EA017405B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA017405B1
EA017405B1 EA200970557A EA200970557A EA017405B1 EA 017405 B1 EA017405 B1 EA 017405B1 EA 200970557 A EA200970557 A EA 200970557A EA 200970557 A EA200970557 A EA 200970557A EA 017405 B1 EA017405 B1 EA 017405B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
isopropoxy
methyl
chloro
diamine
Prior art date
Application number
EA200970557A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970557A1 (ru
EA017405B9 (ru
Inventor
Пьер-Ив Мишелли
Вэй Пэй
Томас Х. Марсилдж
Вэньшо Лу
Бэй Чэнь
Тецуо Уно
Юнхо Джин
Тао Цзян
Original Assignee
АйАрЭм ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39370882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АйАрЭм ЭлЭлСи filed Critical АйАрЭм ЭлЭлСи
Publication of EA200970557A1 publication Critical patent/EA200970557A1/ru
Publication of EA017405B1 publication Critical patent/EA017405B1/ru
Publication of EA017405B9 publication Critical patent/EA017405B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к способам применения таких соединений. Например, производные пиримидина и пиридина согласно изобретению могут быть использованы для лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование активности киназы анапластической лимфомы (ALK), очагово-адгезивной киназы (FAK), дзета-цепь-ассоциированной протеинкиназы 70 (ZAP-70), инсулинподобного фактора роста (IGF-1R) или их комбинаций.

Description

Изобретение относится к ингибиторам протеинкиназы, более конкретно - к новым пиримидиновым и пиридиновым производным и к их фармацевтическим композициям, а также к применению их в качестве фармацевтических средств.
Киназа анапластической лимфомы (АЬК), член суперсемейства инсулиновых рецепторных тирозинкиназ, непосредственно связана с онкогенезом в гемопоэтических и негемопоэтических опухолях. Аномальная экспрессия белков-рецепторов АЬК полной длины была отмечена в нейробластомах и глиобластомах; и слитые белки АЬК обнаружены в анапластической крупноклеточной лимфоме. Изучение слитых белков АЬК повышает возможность новых методов терапевтического воздействия на пациентов с АЬК-позитивными злокачественными опухолями (Ри1Гогй. с1 а1., Се11. Мо1. Ьйс 8с1. 61:2939-2953 (2004)).
Очагово-адгезивная киназа (РАК) является ключевым ферментом в интегрин-опосредованном каскаде реакций передачи сигнала в клетку (Ό. 8с111аерГег е1 а1., Ргод. Вюрйук. Мо1. ΒίοΙ. 1999, 71, 43578). Пусковым механизмом в каскаде реакций передачи сигнала является аутофосфорилирование тирозина Υ397. Фосфорилированный тирозин Υ397 является 8Н2-участком присоединения для 8гс-семейства тирозинкиназ; связанная с-8гс киназа фосфорилирует другие остатки тирозина в РАК. Среди них, фосфорилированный тирозин Υ925 становится связывающим участком для 8Н2-участка малого адаптерного белка ОгЬ2. Данное прямое связывание ОгЬ2 с РАК является одной из ключевых стадий активации нисходящих [в пути передачи сигнала] мишеней, таких как каскад киназ Ка§-ЕКК2/МАР.
Дзета-цепь-ассоциированная протеинкиназа 70 (ΖΛΡ-70). член семейства тирозиновых протеинкиназ, имеет потенциальное прогностическое значение при хроническом лимфолейкозе (СЬЬ). Известно, что протеинкиназа ΖАР-70, которая является важной в Т-клеточной и ΝΧ-клеточной передаче сигнала, но отсутствует в нормальных периферических В-клетках, экспрессируется в большинстве немутировавших клеток при СЬЬ с более неблагоприятным прогнозом и отсутствует в большинстве случаев клеток с мутировавшими генами ЦУН. Протеинкиназа ΖАР-70 также экспрессируется в меньшинстве случаев других В-клеточных опухолей (Огсйагй е1 а1., Ьеик. Ьутрйота 46:1689-98 (2005)).
Процесс передачи сигнала инсулиноподобного фактора роста (ЮР-1) в значительной степени вовлекается в развитие опухолей, где рецептор ЮР-1 (ЮР-1К) выступает в качестве доминирующего фактора. Рецептор ЮР-1К играет важную роль в опухолевой трансформации и выживаемости злокачественных клеток, но только отчасти участвует в нормальном клеточном росте. Было предположено, что таргетирование рецептора ЮР-1К является перспективным средством терапии рака (Ьагатеи е1 а1., Вг. 1. Сапсег 92:2097-2101 (2005)).
В связи с тем, что выясняется роль АЬК, РАК, ΖАР-70 и ЮР-1К, связанная с заболеваниями, существует потребность в соединениях, которые могут быть полезными при лечении или предотвращении заболевания, которое отвечает на ингибирование АЬК, РАК, ΖАР-70 и/или ЮР-1К.
Изобретение относится к новым производным пиримидина и пиридина, к их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
или его фармацевтически приемлемым солям, где Ш является
А1 и А4 независимо означают С; каждый А2 и А3 означает С;
К1 означает галоген или С1-6алкил;
К2 означает Н;
К3 является (СК2)0-2§О2К12, (СЮГ^^ЫКК12, (СК^^СО^К12, (С1Ь) ΙΌΝΊ/ΙΥ или циано;
Я 1 'У 1 'У 1 -у
К означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОК , NΚ(Κ ), галоген, нитро, 8О2К , (СК2)рК13, СО2МН2 или X;
К5, К5' К7 и К10 означают Н;
- 1 017405
В6 означает С1_6алкил, С2.балкенил или С2.6алкинил, ΘΒ12, ΝΒ(Β12), галоген, нитро, 8О2В12, (СВ2)рВ13 или X;
В8 и В9 независимо означают С1-6алкил, С2.6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X; при условии, что один из В8 и В9 является X;
В означает Н, С1-6алкил;
X является (СВ2)ЧУ;
Υ означает 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8 и необязательно замещенное С1-6алкилом, гидроксилС1.6алкилом, С1-8алкоксиС1-8алкилом или 5-12-членным гетероциклическим кольцом, содержащим Ν, О и/или 8; и где Υ присоединен к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероциклического кольца, когда д в (СΒ2)^Υ равно 0;
В12 и В13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н, С1-6алкил;
р равно 0-4;
η и д равны 0.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
или их фармацевтически приемлемым солям, где
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н;
В3 является (СВ2)о-28О2В12, (СΒ2)ο-28О2NΒΒ12, (СВ2)о-2С(О)Оо-1В12, (СВ2)о-2СО!ЧВВ12, ΌΘζΝΗ или циано;
В означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОВ , ΝΚ(Κ ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)рВ или X; или В4 означает Н;
В6 является изопропокси или метокси;
один из В8 и В9 является (СВ2), γ и другой является С1-6алкилом, циано, С(О)О0-1В12, СОИВ(В12) или СО№(СВ2)рЫВ(В12);
X является №),Υ, циано, С(О)О0-1В12, СОЫВ(В12), СО\В(СВ;).\В(В). СО\В(СВ;). ОВ. СО\В(СВ;). 8В. СО1ЧВ(СВ2)р8(О)1-2В12 или (СВ;).ХВ(СВ4ОВ\
Υ означает пирролидинил, пиперидинил или азетидинил, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода;
В12 и В13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н или С1-6алкил;
В означает Н или С1-6алкил;
η равно 0-1;
р равно 0-4;
д равно 0.
В указанной выше формуле (2) один из В8 и В9 может означать (ί.'Κ.2),γ и другой является С1-6алкилом; и η и д независимо равны 0.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (1), (2) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Изобретение также относится к способам лечения, улучшения или предотвращения состояния, которое отвечает на ингибирование тирозинкиназ АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1В, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1), (2) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций. Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2) в производстве лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного АЬК, РАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮР-1В. В отдельных вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другим терапевтическим средством для лечения состояния, опосредованного АЬК, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение пролиферации клеток.
Альтернативно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (1), (2) в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролифера
- 2 017405 ции. В отдельных примерах соединения согласно изобретению могут быть использованы сами по себе или в комбинации с химиотерапевтическим средством для лечения нарушения клеточной пролиферации, которое включает, но не ограничивается ими, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, опухоли почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта.
В указанных выше способах применения соединений согласно изобретению соединение формулы (1), (2) может быть введено в систему, включающую клетки или ткани, или млекопитающему субъекту, такому как человек или животное.
Алкил относится к фрагменту и служит структурным элементом других групп, например галоидзамещенный алкил и алкокси, и может быть с прямой или разветвленной цепью. Необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, как использовано в данном описании, может быть необязательно галогенированным (например, СР3) или может иметь один или более углеродов, который замещен или заменен гетероатомом, таким как ΝΚ, О или 8 (например, ОСН2СН2О-, алкилтиолы, тиоалкокси, алкиламины и т.д.).
Арил относится к моноциклическому или конденсированному бициклическому ароматическому кольцу, содержащему атомы углерода.
Арилен означает двухвалентный радикал, производный арильной группы. Например, арильной группой может быть фенил, инденил, инданил, нафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, которая может быть необязательно замещена в орто-, мета- или пара-положении.
Гетероарил, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен выше для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1.3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, бензотриазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, пирролил, изохинолинил, пуринил, тиазолил, тетразинил, бензотиазолил, оксадиазолил, бензоксадиазолил и т.д.
Карбоциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, конденсированному бициклическому или соединенному мостиковой связью полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которые могут быть необязательно замещены, например, =0. Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон и т. д.
Гетероциклическое кольцо, как использовано в данном описании, относится к термину, который определен для карбоциклического кольца выше, где один или более углеродов кольца является гетероатомом. Например, гетероциклическое кольцо может содержать Ν, О, 8, -Ν=, -8-, -8(О), -8(0)2- или -ΝΚ-, где В может быть водородом, С1-4алкилом или защитной группой. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дека-8-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и т.д. Гетероциклические кольца, как использовано в данном описании, могут охватывать бициклические амины и бициклические диамины.
Термины совместное введение или комбинированное введение или т.п., как использовано в данном описании, подразумевают, как охватывающие введение подобранных терапевтических средств одному больному, и предназначены для включения схем лечения, в которых средства необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация, как использовано в данном описании, относится к продукту, полученному при смешивании или комбинировании активных ингредиентов, и включает как связанные, так и несвязанные комбинации активных ингредиентов. Термин связанная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и со-агент, оба введены больному одновременно в виде одной формы или дозировки. Термин несвязанная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (1) и со-агент, оба введены больному в виде отдельных форм, либо одновременно, конкурентно, либо последовательно с неопределенными интервалами времени, где такое введение способствует доставке терапевтически эффективных уровней активных ингредиентов в организм пациента. Последнее также относится к терапии смесями, например, введение трех или более активных ингредиентов.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество заданного соединения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, органе, системе, животном или человеке, которое будет определять исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин введение или применение заданного соединения означает доставку соединения согласно изобретению или его пролекарств субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Изобретение предоставляет новые пиримидиновые и пиридиновые производные и их фармацевтические композиции, и способы применения таких соединений.
- 3 017405
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
или его фармацевтически приемлемым солям, где является
А1 и А4 независимо означают С;
каждый А2 и А3 означает С;
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 означает Н;
В3 является (СВ2)о-2802В12, (СВ2)0.28О2ИВВ12, (СВ2)0.2СО1.2В12, (СВ2)0.2СОИВВ12 или циано;
В означает Н, С1_6алкил, С2-6алкенил или С2_6алкинил, ОВ , ИВ(В ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)рВ13, СО2ИН2 или X;
В5, В5', В7 и В10 означают Н;
В6 означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОВ12, ИВ(В12), галоген, нитро, 8О2В12, (СВ2)рВ13 или X;
В8 и В9 независимо означают С1_6алкил, С2-6алкенил, С2_6алкинил, галоген или X; при условии, что один из В8 и В9 является X;
В является Н, С1_6алкил;
X является (СВ2)чУ;
Υ означает 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8 и необязательно замещенное С1_6алкилом, гидроксилС1-6алкилом, С1-8алкоксиС1-8алкилом или 5-12-членным гетероциклическим кольцом, содержащим Ν, О и/или 8; и где Υ присоединен к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероциклического кольца, когда с.| в (ί’Κ.2)<Υ равно 0;
В12 и В13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н, С1-6алкил;
р равно 0-4;
η и с.| равны 0.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (2)
или его фармацевтически приемлемым солям, где
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н;
В3 является (СВ2)о-2802В12, (СВ2)о-280^ВВ12, (СВ2)о-2С(0)0о-1В12, (СВ2)о-2С0МВВ12, СОЛИ; или циано;
я 1 о 1 о
В означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОВ , ΝΒ(Β ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)рВ или X; или В4 означает Н;
В6 является изопропокси или метокси;
о О ΐ о ΐ о один из В и В является (ί’Κ.2),γ и другой является С1-6алкилом, циано, С(О)О0-1В , СОХВ(В ) или СО№(СВ2)р1УВ(В12);
X является (СВ2)^, циано, С(О)Оо-1В12, СО1\1В(В12), Сомлей4\ЩВ7). СО\В(СВ4ОВ2. СО№(СВ2)р8В12, СО\В(СВ.4 8(О) В или ((ΊΟΝΒίΊΟΟΗ7;
Υ означает пирролидинил, пиперидинил или азетидинил, каждый из которых присоединен к фенильному кольцу через атом углерода;
В12 и В13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н или С1-6алкил;
- 4 017405
В означает Н или С1-6алкил;
η равно 0-1; р равно 0-4;
с.| равно 0.
В каждой из указанной выше формуле любые асимметричные атомы углерода могут иметь (В)-, (8)или (В,8)-конфигурацию. Таким образом, соединения могут существовать в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, например в виде чистых энантиомеров или диастереомеров. Изобретение также охватывает возможные таутомеры соединений согласно изобретению.
В каждой из указанных выше формул любой необязательно замещенный фрагмент может быть замещен С1-6алкилом, С2-6алкенилом или С3-6алкинилом, причем любой из них может быть необязательно галогенирован или необязательно иметь углерод, который может быть заменен или замещен Ν, 8, О или их комбинацией (например, гидроксиС1-§алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил); галогеном, амино, амидино, С1-6алкокси; гидроксилом, метилендиокси, карбокси; С1-8алкилкарбонилом, С1-8алкоксикарбонилом, карбамоилом, С1-8алкилкарбамоилом, сульфамоилом, циано, оксо, нитро или необязательно замещенным карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, как описано ранее.
Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли проявляют ценные фармакологические свойства при исследовании ίη νίΐτο с помощью бесклеточного анализа киназной активности и анализа на клетках и, следовательно, полезны в качестве фармацевтических средств.
В одном аспекте соединения формулы (1), (2) могут ингибировать тирозинкиназную активность киназы анапластической лимфомы (АЬК) и слитого белка ΝΡΜ-АЬК. Такая тирозинпротеинкиназа является продуктом слияния генов нуклеофосмина (ΝΡΜ) и АЬК и проявляет при этом тирозинпротеинкиназную активность киназы АЬК, независимо от лиганда. Протеинкиназа ΝΡΜ-АЬК играет ключевую роль в передаче сигнала в ряде гематопоэтических клеток и других клетках человека, приводящую к гематологическим и неопластическим заболеваниям, например, в клетках анапластической крупноклеточной лимфомы (АЬСЬ) и неходжкинской лимфомы (ИНЬ), особенно в АЬК+ИНЬ или А1котак, в воспалительных миофибробластных опухолях (ΙΜΤ) и нейробластомах (Όι,ιυΜογ θΐ а1. 2001, Опсодепе 20, 56235637). Кроме ΝΡΜ-АЬК, другие гибридные гены были идентифицированы при гематологических и неопластических заболеваниях, например, ΤΡΜ3-Λυ< (слияние немышечного тропомиозина с АЬК).
Ингибирование тирозинкиназной активности АЬК можно продемонстрировать известными методами, например, с использованием рекомбинантного киназного домена АЬК по аналогии с исследованием киназы УЕСР-В, описанным ЭДоой еΐ а1., Сапсег Век. 60, 2178-2189 (2000). В общем, исследование фермента ίη νίΐτο с использованием тирозинпротеинкиназы 68Т-АЬК осуществляют в 96-луночных планшетах методом связывания на фильтрах в 20 мМ трис-НС1 буфере, рН 7,5, 3 мМ Μ§Ο2. 10 мМ ΜηΟ2. 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мкКи/образец (=30 мкл) [у-33Р]-АТР, 2 мкМ АТР, 3 мкг/мл поли(С1и, Туг 4:1)полиΕΥ (81дта Р-0275), 1% ДМСО, 25 нг фермента АЬК.
Образцы инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакции останавливают путем добавления 50 мкл 125 мМ Е^ΤΛ. и реакционную смесь переносят в многолуночный планшет для проведения высокоэффективного скрининга ΜΛIΡ Μи1ΐ^κс^ееη (Μ^11^рο^е, ВейЕогй, ΜΛ, И8А), предварительно смоченный метанолом, и регидратируют в течение 5 мин водой. После промывания (0,5% Н3РО4) планшеты просчитывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Величины 1С50 рассчитывают методом линейной регрессии, позволяющим оценить процент ингибирования.
Соединения формулы (1), (2) могут эффективно ингибировать рост мышиных клеток ВаР3, отличающихся повышенной экспрессией ΝΡΜ-АЬК человека (Ό8ΜΖ ОенЬсйе 8аттшд νοη Μ^к^οο^даη^κтеη ипй Ζе1^ки1ΐи^еη СтЬН, Селману). Экспрессия протеинкиназы ΝΡΜ-АЬК может быть достигнута путем трансфекции линии клеток ВаР3 экспрессирующим вектором рОоео™ (Рготеда Согр., Μаά^κοη ЭД1, и8А), кодирующим ΝΡΜ-АЬК, и последующего отбора устойчивых клеток С418. Выживаемость нетрансфицированных клеток ВаР3 зависят от 1Ь-3. В отличие от этого клетки ВаР3, экспрессирующие ΝΡΜ-АЬК (названные в описании в дальнейшем ВаΕ3-NΡΜ-А^К), могут пролиферировать в отсутствие 1Ь-3, поскольку они получают сигнал к пролиферации через киназу ΝΡΜ-АЬК. Следовательно, предполагаемые ингибиторы киназы ΝΡΜ-АЬК устраняют сигнал к росту и могут приводить к антипролиферативной активности. Однако противопролиферативная активность предполагаемых ингибиторов ΝΡΜАЬК-киназы может быть подавлена при добавлении 1Ь-3, который обеспечивает сигналы к росту посредством независимого от ΝΡΜ-АЬК механизма. Аналогичная клеточная система с использованием киназы ΕΕΤ3 также была описана (см. Е. ЭДе1кЬегд еΐ а1. Сапсег Се11; 1, 433-443 (2002)).
Ингибирующая активность соединений согласно изобретению может быть определена следующим образом. В общем, ВаΕ3-NΡΜ-А^К-клетки (15000/лунка титрационного микропланшета) переносят в 96луночные титрационные микропланшеты. Испытуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляют в ряде концентраций (серия разведений) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла не более 1% (об./об.). После добавления планшеты инкубируют в течение двух дней, в течение которых контрольные культуры без испытуемого соединения претерпевают два цикла клеточного деления. Рост ВаΕ3-NΡΜ-А^К-клеток измеряют путем окрашивания красителем ΥОΡВО™
- 5 017405 [Т. 1бхюгек е1 а1. 1. 1ттипо1. МеШобз; 185:249-258 (1995)]: 25 мкл буфера для лизиса, содержащего 20 мМ цитрата натрия, рН 4,0, 26,8 мМ хлорида натрия, 0,4% №40, 20 мМ ΕΌΤΛ и 20 мМ добавляют к каждой лунке. Лизис клеток завершается в течение 60 мин при комнатной температуре и общее количество красителя ΥΘΡΚΌ™, связанного с ДНК, определяют путем измерения с использованием 96-луночного планшет-ридера СуЮПног II (Рет8ербуе Вюзуйетз) со следующими установочными параметрами: возбуждение (нм) 485/20 и испускание (нм) 530/25.
Величины 1С50 могут быть определены с помощью компьютерной системы по формуле
1Сэо=[ (АВЗтест, “АВЗисзс ) / (АВЗКОНТр,—АВЗисх.) }хЮ0
АВ8 означает абсорбцию.
Величина 1С50 в указанных экспериментах представлена в виде такой концентрации исследуемого тестируемого соединения, которая приводит к количеству клеток, которое на 50% ниже, чем количество клеток, существующее при использовании контроля без ингибитора. Соединения согласно изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли могут проявлять значительные фармакологические свойства, например, как показано испытаниями ίη уйго. описанными в данном описании. В общем, соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 1 нМ до 10 мкМ. В некоторых примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 до 5 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 от 0,01 до 1 мкМ или более конкретно от 1 нМ до 1 мкМ. В других примерах соединения согласно изобретению имеют величины 1С50 менее чем 1 нМ или более чем 10 мкМ. Соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирование, выраженное в процентах, составляющее выше 50%, или в других вариантах осуществления изобретения могут оказывать ингибирование в процентах, составляющее выше, чем приблизительно 70%, в отношении АЬК при 10 мкМ.
Противопролиферативное действие соединений согласно изобретению также можно определить для линии клеток лимфомы человека КАКРА8-299 (Ό8ΜΖ ОенЬейе 8аттшп§ уоп М1ктоог§аш8теп ипб Ζе11ки11итеп СтЬН, Вгаип8скете1д, Сеттапу, данные описаны XV.С. Ь|гк5 е1 а1. в 1п1. I. Сапсег 100, 49-56 (2002)), используя аналогичную методологию, как описано выше для линии клеток ВаЕ3-ΝΡΜ-АЬК. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения согласно изобретению могут оказывать ингибирующее действие с 1С50 в области приблизительно от 0,01 до 1 мкМ. Действие соединений согласно изобретению на автофосфорилирование АЬК можно определить на линии клеток лимфомы человека КАКРА8-299 посредством иммуноблоттинга, как описано VС Όί6<5 е1 а1. в ΙπΙ. I. Сапсег 100, 49-56 (2002).
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать очагово-адгезивную киназу (ЕАК) и могут быть использованы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения состояний, вызванных нарушением каскадов реакций передачи сигнала, связанным с ЕАК, таких как лечение отдельных опухолей. Ингибирование эндогенной киназы ЕАК, участвующей в передаче сигнала, приводит к снижению подвижности клеток и в некоторых случаях вызывает гибель клеток. С другой стороны, усиление ЕАК-зависимой передачи сигнала посредством экзогенной экспрессии повышает подвижность клеток. Кроме того, повышенная экспрессия ЕАК наблюдается в инвазивных и метастатических эпителиальных, мезенхимальных опухолях, опухолях щитовидной железы и простаты. Поэтому ингибитор ЕАК, вероятно, может быть лекарственным средством против роста опухолей и метастазирования. Таким образом, соединения согласно изобретению могут оказаться полезными для предотвращения и/или лечения позвоночных и, более конкретно, млекопитающих, пораженных неопластическим заболеванием, в частности, которым является опухоль молочной железы, рак кишки (толстая и прямая), рак желудка и рак яичника и простаты, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, меланома, бластома мочевого пузыря и рак головы и шеи.
Связь между ингибированием ЕАК и иммунной системой описана, например, С.А. уап 8еуеп1ег е1 а1., в Еиг. I. 1ттипо1. 2001, 31, 1417-1427. Поэтому соединения согласно изобретению являются полезными, например, для предотвращения и/или лечения позвоночных и, более конкретно, млекопитающих, имеющих нарушения иммунной системы, заболевания и расстройства, опосредованные Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, тучными клетками и/или эозинофилами, например, острое или хроническое отторжение алло- или ксенотрансплантатов органа или ткани, атеросклероз, окклюзия сосуда вследствие сосудистого повреждения, такого как ангиопластика, рестеноз, гипертензия, сердечная недостаточность, хроническое обструктивное легочное заболевание, заболевание ЦНС, такое как болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз; рак; инфекционное заболевание, такое как СПИД; септический шок или респираторный дистресс-синдром взрослых, ишемия/реперфузионное повреждение, например инфаркт миокарда, удар, ишемия кишки, почечная недостаточность или геморрагический шок или травматический шок.
В другом аспекте соединения согласно изобретению могут ингибировать дзета-цепьассоциированный белок 70 (ΖΛΡ-70). Взаимодействие агентов согласно изобретению с тирозинпротеинкиназой ΖАΡ-70 может быть продемонстрировано, например, их способностью предотвращать фосфорилирование ЬАТ-11 (линкер для активации Т-клетки) посредством тирозинпротеинкиназы ΖАΡ-70 в вод
- 6 017405 ном растворе. Поэтому соединения согласно изобретению могут быть пригодными для предотвращения или лечения нарушений или заболеваний, где ингибирование ΖΑΡ-70 играет некоторую роль.
Соединения согласно изобретению также могут ингибировать рецептор 1 инсулиноподобного фактора роста (ЮЕ-1В) и могут быть пригодными для лечения ЮЕ-1 ^-опосредованных заболеваний. Примеры ЮЕ-1В-опосредованных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные заболевания, такие как опухоли, например, опухоли молочной железы, почки, простаты, колоректальные опухоли, опухоли щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, нейрональные опухоли, опухоли легкого, матки и желудочно-кишечные опухоли, а также остеосаркомы и меланомы. Эффективность соединений согласно изобретению как ингибиторов тирозинкиназной активности ЮЕ-1В может быть продемонстрирована с помощью иммуноанализа с захватом ЕЬ1§А. В указанном анализе определяют активность соединений согласно изобретению против аутофосфорилирования ЮЕ-1В, индуцированного (ЮЕ-1).
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы при лечении и/или предотвращении острых и хронических воспалительных заболеваний и расстройств или аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, зоб Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет (тип I и II) и связанные с ним нарушения, респираторных заболеваний, таких как астма или воспалительных поражений печени, воспалительного поражения почечных клубочков, кожных проявлений иммунологически опосредованных нарушений или заболеваний, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний (таких как псориаз, атонический дерматит, аллергический контактный дерматит, контактный дерматит, обусловленный раздражителем, и также экзематозный дерматит, себорейный дерматит), воспалительных заболеваний глаз, например синдрома Шегрена, кератоконъюктивита или увеита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита.
В соответствии с изложенным выше настоящее изобретение предоставляет:
(1) соединение согласно изобретению для применения в качестве фармацевтического средства;
(2) соединение согласно изобретению для применения в качестве ингибитора АЬК, ингибитора ЕАК, ингибитора ΖΑΡ-70 и/или ингибитора ЮЕ-1В, например для применения при любом из отдельных показаний, описанных выше;
(4) способ лечения по любому отдельному показанию, описанному выше, субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение;
(3) фармацевтическую композицию, например, для применения при любом из показаний, описанных выше, содержащую соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями;
(5) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором активация АЬК, ЕАК, ΖΑΡ-70 и/или ЮЕ-1 В играет некоторую роль или непосредственно связана с заболеванием или состоянием;
(8) применение соединения согласно изобретению для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы анапластической лимфомы;
(9) применение согласно п.(8), где заболевание, подвергаемое лечению, выбирают из анапластической крупноклеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы, воспалительных миофибробластных опухолей, нейробластом и неопластических заболеваний;
(10) применение по п.(8) или (9), где соединением является фармацевтически приемлемая соль любого одного из примеров.
Введение и фармацевтические композиции.
Как правило, соединения согласно изобретению будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из обычных и подходящих способов, известных в данной области, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов, известных специалистам в данной области. Например, для лечения неопластических заболеваний и нарушений иммунной системы требуемая дозировка также будет изменяться в зависимости от способа введения, отдельного состояния, подвергаемого лечению, и желаемого эффекта.
Обычно, удовлетворительные результаты, относящиеся ко всему организму, как показано, получают при суточных дозировках: приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела, или в особенности, приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка у высшего млекопитающего, например человека, может составлять диапазон приблизительно от 0,5 до 2000 мг или, более конкретно, приблизительно от 0,5 до 100 мг, без труда введенная, например, в разделенных дозах вплоть до четырех раз в день или в форме замедленного действия. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения содержат приблизительно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
- 7 017405
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций любым подходящим способом, например внутрь тонкой кишки, например перорально, например в виде таблеток или капсул; парентерально, например в виде инъецируемых растворов или суспензий; или местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в виде назальных препаратов или суппозиториев.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемом носителем или разбавителем, могут быть получены обычными способами смешивания, грануляции, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены обычным способом смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Единичные дозированные формы для перорального введения содержат, например, приблизительно от 0,1 до 500 мг активного вещества.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции представляют собой растворы активного ингредиента, включающие суспензии или дисперсии, такие как изотоничные водные растворы. В случае лиофилизированных композиций, содержащих только активный ингредиент или вместе с носителем, таким как маннит, дисперсии или суспензии могут быть получены непосредственно перед применением. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованными и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, растворы активаторов, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, или бактерицидные средства, такие как сорбиновая кислота или бензойная кислота. Растворы или суспензии также могут содержать повышающие вязкость средства, включающие, но не ограниченные ими, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, поливинилпирролидон, желатины или солюбилизаторы, например, твин 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат).
Суспензии в масле могут содержать в качестве масляного компонента растительные, синтетические или полусинтетические масла, стандартные для инъекций. Примеры включают жидкие сложные эфиры жирных кислот, которые содержат в качестве кислотного компонента длинноцепочечную жирную кислоту, имеющую от 8 до 22 атомов углерода, или в некоторых вариантах осуществления изобретения от 12 до 22 атомов углерода. Подходящие жидкие сложные эфиры жирных кислот содержат, но не ограничиваются ими, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, маргариновую кислоту, стеариновую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту или соответствующие ненасыщенные кислоты, например олеиновую кислоту, элаидиновую кислоту, эруковую кислоту, брассидиновую кислоту и линоленовую кислоту, и если желательно, могут включать антиоксиданты, например витамин Е, 3-каротен или 3,5-ди-третбутилгидрокситолуол. Спиртовой компонент указанных выше сложных эфиров жирных кислот может иметь шесть атомов углерода и может быть моновалентным или поливалентным, например моно-, диили тривалентным спиртом. Подходящие спиртовые компоненты включают, но не ограничиваются ими, метанол, этанол, пропанол, бутанол или пентанол или их изомеры; этиленгликоль или глицерин.
Другие подходящие сложные эфиры жирных кислот включают, но не ограничиваются ими, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ЬАВВАИЕ® М 2375 (полиоксиэтиленглицерин), ЬАВВАИЬ® М 1944 С8 (ненасыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза масла из косточек абрикоса и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля), ЕАВКА8ОЬ™ (насыщенные полигликолизированные глицериды, полученные путем алкоголиза ТСМ и содержащие глицериды и сложный эфир полиэтиленгликоля; все доступны от СаКеГокке, Етаисе) и/или МЮЕУОЬ®812 (триглицерид насыщенных жирных кислот с длиной цепи от С8 до С12 от Ни18 АС, Сегтапу) и растительные масла, такие как хлопковое масло, миндальное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, соевое масло или арахисовое масло.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены, например, путем комбинирования активного ингредиента с одним или несколькими твердыми носителями, и если желательно, путем грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул посредством включения дополнительных эксципиентов с образованием таблеток или сердцевин таблеток.
Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, и также связующие средства, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, дезинтегрирующие средства, такие как приведенные выше крахмалы, карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота и ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные эксципиенты включают стабилизаторы потока и лубриканты, например крем
- 8 017405 ниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
Сердцевины таблеток могут быть покрыты подходящими оболочками, необязательно энтеросолюбильными, при использовании для этого, в частности, концентрированных растворов сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или при использовании растворов для покрытий в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения сердцевин таблеток с энтеросолюбильными покрытиями, могут быть использованы растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям таблеток, например с целью распознавания или для обозначения различных доз активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения также могут включать твердые капсулы, содержащие желатин, и капсулы в мягкой упаковке, содержащие желатин и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими веществами и/или веществами, способствующими скольжению, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент может быть растворенным или суспендированным в подходящих жидких эксципиентах, таких как жидкие масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли или сложные эфиры жирных кислот и этиленгликоля или пропиленгликоля, к которым также могут быть добавлены стабилизаторы и детергенты, например полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты.
Фармацевтическими композициями, подходящими для ректального введения, являются, например, суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента и основы суппозитория. Подходящими основами суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать водные растворы активного ингредиента в водорастворимом виде, например растворимой в воде соли, или водные инъецируемые суспензии, которые содержат повышающие вязкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран и, если желательно, стабилизаторы. Активный ингредиент, необязательно вместе с эксципиентами, также может быть в лиофилизированном виде и может быть переведен в раствор непосредственно перед парентеральным введением при добавлении подходящих растворителей. Растворы, которые используют, например, для парентерального введения, также могут быть использованы в качестве инфузионных растворов. Получение инъецируемых препаратов обычно осуществляют в стерильных условиях, как, например, заполнение ампул или пузырьков и запаивание контейнеров.
Соединения согласно изобретению могут быть введены в виде одного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными средствами, применяемыми от неопластических заболеваний или используемых в схемах лечения с иммуномодулирующим эффектом. Например, соединения согласно изобретению могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с фармацевтическими композициями, эффективными при различных заболеваниях, как описано выше, например с циклофосфамидом, 5-фторурацилом, флударабином, гемцитабином, цисплатином, карбоплатином, винкристином, винбластином, этопозидом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксаном, доксорубицином, гефитинибом или иматинибом; или также с циклоспоринами, рапамицинами, аскомицинами или их иммуносупрессорными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином С, ЕК506, сиролимусом или эверолимусом, кортикостероидами, например преднизоном, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, солями золота, сульфасалазином, противомалярийными средствами, бреквинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятом, мофетилом, 15деоксиспергуалином, иммуносупрессорными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, СЭ2. СИ3, СЭ4. СЭ7. СИ25, СЭ28. СЭ40. СП45. СИ58, СИ80, СИ86, СИ152, 1СО8, ЬЕЛ-1, УЪЛ-4 или их лигандам, или с другими иммуномодулирующими соединениями, например СТЬЛ41д.
Изобретение также предоставляет для фармацевтических комбинаций, например, набор, содержащий а) первое средство, являющееся соединением согласно изобретению, как изложено в данном описании, в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции для его применения.
Способы получения соединений согласно изобретению.
Соединения формулы (1) могут быть получены согласно следующей реакционной схеме I, на которой каждый заместитель определен в разделе Сущность изобретения.
- 9 017405
Реакционная схема I
Соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и т.п.), лиганда (например, ксантфоса [фосфорорганическое соединение] и т.п.) и основания (например, карбоната цезия и т.п.) в подходящем растворителе (например, ТГФ и т.п.). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 180°С и для завершения реакции может потребоваться от 10 мин до 8 ч.
Альтернативно, соединение формулы (1) может быть синтезировано путем взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7) в присутствии кислоты (например, НС1, ТкОН и т.п.) в подходящем растворителе (например, 2-пропаноле и т.п.). Реакция протекает при температуре в области приблизительно от 70 до 150°С и для завершения реакции может потребоваться вплоть до 12 ч.
Дополнительные способы получения соединений согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению, включая их соли, также получают в виде гидрата или их кристаллы могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (представлены в виде сольватов). Обычно, соли могут быть преобразованы в соединения в свободном виде, например, при обработке подходящими основными средствами, например карбонатами щелочных металлов, гидрокарбонатами щелочных металлов или гидроксидами щелочных металлов, такими как карбонат калия или гидроксид натрия. Основываясь на тесной взаимосвязи между новыми соединениями в свободном виде и их солями, включая соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, например, при очистке и идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения, приведенную в описании выше и ниже, следует относить также к их соответствующим солям, по необходимости.
Соли соединений согласно изобретению с солеобразующей группой могут быть получены способом, известным как таковым. Таким образом, аддитивные соли кислоты соединений формулы (1), (2) могут быть получены обработкой кислотой или подходящим анионообменником. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению могут быть получены, например, в виде аддитивных солей кислоты, с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы (1), (2) с основным атомом азота.
Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются ими, галогенсодержащие кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серную кислоту или фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются ими, карбоновую, сульфоновую или сульфаминовую кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, пробковую кислоту, азелаиновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, циклогексанкарбоновую кислоту, амадантанкарбоновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, фталевую кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту, коричную кислоту, метан- или этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, этан-1,2дисульфокислоту, бензолсульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфокислоту, метилсерную кислоту, этилсерную кислоту, додецилсерную кислоту, Ν-циклогексилсульфамовую кислоту, Ν-метил, Ν-этил или Ν-пропилсульфамовую кислоту, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
С целью выделения и очистки, также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (где применяют в виде фармацевтических препаратов).
Соединения согласно изобретению в неокисленном виде могут быть получены из Ν-оксидов соединений согласно изобретению путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, литийборгидридом, натрийборгидридом, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (например, для дальнейших подробностей см. 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюотдашс апб Мебюта1 Сйетщйу Ьейегк, νοί. 4, р. 1985). Например, соответствующие проле- 10 017405 карства могут быть получены путем взаимодействия соединения, не являющегося производным соединения согласно данному изобретению, с подходящим карбамилирующим средством (например, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений согласно изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Подробное описание способов, используемых для присоединения защитных групп и для их удаления, можно найти в публикации Т.^. Стеепе, Рто1ес1шд Сгоирк ίη Отдашс Сйет151ту, 3гй еййюп, Ιοίιη ХУйеу апй 8опк, 1пс., 1999.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Разделение энантиомеров можно проводить при использовании ковалентных диастереомерных производных соединений согласно изобретению или при использовании диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционная способность и т.д.) и могут быть легко разделены исходя из преимущества указанных выше различий. Диастереомеры могут быть разделены фракционной кристаллизацией, хроматографией или методами разделения/разрешения, основанными на различиях в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер, наряду с разделяющим реагентом, любыми практическими способами, которые не должны приводить к рацемизации. Подробное описание методов, используемых для разделения стереоизомеров соединений, присутствующих в их рацемической смеси, можно найти в публикации 1еап 1асс.|ие5. Апйге Со11е1, 8атие1 Н. \Уйеп. Епапйотетк, Касета1ек апй КекоШюпк, 1оЬп ХУйеу апй 8опк, 1пс., 1981.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть получены способом, который вклю чает:
(a) получение соединения, следуя реакционной схеме I, и (b) необязательно преобразование соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательно преобразование солевой формы соединения согласно изобретению в форму, отличную от солевой;
(й) необязательное преобразование неокисленной формы соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательное преобразование Ν-оксида соединения согласно изобретению в его неокисленную форму;
(ί) необязательно отделение индивидуального изомера соединения согласно изобретению от смеси изомеров;
(д) необязательно преобразование недериватизированного соединения согласно изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарство и (11) необязательно преобразование пролекарства соединения согласно изобретению в его недериватизированную форму.
Поскольку получение исходных веществ подробно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области, или как описано в примерах ниже. Специалисту в данной области будет понятно, что представленные выше преобразования только представляют собой конкретные примеры способов получения соединений согласно настоящему изобретению и что другие хорошо известные способы могут быть использованы аналогичным образом. Настоящее изобретение подтверждено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений согласно изобретению.
Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1.
2-Хлор-№(2-(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амин
С1
К суспензии 730 мг №1Н в смеси ДМФА/ДМСО (25/2,5 мл) добавляли по каплям при 0°С 2,53 г (12,69 ммоль) 2-(изопропилсульфонил)бензоламина в ДМФА/ДМСО (10 мл, отношение 9/1). Раствор перемешивали 30 мин при 0°С и 4,11 г (25,3 ммоль, 2 экв.) 2,4-дихлор-5-метилпиримидина, разбавленного в 10 мл ДМФА/ДМСО (отношение 9/1), добавляли по каплям. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После обработки неочищенный продукт непосредственно кристаллизовали из холодного ΟΗ3ΟΝ несколькими порциями, с получением 2-хлор-№(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амина в виде окрашенных в светло-кремовый цвет кристаллов.
Е8-МС т/ζ 326,1 (М+Н+).
- 11 017405
Промежуточное соединение 2.
Синтез 2,5-дихлор-И-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амина
Используя методику, аналогично описанной для синтеза 2-хлор-И-(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-4-амина, выделяли 2,5-дихлор-И-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амин в виде твердого вещества, окрашенного в кремовый цвет.
Е8-МС т/ζ 346,0 (М+Н+).
Промежуточное соединение 3.
2-Хлор-4-фтор-5-нитротолуол
С1
К раствору 100 г (0,7 моль) 2-хлор-4-фтортолуола в 250 мл концентрированной Н2§04 добавляли порциями 85 г (0,875 моль) ΚΝ03 при 0°С (добавление всего количества ΚΝ03 оканчивали в течение 1 ч). Смесь красноватого цвета нагревали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасили добавлением измельченного льда и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд§04 и концентрировали. Затем неочищенное масло очищали через рыхлый толстый слой диоксида кремния (элюент: смесь 97/3 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-фтор-5нитротолуола в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 4.
2-Хлор-4-изопропокси-5-нитротолуол
С1
К раствору 25 г (0,131 моль) 2-хлор-4-фтор-5-нитротолуола в 250 мл 2-пропанола добавляли 208 г (0,659 моль, 5 экв.) С§2С03. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и большую часть 2-пропанола упаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд§04, концентрировали и неочищенный продукт фильтровали через слой диоксида кремния (элюент: смесь 95/5 гексаны/ЕЮАс), с получением 2-хлор-4-изопропокси-5нитротолуола в виде бледно-желтого рыхлого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5.
Пинаконовый сложный эфир 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты
Смесь 5,09 г 2-хлор-4-изопропокси-5-нитротолуола (0,02216 моль), 6,20 г (0,02437 моль) пинакондиборана, 595 мг (0,00212 моль) РСу3, 1,014 г (0,00108 моль) Рй2йЬа3 и 3,16 г (0,0322 моль) К0Ас в 100 мл сухого диоксана нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры темный раствор фильтровали через целит и растворитель упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: смесь 95/5 гексаны/ЕЮАс), с получением пинаконового сложного эфира 2-метил-4-нитро-5изопропоксифенилбороновой кислоты в виде масла, которое затвердевало при стоянии.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): 7,51 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,35 (с, 12Н).
- 12 017405
Промежуточное соединение 6.
трет-Бутиловый эфир 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Раствор Ы-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона (10,17 г, 0,05 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям в охлажденный (-78°С), энергично перемешиваемый раствор БЭА (40 мл 1,5М раствора в циклогексанах, 0,06 моль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 30 мин до добавления раствора фенилтрифторсульфонимида (19,85 г, 0,055 моль) в ТГФ (50 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили при 0°С добавлением 100 мл насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο1 и фильтровали через целит. Фильтрат добавляли к 100 мл ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали Н2О, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (в качестве элюента 0-30% смесь ЕЮАс в гексанах и проверяли ТСХ с окрашиванием 2% КМпО4 в ЕЮН) с получением трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 7.
трет-Бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты
К раствору пинаконового эфира 2-метил-4-нитро-5-изопропоксифенилбороновой кислоты (2,04 г, 6,4 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (3,2 г, 9,6 ммоль) в 110 мл ΌΜΕ/Η2Ο (10:1 об./об.) добавляли Рб(РРй3)4 (365 мг, 0,32 ммоль) и Сз2СО3 (4,2 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат разбавляли 100 мл ЕЮАс. последовательно промывали Н2О, насыщенным раствором соли и в конце концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (в качестве элюента 5%-15% смесь ЕЮАс в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(5изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СП.ОП, 400 МГц): 7,59 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 8.
2-Хлор-4-изопропокси-5-нитробензойная кислота
Смесь 2-хлор-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (5,0 г, 22,8 ммоль) и карбоната цезия (29,7 г, 91,1 ммоль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 100 мл воды. Концентрированный водный раствор НС1 добавляли по каплям к указанному выше раствору при 0°С вплоть до рН 2. Продукт выпадал в виде осадка, который выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, с получением 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты.
- 13 017405
Пример 1.
6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-он (178)
Стадии 1 и 2: трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение 8, 10 г,
38.5 ммоль) в ЭСМ (200 мл) и ДМФА (1 мл) медленно добавляли тионилхлорид (9,17 г, 77 ммоль) посредством шприца. Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали досуха. Полученное белое твердое вещество, 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид, сушили в вакууме. К смеси третбутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,44 г, 7,2 ммоль) и триэтиламина (3 мл,
21.6 ммоль) в ЭСМ (100 мл) медленно добавляли 2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоилхлорид (2 г, 7,2 ммоль), растворенный в ЭСМ (10 мл), посредством шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После упаривания рас творителя указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-изопропокси-5-нитробензоиламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (7,2 ммоль), полученного на предыдущей стадии, дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,72 г, 9,4 ммоль) и карбоната натрия (5,34 г, 50,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (100/25 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (442 мг, 5% ммоль). Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи в круглодонной колбе, снабженной конденсатором. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Стадии 4, 5 и 6: трет-бутиловый эфир 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученный на предыдущей стадии (1,9 г, 4,38 ммоль), растворяли в ЭСМ (100 мл) и охлаждали до -78°С. О3 (газ) барботировали через раствор до тех пор, пока раствор не становился серо-голубым.
- 14 017405
Затем раствор продували Ν2 (газ) до тех пор, пока голубое окрашивание не исчезало. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (5 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (100 мл). Через 30 мин смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и образовавшийся остаток растворяли в смеси ЭСМ/ТФУК (100 мл/25 мл). К данной смеси добавляли триэтилсилан (4,6 мл, 17,5 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и вновь растворяли в ЭСМ. ЭСМ-раствор промывали 1н. водным раствором НС1 (3x20 мл). Объединенный водный слой обрабатывали конц. водным раствором ΝαΟΗ до рН 12. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Твердое вещество светло-желтого цвета получали после упаривания органического растворителя.
Твердое вещество растворяли в смеси метанола и триэтиламина (100 мл, 9:1 об./об.). К данной смеси добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (680 мг, 3,1 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 30 мин смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь 40-50% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 8,19 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 4,74 (кв., 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,63 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42 (д, 6Н).
Стадии 7, 8 и 9.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (850 мг, 2 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в метаноле добавляли Рй/С (10% на углероде, 100 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атм газа водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилин в виде желтого твердого вещества использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси неочищенного продукта (2 ммоль) с предыдущей стадии (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 770 мг, 2,2 ммоль), карбоната цезия (1,3 г, 4 ммоль) и ксантфоса (115 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ацетат палладия (22 мг, 5 ммол.%) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин. Плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматоргафией на силикагеле (элюент: смесь 65% этилацетат в гексанах) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ЭСМ/ТФУК (1/1, 10 мл) в течение 1 ч с последующим концентрированием в вакууме. Конечная очистка препаративной ОФ ЖХ-МС приводила к 6-{5хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-пиперидин-4-ил2,3-дигидроизоиндол-1-ону (178) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,60-9,50 (ушир., 1Н), 9,34-9,21 (ушир., 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н),
4,53 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, 3Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н),
2,30 (д, 6Н).
Е8-МС т/ζ 599,2 (М+Н+).
Пример 2.
6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-(1метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1 -он (181)
Стадия 1: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илиндан-1-она (пример 1, стадия 5) в ТГФ (5 мл) и метанола (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (104,2 мкл, 1,39 ммоль) и 10 капель АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли цианобор
- 15 017405 гидрид натрия (175,1 мг, 2,78 ммоль) одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕйОАс и насыщенным раствором соли, органический экстракт сушили над Να28ϋ4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (смесь 5% МеОН в ЭСМ) получали 5изопропокси-2-( 1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1-он.
МС т/ζ 333,2 (Μ+1).
Стадии 2 и 3.
Следуя методикам, описанным выше (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 1 получали указанное в заголовке соединение 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он (181) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц; ДМСО-й6 со следами 1ГО) δ 8,46 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,65 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,98 (д, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 1,14 (д, 6Н).
МС т/ζ 613 (М+1).
Пример 3.
5-Метил-^-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)фенил]-^-[2-(пропан-2сульфонил)фенилпиримидин-2,4-диамин (35)
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К смеси 4-хлор-5-метил-2-нитрофенола (3,752 г, 20,0 ммоль), трет-бутилового эфира 4гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (4,83 г, 24 ммоль) и трифенилфосфина (6,23 г, 24 ммоль) в 75 мл ТГФ добавляли в несколько порций диизопропилазодикарбоксилат (4,73 мл, 245 ммоль) при 22°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток брали в 50 мл эфира и оставляли при 22°С в течение 14 ч. Образовавшиеся кристаллы удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с 330 г δίϋ2 (18СО), используя в качестве элюента градиент от 20 до 40% смеси этилацетат в гексанах, с получением трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде вязкого темно-желтого масла.
МС (Е8+): 315,1 (МН+ -С4Н8), 393,1 (М№+).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 4-[5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 4-(4-хлор-5-метил-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (375,8 мг, 1,01 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола (Вогоп Мо1еси1аг, 224.4 мг 1,08 ммоль), моногидрата триосновного фосфата калия (392 мг), Рй2(йЬа)з (45 мг) и дициклофосфинбифенила (43 мг) в 4 мл смеси 1,4-диоксан/Н2О (3/1) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита, сушили над №128О4 и концентрировали. Остаток очищали, используя колонку с 81О2 (18СО), с получением трет-бутилового эфира 4-[5-метил-4-(1-метил-1Н
- 16 017405 пиразол-4-ил)-2-нитрофенокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
МС (Е8+): 417,3 (МН+), 439,2 (МЫа+).
Стадии 3, 4 и 5.
Используя методики, аналогично описанным в примере 1 синтеза (стадии 7, 8 и 9), и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МСЧ, получали 5-метил-Ы2-[4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пиперидин-4-илокси)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (35).
МС (Е8+): 576,3 (МН+).
Пример 4.
1-(5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-4-изопропокси-2метилфенил)этанон (36)
Стадия 1: 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолан
Смесь 1-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)этанона (0,788 г, 3,32 ммоль), этиленгликоля (1,8 мл) и моногидрата п-толуолсульфокислоты (6,3 мг) в 60 мл бензола нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата и последовательно промывали каждый раз по 100 мл водного насыщенного раствора №1НСО3. Н2О и насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана в виде желтых кристаллов.
МС (Е8+): 282,2 (МН+).
Стадии 2 и 3: 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Используя методики, аналогично описанным в примере 1 (стадии 7 и 8) синтеза, с использованием 2-(4-изопропокси-2-метил-5-нитрофенил)-2-метил[1.3]диоксолана с предыдущей стадии в качестве исходного вещества и очистку хроматографией на силикагеле (градиент от 2 до 20% ЕЮАс в гексанах), получали 5-хлор-М2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин в виде белого твердого вещества. МС (Е8+): 561,2 (МН+).
Стадия 4.
Раствор 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-4-метил-5-(2-метил[1.3]диоксолан-2-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (84 мг, 0,15 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана обрабатывали 1 мл водного 1н. раствора НС1 при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали и получали 1-(5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-4-изопропокси-2метилфенил)этанон (36).
МС (Е8+): 517,2 (МН+).
Пример 5.
М2-{2-Изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-5-метил-Ы4-[2(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37)
- 17 017405
Стадия 1: 4-бром-5-метил-2-нитрофенол
4-Бром-3-метилфенол (1,122 г, 6,00 ммоль) и ΥЬ(СР38О3)3 (372 мг) в 30 мл дихлорметана обрабатывали 0,38 мл конц. раствора НNО3 при 22°С. После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч, дополнительно добавляли 0,1 мл конц. раствора НNО3 и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь промывали Н2О, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 81О2 (18СО) с получением смеси 4бром-5-метил-2-нитрофенола в виде желтых кристаллов и его региоизомера в качестве побочного про дукта в виде оранжевых кристаллов.
Стадия 2: 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензол
К смеси 4-бром-5-метил-2-нитрофенола с предыдущей стадии (0,66 г, 2,84 ммоль), 2-пропанола (0,262 мл) и трифенилфосфина (894 мг) в 10 мл ТГФ добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,671 мл) при 22°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 81О2 (18СО) с получением 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензола в виде ярко-желтого твердого вещества.
Стадия 3: 5-бром-2-изопропокси-4-метилфениламин
К 1-бром-4-изопропокси-2-метил-5-нитробензолу с предыдущей стадии (0,734 г, 2,68 ммоль) и железу (порошок, 325 меш, 1,05 г) в 20 мл этанола добавляли 1 мл 1н. водного раствора НС1 при охлаждении в бане со льдом. После указанного добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем дополнительные 0,5 г железа добавляли и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-бром-2-изопропокси-4метилфениламина в виде оранжевого масла. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Вг
5-Бром-2-изопропокси-4-метилфениламин с предыдущей стадии (537 мг, 2,20 ммоль) и 2-хлор-Ы-(2(изопропилсульфонил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амин (промежуточное соединение 1, 652 мг,
2,00 ммоль) в присутствии метансульфокислоты (0,143 мл) в 4 мл 2-пропанола конденсировали при 140°С в течение 30 мин в плотно закрытой трубке при микроволновом облучении. После обработки получали ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин.
МС (Е8+): 535,1 (МН+).
Стадия 5.
Смесь ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (53 мг, 0,099 ммоль), 4-{2-[4-(4,4,5,5тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этил}морфолина (Вогоп Мо1еси1аг, 61 мг, 0,20 ммоль), К3РО4 (58 мг), Рб2(бЬа)3 (10 мг) и трициклогексилфосфина (8 мг) в 1 мл смеси 1,4-диоксан/Н2О (3/1 об./об.) нагревали в плотно закрытой трубке при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Конечной очисткой препаративной ОФ ЖХ-МС получали ^-{2-изопропокси-4-метил-5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]фенил}-5-метил-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (37).
МС (Е8+): 634,3 (МН+).
- 18 017405
Пример 6.
5-Хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (60)
Стадии 1 и 2
К смеси 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-изопропоксибензола (промежуточное соединение 4, 870 мг, 3,77 ммоль), дибутилового эфира винилбороновой кислоты (1,24 мл, 5,6 ммоль) и карбоната натрия (2,8 г, 26,4 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (20/5 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (132 мг, 5 ммол.%). Реакционную трубку плотно закрывали, смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (смесь 10% этилацетат в гексанах) с получением 1-метил-5-нитро-4-пропокси-2винилбензола в виде желтого твердого вещества. 1-Метил-5-нитро-4-пропокси-2-винилбензол, полученный на предыдущей стадии, (360 мг, 1,63 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл) и охлаждали до -78°С. Оз (газ) барботировали в раствор до тех пор, пока цвет раствора не становился серо-голубым. Затем раствор продували Ν2 (газ) до исчезновения голубого окрашивания. Раствор нагревали до комнатной температуры и обрабатывали трифенилфосфин-смолой (2 г), предварительно набухавшей в ЭСМ (30 мл). Через 30 мин смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-метил-4-нитро-5пропоксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
Стадии 3 и 4: 2-изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфениламин
К раствору 2-метил-4-нитро-5-пропоксибензальдегида, полученного на предыдущей стадии (34 мг, 0,152 ммоль), в смеси МеОН/ТГФ (0,5/0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (5 капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (20 мг, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали, с получением продукта амина в виде масла желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. К раствору продукта, полученного на предыдущей стадии, в метаноле (5 мл) добавляли Рб/С (10% на углероде, 2 мг). Смесь подвергали гидрированию при 1 атмосфере водорода. Через 4 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный анилиновый продукт (желтое твердое вещество) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К смеси анилинового продукта (0,152 ммоль), полученного на предыдущей стадии, (2,5дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]амина (промежуточное соединение 2, 52 мг, 0,152 ммоль), карбоната цезия (99 мг, 0,30 ммоль) и ксантфоса (8 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ацетат палладия (2 мг, 5% ммоль) в трубке для СВЧ. Смесь продували Ν2 в течение 3 мин и затем плотно закрытую трубку нагревали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с массспектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения 5-хлор-Ы2-(2изопропокси-5-метил-4-морфолин-4-илметилфенил)-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамина (60) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 10,35 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 4,70-4,63 (ушир., 1Н), 4,30-4,18 (ушир., 2Н), 4,15-4,10 (ушир., 2Н), 4,00-3,97 (ушир., 2Н), 3,52-3,46 (ушир., 2Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95-2,84 (ушир., 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,31 (д, 12Н).
- 19 017405
Е8-МС т/ζ 574,2 (М+Н+).
Пример 7.
5-Хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-М4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (66)
4-Пиридинборную кислоту (147 мг, 1,20 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в смеси 2:1 об./об. диоксан и Н2О (15 мл) и Ν2 пропускали через раствор в течение 5 мин.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий(0) (100 мг, 0,109 ммоль, 0,1 экв.), 2-дициклогексинфосфин2'-6'-диметоксибифенил (112 мг, 0,272 ммоль, 0,25 экв.), 1-хлор-5-изопропокси-2-метил-4-нитробензол (промежуточное соединение 4, 250 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) и К3РО4 (462 мг, 2,18 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в атмосфере Ν2. Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением 4-(5изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридина в виде твердого вещества коричневого цвета.
Е8-МС т/ζ 273,1 (М+Н+).
Стадии 2 и 3: трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин с предыдущей стадии (438 мг, 1,61 ммоль), растворенный в уксусной кислоте (30 мл), обрабатывали ТФУК (0,24 мл, 3,22 ммоль) и ΡΐΟ2 (176 мг, 40% мас./мас.). Реакционную смесь энергично перемешивали при 1 атм Н2 в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (2х), затем органический слой сушили над №ь8О4 и фильтровали. После концентрирования, неочищенный продукт (391 мг) растворяли в безводном СН2С12 (30 мл). ТЭА добавляли (0,44 мл, 3,15 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением Вос2О (344 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде липкой пены.
Е8-МС т/ζ 293,1 (М-1Вц+Н)+.
Стадии 4 и 5.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (170 мг, 0,488 ммоль) с предыдущей стадии, (2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]амин (промежуточное соединение 2, 169 мг, 0,488 ммоль, 1 экв.), ксантфос (28 мг, 0,049 ммоль, 0,1 экв.), ацетат палладия (5,5 мг, 0,024 ммоль, 0,05 экв.) и С§2СО3 (477 мг, 1,46 ммоль, 3 экв.) растворяли в безводном ТГФ (6 мл). Газ Ν2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин, затем реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали посредством микроволнового облучения до 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент от гексанов до смеси 30% этилацетат в гексанах), с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{5-хлор-4-[2(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты в виде желтой пены.
Е8-МС т/ζ 658,3 (М+Н+).
Полученный продукт (105 мг, 0,160 ммоль) растворяли в СН2С12 (3 мл) и обрабатывали ТФУК (3 мл). Через 45 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли раствор 1н. НС1 в ЕьО
- 20 017405 (5 млх2), что приводило к осаждению продукта в виде НС1-соли. Растворитель удаляли декантированием. Полученный 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-илфенил)-М4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (66) сушили в высоком вакууме, с получением не совсем белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6+следы Ό20) δ 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 3,49-3,32 (м, 3Н), 3,10-2,91 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,891,77 (м, 4Н), 1,22 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н).
Е8-МС т/ζ 558,1 (М+Н+).
Пример 8. 5-Хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-М4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67)
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)пиридин (пример 7, стадия 1, 217 мг, 0,797 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (9 мл). Иодметан (0,10 мл, 1,61 ммоль, 2 экв.) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 40°С в плотно закрытой трубке в течение 2 дней. Летучие компоненты удаляли в вакууме, с получением 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодида в виде твердого вещества коричневого цвета.
Е8-МС т/ζ 287,1 (М+).
Стадии 2 и 3: 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламин
4-(5-Изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1-метилпиридинийиодид с предыдущей стадии (0,697 ммоль) растворяли в СН3ОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. ЫаВН4 (264 мг, 6,97 ммоль, 10 экв.) медленно добавляли. По окончании добавления охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем медленного добавления 1н. водного раствора НС1 (14 мл). Растворитель СН3ОН частично удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором Ыа0Н. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор №0Н до тех пор, пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором №10Н (2х), затем органический слой сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. После концентрирования неочищенный продукт (175 мг) растворяли в уксусной кислоте (10 мл). Добавляли ТФУК (0,15 мл, 3 экв.) и РЮ2 (53 мг, 30% мас./мас.) и реакционную смесь помещали во встряхиватель Пара при давлении газа Н2 50 фунт/кв.дюйм в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток распределяли между ЕЮАс и 1н. водным раствором Ыа0Н. Дополнительно добавляли 50%-ный водный раствор Ыа0Н, до тех пор пока рН водного слоя не составил рН>12. Слой ЕЮАс промывали 1н. водным раствором Ыа0Н (2х), затем органический слой сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламина, который использовали на стадии 4 без дальнейшей очистки.
Е8-МС т/ζ 263,2 (М+Н+).
Стадия 4.
Используя методики, аналогично описанным в примере 7 (стадия 4) синтеза, и конечную очистку препаративной ОФ ЖХ-МС, получали 5-хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (67) в виде бледно-желтого порошка.
(НС1 соль, ДМСО-Й6+следы Ό20) δ 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 3Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (д, 6Н), 1,11 (д, 6Н).
Е8-МС т/ζ 572,2 (М+Н+).
- 21 017405
Пример 9.
2-[4-(4-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1 -ил]этанол (72)
5-Хлор-Ы2-[2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-Ы4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (пример 7, 0,087 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1 мл). ТЭА (0,04 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.) добавляли с последующим добавлением 2-бромэтанола (0,019 мл, 0,262 ммоль, 3 экв.), растворенного в безводном ДМФА (0,7 мл). Реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 70°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором ΝαΟΗ (5х), затем органический слой сушили над №ь80.-| и фильтровали. После концентрирования неочищенный продукт очищали препаративной ОФ ЖХ-МС, с получением 2-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]этанола (72) в виде порошка желтого цвета.
Е8-МС т/ζ 602,2 (М+Н+).
Пример 10.
2-[4-(6-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-1оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-ил]ацетамид (149)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли 2-бромацетамид (10 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме (тазз-Етддег), с получением указанного в заголовке соединения 2-[4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-ил]ацетамида (136) в виде бе лого твердого вещества:
Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-б4) δ 8,41 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,21 (ушир., 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,19-4,15 (ушир., 2Н), 3,87-3,78 (ушир., 2Н), 2,372,19 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,40 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н).
Е8-МС т/ζ 656,2 (М+Н+).
Пример 11.
Диметиламид 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (155)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 20 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламина (23 мкл, 0,165 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляли диметилкарбамилхлорид (11 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения диметиламида 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2
- 22 017405 сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино }-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (155) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОО-й4) δ 8,29 (с, 1Н), 8,26 (ушир., 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 3,83 (д, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,02-2,95 (м, 3Н), 2,88 (с, 6Н), 1,88-1,84 (м, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 1,25 (д, 6Н).
Е8-МС т/ζ 670,2 (М+Н+).
Пример 12.
^-(5-Этинил-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (257)
Стадия 1: ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин
Смесь ^-(5-бром-2-изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (пример 5, стадия 4, 110 мг, 0,21 ммоль), этинилтриметилсилана (0,14 мл), Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,10 мл), РйС12(РйСЦ)2 (12 мг), ‘Ви3РНВЕ4 (17 мг) и Си1 (4 мг) в 1 мл 1,4диоксана перемешивали при 22°С в течение 20 ч с последующим нагреванием при 600°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 4 г 81О2 (18СО), используя в качестве элюента градиент от 0 до 20% этилацетата в гексанах, с получением ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина в виде вязкого масла желтого цвета.
Стадия 2.
Раствор ^-(2-изопропокси-4-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина с предыдущей стадии (0,102 г, 0,18 ммоль) в 2,5 мл ТГФ обрабатывали ТВАР (0,5 мл, 1М в ТГФ) и 30 мкл АсОН при 22°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали, используя колонку с 4 г 81О2 (18СО), с получением №-(5-этинил-2изопропокси-4-метилфенил)-5-метил-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина (257).
МС (Е8+): 479,2 (МН+).
Пример 13.
Этиловый эфир 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (175)
К смеси 6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси2-пиперидин-4-ил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (пример 1, 15 мг, 0,025 ммоль) и триэтиламина (37,5 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли этиловый эфир хлоругольной кислоты (5,4 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной хроматографией ОФ ЖХ-МС с масс-спектрометрией в триггерном режиме, с получением указанного в заголовке соединения этилового эфира 4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино }-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (175) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 со следами 1РО) δ 8,55 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н),
- 23 017405
7,74 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,06 (кв., 2Н), 3,46 (м, 1Н),
2,92 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,20 (т, 3Н), 1,17 (д, 6Н); МС т/ζ 671 (М+1).
Пример 14.
5-{5-Хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-(1метилпиперидин-4-ил)изоиндол-1,3 -дион (176)
Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(4-изопропокси-5-нитро-2-винилбензоиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 1, стадия 3, 1,2 г, 2,77 ммоль), растворенный в 50 мл ЭСМ. охлаждали до -78°С. Газ озон барботировали через раствор до тех пор, пока исходное вещество не израсходовалось, и затем газ азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Трифенилфосфин-смолу (2,77 г) в 10 мл ЭСМ добавляли и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ) получали трет-бутиловый эфир 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
МС т/ζ 336,2 (М-Вос+Н+).
Стадии 2, 3 и 4: 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-дион
К раствору трет-бутилового эфира 4-(1-гидрокси-6-изопропокси-5-нитро-3-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты с предыдущей стадии (173,9 мг, 0,4 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли дихромат пиридиния (286,5 мг, 0,8 ммоль) одной порцией. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливали в 25 мл воды и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(5-изопропокси-6-нитро-1,3-диоксоизоиндол-2-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 3 мл ЭСМ добавляли ТФУК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования добавляли воду (5 мл) к неочищенный реакционной смеси, образовавшуюся смесь нейтрализовали до рН 8 путем добавления NаНСОз и продукт экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного 5-изопропокси-6нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору 5-изопропокси-6-нитро-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-диона, полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли последовательно формальдегид (30 мкл, 0,4 ммоль) и 2 капли АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем раствор цианоборгидрида натрия (50,4 мг, 0,8 ммоль) добавляли одной порцией и образовав
- 24 017405 шуюся смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора ΝΗ.Υ'Ί с последующим концентрированием в вакууме, с получением маслянистого остатка. Полученное масло распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ) приводила к 5-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитроиндан-1,3-диону.
МС т/ζ 347,2 (М+1).
Стадии 5 и 6.
Следуя описанным выше методикам (пример 1, стадии 7 и 8), с использованием продукта со стадии 4, получали указанное в заголовке соединение 5-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-6-изопропокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоиндол-1,3-дион (176) в виде жел того твердого вещества.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6 со следами Ό2Ο) δ 8,44 (с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,51 (м, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 1,80 (м, 2Н),
1,35 (д, 6Н), 1,13 (д, 6Н).
МС т/ζ 627 (М+1).
Пример 15.
Амид (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177)
Стадия 1: метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин2-иламино }-5-изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Следуя описанным выше методикам (пример 1) с использованием метилового эфира Ν-Вос-цисМамино-1-пролина вместо трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты, получали метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5изопропокси-1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
МС т/ζ 643,2 (М+1).
Стадия 2.
Метиловый эфир (28,48)-4-(6-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2иламино}-5-изопропокси-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0,03 ммоль), полученный на стадии 1, растворяли в 7н. растворе аммиака в МеОН (3 мл, 21 ммоль). Образовавшийся раствор нагревали, используя микроволновое облучение, до 120°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, нейтрализовали до рН 8 насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением амида (28,48)-4-(6-{5-хлор4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино }-5-изопропокси-1 -оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (177) в виде желтого твердого вещества.
' И ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6 со следами Ό2Ο) δ 8,47 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,43 (дд, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н), 1,10 (д, 6Н).
МС т/ζ 628 (М+1).
- 25 017405
Пример 16.
5-Хлор-Н2-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5-метилфенил]-Н4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21)
Стадия 1: 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфонат
Р Р
Раствор 0,5М КНΜ^8 в толуоле (4,7 мл, 2,34 ммоль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-она (1,80 ммоль) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (2,34 ммоль) в сухом ТГФ (18 мл) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания при -78°С в течение 4 ч реакцию гасили Н2О, реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и сушили над Μд8О4. После обработки и флэшхроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 90:10) получали 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8илтрифторметансульфонат.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 5,66 (м, 1Н), 3,98 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (т, 2Н).
МС (Е8+): 289,0 (М+1)+.
Стадия 2: 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен
Перемешиваемый раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоната (0,03 ммоль) и 2-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 5, 0,04 ммоль) в ТГФ (3 мл), содержащий [Ρά(ΡΡΗ3)4] (0,013 ммоль) и К^Од-НгО (0,045 ммоль), нагревали до 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После обработки и флэшхроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,62 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,04 (м, 4Н), 2,47 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,89 (т, 2Н), 1,29 (д, 6Н).
МС (Е8+): 334,16 (М+1)+.
Стадия 3: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енон
Раствор 8-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (0,1 ммоль) в 2,5 мл ТГФ и СН2С12 (1:4 об./об.) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После обработки и флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс 4:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4нитрофенил)циклогекс-3-енон.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,63 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,68 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,37 (д, 6Н).
МС (Е8+): 290,13 (М+1)+.
Стадия 4: 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилциклогекс-3-енамин
К раствору 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)циклогекс-3-енона (0,1 ммоль) и диметиламина (0,11 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляли АсОН (0,1 ммоль) и NаВН(ОΛс)3 (0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После обработки и флэш
- 26 017405 хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН 9:1) получали 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)^№диметилциклогекс-3 -енамин.
МС (Е8+): 319,19 (М+1)+.
Стадия 5: 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2-изопропокси-5-метиланилин
К раствору 4-(5-изопропокси-2-метил-4-нитрофенил)-^№диметилциклогекс-3-енамина (0,1 ммоль) в 10 мл МеОН добавляли Рй/С (5 мг) в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при 1 атм Н2 в течение 6 ч. После фильтрования растворитель удаляли и получали 4-(4-(диметиламино)циклогексил)-2изопропокси-5-метиланилин.
МС (Е8+): 291,24 (М+1)+.
Стадия 6.
Следуя описанной ранее методике (пример 7, стадия 4) с использованием продукта со стадии 5, получали указанное в заголовке соединение 5-хлор-^-[4-(4-диметиламиноциклогексил)-2-изопропокси-5метилфенил]-^-[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамин (21).
Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц) δ 8,36-8,38 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 7,69-7,73 (м, 1Н), 7,467,52 (м, 2Н), 6,89-7,02 (д, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,37-3,39 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,17-2,22 (м, 4Н), 1,64-2,01 (м, 8Н), 1,25-1,32 (м, 12Н).
МС (Е8+): 600,3 (М+1)+.
Конкретные примеры соединений согласно изобретению представлены ниже. В таблице представлены конкретные соединения формулы (1А).
Структура Физические даяние ХН-ЯМР 400 МГц (ДМСО-с^) и/или МС (τη/ζ)
1 о (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пирролидин-1ил)метанон МС (ЕЗ*) : 563, 1 (М+1Ц
2 ъ (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил}фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклолентилбензамид МС (Е3+) : 577,2 (М+1} +
- 27 017405
7 )-οην^Υ-οι о гР °£о 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклобутилбензамид МС (Е3+) 563, 1 (М+1)+
13 ЖХ? гА Ж МС (Е3+) 549,1 (М+1) +
Υ (2-(5-хлор-2-(2-изопропоксИ’5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν-циклопропилбензамид
14 уд хо МС (Е3+) 577,1 (М+1)+
¥ (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4~ ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пиперидин-1ил)метанон
15 1 Ок ΙΛ £Тн Ν В 1 Ο=ζθμ Н 0-γ^ МС (Е3+) 558,1 (М+1)+
(3)-5-хлор-Ы2-(2-изопропокси5-метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин
- 28 017405
16 1 Η,ΛΊ Ο=ί£=ΟН °Έ (3)-5-хлор-И2-(2-изопропокси5-метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)”N4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 558,1 (М+1) +
28 Н 5-хлОр-И2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-2ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил]пири мидин-2,4-лиамин МС (Е3+) : 558,2 (М+1) +
29 О_%н-р у-ΝΗ ' 5-хлор-Н2-(2-изопропокси-4метил-5-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3+): 558,2 (М+1)+
30 β ” V 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4метил-5-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(морфолинсульфонамидо)фенил)пи римидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 601,2 (М+1) +
- 29 017405
31 4ϊΐΝ-^_\-α ΝΗ '—( 2-(2-(2-изопропокси-4-метил-5(пиперидин-4-ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4-иламино)-Νизопропилбензамид МС (Е3+) : 537,3 (М+1) +
63 0^ Ϋ 5- (4- (2- (изопропилсульфонил)фениламино) -5-хлорпиримидин-2-иламино)-4изопропокси-Ы-метил-2(пиперидин-4-ил)бензамид 'Н ЯМР: (ДМСО-й6+следы Ц20) : δ 8, 46 (д, 1Н) ; 8,30 (с, 1Н); 7,83 (с, 1Н) ; 7,81 (с, 1Н) ; 7,58 (т, 1Н); 7,33 (т, 1Н); 6,88 (с, 1Н) ; 4,65 (м, 1Н) ; 3,37 (м, 1Н) ; 3,35 (д, 2Н) ; 3,18 (м, 1Н) ,2,98 (м, 2Н) ; 2,65 (с, ЗН); 1,90 (д, 2Н); 1,84 (м, 2Н) ; 1,28 (д, 6Н) ; 1,17 (д, 6Н) . МС (Е3+) : 602,2 (М+1)+.
66 Ч Н Ϋ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2-(пропан-2сульфонил)фенил)пиримидин-2,4диамин (НС1 соль, ДМСО-с^+следы ϋ2Ο) δ 8,32 (с, 1Н) , 8,27 (д, 1Н) , 7,88 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,42 (с, 1Н>, 6,79 (с, 1Н), 4,56-4,48 (Μ, 1Н) , 3,49-3,32 (м, ЗН) , 3,10-2,91 (м, ЗН) , 2,09 (с, ЗН), 1,89-1,77 (м, 4Н) , 1,22 (д, 6Н), 1, 13 (д, 6Н) . МС (Е3+) : 558,1 (М+1)+.
67 й Υ 5-хлор-Ы2-(2-из0пропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4диамин (НС1 соль, ДМСО-сЦ+следы ϋ2Ο) δ 8,28 (с, 1Н) , 8,19 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н) , 7,66 (дд, 1Н) , 7,45 (дд, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н) , 3,51-3,37 (м, ЗН) , 3,16-3,08 (м, 2Н) , 2,98-2,88 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН) , 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,19 (Д, 6Н), 1,11 (Д, 6Н). МС (Е3+) : 572,2 (М+1) + .
- 30 017405
69 -О' °γ 5-хлор-И2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-(1-метилпиперидин4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Ν4(2- (изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е8+) : 655,3 (М+1)+
71 5-хлор-К2-(2-циклобутокси-5метил-4-(пиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4-диамин МС (Е3+) : 570,2 (М+1) +
72 н н 2-[4-(4-{5-хлор-4- [2-(пропан- 2- сульфонил)фениламино]пиримидин -2-иламино}-5 -изопропокси-2 метилфенил)пиперидин-1ил]этанол МС (Е3+): 602,2 (М+1) +
73 доЛ° °γ 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4 -(1(2-метоксиэтил)пиперидин-4ил)-5-метилфенил)-Ν4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пири мидин-2,4 -диамин МС (Е3+) : 616,3 (М+1) +
- 31 017405
74 51»#' °γ N2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)- N4- (2- (изопропилсульфонил)фенил)-5метилпиримидин-2,4-диамин 'н ЯМР (НС1 соль, ДМСО<16+следы ϋ2Ο, 400 МГц) 8,04 (с, 1Н), 7,96 (дд, Д=8,0, 1,6 Гц, 2Н) , 7,79 (м, 1Н) , 7,61 (м, 1Н> , 7,27 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н) , 4,55 (м, 1Н) , 3,43 (м, ЗН) , 3,08 (м, 2Н) , 2,91 (м, 1Н) , 2,77 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН) , 1,91 (м, 2Н>, 1,80 (м, 2Н), 1,24 (д, Д=6,0 Гц, 6Н) , 1,10 (д, σ=6,8 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 552,7 (М+1)+.
75 °р> θγ ХН ЯМР (НС1 соль, СО3ОЕ, 400 МГц) 8,15 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,94 (дд, σ=8,0, 1,2 Гц, 1Н) , 7,66 (м, 1Н) , 7,50 (м, 1Н) , 7,19 (с, 1Н), 6,83 (с,
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(пропилсульфонил)фенил)пиримид ин-2,4-диамин ХП) ! г ио (М; ХЛ/ , 0,2¾ (м, 2Н) , 3,13 (м, 4Н) , 2,99 (м, 1Н) , 2,82 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,91 (м, 4Н) , 1,54 (м, 2Н), 1 , 19 (д, <Т=2,0 Гц, 6Н) , 0, 82 (τ, Д=7,6 Гц, ЗН) . МС (Е3+) : 572,2 (М+1)*.МС (Е3+) : 572,2 (М+1)+.
76 0=Д 4 М θ'**-- Ή θ γ 2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ν,Ηдиметилбензолсульфонамид ХН ЯМР (НС1 соль, Οϋ.Οϋ, 400 МГц) 8,14 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н) , 7,86 (дд, Д=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,59 (м, 1Н) , 7,44 (м, 1Н> , 7,24 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н) , 3,13 (м, 2Н) , 3,02 (и, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,62 (с, 6Н), 2,09 (с, ЗН) , 1,92 (м, 4Н) , 1,19 (д, Д=б, 0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 573,1 (М+1)+.
- 32 017405
ΊΊ ι ΓΎ £Н ЯМР (НС1 соль, СО3СЮ,
ί^ιαν% 400 МГц) 8,14 (с, 1Н),
ο=*ο V 0 τ 8,09 (м, 1Н), 7,89 (дд,
Ц=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,58
(Μ, 1Н), 7,40 (м, 1Н) , 7,28 (с, 1Н), 6,83 (с,
5-хлор-№- (2-изопрспокси-5- 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,51
метил-4-(1-метилпиперидин-4- (м, 2Н), 3,13 (м, 6Н) ,
ил)фенил)-Ν4-(2-(пирролидин-1- 3,02 (м, 1Н), 2,82 (с,
илсульфонил)фенил)пиримидин- ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,91
2,4-диамин (Μ, 4Н) , 1,67 (м, 4Н) , 1,20 (д, σ=6,0 Гц, 6Н). МС (Е3+) : 573,1 (М+1)*.МС (Е3+) : 599,3 (М+1)+.
78 ι Ж *Н ЯМР (НС1 соль, СЦ3ОЦ,
400 МГц) 8,17 (с, 1Н),
ζ\ΧΛ.ν 8,05 (м, 1Н), 7,89 (дд.
т и Ν й Т Ύ Ц=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,56
(м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н) , 6,84 (с,
5-χπορ-Ν4-(2- 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,59
(циклобутиламиносульфонил) фенил) (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н),
-Ν2-(2-изопропокси-5-метил-4- 3,14 (Μ, 2Н) , 3,00 (м,
(1-метилпиперидин-4- 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,07
ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (с, ЗН) , 1,91 (м, 6Н) , 1,67 (м, 2Н) , 1,36 (м, 2Н), 1,20 (д, σ=6,0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 599,3 (М+1)+.
79 ι ίΎ ДН ЯМР (НС1 соль, СОзСЮ,
РХх_Ж 400 МГц) 8,15 (с, 1Н) ,
7,78 (м, 1Н) , 7,59 (м,
Xй йС 1Н) , 7,54 (м, 1Н) , 7,46
(м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н) , 4,69 (м.
2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4- 1Н) , 3,61 (м, 2Н) , 3,22
(1-метилпиперидин-4- (ω, 2Н) , 3,09 (м, 1Н) ,
ил)фениламино)-5- 3,06 (с, ЗН), 2,92 (с,
хлорпиримидин-4-иламино)-Ν,Ν- 6Н) , 2,17 (с, ЗН), 2,00
диметилбензамид (м, 4Н) , 1,30 (д, σ=5,0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 537,3 (М+1) +.
- 33 017405
80 ςκΎιώτ0 к Й Ν й к нА °т 2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4- ил)фениламино)-5хлорпиримидин-4иламино)бензамид ХН ЯМР (НС1 соль, СРзОР, 400 МГц) 8,60 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (м, 1Н) , 7,48 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н) , 7,33 (м, 1Н) , 6,99 (с, 1Н) , 4,69 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,28 (м, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,08 (м, 4Н) , 1,30 (д, <1=6,0 Гц, ен) . МС (Е3+) : 509,2 (М+1) + .
81 ηΖ° V 5-ХЛОР-И2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2- (аминосульфонил)фенил)пиримиди н-2,4 -диамин ;Н ЯМР (НС1 соль, СОзСЮ, 400 МГц) 8,12 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,94 (дд, <7=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,52 (м, 1Н) , 7,36 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н) , 4,60 (м, 1Н) , 3,51 (м, 2Н) , 3,09 (м, 2Н) , 3,02 (м, 1Н) , 2,82 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,92 (м, 4Н), 1,19 (д, <1=6,0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 545,2 (М+1)+.
82 Н V 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)-Ν4-(2(метилсульфонил)фенил)пиримидин -2,4-диамин Н ЯМР (НС1 соль, СО30Ц, 400 МГц) 8,14 (с, 1Н) , 8,04 (с, 1Н), 8,00 (дд, <1=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,67 (м, 1Н) , 7,49 (м, 1Н) , 7,23 (с, 1Н) , 6,82 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН) , 3,00 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,08 (С, ЗН) , 1,89 (м, 4Н), 1,19 (д, <1-6,0 Гц, 6Н) . МС (Е3+) : 544,2 (М+1)+.
- 34 017405
5-хлор-И2-(2-фтор-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)-Ν45-хлор-М2-(2-изопропокси-Бметил-4-(пиперидин-3ил)фенил)-Ν4-(2 (изопропилсульфонил)фенил)пири (аминосульфонил фенил)пиримидин
-2,4-диамин
5-хлор-Ы4-(2(циклобутилсульфонил)фенил)N2-(2-изопропокси-5-метил-4(1-метшшиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин
400 1 МГц) 9,61 (с,
1Н) , 9,39 (с, 1Н) , 9,11
(с. 1Н) , 8,38 (д, σ=8,ο
Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н) ,
7,84 (дд, σ=8, 0, 1, 6 Гц,
1Н) , 7,70 (с, 2Н) , 7,41
(м, 1Н) , 7,33 (д, σ=8,ο
Гц, 1н), 7,20 (м, ΙΗ) ,
7,00 (л, σ-12, 4 Гц , ΙΗ),
3,52 (м, 2Н) , 3,11 (м.
2Н) , 2,99 (м, 1Н) , 2,82
(Д, 1-4,5 Гц, ЗН) , 2,25
(с, ЗН) , 1, 92 (м, 2Η) ,
1, 81 (м, 2Н) . МС (Е3+) :
ΧΗ ЯМР (НС1 соль, σϋ3Οϋ,
400 МГц) 8,15 (с, ΙΗ) ,
8,07 (с. ΙΗ) , 7,92 (ДД,
σ=8,ο, ι,ί > Гц, ΙΗ), 7,65
(Μ, 1Η), 7,47 (Μ, ΙΗ) ,
7,20 (с, ΙΗ) , 6,84 (С,
ΙΗ), 4,58 (Μ, 1Η), 3,99
(μ, ΙΗ), 3,52 (Μ, 2Η),
3,14 (μ, 2Η) , 3,02 (μ,
ΙΗ), 2,83 (С, 3Η), 2,35
(Μ, 2Η) , 2,08 (С, 3Η),
2,00 (μ, 2Η) , 1,89 (μ,
6Η), 1,19 (Дг σ=6,ο Гц,
6Η). МС (Ε3+) : 584,2
мидин-2,4-диамин
Пример 17.
Метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоксилат (254)
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат, МС т/ζ 272,1 (М+1), может быть син
- 35 017405 тезирован описанными выше способами (пример 7, стадии 1 и 2) с использованием соответствующих реагентов.
Стадия 2: метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат
Метил 4'-амино-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (200 мг, 0,75 ммоль), полученный на стадии 1, 2,4-дибром-5-хлорпиридин (222 мг, 0,82 ммоль, 1,1 экв.), Рб2(бЬа)3 (17 мг, 0,02 ммоль, 0,025 экв.), ксантфос (22 мг, 0,04 ммоль, 0,05 экв.) и С§2СО3 (365 мг, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к ТГФ (5 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Слой ЕЮАс сушили над Мд28О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) приводила к метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'метилбифенил-4-карбоксилату.
МС т/ζ 461,0 (М+1).
Стадия 3: метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2-иламино)-5'метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (254).
Метил 4'-(4-бром-5-хлорпиридин-2-иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (9 мг, 0,022 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(изопропилсульфонил)анилин (4 мг, 0,022 ммоль, 1 экв.), Рб2(бЬа)3 (1,7 мг, 0,002 ммоль, 0,1 экв.), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (1,8 мг, 0,004 ммоль, 0,2 экв.) и трет-бутилат натрия (2,7 мг, 0,028 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к ТГФ (1 мл). Через образовавшуюся смесь барботировали газ Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 150°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Слой ЕЮАс сушили над Мд28О4 и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле (гексаны-ЕЮАс) приводила к метил 4'-(5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)пиридин-2иламино)-5'-метокси-2'-метилбифенил-4-карбоксилату (254).
МС т/ζ 580,2 (М+1).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть оценены по их способности к ингибированию активности протеинкиназы АЬК с помощью исследований, описанных ниже, а также другими методами, известными в данной области.
Панель линии клеток Ва/Г3 и реагенты.
Ва/Г3 является мышиной 1Ь-3-зависимой линией про-В клеток лимфомы. Родительские Ва/Г3 клетки использовали для создания панели сублиний, пролиферация и выживаемость которых оказывается 1Ь3-независимой благодаря стабильной трансдукции индивидуальными тирозинкиназами, активированными посредством слияния с аминоконцевой частью ТЕЬ (аминокислоты 1-375) или ВСВ. Для того чтобы создать линии клеток Ва/Г3, трансформированные посредством слияний с Те1-тирозинкиназой (ТК), родительские клетки Ва/Г3 инфицировали ретровирусом, содержащим каждый киназный домен, и подвергали селекции с помощью пуромицина и удаляли 1Ь-3 с получением 1Ь-3-независимых, трансформированных Ва/Г3-клеток.
Любые трансформированные Ва/Г3-клетки культивировали в средах ВРМ1-1640 (01Ьсо Са1 #11875093, Саг18Ьаб, СА), снабженных 10% ГВ8 (Нус1опе Са1 #8У30014.03, Ьодап, ИТ), 4,5 г/л глюкозы (81дта #05400, 8ЕЕош5, МО), 1,5 г/л бикарбоната.

Claims (16)

1. Соединение формулы (2) в2
В9 (2) или его фармацевтически приемлемые соли, где
В1 означает галоген или С1-6алкил;
В2 является Н;
В3 является (СВ2)о-2802В12, (СВ2)с1-28Ο2ΝΡΒ12, (СВ2)о-2С(0)0о-1В12, (СВ-) УОХИВ \ СО2ИН2 или циано;
- 36 017405 ζΐ 17 17 1713
В является С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОВ , ЯВ(В ), галоген, нитро, 8О2В , (СВ2)рВ или X; или В4 означает Н;
В6 является изопропокси или метокси;
один из В8 и В9 является (СВуу и другой является С1-6алкилом, циано, С(О)О0-1В12, СОЯВ(В12) или СО№(СВ2)р1ЧВ(В12);
X является (СВ2^, циано, С(О)О0-1В12, С‘О\В(В\ СО1ЧВ(СВ2)рМВ(В12), С‘О\В(С‘В;). ОВ, СО№(СВ2)р8В12, СО1ЧВ(СВ2)р8(О)1-2В12 или (СВ2)1-61ЧВ(СВ2)рОВ12;
Υ означает пирролидинил, пиперидинил или азетидинил, каждый из которых присоединен к фе нильному кольцу через атом углерода;
В12 и В13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или В12 означает Н или С1-6алкил;
В означает Н или С1-6алкил;
η равно 0-1;
р равно 0-4;
с.| равно 0.
2. Соединение по п.1, где
В3 означает 8О2В12, 8ΟΛΉ, 8О;\ВВ\ ^ХЩ, СО)\ВВ\ С(О)О0-1В12 или циано;
В12 означает С1-6алкил С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил.
3. Соединение по п.1, где один из В8 и В9 означает (СВду и другой означает С1-6алкил; η равно 0.
4. Соединение по п.1, где указанное выше соединение выбирают из группы, состоящей из (8)-5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-2-ил)фенил)-N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
хЧ I (В^-хлор-М^^-изопропокси^-метил^Дпиперидин^-ил^енилГ^-^Дизопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-2-ил)фенил)-N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-N2-(2-изопропокси-4-метил-5-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
- 37 017405
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-4-метил-5-(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2-(морфолинсульфонамидо)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
2-(2-(2-изопропокси-4-метил-5-(пиперидин-4-ил)фениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)-Ыизопропилбензамида;
5-(4-(2-(изопропилсульфонил)фениламино)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-Ы-метил2-(пиперидин-4-ил)бензамид;
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-М4-(2-(пропан-2-сульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-3-ил)фенил)-М4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина, или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 5-хлор-Ы2-(2-изопропокси-5-метил-4(пиперидин-4-ил)фенил)-Ы4-(2-(пропан-2-сульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-(2-(2-изопропокси-4-метил-5(пиперидин-4-ил)фениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)-Ы-изопропилбензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемые соли, где является
А1 и А4 независимо означают С; каждый А2 и А3 означает С;
К1 означает галоген или С1-6алкил;
- 38 017405
К2 означает Н;
К3 является (СК2)0-28О2К12, (СК2)0-28О2ИКК12, (СК2)0-2СО1-2К12, (СК2)с;СО\КК'; или циано;
К4 означает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОК12, ΝΚ(Κ12), галоген, нитро, 8О2К12, (СК2)РК13, СО2ХН2 или X;
К5, К5', К7 и К10 означают Н;
К6 означает С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил, ОК12, ΝΗ^12), галоген, нитро, 8О2К12, (СК2)РК13 или X;
К8 и К9 независимо означают С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген или X при условии, что один из К8 и К9 является X;
К является Н, С1-6алкил;
X является (СК2)ЧУ;
Υ означает 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8 и необязательно замещенное С1-6алкилом, гидроксилС1-6алкилом, С1-8алкоксиС1-8алкилом или 5-12-членным гетероциклическим кольцом, содержащим Ν, О и/или 8; и где Υ присоединен к А2 или А3 или к обоим через атом углерода указанного выше гетероциклического кольца, когда с.| в (СК2)^ равно 0;
К12 и К13 независимо означают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее Ν, О и/или 8; арил или гетероарил; или К12 означает Н, С1-6алкил;
р равно 0-4;
η и с.| равны 0.
8. Соединение по п.7, где
К3 означает 8О2К12, 8О2МН2, 80-41/1/ / СО2МН2, (ΌΧΙ/Ι/ / СО-К или циано; и
К12 означает С1-6алкил С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил.
9. Соединение по п.7, где К6 означает галоген или ОК12, где К12 является С1-6алкилом.
10. Соединение по п.7, где указанное соединение выбирают из группы, состоящей из (2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пирролидин-1-ил)метанона;
2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-М-циклопентилбензамида;
2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-Ы-циклобутилбензамида;
2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4- 39 017405 иламино)-Ы-циклопропилбензамида;
(2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(пиперидин-1-ил)метанона;
5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-[2-(пропан-2сульфонил)фенил]пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-Н2-(2-циклобутокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2-(изопропилсульфонил)-
2-[4-(4-{5-хлор-4-[2-(пропан-2-сульфонил)фениламино]пиримидин-2-иламино}-5-изопропокси-2метилфенил)пиперидин-1-ил]этанола;
5-хлор-Н2-(2-изопропокси-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метилфенил)-Н4-(2(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-N4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)5-метилпиримидин-2,4-диамина;
- 40 017405
5-хлор-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(пропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)-^№диметилбензолсульфонамида;
5-хлор-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2-(пирролидин-1илсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-^-(2-(циклобутиламиносульфонил)фенил)-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-хлорпиримидин-4иламино)-^№диметилбензамида;
2-(2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-хлорпиримидин-4иламино)бензамида;
5-хлор-^-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-^-(2(аминосульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
- 41 017405
5-хлор-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2(метилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-Н2-(2-фтор-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)-Н4-(2-(аминосульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
5-хлор-Н4-(2-(циклобутилсульфонил)фенил)-Н2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина;
(2-(5-хлор-2-(2-изопропокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4иламино)фенил)(морфолино)метанона, или их фармацевтически приемлемые соли.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе ингибирования киназы анапластической лимфомы.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного киназой анапластической лимфомы, где указанным выше состоянием является аутоиммунное заболевание, вторичная болезнь, инфекционное заболевание или нарушение клеточной пролиферации.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтической композиции для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения клеточной пролиферации, где указанным выше нарушением клеточной пролиферации является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоли молочной железы, почки, простаты, толстой кишки, щитовидной железы, яичника, поджелудочной железы, неврональная опухоль, опухоли легкого, матки или опухоль желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточный рак легких или нейробластома.
15. Применение по п.14, где указанным нарушением клеточной пролиферации является немелкоклеточный рак легких.
16. Применение по п.14, где указанным нарушением клеточной пролиферации является нейробластома.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970557A 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы EA017405B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86929906P 2006-12-08 2006-12-08
US96644907P 2007-08-28 2007-08-28
PCT/US2007/085304 WO2008073687A2 (en) 2006-12-08 2007-11-20 Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200970557A1 EA200970557A1 (ru) 2009-12-30
EA017405B1 true EA017405B1 (ru) 2012-12-28
EA017405B9 EA017405B9 (ru) 2014-05-30

Family

ID=39370882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970557A EA017405B9 (ru) 2006-12-08 2007-11-20 Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP2091918B1 (ru)
JP (3) JP5208123B2 (ru)
KR (1) KR101149295B1 (ru)
CN (2) CN103641816A (ru)
AU (3) AU2007333394C1 (ru)
BR (1) BRPI0720264B1 (ru)
CA (1) CA2671744C (ru)
CO (1) CO6231028A2 (ru)
CR (1) CR10832A (ru)
CY (1) CY2015043I1 (ru)
DK (1) DK2091918T3 (ru)
EA (1) EA017405B9 (ru)
EC (1) ECSP099500A (ru)
FR (1) FR15C0058I2 (ru)
GT (1) GT200900147A (ru)
HU (1) HUS1500049I1 (ru)
IL (1) IL198936A0 (ru)
LT (1) LTC2091918I2 (ru)
MA (1) MA30923B1 (ru)
ME (1) ME00811B (ru)
MX (1) MX2009006081A (ru)
NL (1) NL300763I2 (ru)
NO (3) NO338069B1 (ru)
PL (1) PL2091918T3 (ru)
PT (1) PT2091918E (ru)
SM (1) SMP200900058B (ru)
SV (1) SV2009003290A (ru)
TN (1) TN2009000225A1 (ru)
WO (1) WO2008073687A2 (ru)
ZA (1) ZA200903601B (ru)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100105729A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Aryl-substituted heterocyclic pde4 inhibitors as anti-inflammatory agents
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
AU2007333394C1 (en) * 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2670645A1 (en) * 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
PL2134689T3 (pl) * 2007-03-16 2014-10-31 Scripps Research Inst Inhibitory kinazy ognisk adhezyjnych
TWI389893B (zh) * 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
WO2009032703A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
AU2008296545B2 (en) * 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
CA2699718C (en) 2007-09-21 2014-05-27 Array Biopharma Inc. Pyridin-2-yl-amino-1, 2, 4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JP2011512413A (ja) * 2008-02-19 2011-04-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン
MX2010010968A (es) * 2008-04-07 2010-10-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP2300013B1 (en) 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
CA2726508C (en) 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
AU2009262198B2 (en) * 2008-06-25 2012-09-27 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
JP2011526299A (ja) * 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0918293A2 (pt) * 2008-09-03 2019-09-24 Bayer Cropscience Ag anilinopirimidinas heterociclicamente substituídas como fungicidas
CA2756871A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CA2760794C (en) * 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
RS54552B1 (en) 2009-05-08 2016-06-30 Astellas Pharma Inc. UNIT OF DIAMINO HETEROCYCLIC CARBOXAMIDE
WO2010138578A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Abbott Laboratories Pyrimidine inhibitors of kinase activity
NZ713361A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CA2782889C (en) 2009-12-17 2014-08-05 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CA2785738A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
US20130005733A1 (en) 2010-03-09 2013-01-03 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103038230B (zh) 2010-06-04 2016-05-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
LT3124483T (lt) 2010-11-10 2019-09-25 Genentech, Inc. Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai
CN112125884A (zh) * 2010-12-17 2020-12-25 诺华股份有限公司 制备嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的方法
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
AU2012212142B2 (en) * 2011-02-02 2015-09-24 Novartis Ag Methods of using ALK inhibitors
GB201104267D0 (en) * 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2861010A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Xiao Xu Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
EP2917210B1 (en) * 2012-11-06 2019-02-27 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd Alk kinase inhibitors
WO2014074580A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Novartis Ag Combination therapy
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN104109149B (zh) * 2013-04-22 2018-09-28 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
JP2016522247A (ja) * 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
CN105916851A (zh) 2013-07-11 2016-08-31 艾森生物科学公司 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
EP3019489A4 (en) * 2013-07-11 2016-12-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd MODULATORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN AND METHODS OF USE
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
KR20160047521A (ko) * 2013-08-28 2016-05-02 노파르티스 아게 세포 증식성 질환의 치료를 위한 alk 억제제 및 cdk 억제제의 조합물
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20160100975A (ko) * 2013-12-23 2016-08-24 노파르티스 아게 제약 조합물
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR101656382B1 (ko) * 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
EP3143013B1 (en) 2014-05-13 2019-12-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp70 modulators and methods for making and using the same
HUE048950T2 (hu) * 2014-05-29 2020-09-28 Novartis Ag Ceritinib formuláció
CN105272921A (zh) * 2014-06-09 2016-01-27 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
WO2015194764A2 (ko) * 2014-06-17 2015-12-23 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
EP3202765B1 (en) 2014-09-29 2020-03-25 Hainan Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Polycyclic anaplastic lymphoma kinase inhibitor
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
JP2017536347A (ja) 2014-10-17 2017-12-07 ノバルティス アーゲー セリチニブとｅｇｆｒ阻害剤の組合せ
WO2016098042A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Use of ceritinib (ldk-378) in the treatment of fes or fer mediated disorders, in particular proliferative disorders
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
WO2016098070A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
CN105777617B (zh) * 2014-12-26 2018-11-06 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
CN105777616B (zh) * 2014-12-26 2018-12-07 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
WO2016130920A2 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
EP3265455B1 (en) * 2015-03-04 2020-07-15 Novartis AG Process for preparing ceritinib and intermediates thereof
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
CN106146387A (zh) * 2015-03-30 2016-11-23 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Alk抑制剂的制备方法
WO2016167511A2 (ko) * 2015-04-14 2016-10-20 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3328848A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Zentiva, K.S. Solid forms of ceritinib free base
JP6878405B2 (ja) 2015-07-29 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子を含む組み合わせ治療
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CZ2015613A3 (cs) 2015-09-09 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ceritinibu
US9714236B2 (en) * 2015-09-25 2017-07-25 Astrazeneca Ab Compounds and methods for inhibiting JAK
US10533011B2 (en) 2015-10-09 2020-01-14 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
CN106565593B (zh) * 2015-10-10 2019-03-01 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
CN106699743B (zh) * 2015-11-05 2020-06-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类衍生物及其用途
PL3757097T3 (pl) * 2015-11-26 2022-07-25 Novartis Ag Pochodne diaminopirydyny
CN106883213B (zh) * 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
WO2017153932A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in gastric cancer
WO2017175111A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Novartis Ag Strn-alk fusion as a therapeutic target in colorectal cancer
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
KR101937529B1 (ko) * 2016-07-26 2019-01-14 한국화학연구원 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018130928A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
CA3053469A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Novartis Ag Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule
CN111212837A (zh) 2017-04-07 2020-05-29 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
CN110092759A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 陆柯潮 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US11530219B2 (en) * 2018-06-29 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (CRBN)
CN109593065A (zh) * 2018-12-03 2019-04-09 重庆医科大学 一类hdac/alk双靶点抑制剂及其制备方法与应用
TWI769470B (zh) * 2019-06-25 2022-07-01 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 用於治療疾病的fak抑制劑和btk抑制劑的組合
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
GB201915618D0 (en) 2019-10-28 2019-12-11 Univ Oslo ALK inhibitors for treatment of ALK-negative cancer and antibody-mediated diseases
AU2020385527B2 (en) * 2019-11-21 2023-04-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as EGFR kinase inhibitor and use thereof
JP7390487B2 (ja) * 2019-12-03 2023-12-01 サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド 焦点接着キナーゼ阻害剤としての新規なアダマンタン誘導体
CA3161667A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Pil Ho Kim Novel pyrimidine derivative and use thereof
EP4129996A4 (en) * 2020-03-23 2023-07-12 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR
CN111484484B (zh) * 2020-04-13 2021-11-23 沈阳药科大学 含芳杂环的2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备与应用
US20240034743A9 (en) * 2020-04-14 2024-02-01 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds as egfr inhibitors
CA3238857A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Oncobix Co., Ltd. Novel heterocyclic-substituted pyrimidine derivative exhibiting cancer cell growth inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same
WO2023109751A1 (zh) * 2021-12-13 2023-06-22 希格生科（深圳）有限公司 嘧啶或吡啶类衍生物及其医药用途
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用
CN115448906B (zh) * 2022-09-26 2024-04-02 深圳大学 一种2-苯胺基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2196181T3 (es) * 1995-11-01 2003-12-16 Novartis Ag Derivados de purina y proceso para su preparacion.
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
UY27225A1 (es) * 2001-03-23 2002-10-31 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
CA2472619A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0319227D0 (en) * 2003-08-15 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1798734A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
JP2007502776A (ja) * 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
ES2633318T3 (es) * 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
AU2007333394C1 (en) * 2006-12-08 2011-08-18 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080980A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Novartis Ag 2, 4- di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005016894A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2006021454A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Novartis Ag Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TN2009000225A1 (en) 2010-10-18
ME00811B (me) 2012-03-20
ECSP099500A (es) 2009-08-28
AU2010210019C1 (en) 2013-02-14
IL198936A0 (en) 2010-02-17
BRPI0720264B1 (pt) 2022-03-03
CN103641816A (zh) 2014-03-19
GT200900147A (es) 2010-01-27
KR101149295B1 (ko) 2012-07-05
SMAP200900058A (it) 2010-01-19
FR15C0058I1 (ru) 2015-10-02
CA2671744C (en) 2012-08-28
JP2010512329A (ja) 2010-04-22
WO2008073687A3 (en) 2008-07-31
ZA200903601B (en) 2011-01-26
BRPI0720264A2 (pt) 2011-05-10
HUS1500049I1 (hu) 2017-10-30
AU2010210018A1 (en) 2010-09-02
NO338069B1 (no) 2016-07-25
PT2091918E (pt) 2014-11-24
AU2007333394C1 (en) 2011-08-18
AU2010210019A1 (en) 2010-09-02
NO20160333A1 (no) 2016-02-29
EA200970557A1 (ru) 2009-12-30
CO6231028A2 (es) 2010-12-20
JP5513558B2 (ja) 2014-06-04
LTC2091918I2 (lt) 2017-04-10
AU2010210018B2 (en) 2012-02-02
CY2015043I2 (el) 2016-04-13
AU2007333394B2 (en) 2011-02-03
FR15C0058I2 (fr) 2016-03-11
JP2012229240A (ja) 2012-11-22
CA2671744A1 (en) 2008-06-19
MX2009006081A (es) 2009-06-17
EA017405B9 (ru) 2014-05-30
NO20092472L (no) 2009-09-02
JP2013144683A (ja) 2013-07-25
DK2091918T3 (en) 2014-12-01
WO2008073687A2 (en) 2008-06-19
AU2010210019B2 (en) 2012-08-02
CR10832A (es) 2009-07-14
NL300763I1 (ru) 2016-02-09
SV2009003290A (es) 2010-08-17
NO2016014I2 (no) 2016-08-10
JP5208123B2 (ja) 2013-06-12
PL2091918T3 (pl) 2015-02-27
MA30923B1 (fr) 2009-11-02
CN103641833A (zh) 2014-03-19
KR20090087127A (ko) 2009-08-14
NL300763I2 (ru) 2016-02-09
EP2091918A2 (en) 2009-08-26
EP2091918B1 (en) 2014-08-27
CY2015043I1 (el) 2016-04-13
SMP200900058B (it) 2010-11-12
NO2016014I1 (ru) 2016-08-10
AU2007333394A1 (en) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017405B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP6570001B2 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
JP6131384B2 (ja) 重水素化ジアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物
KR102644788B1 (ko) Erk1 및 erk2의 헤테로사이클릭 억제제 및 암 치료에서 이의 용도
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
JP2022518860A (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
CA2942636C (en) Macrocylic pyrimidine derivatives
EA017252B1 (ru) Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
KR101944914B1 (ko) 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도
TW200800900A (en) Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives
KR102388312B1 (ko) 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
US20230025510A1 (en) Biaryl ether-type quinazoline derivatives
JP2013534221A (ja) Ａｌｋ阻害剤としての４−（１ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
CA3137611A1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
TW201710250A (zh) 經取代之喹喏啉衍生物
CN113164481B (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
CN117729921A (zh) 作为pd1/pd-l1抑制剂的化合物及其方法
RU2783211C2 (ru) Производные пиримидина в качестве ингибиторов активации pd1/pd-l1
KR20150001353A (ko) Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG