ES2551027T3 - 2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa - Google Patents
2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2551027T3 ES2551027T3 ES04819600.0T ES04819600T ES2551027T3 ES 2551027 T3 ES2551027 T3 ES 2551027T3 ES 04819600 T ES04819600 T ES 04819600T ES 2551027 T3 ES2551027 T3 ES 2551027T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (I),**Fórmula** una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0, 1 o 2; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula - CH>=CH-CH>=CH-; R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar >=O; R3 es un radical seleccionado entre -(CH2)s-NR8R9 (a-1), u -O-H (a-2), en el que s es 0, 1, 2 o 3; R8 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6, haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1), en el que t es 0, 1, 2 o 3; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre**Fórmula** en el que cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; con la condición de que cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo C1-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), t es 0, Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) en el que dicho sistema de anillos heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno; entonces al menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 es distinto de hidrógeno, halo o alquilo C1-6; y con la condición de que se excluye 7-benzoil-3-metil-2(1H)-quinoxalinona.
Description
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
DESCRIPCIÓN
2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos desvelados. Además, la presente invención proporciona métodos de uso de los inhibidores de PARP desvelados por ejemplo en forma de una medicina.
La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP que consiste en PARP-1 y varias enzimas poli(ADP-ribosilantes) nuevas identificadas recientemente. PARP se denomina también poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa) polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa).
PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kDa que consiste en tres dominios: el dominio de unión de ADN Nterminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-terminal. Está presente en casi todos los eucariotas. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir en más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores proteicos de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN. Incluyen histonas, topoisomerasas, ADN y ARN polimerasas, ADN ligasas, y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PARP se expresa en un alto nivel en numerosos tejidos, lo más particularmente en el sistema inmune, corazón, cerebro y células de línea germinal. En condiciones fisiológicas normales, existe una actividad mínima de PARP. Sin embargo, el daño del ADN causa una activación inmediata de PARP en hasta 500 veces.
Entre las numerosas funciones atribuidas a PARP, y especialmente a PARP-1, su papel principal es facilitar la reparación del ADN mediante ADP-ribosilación y por lo tanto coordinar numerosas proteínas reparadoras de ADN. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD+ disminuyen significativamente. La activación generalizada de PARP conduce a una importante disminución de NAD+ en las células que padecen de daño masivo de ADN. La corta semivida de la poli(ADP-ribosa) da como resultado una rápida velocidad de renovación. Una vez se forma la poli(ADP-ribosa), se degrada rápidamente mediante la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con fosfodiesterasa y (ADP-ribosa) proteína liasa. PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede causar una caída de NAD+ y ATP a menos que un 20 % del nivel normal. Tal escenario es especialmente perjudicial durante una isquemia cuando la carencia de oxígeno ya ha comprometido drásticamente la producción de energía celular. Se supone que la producción posterior de radicales libres durante la reperfusión es la causa principal del daño tisular. Parte de la caída del ATP, que es habitual en numerosos órganos durante isquemia y reperfusión, se podría asociar a la reducción de NAD+ debida a la renovación de poli(ADP-ribosa). De ese modo, se espera que la inhibición de PARP o PARG conserve el nivel de energía celular potenciando de ese modo la supervivencia de los tejidos isquémicos después de la agresión.
La síntesis de la poli(ADP-ribosa) también está implicada en la expresión inducida de numerosos genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en los macrófagos, selectina de tipo P y molécula de adhesión intracelular de tipo 1 (ICAM-1) en células endoteliales. Tal actividad subyace los potentes efectos antiinflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP es capaz de reducir la necrosis al evitar la translocación e infiltración de neutrófilos en los tejidos dañados.
PARP se activa por los fragmentos del ADN dañado y, una vez activada, catalizada la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una diversidad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la propia PARP. Durante el estrés celular principal la activación de PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular a través de la reducción de los almacenes de energía. Dado que se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerada, NAD+ se reduce por la activación masiva de PARP y, en los esfuerzos por resintetizar NAD+, el ATP también se puede reducir.
Se ha demostrado que la activación de PARP desempeña un papel principal en la neurotoxicidad inducida tanto por NMDA como por NO. Esto se ha demostrado en cultivos corticales y en cortes de hipocampo en los que la prevención de la toxicidad correlaciona directamente con la potencia de inhibición de PARP. De ese modo, se ha reconocido el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y traumatismos de la cabeza incluso aunque el mecanismo exacto de acción aún no se haya dilucidado.
De forma análoga, se ha demostrado que las inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una inyección individual de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño de infarto en el corazón (32-42 %) mientras que
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
1,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño de infarto en un grado comparable (3848 %). Estos resultados hacen razonable suponer que los inhibidores de PARP podrían recuperar el corazón previamente isquémico o la lesión por reperfusión del tejido del músculo esquelético.
La activación de PARP también se usa como medida del daño que sigue a agresiones neurotóxicas que son resultado de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores tales como glutamato (a través de estimulación del receptor de NMDA), compuestos intermedios de oxígeno reactivo, proteína amiloide β, N-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4 fenilpiridina (MPP+), que participan en afecciones patológicas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado para explorar el papel de la activación de PARP en células granulosas del cerebelo in vitro y en neurotoxicidad por MPTP. La exposición neuronal excesiva al glutamato, que sirve como neurotransmisor principal del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, ocurre en la mayoría de las ocasiones como resultado de apoplejía u otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas carentes de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante agresión cerebral isquémica tal como durante una apoplejía o ataque al corazón. Este exceso de liberación de glutamato causa a su vez sobreestimulación (excitotoxicidad) de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y MGR, que abren los canales iónicos y permiten un flujo de iones incontrolado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ en las células y K+ fuera de las células) conduciendo a la sobreestimulación de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas segregan más glutamato, creando un bucle de retroalimentación o efecto dominó que finalmente da como resultado daño o muerte celular a través de la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha visto implicada en diversas enfermedades y afecciones neurológicas que incluyen epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal después de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, traumatismo, y la agresión nerviosa. La exposición y estimulación de glutamato también se ha visto implicada como la base de trastornos compulsivos, particularmente dependencia de fármacos. Las evidencias incluyen hallazgos en numerosas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (es decir, compuestos que bloquean al glutamato para que se una a, o active, su receptor) bloquean el daño neuronal que sigue a apoplejía vascular. Los intentos de prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR ha probado ser difícil debido a que cada receptor tiene múltiples sitios para que se pueda unir el glutamato y por lo tanto ha sido difícil descubrir una mezcla eficaz de antagonistas o un antagonista universal que evite la unión del glutamato a la totalidad de los receptores y permita someter a ensayo esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son eficaces en el bloqueo de receptores también son tóxicas para los animales. Como tal, en la actualidad no existe ningún tratamiento eficaz conocido para las anomalías del glutamato.
La estimulación de los receptores de NMDA mediante el glutamato, por ejemplo, activa la enzima neuronal óxido nítrico sintasa (nNOS), que conduce a la formación de óxido nítrico (NO), que también media neurotoxicidad. La neurotoxicidad por NMDA se puede prevenir por tratamiento con inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) o a través de disrupción genética dirigida de nNOS in vitro.
Otro uso de los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como el inducido por lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común y en la alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por que se produce hipercromatosis de citoplasma y nucleoplasma (denominadas neuronas "oscuras").
También existen evidencias de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios intestinales, tales como colitis. Específicamente, se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencenosulfónico en etanol al 50 %. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y reestableció la morfología y el estado energético del colon distal.
Otras evidencias sugieren que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para el tratamiento de diabetes. Se ha mostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico, o choque séptico.
Los inhibidores de PARP también se han usado para prolongar la longevidad y capacidad proliferativa de células incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmune, SIDA, y otras enfermedades de senescencia inmune; y para alterar la expresión de los genes de células senescentes.
También se conoce que los inhibidores de PARP, tales como 3-aminobenzamida, afectan a la reparación global del ADN en respuesta, por ejemplo, a peróxido de hidrógeno o radiaciones ionizantes.
El papel principal de PARP en la reparación de las rupturas de la cadena de ADN está bien establecido, especialmente cuando está causado directamente por radiaciones ionizantes o indirectamente después de
E04819600
23-10-2015
reparación enzimática de lesiones de ADN inducidas por agentes de metilación, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino y bleomicina. Una diversidad de estudios que usan ratones "knockout", modelos de inhibición transdominante (sobreexpresión del dominio de unión a ADN), antisentido e inhibidores de bajo peso molecular han demostrado el papel de PARP en la reparación y la supervivencia celular
5 después de inducción de daño de ADN. La inhibición de la actividad enzimática de PARP conduciría a una mejoría de la sensibilidad de las células tumorales hacia tratamientos que dañan el ADN.
Se ha informado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización (hipóxica) de células tumorales y eficaces en prevenir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal y subletal del ADN
10 después de terapia de radiación, presumiblemente mediante su capacidad para evitar que la cadena de ADN rota se una nuevamente y afectando varias rutas de señalización de daño de ADN.
Los inhibidores de PARP se han usado para tratar cáncer. Además, el documento de Patente de Estados Unidos Nº
15 agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Weltin et al., "Effect of 6(5-Phenantridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), discuten la inhibición de la actividad de PARP, reducción de la proliferación de células tumorales, y un marcado efecto sinérgico cuando las células tumorales se tratan conjuntamente con un fármaco alquilante.
20 Li y Zhang en IDrugs 2001, 4(7): 804-812, han publicado una revisión exhaustiva reciente del estado de la técnica.
Existe la continua necesidad de inhibidores de PARP eficaces y potentes, y más particularmente inhibidores de PARP-1, que produzcan efectos secundarios mínimos. La presente invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en la inhibición de la actividad de PARP para su uso en el tratamiento de cáncer y/o
25 prevención del daño celular, tisular y/o orgánico resultante del daño o la muerte celular debidos a, por ejemplo, necrosis o apoptosis. Los compuestos y las composiciones de la presente invención son especialmente útiles en la mejora de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia donde un efecto principal del tratamiento es el de causar daño al ADN en las células diana.
El documento de Patente EP 371564, publicado el 6 de junio de 1990, desvela derivados de quinolina, quinazolina o quinoxalina (1H-azol-1-ilmetil) sustituidos. Los compuestos descritos suprimen la eliminación de plasma de ácidos retinoicos. Más en particular, se desvelaron el compuesto 3-etil-7-[(1H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1H)-quinoxalinona
35 (compuesto Nº 19 de la presente solicitud) y el compuesto 7-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1H)quinoxalinona (compuesto Nº 20 de la presente solicitud).
40 Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
45 las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que n es 0, 1 o2; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;
50 R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =O; R3 es un radical seleccionado entre
E04819600
23-10-2015
-(CH2)s-NR8R9 (a-1),
u
5 -O-H (a-2),
en el que s es 0, 1, 2 o3; R8 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo
10 C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6, haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;
15 o R3 es un grupo de fórmula
-(CH2)t-Z-(b-1),
en la que 20 t es0, 1, 2 o3; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre
25
en el que cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; y cada R13 independientemente es hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6;
30 arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; con la condición de que cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo C1-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), t es 0, Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) en el que dicho sistema de anillos heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno; entonces al menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 es distinto de hidrógeno,
35 halo o alquilo C1-6; y con la condición de que se excluye 7-benzoil-3-metil-2(1H)-quinoxalinona.
Siempre que el sistema de anillos heterocíclico Z contenga un resto -CH2-, -CH=, o -NH-los sustituyentes R12 y R13 o el resto de la molécula pueden estar unidos al átomo de carbono o de nitrógeno en cuyo caso se reemplazan uno o 40 los dos átomos de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque tales formas no se indican explícitamente en la fórmula anterior se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
45 A continuación se explican diversos términos usados en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en el presente documento. Estos términos se usan en ocasiones como tales o en términos compuestos.
Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en el presente documento, halo es genérico para flúor, 50 cloro, bromo y yodo; alquilo C1-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo; alcanodiilo C1-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada divalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3propanodiilo 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos tales como, 2-metilpentanodiilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo; trihaloalquilo C1-6 define alquilo C1-6 que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes por ejemplo trifluorometilo; alquenilo C2-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2butenilo; alquinilo C3-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo; cicloalquilo C3-10 incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
La expresión "sal de adición" comprende las sales de los compuestos de fórmula (I) que son capaces de formar con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal alcalino y bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio cuaternario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo.
La expresión "sal de adición" comprende además sales farmacéuticamente aceptables, complejos metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxico y base no tóxica terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; ácido fosfóricos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina.
Las expresiones sal de adición de ácido o base también comprenden los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos.
La expresión "complejos metálicos" significa un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más sal
o sales orgánicas o inorgánicas de metal. Algunos ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ejemplo metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos de los metales del segundo grupo principal de la tabla periódica, por ejemplo las sales de magnesio o calcio, del tercer o cuarto grupo principal, por ejemplo aluminio, estaño, plomo así como del primer al octavo grupos de transición de la tabla periódica tales como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc.
La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), como se ha usado anteriormente en el presente documento, define todo los posibles compuestos que están compuestos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que puedan poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto incluye la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en una mezcla entre sí se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) se pretende que comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que están N-oxidados uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo.
Siempre que se use en lo sucesivo en el presente documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y todas
E04819600
23-10-2015
las formas estereoisoméricas.
Los compuestos que se describen en el documento de Patente EP 371564 suprimen la eliminación de plasma de ácidos retinoicos. El compuesto 3-etil-7-[(1H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1H)-quinoxalinona (compuesto Nº 19 de la
5 presente solicitud) y el compuesto 7-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1H)-quinoxalinona (compuesto Nº 20 de la presente solicitud) se han desvelado en el documento de Patente EP 371564. Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP.
Un primer grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o 10 más de las siguientes restricciones:
a) n es 0o1; b) X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno; c) R1 es alquilo C1-6;
15 d) R2 es hidrógeno; e) R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1); f) s es 0, 1 o 2; g)R8 es alquilo C1-6 o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; h) t es 0, 1 o 2;
20 i) Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) o (c-11); j) cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; k) cada R13 es independientemente hidrógeno; y l) R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6.
25 Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) n es 0o1; b) X es N;
30 c) R1 es alquilo C1-6; d) R2 es hidrógeno; e) R3 es un radical de fórmula (a-1) o es un grupo de fórmula (b-1); f) s es 0; g) R8 es arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6;
35 h) t es0; i) Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1) o (c-2); j) cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; k) cada R13 es independientemente hidrógeno; y k) R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o halo.
40 Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (I), el primer grupo de compuestos interesantes o el segundo grupo de compuestos interesantes en los que Z es un sistema de anillos heterocíclico distinto del sistema de anillos heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4).
45 Un grupo de compuestos preferentes consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 o 1; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno; R1 es alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1); s es 0, 1 o 2; R8 es alquilo C1-6 o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; t es 0, 1 o 2; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) o (c-11); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5
50 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6.
Un grupo adicional de compuestos preferentes consiste en los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 o 1; X es N; R1 es alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical de fórmula (a-1) o es un grupo de fórmula (b-1); s es 0; R8 es arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; t es 0; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1) o
55 (c-2); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o halo.
Un grupo incluso adicional de compuestos preferentes consiste en los compuestos de fórmula (I), el grupo de compuestos preferentes o el grupo adicional de compuestos preferentes en los que Z es un sistema de anillos 60 heterocíclico distinto del sistema de anillos heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4).
Los compuestos más preferentes son el compuesto Nº 5, el compuesto Nº 9, el compuesto Nº 2 y el compuesto Nº
1.
E04819600
23-10-2015
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales que se describen en el documento de Patente EP 371564. 5 A continuación en el presente documento se describirán con mayor detalle diversos de tales métodos de preparación. Otros métodos para obtener los compuestos de fórmula (I) finales se describen en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es -NR9-CHO en el que R9 es hidrógeno o metilo, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b), se pueden preparar partiendo de los
10 compuestos de fórmula (I), en la que R2 tomado junto con R3 forma =O, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a), en presencia de formamida o metilformamida, indicados aquí como compuestos intermedios de fórmula (II), y ácido fórmico.
15 Los compuestos de fórmula (I), en la que R3 es hidroxi, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-c), se pueden preparar por conversión del resto cetona de los compuestos de fórmula (I-a) en un grupo hidroxi, con un reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol y tetrahidrofurano.
20
Los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar por conversión de los compuestos de fórmula (I-c), en la que R2 es hidrógeno, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-c-1), en presencia de un oxidante 25 adecuado tal como trióxido de cromo y un ácido tal como ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado tal como 2propanona.
E04819600
23-10-2015
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-1), denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-f), se pueden preparar por reacción de los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-8), denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-d), con una amina de fórmula (III), en la que Ra es un radical apropiado, en presencia de un disolvente adecuado tal como metanol y un reactivo adecuado tal como cianoborohidruro sódico.
10 Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la que W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-c1) por tratamiento de dichos compuestos con un reactivo adecuado, por ejemplo cloruro de metanosulfoniloxi o cloruro de bencenosulfoniloxi, o un reactivo halogenante tal como por ejemplo POCl3 o SOCl2.
15
Los compuestos de fórmula (I), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que Rb es como se define en R8 y Rc es como se define en R9, o Rb y Rc tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos
20 heterocíclico apropiado como se define en Z, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-h), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida o acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina.
25
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí mediante reacciones o transformaciones de grupos funcionales conocidas en la técnica. Ya se han descrito anteriormente en el presente documento diversas de 30 tales transformaciones. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos en los correspondientes ácidos carboxílico o alcohol; hidrólisis de amidas en los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; hidrólisis de nitrilos en las correspondientes amidas; los grupos amino en imidazol o fenilo se pueden reemplazar con un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo con hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas
35 secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar en el correspondiente enlace sencillo; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster mediante inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
E04819600
23-10-2015
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-c-1), (I-d), (I-e), (I-f), (I-h), (I-i), (I-j) y (I-k) pueden ser opcionalmente el objeto de una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado:
(i) conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente; 5 (ii) conversión de un compuesto de fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable o el N-óxido del mismo;
(iii) conversión de una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (I) precursor;
(iv) preparación de una forma estereoquímica isomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de la misma.
10 Los compuestos intermedios de fórmula (VII), en la que Rd y Re son radicales apropiados o tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos heterocíclico apropiado como se define en Z, se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (VI), en la que R3 es un grupo de fórmula (b-1) o un radical de fórmula (a-1) en la que s es distinto de 0, denominados en el presente documento Rg, de acuerdo con
15 métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intermedio (VI) en una solución acuosa de ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico.
20 Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y Rg es como se ha definido anteriormente, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-k), se pueden preparar partiendo de los compuestos intermedios de fórmula (VII), mediante una hidrogenación selectiva de dicho compuesto intermedio con un agente de reducción apropiado tal como, por ejemplo con un catalizador de metal noble, tal como platino sobre carbón vegetal,
25 paladio sobre carbón vegetal, y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol.
30 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (VIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo los compuestos intermedios de fórmula (VIII) a los reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar partiendo de N-óxidos de fórmula (IX) por conversión de los compuestos intermedios de fórmula (IX) en presencia de un reactivo adecuado tal como carbonato sódico o anhídrido acético y cuando sea apropiado en un disolvente tal como diclorometano.
E04819600
23-10-2015
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es CH denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I
j), también se pueden obtener por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (X). La reacción de ciclación de
5 los compuestos intermedios de fórmula (X) se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos de ciclación
conocidos en la técnica. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado,
por ejemplo cloruro de aluminio puro o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático,
por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano,
tetraclorometano; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano; o las mezclas de tales disolventes. Las 10 temperaturas algo elevadas, preferentemente entre 70-100 ºC, y la agitación pueden aumentar la velocidad de
reacción.
15 Los compuestos de fórmula (I), en la que X es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (Ii) se pueden obtener por condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en la que Rh es alquilo C1-6. La condensación de la orto-diamina sustituida de fórmula (XI) y el éster de fórmula (XII) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, un ácido mineral tal como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tal como, por ejemplo, ácido
20 metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico. Las temperaturas algo elevadas pueden ser apropiadas para aumentar la velocidad de reacción y en algunos casos la reacción se puede llevar a cabo incluso a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El agua que se libera durante la condensación se puede retirar de la mezcla mediante destilación azeotrópica, destilación.
Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar mediante una reacción de reducción de nitro a amina partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de un catalizador metálico tal como níquel Raney y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (XIV), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intermedio 35 (XIV) en una solución acuosa de ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico.
E04819600
23-10-2015
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se pueden preparar de forma conveniente por reacción de una anilina de fórmula (XV) con un haluro de fórmula (XVI) en presencia de una base tal como piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) en la que n es 0, R2 es hidrógeno o hidroxi y cuando R2 es hidrógeno
10 entonces R3 es hidroxi, denominados en el presente documento compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) se queden preparar por tratamiento de un compuesto intermedio de fórmula (XVII), en la que W es halo, con un reactivo de organolitio tal como, por ejemplo n-butil litio en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y posteriormente reacción de dicho compuesto intermedio con un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) en la que Ri es hidrógeno o un radical como se define en R3.
15
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso como una medicina.
20 Los compuestos de la presente invención tienen propiedades de inhibición de PARP como se puede observar a partir de la parte experimental expuesta posteriormente en el presente documento.
La presente invención contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de 25 cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal que se describen en el presente documento, en el que dichos compuestos son compuestos de fórmula (I)
30 las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que n es 0, 1 o2; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;
35 R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =O; R3 es un radical seleccionado entre
-(CH2)s-NR8R9 (a-1), 40
E04819600
23-10-2015
u
-O-H (a-2),
5 en el que s es 0, 1, 2 o3; R8 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6,
10 haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;
o R3 es un grupo de fórmula
15 -(CH2)t-Z-(b-1),
en la que t es 0, 1, 2 o 3; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre
20
R12 R13
25 en el que cada es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; y cada es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.
30 La presente invención también contempla el uso de los compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades y trastornos en un animal que se describen en el presente documento, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I-1)
35
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente
isoméricas del mismo, en la que
n es 0;
X es N; 40 R1 es metilo o etilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es un grupo de fórmula (b-1);
t es 0;
-Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) en el que dicho sistema de anillos heterocíclico -Z está unido al resto 45 de la molécula con un átomo de nitrógeno;
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
R12 es hidrógeno; y R15 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.
Más en particular, el compuesto de fórmula (I-1) es 3-etil-7-[(1H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1H)-quinoxalinona (compuesto Nº 19 de la presente solicitud) o 7-[(4-clorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1H)-quinoxalinona (compuesto Nº 20 de la presente solicitud).
A la vista de sus propiedades de unión a PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos trazadores en cuyo caso uno de los átomos de la molécula se puede reemplazar, por ejemplo, con un isótopo radiactivo.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en una gran parte, aunque se pueden emplear otros ingredientes para ayudar en la solubilidad, por ejemplo. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en cuyo caso el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se emplean vehículos líquidos apropiados y agentes de suspensión. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no producen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, en forma de unción dorsal puntual, o en forma de una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, y múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño tisular neuronal o cardiovascular, incluyendo el que sigue a isquemia focal, infarto del miocardio, y lesión por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden prolongar o aumentar la longevidad o la capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión génica de células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar células. Generalmente, la inhibición de la actividad de PARP evita la pérdida de energía de las células, previniendo, en el caso de las células neuronales, la despolarización irreversible de las neuronas y, de ese modo, proporciona neuroprotección.
Por las razones anteriores, la presente invención también se refiere a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos identificados anteriormente en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, para efectuar una actividad neuronal no mediada mediante toxicidad por NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada mediante toxicidad por NMDA, para tratar daño tisular neuronal resultante de isquemia y lesión por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar apoplejía vascular; para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares; para tratar otras afecciones y/o trastornos tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA u otras enfermedades de senescencia inmune, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, traumatismos de la cabeza, trastornos inflamatorios intestinales (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para prolongar la longevidad y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión génica de células senescentes; radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar (hipóxica) células tumorales. La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones en un animal que comprende administrar a dicho
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos identificados anteriormente. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos identificados anteriormente. El trastorno neurológico se selecciona entre el grupo que consiste en neuropatía periférica causada por lesión física o patología, lesión cerebral traumática, daño físico en la espina dorsal, apoplejía asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.
La presente invención también contempla el uso de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la actividad de PARP, para tratar, prevenir o inhibir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal.
La expresión "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad de prevenir la neurodegeneración en pacientes a los que se ha diagnosticado recientemente que tienen una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para prevenir además la neurodegeneración en pacientes que ya padecen, o tienen síntomas, de una enfermedad neurodegenerativa.
El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o afección en un animal, particularmente un ser humano, e incluye: (i) prevenir que se produzca una enfermedad y/o afección en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o afección pero al que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad y/o afección, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad y/o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o afección.
El término "radiosensibilizar", como se usa en el presente documento, se define como el suministro de una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para estimular el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante. Las enfermedades que son tratables con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos, y células cancerígenas. La presente invención también contempla el tratamiento mediante radiación ionizante de otras enfermedades no enumeradas en el presente documento.
El término "quimiosensibilizar", como se usa en el presente documento, se define como la administración de una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o estimular el tratamiento de enfermedades que son tratables con compuestos quimioterapéuticos. Las enfermedades que son tratables con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerígenas. La presente invención también contempla el tratamiento mediante quimioterapia de otras enfermedades no enumeradas en el presente documento.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para tratar o prevenir el daño tisular que resulta del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerígenos", cuya expresión también incluye "agentes anticrecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos". Por ejemplo, los compuestos y las composiciones de la invención son útiles para tratar cánceres y quimiosensibilizar y/o radiosensibilizar células tumorales en cánceres tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda no linfocítica, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer del cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula, tricoleucemia, cáncer de la cabeza y el cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (microcítico y/o no microcítico), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
Se conoce que los radiosensibilizadores aumenta la sensibilidad de las células cancerígenas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores en la bibliografía que incluyen: los radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) mimetizan el oxígeno o alternativamente se comportan como agentes biorreductores en condiciones de hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan preferentemente al ADN de las células cancerígenas y estimulan de ese modo la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han formulado hipótesis de otros mecanismos de acción
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E04819600
23-10-2015
potenciales diversos para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. En la actualidad, numerosos protocolos de tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente sensibilizador. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que estimulan la incorporación de los radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, y/o oxígeno en las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5'desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueantes de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénicos, hidralazina, y LBSO. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleuquina 2, irinotecán, paclitaxel, topotecán, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que estimulan la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, y/o oxígeno en las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los quimiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: agentes de metilación, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino y bleomicina.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar para detectar o identificar la PARP, y más en particular el receptor de PARP-1. Para este fin, los compuestos de fórmula (I) se pueden marcar. Dicho marcaje se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un radioisótopo, marcaje giratorio, marcaje de antígeno, marcaje enzimático de grupo fluorescente o un grupo quimioluminiscente.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan posteriormente en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad eficaz podría ser de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Podría ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria que contienen, por ejemplo, de 0,05 a 500 mg, y en particular de 0,1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
En lo sucesivo en el presente documento, "BuLi" se define como butil-litio, "MeOH" se define como metanol, "DIPE" se define como diisopropil éter, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DME" se define como 1,2dimetoxietano, "DCM" se define como diclorometano, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "THF" se define como tetrahidrofurano, "MEK" se define como metil etil cetona.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación del compuesto intermedio 1
E04819600
23-10-2015
Se añadió gota a gota ácido nítrico (fumante) (26,7 ml) a temperatura ambiente a una solución de N-[4-(2-oxo-2feniletil)fenil]-acetamida (0,2128 mol) en ácido acético, anhídrido (1100 ml) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 30 ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora, se vertió en agua enfriada con hielo y se neutralizó con una solución concentrada de NH4OH. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó, para producir 40 g (63 %) del compuesto intermedio 1.
b) Preparación del compuesto intermedio 2
10 Se añadió hidroborato sódico (0,1056 mol) en porciones a 10 ºC con flujo de N2 a una solución del compuesto intermedio 1 (0,096 mol) en metanol (350 ml). La mezcla se agitó a 10 ºC durante 30 min, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad, para producir 22 g (76 %) del compuesto intermedio 2.
15 c) Preparación del compuesto intermedio 3
20 Se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0,076 mol) a 0 ºC con flujo de N2 a una suspensión del compuesto intermedio 2 (0,038 mol) y trietilamina (0,076 mol) en DCM (100 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se evaporó (sin calentamiento). El producto se usó sin purificación adicional, para producir (cuant.) del compuesto intermedio 3.
25 d) Preparación del compuesto intermedio 4
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0,038 mol), 1H-imidazol (0,076 mol) y carbonato potásico (0,076 mol) en
30 acetonitrilo (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 4,5 g (34 %) del compuesto intermedio 4.
35 e) Preparación del compuesto intermedio 5
40 Una mezcla del compuesto intermedio 4 (0,0128 mol) en hidróxido sódico (110 ml) y etanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad, para producir 2,75 g (70 %) del compuesto intermedio
5.
45 f) Preparación del compuesto intermedio 6
E04819600
23-10-2015
Una mezcla del compuesto intermedio 5 (0,0089 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a una presión de 3 bar durante 45 min con níquel Raney (3 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 equiv.), el catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para producir 2,59 g (100 %) del compuesto intermedio 6.
Ejemplo A2
a) Preparación del compuesto intermedio 7
10
Una mezcla de 3,4-benzofenonadiamina (0,1743 mol) y 2-oxobutanoato de etilo (0,3486 mol) en etanol (820 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas y a continuación se enfrió. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó
15 (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (70,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanol 98/2; 20-45 5m). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 15,5 g del compuesto intermedio 7. Parte del mismo se cristalizó en éter dietílico y éter de petróleo. El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 0,85 g del compuesto intermedio 7, punto de fusión 197 ºC.
20 b) Preparación del compuesto intermedio 8
25 Se añadió hidroborato sódico (0,0719 mol) a 0 ºC con flujo de N2 a una suspensión del compuesto intermedio 7 (0,0719 mol en metanol (300 ml) y THF (100 ml)). La mezcla se agitó durante 30 min y se vertió en agua enfriada con hielo. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. Una parte (0,7 g) de esta fracción (8,33 g) se cristalizó en metanol y agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 0,59 g del compuesto intermedio 8, punto de fusión 202 ºC.
30 c) Preparación del compuesto intermedio 9
35 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,009421 mol) a 0 ºC con flujo de N2 a una suspensión del compuesto intermedio 8 (0,0043 mol) y trietilamina (0,0108 mol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó en frío. El producto se usó sin purificación adicional, para producir (100 %) del compuesto intermedio 9.
40 d) Preparación del compuesto intermedio 10
Una mezcla de N-(2-metoxietil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (0,0402 mol) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 40 ºC
45 durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente a una presión de 3 bar durante 3 horas con Pd/C 10 % (1 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró a través de Celite, se lavó con etanol y el filtrado se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, para producir 6,5 g (99 %) del compuesto intermedio 10.
a) Preparación del compuesto intermedio 11
E04819600
23-10-2015
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-metil-quinolina (0,0697 mol) y NaOCH3 al 30 % (0,3483 mol) en metanol (90 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin purificación adicional, para producir 12,2 g (69 %) del compuesto intermedio 11.
b) Preparación del compuesto intermedio 12
10 Se añadió gota a gota n-BuLi (0,0624 mol) a -60 ºC con flujo de N2 a una solución del compuesto intermedio 11 (0,048 mol) en THF (100 ml) y la mezcla se agitó a -60 ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 2benzoiletildimetilamina (0,0576 mol) en THF (100 ml). La mezcla se dejó calentar a -20 ºC mientras se agitaba y a continuación se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto se
15 usó sin purificación adicional, para producir 17,68 g (cuant.) del compuesto intermedio 12.
c) Preparación del compuesto intermedio 13
20 Una mezcla del compuesto intermedio 12 (0,0496 mol) en HCl 3 N (261 ml) y THF (133 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH4OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente:
d) Preparación del compuesto intermedio 14
30
Una mezcla del compuesto intermedio 13 (0,0178 mol) en HCl 3 N (90 ml) y THF (47 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH4OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta
35 sequedad. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 1,5 g del compuesto intermedio 14.
Ejemplo A4
40 a) Preparación del compuesto intermedio 15
Una mezcla de (4-amino-3-nitrofenil)(4-clorofenil)-metanona (0,0686 mol) en DCM (200 ml) y cloruro de acetilo
45 (20 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y a continuación el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en éter dietílico (50 ml), y a continuación el producto deseado se retiró por filtración y se secó, para producir 21,6 g (99 %) del compuesto intermedio 15, punto de fusión 138 ºC.
E04819600
23-10-2015
b) Preparación del compuesto intermedio 16
5 Una mezcla del compuesto intermedio 15 (0,066 mol) en metanol (200 ml) se agitó a 0 ºC y se añadió gota a gota una solución de hidroborato sódico (0,066 mol) en agua, a continuación la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con DCM/CH3OH/H2O y el extracto se secó (MgSO4). Finalmente el disolvente se evaporó y se recogió el producto deseado, para producir 20,4 g (97 %) del compuesto intermedio 16, punto de fusión 198 ºC.
10 c) Preparación del compuesto intermedio 17
15 En un matraz de reacción de 3 bocas (500 ml), equipado con un embudo de adición y termómetro, se enfrió una mezcla del compuesto intermedio 16 (0,062 mol) y trietilamina (0,125 mol) en DCM (200 ml) a 0 ºC y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,125 mol) manteniendo la temperatura a 0-5 ºC, a continuación la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vertió en agua (1000 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se retiró por filtración y el disolvente se evaporó, para producir 18 g (aceite, 85 %) del compuesto
20 intermedio 17.
d) Preparación del compuesto intermedio 18
25 Una mezcla del compuesto intermedio 17 (0,088 mol), piperidina (0,446 mol) y carbonato potásico (0,442 mol) en acetonitrilo (250 ml) con una pequeña cantidad de KI se agitó a 40 ºC durante 12 horas y el disolvente se evaporó (vac.). El residuo se recogió en agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente:
30 DCM). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 16 g (47 %, aceite) del compuesto intermedio 18.
e) Preparación del compuesto intermedio 19
35
Una mezcla del compuesto intermedio 18 (0,0413 mol) en hidróxido sódico (1,5 N) (160 ml) y THF/metanol (10 ml) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, a continuación la solución se neutralizó a pH 7, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo
40 oleoso (12,5 g) se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 10 g (71 %) del compuesto intermedio 19, punto de fusión 124 ºC.
E04819600
23-10-2015
h) Preparación del compuesto intermedio 20
5 Una mezcla del compuesto intermedio 19 (0,0289 mol) en metanol (200 ml) se hidrogenó durante 2 horas con níquel Raney (10 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 equiv.), la solución se filtró sobre un lecho de Celite, para producir 9,1 g del compuesto intermedio 20 (usando como tal en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional).
10 B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1 15
Una mezcla del compuesto intermedio 6 (0,0089 mol) y 2-oxobutanoato de etilo (0,0178 mol) en metanol (50 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua 20 enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se
evaporó hasta sequedad. El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40µm)
(eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 85/15/0,8). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: tolueno/2
propanol/NH4OH 85/15/0,8). Las fracciones puras se recogieron y sus disolventes se evaporaron. El residuo (0,3 g) 25 se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 0,3 g (10 %)
del compuesto 1, punto de fusión 166 ºC.
Ejemplo B2
30 Preparación del compuesto 2
Una mezcla del compuesto intermedio 9 (0,0043 mol), el compuesto intermedio 10 (0,0052 mol) y carbonato
35 potásico (0,0129 mol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (2,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (0,27 g) se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal del
40 ácido etanodioico (2:5). El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 0,25 g del compuesto 2, punto de fusión 98 ºC.
Ejemplo B3
45 Preparación del compuesto 3
E04819600
23-10-2015
Se hidrogenó el compuesto intermedio 14 (0,0107 mol) en metanol (60 ml) con Pd/C al 10 % (0,36 g) como catalizador durante 16 h a una presión de 3 bar. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (3,58 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5). Las fracciones puras se recogieron y el
5 disolvente se evaporó. El residuo (1,45 g) se cristalizó en metil etil cetona. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, para producir 0,82 g (30 %) del compuesto 3.
Ejemplo B4
10 Preparación del compuesto 4
Se añadió hidroborato sódico (0,0719 mol) a 0 ºC con flujo de N2 a una suspensión del compuesto intermedio 7
15 (0,0719 mol) en metanol (300 ml) y THF (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se vertió en agua enfriada con hielo. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó. Una parte (0,7 g) de esta fracción (8,33 g) se cristalizó en metanol y agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó, para producir 0,59 g del compuesto 4, punto de fusión 202 ºC.
Preparación del compuesto 5
25 Una solución de ácido 2-oxo-butanoico (0,0294 mol) en ácido acético (30 ml) se añadió a una solución del compuesto intermedio 20 (0,0288 mol) en agua (70 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 ºC. La solución resultante se vertió en hielo-agua, se neutralizó con hidróxido sódico (3 N) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
30 cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 90/10/0,1). Se recogieron dos fracciones de productos y el disolvente se evaporó. La fracción superior después de la purificación se cristalizó en éter dietílico/DCM/MEK y se recogió el producto deseado, para producir 1,15 g del compuesto 5.
La Tabla F-1 lista los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Se usan las 35 siguientes abreviaturas en las tablas: Comp. Nº representa el número de compuesto, Ej. [Bn°] se refiere al mismo método que se ha descrito en el ejemplo Bn°.
Tabla 1:
- imagen48
-
imagen49
- Comp. Nº 1; Ej. [B1]; p.f. 166 ºC
- C2H2O4 (2:5); Comp. Nº 2; Ej. [B2]; p.f. 98 ºC
- imagen50
-
imagen51
- Comp. Nº 3; Ej. [B3]
- Comp. Nº 4; Ej. [B4]; p.f. 202 ºC
E04819600
23-10-2015
- imagen52
-
imagen53
- Comp. Nº 5; Ej. [B5]
- Comp. Nº 6; Ej. [B1]; p.f. 182 ºC
- imagen54
-
imagen55
- Comp. Nº 7; Ej. [B1]; p.f. 176 ºC
- Comp. Nº 8; Ej. [B1]; p.f. 210,4 ºC
- imagen56
-
imagen57
- C2H2O4 (1:2); Comp. Nº 9; Ej. [B2]; p.f. 118 ºC
- Comp. Nº 10; Ej. [B4]; p.f. 254 ºC
- imagen58
-
imagen59
- Comp. Nº 11; Ej. [B4]; p.f. 202 ºC
- Comp. Nº 12; Ej. [B5]; p.f. 174,6 ºC
- imagen60
-
imagen61
- Comp. Nº 13; Ej. [B5]; p.f. 203,1 ºC
- Comp. Nº 14; Ej. [B5]; p.f. 230 ºC
- imagen62
-
imagen63
- Comp. Nº 15; Ej. [B5]; p.f. 184 ºC
- Comp. Nº 16; Ej. [B5]
- imagen64
-
imagen65
- Comp. Nº 17; Ej. [B5]; p.f. 264,4 ºC
- Comp. Nº 18; Ej. [B5]; p.f. 118 ºC
- imagen66
-
imagen67
- EP0371564; Comp. Nº 19
- EP0371564; Comp. Nº 20
15
25
35
45
55
65
E04819600
23-10-2015
Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-1
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en un ensayo in vitro basado en tecnología SPA (patentada por Amersham Pharmacia Biotech).
En principio, el ensayo se basa en la bien establecida tecnología SPA para la detección de poli(ADP-ribosil)ación de proteínas diana biotiniladas, es decir, histonas. Esta ribosilación se induce usando enzima PARP-1 activada por ADN con muesca y [3H]-nicotinamida adenina dinucleótido ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosilo.
Como inductor de la actividad de la enzima PARP-1, se preparó ADN con muesca. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de tampón de ADNsa (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4; 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA); MgCl2.6H2O 5 mM y KCl 1 mM) a lo que se añadieron 50 µl de solución de ADNsa (1 mg/ml en NaCl 0,15 M). Después de una incubación de 90 min a 37 ºC, la reacción se terminó por adición de 1,45 g de NaCl, seguido de una incubación adicional a 58 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se dializó a 4 ºC durante respectivamente 1,5 y 2 horas frente a 1,5 l de KCl 0,2 M, y dos veces frente a 1,5 l de KCl 0,01 M durante 1,5 y 2 h respectivamente. La mezcla se alicuotó y se almacenó a -20 ºC. Se biotinilaron histonas (1 mg/ml, tipo II-A, proveedor: Sigma) usando el kit de biotinilación de Amersham y se almacenaron en alícuotas a -20 ºC. Se preparó una solución de reserva de 100 mg/ml de perlas de SPA poli(vinil tolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una solución de reserva de [3H]-NAD+ por adición de 120 µl de [3H]-NAD+ (0,1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de tampón de incubación (Tris/HCl 50 mM, pH 8; DTT 0,2 mM; MgCl2 4 mM). Se preparó una solución de NAD+ 4 mM (proveedor: Roche) en tampón de incubación (a partir de una solución de reserva 100 mM en agua almacenada a -20 ºC). La enzima PARP-1 se produjo usando técnicas conocidas en la técnica, es decir clonación y expresión de la proteína partiendo de ADNc de hígado humano. La información concerniente a la secuencia proteica usada de la enzima PARP-1 incluyendo referencias bibliográficas se puede encontrar en la base de datos Swiss-Prot con el número de acceso principal P09874. Las histonas biotiniladas y las perlas de PVT-SPA se mezclaron y preincubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (la concentración fue muy dependiente) con el ADN con muesca y la mezcla se preincubó durante 30 min a 4 ºC. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/perlas de PVT-SPA y solución de enzima PARP-1/ADN y se añadieron 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl del compuesto en DMSO y 25 µl de [3H]-NAD+ en cada pocillo en una microplaca de valoración de 96 pocillos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las histonas biotiniladas, 2 mg/ml para las perlas de PVT-SPA, 2 µg/ml para el ADN con muesca y 5 -10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de incubación de la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, la reacción se terminó por adición de 100 µl de NAD+ 4 mM en tampón de incubación (concentración final 2 mM) y las placas se mezclaron.
Se permitió que las perlas sedimentaran durante al menos 15 min. y las placas se transfirieron a un TopCountNXT™ (Packard) para la cuenta de centelleo, y los valores se expresaron como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, se procesaron en paralelo controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía DMSO pero no enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron y se diluyeron además finalmente en DMSO. Al principio, los compuestos se sometieron a ensayo a una concentración de 10-6 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10-6 M, se preparó una curva de dosis-respuesta en la que los compuestos se sometieron a ensayo con concentraciones entre 10-5 M y 10-8 M. En cada ensayo, el valor del blanco se restó tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representó la actividad máxima de la enzima PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de cpm de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon los valores de CI50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a un 50 % del control) usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50 %. En el presente documento, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como pCI50 (valor del logaritmo negativo del valor de CI50). Se incluyó 4amino-1,8-naftalimida como compuesto de referencia para validar el ensayo de SPA. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron actividad inhibitoria en la concentración de ensayo inicial de 10-6 M (véase la Tabla 2).
Ensayo de filtración in vitro para la actividad inhibitoria de PARP-1
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en un ensayo de filtración in vitro para evaluar la actividad de PARP-1 (desencadenada por la presencia de ADN con muesca) por medio de su actividad de poli(ADPribosil)ación de histonas usando [32P]-NAD como donador de ADP-ribosilo. Las histonas ribosiladas radiactivas se precipitaron en ácido trifluoroacético (TCA) en placas de filtro de 96 pocillos y se midió el [32P] incorporado usando un contador de centelleo.
Se preparó una mezcla de histonas (solución de reserva: 5 mg/ml en H2O), NAD+ (solución de reserva: 100 mM en H2O), y [32P]-NAD+ en tampón de incubación (Tris/HCl 50 mM, pH 8; DTT 0,2 mM; MgCl2 4 mM). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5 -10 µg/ml) y ADN con muesca. El ADN con muesca se preparó como se ha descrito en el ensayo de SPA in vitro de actividad inhibitoria de PARP-1. Se añadieron setenta y cinco µl de la mezcla de enzima PARP-1/ADN junto con 1 µl del compuesto en DMSO y 25 µl de mezcla de histonas-NAD+/[32P]
E04819600
23-10-2015
NAD+ por pocillo a una placa de filtro de 96 pocillos (0,45 µm, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las histonas, 0,1 mM para el NAD+, 200 µM (0,5 µC) para el [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN con muesca. Las placas se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente y la reacción se termino mediante la adición de 10 µl de TCA al 100 % enfriado en hielo seguido de la adición de 10 µl de solución de 5 BSA enfriada en hielo (1 % en H2O). La fracción de proteína se dejó precipitar durante 10 min a 4 ºC y las placas se filtraron al vacío. Las placas se lavaron posteriormente, para cada pocillo, con 1 ml de TCA al 10 % enfriado en hielo, 1 ml de TCA al 5 % enfriado en hielo y 1 ml de TCA al 5 % a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada pocillo y las placas se transfirieron a un TopCountNXT™ (proveedor: Packard) para la cuenta de centelleo y los valores se expresaron como cuentas por minuto (cpm). Para 10 cada experimento, se procesaron en paralelo controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía DMSO pero no enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron y se diluyeron además finalmente en DMSO. Al principio, los compuestos se sometieron a ensayo a una concentración de 10-5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10-5 M, se preparó una curva de dosis-respuesta en la que 15 los compuestos se sometieron a ensayo con concentraciones entre 10-5 M y 10-8 M. En cada ensayo, el valor del blanco se restó tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representó la actividad máxima de la enzima PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de cpm de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon los valores de CI50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a un 50 % del control) usando interpolación lineal entre los
20 puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50 %. En el presente documento, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como pCI50 (valor del logaritmo negativo del valor de CI50). Se incluyó 4amino-1,8-naftalimida como compuesto de referencia para validar el ensayo de filtración. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron actividad inhibitoria en la concentración de ensayo inicial de 10-5 M (véase la Tabla 2).
25 Tabla 2
- Comp. Nº
- SPA in vitro pCI50 Ensayo de filtración in vitro pCI50
- 1
- 6,687
- 2
- 8,125
- 3
- 6,046 5,005
- 4
- 6,388
- 5
- 6,628 6,159
- 6
- 6,087
- 7
- 6,232
- 8
- 6,386 5,852
- 9
- 6,506
- 10
- 6,258
- 11
- 6,039
- 12
- 6,138 5,444
- 13
- 6,144 5,306
- 14
- 5,797 5,573
- 15
- 6,483 5,195
- 16
- 6,239 5,344
- 17
- 6,476
- 18
- 6 5,384
- 19
- 6,636 6,211
- 20
- 5,386 < 5,000
Los compuestos se pueden evaluar además en un ensayo de quimio y/o radiosensibilización celular, un ensayo que mide la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en líneas de células cancerígenas y finalmente en un ensayo de radiosensibilización in vivo.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmula (I),
imagen1 5 una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0, 1 o2; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; 10 R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =O; R3 es un radical seleccionado entre-(CH2)s-NR8R9 (a-1), 15 u-O-H (a-2),20 en el que s es 0, 1, 2 o3; R8 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo,25 arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6, haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;o R3 es un grupo de fórmula30 -(CH2)t-Z-(b-1),en el que t es 0, 1, 2 o 3; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entreimagen2 en el que cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6;5 con la condición de que cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo C1-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), t es 0, Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) en el que dicho sistema de anillos heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno; entonces al menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 es distinto de hidrógeno, halo o alquilo C1-6; y con la condición de que se excluye 7-benzoil-3-metil-2(1H)-quinoxalinona.10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es 0 o 1; X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno; R1 es alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1); s es 0, 1 o 2; R8 es alquilo C1-6 o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; t es 0, 1 o 2; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1), (c-2), (c-3), (c-R1315 4), (c-5) o (c-11); cada es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6. - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 en el que n es 0 o 1; X es N; R1 es alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical de fórmula (a-1) o es un grupo de fórmula (b20 1); s es 0; R8 es arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; t es 0; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-1) o (c-2); cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o halo.
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 y 3 seleccionado entre el compuesto Nº 5, el compuesto Nº 9, 25 el compuesto Nº 2 y el compuesto Nº 1 como se definen a continuación
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2). 30
imagen3 - 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Z es un sistema de anillos heterocíclico distinto del sistema de anillos heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4).
- 7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como una medicina. 35
-
- 8.
- Composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
-
- 9.
- Proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en el que se mezclan
40 íntimamente los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. - 10. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para quimiosensibilización o radiosensibilización,en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I) 45
imagen4 una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0, 1 o2;5 X es N o CR7, en el que R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquinilo C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =O; R3 es un radical seleccionado entre10 -(CH2)s-NR8R9 (a-1),u15 -O-H (a-2),en el que s es 0, 1, 2 o3; R8 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo20 C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6, haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;25 o R3 es un grupo de fórmula-(CH2)t-Z-(b-1),en el que 30 t es0, 1, 2 o3; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entreimagen5 en el que cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo;R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo o alquilo C1-6;arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6. - 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el tratamiento implica quimiosensibilización. 5
-
- 12.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el tratamiento implica radiosensibilización.
-
- 13.
- Combinación de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un agente
quimioterapéutico. 10 - 14. Proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado pora) la hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (VIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo los compuestos intermedios de fórmula (VIII) a reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño,15 ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.
imagen6 20 b) la ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (X), de acuerdo con procedimientos de ciclación conocidos en la técnica en los compuestos de fórmula (I) en la que X es CH, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-j), preferentemente en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio puro o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano,25 tetraclorometano; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o las mezclas de tales disolventes.imagen7 c) la condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en la que Rh es alquilo C1-6, en compuestos de fórmula (I), en la que X es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-i), en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, un ácido mineral tal como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03078650 | 2003-11-20 | ||
| EP03078650 | 2003-11-20 | ||
| PCT/EP2004/013162 WO2005054209A1 (en) | 2003-11-20 | 2004-11-18 | 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2551027T3 true ES2551027T3 (es) | 2015-11-13 |
Family
ID=34639291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04819600.0T Active ES2551027T3 (es) | 2003-11-20 | 2004-11-18 | 2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7928104B2 (es) |
| EP (1) | EP1709011B1 (es) |
| JP (1) | JP4864717B2 (es) |
| KR (1) | KR101118644B1 (es) |
| CN (1) | CN1882549B (es) |
| AU (1) | AU2004295057B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416817A (es) |
| CA (1) | CA2546002C (es) |
| EA (1) | EA011211B1 (es) |
| ES (1) | ES2551027T3 (es) |
| HK (1) | HK1100774A1 (es) |
| IL (1) | IL175756A (es) |
| MX (1) | MXPA06005686A (es) |
| NO (1) | NO337252B1 (es) |
| NZ (1) | NZ546990A (es) |
| SG (1) | SG150534A1 (es) |
| UA (1) | UA91002C2 (es) |
| WO (1) | WO2005054209A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200604076B (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0416206A (pt) | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
| JP4864717B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2012-02-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン |
| NZ546991A (en) * | 2003-11-20 | 2010-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-Alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors |
| CN1890224B (zh) * | 2003-12-05 | 2011-06-08 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| EA011277B1 (ru) * | 2004-01-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий |
| ES2563954T3 (es) | 2004-06-30 | 2016-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP |
| AU2005259190B2 (en) | 2004-06-30 | 2011-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors |
| EA012416B1 (ru) | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp |
| NZ587586A (en) | 2005-07-18 | 2012-04-27 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
| JO2952B1 (en) * | 2005-08-03 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| US8143447B2 (en) | 2006-09-05 | 2012-03-27 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
| CN101534836B (zh) | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
| AU2008223793B2 (en) * | 2007-03-08 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors |
| ES2448870T3 (es) * | 2007-10-26 | 2014-03-17 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de quinolina como inhibidores de PARP |
| NZ586125A (en) | 2007-11-12 | 2012-12-21 | Bipar Sciences Inc | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
| US20120156134A1 (en) | 2007-12-20 | 2012-06-21 | Shayne Squires | Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease |
| RU2490260C2 (ru) | 2008-03-27 | 2013-08-20 | Янссен Фармацевтика Нв | Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина |
| ATE513818T1 (de) * | 2008-03-27 | 2011-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer |
| WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
| WO2012177927A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells |
| CA2859385A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Buck Institute For Research On Aging | Methods for improving medical therapies |
| WO2013158664A2 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells |
| US9901080B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells |
| US9901081B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer |
| DK3594343T3 (da) | 2015-07-23 | 2021-06-28 | Inst Curie | Anvendelse af en kombination af dbait-molekyle og parp-inhibitorer til behandling af kræft |
| GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
| WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
| WO2018022851A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
| CA3041843A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
| WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
| CA3096127A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Akribes Biomedical Gmbh | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
| WO2019175132A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Family Cites Families (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB732581A (en) | 1952-01-18 | 1955-06-29 | Ciba Ltd | Manufacture of hydrazine compounds |
| DE1006423B (de) | 1952-01-18 | 1957-04-18 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen |
| US3274194A (en) | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| GB1062357A (en) | 1965-03-23 | 1967-03-22 | Pfizer & Co C | Quinazolone derivatives |
| GB1293565A (en) | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| US3919425A (en) | 1971-04-09 | 1975-11-11 | Miles Lab | Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives |
| BE792206A (es) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US3879393A (en) | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
| FR2436781A1 (fr) | 1978-09-19 | 1980-04-18 | Berri Balzac | Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4335127A (en) | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| JPS5976082A (ja) | 1982-10-23 | 1984-04-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
| JPS60120872A (ja) | 1983-12-01 | 1985-06-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 |
| US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| JPS60226862A (ja) | 1984-03-26 | 1985-11-12 | ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ | 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類 |
| DK623586A (da) | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
| US5231184A (en) | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
| US5177075A (en) * | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
| CA2002864C (en) * | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
| GB8827822D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
| US5374637A (en) | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| EP0391462A1 (en) | 1989-04-05 | 1990-10-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Synergistic compositions containing ketanserin |
| US5160727A (en) | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
| IE913473A1 (en) | 1990-10-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives and their preparation |
| DE69330272T2 (de) | 1992-04-23 | 2001-10-25 | Merrell Pharma Inc | 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung |
| TW294595B (es) | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US5624926A (en) | 1993-02-18 | 1997-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors |
| GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
| TW445263B (en) | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
| JPH107572A (ja) | 1996-06-17 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
| CZ82399A3 (cs) | 1996-09-10 | 1999-06-16 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Modifikované aminokyseliny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| US6417362B1 (en) * | 1997-05-30 | 2002-07-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same |
| JPH10330377A (ja) | 1997-06-02 | 1998-12-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピペリジン誘導体 |
| US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
| US20030069231A1 (en) | 1999-10-12 | 2003-04-10 | Klaus Rudolf | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
| WO1999014203A1 (fr) | 1997-09-16 | 1999-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments |
| US6133277A (en) | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| JP2000191659A (ja) | 1999-01-04 | 2000-07-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
| JP4676062B2 (ja) | 1999-01-29 | 2011-04-27 | アボット・ラボラトリーズ | ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体 |
| US7265115B2 (en) | 1999-01-29 | 2007-09-04 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic CNS active agents |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| PL360677A1 (en) | 2000-10-02 | 2004-09-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
| ITMI20002358A1 (it) | 2000-10-31 | 2002-05-01 | Flavio Moroni | Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi |
| AUPR201600A0 (en) | 2000-12-11 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivative |
| JP2002284699A (ja) | 2001-03-28 | 2002-10-03 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 視細胞変性疾患治療剤 |
| JPWO2002094790A1 (ja) | 2001-05-23 | 2004-09-09 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
| WO2003015785A1 (en) | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Icos Corporation | 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof |
| JP2005511581A (ja) | 2001-11-07 | 2005-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
| AUPR975601A0 (en) | 2001-12-24 | 2002-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
| AUPS137402A0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tricyclic compounds |
| MXPA04009435A (es) | 2002-03-29 | 2005-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico. |
| US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
| AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
| US20050075364A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
| JP4864717B2 (ja) | 2003-11-20 | 2012-02-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン |
| BRPI0416206A (pt) | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
| NZ546057A (en) | 2003-12-03 | 2010-04-30 | Ym Bioscience Australia Pty Lt | Tubulin inhibitors |
| CN1890224B (zh) | 2003-12-05 | 2011-06-08 | 詹森药业有限公司 | 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的6-取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮 |
| EA010592B1 (ru) | 2003-12-10 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 6-замещённые циклогексилалкил 2-замещённые хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы |
| PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
| DE102004023332A1 (de) | 2004-05-12 | 2006-01-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| CA2568622C (en) | 2004-06-01 | 2016-01-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis |
| AU2005259190B2 (en) | 2004-06-30 | 2011-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors |
| ES2563954T3 (es) | 2004-06-30 | 2016-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP |
| EA012416B1 (ru) | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp |
| AU2006214164B2 (en) | 2005-02-17 | 2010-12-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders |
| ES2545382T3 (es) | 2005-04-28 | 2015-09-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento |
| BRPI0615096A2 (pt) | 2005-08-24 | 2009-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corp | análogos de indenoisoquinolinona e métodos de uso dos mesmos |
| WO2007087684A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Bionomics Limited | Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors |
| ES2587827T3 (es) | 2006-02-15 | 2016-10-27 | Abbvie Inc. | Las pirazoloquinolonas son potentes inhibidores de PARP |
| US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| US8466150B2 (en) | 2006-12-28 | 2013-06-18 | Abbott Laboratories | Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase |
| AU2008223793B2 (en) | 2007-03-08 | 2012-08-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors |
| WO2009002469A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds, compositions and methods of use |
-
2004
- 2004-11-18 JP JP2006540337A patent/JP4864717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 WO PCT/EP2004/013162 patent/WO2005054209A1/en active Application Filing
- 2004-11-18 NZ NZ546990A patent/NZ546990A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 AU AU2004295057A patent/AU2004295057B2/en not_active Ceased
- 2004-11-18 CA CA2546002A patent/CA2546002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 EA EA200601007A patent/EA011211B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 UA UAA200603547A patent/UA91002C2/ru unknown
- 2004-11-18 MX MXPA06005686A patent/MXPA06005686A/es active IP Right Grant
- 2004-11-18 US US10/595,882 patent/US7928104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 CN CN2004800342874A patent/CN1882549B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 SG SG200901198-2A patent/SG150534A1/en unknown
- 2004-11-18 ES ES04819600.0T patent/ES2551027T3/es active Active
- 2004-11-18 BR BRPI0416817-8A patent/BRPI0416817A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-11-18 EP EP04819600.0A patent/EP1709011B1/en active Active
-
2006
- 2006-05-18 IL IL175756A patent/IL175756A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-19 ZA ZA200604076A patent/ZA200604076B/en unknown
- 2006-05-25 KR KR1020067010200A patent/KR101118644B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-06-20 NO NO20062892A patent/NO337252B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-04 HK HK07105886.9A patent/HK1100774A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 US US13/047,402 patent/US8524714B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007513087A (ja) | 2007-05-24 |
| IL175756A0 (en) | 2006-09-05 |
| KR101118644B1 (ko) | 2012-03-06 |
| CA2546002C (en) | 2012-09-18 |
| HK1100774A1 (en) | 2007-09-28 |
| US8524714B2 (en) | 2013-09-03 |
| EP1709011A1 (en) | 2006-10-11 |
| NZ546990A (en) | 2010-03-26 |
| NO20062892L (no) | 2006-08-09 |
| US20080249099A1 (en) | 2008-10-09 |
| CA2546002A1 (en) | 2005-06-16 |
| MXPA06005686A (es) | 2006-08-17 |
| SG150534A1 (en) | 2009-03-30 |
| AU2004295057B2 (en) | 2010-11-25 |
| AU2004295057A1 (en) | 2005-06-16 |
| US7928104B2 (en) | 2011-04-19 |
| US20110230492A1 (en) | 2011-09-22 |
| KR20060111532A (ko) | 2006-10-27 |
| JP4864717B2 (ja) | 2012-02-01 |
| WO2005054209A1 (en) | 2005-06-16 |
| EP1709011B1 (en) | 2015-07-29 |
| BRPI0416817A (pt) | 2007-03-06 |
| ZA200604076B (en) | 2007-09-26 |
| EA011211B1 (ru) | 2009-02-27 |
| NO337252B1 (no) | 2016-02-22 |
| CN1882549A (zh) | 2006-12-20 |
| EA200601007A1 (ru) | 2006-10-27 |
| IL175756A (en) | 2013-03-24 |
| UA91002C2 (ru) | 2010-06-25 |
| CN1882549B (zh) | 2011-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2551027T3 (es) | 2-Quinolinonas 7-fenilalquil sustituidas y 2-quinoxalinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa | |
| ES2551299T3 (es) | 2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas 6-sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa | |
| CA2548273C (en) | Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors | |
| CA2546300C (en) | 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors | |
| JP4864718B2 (ja) | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての６−アルケニルおよび６−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン |