JP4864717B2 - ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼインヒビターとしての7−フェニルアルキル置換2−キノリノンおよび2−キノキサリノン - Google Patents
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Description
本発明は、PARPのインヒビターに関し、そして化合物および開示する化合物を含有する組成物を提供する。さらに本発明は開示するPARPインヒビターを例えば薬剤として使用する方法を提供する。
核酵素であるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)は、PARP−1および最近同定された幾つかの新規ポリ(ADP−リボシル化)酵素からなるPARP酵素ファミリーのメンバーである。またPARPはポリ(アデノシン5’−ジホスホ−リボース)ポリメラーゼまたはPARS(ポリ(ADP−リボース)シンセターゼ)とも呼ばれている。
1)の生産を抑制する。そのような活性はPARPインヒビターにより現される強い抗炎症効果の下にある。PARP阻害は好中球の傷害組織への移動および侵襲を防止することにより壊死を減少させることができる。
腫瘍細胞の感受性の強化を導くはずである。
1990年6月6日に公開された特許文献2は、(1H−アゾール−1−イルメチル)置換キノリン、キナゾリンまたはキノキサリン誘導体を開示する。記載された化合物は、レチン酸の血漿排除を抑制する。より詳細には、化合物3−エチル−7−[(1H−イミダゾール−1−イルフェニルメチル]−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号19)および化合物7−[(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イルメチル]−3−メチル−2(1H)−キノキサリノン(本出願の化合物番号20)が開示された。
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR7であり、ここでR7は水素であるか、またはR1と一緒に式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、またはR3と一緒に=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)または
−C≡N (a−5)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R8は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R9は水素またはC1−6アルキルであり;
R10はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;そして
R11はジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
R3は式
−(CH2)t−Z− (b−1)
式中、
tは0、1、2または3であり、
Zは
各R12は独立して水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
各R13は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルから選択されるか、あるいは
R5およびR6が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
式中、R14はC1−6アルキルである、
の二価の基を形成することができ;
アリールはフェニルまたはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただしnが0であり、XがNであり、R1がC1−6アルキルであり、R2が水素であり、R3が式(b−1)の基であり、tが0であり、Zが複素環式環系(c−2)であり(ここで該複素環式環系Zは、窒素原子で分子の残りに結合しており)、そしてR12が水素である場合、置換基R4、R5またはR6の少なくとも1つが水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシ以外である]
の化合物、そのN−オキシド形、付加塩および立体化学的異性体に関する。
の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸および非毒性の塩基付加塩形を含んで成ることを意味する。塩基性の特性を有する式(I)の化合物は、該塩基形を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することができる。適切な酸は例えば無機酸、例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸等;硫酸;硝酸;リン酸の酸等;または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含んでなる。
a)nが0または1であり;
b)XがNまたはCR7であり、ここでR7が水素であり;
c)R1がC1−6アルキルであり;
d)R2が水素であり;
e)R3が(a−1)または(a−2)から選択される基であるか、または式(b−1)の基であり;
f)sが0、1または2であり;
g)R8がC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
h)tが0、1または2であり;
i)Zが(c−1)、(c−2)、(c−3)、(c−4)、(c−5)または(c−11)から選択される複素環式環系であり;
j)各R12が独立して水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであり;
k)各R13が独立して水素であり;そして
l)R4、R5およびR6が各々独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルから選択される。
a)nが0または1であり;
b)XがNであり;
c)R1がC1−6アルキルであり;
d)R2が水素であり;
e)R3が(a−1)の基であるか、または式(b−1)の基であり;
f)sが0であり;
g)R8がアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
h)tが0であり;
i)Zが(c−1)または(c−2)から選択される複素環式環系であり;
j)各R12が独立して水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであり;
k)各R13が独立して水素であり;そして
k)R4、R5およびR6が各々独立して水素またはハロから選択される。
環式環系であり;各R12が独立して水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであり;各R13が独立して水素であり;そしてR4、R5およびR6が各々独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルから選択される式(I)の化合物からなる。
ン(diazotation)反応、そして続いてジアゾ基の水素による置換により水素に置き換えることができ:アルコールはエステルおよびエーテルに転換することができ;1級アミンは2級または3級アミンに転換することができ;二重結合は水素化して対応する単結合にすることができ;フェニル基上のヨード基は適切なパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素の挿入によりエステル基に転換することができる。
(i)式(I)の化合物の異なる式(I)の化合物への転換;
(ii)式(I)の化合物のその対応する許容され得る塩またはN−オキシドへの転換;(iii)式(I)の化合物の製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドの、元の式(I)の化合物への転換;
(iv)式(I)の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはN−オキシドの立体化学異性体の調製。
ルホン酸等のスルホン酸の存在下で行うことができる。幾分高温が反応速度を強化するために適切であり、そして場合により反応はさらに反応混合物の還流温度で行ってもよい。縮合中に遊離する水は、共沸蒸留、蒸留等の方法により混合物から除去することができる。
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR7であり、ここでR7は水素であるか、またはR1と一緒に式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、またはR3と一緒に=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)
−O−H (a−2)
−O−R10 (a−3)
−S−R11 (a−4)または
−C≡N (a−5)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R8は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R9は水素またはC1−6アルキルであり;
R10はC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;そして
R11はジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルである、
から選択される基であるか、あるいは
R3は式
−(CH2)t−Z− (b−1)
式中
tは0、1、2または3であり;
Zは
各R12は独立して水素、C1−6アルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、
各R13は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され、あるいは
R5およびR6が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
式中、R14はC1−6アルキルである、
の二価の基を形成することができ;
アリールはフェニルまたはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである]
の化合物、そのN−オキシド形、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である。
nは0であり;
XはNであり;
R1はメチルまたはエチルであり;
R2は水素であり;
R3は(b−1)の基であり;
tは0であり、
−Zは複素環式環系(c−2)であり、ここで該複素環式環系−Zは窒素原子を介して分子の残りに結合し;
R12は水素であり;そして
R15は水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシである]
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩および立体化学的異性体である。
き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ/または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン(spot−on)として、軟膏として投与することができる。前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬容量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤(刻み目付き、またはコート錠剤を含む)、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、注入可能な溶液または懸濁液等、茶サジ一杯、大匙一杯等、およびそれらが多数に分けられたものである。
能力を含む。
今後、“BuLi”はブチル−リチウムと定義する。“MeOH”はメタノールと定義し、“DIPE”はジイソプロピルエーテルと定義し、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドと定義し、“DME”は1,2−ジメトキシエタンと定義し、“DCM”はジクロロメタンと定義し、“EtOAc”は酢酸エチルと定義し、“THF”はテトラヒドロフランと定義し、“MEK”はメチルエチルケトンと定義する。
A.中間体化合物の調製
実施例A1
a)中間体1の調製
b)中間体2の調製
c)中間体3の調製
d)中間体4の調製
e)中間体5の調製
f)中間体6の調製
実施例A2
a)中間体7の調製
b)中間体8の調製
c)中間体9の調製
d)中間体10の調製
実施例A3
a)中間体11の調製
b)中間体12の調製
c)中間体13の調製
d)中間体14の調製
実施例A4
a)中間体15の調製
b)中間体16の調製
c)中間体17の調製
d)中間体18の調製
e)中間体19の調製
h)中間体20の調製
B.最終化合物の調製
実施例B1
化合物1の調製
実施例B2
化合物2の調製
実施例B3
化合物3の調製
実施例B4
化合物4の調製
実施例B5
化合物5の調製
所望の生成物を集めて、1.15gの化合物5を得た。
PARP−1阻害活性のインビトロシンチレーション近位アッセイ(SPA)
本発明の化合物を、SPA技法(アマシャム ファルマシア バイオテック(Amersham Pharmacia Biotech)の登録商標)に基づくインビトロアッセイで試験した。
[3H]−NAD+のストック溶液は、120μlの[3H]−NAD+(0.1mCi/ml、供給元:NEN)を6mlのインキュベーションバッファー(50mM Tris/HCl、pH8;0.2mM DTT;4mM MgCl2)に加えることにより作成した。4mM NAD+(供給元:ロッシュ(Roche))の溶液をインキュベーションバッファー(−20℃に冷却した水中100mMのストック溶液から)中に作成した。PARP−1酵素は、技術的に知られている技法、すなわちヒト肝臓cDNAから出発したタンパク質のクローニングおよび発現を使用して生産した。参考文献を含め、使用したPARP−1酵素のタンパク質配列に関する情報は、Swiss−Protデータベース中に、主要寄託番号P09874で見いだすことができる。ビオチン化ヒストンおよびPVT−SPAビーズは混合し、室温で30分間プレインキュベーションした。PARP−1酵素(濃度はロットに依存する)を、ニックDNAと混合し、そして混合物を4℃で30分間プレインキュベーションした。この等部のヒストン/PVT−SPAビーズ溶液およびPARP−1酵素/DNA溶液を混合し、そして75μlの混合物をDMSO中1μlの化合物および25μlの[3H]−NAD+と一緒に96ウェルのマイクロタイタープレート中の各ウェルに加えた。インキュベーション混合物中の最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて2μg/ml、PVT−SPAビーズについて2mg/ml、ニックDNAについて2μg/ml、そしてPARP−1酵素について5〜10μg/mlの間であった。混合物を室温で15分間インキュベーションした後、反応はインキュベーションバッファー中100μlの4mM NAD+(最終濃度2mM)を加え、そしてプレートを混合することにより停止した。
本発明の化合物は、ADP−リボシル供与体として[32P]−NADを使用したヒストンのポリ(ADP−リボシル)化活性により、PARP−1活性を評価するインビトロ
濾過アッセイで試験した(ニックDNAの存在下で誘発される)。放射性リボシル化ヒストンをトリクロロ酢酸(TCA)で96ウェルフィルタープレート中で沈殿させ、そして取り込まれた[32P]をシンチレーションカウンターを使用して測定した。
Claims (12)
- 式(I)
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR7であり、ここでR7は水素であるか、またはR1と一緒に式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、またはR3と一緒に=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)または
−O−H (a−2)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R8は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R9は水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは
R3は式
−(CH2)t−Z− (b−1)
式中
tは0、1、2または3であり;
Zは
各R12は独立して水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであり;そして
各R13は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルから選択されるか、あるいは
R5およびR6が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
式中、R14はC1−6アルキルである、
の二価の基を形成することができ;
アリールはフェニルまたはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルであるが、ただし7−ベンゾイル−3−メチル−2(1H)−キノキサリノンは除外される]
の化合物、その付加塩または立体化学的異性体。 - nが0または1であり;XがNまたはCR7であり、ここでR7が水素であり;R1がC1−6アルキルであり;R2が水素であり;R3が(a−1)または(a−2)から選択される基、または式(b−1)の基であり;sが0、1または2であり;R8がC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;tが0、1または2であり;Zが(c−1)、(c−3)、(c−5)または(c−11)から選択される複素環式環系であり;各R13が独立して水素であり;そしてR4、R5およびR6が各々独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- nが0または1であり;XがNであり;R1がC1−6アルキルであり;R2が水素であり;R3が式(a−1)の基、または式(b−1)の基であり;sが0であり;R8がアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;tが0であり;Zが(c−1)の複素環式環系であり;各R13が独立して水素であり;そしてR4、R5およびR6が各々独立して水素またはハロから選択される、請求項1および2に記載の化合物。
- R3が(a−1)または(a−2)から選択される基である請求項1に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体および請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物が完全に混合される、請求項7に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- 化学増感または放射線増感のための薬剤を製造するための化合物の使用であって、該化合物が式(I)
nは0、1または2であり;
XはNまたはCR7であり、ここでR7は水素であるか、またはR1と一緒に式−CH=CH−CH=CH−の二価の基を形成することができ;
R1はC1−6アルキルまたはチエニルであり;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C3−6アルキニルであるか、またはR3と一緒に=Oを形成することができ;
R3は
−(CH2)s−NR8R9 (a−1)または
−O−H (a−2)
ここで
sは0、1、2または3であり;
R8は−CHO、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、チエニルC1−6アルキル、ピロリルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルピペリジニル、アリールカルボニルC1−6アルキル、アリールカルボニルピペリジニルC1−6アルキル、ハロインドゾリルピペリジニルC1−6アルキルまたはアリールC1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルであり;
R9は水素またはC1−6アルキルであるか、あるいは
R3は式
−(CH2)t−Z− (b−1)
式中
tは0、1、2または3であり;
Zは
各R12は独立して水素またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルアミノであり;そして
各R13は独立して水素、ピペリジニルまたはアリールである、
から選択される複素環式環系である、
の基であり;
R4、R5およびR6は各々独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルオキシカルボニルから選択され、あるいは
R5およびR6が隣接する位置にある時、それらは一緒に式
−O−CH2−O (d−1)
−O−(CH2)2−O− (d−2)
−CH=CH−CH=CH− (d−3)または
−NH−C(O)−NR14=CH− (d−4)
式中、R14はC1−6アルキルである、
の二価の基を形成することができ;
アリールはフェニルまたはハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシで置換されたフェニルである]
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体
である上記使用。 - 処置に化学増感が関与する請求項9に記載の使用。
- 処置に放射線増感が関与する請求項9に記載の使用。
- 請求項1から5のいずれかに記載の化合物と、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカンおよびその治療に有効な類似体および誘導体から成る群から選択される化学療法剤との、癌の治療に用いられる組み合わせ剤。
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