11 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,6-5,8 (m, 1H), 2,6-2,4 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,88, 0,86(cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 30
12,10 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 7,30 (br-s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,22-1,20 (cada s, cada 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 31
12,70 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,30-7,10 (br-s, 1H), 6,39 (br-s, 1H), 2,47 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 32
12,42 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,184 (br-s, 1H), 6,32 (br-s, 1H), 2,38 (s, 3H)
Ejemplo de síntesis del material de partida 33
12,13 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,34 (br-s, 1H), 6,04 (br-s, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,18 (t, 1H), 2,92 (t, 1H), 2,60 (t, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,0-1,7 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H)
[Ejemplo 1]
El Compuesto B (300 mg, 972 µmol), 2-fenoxietilamina (254 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (817 mg) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y 5 se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilnicotinonitrilo (130 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,87 (1H, br-s), 9,69 (1H, br-s), 7,50 (5H, m), 7,28 (2H, t), 6,97-6,93 (4H, m), 6,38 (1H, br-s), 6,25 (1H, br-s), 4,18 (2H, t), 3,82 (2H, q),2,06 (3H, s).
[Ejemplo 2] 10
El compuesto A (400 mg, 1, 63 mmol), 2-fenoxietilamina (638 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,37 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (66 mg). 15
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,84 (1H, br-s), 9,48 (1H, br-s), 7,27 (2H, t), 6,95-6,90 (3H, m), 6,79 (1H, br-s), 6,31-6,15 (2H, m), 4,12 (2H, t), 3,75 (2H, q), 2,19 (3H, s), 2,04 (3H, s).
m/z = 349 (M+H)
[Ejemplo de referencia 3]
El Compuesto F (300 mg, 1,00 mmol), 2-fenoxietilamina (261 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (837 mg) se 20 añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, el sistema de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-trifluorometilnicotinonitrilo (80 mg). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,04 (1H, br-s), 10,23 (1H, br-s), 7,38 (1H, br-s), 7,27 (2H, t), 6,98-6,91 (3H, m), 6,52-6,35 (2H, m), 4,15 25 (2H, t), 3,80 (2H, q), 2,06 (3H, s).
[Ejemplo de referencia 4]
El El compuesto C (300 mg, 885 µmol), 2-fenoxietilamina (290 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (743 mg) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr.
Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo 5 para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo (87 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,87 (1H, br-s), 9,63 (1H, br-s), 7,45 (2H, d), 7,26 (2H, t), 7,06 (2H, d), 6,98-6,91 (3H, m), 6,88 (1H, br-s), 6,41 (1H, br-s), 6,25 (1H, br-s), 4,17 (2H, t), 3,82 (5H, m), 2,05 (3H, s).
[Ejemplo 5] 10
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(4-metoxifenoxi)etilamina (489 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,37 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(4-metoxifenoxi)etilamino)-6-(5-metil-15 1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (98 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,06 (1H, br-s), 7,03 (1H, br-s), 6,88-6,81 (4H, m), 6,28 (1H, s), 6,23 (1H, s), 4,07 (2H, t), 3,75 (2H, q), 3,68 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,13 (3H, s).
[Ejemplo 6]
El El compuesto D (150 mg, 483 µmol), 2-fenoxietilamina (127 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (400 mg) se 20 añadieron a DMSO (3 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo (82 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,06 (1H, br-s), 10,22 (1H, br-s), 8,72-8,69 (2H, m), 7,98 (1H, dd), 7,65 (1H, 25 dd), 7,29-7,23 (2H, m), 6,96-6,90 (3H, m), 6,16 (1H, br-s), 4,23 (2H, t), 3,67 (2H, t),2,22 (3H, s).
m/z = 412 (M+H)
[Ejemplo 7]
El compuesto A (400 mg, 1,63 mmol), 2-(piridin-2-iloxi)etilamina (674 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,37 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se 30 añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(piridin-2-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (68 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,33 (1H, br-s), 8,15 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,21 (1H, br-s), 6,98 (1H, dd), 35 6,83 (1H, d), 6,31 (1H, s), 6,23 (1H, s), 4,45 (2H, t), 3,78 (2H, t), 2,24 (3H, s), 2,18 (3H, s).
[Ejemplo 8]
El compuesto A (400 mg, 1,63 mmol), clorhidrato de 2-(2-metoxifenoxi)etilamina (1,10 g) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,37 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó 40 con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(2-metoxifenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (89 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,83 (1H, br-s), 10,06 (1H, br-s), 6,98-6,82 (4H, m), 6,72 (1H, br-s), 6,25 (1H, br-s), 6,19 (1H, br-s), 4,11 (2H, t), 3,76 (5H, m), 2,19 (3H, s), 2,05 (3H, s).m/z = 379 (M+H)
[Ejemplo 9] 45
El compuesto A (1,53 g, 6,25 mmol), clorhidrato de 2-(3-fluorofenoxi)etilamina (1,79 g) e hidrógeno-carbonato de sodio (5,25 g) se añadieron a DMSO (30 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice.
Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(3-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (308 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,90 (1H, s), 7,28 (1H, dd), 6,98 (1H, br-s), 6,83-6,72 (3H, m), 6,25 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,15 (2H, t), 3,76 (2H, t), 2,22 (3H, s), 2,11 (3H, s). m/z = 367 (M+H)
[Ejemplo 10] 5
El compuesto A (200 mg, 813 µmol), clorhidrato de 2-(4-fluorofenoxi)etilamina (466 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (683 mg) se añadieron a DMSO (6 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(4-fluorofenoxi) etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (38 mg). 10
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,84 (1H, s), 9,47 (1H, s), 7,09 (1H, t), 6,98-6,94 (2H, m), 6,78 (1H, br-s), 6,32-6,10 (2H, m), 4,10 (2H, t), 3,74 (2H, q), 2,19 (3H, s), 2,06 (3H, s).
[Ejemplo 11]
El compuesto A (400 mg, 1,63 mmol), 2-(piridin-4-iloxi)etilamina (540 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,32 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se 15 añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(piridin-4-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (23 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,85 (1H, br-s), 9,48 (1H, br-s), 8,36 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,84 (1H, br-s), 6,26-6,45 (2H, m), 4,22 (2H, t), 3,76 (2H, q), 2,19 (3H, s), 2,05 (3H, s). 20
[Ejemplo 12]
El compuesto A (13 g, 53 mmol), 2-(piridin-3-iloxi)etilamina (11 g, 80 mmol) e hidrógeno-carbonato de sodio (45 g) se añadieron a DMSO (130 ml) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 20 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la sustancia insoluble se filtró (20 g). Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-25 metilnicotinonitrilo (15,5 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (1H, br-s), 8,66 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, dd), 7,02 (1H, br-s), 6,26 (1H, s), 6,21 (1H, s), 4,40 (2H, t), 3,82 (2H, br-s), 2,22 (3H, s), 2,15 (3H, s). m/z = 350 (M+H)
[Ejemplo 13]
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(2-fluorofenoxi)etilamina (700 mg) e hidrógeno-carbonato de 30 sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(2-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (126 mg). 35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,10 (1H, br-s), 7,22-7,10 (2H, m), 7,08 (1H, t), 7,06 (1H, br-s), 6,92 (1H, dd), 6,27 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,21 (2H, t), 3,80 (2H, t), 2,23 (3H, s), 2,13 (3H, s).
[Ejemplo 14]
El compuesto E (400 mg, 1,72 mmol), 2-fenoxietilamina (674 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,44 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se 40 añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (85 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,86 (1H, s), 9,59 (1H, br-s), 7,50 (1H, d), 7,27 (2H, t), 6,96-6,90 (3H, m), 6,90 (1H, br-s), 6,31 (1H, br-s), 6,24 (1H, br-s), 4,13 (2H, t), 3,76 (2H, q), 2,04 (3H, s). 45
[Ejemplo 15]
El compuesto E (400 mg, 1,72 mmol), clorhidrato de 2-(3-fluorofenoxi)etilamina (984 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,44 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(3-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (123 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,87 (1H, s), 9,59 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,27 (1H, dd), 6,91 (1H, br-s), 6,86-6,72 (3H, m), 6,32 (1H, br-s), 6,22 (1H, br-s), 4,16 (2H, t), 3,75 (2H, q), 2,06 (3H, s).
[Ejemplo 16] 5
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etilamina (824 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (26 10 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,80 (1H, br-s), 9,47 (1H, br-s), 7,18 (1H, dd), 7,30 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 6,94 (1H, br-s), 6,25 (1H, br-s), 6,19 (1H, br-s), 4,14 (2H, t), 3,73 (2H, q), 2,19 (3H, s), 2,07 (3H, s).
m/z = 401(M+H)
[Ejemplo 17] 15
El compuesto E (400 mg, 1,72 mmol), 2-(piridin-3-iloxi)etilamina (711 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,44 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (52 mg). 20
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,87 (1H, s), 9,59 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 6,93 (1H, br-s), 6,32 (1H, br-s), 6,22 (1H, br-s), 4,22 (2H, t), 3,77 (2H, q), 2,04 (3H, s).
[Ejemplo 18]
El compuesto D (202 mg, 650 µmol), clorhidrato de 2-(3-fluorofenoxi)etilamina (357 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (540 mg) se añadieron a DMSO (3 ml) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 24 hr. Después de agitar, la 25 mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (90 mg). Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(3-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo (22 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,49 (1H, br-s), 9,03 (1H, s), 8,93 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 7,50-30 7,20 (3H, m), 6,90-6,60 (3H, m), 6,45 (1H, s), 6,34 (1H, s), 4,18 (2H, t), 3,81 (2H, tipo t), 2,11 (3H, s).
[Ejemplo 19]
El compuesto E (400 mg, 1,72 mmol), clorhidrato de 2-(2-fluorofenoxi)etilamina (787 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,49 g) se añadieron a DMSO (12 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó 35 con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(2-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (51 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,96 (1H, br-s), 7,57 (1H, d), 7,22-7,14 (2H, m), 7,12-7,00 (2H, m), 6,96-6,90 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6,27 (1H, s), 4,21 (2H, t), 3,79 (2H, t), 2,10 (3H, s). 40
[Ejemplo 20]
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(3,5-difluorofenoxi)etilamina (767 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en 45 clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(3,5-difluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (56 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (1H, br-s), 6,98 (1H, br-s), 6,79-6,70 (3H, m), 6,24 (2H, s), 4,18 (2H, t), 3,76 (2H, t), 2,22 (3H, s), 2,13 (3H, s).
[Ejemplo 21]
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamina (549 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (88 5 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,85 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,80 (1H, br-s), 6,25 (1H, br-s), 6,19 (1H, br-s), 4,16 (2H, t), 3,74 (2H, q), 2,38 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,05 (3H, s).m/z = 364 (M+H)
[Ejemplo 22] 10
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamina (547 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-15 metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (87 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,01 (1H, br-s), 8,30 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,10 (1H, br-s), 6,24 (1H, s), 6,21 (1H, s), 4,41 (2H, t), 3,83 (2H, br-s), 2,53 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, s).
m/z = 364 (M+H)
[Ejemplo 23] 20
El compuesto A (300 mg, 1,22 mmol), clorhidrato de 2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamina (584 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,02 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-25 iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (30 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,78 (1H, br-s), 8,01 (1H, d), 7,61 (1H, d), 6,99 (1H, br-s), 6,23 (1H, br-s), 6,15 (1H, s), 4,37 (2H, t), 3,79 (2H, br-s), 2,59 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,15 (3H, s).
[Ejemplo 24]
El compuesto A (200 mg, 813 µmol), 2-(2-clorofenoxi)etilamina (280 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (683 mg) se 30 añadieron a DMSO (6 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(2-clorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo (18 mg). 35
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,97 (1H, br-s) 7,41 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,00 (1H, br-s), 6,94 (1H, t), 6,24 (2H, br-s), 4,21 (2H, t), 3,80 (2H, br-s), 2,22 (3H, s), 2,09 (3H, s).
[Ejemplo 25]
El compuesto E (200 mg, 858 µmol), 2-(2-clorofenoxi)etilamina (295 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (721 mg) se añadieron a DMSO (6 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se 40 añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(2-clorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (50 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,04 (1H, br-s), 7,58 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,08 45 (1H, br-s), 6,95 (1H, t), 6,30 (1H, d), 6,27 (1H, br-s), 4,22 (2H, t), 3,81 (2H, br-s), 2,08 (3H, s).
[Ejemplo de referencia 26]
El compuesto C (200 mg, 589 mmol), 2-(2-clorofenoxi)etilamina (202 µl) e hidrógeno-carbonato de sodio (495 mg) se añadieron a DMSO (6 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y 50
se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de clorhidrato de 2-(2-(2-clorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(4-metoxifenil)nicotinonitrilo (12 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,74 (1H, br-s), 7,44 (2H, d), 7,43 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,95 (1H, t), 6,90 (1H, br-s), 6,41 (1H, br-s), 6,24 (1H, br-s), 4,25 (2H, t), 3,85 (3H, s), 3,84 (2H, br-s), 2,07 (3H, s). 5
[Ejemplo 27]
El compuesto E (300 mg, 1,29 mmol), clorhidrato de 2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamina (577 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,08 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se 10 convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (79 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,92 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,78 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,06 (1H, br-s), 6,34 (1H, d), 6,21 (1H, s), 4,38 (2H, t), 3,81 (2H, br-s), 2,64 (3H, s), 2,14 (3H, s).
[Ejemplo 28] 15
El compuesto E (300 mg, 1,29 mmol), clorhidrato de 2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamina (577 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (1,08 g) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-20 metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (34 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,96 (1H, br-s), 8,28 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,12 (1H, br-s), 6,32 (1H, d), 6,21 (1H, s), 4,42 (2H, t), 3,84 (2H, br-s), 2,54 (3H, s), 2,16 (3H, s).
[Ejemplo 29]
El compuesto E (250 mg, 1,07 mmol), clorhidrato de 2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamina (512 mg) e hidrógeno-25 carbonato de sodio (901 mg) se añadieron a DMSO (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de agitar, la mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo. Esto se convirtió en clorhidrato para dar el compuesto objeto de diclorhidrato de 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (20 mg). 30
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,78 (1H, br-s), 8,12 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,10 (1H, br-s), 6,29 (1H, d), 6,14 (1H, s), 4,43 (2H, t), 3,93 (2H, br-s), 2,61 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,23 (3H, s).
[Ejemplo 30]
El compuesto E (272 mg, 1,17 mmol), clorhidrato de 2-(4-trifluorometoxifenoxi)etilamina (450 mg) e hidrógeno-carbonato de sodio (983 mg) se añadieron a DMSO (8 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 27 hr. Después de 35 agitar, el sistema de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró y el residuo se lavó por suspensión en acetato de etilo para dar el compuesto objeto de 2-(2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo (38 mg).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,87 (1H, br-s), 7,55 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,05 (1H, br-s), 7,04 (2H, d), 6,30 (1H, d), 6,25 (1H, br-s), 4,17 (2H, t), 3,77 (2H, br-s), 2,06 (3H, s). 40
Las fórmulas estructurales de los respectivos compuestos de ejemplo 1-30 se muestran en las siguiente tablas.
[Tabla 7]
Ejemplo 1
Ejemplo 2
Ejemplo de referencia 3
Ejemplo de referencia 4
Ejemplo 5
Ejemplo 6
Ejemplo 7
Ejemplo 8
Ejemplo 9
Ejemplo 10
Ejemplo 11
Ejemplo 12
Ejemplo 13
Ejemplo 14
[Tabla 8]
Ejemplo 15
Ejemplo 16
Ejemplo 17
Ejemplo 18
Ejemplo 19
Ejemplo 20
Ejemplo 21
Ejemplo 22
Ejemplo 23
Ejemplo 24
Ejemplo 25
Ejemplo de referencia 26
Ejemplo 27
Ejemplo 28
Ejemplo 29
Ejemplo de referencia 30
Los compuestos descritos más abajo se sintetizaron de la siguiente manera.
Ejemplo de referencia 31: 2-((2-((2-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)oxi)etil)amino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 5
Ejemplo 32: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 33: 2-(2-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-iloxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 34: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinenitrilo
Ejemplo 35: 6-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 36: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 37: 4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 38: 4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6--metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo 5
Ejemplo 39: 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 40: 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
Ejemplo 41: 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(3-morfolin-4-ilpropil) nicotinonitrilo
Ejemplo 42: 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo 10
Ejemplo 43: 6-(-5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 44: 6-(-5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-metil-2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 45: 4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 46: 4-ciclopropil-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo 15
Ejemplo 47: 2-(2-(2-etilpiridin-3-iloxi)etilamino)-4-metil-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 48: 2-(2-(2-etilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 49: 4-metil-2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 50: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((piridin-3-iloxi)propilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 51: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo 20
Ejemplo de referencia 52: 4-ciclopropil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino) nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 53: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino) nicotinonitrilo
Ejemplo 54: 1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-3-(2-(6 metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[c]piridin-4-25 carbonitrilo
Ejemplo 55: 4-metil2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 56: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(1-metil-2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 57: 5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 58: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((2-fenoxietil)amino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo 30
Ejemplo 59: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((2-metil-1-((piridin-3-iloxi)metil)propil)amino)nicotinonitrilo
Ejemplo 60: 2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-(metiltio)-lH-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 61: 6-(5-etoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 62: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(pirimidin-2-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 63: N-(3-(2-((3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)amino)etoxi)piridin-2-35 il)acetamida
Ejemplo 64: 2-(2-(2-aminopiridin-3-iloxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 65: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 66: 6'-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2'-((2-fenoxietil)tio)-3,4'-bipiridin-3'-carbonitrilo
Ejemplo 67: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(3-tieniloxi)etiltio)nicotinonitrilo
Ejemplo 68: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(tieniloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 69: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(piridin-3-iloxi)etiltio)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 70: N-(3-(2-((3-ciano-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)amino)etoxi)piridin-2-il)ciclopropancarboxamida 5
Ejemplo de referencia 71: N-(3-(2-(3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)aminoetoxi)piridin-2-il)benzamida
Ejemplo de referencia 72: 4-(3-ciano-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((2-fenoxietil)tio)piridin-4-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Ejemplo de referencia 73: N-(3-(2-((3-ciano-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)amino)etoxi)piridin-2-10 il)acetamida
Ejemplo de referencia 74: N-(3-(2-((3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)amino)etoxi)piridin-2-il)ciclopropancarboxamida
Ejemplo 75: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((2-fenoxietil)tio)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 76: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-((3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-15 il)oxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 77: 6-(4,6-dihidro-1H-tieno[3,4,c]pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-((2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)etil)amino)nicotinonitrilo
Ejemplo 78: 6-(5-(dimetilamino)-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-((2-(6-metilpiridin-3-il)oxietil)amino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 79: 4-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-20 iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 80: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etiltio)nicotinonitrilo
Ejemplo 81: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(pirimidin-2-iloxi)etiltio)nicotinonitrilo
Ejemplo 82: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etiltio)nicotinonitrilo
Ejemplo 83: 6-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo 25
Ejemplo de referencia 84: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-4-metilnicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 85: 6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 86: 5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 87: 2-(2-(6-etilpiridin-3-iloxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 30
Ejemplo 88: 2-(2-(3-cianofenoxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 89: 2-(2-(3-nitrofenoxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 90: 2-(2-(6-bromopiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 91: 2-(2-(2-metoxifenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 92: 2-((1S)-1-metil-2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 35
Ejemplo 93: 4-metil-2-((1S)-1-metil-2-((6-metilpiridin-3-il)oxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 94: 2-((1S)-1-metil-2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 95: 2-(2-(2-aminopiridin-3-iloxietil)amino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 96: 2-(1-metil-2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 40
Ejemplo 97: 2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 98: 2-(2-(2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 99: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)- -4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 100: 3-((5-ciano-4-metil-6-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)piridin-2-il)amino-N-propil-1H-pirazol-5-carboxamida
Ejemplo 101: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-iloxi)etilamino)-nicotinonitrilo 5
Ejemplo de referencia 102: 4-metil-2-(2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 103: 2-(2-(3-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 104: 2-(2-(4-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 105: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)etilamino)nicotinonitrilo 10
Ejemplo 106: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 107: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 108: 2-(2-(2-fluorofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 109: 2-(2-(2-metilfenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 110: 2-(2-(4-(dimetilamino)fenoxi)etilamino)-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-15 ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 111: 2-(2-(4-(dimetilamino)fenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 112: 2-(2-(4-metilfenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo
Ejemplo 113: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi)etilamino)-nicotinonitrilo
Ejemplo 114: 4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenoxi)etilamino)nicotinonitrilo 20
Ejemplo de referencia 115: 4-(1-(N-metilglicil)piperidin-4-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-((2-fenoxietil)amino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 116: 4-(1-(N,N-dimetil-β-alanil)piperidin-4-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-fenoxietilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 117: 2-2-(3-cianofenoxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilnicotinonitrilo 25
Ejemplo de referencia 118: 3-(2-((3-ciano-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-ilpiridin-2-il)amino)etoxi)benzoato de etilo
Ejemplo de referencia 119: 4-(2-(3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)amino)etoxi)benzoato de metilo
Ejemplo 120: ácido 4-(2-(3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)aminoetoxi)benzoico 30
Ejemplo de referencia 121: 4-(1-(azetidin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-fenoxietilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo 122: 4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-fenoxietilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 123: 4-(2-(3-ciano-4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)aminoetoxi)-N,N-dimetilbenzamida 35
Ejemplo 124: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-piperidin-4-il-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 125: 4-(1-(N,N-dimetil-β-alanil)piperidin-4-il-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 126: 4-(1-(N-metilglicil)piperidin-4-il-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(piridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo 40
Ejemplo 127: 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-4-(2-tienil)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 128: 6-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)nicotinonitrilo
Ejemplo de referencia 129: 4-metil-2-(2-(6-metil-1-oxi-piridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-(hidroximetil)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo
Las fórmulas estructurales y los datos de análisis de los compuestos de ejemplo se muestran a continuación. 5
[Tabla 9]
Ejemplo
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 31
9. 82 (br-s, 1H), 9,50 (br-s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,20 (br-s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,28 (dd, 2H), 3,84 (dd, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
32
11,84 (s, 1H), 9,90 (br-s, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 6,86 (br-s, 1H), 6,52 (br-s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,6a-3,44 (m, 6H), 3,40-3,10 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) m/z = 434 (M+H)
Referencia 33
9,92 (br-s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (br-s, 1H), 6,24 (cf, 1H), 4,14 (dd, 2H), 3,90-3,68 (m, 6H), 3,40-3,24 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)
Referencia 34
9,52 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 6,16 (br-s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,24 (dd, 2H), 3,76 (dd, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H) m/z = 376 (M+H)
35
9,56 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,25 (br-s, 1H), 7,58 (br-s, 1H), 7,48 (br-s, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 6,30 (br-s, 1H), 6,19 (br-s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (d, 6H)
36
10,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,14 (br-s, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,84 (dd, 2H), 2,15 (s, 3H)
Ejemplo
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
37
9,84 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,92 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)
[Tabla 10]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
38
9,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,92 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (q, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)
39
9,88 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,94 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (t, 3H)
40
9,64 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,91 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,15 (d, 6H)
41
13,71 (br-s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,81 (br-s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,31(tipo t, 2H), 4,0-3,0 (m, 10H), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,74, 2,27, 2,05 (cada s, cada 3H) ,1,9-1,6 (m, 2H) m/z = 491(M+H)
42
9,56 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H), 6,88 (br-s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60-2,40 (señal enmascarada, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)
43
9,72 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,92 (br-s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,40 (señal enmascarada, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,10 (t, 3H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
44
9,14 (br-s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (br-s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,34 (dd, 2H), 3,76 (dd, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
45
9,66 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,87 (br-s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)
[Tabla 11]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 46
9,94 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,35 (tipo t, 2H), 3,79 (tipo t, 2H), 2,58, 2,48, 2,15 (cada s, cada 3H), 1,90 (m, 1H), 1,2-0,9 (m, 2H), 0,8-0,6 (m, 2H) m/z = 404 (M+H)
47
9,92 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,06 (br-s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,88 (br-s, 2H), 2,92 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,14 (t, 3H) m/z = 378 (M+H)
48
9,86 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,06 (br-s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,42 (dd, 2H), 3,86 (br-s, 2H), 2,92 (q, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)
49
12,40 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,32, 2,30, 2,18 (cada s, cada 3H), m/z = 396 (M+H)
50
9,86 (br-s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,07 (br-s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,34 (d, 3H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 51
9,66 (br-s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 6,92 (br-s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,59 (m, 2H)
Referencia 52
9,79 (br-s, 1H), 8,29 (d, H), 8,14 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,01 (br-s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,93 (br-s, 1H), 4,41 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,71 (m, 2H)
Referencia 53
9,65 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 0-86 (m, 2H), 0,59 (m, 2H)
[Tabla 12]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
54
9,60 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,16 (br-s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,34 (dd, 2H), 3,88 (br-s, 2H), 2,88-2,50 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H) m/z = 390 (M+H)
55
9,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (br-s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) m/z = 396 (M+H)
56
9,60 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,32 (br-s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,33 (d, 3H)
57
9,78 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,62-2,12 (cada s, cada 3H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
58
10,34 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 7,3-7,0 (m, 3H), 7,07 (br-s, 1H), 7,0-6,8 (m, 2H), 6,31,6,27 (cada s, cada 1H), 4,11 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,5-2,8 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,0-1,6 (m, 4H) m/z = 418 (M+H)
59
9,59 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,35 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,00 (d, 6H)
60
9,83 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,04 (br-s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)
61
9,77 (s, 1H), 8,50 (d, H), 8,07 (dd, 1H), 1,77 (d, 1H), 7,00 (br-s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,25 (t, 3H)
[Tabla 13]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
62
9,54 (br-s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,88 (br-s, 1H), 6,28 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 1H), 4,48 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) m/z = 351(M+H)
Referencia 63
10,16 (br-s, 1H), 9,50 (br-s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,88 (br-s, 1H), 6,26 (br-s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,28 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)
64
9,88 (br-s, 1H), 8,20 (br-s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (br-s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,26 (br-s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,84 (dd, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 65
9,66 (s, 1H), 8-49 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 0,82 (m, 2H), 0,57 (m, 2H)
66
11,92 (s, 1H), 9,80 (br-s, 1H), 8,67 (tipo s, 2H) ,7,90 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,27 (br-s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,9-3,7 (m, 2H), 1,97 (s, 3H) m/z = 429 (M+H)
67
10,06 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,14 (dd, 2H), 3,60 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)
68
9,84 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,94 (br-s, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,04 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)
69
9,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,83 (br-s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,40 (dd, 2H), 3,68 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
[Tabla 14]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 70
11,24 (br-s, 1H), 9,92 (br-s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (dd, 2H), 3,88 (br-s, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,08-0,92 (m, 4H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 71
10,04 (br-s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,60-7,40 (m, 3H), 3,82 (br-s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)
Referencia 72
12,04 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,0-6,9 (m, 4H), 6,13 (br-s, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,15-4,0 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,9-2,7 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,79 (d, 2H), 1,5-1,35 (m, 11H)
Referencia 73
10,00 (br-s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,60-7,44 (m, 3H), 7,40 (ddd, 1H), 7,10 (br-s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,34 (dd, 2H), 3,82 (br-s, 2H), 2,10 (s, 3H)
Referencia 74
11,26 (br-s, 1H), 9,96 (br-s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H) 7,14 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (dd, 2H), 3,88 (br-s, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,08-0,92 (m, 4H)
[Tabla 15]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
75
12,04 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,28 (t, 2H) 7,0-6,88 (m, 4H), 6,13 (br-s, 1H), 4,21 (t, 2H) 3,63 (t, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,8-2,6 (m, 3H) 2,11 (s, 3H), 1,76 (d, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,51 (q, 2H) m/z = 435 (M+H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 76
9,72 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,20 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
77
9,32 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,71(s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
78
10,31 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,17 (br-s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,26 (s, 3H)
Referencia 79
10,67 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,30-6,29 (cada s, cada 1H), 4,6-4,3 (m, 3H), 4,1-3,7 (m, 3H), 3,3-2,5 (m, 3H), 2,48, 2,20, 2,00 (cada s, cada 3H), 1,9-1,2 (m, 4H)
80
9,92 (br-s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,80 (br-s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,34 (dd, 2H), 3,64 (dd, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
[Tabla 16]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
81
9,92 (br-s, 1H), 8,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,80 (br-s, 1H), 6,10 (br-s, 1H), 4,50 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
82
10,04 (br-s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,10 (br-s, 1H), 4,36 (dd, 2H), 3,60 (dd, 2H), 2,14 (s, 3H) m/z = 367 (M+H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
83
10,47 (s, 1H), 8,48 (br-s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,15 (br-s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,42 (br-s, 2H), 3,81 (br-s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) m/z = 366 (M+H)
Referencia 84
9,96 (br-s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,06 (br-s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,32 (dd, 2H), 3,80 (br s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 1H)
Referencia 85
9,98 (br-s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (br-s, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 (br-s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 0,92-0,82 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 9H)
86
9,51 (s, H), 8,23 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 6,96 (tipo t, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,74 (dd, 2H), 2,44-2,07 (cada s, cada 3H) m/z = 368 (M+H)
87
9,74 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (dd, 1N), 7,80 (dd, 1H), 6,92 (br-s, 1H), 6,24 (br-s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,36 (dd, 2H), 3,88 (br-s, 2H), 2,92 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,24 (t, 3H)
88
9,51 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 4H), 6,83 (t, 1H), 6,21-6,16 (cada s, cada 1H), 4,18 (t, 2H), 3,73 (dd, 1H), 2,19-2,03 (cada s, cada 3H) m/z = 374 (M+H)
[Tabla 17]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
89
9,51 (s, 1 H), 7,79 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,22-6,17 (cada s, cada 1H), 4,26 (t, 2H), 3,76 (dd, 2H), 2,16-2,14 (cada s, cada s)
90
9,68 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,00 (br-s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H), 2,06 (s, 3H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
91
9,83 (s, 1H), 8,84 (br-s, 1H), 8,66 (br-s, 1H), 7,00-6,80 (m, 5H), 6,23 (br-s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8-3,5 (enmascarado, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,95-2,8 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00-1,70 (m, 4H)
92
10,28 (br-s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,96 (br-s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,7-4,58 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)1,33 (d, 3H)
93
10,32 (br-s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H) 7,76 (d, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H) 6,21 (s, 1H), 4,7-4,55 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H) 4,21 (dd, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,32 (d, 3H) m/z = 378 (M+H)
94
10,24 (br-s, 1H), 9,3-9,1 (m, 2H), 8,51 (d, 1H) 8,11 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,77 (br-s, 1H), 6,30 (br-s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,7-4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H) 3,1-2,95 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) 1,95-1,75 (m, 4H), 1,32 (d, 3H)
95
10,00 (br-s, 1H), 8,20 (br-s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,24 (br-s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,24 (dd, 2H), 3,82 (br-,2H), 2,20 (s, 3H)
[Tabla 18]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
96
9,92 (br-s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,76 (br-s, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,64-4,54 (m, 1H), 4,34 (dd, 2H), 4,12 (dd, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,34 (d, 3H)
97
10,35 (br-s, 1H), 9,22 (br-s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,20 (br-s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,25(s, 1 H), 4,41 (dd, 2H), 3,81 (dd, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,04-1,84 (m, 4H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
98
10,12 (br-s, 1H), 9,24 (br-s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,08 (br-s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,38 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,16 (3H, s), 1,96-1,76 (m, 4H)
99
10,24 (br-s, 1H), 9,22 (br-s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,10 (br-s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,38 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,02-2,84 (m, 3H), 266 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H)
Referencia 100
9,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,48 (q, 2H) 0,86 (t, 3H)
101
9,50 (br-s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,80 (br-s, 1H), 6,26 (br-s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,10 (dd, 2H), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,34 (dd, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
Referencia 102
9,70 (br-s, 1H), 9,48 (br-s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,76 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 4,10 (dd, 2H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,10-2,94 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
[Tabla 19]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
103
10,00 (br-s, 1H), 9,10-8,80 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,96 (br-s, 1H), 6,82-6,70 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (dd, 2H), 3,74 (br-s, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,14-2,86 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00-1,70 (m, 4H)
104
9,84 (br-s, 1H), 9,00-8,70 (m, 2H), 7,08 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 6,30 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,74 (br-s, 2H), 3,44 (d, 2H), 3,16-2,84 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,96-1,74 (m, 4H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
105
10,24 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,80 (br-s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,24 (br-s, 2H), 4,10 (dd, 2H), 3,80-3,00 (m, 6H), 3,06 (dd, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)
106
9,64 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,90 (br-s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,30 (br-s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,14 (dd, 2H), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,06 (dd, 4H), 2,06 (s, 3H)
107
9,54 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,80 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 2H), 4,08 (dd, 2H), 3,80-3,68 (m, 6H), 3,06 (br-s, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
108
9,92 (br-s, 1H), 9,00-8,80 (m, 2H), 7,24-6,90 (m, 5H), 6,30 (br-s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,80 (br-s, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,14-2,84 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00-1,76 (m, 4H)
109
10,00 (br-s, 1H), 9,06-8,86 (m, 2H), 7,14 (dd, 2H), 6,98 (br-s, 1H), 6,80-6,70 (m, 3H), 6,26 (br-s, 2H), 4,12 (dd, 2H), 3,76 (br-s, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,10-2,86 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00-1,74 (m, 4H)
[Tabla 20]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 110
9,76 (br-s, 1H), 7,50-6,92 (m, 5H), 6,24 (s, 2H), 4,20 (dd, 2H), 3,80 (br-s, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,06 (t, 6H)
Referencia 111
9,80 (br-s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50-6,96 (m, 5H), 6,32 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,80 (br-s, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,00 (t, 6H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
112
9,68 (br-s, 1H), 8,70 (br-s, 1H), 8,40 (br-s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (br-s, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,24 (br-s, 2H), 4,10 (dd, 2H), 3,76 (dd, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,10-2,80 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00-1,68 (m, 4H)
113
9,62 (br-s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (br-s, 1H), 6,32 (br-s, 1H), 6,24 (br-s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,80 (dd, 2H), 2,06 (s, 3H)
114
9,50 (br-s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (br-s, 1H), 6,24 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
Referencia 115
9,69 (s, 1H), 8,76 (br-s, 2H), 7,27 (dd, 2H), 7,0-6,8 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,2-4,1 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,9-3,6 (enmascarado, 3H), 3,17 (t, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,57 (tipo t, 3H), 2. 05 (s, 3H), 1,86 (d, 2H), 1,6-1,4 (m, 2H)
Referencia 116
9,71 (br-s, 2H), 7,27 (tipo t, 2H), 7,0-6,8 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,9-3,6 (enmascarado, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 3H), 2,78 (d, 6H), 2,68 (t, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (t, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H)
[Tabla 21]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
117
9,64 (br-s, 1H), 8,68 (br-s, 1H), 8,36 (br-s, 1H), 7,70-7,28 (m, 4H), 6,88 (br-s, 1H), 6,20 (br-s, 2H), 4,22 (dd, 2H), 3,76 (dd, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00-1,66 (m, 4H) m/z = 443 (M+H)
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
Referencia 118
9,69 (s, 1H), 8,77 (br-s, 1H), 8,55 (br-s, 1H), 7,6-7,2 (m, 4H), 6,91 (br-s, 1H), 6,28 (br-s, 1H), 6,23 (br-s, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,6-3,3 (enmascarado, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,0-1,6 (m, 4H), 1,30 (t, 3H)
Referencia 119
11,84 (br-s, 1H), 9,48 (br-s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,83 (tipo t, 1H), 6,32-6,13 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)
120
7,70 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,76 (br-s, 1H), 6,18 (br-s, 2H), 4,10 (dd, 2H), 3,72 (dd, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
Referencia 121
11,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,74 (br-s, 1H) 8,66 (br-s, 1H), 7,30 (tipo t, 2H), 7,0-6,9 (m, 3H), 6,82 (br-s, 1H), 6,21 (br-s, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,2-4,0 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,09 (t, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H)
Referencia 122
11,88 (br-s, 1H), 9,66 (br-s, 1H), 9,22 (br-s, 1H)7,4-6,9 (m, 5H), 6,87 (br-s, 1H), 23 (br-s, 2H), 5,33 (br-s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,9-3,5 (m, 4H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H)
Referencia 123
9,80 (br-s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,94 (br-s, 1H), 6,26 (br-s, 2H), 4,20 (dd, 2H), 3,74 (dd, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H)
[Tabla 22]
Ej
Fórmula estructural RMN (ppm) y masa
124
10,00 (s, 1H), 9,06 (br-s, 2H), 8,64 (d, 1H) 8,46 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,02 (br-s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,00-1,75 (m, 4H)
Referencia 125
10,21 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,63 (d, 1H) 8,44 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 6,98 (br-s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 3H), 2,77 (d, 6H), 2,67 (t, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (t, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H)
Referencia 126
9,77 (s, 1H), 8,82 (br-s, 2H), 8,60 (d, 1H) 8,42 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 6,95 (br-s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,2-4,1 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,57 (tipo t, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H)
127
10,1 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,9-7,1 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58-6,21 (cada s, cada 3H) 4,39 (t, 2H), 3,84 (br-s, 1H), 2,48-2,14 (cada s, cada 3H), m/z = 432(M+H)
Referencia 128
9,55 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,32(s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,77 (dd, 2H), 2,54-2,17 (cada s, cada 3H) m/z = 380 (M+H)
Referencia 129
9,72 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 6,40-6,09 (cada s, cada 1 H), 4,14 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 2,26-2,18-2,10 (cada s, cada 3H) m/z = 380 (M+H)
Ejemplo experimental farmacológico 1: acción inhibitoria de aurora 2 quinasa
(1) Preparación de aurora 2 quinasa
Se extrajo ARN total a partir de las células HeLa (ATCC No. CCL-2) por un método convencional, y se sintetizó 5 ADNc por una reacción de transcriptasa inversa. Utilizando el ADNc como molde, se llevó a cabo la reacción PCR.
Las secuencias del cebador sometidas a la reacción de PCR fueron las SEQ ID NO: 1 (5'-GGA ATT CCA TAT GGA CCG ATC TAA AGA AAA CTG-3 ') y SEQ ID NO: 2 (5'-GGG GGG CTC GAG AGA CTG TTT GCT AGC TGA TTC-3'):
La secuencia obtenida por la reacción de PCR era la misma que la secuencia del gen que codifica la aurora 2 quinasa informada en la referencia citada anteriormente (The EMBO Journal Vol. 17 No. 11 p3052-3065 1998). 5
El gen amplificado que codifica aurora 2 quinasa se introdujo en el vector de expresión pET32a de Escherichia coli (fabricado por Novagen) para dar un recombinante. El recombinante se puede obtener de acuerdo con Sambrook et al., "Molecule Cloning - Experiment Manual, second ed. (1989 Cold Spring Harbor Laboratory press)", y Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology, (1999 John Wiley y Sons Inc.)".
A partir de este momento, el recombinante se introdujo en la cepa BL21R de Escherichia coli que sobreexpresa la 10 proteína (Novagen) para dar la cepa de Escherichia coli para la sobreexpresión de aurora 2 quinasa.
La cepa de Escherichia coli para la sobreexpresión de aurora 2 quinasa se cultivó en medio LB que contenía ampicilina (50 ug/ml). Después del cultivo con agitación a 37 ° C durante 1 hr, para inducir la expresión de aurora 2 quinasa, la temperatura del cultivo se ajustó a 25 ° C, se añadió IPTG (SIGMA) a la concentración final de 0,1 mM, y se realizó el cultivo con agitación a 25 ° C durante 24 hr. A partir de ese momento, el medio de cultivo se centrifugó a 15 7000 rpm durante 10 min y se recolectaron los cuerpos de hongos.
Los cuerpos de hongos recolectados se suspendieron en 36 ml de buffer de lisis [50 mM de Tris pH 6,8, 150 mM de NaCl, 20 mM de β-Glicerofosfato, 0,3 mM de Na3V04, 50 mM de NaF, 2 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 comprimido de cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer Mannheim)] y se disgregó por ultrasonicación. Además, para disociar la unión no específica entre las proteínas, se añadieron 4 ml de NP-40 10% 20 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Luego, la aurora 2 quinasa recombinante en el buffer se adsorbió sobre perlas de Ni-NTA agarosa (QIAGEN), y las perlas que llevan aurora 2 quinasa recombinante se lavaron con 50 ml de buffer K (KC1/1xTNT 1 M), buffer G (30% de glicerol, KC1/1xTNT 0,5 M) para dar aurora 2 quinasa.
(2) Ensayo de Aurora 2 quinasa 25
Un buffer de reacción de la enzima (200 mM de Tris-HCl (pH 7,0), 100 mM de MgCl2) (1,5 µl), 50 mM de ditiotreitol (1,5 µl), 1 mM de sustrato peptídico [LRRASLG] (1,5 µl), agua (2,5 µl) y una solución de DMSO (1,5 µl) que contiene el compuesto se añadieron a cada pocillo.
La aurora 2 quinasa (1 mg/ml) (1,5 µl) diluida con un buffer de dilución de la enzima [50 mM de Tris-HCl (pH 6,8), 200 mM de NaCl, 50% de glicerol, 1 mg/ml de BSA] se añadió a todos los pocillos excepto el pocillo del "blanco". Un 30 buffer de dilución de la enzima (1,5 µl) libre de aurora 2 quinasa se añadió al pocillo del "blanco". Al pocillo del "total" se añadió solución de DMSO (1,5 µl) sin el compuesto.
Luego, la solución de ATP 28 µM (5 ul) que contiene 1,2 μCi [(γ-32P) ATP (Muromachi Yakuhin, actividad específica> 3500 Ci/mmol)] se añadió a todos los pocillos de ensayo, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción (5 µl) se sembró en un filtro de fosfocelulosa (Wattman, p81) para permitir la 35 adsorción de péptido marcado con 32P fosforilados en el filtro. El filtro se lavó 4 veces con solución de ácido fosfórico 0,75%, se eliminó el producto que no ha reaccionado y se contó el 32P que reaccionó usando BAS5000 (FUJI FILM).
El recuento del "blanco" (sin enzima) se tomó como 0%, y el recuento del "total" (sin compuesto) se tomó como 100%. Usando estos valores de control, se determinó el valor Ki de la actividad inhibidora de la enzima. 40
(3) Resultados de la evaluación
El compuesto se evaluó de acuerdo con el procedimiento de operación del ensayo (2) de aurora 2 quinasa mencionado anteriormente. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención inhibió la actividad de aurora 2 quinasa.
Los resultados han revelado que los compuestos de los Ejemplos de la presente invención muestran una fuerte 45 acción inhibidora de actividad de la aurora 2 quinasa.
[Tabla 23]
sustancia de prueba
Ki (µM) sustancia de prueba Ki (µM) sustancia de prueba Ki (µM)
Ejemplo 1
0,019 Ejemplo 2 0,003 Reference Ejemplo 3 0,015
Ejemplo de referencia 4
0,015 Ejemplo 5 0,026 Ejemplo 6 0,003
Ejemplo 7
0,006 Ejemplo 8 0,006 Ejemplo 9 0,001
Ejemplo 10
0,003 Ejemplo 11 0,024 Ejemplo 12 0,002
Ejemplo 13
0,002 Ejemplo 14 0,003 Ejemplo 15 0,002
Ejemplo 16
0,003 Ejemplo 17 0,002 Ejemplo 18 0,002
Ejemplo 19
0,001 Ejemplo 20 0,002 Ejemplo 21 0,002
Ejemplo 22
0,004 Ejemplo 23 0,010 Ejemplo 24 0,001
Ejemplo 25
0,002 Ejemplo de referencia 26 0,013 Ejemplo 27 0,003
Ejemplo 28
0,004 Ejemplo 29 0,066 Ejemplo de referencia 30 0,080
Ejemplo experimental farmacológico 2: acción inhibitoria de la actividad de aurora 1 quinasa
(1) Ensayo de Aurora 1 quinasa
Un buffer de reacción de enzima (200 mM de Tris-HCl (pH 7,0), 100 mM e MgCl2) (1,5 µl), 50 mM de ditiotreitol (5 5 µl), 1 mM de sustrato de péptido [LRRWSLG] (1,5 µl), agua (4,83 µl) y una solución de DMSO (1,5 µl) que contiene el compuesto se añadió a cada pocillo.
Una solución de la enzima 0,6 mg/ml (UPSTATE) (0,17 µl) se añadió a todos los pocillos excepto el pocillo del "blanco". Se añadió agua (0,17 µl) libre de aurora 2 quinasa al pocillo "blanco". Al pocillo "total" se añadió solución de DMSO (1,5 µl) sin el compuesto. 10
Luego, la solución de ATP 28 µM (5 ul) que contiene 1,2 μCi [(γ-32P) ATP (Muromachi Yakuhin, actividad específica> 3500 Ci/mmol)] se añadió a todos los pocillos de ensayo, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción (5 µl) se sembró en un filtro de fosfocelulosa (Wattman, p81) para permitir la adsorción de péptido marcado con 32P fosforilados en el filtro. El filtro se lavó 4 veces con solución de ácido fosfórico 0,75%, se eliminó el producto que no ha reaccionado y se contó el 32P que reaccionó usando BAS5000 15 (FUJI FILM).
El recuento del "blanco" (sin enzima) se tomó como 0%, y el recuento del "total" (sin compuesto) se tomó como 100%. Usando estos valores de control, se determinó el valor Ki de la actividad inhibidora de la enzima.
(2) Resultados de la evaluación
El compuesto se evaluó de acuerdo con el procedimiento de operación del ensayo (1) de aurora 1 quinasa 20 mencionado anteriormente. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención inhibió la actividad de aurora 1 quinasa.
Los siguientes compuestos mostraron Ki de 0,1 µM o menores. Ejemplo 2, Ejemplo 12, Ejemplo 13, Ejemplo 21, Ejemplo 25, Ejemplo 27, Ejemplo 28, Ejemplo 34, Ejemplo 35.
Ejemplo experimental farmacológico 3: acción inhibitoria de la polimerización de tubulina 25
(1) Ensayo de polimerización de tubulina
Una mezcla de reacción de polimerización de tubulina (50 µL) (Pipes 80 mM pH = 6,9, MgCl2 0,5 mM, EGTA 1 mM, GTP, 1 mM, proteína tubulina de cerebro porcino 3,3 mg/ml: citoesqueleto, 10 µM compuesto) se preparó en una
placa de parte inferior de 96 pocillos bajo enfriamiento con hielo. Este se colocó en un lector de placas (lector de microplacas IWAKI, EZS-ABS), controlada a una temperatura de 37 ° C, con lo cual se inició una reacción de polimerización de tubulina dependiente de la temperatura. Dado que la turbidez de la mezcla de reacción aumenta a medida que avanza la polimerización de tubulina, la absorbancia a 405 nm se midió cada dos minutos durante 30 min para controlar la reacción de polimerización. De las mediciones de 30 min, se tomaron las tres diferencias más 5 grandes por min de turbidez (generalmente aquellas inmediatamente después del inicio de la reacción), y se calculó la media de los tres valores y se tomó como la tasa máxima de polimerización. El porcentaje inhibitorio (%) = (C-T)/C x 100 donde T es la tasa máxima de polimerización de la mezcla de reacción que contiene el compuesto, y C es la tasa de polimerización máxima de la mezcla de reacción sin el compuesto.
(2) Resultados de la evaluación 10
Los compuestos se evaluaron de acuerdo con los procedimientos de operación mencionados anteriormente y, como resultado, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención ha inhibido la polimerización de tubulina. En combinación con los resultados de evaluación anteriores de la actividad inhibidora de aurora quinasa, se aclaró que los compuestos de los Ejemplos de la presente invención mostraron una actividad inhibidora dual de aurora quinasa y de la polimerización de tubulina. 15
[Tabla 24]
sustancia de prueba
tasa inhibidora (%) sustancia de prueba tasa inhibidora (%) sustancia de prueba tasa inhibidora (%)
Ejemplo 1
51 Ejemplo 11 42 Ejemplo 21 63
Ejemplo 2
69 Ejemplo 12 44 Ejemplo 22 79
Ejemplo de referencia 3
36 Ejemplo 13 69 Ejemplo 23 77
Ejemplo de referencia 4
63 Ejemplo 14 55 Ejemplo 24 73
Ejemplo 5
51 Ejemplo 15 69 Ejemplo 25 51
Ejemplo 6
<0 Ejemplo 16 65 Ejemplo de referencia 26 48
Ejemplo 7
63 Ejemplo 17 67 Ejemplo 27 57
Ejemplo 8
42 Ejemplo 18 79 Ejemplo 28 69
Ejemplo 9
86 Ejemplo 19 59 Ejemplo 29 42
Ejemplo 10
44 Ejemplo 20 75 Ejemplo de referencia 30 34
Ejemplo experimental farmacológico 4: Efecto inhibidor del crecimiento celular canceroso
Usando el medio RPMI1640 (fabricado por SIGMA) que contiene suero bovino fetal 10%, línea celular de cáncer de próstata humano PC-3, línea celular de cáncer pancreático humano PK-8, y línea celular de cáncer de mama 20 humano MDA-MB-453 se cultivaron a 37 ° C bajo 5% de CO2. Mediante el uso de medio DMEM/F-12 (fabricado por SIGMA) que contiene suero bovino fetal 10%, línea celular de cáncer de colon humano HCT-116, línea celular de cáncer de colon humano SW620, línea celular de cáncer de ovario humano SKOV-3, línea celular de cáncer próstata humano DU -145 y línea celular de cáncer pancreático humano PANC-1 se cultivaron a 37 ° C en 5% de CO2. Estas células se inocularon a una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante un día. A esto se añadió un compuesto 25 diluido con un medio a una concentración final de 0,00064 - 20 µM (concentración final de DMSO, 0,4%). Después de cultivo adicional durante 3 días, se añadió WST-8 (0,16 mg/ml) al medio de cultivo y el medio de cultivo se cultivó durante 2 hr. La absorbancia a 650 nm se sustrajo de la absorbancia a 450 nm. La actividad inhibidora del crecimiento se expresó por la tasa de disminución de la absorbancia del grupo de adición de compuesto con relación
a la absorbancia del grupo de no adición del compuesto, y se determinó el valor IC50 a partir de la curva dosis – reacción que grafica la tasa de disminución de la absorbancia, que se obtuvo por el cambio de la concentración del compuesto, y la concentración del compuesto. Los valores se muestran en la Tabla..
Los Ejemplos 12, 21, 22 y 23 de la presente invención mostraron una buena acción inhibitoria del crecimiento de las células de cáncer para un rango amplio. 5
[Tabla 25]
IC50 del valor de actividad supresora de la proliferación celular
(< 6,4 en las Tablas muestra que el valor de IC50 es menor que 6,4 nM)
Aplicabilidad industrial 10
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un fármaco terapéutico para cáncer que contiene una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un nuevo derivado de cianopiridina, una sal, un hidrato, un aducto de agua y un solvato farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de cianopiridina representado por la fórmula (I)
    en donde R1, R1', R3, R3' y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiltio, carbamoílo, alcanoilamino, amina, 5 dimetilamina o dietilamina,
    R2' es un átomo de hidrógeno o alquilo o R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo cíclico de 5 a 7 miembros,
    Y es N-RA o S,
    RA es un átomo de hidrógeno o alquilo,
    A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes 10 seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo,
    RX es -T-R4,
    T es un enlace de valencia o una cadena de alquileno C1-4 y 15
    R4 es -R, un átomo de halógeno, -OR o -NR2 en donde R es un átomo de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo o RX y R5 se toman juntos para formar un compuesto cíclico de 5 a 7 miembros o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, T es un enlace de valencia, R4 es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo y A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y 20 heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros, carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde, en la fórmula (I) antes mencionada, 25 R4 es alquilo, fenilo, piridilo, piperidilo o tienilo y A es fenilo, piridilo o pirimidilo, en donde el fenilo, piridilo o pirimidilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, mercapto, alquil C1-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alcanoil C2-6-amino, alcan C1-6-sulfonilamino, grupo cíclico de 5 a 7 miembros carboxilo, carbamoílo y alquilcarbonilo o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 30
  4. 4. El derivado de cianopiridina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona del grupo que consiste en 2-(2-fenoxietilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 2-(2-(3-fluorofenoxi) etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 2-(2-(piridin-3-iloxi) etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 2-(2-(6-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 2-(2-35 (2,6-dimetilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo y 2-(2-(2-metilpiridin-3-iloxi)etilamino)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Un agente preventivo y/o terapéutico para el cáncer, que comprende un derivado de cianopiridina de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Un derivado de cianopiridina representado por la siguiente fórmula (III) 40
    en donde L es un átomo de halógeno y R2, R2', R5 y RX son como se definieron con anterioridad o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. El derivado de cianopiridina de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables: 5
    nicotinonitrilo de 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilo,
    nicotinonitrilo de 2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilo,
    2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-il)nicotinonitrilo,
    6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-cloronicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4,4'-bipiridin-3-carbonitrilo, 10
    4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(2-tienil)nicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo
    2-cloro-4-etil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo, 15
    2-cloro-5-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-5-fluoro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(3-morfolin-4-ilpropil)nicotinonitrilo,
    2-1-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)6,7-dihidro-5H-ciclopenta(c)piridin-4-carbonitrilo,
    2-cloro-4-metil-6-(5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo, 20
    2-cloro-6-(5-etoxi-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilnicotinonitrilo,
    2-cloro-4-(4-isobutilfenil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-4-isopropil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-6-(5-metiltio-1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo,
    2-cloro-4-metil-6-(1H-pirazol-3-ilamino)nicotinonitrilo. 25
  8. 8. Un inhibidor de aurora quinasa y/o polimerización de tubulina, que comprende, como un ingrediente activo, a derivado de cianopiridina de ani de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, hidratos, aductos acuosos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
ES06745818.2T 2005-04-28 2006-04-28 Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento Active ES2545382T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005131498 2005-04-28
JP2005131498 2005-04-28
PCT/JP2006/308937 WO2006118231A1 (ja) 2005-04-28 2006-04-28 シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2545382T3 true ES2545382T3 (es) 2015-09-10

Family

ID=37308027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06745818.2T Active ES2545382T3 (es) 2005-04-28 2006-04-28 Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7928126B2 (es)
EP (1) EP1876178B1 (es)
JP (1) JP5075624B2 (es)
CN (1) CN101166732B (es)
AU (1) AU2006241825A1 (es)
CA (1) CA2607727A1 (es)
ES (1) ES2545382T3 (es)
WO (1) WO2006118231A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2551027T3 (es) * 2003-11-20 2015-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
EA009875B1 (ru) 2003-11-20 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
SG151249A1 (en) * 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
KR101286969B1 (ko) * 2004-06-30 2013-07-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸리논 유도체
CN1980913B (zh) 2004-06-30 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为parp抑制剂的喹唑啉二酮衍生物
NZ561145A (en) 2005-02-04 2011-02-25 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
JP2008081492A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2008053812A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and medicinal use thereof
SI2134691T1 (sl) * 2007-03-08 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati kvinolina kot PARP in TANK inhibitorji
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2195312B1 (en) * 2007-10-09 2012-11-21 Merck Patent GmbH Pyridine derivatives useful as glucokinase activators
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
AU2009228945B2 (en) * 2008-03-27 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
TW201028381A (en) * 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2024182551A1 (en) * 2023-03-01 2024-09-06 Uereka Biosciences, Inc. Lzk inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
JP2002095479A (ja) 2000-09-22 2002-04-02 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc オーロラ２キナーゼ阻害剤
HUP0400639A3 (en) * 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7206819B2 (en) * 2001-01-18 2007-04-17 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for providing virtual namespaces for active computing environments
ES2333702T3 (es) 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
US20050013996A1 (en) * 2002-03-08 2005-01-20 Hatfield Stephen F. Hot melt pressure sensitive adhesives for disposable articles
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
RS50568B8 (sr) 2004-05-14 2019-08-30 Millennium Pharm Inc Jedinjenja i postupci za inhibiciju mitotičke progresije inhibiranjem aurora kinaze

Also Published As

Publication number Publication date
CA2607727A1 (en) 2006-11-09
JP5075624B2 (ja) 2012-11-21
US7928126B2 (en) 2011-04-19
EP1876178B1 (en) 2015-05-27
JPWO2006118231A1 (ja) 2008-12-18
AU2006241825A1 (en) 2006-11-09
CN101166732A (zh) 2008-04-23
EP1876178A4 (en) 2011-09-07
CN101166732B (zh) 2013-04-17
WO2006118231A1 (ja) 2006-11-09
EP1876178A1 (en) 2008-01-09
US20090292121A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2545382T3 (es) Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento
US11053216B2 (en) Compounds and methods of use
JP5079500B2 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
US8933103B2 (en) Pyridone derivatives
JP6267806B2 (ja) ２，４−二置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体およびその使用ならびにそれから製造される医薬組成物および薬用組成物
JP5877064B2 (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
CA2702647C (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
CN114502536A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物
US20220289719A1 (en) Heterocyclic compounds as mnk inhibitors
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
BRPI0618011A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
TW200800900A (en) Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives
BR112013016928A2 (pt) compostos heterocíclicos e o uso dos mesmos como inibidores de glicogênio sintase quinase-3
CA2735779A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors
EA017405B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR20100134693A (ko) 2-아미노퀴나졸린 유도체
CA2802130A1 (en) Cyanoquinoline derivatives
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
AU2020320008A1 (en) 1,2,4-oxadiazol-5-one derivatives for the treatment of cancer
JP2021525752A (ja) 複素環誘導体及びその使用
US20230322822A1 (en) Aryl phosphorous oxide compounds and use thereof
ES2394324T3 (es) Piridinureas de nicotinamida como inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
JP2025500871A (ja) ピリミジン又はピリジン誘導体及びその医薬用途
US9988381B2 (en) Five-member-heterocycle fused pyridine compounds, method of producing the same, and use thereof
WO2016167511A2 (ko) N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물