ES2448870T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de PARP - Google Patents

Derivados de quinolina como inhibidores de PARP Download PDF

Info

Publication number
ES2448870T3
ES2448870T3 ES08841176.4T ES08841176T ES2448870T3 ES 2448870 T3 ES2448870 T3 ES 2448870T3 ES 08841176 T ES08841176 T ES 08841176T ES 2448870 T3 ES2448870 T3 ES 2448870T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
alkyloxy
formula
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08841176.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick René Angibaud
Laurence Françoise Bernadette MARCONNET-DECRANE
Jorge Eduardo Vialard
Laurence Anne Mevellec
Christophe Meyer
Pierre-Henri Storck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2448870T3 publication Critical patent/ES2448870T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y lasformas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que: n es 0, 1 ó 2; R1 es alquilo C1-3; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxilo,alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-6, cianoalquilo C1-4, hidroxialquiloxilo C1-4, (alquiloxi C1-4)-alquiloxilo C1-4,aminoalquiloxilo C1-4, (alquil C1-4)aminoalquiloxilo C1-4, di(alquil C1-4)aminoalquiloxilo C1-4, aminocarbonilo o alquiniloC2-4; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo,alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)metilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman >=O; Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula -(CH2)t-L1 (a-1) en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 30 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionadosindependientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4 oaminocarbonilo.

Description

Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos dados a conocer. Además, la presente invención proporciona métodos de uso de los inhibidores de PARP dados a conocer por ejemplo como medicamento.
Antecedentes de la invención
La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta familia creciente de enzimas consiste en enzimas PARP tales como, por ejemplo: PARP-1, PARP-2, PARP-3 y
15 PARP de la bóveda; y tanquirasas (TANK) tales como, por ejemplo: TANK-1 y TANK-2. PARP también se denomina poli(adenosina-5’-difosfo-ribosa) polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa).
PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kDa que consiste en tres dominios: un dominio de unión a ADN Nterminal que contiene dos dedos de zinc, un dominio de automodificación y un dominio catalítico C-terminal. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir en más de 200 unidades de ADPribosa. Los aceptores proteicos de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN. Incluyen histonas, proteínas HMG, topoisomerasas, ADN y ARN polimerasas, ADN ligasas, endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+ y factores de reparación de rotura monocatenaria y de reparación de escisión de bases. La proteína PARP se expresa a un alto nivel en muchos tejidos, lo más notablemente en el 25 sistema inmunitario, corazón, cerebro y células de línea germinal. En condiciones fisiológicas normales, hay una actividad PARP mínima. Sin embargo, el daño del ADN provoca una activación inmediata de PARP en hasta 500 veces. La producción resultante de poli(ADP-ribosa) tiene tres consecuencias: en primer lugar, la poli(ADPribosil)ación inducida por daño del ADN de las colas N y C-terminales de histona H1 y H2B o la interacción selectiva de estas proteínas con poli(ADP-ribosa) libre o unida a PARP-1 contribuye a la relajación de la fibra de cromatina de 30 nm y aumenta el acceso a roturas; en segundo lugar, esto señala la aparición y el grado del daño del ADN de manera que la célula puede establecer una respuesta adaptativa según la gravedad de la lesión (reparación de ADN
o suicidio celular); en tercer lugar, esto media en el reclutamiento rápido de factores de reparación de rotura monocatenaria y de reparación de escisión de bases.
35 Las roturas monocatenarias (SSB) se producen espontáneamente en todas las células. En ausencia de actividad PARP-1, estas SSB pueden convertirse en roturas bicatenarias (DSB) durante la replicación que pueden conducir al colapso de las horquillas de replicación. Las DSB se identifican por su marca epigenética, la fosforilación de la variante de histona de núcleo H2AX (γH2AX). La descondensación local muy rápida de cromatina, que se produce de una manera independiente de γH2AX en las DSB, puede atribuirse a la producción de poli(ADP-ribosa) que está mediada localmente por PARP-1.
Inductores del desarrollo o ambientales, tales como esteroides o choque térmico, también inducen la activación de PARP-1 y la separación dependiente de poli(ADP-ribosa) de histonas de la cromatina, favoreciendo de ese modo la apertura de la estructura de cromatina, lo que puede permitir la activación transcripcional en ausencia de roturas de
45 ADN.
La activación extensa de PARP en células que experimentan un daño masivo del ADN conduce a un grave agotamiento de NAD+. La semivida corta de poli(ADP-ribosa) da como resultado una rápida tasa de recambio. Una vez formada la poli(ADP-ribosa), se degrada rápidamente mediante la poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con fosfodiesterasa y (ADP-ribosa) proteína liasa. PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede provocar una disminución de NAD+ y ATP hasta menos del 20% del nivel normal. Una situación de este tipo es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la privación de oxígeno ya ha puesto drásticamente en peligro la producción de energía celular. Se supone que la producción de radicales libres posterior durante la reperfusión es
55 una causa principal de daño tisular. Parte de la disminución de ATP, que es típica en muchos órganos durante la isquemia y la reperfusión, puede estar asociada con el agotamiento de NAD+ debido al recambio de poli(ADPribosa). Por tanto, se espera que la inhibición de PARP o PARG conserve el nivel de energía celular potenciando de ese modo la supervivencia de tejidos isquémicos tras el ataque.
La síntesis de poli(ADP-ribosa) también está implicada en la expresión inducida de varios genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en macrófagos, selectina de tipo P y molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM- 1) en células endoteliales. Tal actividad subyace a los fuertes efectos antiinflamación mostrados por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP también puede reducir la necrosis evitando la translocación y la infiltración de neutrófilos en tejidos lesionados.
65 La PARP se activa mediante fragmentos de ADN dañado y, una vez activada, cataliza la fijación de más de 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la propia PARP. Durante estreses celulares principales, la activación extensa de PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular mediante el agotamiento de reservas de energía. Dado que se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerada, NAD+ se agota mediante la activación masiva de PARP, en los esfuerzos por volver
5 a sintetizar NAD+, ATP también puede agotarse.
Se ha notificado que la activación de PARP desempeña un papel clave en la neurotoxicidad inducida tanto por NMDA como por NO. Esto se ha demostrado en cultivos corticales y en secciones del hipocampo en los que la prevención de la toxicidad está directamente correlacionada con la potencia de inhibición de PARP. Por tanto, se ha reconocido el posible papel de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y traumatismo craneal aunque aún no se haya esclarecido el mecanismo de acción exacto.
De manera similar, se ha demostrado que inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño de infarto provocado por isquemia y reperfusión del corazón o el músculo esquelético en conejos. En estos estudios,
15 una inyección individual de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), o bien un minuto antes de la oclusión o bien un minuto antes de la reperfusión, provocó reducciones similares en el tamaño de infarto en el corazón (32-42%) mientras que 1,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño de infarto en un grado comparable (3848%). Estos resultados hacen que sea razonable suponer que los inhibidores de PARP pueden recuperar corazón anteriormente isquémico o lesión por reperfusión de tejido de músculo esquelético.
También puede usarse la activación PARP como medida del daño tras ataques neurotóxicos resultantes de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores tales como glutamato (mediante estimulación de receptores de NMDA), productos intermedios de oxígeno reactivo, proteína β-amiloide, N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4 fenilpiridina (MPP+), que participan en estados patológicos tales como 25 accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han seguido explorando el papel de la activación de PARP en células granulosas del cerebelo in vitro y en la neurotoxicidad de MPTP. Con la mayor frecuencia se produce una exposición neural excesiva a glutamato, que sirve como neurotransmisor predominante del sistema nervioso central y actúa sobre receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, como resultado de accidente cerebrovascular u otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante un ataque cerebral isquémico tal como durante un accidente cerebrovascular o ataque al corazón. Esta liberación excesiva de glutamato provoca a su vez sobreestimulación (excitotoxicidad) de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, kainato y MGR, lo que abre canales iónicos y permite un flujo iónico no controlado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ al interior de las células y K+ al exterior de las células) conduciendo a una sobreestimulación de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas 35 secretan más glutamato, creando un bucle de realimentación o efecto dominó que en última instancia da como resultado daño o muerte celular mediante la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. Se ha implicado la activación excesiva de receptores de glutamato en diversas enfermedades y estados neurológicos incluyendo epilepsia, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal tras hipoxia, hipoglucemia, isquemia, traumatismo y ataque nervioso. También se ha implicado la exposición y estimulación de glutamato como base de trastornos compulsivos, particularmente toxicomanía. Las evidencias incluyen hallazgos en muchas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas de receptores de glutamato (es decir, compuestos que bloquean que el glutamato se una a, o active, su receptor) bloquean el daño neural tras accidente cerebrovascular. Los intentos por prevenir la excitotoxicidad
45 bloqueando receptores de NMDA, AMPA, kainato y MGR han demostrado ser difíciles porque cada receptor tiene múltiples sitios a los que puede unirse el glutamato y por tanto ha sido difícil hallar una mezcla eficaz de antagonistas o un antagonista universal para evitar la unión de glutamato a la totalidad del receptor y permitir someter a prueba esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son eficaces para bloquear los receptores también son tóxicas en animales. Como tal, actualmente no se conoce ningún tratamiento eficaz para anomalías de glutamato.
La estimulación de receptores de NMDA mediante glutamato, por ejemplo, activa la enzima óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), conduciendo a la formación de óxido nítrico (NO), que también media en la neurotoxicidad. La neurotoxicidad de NMDA puede prevenirse mediante tratamiento con inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) o
55 mediante alteración genética dirigida de nNOS in vitro.
Otro uso para inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones de nervios periféricos, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tales como las inducidas mediante lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común o en la que se produce alteración transináptica del asta dorsal de la médula espinal caracterizada por hipercromatosis del citoplasma y del nucleoplasma (denominadas neuronas “oscuras”).
También existen evidencias de que los inhibidores de PARP son útiles para tratar trastornos inflamatorios del intestino, tales como colitis. Específicamente, se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencenosulfónico en etanol al 50%. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un
65 inhibidor específico de la actividad PARP. La inhibición de la actividad PARP redujo la respuesta inflamatoria y restauró la morfología y el estado energético del colon distal.
Evidencias adicionales sugieren que los inhibidores de PARP son útiles para tratar la artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para tratar la diabetes. Se ha mostrado que los inhibidores de PARP son útiles para tratar choque endotóxico o choque séptico.
5 También se han usado inhibidores de PARP para aumentar la vida y la capacidad proliferativa de células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmunitaria, SIDA y otra enfermedad de senescencia inmunitaria; y para alterar la expresión génica de células senescentes.
Se identificaron las tanquirasas (TANK) como componentes del complejo telomérico humano. También se ha propuesto que tienen papeles en la regulación de huso mitótico y en el tráfico de vesículas y pueden servir como estructuras principales para proteínas implicadas en otros varios procesos celulares. Los telómeros, que son
15 esenciales para el mantenimiento y la estabilidad del cromosoma, se mantienen mediante telomerasa, una transcriptasa inversa especializada. Las TANK son (ADP-ribosa)transferasas con algunas características de proteínas tanto de señalización como citoesqueléticas. Contienen el dominio de PARP, que cataliza la poli-ADPribosilación de proteínas sustrato, el motivo alfa estéril, que se comparte con determinadas moléculas de señalización y el dominio de ANK, que contiene de 16 a 24 repeticiones de anquirina, también presentes en la proteína citoesquelética anquirina. El dominio de ANK interacciona con una variedad de proteínas diferentes, incluyendo la proteína telomérica, factor de unión a repetición de telómero 1 (TRF-1). Por tanto, estas proteínas se denominaron ADP-ribosa polimerasas relacionadas con anquirina que interaccionan con TRF1 (TANK).
Una función de las TANK es la ADP-ribosilación de TRF-1. La función de telómeros humanos se regula mediante un
25 complejo de proteínas asociadas a telómeros que incluye las dos proteínas de unión a ADN específicas de telómeros, TRF-1 y TRF-2. TRF- 2 protege los extremos del cromosoma y TRF-1 regula la longitud de los telómeros. La ADP-ribosilación inhibe la capacidad de TRF-1 de unirse a ADN telomérico. Esta poli-ADP-ribosilación de TRF-1 libera TRF-1 de los telómeros, abriendo de ese modo el complejo telomérico y permitiendo el acceso a telomerasa. Por tanto, los TANK funcionan como reguladores positivos de la longitud de los telómeros, permitiendo la elongación de los telómeros mediante telomerasa.
Se sugieren otros papeles para TANK mediante la identidad de proteínas con las que interaccionan (la aminopeptidasa sensible a insulina, las proteínas Mcl1 (que son miembros de la familia de Bcl-2), el antígeno nuclear de Epstein-Barr 1, la proteína del aparato mitótico y nuclear y el factor citoplasmático y heterocromático
35 TAB182) y sus diversas ubicaciones subcelulares (poros nucleares, aparato de Golgi y centrosomas mitóticos).
La tanquirasa 2 (TANK-2) se diferencia de la tanquirasa 1 (TANK-1) en que carece de un dominio de HPS N-terminal (compuesto por repeticiones homopoliméricas de residuos de His, Pro y Ser), encontrado en TANK1. Sin embargo, tiene probablemente algunas funciones solapantes con la tanquirasa 1, dado que ambas proteínas tienen ubicaciones subcelulares similares, se asocian entre sí y se unen a muchas de las mismas proteínas.
TANK-1 parece requerirse para la polimerización de poli(ADP-ribosa) asociada al huso mitótico. La actividad de poli(ADP-ribosil)ación de TANK-1 puede ser crucial para la formación precisa y el mantenimiento de la bipolaridad del huso. Además, se ha mostrado que se requiere la actividad PARP de TANK-1 para la separación de telómeros
45 normal antes de la anafase. La interferencia con actividad PARP de tanquirasa da como resultado mitosis aberrante, lo que genera una parada transitoria del ciclo celular, probablemente debido a la activación del punto de comprobación del huso, seguido por muerte celular. Por tanto, se espera que la inhibición de tanquirasas tenga un efecto citotóxico sobre células tumorales en proliferación.
Tal como se indicó anteriormente, la ubicación subcelular de varias PARP sugiere un papel fisiológico de la poli(ADP-ribosil)ación en la regulación de la división celular.
PARP-1 y PARP-2 se ubican en centrosomas en los que interaccionan con proteínas de cinetocoro. La ablación del gen de Parp-2 en ratones provoca segregación errónea del cromosoma inducida por daño del ADN significativo que
55 está asociada con defectos en el cinetocoro, lo que indica que PARP-2 tiene una función de protección crucial en la integridad de heterocromatina pericéntrica. Además PARP-1 se asocia con centrosomas uniendo la red de vigilancia de daños del ADN con el punto de comprobación de fidelidad mitótica.
El papel fundamental de PARP en la reparación de roturas de cadena de ADN está bien establecido, especialmente cuando se provocan directamente mediante radiación ionizante o indirectamente tras reparación enzimática de lesiones del ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterápicos tales como cisplatino y bleomicina. Una variedad de estudios usando ratones “deficientes”, modelos de inhibición trans-dominante (sobreexpresión del dominio de unión a ADN), inhibidores de bajo peso molecular pequeños y antisentido han demostrado el papel de PARP en la reparación y la supervivencia celular tras la inducción de daño
65 del ADN. La inhibición de la actividad enzimática de PARP debe conducir a una sensibilidad potenciada de las células tumorales hacia tratamientos de daño del ADN.
Se ha notificado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales (hipóxicas) y eficaces para prevenir que células tumorales se recuperen de daño posiblemente letal e inferior al letal del ADN tras radioterapia, supuestamente por su capacidad para evitar la rotura de cadenas de ADN volviendo a
5 unirlas y afectando a varias rutas de señalización de daño del ADN.
La patente estadounidense n.º 5.177.075 comenta varias isoquinolinas usadas para potenciar los efectos letales de la radiación ionizante o agentes quimioterápicos sobre células tumorales. Weltin et al., (“Effect of 6(5-Phenanthridinone), an Inhibidor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumour Cells”, Oncol. Res., 6:9, 399403 (1994)), comenta la inhibición de la actividad PARP, proliferación reducida de células tumorales y un marcado efecto sinérgico cuando se tratan conjuntamente células tumorales con un fármaco alquilante.
Se han publicado revisiones del estado de la técnica por Li y Zhang en IDrugs 2001, 4(7): 804-812, por Ame et al. en Bioassays 2004, 26: 882-883 y por Nguewa et al., en Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172.
15 La pérdida de PARP-1 aumenta la formación de lesiones del ADN que se reparan mediante recombinación homóloga sin regular directamente el propio proceso de recombinación homóloga. El cáncer de mama familiar está comúnmente asociado con defectos heredados en uno de los alelos BRCA1 o BRCA2. BRCA1 y BRCA2 son importantes para la recombinación homóloga. El alelo BRCA1 o BRCA2 funcional restante puede perderse en algunas células, contribuyendo de ese modo a la tumorigénesis. Por tanto, los tumores que surgen son deficientes en BRCA1 o en BRCA2 (por ejemplo BRCA2-/-) mientras que las células somáticas conservan proteínas BRCA funcionales (BRCA2+/-). La inhibición de la actividad PARP en un contexto defectuoso para BRCA1 o BRCA2 puede dar como resultado la generación de lesiones del ADN normalmente reparadas por un intercambio de cromátidas hermanas, provocando aberraciones de cromátidas y pérdida de viabilidad. Pueden requerirse sólo niveles
25 relativamente bajos de inhibidores de PARP-1 para producir un efecto terapéutico dada la aguda sensibilidad de las células defectuosas para BRCA. Esto es otro ejemplo de un caso en el que pueden usarse inhibidores de una proteína de reparación del ADN normalmente no esencial como agente individual para tratar tumores.
Según una revisión de Horvath y Szabo (Drug News Perspect 20(3), abril de 2007, 171-181) la mayoría de los estudios recientes demostraron que los inhibidores de PARP potencian la muerte de células cancerosas principalmente porque interfieren con la reparación del ADN a varios niveles. Estudios más recientes también han demostrado que los inhibidores de PARP inhiben la angiogénesis, o bien inhibiendo la expresión de factor de crecimiento, o bien inhibiendo las respuestas proliferativas celulares inducidas por factor de crecimiento. Estos hallazgos también pueden tener implicaciones sobre el modo de los efectos anticancerígenos de inhibidores de
35 PARP in vivo.
Además, un estudio de Tentori et al., Eur. J. Cancer, 2007, doi: 10.1016/j.ejca2007.07010 (en prensa) muestra que los inhibidores de PARP suprimen la migración inducida por factor de crecimiento placentario o VEGF y previenen la formación de redes similares a túbulos en sistemas basados en células, y alteran la angiogénesis in vivo. El estudio también demuestra que la angiogénesis inducida por factor de crecimiento es deficiente en ratones deficientes para PARP-1. Los resultados del estudio proporcionan evidencias para seleccionar como diana PARP para la angiogénesis, añadiendo implicaciones terapéuticas novedosas al uso de inhibidores de PARP en el tratamiento del cáncer.
45 Sigue existiendo una necesidad de terapia anticancerígena eficaz y potente que produzca efectos secundarios mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones para, y métodos de, inhibir la actividad PARP para tratar el cáncer. Además son útiles en la potenciación de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia en las que un efecto principal del tratamiento con el compuesto es desencadenar la muerte celular en condiciones de daño del ADN.
Técnica anterior
El documento EP 1487800, publicado el 2 de octubre de 2005, da a conocer fenantridinonas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
55 El documento EP 1687277, publicado el 16 de junio de 2005, da a conocer 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento EP 1709011, publicado el 16 de junio de 2005, da a conocer 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-fenilalquilo como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento EP 1709012, publicado el 16 de junio de 2005, da a conocer 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas en 6 como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
65 El documento EP 1694653, publicado el 30 de junio de 2005, da a conocer 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-ciclohexilalquilo sustituido como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento WO 2005/097750, publicado el 2 de octubre de 2005, da a conocer piridonas sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
5 El documento WO 2006/003146, publicado el 12 de enero de 2006, da a conocer derivados de quinazolinona como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento WO 2006/003147, publicado el 12 de enero de 2006, da a conocer derivados de ftalazina como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
10 El documento WO 2006/003148, publicado el 12 de enero de 2006, da a conocer derivados de quinazolindiona como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento WO 2006/003150, publicado el 12 de enero de 2006, da a conocer derivados de 2-alquil15 quinazolinona sustituida como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
El documento WO 2007/025009, publicado el 1 de marzo de 2007, da a conocer análogos de indenoisoquinolinona como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa.
20 El documento WO 2007/095628, publicado el 23 de agosto de 2007, da a conocer pirazoloquinolinonas como potentes inhibidores de PARP.
Descripción de la invención
25 Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las 30 formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que
n es 0, 1 ó 2; R1 es alquilo C1-3;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxilo,
35 alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-6, cianoalquilo C1-4, hidroxialquiloxilo C1-4, (alquiloxi C1-4)-alquiloxilo C1-4, aminoalquiloxilo C1-4, (alquil C1-4)-aminoalquiloxilo C1-4, di(alquil C1-4)aminoalquiloxilo C1-4, aminocarbonilo o alquinilo C2-4;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, 40 alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)-metilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O;
Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
45 R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula
-
(CH2)t-L1 (a-1)
50 en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aminocarbonilo;
o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: 55
5 en los que R8a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; q es 0, 1 ó 2; y cada R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o aminocarbonilo; y
R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: 10
en los que R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4; 15 o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
20 en los que R11 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; y
R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4;
25 o -X-L2 (e-1)
R12b es hidrógeno, (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6;
o -X-L2 (e-1) 30 X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1, 2 ó 3;
L2 es cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, amino, ciano o trifluorometilo; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico 35 seleccionado de:
en los que R13 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquinilo C2-4, aminocarbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
5 Los compuestos de fórmula (I) y los productos intermedios de la invención también pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
10 Siempre que los sistemas de anillos heterocíclicos en Z contienen un resto -CH2-, -CH= o -NH-, los sustituyentes o el resto de la molécula pueden estar unidos a cada átomo de carbono o de nitrógeno en cuyo caso pueden sustituirse uno o ambos átomos de hidrógeno.
A continuación en el presente documento se explican varios términos usados en las definiciones anteriores y a
15 continuación en el presente documento. Estos términos se usan algunas veces como tales o en términos compuestos.
Tal como se usa en las definiciones anteriores y a continuación en el presente documento, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-6 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada
20 que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; alquinilo C2-4 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo y similares; cicloalquilo C3-6 incluye grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen desde 3 hasta 6 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
25 ciclopentenilo, ciclohexilo y similares.
El término “sales de adición farmacéuticamente aceptables” significa sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables. Se pretende que las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente documento comprendan las formas de sal de
30 adición de ácido no tóxico y de base no tóxica terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
35 ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de base
40 farmacéuticamente aceptable tratando dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
45 Los términos sal de adición de ácido o de base también comprenden los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
50 Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
55 Una sal de amonio cuaternario de un compuesto según la fórmula (I) define dicho compuesto que puede formarse mediante una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto según la fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, en particular yoduro de metilo y yoduro de bencilo. También pueden usarse otros reactivos
60 con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene al menos un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen los iones cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.
5 El término “formas estereoquímicamente isoméricas” de compuestos de fórmula (I), tal como se usó anteriormente en el presente documento, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos en la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no pueden intercambiarse, que pueden presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o se indique lo contrario, la denominación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que puede presentar dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, queden abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
15 Resultan de interés especial los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y productos intermedios tal como se mencionan en el presente documento se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios. En particular, el término “estereoisoméricamente puro” se refiere a compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos el 80% (es decir un mínimo del 90% de un isómero y un máximo del 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir el 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en particular, compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de desde el 90% hasta el 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de desde el 94%
25 hasta el 100% y lo más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de desde el 97% hasta el 100%. Los términos “enantioméricamente puro” y “diastereoméricamente puro” deben entenderse de una manera similar, pero refiriéndose entonces al exceso enantiomérico, respectivamente al exceso diastereomérico, de la mezcla en cuestión.
Se pretende que las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) comprendan los compuestos de fórmula
(I) en los que por ejemplo un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol).
Se pretende que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para dar el denominado N-óxido, particularmente los N
35 óxidos en los que uno o más de los nitrógenos de piperidina o piperazina están N-oxidados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo,
45 por ejemplo hidro-peróxido de t-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
También se pretende que la presente invención incluya cualquier isótopo de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, se pretende que el término “compuestos de fórmula (I)” también incluya las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y
55 todas las formas estereoisoméricas.
Según una realización de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
n es 0, 1 ó 2;
R1 es alquilo C1-3;
65 R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxilo o alquiloxilo C1-6;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)-metilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O;
5 Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula
10 -(CH2)t-L1 (a-1)
en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;
o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R8a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; q es 0 ó 1; y cada R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o aminocarbonilo; y
R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
30 en los que R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;
o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
5 R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4; o -X-L2 (e-1) R12b es hidrógeno, (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6;
o -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1, 2 ó 3; 15 L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, amino, ciano o trifluorometilo; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
20 en los que R13 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquinilo C2-4, aminocarbonilo, ciano,
trifluorometilo, amino, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4. Según una realización adicional de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas
25 estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones: n es 0, 1 ó 2; R1 es metilo o etilo;
30 R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, ciano o metiloxilo; R3 es hidrógeno;
35 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O; Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que
40 R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula: -(CH2)t-L1 (a-1)
45 en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo;
o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R8a es hidrógeno; q es 0; y R9 es hidrógeno o el sistema de anillos heterocíclico (c-1):
10 en el que R10 es hidrógeno;
o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
15 en los que R11 es hidrógeno; y
R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4;
20 o -X-L2 (e-1)
R12b es hidrógeno o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6;
o -X-L2 (e-1)
25 X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1 ó 2;
L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o ciano; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
30 en los que R13 se selecciona de hidrógeno, cloro, aminocarbonilo, ciano, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
5 Según una realización adicional de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
10 n es 0;
R1 es metilo o etilo;
R2 es hidrógeno o metiloxilo; 15 R3 es hidrógeno;
R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
20 Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que
R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula 25 -(CH2)t-L1 (a-1)
en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo; o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: 30
en los que R8a es hidrógeno; q es 0; y R9 es hidrógeno o el sistema de anillos heterocíclico (c-1):
40 en el que R10 es hidrógeno.
Según una realización adicional de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
5 n es 0, 1 ó 2;
R1 es alquilo C1-3;
R2 es hidrógeno o metiloxilo; 10 R3 es hidrógeno;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O; 15 Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R11 es hidrógeno; R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4;
25 o -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 2; L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4,
30 alquiloxilo C1-4 o ciano; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R13 se selecciona de hidrógeno, aminocarbonilo, ciano, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)35 aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4;
R12b es hidrógeno o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6;
o -X-L2 (e-1) 40
X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 1;
L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo; o 45 L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R13 se selecciona de hidrógeno, cloro, aminocarbonilo, ciano, metiloxilo, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
En los compuestos según la invención los sistemas de anillos heterocíclicos de fórmulas (b-1) a (b-5) representados por L1 se seleccionan preferiblemente de:
en los que R8a, R8b y R9 son tal como se definieron anteriormente.
En los compuestos según la invención los sistemas de anillos heterocíclicos de fórmulas (c-1) y (c-2), representados 15 por R9, se seleccionan preferiblemente de:
en los que R10 es tal como se definió anteriormente.
En los compuestos según la invención los sistemas de anillos heterocíclicos de fórmulas (d-1) a (d-8), representados por Z, se seleccionan preferiblemente de:
en los que R11, R12a y R12b son tal como se definieron anteriormente.
En los compuestos según la invención los sistemas de anillos heterocíclicos de fórmulas (f-1) a (f-4) representados 30 por L2 se seleccionan preferiblemente de:
en los que R13 es tal como se definió anteriormente. Los sistemas de anillos heterocíclicos preferidos adicionales representados por Z en la fórmula (I) incluyen:
10 Según una realización adicional de la invención se proporcionan un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
15 n es 0;
R1 es metilo o etilo;
R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
20 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6;
Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R11 es hidrógeno;
R12a y R12b son cada uno -X-L2 (e-1) 30
X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 2;
L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquiloxilo C14 o ciano; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
35 R13
en los quese selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo, metiloxilo o (hidroxialquil C1-4)aminocarbonilo. Según una realización adicional de la invención se proporciona un grupo preferido adicional de compuestos de
5 fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
n es 0; R1 es metilo o etilo; R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
15 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; Z es un sistema de anillos heterocíclico de fórmula (d-1):
en el que R11 es hidrógeno; y R12a es -X-L2 (e-1)
25 X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 2; y L2 es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquiloxilo C1-4 o ciano, preferiblemente en la posición orto; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
R13
en los quese selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo, metiloxilo o (hidroxialquil C1-4)aminocarbonilo.
35 Según una realización adicional de la invención se proporciona un grupo preferido adicional de compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
n es 0;
R1 es metilo o etilo;
R2 y R3 son cada uno hidrógeno;
45 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6;
Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: en los que R11 es hidrógeno; y
R12b es -X-L2 (e-1)
5 X es -(CH2)p- en el que p es 0; y L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo. Según una realización adicional de la invención se proporciona un grupo especialmente preferido de compuestos de
fórmula (1), las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
15 n es 0; R1 es metilo o etilo; R2 y R3 son cada uno hidrógeno; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
en los que R11 es hidrógeno; y R12a y R12b son cada uno -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0; L2 es fenilo o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquiloxilo C1-4 o ciano, preferiblemente en la
posición orto; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico de fórmula (f-1):
en la que R13 se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, metiloxilo o trifluorometilo.
Según una realización adicional preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) y los grupos anteriormente definidos de compuestos de fórmula (I) incluyen aquellos en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
-
R1 es alquilo C1-3 seleccionado de metilo o etilo 45
-
cuando al menos uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 uno o ambos de tales grupos son independientemente metilo o isopropilo, y cuando al menos uno de R4 y R5 es hidroxialquilo C1-6 uno o ambos de tales grupos son hidroximetilo;
-
cuando R6 es alquilo C1-4 tal grupo es preferiblemente metilo;
-
cuando R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 tal grupo es preferiblemente metiloxietilo;
-
cuando L1 es fenilo sustituido con halo tal sustituyente es preferiblemente fluoro; 55 - cuando R12a es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 tal grupo es preferiblemente metiloxietilo;
- cuando R12b es (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6 tal grupo es preferiblemente metiloxietilamino;
-
cuando L2 es fenilo sustituido con halo tal sustituyente es preferiblemente cloro o fluoro, y cuando está sustituido 5 con alquiloxilo C1-4 tal sustituyente es preferiblemente metiloxilo;
- cuando L2 es fenilo sustituido con un sustituyente tal sustituyente está preferiblemente en la posición orto;
-
cuando R13 es (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, tal grupo es preferiblemente hidroxietilaminocarbonilo y cuando 10 R13 es alquiloxicarbonilo C1-4 tal grupo es etiloxicarbonilo.
Los compuestos especialmente preferidos según la invención incluyen los siguientes compuestos y las formas de Nóxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, concretamente los compuestos 17, 18, 20, 21, 22 y 23.
15 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según los métodos generales descritos a continuación en el presente documento. Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o pueden prepararse según procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
20 A continuación en el presente documento se describirán algunos métodos de preparación con más detalle. En los ejemplos se describen otros métodos para obtener compuestos finales de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 y al menos uno de R4 y R5 es distinto de hidrógeno, representados 25 por la fórmula (I-a), pueden prepararse según el esquema de reacción A:
Esquema A
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
a) se trata un compuesto de fórmula (VIII), en la que cada Halo es independientemente un átomo de halógeno tal como cloro o bromo, con metóxido de sodio en metanol;
5 b) se convierte el compuesto resultante de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento con un compuesto de organolitio tal como n-butil-litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano y posteriormente se hace reaccionar dicho producto intermedio con un aldehído apropiado (R4CHO) o una cetona (R4COR5);
10 c) se hidroliza el compuesto resultante de fórmula (V) por ejemplo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como dioxano;
d) se halogena el compuesto resultante de fórmula (IV) por ejemplo con un haluro de tionilo, por ejemplo cloruro de tionilo, en un disolvente apropiado tal como diclorometano;
15 e) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (II) con una amina de fórmula (III), en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo o DMF para formar un compuesto de fórmula (I-a).
20 Los compuestos de fórmula (V) en la que R5 es hidrógeno pueden prepararse alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un reactivo apropiado tal como R4MgX en el que X es un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de bromo, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano. El reactivo empleado también puede ser un compuesto de organolitio tal como butil-litio.
El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (VII) anterior con un compuesto de organolitio tal como n-butil-litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano y posteriormente haciendo reaccionar dicho producto intermedio con N-formilpiperidina o DMF.
30 Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 y R4 y R5 son cada uno hidrógeno, representados por la fórmula (I-b), pueden prepararse según el esquema de reacción B:
Esquema B 35
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
5 a) se reduce un compuesto de fórmula (VI) por ejemplo con borohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol; b) se halogena el compuesto resultante de fórmula (X) por ejemplo mediante tratamiento con ácido bromhídrico;
10 c) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (IX) con una amina de fórmula (III) en condiciones básicas por ejemplo en presencia de carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo o DMF para formar un compuesto de fórmula (I-b).
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0, uno de R4 y R5 es un grupo hidroximetilo y el otro de R4 y R5 es 15 hidrógeno, representados por la fórmula (I-c), pueden prepararse según el esquema de reacción C a continuación: Esquema C
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) anterior con un compuesto de organolitio tal como n-butil-litio 5 en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano y posteriormente se hace reaccionar dicho compuesto con trimetiloxiboro (B(OCH3)3) para formar un compuesto de fórmula (XII);
b) se convierte el compuesto resultante de fórmula (XII) en un compuesto de fórmula (XI) mediante hidrólisis por ejemplo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como dioxano;
10 c) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XI) con una amina de fórmula (III) y glicolaldehído en hexafluoroisopropanol o una mezcla de diclorometano y hexafluoroisopropanol para formar un compuesto de fórmula (I-c).
15 Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1, uno de R4 y R5 es hidroxilo y el otro R4 y R5 es hidrógeno, representados por la fórmula (I-d), pueden prepararse según el esquema de reacción D a continuación:
Esquema D
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
a) se trata un compuesto de fórmula (VII) con tributil(vinil)estaño en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 en un disolvente 25 apropiado tal como tolueno para formar un compuesto de fórmula (XV);
b) se hidroliza el compuesto resultante de fórmula (XV) por ejemplo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano para formar un compuesto de fórmula (XIV);
30 c) se trata el compuesto resultante de fórmula (XIV) con ácido m-cloroperoxibenzoico (CPBA) en un disolvente apropiado tal como diclorometano para formar un compuesto de fórmula (XIII);
d) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XIII) con una amina de fórmula (III) en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano para formar un compuesto de fórmula (I-d).
35 Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1, R4 es hidrógeno y R5 es distinto de hidroxilo, representados por la fórmula (I-e), pueden prepararse según el esquema E a continuación en el que R5a tiene los significados definidos para R5 con la excepción de hidroxilo:
40 Esquema E
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
5 a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII) anterior con un reactivo de organolitio tal como por ejemplo nbutil-litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, y posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXI);
b) se oxida el compuesto resultante de fórmula (XIX) en presencia de un oxidante adecuado tal como dióxido de
10 manganeso en un disolvente adecuado tal como dioxano o en presencia de tetraóxido de potasio y manganeso en tris[2-(2-etoxietoxi)-etil]amina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (XVIII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) anterior con un reactivo de organolitio tal como por ejemplo n-butil-litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, y posteriormente haciéndose reaccionar con una amida de Weinreb apropiada de fórmula R5aCON(Me)OMe o un
15 cloruro de ácido;
c) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XVIII) con (Ph)3PCH2OCH3 y t-butóxido de potasio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano;
20 d) se trata el compuesto resultante de fórmula (XVII) con un ácido tal como ácido sulfúrico; e) se hidroliza el compuesto resultante de fórmula (XVI) por ejemplo con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como dioxano;
5 f) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XV) con una amina de fórmula (III) en presencia de NaBH3CN en un disolvente apropiado tal como metanol para formar un compuesto de fórmula (I-e).
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1, uno de R4 y R5 es hidroximetilo y el otro es hidrógeno, representados por la fórmula (I-f), pueden prepararse según el esquema de reacción F a continuación: 10 Esquema F
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
a) se halogena el compuesto inicial de fórmula (XXVIII) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de tionilo o 5 ácido bromhídrico, para formar un compuesto de fórmula (XXVII);
b) se trata el compuesto resultante de fórmula (XXVII) con por ejemplo un compuesto de cianuro tal como cianuro de sodio en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido (DMSO) para formar un compuesto de fórmula (XXVI);
10 c) se somete el compuesto resultante de fórmula (XXVI) a un tratamiento ácido por ejemplo con ácido sulfúrico y ácido acético acuoso;
d) se esterifica el compuesto resultante de fórmula (XXV) por ejemplo mediante tratamiento inicial con cloruro de tionilo y después etanol;
15 e) se trata el compuesto resultante de fórmula (XXVa) con t-butóxido de potasio y después dibromometano en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano;
f) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XXIV) con una amina de fórmula (III) en condiciones 20 básicas por ejemplo en presencia de carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como dimetilformamida;
g) se reduce el compuesto resultante de fórmula (XXIII) por ejemplo con hidruro de litio y aluminio;
h) se hidroliza el compuesto resultante de fórmula (XXII) por ejemplo mediante tratamiento con ácido clorhídrico en 25 un disolvente apropiado tal como dioxano para formar un compuesto de fórmula (I-f).
Los compuestos de fórmula (I) en la que n es 2 y R4 y R5 son cada uno hidrógeno, representados por la fórmula (I-g), pueden prepararse según el esquema de reacción G a continuación:
30 Esquema G
En el esquema anterior las etapas individuales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera:
a) se trata un compuesto de fórmula (XXIX) con acrilato de metilo, Pd(dba)3 y tri-toluoilfosfina en un disolvente apropiado tal como dimetilformamida;
b) se reduce el compuesto resultante de fórmula (XXX) por ejemplo mediante hidrogenación con paladio/carbono en un disolvente apropiado tal como metanol;
c) se reduce el compuesto resultante de fórmula (XXXI) por ejemplo con hidruro de litio y aluminio en un disolvente 5 apropiado tal como tetrahidrofurano;
d) se sulfonila el compuesto resultante de fórmula (XXXII) por ejemplo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano;
10 e) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (XXXIII) con una amina de fórmula (III) en condiciones básicas por ejemplo en presencia de carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo;
f) se hidroliza el compuesto resultante de fórmula (XXXIV) por ejemplo con ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como dioxano para formar un compuesto de fórmula (I-g).
15 Otros compuestos de fórmula (I) en la que n es 2 y R4 es hidroxilo, representados por las fórmulas (I-h-1) y (I-h-2), pueden prepararse según el esquema de reacción H a continuación:
Esquema H 20
El compuesto de fórmula (XXXV), obtenido por ejemplo mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (XVIII) anterior, puede someterse a una reacción de Mannich con formaldehído y una amina de fórmula (III) en presencia de 25 un catalizador ácido para formar un compuesto de fórmula (XXXVI) que entonces puede:
a) reducirse por ejemplo con borohidruro de sodio para formar un compuesto de fórmula (I-h-1); o
b) tratarse con un reactivo de R5MgX apropiado en el que X es un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de 30 cloro, reactivo para formar un compuesto de fórmula (I-h-2)
Los compuestos de fórmula (I) en la que R4 y R5 juntos forman un grupo =O, representados por la fórmula (I-J), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXXVII) con una amina de fórmula (III):
Puede llevarse a cabo la reacción usando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia de una base tal como trietilamina y en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o 5 diclorometano.
También pueden convertirse los compuestos de fórmula (I) o sus productos intermedios unos en otros mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de tales transformaciones ya se describieron anteriormente en el presente documento. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos para 10 dar el ácido carboxílico o el alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas para dar los ácidos carboxílicos o las aminas correspondientes; hidrólisis de nitrilos para dar las amidas correspondientes; los grupos amino en fenilo pueden sustituirse por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y posterior sustitución del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden hidrogenarse para dar el enlace
15 sencillo correspondiente; un radical de yodo en un grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster mediante inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras de 20 dichos compuestos y dichos productos intermedios mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden separarse diastereoisómeros mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contra-corriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Pueden obtenerse enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en 25 mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; después separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos, por ejemplo, mediante cristalización selectiva, cromatografía de fluidos supercríticos
o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. También pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas
30 puras de los productos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
35 Los compuestos de la presente invención tienen propiedades de inhibición de PARP tal como puede observarse a partir de la parte experimental a continuación en el presente documento.
El término “PARP” se usa en el presente documento para referirse a una proteína que tiene actividad de poli-ADP
40 ribosilación. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, mutantes del mismo, y proteínas sometidas a corte y empalme alternativo de las mismas. Adicionalmente, tal como se usa en el presente documento, el término “PARP” incluye análogos, homólogos y ortólogos de PARP en otros animales.
45 El término “PARP” incluye, pero no se limita a, PARP-1. Dentro del significado de este término pueden quedar abarcados PARP-2, PARP-3, PARP de la bóveda (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, Part-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, Tank-1, TANK-2 y TANK-3.
El término “inhibidor de PARP” se usa para identificar un compuesto que puede interaccionar con una PARP o una
50 TANK e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de PARP o TANK significa reducir la capacidad de una PARP o una TANK para producir poli(ADP-ribosa) o para inducir poli(ADP-ribosil)ación de un sustrato. Preferiblemente, tal inhibición es específica, es decir el inhibidor de PARP reduce la capacidad de una PARP para producir poli(ADP-ribosa) o para inducir poli(ADP-ribosil)ación de un sustrato a una concentración que es inferior a la concentración del inhibidor que se requiere para producir algún otro efecto
55 biológico no relacionado.
La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y los trastornos en un animal, particularmente un ser humano, descritos en el presente documento.
La presente invención también contempla el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un 5 medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP.
Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP en un sujeto, por ejemplo, un mamífero (y más particularmente un ser humano) administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención al sujeto.
A la vista de sus propiedades de unión a PARP, los compuestos de la presente invención pueden usarse como compuestos de referencia o compuestos indicadores en cuyo caso uno de los átomos de la molécula puede sustituirse, por ejemplo, por un isótopo radiactivo. Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse para detectar o identificar la PARP. Con ese fin pueden marcarse los compuestos de fórmula (I). Dicho marcador puede
15 seleccionarse del grupo constituido por un radiosiótopo, marcador de espín, marcador de antígeno, marcador enzimático, grupo fluorescente o un grupo quimioluminiscente.
La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto particular según la invención como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la 25 administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable en forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para su administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden 35 prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no provocan un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como pipeta para aplicación a la piel, como pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma farmacéutica unitaria para su facilidad de
45 administración y uniformidad de dosificación.
Forma farmacéutica unitaria, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas soperas y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
55 Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debido a necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño del tejido neural o cardiovascular, incluyendo el que se produce tras isquemia focal, infarto de miocardio y lesión por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y estados provocados o agravados por la actividad PARP; pueden extender o aumentar la vida o la capacidad proliferativa de células; pueden alterar la expresión génica de células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar células. Generalmente, la inhibición de actividad PARP protege a las células frente a pérdida de energía, evitando, en el caso de células neurales, la despolarización irreversible de las neuronas y, por tanto, proporciona neuroprotección.
Por los motivos anteriores, la presente invención se refiere además a un método de administración de una cantidad
65 terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriormente identificados en una cantidad suficiente para inhibir la actividad PARP, para tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debido a necrosis o apoptosis, para afectar a una actividad neuronal no mediada por toxicidad de NMDA, para afectar a una actividad neuronal mediada por toxicidad de NMDA, para tratar el daño a tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar accidente cerebrovascular; para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares; para tratar otros estados y/o trastornos tales
5 como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senescencia inmunitaria, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, traumatismo craneal, trastornos inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retiniana, choque séptico (tal como choque endotóxico) y envejecimiento de la piel, para extender la vida y la capacidad proliferativa de células; para alterar la expresión génica de células senescentes; quimiosensibilizar y/o radiosensibilizar células tumorales (hipóxicas). La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y estados en un animal que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriormente identificados.
15 En particular, la presente invención se refiere a un método de tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos anteriormente identificados. El trastorno neurológico se selecciona del grupo constituido por neuropatía periférica provocada por lesión física o estado patológico, lesión cerebral por traumatismo, daño físico a la médula espinal, accidente cerebrovascular asociado con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.
La presente invención también contempla el uso de compuestos de fórmula (I) para inhibir la actividad PARP, para tratar, prevenir o inhibir el daño tisular resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal.
25 El término “tratamiento” tal como se usa en el presente documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o un estado en un animal, particularmente un ser humano, e incluye: (i) prevenir que se produzca una enfermedad y/o un estado en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o al estado pero al que aún no se le ha diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir la enfermedad y/o el estado, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad y/o el estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o el estado.
Tal como se describió anteriormente se ha mostrado que los inhibidores de PARP inhiben la angiogénesis, que se ha implicado en el crecimiento tumoral, y por tanto la presente invención incluye el uso de compuestos según la invención para tratar cánceres, incluyendo los cánceres específicos descritos en el presente documento. Los
35 compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento de cánceres con defectos heredados en uno de los alelos BRCA1 o BRCA2.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto según la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células tumorales.
Esta invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento anómalo de células, incluyendo células
45 transformadas, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anómalo de células se refiere a crecimiento celular independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento tumoral tanto directamente provocando la parada del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de células cancerosas, como indirectamente inhibiendo la neovascularización de tumores.
Esta invención también se refiere a un método para inhibir el crecimiento tumoral administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto, por ejemplo un mamífero (y más particularmente un ser humano) que necesita tal tratamiento.
55 Los métodos de la invención también son útiles para quimiosensibilizar y/o radiosensibilizar células tumorales en cánceres.
Como otro aspecto de la presente invención, se considera una combinación de un inhibidor de PARP de la presente invención, como agente de quimiosensibilización o agente de radiosensibilización, con otro agente anticancerígeno, especialmente para su uso como medicamento, más específicamente en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.
El término “agente de radiosensibilización”, tal como se usa en el presente documento, en relación con los compuestos según la invención, se refiere al uso de tales compuestos para aumentar la sensibilidad de las células a 65 radiación ionizante y/o para fomentar el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con radiación ionizante. Las enfermedades que pueden tratarse con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásicas, tumores
benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento con radiación ionizante de otras enfermedades no indicadas en el presente documento.
El término “agente de quimiosensibilización”, tal como se usa en el presente documento, en relación con los
5 compuestos según la invención se refiere al uso de tales compuestos para aumentar la sensibilidad de células a quimioterapia y/o fomentar el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con agentes quimioterápicos. Las enfermedades que pueden tratarse con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento con quimioterapia de otras enfermedades no indicadas en el presente documento.
10 Los ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma e incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer pancreático (por ejemplo carcinoma pancreático tal como, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo carcinomas colorectal, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata
15 incluyendo la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (por ejemplo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimal (por ejemplo fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (por ejemplo queratoacantomas), carcinoma de mama (por ejemplo cáncer de mama avanzado), carcinoma de
20 riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Para el tratamiento de los estados anteriores, los compuestos de la invención se emplean en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes anticancerígenos. Ejemplos de agentes anticancerígenos son:
-
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino o oxaliplatino;
-
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
30 - inhibidores de topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
-
inhibidores de topoisomerasa II tales como derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etopósido o tenipósido;
35 - alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
-
derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
-
agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, 40 carmustina o lomustina;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona;
-
anticuerpos contra HER2, por ejemplo trastuzumab; 45
- antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
-
inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrozol y vorozol; 50
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo Accutane;
-
inhibidores de ADN metil transferasa, por ejemplo azacitidina y decitabina; 55
-
inhibidores de cinasas, por ejemplo flavopiridol, imatinib mesilato o gefitinib;
-
inhibidores de famesil transferasa, por ejemplo tipifarnib;
-
inhibidores de la ruta de ubiquitina-proteasoma, por ejemplo PS-341, MLN .41 o bortezomib;
-
inhibidores de telomerasa, por ejemplo telomestatina;
-
inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat y metastat.
60 - inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, ácido suberoilanilida-hidroxamida (SAHA), R306465, JNJ-26481585 y tricostatina A;
65 - Yondelis;
5 El término “compuesto de coordinación de platino” se usa en el presente documento para indicar cualquier compuesto de coordinación de platino que inhibe el crecimiento de células tumorales que proporciona platino en forma de ión.
El término “compuestos de taxano” indica una clase de compuestos que tienen el sistema de anillos de taxano y relacionados con, o derivados de, extractos de determinadas especies de tejos (Taxus).
El término “inhibidores de topoisomerasa” se usa para indicar enzimas que pueden alterar la topología del ADN en células eucariotas. Son críticas para funciones celulares importantes y proliferación celular. Hay dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, concretamente el tipo I y el tipo II. La topoisomerasa I es un una enzima
15 monomérica con un peso molecular de aproximadamente 100.000. La enzima se une a ADN e introduce una rotura monocatenaria transitoria, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle) y posteriormente vuelve a sellar la rotura antes de disociarla de la cadena de ADN. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que implica la inducción de roturas de cadena de ADN o la formación de radicales libres.
El término “compuestos de camptotecina” se usa para indicar compuestos que están relacionados con el, o se derivan del, compuesto camptotecina original que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y del árbol indio Nothapodytes foetida.
El término “compuestos de podofilotoxina” se usa para indicar compuestos que están relacionados con, o se derivan 25 de, la podofilotoxina original, que se extrae de la planta mandrágora.
El término “alcaloides de la vinca antitumorales” se usa para indicar compuestos que están relacionados con, o se derivan de, extractos de la planta hierba doncella (Vinca rosea).
El término “agentes alquilantes” abarca un grupo diverso de compuestos químicos que tienen la característica común de que tienen la capacidad de proporcionar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como el ADN. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las mostazas de nitrógeno y las nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo tras reacciones de degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes
35 alquilantes son aquellas que alteran los mecanismos fundamentales relacionados con la proliferación celular en particular la síntesis del ADN y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función y la integridad del ADN en tejidos en proliferación rápida proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
El término “derivados de antraciclina antitumorales” comprende antibióticos obtenidos a partir del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar poco habitual, daunosamina, unido mediante un enlace glicosídico.
Se ha mostrado que la amplificación de la proteína de receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER
45 2) en carcinomas de mama primarios se correlaciona con un mal pronóstico clínico para determinados pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado derivado de ADN recombinante, altamente purificado, que se une con alta afinidad y especificidad al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede estimularse mediante estrógeno. Los términos “antagonistas de receptores de estrógenos” y “moduladores selectivos de receptores de estrógenos” se usan para indicar inhibidores competitivos de la unión de estradiol al receptor de estrógenos (ER). Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos, cuando se unen al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, modulando su unión al elemento sensible a estrógenos (ERE) al ADN.
55 En mujeres posmenopáusicas, la fuente principal de estrógeno circulante procede de la conversión de andrógenos suprarrenales y de los ovarios (androstenodiona y testosterona) para dar estrógenos (estrona y estradiol) mediante la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La privación de estrógenos mediante inhibición o inactivación de aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término “agente antiestrógenos” se usa en el presente documento para incluir no sólo antagonistas de receptores de estrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos sino también inhibidores de aromatasa tal como se comentó anteriormente.
65 El término “agentes de diferenciación” abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides desempeñan un papel principal en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una amplia variedad de tipos de células normales y malignas. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos inhibiendo el catabolismo de ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450.
5 Los cambios de metilación del ADN están entre las anomalías más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados está habitualmente asociada con la inactivación de los genes implicados. El término “inhibidores de ADN metil transferasa” se usa para indicar compuestos que actúan mediante inhibición farmacológica de la ADN metil transferasa y reactivación de la expresión del gen supresor de tumores.
El término “inhibidores de cinasa” comprende inhibidores potentes de cinasas que participan en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
15 El término “inhibidores de farnesil transferasa” se usa para indicar compuestos que se diseñaron para prevenir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha mostrado que tienen un efecto sobre la proliferación y supervivencia de células malignas.
El término “inhibidor de histona desacetilasa” se usa para identificar un compuesto que puede interaccionar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de histona desacetilasa significa reducir la capacidad de una histona desacetilasa de eliminar un grupo acetilo de una histona.
El término “otros inhibidores de la ruta de ubiquitina-proteasoma” se usa para identificar compuestos que inhiben la
25 destrucción seleccionada como diana de proteínas celulares en el proteasoma, incluyendo proteínas reguladoras del ciclo celular.
El término “inhibidor de telomerasa” se refiere a compuestos que seleccionan como diana, reducen o inhiben la actividad de telomerasa, especialmente compuestos que inhiben al receptor de telomerasa.
El término “inhibidor de metaloproteinasa de la matriz” incluye, pero no se limita a, inhibidores de colágeno peptidomiméticos y no peptidomiméticos.
Se sabe que los radiosensibilizantes aumentan la sensibilidad de células cancerosas frente a los efectos tóxicos de
35 la radiación ionizante. En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizantes, incluyendo: radiosensibilizantes de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2nitroimidazol, y compuestos de óxido de benzotriazina) que imitan al oxígeno o alternativamente se comportan como agentes biorreductores en hipoxia; radiosensibilizantes de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y preferiblemente se incorporan en el ADN de células cancerosas y fomentan de ese modo la rotura inducida por radiación de moléculas de ADN y/o previenen los mecanismos de reparación de ADN normales; y se han planteado como hipótesis otros varios posibles mecanismos de acción para radiosensibilizantes en el tratamiento de enfermedades.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizantes junto con radiación de rayos
45 X. Los ejemplos de radiosensibilizantes activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente de sensibilización. Los ejemplos de radiosensibilizantes fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a ellos: derivados de hematoporfirina, Photofrin, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbido-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
55 Los radiosensibilizantes pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluyendo, pero sin limitarse a: compuestos que fomentan la incorporación de radiosensibilizantes a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden usarse junto con radiosensibilizantes incluyen, pero no se limitan a: 5fluorouracilo, leucovorin, 5’-amino-5’-desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénesis, hidralazina y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterápicos que
65 pueden usarse junto con radiosensibilizantes incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecán, paclitaxel, topotecán y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Pueden administrarse quimiosensibilizantes junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluyendo, pero sin limitarse a: compuestos que fomentan la incorporación de quimiosensibilizantes a
5 las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad.
La presente invención también se refiere a una combinación según la invención para su uso en la terapia médica, 10 por ejemplo para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se refiere a una combinación según la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
15 La presente invención también se refiere a un método de inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una combinación según la invención.
Esta invención proporciona además un método para inhibir el crecimiento anómalo de células, incluyendo células transformadas, administrando una cantidad eficaz de una combinación según la invención.
20 El otro agente medicinal e inhibidor de PARP puede administrarse simultáneamente (por ejemplo en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En este último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y de una manera que sean suficientes para garantizar que se alcanza un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las
25 cantidades y los regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal e inhibidor de PARP particular que está administrándose, su vía de administración, el tumor particular que está tratándose y el huésped particular que está tratándose. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método óptimo y orden de administración y las cantidades y el régimen de dosificación usando métodos convencionales y a la vista de la información expuesta en el presente documento.
30 Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de pruebas presentados a continuación en el presente documento. En general se contempla que una cantidad eficaz será de desde 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos
35 apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,05 a 500 mg, y en particular de 0,1 mg a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. 40
Parte experimental
A continuación en el presente documento, se define “DMF” como N,N-dimetilformamida, se define “DCM” como diclorometano, se define “DIPE” como diisopropil éter, se define “DIPEA” como N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina,
45 se define “EDC” como 1,2-dicloroetano, se define “EtOAc” como acetato de etilo, se define “EtOH” como etanol, se define “HOBT” como 1-hidroxi-1H-benzotriazol, se define “MeOH” como metanol, se define “nBuLi” como butil-litio y se define “THF” como tetrahidrofurano.
A. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIOS
50 Ejemplo A1
a) Preparación de producto intermedio 1
Se añadió CH3ONa/MeOH al 30% (0,3 mol) gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de 7-bromo-2cloro-3-etil-quinolina (0,0739 mol) en MeOH (150 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 7 horas y se vertió en agua con hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó, proporcionando 19,5 g de producto
60 intermedio 1.
b) Preparación de producto intermedio 2
Se añadió nBuLi 1,6 M (0,0225 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de producto intermedio 1 (0,0188 mol) en THF (100 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 15 piperidincarboxaldehído (0,0282 mol) en THF (3 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 2,5 g de producto intermedio 2. Se evaporó la fase madre y se purificó el residuo (2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/AcOEt 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se
10 evaporó el disolvente, proporcionando 0,64 g de producto intermedio 2.
c) Preparación de producto intermedio 3
15 Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0011 mol) a 5ºC a una disolución de producto intermedio 2 (0,0009 mol) en MeOH (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces se diluyó en DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,17 g (84%) de producto intermedio 3, punto de fusión: 72ºC.
20 d) Preparación de producto intermedio 4
25 Se agitó una mezcla de producto intermedio 3 (0,0007 mol) en ácido bromhídrico al 48% (2 ml) y se sometió a reflujo durante 1 hora, entonces se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadieron hielo y agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,18 g (90%) de producto intermedio 4.
Ejemplo A2
30 Preparación de producto intermedio 5
35 Se añadieron tris(acetato-α-O)hidroborato (1-) de sodio (0,0034 mol) y después ácido acético (0,0023 mol) a temperatura ambiente a una disolución de producto intermedio 2 (0,0023 mol) y 4-fenil-piperidina (0,0027 mol) en THF (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió tris(acetato-α-O)hidroborato (1-) de sodio (0,3 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua con hielo, se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó
40 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,95 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3-5 μm) (eluyente: DCM/MeOH de 99/1 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,44 g (44%) de producto intermedio 5.
Ejemplo A3
45 a) Preparación de producto intermedio 6 Se agitó una mezcla de producto intermedio 1 (0,0075 mol), tributiletenil-estannano (0,009 mol) y dicloruro de paladio-bis(trifenilfosfina) (0,0007 mol) y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/DCM 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 1,6 g de producto intermedio 6. Se usó esta fracción directamente en la siguiente etapa de reacción.
b) Preparación de producto intermedio 7
Se agitó una mezcla de producto intermedio 6 (0,001 mol) en ácido clorhídrico 3 N (5 ml) y THF (1 ml) y se sometió a reflujo durante 15 horas. Se añadió agua. Se alcalinizó la mezcla con carbonato de sodio. Se filtró el precipitado, se 15 lavó con agua y se secó, proporcionando 0,07 g (34%) de producto intermedio 7.
c) Preparación de producto intermedio 8
Se añadió ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,0003 mol) en porciones a 5ºC a una disolución de producto intermedio 7 (0,0003 mol) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico (0,2 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua. Se alcalinizó la mezcla con carbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró
25 y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,078 g de producto intermedio 8.
Ejemplo A4
a) Preparación de producto intermedio 9
Se añadió nBuLi 1,6 M (0,018 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de 7-bromo-2-metiloxi-3-metil-quinolina (0,015 mol) en THF (75 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió una disolución de 1
35 piperidincarboxaldehído (0,022 mol) en THF (2,5 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, proporcionando 1,7 g (50%) de producto intermedio 9.
b) Preparación de producto intermedio 10
Se añadieron tris(acetato-α-O)hidroborato (1-) de sodio (0,0054 mol) y después ácido acético (0,003 mol) a
45 temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio 9 (0,003 mol) y 4-fenil-piperidina (0,0042 mol) en THF (25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, se vertió sobre hielo, se neutralizo con NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1540 μm) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,76 g (73%) de producto intermedio 10, punto de fusión 100ºC.
Se añadió tris[μ-[(1,2-r:4,5-r)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]di-paladio (0,0002 mol) a una mezcla de producto intermedio 1 (0,0037 mol), éster metílico del ácido 2-propenoico (0,0225 mol), tris(2-metilfenil)-fosfina
10 (0,0006 mol) y DIPEA (0,0094 mol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 24 horas, entonces se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a agua. Se extrajo la mezcla dos veces con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua varias veces, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,5 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,8 g (80%) de producto intermedio 11.
15 b) Preparación de producto intermedio 12
20 Se hidrogenó una suspensión de producto intermedio 11 (0,0007 mol) y Pd/C al 10% (0,02 g) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una presión de 3 bar, entonces se filtró. Se evaporó el filtrado, proporcionando 0,2 g de producto intermedio 12.
c) Preparación de producto intermedio 13 25
Se añadió tetrahidroaluminato de litio (0,0008 mol) a 5ºC a una disolución de producto intermedio 12 (0,0007 mol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 30 minutos, se vertió en EtOAc, entonces con agua y se filtró sobre 30 Celite. Se lavó Celite con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,19 g de producto intermedio 13.
d) Preparación de producto intermedio 14
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0009 mol) gota a gota a 5ºC a una mezcla de producto intermedio 13 (0,0007 mol) y trietilamina (0,0014 mol) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se agitó durante 15 horas y se enfrió hasta 5ºC. Se añadieron trietilamina (2 eq) y después cloruro de
40 metanosulfonilo (1,3 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,26 g de producto intermedio 14. Se usó este producto directamente en la siguiente etapa de reacción.
e) Preparación de producto intermedio 15 45
Se agitó una mezcla de producto intermedio 14 (0,0007 mol), 6-(1-piperazinil)-3-piridincarbonitrilo (0,0087 mol) y DIPEA (0,0022 mol) en acetonitrilo (15 ml) a 80ºC durante 48 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM.
5 Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,41 g) mediante cromatografía en columna sobre Sunfire (5 μm) (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,16 g (53%) de producto intermedio 15.
Ejemplo A6
10 a) Preparación de producto intermedio 16
15 Se añadió nBuLi 1,6 M (0,018 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de producto intermedio 1 (0,015 mol) en THF (25 ml) bajo flujo de N2. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió borato de trimetilo (0,045 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 3 N a 5ºC hasta que se ajustó el pH a 4-5. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, entonces se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó
20 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 2,2 g (62%) de producto intermedio 16.
b) Preparación de producto intermedio 17
Se agitó una mezcla de producto intermedio 16 (0,0021 mol) en ácido clorhídrico 3 N (5 ml) y THF (5 ml) a 60ºC durante 24 horas. Se añadió agua. Se añadió carbonato de sodio. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó, proporcionando 0,42 g (91%) de producto intermedio 17.
30 Ejemplo A7
a) Preparación de producto intermedio 18
35 Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio 1 (0,0038 mol), sal de paladio (2+) del ácido acético (0,0003 mol), trifenilfosfina (0,0057 mol), EtOH (10 ml) y carbonato de potasio (0,0076 mol) en DMF (10 ml) a 90ºC durante la noche bajo una presión de 5 bar de CO, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
40 purificó el residuo (2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 98,5/1,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,28 g (29%) de producto intermedio 18.
b) Preparación de producto intermedio 19 45 Se agitó una mezcla de producto intermedio 18 (0,001 mol) en ácido clorhídrico 6 N (3 ml) y dioxano (3 ml) a 160ºC durante la noche, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó con carbonato de potasio al 10%. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, proporcionando 0,21 g (80%) de producto intermedio 19.
c) Preparación de producto intermedio 20
10 Se agitó una mezcla de producto intermedio 19 (0,0008 mol) e hidróxido de sodio (0,0016 mol) en EtOH (10 ml) a 80ºC durante la noche, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, proporcionando 0,15 g (75%) de producto intermedio 20.
15 Ejemplo A8
a) Preparación de producto intermedio 21
20 Se añadió cloruro de 2-propilmagnesio (0,015 mol) gota a gota a -40ºC a una disolución de producto intermedio 2 (0,01 mol) en THF (110 ml) bajo flujo de N2. Se agitó la mezcla a -40ºC durante 20 minutos, entonces se llevó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 15 horas y se vertió en agua con hielo. Se añadió NH4Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
25 disolvente. Se purificó el residuo (2,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/EtOAc de 80/20 a 0/100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,58 g (22%) de producto intermedio 21.
b) Preparación de producto intermedio 22 30
Se agitó una mezcla de producto intermedio 21 (0,0022 mol) en ácido clorhídrico 3 N (10 ml) y dioxano (10 ml) a 60ºC durante 6 horas. Se añadió agua. Se basificó la mezcla con carbonato de sodio. Se filtró el precipitado, se lavó 35 con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,35 g (65%) de producto intermedio 22, punto de fusión 214ºC.
c) Preparación de producto intermedio 23
Se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml) a 5ºC a una disolución de producto intermedio 22 (0,0012 mol) en DCM (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, entonces se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, proporcionando producto intermedio 23. Se usó este
45 producto directamente en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A9
a) Preparación de producto intermedio 24 50
Se añadió nBuLi 1,6 M (0,018 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de producto intermedio 1 (0,015 mol) en THF (80 ml) bajo flujo de N2. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió acetaldehído (0,03 mol). Se
5 agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, entonces se llevó hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (4,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 1,75 g (50%) de producto intermedio 24.
10 b) Preparación de producto intermedio 25
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 24 (0,0021 mol) en ácido clorhídrico 3 N (5 ml) y dioxano (5 ml) a 60ºC durante 24 horas, entonces se llevó hasta temperatura ambiente. Se añadieron hielo y agua. Se basificó la mezcla con carbonato de potasio. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,27 g de producto intermedio 25.
20 c) Preparación de producto intermedio 26
Se añadió cloruro de tionilo (2,5 ml) a 5ºC a una disolución de producto intermedio 25 (0,0012 mol) en DCM (25 ml). 25 Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, entonces se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, proporcionando producto intermedio 26.
Ejemplo A10
30 Preparación de producto intermedio 27
Se añadió cloruro de tionilo (0,0148 mol) gota a gota a una disolución de compuesto 12 (0,0014 mol) en EDC
35 (20 ml). Se agitó la mezcla a 70ºC durante 15 horas, entonces se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se evaporó la mezcla hasta sequedad dos veces, proporcionando producto intermedio 27. Se usó este producto directamente en la siguiente etapa de reacción.
Ejemplo A11
40 a) Preparación de producto intermedio 28
45 Se añadió nBuLi 1,6 M (0,0154 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de 7-bromo-2-metiloxi-3-metil-quinolina (0,014 mol) en THF (40 ml) bajo flujo de N2. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió acetaldehído (0,0169 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora y se vertió en agua con hielo. Se añadió EtOAc. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente:
50 ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 1,1 g (36%) de producto intermedio 28. b) Preparación de producto intermedio 29
Se añadió cloruro de tionilo (20 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 28 (0,0092 mol) en DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM. Se separó el precipitado por filtración y se secó,
10 proporcionando 2,3 g de producto intermedio 29.
Ejemplo A12
a) Preparación de producto intermedio 30 15
Se añadió nBuLi 1,6 M (0,018 mol) gota a gota a -78ºC a una disolución de 7-bromo-2-metiloxi-3-metil-quinolina (0,015 mol) en THF (75 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió una disolución de 1
20 piperidincarboxaldehído (0,022 mol) en THF (2,5 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, proporcionando 1,7 g (50%) de producto intermedio 30.
25 b) Preparación de producto intermedio 31
Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0065 mol) en porciones a 5ºC a una disolución de producto intermedio 30
30 (0,0054 mol) en MeOH (50 ml). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 1 hora y 30 minutos y se vertió sobre hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se llevó el residuo (0,92 g, 83%) a DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,6 g de producto intermedio 31, punto de fusión 98ºC.
c) Preparación de producto intermedio 32 35
Se añadió ácido clorhídrico 3 N (5 ml) gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de producto intermedio 31 (0,002 mol) en dioxano (5 ml). Se agitó la mezcla a 60ºC durante 30 horas, entonces se enfrió hasta temperatura 40 ambiente y se vertió en agua con hielo. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,33 g (71%) de producto intermedio 32. Se usó este producto directamente en la siguiente etapa de reacción.
d) Preparación de producto intermedio 33
Se añadió cloruro de tionilo (4 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 32 (0,0017 mol) en DCM (4 ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM, proporcionando producto intermedio 33.
Ejemplo A13
a) Preparación de producto intermedio 34 Se añadió una disolución de cloruro de butanoílo (0,0292 mol) en DCM (10 ml) gota a gota a una disolución de 3
5 bromo-5-metiloxibencenamina (0,0292 mol) y Et3N (0,035 mol) en DCM (50 ml) a 5ºC bajo flujo de N2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió K2CO3 al 10% y se decantó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se separó por filtración y se evaporó hasta sequedad, proporcionando 8 g (100%) de producto intermedio
34.
10 b) Preparación de producto intermedio 35
Se añadió DMF (0,13 mol) a 10ºC a POCl3 (0,302 mol) bajo flujo de N2. Se calentó la mezcla hasta temperatura
15 ambiente. Se añadió producto intermedio 34 (0,0863 mol) en porciones. Se agitó la mezcla a 110ºC durante 5 horas, entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con H2O y se llevó a DCM. Se lavó la fase orgánica con K2CO3 al 10%, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 μm; eluyente: DCM/ciclohexano 50/50). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente hasta sequedad, proporcionando
20 7,5 g (29%) de producto intermedio 35, punto de fusión 86ºC.
c) Preparación de producto intermedio 36
25 Se calentaron producto intermedio 35 (0,001 mol), disolución de metóxido de sodio (0,010 mol) y MeOH (4 ml) durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 260 mg (88%) de producto intermedio 36, punto de fusión 118ºC.
30 d) Preparación de producto intermedio 37
35 Bajo flujo de N2 a -70ºC, se añadió BuLi (1,6 M en hexano) gota a gota a una disolución de producto intermedio 36 en THF (3 ml). Se agitó la mezcla a -70ºC durante 1 hora entonces se añadió una disolución de DMF (8,779 mmol) en THF (10 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se extinguió la reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g; eluyente DCM/ciclohexano 70/30). Se recogieron las fracciones
40 puras y se evaporaron los disolventes hasta sequedad para dar 40 mg (19%) de producto intermedio 37.
e) Preparación de producto intermedio 38
Se añadió borohidruro de sodio (0,196 mmol) en porciones a una disolución de producto intermedio 37 en MeOH
(5 ml) a 5ºC, entonces se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 g; eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los disolventes hasta sequedad para dar 20 mg de producto intermedio 38.
f) Preparación de producto intermedio 39
10 Se añadió cloruro de tionilo (1,293 mmol) gota a gota a 5ºC bajo flujo de N2 a una disolución de producto intermedio 38 en DCM (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 5ºC durante 2 horas y entonces se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con una disolución saturada de NaHCO3. Se decantó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad, proporcionando 123 mg de producto intermedio
15 39.
g) Preparación de producto intermedio 40
20 Se calentó una mezcla de producto intermedio 39 (0,00024 mol), 1-(2-metiloxifenil)-piperazina (0,00026 mol) y carbonato de potasio (0,00072 mol) en acetonitrilo (2 ml) a 80ºC durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo con DCM. Se decantó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel
25 de sílice (10 g; eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron los disolventes hasta sequedad para dar 21,6 mg de producto intermedio 40.
Ejemplo A14
30 a) Preparación de producto intermedio 41
Se añadió sal de sodio de metanol (41 ml) gota a gota a una disolución de 7-bromo-2-cloro-3-metilquinolina
35 (39 mmol) en MeOH (100 ml). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 6 horas. Entonces se vertió la mezcla en hielo y H2O y se añadió DCM. Se extrajo esta mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 18,4 g de producto intermedio 41.
b) Preparación de producto intermedio 42 40
Se introdujo producto intermedio 41 (1,98 mmol) en THF anhidro a -78ºC bajo flujo de N2. Se añadió BuLi (1,6 M en hexano; 1,36 ml) gota a gota a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante media hora y entonces se añadió
45 ciclohexanocarboxaldehído (3,97 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2,5 horas, entonces se vertió la mezcla en hielo y H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando producto intermedio 42.
c) Preparación de producto intermedio 43 50
Se añadió cloruro de tionilo (1,5 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 42 (0,326 mmol) en DCM (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante una hora a 10ºC y una más a temperatura ambiente, entonces se agitó 5 durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y se llevó el residuo a DCM. Se usó directamente producto intermedio 43 para la siguiente etapa.
Ejemplo A15
10 a) Preparación de producto intermedio 44
Se introdujo producto intermedio 41 (1,98 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC bajo flujo de N2. Se añadió BuLi (1,6 M en
15 hexano; 1,49 ml) gota a gota a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante media hora, entonces se añadió 2metilpropanal (3,97 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla a -78ºC durante 2,5 horas. Se vertió la mezcla en hielo y H2O y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, proporcionando 230 mg de producto intermedio 44.
20 b) Preparación de producto intermedio 45
Se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 44 (0,0002 mol) en
25 DCM (0,5 ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora, entonces se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y se llevó el residuo a DCM y se evaporó de nuevo, proporcionando producto intermedio 45 usado directamente en la siguiente etapa de reacción.
30 Ejemplo A 16
a) Preparación de producto intermedio 46
35 Se añadió cloruro de tionilo (1 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 42 en DCM (1 ml). Se agitó la mezcla durante una hora a 10ºC y una hora más a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, entonces se evaporó la mezcla hasta sequedad y se llevó a DCM. Se usó el producto intermedio 46 obtenido como tal en la siguiente etapa de reacción.
40 Ejemplo A 17
a) Preparación de producto intermedio 47
Se introdujo producto intermedio 41 (0,0198 mol) en THF anhidro (55 ml) a -78ºC bajo flujo de N2. Se añadió nBuLi (1,6 M en hexano, 1,3 ml, 0,0238 mol) gota a gota a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante media hora. Entonces se añadió acetaldehído (0,0238 mol) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC durante dos horas y media. Se vertió la 50 mezcla en hielo y H2O y se añadió EtOAc. Se extrajo esta mezcla con EtOAc. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10 y entonces 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, proporcionando 3,4 g (79%) de producto intermedio 47. b) Preparación de producto intermedio 48
Se añadió HCl 3 N (5 ml) gota a gota a una disolución de producto intermedio 47 (0,5 g) en dioxano (5 ml) y entonces se sometió la mezcla a reflujo a 60ºC durante 30 horas. Se enfrió la mezcla y se vertió en agua con hielo, entonces se basificó, se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, proporcionando 0,480 g de
10 producto intermedio 48.
c) Preparación de producto intermedio 49
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) gota a gota a 10ºC a una disolución de producto intermedio 48 (0,0023 mol) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM y se secó, proporcionando producto intermedio 49 usado como tal en la siguiente etapa de reacción.
B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES
Ejemplo B1
25 Preparación de compuesto 1
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0007 mol), 1 H-indol-3-etanamina (0,0018 mol) y DIPEA
30 (0,003 mol) en acetonitrilo (20 ml) a 80ºC durante 24 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,38 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5/μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,2 a 92/8/0,8). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo (0,14 g) a DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,13 g (50%) de compuesto 1, punto de fusión 155ºC.
35 Ejemplo B2
Preparación de compuesto 2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0007 mol), monoclorhidrato de 1-(2-piridinil)-piperazina (0,0009 mol) y carbonato de potasio (0,0022 mol) en acetonitrilo (15 ml) a 80ºC durante 3 horas y se vertió en agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con EtOAc y se secó, proporcionando 0,23 g (88%) de
45 compuesto 2, punto de fusión 252ºC.
Ejemplo B3
Preparación de compuesto 3 50
Se agitó una mezcla de producto intermedio 5 (0,0011 mol) en ácido clorhídrico 3 N (10 ml) y dioxano (3 ml) y se sometió a reflujo durante 7 horas, se vertió en agua y se alcalinizó con NaHCO3. Se filtró el precipitado, se lavó con
5 agua, entonces con DIPE y se secó. Se llevó el residuo (0,36 g) a DCM y agua. Se alcalinizó la mezcla con carbonato de potasio y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,32 g (78%) de compuesto 3, punto de fusión 184ºC.
10 Ejemplo B4
Preparación de compuestos 4 y 5
y
20 Se añadió hidruro de sodio (0,0005 mol) a temperatura ambiente a una disolución de producto intermedio 8 (0,0004 mol) y morfolina (0,0009 mol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 72 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó esta fracción (0,19 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,3 a 88/12/1,2). Se recogieron dos fracciones y se
25 evaporó el disolvente, proporcionando 0,032 g (23%) de compuesto 4, punto de fusión 163ºC y 0,012 g de residuo que se secó, proporcionando 0,01 g (7%) de compuesto 5.
Ejemplo B5
30 Preparación de compuesto 6
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0007 mol), 1-fenil-piperazina (0,0009 mol) y carbonato de potasio 35 (0,0022 mol) en acetonitrilo (20 ml) a 80ºC durante 3 horas y se vertió en agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,22 g (86%) de compuesto 6, punto de fusión 242ºC.
Ejemplo B6 Preparación de compuesto 7
5 Se agitó una mezcla de producto intermedio 10 (0,0005 mol) en ácido clorhídrico 3 N (5 ml) y dioxano (1 ml) y se sometió a reflujo durante 15 horas. Se añadieron agua y después carbonato de potasio. Se extrajo la mezcla con DCM dos veces. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,17 g (89%) de compuesto 7, punto de fusión 225ºC.
10 Ejemplo B7
Preparación de compuesto 8
Se agitó una mezcla de producto intermedio 15 (0,0003 mol) en ácido clorhídrico 3 N (1,5 ml) y dioxano (1,5 ml) a 60ºC durante 15 horas. Se añadió agua. Se basificó la mezcla con carbonato de potasio. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con dietil éter y se secó, proporcionando 0,07 g (43%) de compuesto 8, punto de fusión
20 174ºC.
Ejemplo B8
Preparación de compuesto 9 25
Se añadió 4-(fenilmetil)-piperidina (0,0004 mol) a una mezcla de producto intermedio 17 (0,0004 mol) y 1,4-dioxano2,5-diol (0,0004 mol) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (0,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
30 durante 48 horas, entonces se agitó a 60ºC durante 48 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con NaCl saturado, se secó (MSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,7 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,11 g) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,1 g (14%) de compuesto 9, punto de fusión 172ºC.
35 Ejemplo B9
Preparación de compuesto 10 Se añadieron EDC (0,0011 mol) y después HOBT (0,0009 mol) a temperatura ambiente a una disolución de
producto intermedio 20 (0,0006 mol) y trietilamina (0,0018 mol) en THF/DCM (20 ml) bajo flujo de N2. Se agitó la
5 mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (0,0009 mol). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se
vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se purificó el residuo (0,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 μm). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,085 g) en dietil éter. Se separó 10 el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,051 g de compuesto 10, punto de fusión 255ºC.
Ejemplo B10
a) Preparación de compuesto 11 15
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0022 mol), éster etílico del ácido 2-(1-piperazinil)-5pirimidincarboxílico (0,0022 mol) y carbonato de potasio (0,0067 mol) en acetonitrilo (60 ml) a 80ºC durante 3 horas. 20 Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con dietil éter y se secó, proporcionando 0,92 g (97%) de compuesto 11, punto de fusión 235ºC.
b) Preparación de compuesto 12
0,63 HCl .1,29 H2O
Se agitó una mezcla de compuesto 11 (0,0019 mol) en hidróxido de sodio 1 N (40 ml) y THF (40 ml) a temperatura
30 ambiente durante 48 horas, entonces se neutralizó con HCl 3 N. Se evaporó el disolvente. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con dietil éter y se secó. Se llevó el residuo (0,72 g) a EtOH (30 ml). Se añadió hidróxido de sodio. Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 15 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. Se acidificó la mezcla con HCl 3 N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con dietil éter y se secó, proporcionando 0,72 g (86%) de compuesto 12.
35 Ejemplo B11
Preparación de compuesto 13 Se agitó una mezcla de producto intermedio 23 (0,0006 mol), 6-(1-piperazinil)-3-piridincarbonitrilo (0,0007 mol) y carbonato de potasio (0,0018 mol) en acetonitrilo (5 ml) y se sometió a reflujo durante 15 horas. Se añadió acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 24 horas, entonces se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se
5 purificó el residuo (0,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3,5 μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 99/1/0,1 a 96/4/0,4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,051 g de compuesto 13, punto de fusión 135ºC.
Ejemplo B12
10 Preparación de compuesto 14
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 26 (0,0012 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0031 mol) y DIPEA (0,005 mol) en acetonitrilo (25 ml) a 80ºC durante 48 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM dos veces. Se lavó la fase orgánica con agua varias veces, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,6 g) mediante cromatografía en columna sobre Sunfire (5 μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,2 a 92/8/0,8). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo
20 (0,23 g) en dietil éter. Se filtró el precipitado, se lavó con EtOAc, entonces con dietil éter y se secó, proporcionando 0,15 g (44%) de compuesto 14, punto de fusión 170ºC.
Ejemplo B 13
25 Preparación de compuesto 15
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0003 mol), 1-(2-pirimidinil)-4-piperidinamina (0,0006 mol) y
30 carbonato de potasio (0,0011 mol) en acetonitrilo (10 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 μm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,3 a 88/12/1,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo (0,095 g) a DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando 0,088 g (65%) de
35 compuesto 15, punto de fusión 168ºC.
Ejemplo B 14
Preparación de compuesto 16 40
Se añadió hidróxido de amonio al 10% (0,0037 mol) gota a gota a 5ºC a una suspensión de producto intermedio 27 (0,0007 mol) en DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a 5ºC durante 15 minutos, entonces se agitó a temperatura 45 ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (15 ml). Se evaporó DCM. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con dietil éter y se secó, proporcionando 0,22 g (76%) de compuesto 16, punto de fusión > 250ºC.
Ejemplo B15 Preparación de compuesto 17
5 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,00028 mol), 6-(1-piperazinil)-3-piridincarbonitrilo (0,00037 mol) y DIPEA (0,0011 mol) en acetonitrilo (7,5 ml) a 80ºC durante 3 horas y se vertió en agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,080 g (76%) de compuesto 17.
10 Ejemplo B16
Preparación de compuesto 18
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,00028 mol), 1-(2-clorofenil)-piperazina (0,00037 mol) y DIPEA (0,0007 mol) en acetonitrilo (7,5 ml) a 80ºC durante 3 horas y se vertió en agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, entonces con DIPE y se secó, proporcionando 0,039 g (36%) de compuesto 18.
20 Ejemplo B17
Preparación de compuesto 19
25 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,00028 mol), 4-morfolinetanamina (0,00056 mol) y DIPEA (0,0014 mol) en acetonitrilo (7,5 ml) a 80ºC durante 3 horas y se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con DCM y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 μm) (eluyente: gradiente de desde DCM 100 hasta DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y
30 se evaporó el disolvente, proporcionando 0,032 g (36%) de compuesto 19.
Ejemplo B18
Preparación de compuesto 20 35 Se agitó una disolución de producto intermedio 29 (0,0004 mol), 2-(1-piperazinil)-benzonitrilo (0,09 ml) y carbonato de potasio (0,18 g) en acetonitrilo (3 ml) a 80ºC durante 24 horas, se extrajo con DCM, se lavó con agua y se secó
5 sobre MgSO4. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MEOH/NH4OH 99/1/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, proporcionando compuesto 20, punto de fusión 190ºC.
Ejemplo B19
10 Preparación de compuesto 21
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,0003 mol), 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenil-piridina (0,0004 mol) y N-etil-N(1-metiletil)-2-propanamina (0,096 g) en acetonitrilo (7,5 ml) a 80ºC durante 3 horas. Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua entonces con etil éter y se secó, proporcionando compuesto 21.
Ejemplo B20
20 Preparación de compuesto 22
25 Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0,075 g), 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-piperazina (0,0004 mol) y Netil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0011 mol) en acetonitrilo (7,5 mol) a 80ºC durante 3 horas. Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua entonces con dietil éter y se secó, proporcionando compuesto 22.
Ejemplo B21
30 Preparación de compuesto 23 Se agitó una mezcla de producto intermedio 33 (0,0003 mol), 1-(2-metiloxifenil)-piperazina (0,0004 mol) y carbonato de potasio (0,0009 mol) en acetonitrilo (3 ml) a 80ºC durante 24 horas, se extrajo con DCM, se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
5 DCM/MeOH/NH4OH de 99/1/0,1 a 93/7/0,7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó una parte (0,061 g) del residuo (0,107 g) en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, proporcionando compuesto 23, punto de fusión 198ºC.
Ejemplo B22
10 Preparación de compuesto 64
15 Se calentaron producto intermedio 40 (0,0000512 mol), HCl 3 N (0,22 ml) y dioxano (0,22 ml) durante la noche a 80ºC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo, entonces se basificó con K2CO3 al 10% y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución de NaCl saturado, entonces se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice (15-40 μm; eluyente: DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se
20 evaporaron los disolventes hasta sequedad. Se llevó el residuo a Et2O y se secó, proporcionando 9,5 mg (46%) de compuesto 64, punto de fusión 80ºC.
Ejemplo B23
25 Preparación de compuesto 65
Se agitó una mezcla de producto intermedio 43 (0,0006 mol), 4-fenilpiperidina (0,0008 mol) y carbonato de potasio
30 (0,0019 mol) en acetonitrilo (5 ml) a 80ºC durante 48 horas y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99/1; 10 μm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DCM y dietil éter y se secó, proporcionando 0,0385 g (15%) de compuesto 65.
35 Ejemplo B24
Preparación de compuesto 66
Se agitó una mezcla de producto intermedio 45 (0,0003 mol), 6-(1-piperazinil)-3-piridincarbonitrilo (0,0004 mol) y carbonato de potasio (0,001 mol) en acetonitrilo (3 ml) a 80ºC durante 48 horas, entonces se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,14 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo (0,016 g) a DCM/dietil éter y se secó, proporcionando: 0,014 g (11%) de compuesto 66.
Ejemplo B25
Preparación de compuesto 67
10 Se agitó una mezcla de producto intermedio 46 (0,0004 mol), 2-(1-piperazinil)benzonitrilo (0,0005 mol) y K2CO3 (0,001 mol) en acetonitrilo (2 ml) a 80ºC durante 48 horas, entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
15 DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a DCM/dietil éter y se evaporó hasta sequedad, proporcionando 0,0077 g (5%) de compuesto 67.
Ejemplo B26
20 Preparación de compuesto 68
Se agitó una mezcla de producto intermedio 49 (0,0005 mol), pirrolidina (0,0006 mol) y K2CO3 (0,0014 mol) en DMF
25 (5 ml) a 80ºC durante 4 horas y entonces se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió agua con hielo y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,2). Se recogió la fracción pura y se evaporó el disolvente, proporcionando 0,012 g de compuesto 68, punto de fusión 133ºC.
30 La tabla F-1 indica los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Los compuestos marcados con un asterisco se prepararon tal como se describió en los ejemplos B anteriores. Los compuestos restantes se prepararon de una manera análoga al ejemplo especificado respectivo.
Tabla F-1
Comp. n.º 1; ej. [B1]; p.f. 155ºC
Comp. n.º 2*; ej. [B2]; p.f. 252ºC
Comp. n.º 3*; ej. [B3]; p.f. 184ºC
Comp. n.º 4*; ej. [B4]; p.f. 163ºC
Comp. n.º 5*; ej. [B4]
Comp. n.º 6*; ej. [B5]; p.f. 242ºC
Comp. n.º 7*; ej. [B6]; p.f. 225ºC
0,65 HCl; comp. n.º 8*; ej. [B7]; p.f. 174ºC
Comp. n.º 9*; ej. [B8]; p.f. 172ºC
Comp. n.º 10*; ej. [B9], p.f. 255ºC
Comp. n.º 11*; ej. [B10a]; p.f. 235ºC
0,63 HCl .1,29 H2O; comp. n.º 2*; ej. [B10]
Comp. n.º 13*; ej. [B11]; p.f. 135ºC.
Comp. n.º 14*; ej. [B12]; p.f. 170ºC
Comp. n.º 15*; ej. [B13]; p.f. 168ºC
Comp. n.º 16*; ej. [B14]; p.f. >250ºC
Comp. n.º 17*; ej. [B15]
Comp. n.º 18*; ej. [B16]
Comp. n.º 19*; ej. [B17]
Comp. n.º 20*; ej. [B18]; p.f. 190ºC
Comp. n.º 21*; ej. [B19]
Comp. n.º 22*; ej. [B20]
Comp. n.º 23*; ej. [B21]; p.f. 198ºC
Comp. n.º 25; ej. [B1]; p.f. 128ºC
Comp. n.º 24; ej. [B1]; p.f. 155ºC
Comp. n.º 27; ej. [B2]; p.f. 138ºC
Comp. n.º 26; ej. [B2]; p.f. >250ºC
Comp. n.º 29; ej. [B2]; p.f. 230ºC
Comp. n.º 28; ej. [B2]; p.f. 203ºC
Comp. n.º 31; ej. [B3], p.f. 174ºC
Comp. n.º 30; ej. [B2]; p.f. 222ºC
Comp. n.º 33; ej. [B4]
Comp. n.º 32; ej. [B4], p.f. 226ºC
Comp. n.º 35; ej. [B15]
Comp. n.º 34; ej. [B4], p.f. 224ºC
Comp. n.º 37; ej. [B15]
Comp. n.º 36; ej. [B15]
Comp. n.º 39; ej. [B15]
Comp. n.º 38; ej. [B15]
Comp. n.º 41; ej. [B15].
Comp. n.º 40; ej. [B15]
Comp. n.º 43; ej. [B16]
Comp. n.º 42; ej. [B16]
Comp. n.º 45; ej. [B16]
Comp. n.º 44; ej. [B16]
Comp. n.º 47; ej. [B17]
Comp. n.º 46; ej. [B17]
Comp. n.º 49; ej. [B17]
Comp. n.º 48; ej. [B17]
Comp. n.º 51; ej. [B1]; p.f. 224ºC
Comp. n.º 50; ej. [B1]; p.f. 223ºC
Comp. n.º 53; ej. [B1] ; p.f. 148ºC
Comp. n.º 52; ej. [B1]; p.f. 209ºC
Comp. n.º 55; ej. [B1]; p.f. 114ºC
Comp. n.º 54; ej. [B1]; p.f. 188ºC
Comp. n.º 58; ej. [B3]; p.f. 208,4ºC
Comp. n.º 56; ej. [B1] ; p.f. 79ºC
0,32 HCl .1,21 H2O; comp. n.º 60; ej. [B3]; p.f. 224ºC
Comp. n.º 57; ej. [B3] ; p.f. > 260ºC
Comp. n.º 62; ej. [B16] ; p.f. 242ºC
Comp. n.º 59; ej. [B3] ; p.f. 256,8ºC
Comp. n.º 69; ej. [B22]; p.f. 80ºC
Comp. n.º 61; ej. [B16]
Comp. n.º 65*; ej. [B23]
Comp. n.º 63; ej. [B16]
Comp. n.º 66*; ej. [B24]
Comp. n.º 64*; ej. [B22]; p.f. 80ºC
Comp. n.º 70; ej. [B25]
Comp. n.º 71; ej. [B22]
Comp. n.º 72; ej. [B25]
Comp. n.º 73; ej. [B23]
Comp. n.º 74; ej. [B25]
Comp. n.º 67*; ej. [B25]
Comp. n.º 68*; ej. [B26]; p.f. 133ºC
Comp. n.º 75; ej. [B25]
Comp. n.º 76; ej. [B25]
Comp. n.º 77; ej. [B25]
Métodos analíticos
CL-EM
5 Se registró la masa de algunos compuestos con CL-EM (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas). Los métodos usados se describen a continuación y los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación.
Método 1
Se realizó la medición de HPLC usando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con desgasificador, un inyector automático, un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación, la columna se mantiene a una temperatura de 30ºC. Se dividió el flujo de la columna hacia un espectrómetro de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de 5 ionización por electropulverización. El voltaje de aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas Zspray™ de tiempo de vuelo de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass. Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Xterra-MS C18 (5 μm, 4,6 x 150 mm) con una velocidad de flujo de 1,0 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 100% de acetato de amonio 7 mM; fase 10 móvil B: el 100% de acetonitrilo) para hacer correr una condición de gradiente de desde el 85% de A, el 15% de B (mantenido durante 3 minutos) hasta el 20% de A, el 80% de B en 5 minutos, se mantuvo al 20% de A y el 80% de B durante 6 minutos y se reequilibró con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 20 μl. El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y de 20 V para el modo de ionización negativa. Se adquirieron espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 900 en 0,8 segundos usando un
15 retardo entre barridos de 0,08 segundos.
Método 2
Se realizó la medición de CL usando un sistema Acquity UPLC (cromatografía de líquidos de resolución ultra-alta)
20 (Waters) que comprendía una bomba binaria con desgasificador, un inyector automático, un detector por red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos a continuación, la columna se mantiene a una temperatura de 40ºC. Se llevó el flujo procedente de la columna a un detector de EM. Se configuró el detector de EM con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje de aguja capilar era de 3 kV y se mantuvo la temperatura de la fuente a 130ºC en el instrumento Quattro (espectrómetro de masas de triple
25 cuadrupolo de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. Se realizó la adquisición de datos con un sistema de datos MassLynx-Openlynx de Waters-Micromass. Se llevó a cabo una UPLC de fase inversa en una columna Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílice unidos por puentes) C18 (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) de Waters con una velocidad de flujo de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: el 95% de acetato de amonio 7 mM / el 5% de acetonitrilo; fase móvil B: el 100% de acetonitrilo) para hacer correr una condición de gradiente de desde
30 el 90% de A y el 10% de B (mantenido durante 0,5 minutos) hasta el 8% de A y el 92% de B en 3,5 minutos, se mantuvo durante 2 min. y se volvió a las condiciones iniciales en 0,5 min., se mantuvo durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 μl. El voltaje de cono era de 20 V para el modo de ionización positiva y negativa. Se adquirieron espectros de masas mediante barrido desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un retardo entre barridos de 0,1 segundos.
35 Tabla 2: Pico original mediante CL-EM (MH+) y tiempo de retención (Rt):
N.º de compuesto
Método de CL/EM (MH+) Rt (min.)
61
1 257 5,2
63
1 305 8,7
18
1 382 9,69
42
1 378 8,68
45
1 382 9,74
43
1 416 10,24
21
1 345 9,41
44
1 376 8,2
19
1 316 4,07
49
1 293 6,53
47
1 294 4,33
46
1 321 6,94
48
1 311 6,66
39
1 362 9,37
40
1 376 9,57
41
1 408 8,24
35
1 349 6,04
36
1 350 7,67
22
1 417 9,51
17
1 374 7,06
37
1 388 6,9
38
1 275 4,1
33
1 380 6,36
12
1 394 6,33
5
1 303 6,43
4
1 303 6,5
56
2 417 3,86
52
2 384 3,88
20
2 373 3,58
23
2 364 3,38
65
2 415 5,44
66
2 402 3,84
67
2 441 4,79
70
2 442 4,51
71
2 412 4,29
72
2 446 5,01
73
2 413 5,12
74
2 347 3,68
75
2 417 4,59
76
2 382 4,09
77
2 449 5,36
C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS
C.1. Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) in vitro para determinar la actividad inhibidora de PARP-1
5 Se sometieron a prueba compuestos de la presente invención en un ensayo in vitro basándose en la tecnología de SPA (propiedad de GE healthcare).
En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA bien establecida para la detección de poli(ADP-ribosil)ación
10 de proteínas diana biotiniladas, es decir, histonas. Esta ribosilación se induce usando enzima PARP-1 activada por ADN mellado y [3H]-nicotinamida-adenina dinucleótido ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosilo.
Se biotinilaron histonas (tipo II-A, proveedor: Sigma) usando el kit de biotinilación de Amersham y se almacenaron en alícuotas a -20ºC. Se preparó una disolución madre de perlas de poliviniltolueno (PVT) de SPA 100 mg/ml 15 (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una disolución madre de [3H]-NAD+ 61,6 nM añadiendo [3H]-NAD+ (0,1 mCi/ml, proveedor: Perkin Elmer) a tampón de incubación (Tris/HCl 50 mM, pH 8; DTT 0,2 mM; MgCl2 4 mM). Se preparó una disolución de NAD+ 4 mM (proveedor: Sigma). Se obtuvo enzima PARP-1 humana de Trevigen. Se mezclaron histonas biotiniladas y perlas de PVT-SPA y se preincubaron durante 30 min. a temperatura ambiente. Se mezcló enzima PARP-1 (la concentración dependía del lote) con el ADN mellado y se preincubó la mezcla durante
20 30 min. a 4ºC. Se mezclaron partes iguales de esta disolución de histonas/perlas de PVT-SPA y disolución de enzima PARP-1/ADN y se añadieron 75 μl de esta mezcla junto con 1 μl de compuesto en DMSO y 25 μl de [3H]-NAD+ por pocillo en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación eran de 2 μg/ml para las histonas biotiniladas, 2 mg/ml para las perlas de PVT-SPA, 0,25 μg/ml para el ADN mellado y entre 0,1 - 0,2 μg/ml para la enzima PARP-1. Tras la incubación de la mezcla durante 20 min. a
25 temperatura ambiente, se terminó la reacción añadiendo 100 μl de NAD+ 4 mM en agua (concentración final de 2 mM) y se mezclaron las placas. Se sedimentaron las perlas mediante centrifugación (10 min., 800 rpm) y se transfirieron las placas a un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para el recuento de centelleo, se expresaron los
valores como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía DMSO pero no enzima PARP-1, ADN ni compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-1, ADN y compuesto disuelto en DMSO). Se disolvieron todos los compuestos sometidos a prueba y eventualmente se diluyeron adicionalmente en DMSO. Se 5 preparó una curva de dosis-respuesta en la que se sometieron a prueba los compuestos a concentraciones de entre 10-5 M y 3 x 10-9 M. En cada prueba, se restó el valor del blanco de los valores tanto del control como de la muestra. La muestra de control representó la actividad de enzima PARP-1 máxima. Para cada muestra, se expresó la cantidad de cpm como porcentaje del valor de cpm medio de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon valores de CI50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 hasta el 50%
10 del control) usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50%. En el presente documento los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pCI50 (el valor del logaritmo negativo del valor de CI50). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1,8-naftalimida para validar el ensayo de SPA. Los compuestos sometidos a prueba mostraron actividad inhibitoria a diversas concentraciones (véase la tabla 3).
C.2. Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) in vitro para determinar la actividad inhibidora de TANK-2
Se sometieron a prueba compuestos de la presente invención en un ensayo in vitro basándose en tecnología de SPA con placas ultrarrápidas de Ni (96 ó 384 pocillos).
20 En principio, el ensayo se basa en tecnología de SPA para la detección de auto-poli(ADP-ribosil)ación de proteína TANK-2 usando [3H]-nicotinamida-adenina dinucleótido ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosilo.
Se preparó una disolución madre de [3H]-NAD+/NAD 100 nM (0,1 mCi/ml, proveedor: Perkin Elmer) y NAD 0,25 mM
25 (Sigma) en tampón de ensayo (Tris/HCl 60 mM, pH 7,4; DTT 0,9 mM; MgCl2 6 mM). Se produjo la enzima TANK-2 tal como se describe en el documento EP1238063, se añadieron 60 μl de tampón de ensayo, junto con 1 μl de compuesto en DMSO, 20 μl de [3H]-NAD+/NAD y 20 μl de enzima TANK-2 (concentración final de 8 μg/ml) por pocillo en una placa ultrarrápida recubierta con Ni de 96 pocillos (Perkin Elmer). Tras la incubación de la mezcla durante 120 min. a temperatura ambiente, se terminó la reacción añadiendo 60 μl de disolución de parada (42,6 mg de NAD
30 en 6 ml de H2O). Se cubrieron las placas con un sellador de placas y se colocaron en un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para el recuento de centelleo. Se expresaron los valores como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que contenían enzima TANK-2 y DMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía DMSO pero no enzima TANK-2 ni compuesto) y muestras (que contenían enzima TANK-2 y compuesto disuelto en DMSO). Se disolvieron todos los compuestos sometidos a
35 prueba y eventualmente se diluyeron adicionalmente en DMSO. En un primer momento, se sometieron los compuestos a prueba a una concentración de 10-5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10-5 M, se preparó una curva de dosis-respuesta en la que se sometieron a prueba los compuestos a concentraciones de entre 10-5 M y 3 x 10-8 M. En cada prueba, se restó el valor del blanco de los valores tanto del control como de la muestra. La muestra de control representó la actividad de enzima TANK-2 máxima. Para cada muestra, se expresó la
40 cantidad de cpm como porcentaje del valor de cpm medio de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon los valores de CI50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima TANK-2 hasta el 50% del control) usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50%. En el presente documento los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pCI50 (el valor del logaritmo negativo del valor de CI50). Como compuestos de referencia, se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1,8
45 naftalimida para validar el ensayo de SPA. En el presente documento se describió el ensayo usando placas de 96 pocillos. En el ensayo usando placas de 384 pocillos se usaron las mismas concentraciones finales y se adaptaron los volúmenes. Si se disponía de resultados con placas de 96 pocillos estos resultados se incorporan en la tabla 3, de lo contrario se muestran los resultados del ensayo con placas de 384 pocillos.
50 Tabla 3
N.º de compuesto
Ensayo de SPA in vitro, pCI50 de PARP-1 Ensayo de SPA in vitro, pCI50 de TANK-2
18
9,247 5,714
2
9,218 6,163
17
9,063 7,116
42
9,049 5,886
6
9,028 5,722
21
8,986 6,006
20
8,967 6,027
35
8,942 6,4
22
8,916 6,434
3
8,908 5,264
52
8,848 5,617
57
8,831 5,375
51
8,828 5,892
50
8,824 5,553
7
8,818 <5
36
8,594 6,654
43
8,588 5,765
13
8,405 6,571
19
8,337 5,231
61
8,271 5,375
37
8,246 6,634
44
8,161 5,66
16
8,131 7,441
62
8,048 7,481
46
8,023 5,269
38
7,924 6,062
1
7,873 5,841
30
7,845 6,725
45
7,788 5,768
39
7,768 6,131
29
7,699 6,373
48
7,612 6,596
40
7,591 6,188
41
7,466 6,301
28
7,458 6,187
63
7,407 6,342
49
7,368 6,809
53
7,303 <5
11
7,29 7,442
54
7,212 <5
27
7,187 5,402
14
7,154 6,369
12
7,113 7,184
15
7,111 5,667
24
7,095 6
5
7,082 5,841
33
7,072 6,108
32
7,048 7,035
55
7,036 <5
34
7,024 6,408
58
7,018 5,634
10
6,966 6,343
9
6,962 5,509
60
6,937 <5
47
6,905 6,841
59
6,889 6,087
25
6,866 5,957
8
6,77 7,199
56
6,648 5,716
26
6,626 5,703
31
6,395 5,506
23
9,6 <5
4
6,697 6,647
64
8,52 5,35
65
5,39 <5
66
6,71 5,91
67
6,15 <5
68
9,12 5,67
69
- 7,24
70
6,56 5,72
71
8,37 5,75
72
5 6,03
73
5,89 6,19
74
8,19 5,73
75
6,51 <5
76
9,19 5,81
77
6,68 5,95

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (I):
    las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que:
    10 n es 0, 1 ó 2;
    R1 es alquilo C1-3;
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxilo,
    15 alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-6, cianoalquilo C1-4, hidroxialquiloxilo C1-4, (alquiloxi C1-4)-alquiloxilo C1-4, aminoalquiloxilo C1-4, (alquil C1-4)aminoalquiloxilo C1-4, di(alquil C1-4)aminoalquiloxilo C1-4, aminocarbonilo o alquinilo C2-4;
    R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, 20 alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)metilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O;
    Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    25 R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula
    -
    (CH2)t-L1 (a-1)
    30 en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o aminocarbonilo;
    o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: 35
    40 en los que R8a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; q es 0, 1 ó 2; y cada R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o aminocarbonilo; y
    R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de: 45
    en los que R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;
    o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    10 en los que R11 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; y R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4;
    15 o -X-L2 (e-1) R12b es hidrógeno, (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6;
    20 o -X-L2 (e-1)
    25 X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1, 2 ó 3; L2 es cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, amino, ciano o trifluorometilo; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R13 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquinilo C2-4, aminocarbonilo, ciano, trifluorometilo, amino, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que: n es 0, 1 ó 2;
    40 R1 es alquilo C1-3; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxilo o
    alquiloxilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxilo, alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)metilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O;
    5 Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
    10 R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula -(CH2)t-L1 (a-1) en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
    15 independientemente de hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;
    o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R8a se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminocarbonilo; q es 0 ó 1; y cada R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o 25 aminocarbonilo; y
    R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alquiloxilo C1-4;
    o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4; y
    5 R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4; o -X-L2 (e-1)
    10 R12b es hidrógeno, (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6; o 15 -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1, 2 ó 3; L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, 20 alquiloxilo C1-4, amino, ciano o trifluorometilo; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R13 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, alquinilo C2-4, aminocarbonilo, ciano, 25 trifluorometilo, amino, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que: n es 0, 1 ó 2;
    R1 es metilo o etilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, ciano o metiloxilo; 35 R3 es hidrógeno; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O;
    40 Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula:
    45 -(CH2)t-L1 (a-1) en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo; 50 o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R8a es hidrógeno; q es 0; y R9 es hidrógeno o el sistema de anillos heterocíclico (c-1):
    en el que R10 es hidrógeno;
    o Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R11 es hidrógeno; y
    R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4;
    o
    25 -X-L2 (e-1) R12b es hidrógeno o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6; o
    -X-L2 (e-1)
    X es -(CH2)p- en el que p es 0, 1 ó 2; L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4 o ciano; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R13 se selecciona de hidrógeno, cloro, aminocarbonilo, ciano, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
    10 4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que: n es 0; R1 es metilo o etilo;
    15 R2 es hidrógeno o metiloxilo; R3 es hidrógeno; 20 R4 y R5 son cada uno hidrógeno; Z es un grupo de fórmula -NR6R7 en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; 25 R7 es (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4 o un grupo de fórmula -(CH2)t-L1 (a-1) 30 en la que t es 0, 1, 2 ó 3 y L1 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes halo; o L1 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R8a es hidrógeno; q es 0; y R9 es hidrógeno o el sistema de anillos heterocíclico (c-1):
    en el que R10 es hidrógeno.
    5 5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que: n es 0, 1 ó 2; R1 es alquilo C1-3;
    R2 es hidrógeno o metiloxilo; R3 es hidrógeno;
    15 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo o hidroxialquilo C1-6, o R4 y R5 juntos forman =O; Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R11 es hidrógeno; 25 R12a es hidrógeno o (alquiloxi C1-4)-alquilo C1-4; o 30 -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 2; L2 es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, 35 alquiloxilo C1-4 o ciano; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado de:
    en los que R13 se selecciona de hidrógeno, aminocarbonilo, ciano, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)40 aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4;
    R12b es hidrógeno o (alquiloxi C1-6)-alquilamino C1-6; en los que R13 se selecciona de hidrógeno, cloro, aminocarbonilo, ciano, metiloxilo, trifluorometilo, (hidroxialquil C1-4)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo o alquiloxicarbonilo C1-4.
    o
    5
    -X-L2 (e-1) X es -(CH2)p- en el que p es 0 ó 1;
    10
    L2 es fenilo o fenilo sustituido con seleccionado de: uno o dos sustituyentes halo; o L2 es un sistema de anillos heterocíclico
  4. 6.
    Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados de los compuestos 17, 18, 20, 21, 22 y 23 en el presente documento y las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio cuaternario y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos
  5. 7.
    Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
    72
  6. 8.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
    Comp. n.º 17; ej. [B15]
    Comp. n.º 18; ej. [B16]
    Comp. n.º 20; ej. [B18]; p.f. 190ºC
    Comp. n.º 21; ej. [B19]
    Comp. n.º 22; ej. [B20]
    Comp. n.º 23; ej. [B21]; p.f. 198ºC.
  7. 9. Compuestos según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por PARP. 5
  8. 10.
    Compuestos según la reivindicación 8 para su uso como agentes de quimiosensibilización.
  9. 11.
    Compuestos según la reivindicación 8 para su uso como agentes de radiosensibilización.
    10 12. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un a trastorno mediado por PARP.
  10. 13. Compuestos según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de cáncer. 15 14. Compuestos según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón.
  11. 15. Compuestos según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de carcinoma de mama.
ES08841176.4T 2007-10-26 2008-10-22 Derivados de quinolina como inhibidores de PARP Active ES2448870T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07119417 2007-10-26
EP07119417 2007-10-26
PCT/EP2008/064243 WO2009053373A1 (en) 2007-10-26 2008-10-22 Quinolinone derivatives as parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2448870T3 true ES2448870T3 (es) 2014-03-17

Family

ID=39345428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08841176.4T Active ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2008-10-22 Derivados de quinolina como inhibidores de PARP

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8404713B2 (es)
EP (1) EP2215075B1 (es)
JP (1) JP5525447B2 (es)
ES (1) ES2448870T3 (es)
PL (1) PL2215075T3 (es)
WO (1) WO2009053373A1 (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2872883A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2014085486A2 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Waters Technologies Corporation Methods and apparatus for the analysis of vitamin d metabolites
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
MA53944A (fr) * 2014-08-28 2021-08-25 Asceneuron Sa Inhibiteurs de la glycosidase
CN107849040B (zh) * 2015-06-09 2021-04-06 肿瘤学治疗公司 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
EP3419971B1 (en) 2016-02-25 2022-04-20 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
WO2018153508A2 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Asceneuron S.A. Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
AU2017222962B2 (en) 2016-02-25 2021-03-25 Asceneuron S. A. Acid addition salts of piperazine derivatives
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
WO2019037861A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. ANNOTATED GLYCOSIDASE INHIBITORS
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
US20220143042A1 (en) 2019-02-22 2022-05-12 Asceneuron Sa Fused glycosidase inhibitors
US11325906B2 (en) * 2019-07-19 2022-05-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA3148767A1 (en) * 2019-07-26 2021-02-04 Health Research, Inc. Treatment of p53-deficient cancers
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2024514223A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 シンセラ， インコーポレイテッド Ｐａｒｐ１阻害薬及びその使用
AU2022261011A1 (en) * 2021-04-22 2023-11-16 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Parp inhibitor containing piperazine structure, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN116710433A (zh) * 2021-04-23 2023-09-05 成都百裕制药股份有限公司 一种选择性parp1抑制剂及其应用
CN116867783A (zh) * 2021-04-23 2023-10-10 成都百裕制药股份有限公司 吡啶衍生物及其在医药上的应用
TW202304911A (zh) * 2021-04-23 2023-02-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 吡啶醯胺類化合物
WO2022223025A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2024519188A (ja) 2021-05-24 2024-05-08 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用
WO2023036285A1 (zh) * 2021-09-09 2023-03-16 南京奥利墨斯医药科技有限公司 一种杂芳环类化合物及其应用
WO2023046034A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 明慧医药（杭州）有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
WO2023046149A1 (zh) * 2021-09-26 2023-03-30 张文燕 喹喔啉类化合物及其医药用途
CN118043322A (zh) * 2021-09-30 2024-05-14 西藏海思科制药有限公司 含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023051807A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 海思科医药集团股份有限公司 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023051716A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 海思科医药集团股份有限公司 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途
KR20240069791A (ko) 2021-10-01 2024-05-20 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
CA3235698A1 (en) * 2021-10-22 2023-04-27 Yao Li Parp-1 degradation agent and use thereof
AU2022390101A1 (en) 2021-11-19 2024-06-06 Kangbaida (Sichuan) Biotechnology Co., Ltd. Selective parp1 inhibitor and application thereof
WO2023109521A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 凯复(苏州)生物医药有限公司 Parp抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023138541A1 (zh) * 2022-01-20 2023-07-27 微境生物医药科技(上海)有限公司 吡啶酰胺类parp抑制剂、及其制备方法和医药用途
WO2023141290A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023146960A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
EP4355749A1 (en) 2022-04-28 2024-04-24 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023207284A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd Piperazine derivatives as parp1 inhibitiors
WO2023207283A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd Compounds as parp1 inhibitiors
WO2023227052A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 西藏海思科制药有限公司 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2024041605A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 四川海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物parp抑制剂药学上可接受的盐及其用途
WO2024041608A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 四川海思科制药有限公司 一种杂芳基衍生物parp抑制剂的晶体形式及其用途
CN117658983A (zh) * 2022-09-01 2024-03-08 浙江文达医药科技有限公司 选择性parp1抑制剂
CN117917407A (zh) * 2022-10-20 2024-04-23 成都赜灵生物医药科技有限公司 并杂环类化合物及其用途
WO2024083218A1 (zh) * 2022-10-20 2024-04-25 成都赜灵生物医药科技有限公司 取代四氢吡啶类化合物及其用途

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (es) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
PL147465B1 (en) 1984-03-26 1989-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel pyridazionoamine compounds
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
JP3333878B2 (ja) 1992-04-23 2002-10-15 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド セロトニン５ｈｔ２拮抗剤としての４‐イミドメチル‐１‐［２’フェニル‐２’オキソエチル‐］ピペリジン類，それらの製法及び治療用途
TW294595B (es) 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
NZ334543A (en) 1996-09-10 2000-06-23 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids for production of antibodies and labelled compounds suitable for RIA and ELISA assays
WO1998054135A1 (fr) * 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
AU9002598A (en) 1997-09-16 1999-04-05 Takeda Chemical Industries Ltd. Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
EP1147112B1 (en) 1999-01-29 2003-10-29 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
BR0114253A (pt) * 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AU2002331621B2 (en) 2001-08-15 2008-06-05 Icos Corporation 2H-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
US7060705B2 (en) 2001-11-07 2006-06-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
ATE540928T1 (de) * 2002-11-22 2012-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und ihre medizinische verwendung
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
MY154363A (en) * 2003-11-20 2015-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors
EP1709011B1 (en) * 2003-11-20 2015-07-29 Janssen Pharmaceutica NV 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
BRPI0417354A (pt) 2003-12-03 2007-03-13 Cytopia Res Pty Ltd compostos inibidores de tubulina, composições e seus usos
NZ547193A (en) * 2003-12-05 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-Substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
WO2005058843A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
US8178545B2 (en) 2004-06-01 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
ES2415771T3 (es) 2004-06-30 2013-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina como inhibidores de PARP
WO2006003147A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
JP4969443B2 (ja) 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
BRPI0607688A2 (pt) 2005-02-17 2009-09-22 Synta Pharmaceuticals Corp método para inibir a polimerização de tubulina em uma célula; método para tratar ou prevenir um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para bloquear, ocluir ou de outro modo romper o fluxo sangüìneo na neovasculatura; composto; composição farmacêutica e uso do referido método e composto
CA2607727A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
EP1937268A4 (en) 2005-08-24 2009-07-22 Inotek Pharmaceuticals Corp INDENOISOQUINOLINONE ANALOGUES AND METHODS OF USE
US8198466B2 (en) 2006-02-03 2012-06-12 Bionomics Limited Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors
CN101421268B (zh) 2006-02-15 2016-01-06 Abbvie公司 作为有效parp抑制剂的吡唑并喹诺酮
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
US8153633B2 (en) * 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20100222348A1 (en) 2010-09-02
US8404713B2 (en) 2013-03-26
JP2011500758A (ja) 2011-01-06
PL2215075T3 (pl) 2014-04-30
EP2215075B1 (en) 2013-12-11
WO2009053373A1 (en) 2009-04-30
JP5525447B2 (ja) 2014-06-18
EP2215075A1 (en) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2448870T3 (es) Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
ES2529545T3 (es) Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerización de tubulina y PARP
ES2381446T3 (es) Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
ES2415771T3 (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de PARP
ES2380702T3 (es) Derivados de 2-alquil quinazolinona sustituidos como inhibidores de PARP
MXPA06014542A (es) Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.
NO338869B1 (no) 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer
CA2716088C (en) Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors