JP2011512413A

JP2011512413A - Ｆａｋの阻害剤としてのアニリノピリジン

Info

Publication number: JP2011512413A
Application number: JP2010547731A
Authority: JP
Inventors: ジェリー、ルロワ、アダムス; トーマス、エイチ．フェイト; ニール、ダブリュ．ジョンソン; シン、ペン
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2011-04-21
Also published as: EP2249650A4; EP2249650A1; US20100317663A1; WO2009105498A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｑ、Ｚ、ｒおよびｐは本明細書で定義される通り）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。本発明の化合物は、増殖性疾患を含むＦＡＫ過剰発現に関連する疾患の処置に有用である。

Description

発明の背景

本発明は、接着斑キナーゼ(Focal Adhesion Kinase)（ＦＡＫ）を阻害するある種のアニリノピリジン、ならびにその組成物に関する。本発明の化合物は増殖性疾患の処置に有用である。

チロシンキナーゼは、細胞増殖、細胞生存および細胞移動を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。ある種のチロシンキナーゼは突然変異により活性化されるようになるか、または多くのヒト癌で異常な発現を示すことが知られている。例えば、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、乳癌、肺癌、脳癌、扁平上皮細胞癌、胃癌およびその他のヒト癌において、突然変異し、かつ／または過剰発現されることが分かっている。ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性の選択的阻害剤は、突然変異および／または過剰発現型のＥＧＦＲを有する癌の処置に臨床的価値があることが示されている。よって、特定のチロシンキナーゼの選択的阻害剤は癌などの増殖性疾患の処置に有用である。

ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２によりコードされている）は、インテグリンおよび増殖因子受容体からのシグナルを統合する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは細胞生存、増殖、拡散、移動および浸潤の調節に役割を果たすことが報告されている(McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515)。さらに、ＦＡＫは複数のチロシン残基でのリン酸化により調節および活性化される。ＦＡＫｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現は、乳房、結腸、甲状腺および前立腺の癌を含む多くのヒト腫瘍で報告されている(Owens et al. 1995, Cancer Research 55:2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18:5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374)。さらに重要なことに、正常組織に比べて悪性組織でリン酸化されたＦＡＫが増えるという証拠がある(Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113:372-378)。

ＲＮＡｉまたはＦＡＫドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害は、ヒト乳癌および黒色腫細胞系統において接着の喪失および細胞死を誘導すること、および卵巣癌細胞においてドセタキセル媒介アポトーシスを増大させることが示されている(Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Halder et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。しかしながら、正常なヒト繊維芽細胞または不死化乳房細胞（ＭＣＦ１０Ａ）におけるＦＡＫの阻害は、接着の喪失またはアポトーシスを引き起こさないことが見出された(Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418)。また、ドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害は、同系ラットモデルにおいて、腫瘍増殖を低下させ、乳腺癌細胞の肺転移をなくすことが報告されている(van Nimwegen et al 2005, 癌 Res. 65:4698-4706)。同様に、ｓｈＲＮＡによるＦＡＫの阻害は、同系マウスモデルにおいて、肺転移を阻害し、致死率を４０％引き下げた(Mitra et al 2006, Oncogene 25:4429-4440)。この研究では、野生型の一時的再発現がｓｈＲＮＡ表現型を逆転させたが、キナーゼ死型ＦＡＫは逆転させなかった。マウス４Ｔ１癌腫細胞におけるドミナントネガティブ発現のよるＦＡＫの阻害は、マウスにおいて腫瘍増殖および脈管形成を低下させた(Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984)。さらに、ＦＡＫ触媒活性の喪失（キナーゼ死型ＦＡＫによるＦＡＫ−／−細胞の再構成）は、マウスにおけるｖ−Ｓｒｃ腫瘍の増殖を低下させ、脈管形成を低下させた。

よって、ＦＡＫ活性の阻害がアポトーシス、接着の喪失、細胞増殖および移動の阻害を誘導すること、およびこのような阻害が脈管形成を低下させることを示唆する強い証拠がある。よって、ＦＡＫ活性を阻害する化合物は癌の処置に有用であると考えられる。

発明の概要
本発明は式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
各Ｒ^１は独立にハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−（ＮＲ^５）_ｘＳＯ_ｙＲ^６、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_ｙＮ（Ｒ^７）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｒ^９、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐ、であるか、または２つのオルトＲ^１基が、それらが結合されている炭素原子と一緒に縮合５〜６員炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ^２はハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはシアノであり；
各Ｒ^３は独立にハロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^４は独立にＨ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ、ヒドロキシまたはＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであるか、またはＲ^４基は、Ｚと一緒に、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基で置換されていてもよい５〜６員環式環を形成し；
各Ｒ^５は独立にＨまたは−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであり；
各Ｒ^６は独立にヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐまたはヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐであり；
各Ｒ^７は独立にＨ、−（Ｙ）_ｘ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基で置換されていてもよい５〜６員環式環を形成し；
各Ｒ^８は独立にＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ６−チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−（ＮＲ^５）_ｘＳＯ_ｙＲ^６、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_ｙＮ（Ｒ^７）_２、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐまたはヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐであり；
各Ｒ^９は独立にＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^５）_２、ハロ、ヒドロキシ基または−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ基であり；
各Ｒ^１０は独立にＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ_３またはＮ（Ｒ^５）_２であり；
各Ｒ^１１は独立にＣ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであり；
Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
ＺはＮ、ＣＨまたはＣ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｘは結合、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各ｐは独立に０、１、２または３であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｒは０、１、２または３；
各ｘは独立に０または１であり；かつ
各ｙは独立に１または２である］
により表される化合物またはその薬学上許容される塩である。

さらなる実施態様において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）薬学上許容される賦形剤とを含んでなる組成物に関する。

さらなる実施態様において、本発明は、それを必要とする患者に薬学上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる癌の処置方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｑ、Ｚ、ｒおよびｐは本明細書に定義される通り）
により表される化合物またはその薬学上許容される塩である。

本明細書において、「ハロ」とは、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシおよびｎ−ブトキシ基を含むＣ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｏ−基を意味する。

置換Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基（すなわち、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ、ここで、ｐは１、２または３である）の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＳＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味する。

本明細書において、ヘテロシクロアルキルとは、Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子またはその組合せを含む５員または６員脂環式基を意味する。好適なヘテロシクロアルキル基としては、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、オキセタニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ基が挙げられる。

Ｒ^４（およびＲ^７）基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基で置換されていてもよい５〜６員環式環を形成する。好適な５〜６員環式環としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ基が挙げられる。

ｒが２または３である場合、２つのオルトＲ^１基はそれらが結合されている炭素原子と一緒に縮合５〜６員炭素環式または複素環式環を形成する。本明細書において「オルトＲ^１基」とは、Ｒ^１基が互いにオルトであることを意味する。形成される環は芳香族、複素芳香族、脂環式または複素脂環式であり得る。複素芳香族および複素脂環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である。縮合複素芳香環基および複素脂環式環基としては、

が挙げられ、式中、ｒは２または３であり；各Ｒ^１２は独立にＨ、Ｆ、ＣＦ_３、シアノ、−（Ｙ）_ｘ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−（ＮＲ^５）_ｘＳＯ_ｙＲ^６、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_ｙＮ（Ｒ^７）_２、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐまたはヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐであり；ｓは０からその縮合環上の置換可能な水素原子の数までであり、置換基は３個を超えず；Ｒ^５〜Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびｐはこれまでに定義された通りである。点線は、フェニル環上のいずれかの近接する２点での縮合を示す。よって、部分構造：

は以下の結合点：

のいずれかを有し得る。

別の態様において、本発明は下記の構造：

［式中、
Ｒ^１ａはヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり；
Ｒ^１ｂはＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＳＯ_ｙＣ_１−Ｃ_３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり；
Ｒ^２はハロまたはＣＦ_３であり；
各Ｒ^４は独立にＨ、メチルまたはメトキシであり；かつ
各Ｒ^７は独立にＨ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ基を形成し；Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂはＲ^１のサブグループである］
により表される式（Ｉ）の化合物のサブクラスまたはその薬学上許容される塩である。

別の態様において、本発明は、下記の構造：

［式中、
Ｒ^２はハロまたはＣＦ_３であり；かつ
各Ｒ^４は独立にＨまたはメチルである］
により表される式（Ｉ）の化合物のサブクラスまたはその薬学上許容される塩である。

別の態様において、本発明は、下式：

により表される式（Ｉ）の化合物のサブクラスまたはその薬学上許容される塩である。

別の態様において、Ｒ^２はハロまたはＣＦ_３である。
別の態様において、Ｒ^１ａはモルホリノ基であり、Ｒ^１ｂはメトキシ基である。

本明細書において「薬学上許容される」とは、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に用いるのに好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。

当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容される塩が製造可能であることが分かるであろう。より詳しくは、式（Ｉ）に従う化合物が塩基性官能基を含む限り（酸性官能基も含み得る）、それらは好適な酸または塩基を用いた処理により薬学上許容される塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および有機酸を含む。典型的な薬学上許容される酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸およびラウリン酸が挙げられる。

好適な塩基としては、薬学上許容される無機塩基および有機塩基を含む。典型的な薬学上許容される塩基としては、ナトリウム、カリウム、鉄、リチウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、アルギニン、コリン、ジエチレントリアミン、ジメチルアミン、エチレンジアミン、ヒスチジン、イミダゾール、リシン、モルホリン、プロリン、トリメチルアミンおよびトロメタミンが挙げられる。

本明細書において「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態または非結晶形態またはその混合物で存在し得る。当業者ならば、結晶化の際にその結晶格子中に溶媒分子が組み込まれた結晶化合物として薬学上許容される溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。組み込まれる溶媒分子は水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性分子であり得る。結晶格子に水分子が組み込まれたものを一般に「水和物」と呼ぶ。水和物には、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。

以下のスキームは本発明の化合物がどのようにして製造することができるかを示している。記載されている特定の溶媒および反応条件も例示であり、それに限定されるものではない。

スキーム
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームで概略を示す方法により製造することができる。Ｒ^１〜Ｒ^４、Ｑ、Ｚ、ｒおよびｐはこれまでに定義された通りであり、Ｌ^１およびＬ^２はハロ、トシルまたはメシル基などの脱離基である。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、または当技術分野で慣例の技術を用いて容易に製造することができる。式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物をＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件下でカップリングさせると中間体（ＩＶ）が形成される。あるいは、式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物を好適な温度、極性、プロトン性溶媒などの好適な溶媒が存在する付加反応条件下でカップリングさせると中間体（ＩＶ）が形成される。このカップリング反応は、脱離基Ｌ^２が脱離基Ｌ^１よりも選択的に（またはその逆）脱離されるような条件下で行われる。式（ＩＩ）の化合物が、例えばヒドロキシル基またはアミノ基などの保護の必要な官能基を含む場合、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる前に適当な保護基を用いるのが有利である。

中間体（ＩＶ）をアニリン（Ｖ）（市販されているか、または当技術分野で慣例の技術を用いて製造することができる）と、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング条件下でカップリングさせると、式（Ｉ）の化合物が形成される。あるいは、カップリング反応は、好適な溶媒（水、１，４−ジオキサンまたはイソ−プロパノールなど）中、好適な温度で、酸性触媒（１０〜３０ｍｏｌ％の塩酸またはトリフルオロ酢酸など）を用いて行うこともできる。
スキーム１ａ

スキーム１ｂに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、カップリング反応の順序がスキーム１と逆になった様式で合成することもできる。
スキーム１ｂ

スキーム２は、本発明の化合物の一種であるベンズアミド（ＶＩＩＩ）の製法を示す。アントラニルアミド（ＶＩ）をピリジン（ＩＩＩ）と反応させると中間体（ＶＩＩ）が得られ、次にこれをアニリン（Ｖ）とカップリングさせて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム２

化合物（ＶＩ）は、スキーム３に示されているように、ベンズオキサジン（ＩＸ）（市販されているか、または当技術分野で慣例の技術を用いて製造することができる）をアミンと反応させることにより製造することができる。
スキーム３

式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための別法をスキーム４に示す。アミノベンゾエート（Ｘ）をピリジン（ＩＩＩ）と反応させて中間体（ＸＩ）を得、次にこれをアニリン（Ｖ）とカップリングさせて中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。中間体（ＸＩＩ）をアミンと反応させると式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム４

スキーム５に示されるように、式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、スキーム１に記載されているように、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングさせて中間体ＸＩＶを形成させることにより製造することもできる。次に、中間体（ＸＩＶ）を式（ＸＶ）の化合物とカップリングさせて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。この反応は不活性溶媒中、金属触媒および適当なリガンドの存在下で行うことができる。
スキーム５

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）と式（ＩＩＩ）の化合物をカップリングさせて中間体（ＸＶＩＩ）を得、次にこれをアニリン（Ｖ）と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることにより製造することができる。
スキーム６

スルホンアミド（ＸＸＩＩ）は、式（ＸＩＸ）と式（ＩＩＩ）の化合物をカップリングさせてベンゼンスルホン酸（ＸＸ）を形成することにより製造することができる。次に、この中間体を対応する塩化ベンゼンスルホニルに変換し、アミノ化してベンゼンスルホンアミド（ＸＸＩ）を形成し、これをアニリン（Ｖ）とカップリングさせて目的生成物を形成することができる。

スキーム７

式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するための別法をスキーム８に示す。アミノ安息香酸（ＸＸＩＩＩ）をピリジン（ＩＩＩ）と反応させて中間体（ＸＸＩＶ）を得、次にこれをアニリン（Ｖ）とカップリングさせて中間体（ＸＸＶ）を得ることができる。中間体（ＸＸＶ）をアミンと反応させると式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム８

実験法
ＦＡＫ活性の生化学的アッセイ
ＧＳＴタグ付きＦＡＫをInvitrogen（ＰＶ３８３２）から購入した。ＦＡＫの活性は、放射性標識ＡＴＰの存在下でペプチド基質（Ａｃ−ＲＲＲＲＲＲＳＥＴＤＤＹＡＥＩＩＤ−ＮＨ_２）のリン酸化をモニタリングすることにより測定した。ＦＡＫの阻害剤を評価するため、化合物をまず１０％ＤＭＳＯ中の１０×原液として調製した。各溶液を少量ずつ（４μＬ）９６ウェルプレート（Corning、３８８４）に加えた。４４ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．２、１１ｍＭＭｇＣｌ_２、２．２ｍＭＭｎＣｌ_２、１．１ｍＭＤＴＴおよび０．０１１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１．１×反応バッファーにて６ｎＭＧＳＴ−ＦＡＫ溶液を調製した。次に、２０μＬの６ｎＭＧＳＴ−ＦＡＫ溶液を化合物とともに室温で３０分間プレインキュベートした。上記反応バッファーにて調製した１６μＬの基質（６２．５μＭペプチド、５μＭＡＴＰおよび〜０．０２ｍＣｉ／ｍｌ ^３３Ｐ−γ−ＡＴＰ）を加えることにより反応を開始させた。反応を９０分間進行させた後、４０μＬの１％Ｈ_３ＰＯ_４で急冷した。この反応混合物の一部（６０μＬ）をホスホ−セルロースフィルタープレート（Millipore、ＭＡＰＨＮＯＢ５０）に移し、２０分間インキュベートした。このプレートを濾過し、１５０μＬの０．５％Ｈ_３ＰＯ_４を用いて３回洗浄し、５０℃で３０分間乾燥させた。このプレートに６０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加えた後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ(PerkinElmer)を用いて放射能を測定した。

以下の例は単に例示目的に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。これらの化合物はＡＣＤＮａｍｅソフトウエア(Advanced Chemistry Development)を用いて命名した。総ての化合物はＦＡＫに対して７より大きいｐＩＣ_５０を持つ。エレクトロスプレーイオン化法を用い、陽イオン検出モードにてＰＥＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０シングル四重極質量分析計(PE Sciex, Thornhill, Ontario, Canada)を作動させた。ゼロ・エア・ジェネレーター(zero air generator) (Balston Inc., Haverhill, MA)からネブライジングガスを発生させ、６５ｐｓｉで送り込み、カーテンガスはＤｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送り込まれる高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、ステップマス０．２ａｍｕを用い、０．５スキャン／秒の速度でスキャンし、プロフィールデータを回収した。

サンプルは、Ｖａｌｃｏ１０ポートインジェクションバルブへの注入を行うハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣＰＡＬオートサンプラー(LEAP Technologies, Carrboro, NC)を用いて質量分析計に導入した。ＨＰＬＣポンプは、０．３ｍＬ／分、３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させるＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＤｖｐ(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)であった。移動相はＡ槽の１００％（Ｈ２Ｏ０．０２％ＴＦＡ）とＢ槽の１００％（ＣＨ３ＣＮ０．０１８％ＴＦＡ）からなった。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍである。検出はＵＶ（２１４ｎｍ）、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００分析的ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相はＡ槽の１００％（Ｈ_２Ｏ０．０２％ＴＦＡ）とＢ槽の１００％（ＣＨ_３ＣＮ０．０２％ＴＦＡ）からなった。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｒｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出はＵＶ（２１４ｎｍ）、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ４００ＭＨｚ装置を用い、再生用にＡＣＤＳｐｅｃｔｍａｎａｇｅｒｖｅｒ．１０を用いて、４００ＭＨｚで記録した。多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線などを示し、ｂｒは幅広のシグナルを示す。
分析的ＨＰＬＣ：生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００分析的クロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍＺｏｒｂａｘＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）、２ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持を用いて分析した。
分取ＨＰＬＣ：生成物は、Ｇｉｌｓｏｎ分取クロマトグラフィーシステムを用い、７５×３０ｍｍＩ．Ｄ．ＹＭＣＣｏｍｂｉＰｒｅｐＯＤＳ−Ａカラム（５μｍ）、５０ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）への１０分勾配、２分保持で精製するか、あるいは、生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００分取クロマトグラフィーシステムを用い、１００×３０ｍｍＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム（５μｍ）、６０ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）への１０分勾配、２分保持で精製した。

分取順相クロマトグラフィーは、ＡｎａｌｏｇｉｘＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システムを用い、ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈＳｅｐｒａＳｉ５０カラムで行った。

中間体１
２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド：

容器に２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２６９ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６４９ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのトルエンを投入し、窒素で脱気した。この反応混合物に（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７．３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、完了するまで１２０℃で加熱した。反応が完了した後、得られた懸濁液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗混合物を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率１９％）。MS: M(C₁₄H₁₁ClF₃N₃O) = 329.71, (M+H)⁺ = 330.

中間体２
４−ヨード−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン

容器に２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（０．７５２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、１．６Ｍ塩酸（２．６４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を投入した後、密閉し、１２０℃で１６時間加熱した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとで分液し、有機相を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。最終的な粗油状物を酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を固体として得た（８５０ｍｇ、収率４７％）。MS: M(C₁₆H₁₈lN₃O) = 395.24, (M+H)⁺ = 396.

中間体３
４−ヨード−５−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン

容器に２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（５００ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）、１２Ｍ塩酸（０．３４ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を投入した後、密閉し、１２０℃で２４時間加熱した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとで分液した。有機相を単離した後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗油状物を酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を固体として得た（１８０ｍｇ、収率２０％）。MS: M(C₁₇H₂₀lN₃O₂) = 425.26, (M+H)⁺ = 426.

中間体４
５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン

容器に５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（７９４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（０．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ塩酸（１．４ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を投入し、密閉し、１２５℃で一晩加熱した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとで分液し、有機相を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。最終的な生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た（２００ｍｇ、収率１６％）。MS: M(C₁₅H₁₅ClIN₃O) =415.66, (M+H)⁺ = 417.

中間体５
５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン

容器に５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５７９ｍｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（５００ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ塩酸（４．０９ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を投入した。この容器を密閉し、８５℃の油浴中で３６時間加熱した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗混合物を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率１８％）。MS: M(C₁₆H₁₇ClN₃O₂) = 445.68, (M+H)⁺ = 446.

中間体６
２−［（２−フルオロ−５−メチル−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波管に２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（４７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３６．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２．５ｍＬのトルエンを投入し、窒素を投入した。この反応混合物に（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（４．９８ｍｇ、８．００μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．８９８ｍｇ、４．００μｍｏｌ）を加えた。このマイクロ波管を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗反応混合物を、ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２３ｍｇ、収率４１％）。MS: M(C₁₄H₁₄FN₃O) = 259.28, (M+H)⁺ = 260.

中間体７
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波容器に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５９ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物にアルゴンを２分間通した。この反応混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．７２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（４８．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物をマイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分照射した。この反応混合物をシリカゲル（３００ｍｇ）の存在下で減量乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５％から１００％）で溶出し、標題化合物を得た（５４ｍｇ、２５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.35 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.69 - 7.50 (m, 2 H), 7.23 - 7.17 (m, 2 H), 2.77 (d, J=4.55 Hz, 3 H).

中間体８
２−［（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（２．１２０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ反応容器内でイソプロパノール（５０ｍＬ）を合わせた。６Ｍ塩酸（１．１１０ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、この容器を密閉した後、９５℃で９６時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１ＭＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１５％酢酸エチル）により精製し、標題化合物を得た（２０５ｍｇ、収率７．７６％）。この固体をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌを１ｍＬ加えた。固体を濾過し、２０５ｍｇの標題化合物を白色塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 2.77 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 5.07 (br. s., 5 H) 7.17 (s, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.77 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).

中間体９
２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸

密閉可能な試験管に１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（６００ｍｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（４８５ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３（９７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０９ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を窒素で脱気し、密閉し、油浴中１８０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３と酢酸エチルとで分液した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を純度９４％で得た。

中間体１０
２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド

ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１）（１０００ｍＬ）中、無水イサト酸（４０ｇ、２４５．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．５５ｇ、３６８．０９ミリモル、１．５当量）の混合物に、ＴＥＡ（５１．２ｍＬ、３６８．０９ミリモル、１．５当量）を加え、得られた混合物を４時間還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた固体化合物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより精製し、標題化合物を褐色固体として得た（２０ｇ、４９％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.67 (s, 3H), 6.20-6.40 (brs, 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.76 Hz), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 11.40 (s, 1H). Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］１６７．０７、実測値１６７．２。ＨＰＬＣ純度は２００ｎｍで９９．６０％。

中間体１１
２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド

５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（５ｇ、１５．７２ミリモル、１当量）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（２．６１ｇ、１５．７２ミリモル、１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（８．３４ｇ、３９．３ミリモル、２．５当量）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物をＮ_２で１時間脱気した。これにＤＰＥｐｈｏｓ（０．６７ｇ、１．２５ミリモル、０．０８当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０７ｇ、０．３１ミリモル、０．０２当量）を加え、再びＮ_２で３０分間脱気した。得られた混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、溶出剤として２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（３．５ｇ、６２％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.56 (s, 3H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.86 (brs, 1H)．Ｃ_１３Ｈ_１１ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］３５５．９７、実測値３５６．３０。

中間体１２
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド

密閉可能な試験管にて、トルエン（５０ｍＬ）を５０℃で１５分間Ｎ_２で脱気し、これに２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（１．５ｇ、４．２１ミリモル、１当量）、シクロプロピルボロン酸（１．４ｇ、１６．８５ミリモル、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２４ｇ、０．２１ミリモル、０．０５当量）を加え、得られた混合物を３０分間脱気した。これにＮａＢｒ（０．４４ｇ、４．３３ミリモル、１．０３当量）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中、ＫＦ（０．８ｇ、１３．９０ミリモル、３．３当量）の溶液を加え、再び１５分間Ｎ_２で脱気した。この試験管を密閉し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応が完了した後、この反応混合物を室温で冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、トルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を０．５％ＤＣＭ−Ｅｔ_２Ｏで洗浄することにより精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．７ｇ、５３％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.57-072 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 11.92 (brs, 1H). Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＮ_３Ｏ_２のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］３１８．０９、実測値３１８．２。

中間体１３
２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド

トルエン（１００ｍＬ）中、シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ、４．４０ミリモル、１．５当量）の溶液を５０℃で１５分間Ｎ_２で脱気し、これにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１７ｇ、０．１５ミリモル、０．０５当量）および２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１ｇ、２．９３ミリモル、１当量）を加え、得られた反応混合物を再び３０分間脱気した。これにＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中、Ｋ_３ＰＯ_４（２．４９ｇ、１１．７２ミリモル、４当量）の脱気溶液を一度に加え、得られた反応混合物を一晩還流した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶出剤として０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４８０ｇ、５４％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.60-0.70 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 1H), 2.76 (d, 3H, J = 4.48 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.68-7.70 (d, 1H, J = 7.64 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.60-8.70 (m, 1H), 10.22 (s, 1H).Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯのＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］３０２．１０、実測値３０２．０。

中間体１４
２−（２−クロロ−５−ビニル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド

トルエン（１５０ｍＬ）中、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２．２５ｍＬ、１３．２ミリモル、１．５当量）の溶液を１５分間Ｎ_２で脱気し、これにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５ｇ、０．４４ミリモル、０．０５当量）、次いで、２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３ｇ、８．８ミリモル、１当量）を加え、再び５０℃で１５分間Ｎ_２で脱気した。この混合物に、Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ）中、Ｋ_３ＰＯ_４（７．５ｇ、３５．２３ミリモル、４当量）の脱気溶液を一度に加え、得られた混合物を一晩還流した。完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、溶出剤として１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２ｇ、８０％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.74 (d, 3H, J = 4.52 Hz), 5.50-5.60 (m, 1H), 5.84-5.94 (m, 1H), 6.70-6.83 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.69-7.71 (d, 1H, J = 7.64 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.60-8.78 (brs, 1H), 10.18 (s, 1H).Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_３ＯのＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］２８８．０８、実測値２８８．２。

中間体１５
６−クロロ−４−ヨード−ニコチノニトリル

窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とヘキサン（４０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＡ（２２．２１ｍＬ、１５８．７８ミリモル、１．１当量）を加え、この混合物を−８０℃で冷却し、これにｎ−ＢｕＬｉ（６３．５７ｍＬ、１５８．７８ミリモル、１．１当量）を滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を温め、−１０℃で１５分間攪拌した。この反応混合物を再び−８０℃で冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−クロロ−ニコチノニトリル（２０ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を−８０℃で１時間攪拌した。１時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ヨウ素（４３．９６ｇ、１７３．２２ミリモル、１．２当量）の溶液を一度に加えた。完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム(sodium thosulfate)溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、溶出剤として２％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１５ｇ、３９％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). Ｃ_６Ｈ_２ＣｌＩＮ_２のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］２６４．９０、実測値２６４．９。ＨＰＬＣ純度は２００ｎｍで９６．０％。

中間体１６
２−（２−クロロ−５−シアノ−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド

１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中、６−クロロ−４−ヨード−ニコチノニトリル（１４ｇ、５３．０３ミリモル、１当量）、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（７．９６ｇ、５３．０３ミリモル、１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２８．１４ｇ、１３２．５７ミリモル、２．５当量）の混合物を１時間Ｎ_２で脱気した。この混合物にＰｄ（ＯＡＣ）_２（０．２３８ｇ、１．０６ミリモル、０．０２当量）およびＤＰＥｐｈｏｓ（２．２８ｇ、４．２４ミリモル、０．０８当量）を加え、得られた反応混合物をさらに１５分間Ｎ_２で脱気し、得られた反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、固体材料を濾取し、水（５００ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、溶出剤としてジクロロメタン中０．２％のメタノール性アンモニア（ＭｅＯＨ中１０％のアンモニア）を用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た（９ｇ、５９％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.75 (d, 3H, J = 4.56 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 7.48 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.69-8.79 (brs, 1H), 10.65 (s, 1H).Ｃ_１４Ｈ_１１ＣｌＮ_４ＯのＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］２８７．０６、実測値２８６．９。ＨＰＬＣ純度は２００ｎｍで９９．５７％。

実施例１
Ｎ−メチル−２−｛［２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝ベンズアミド

２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Η−インドール−２−オン（９０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ塩酸（０．３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を容器に加え、これを密閉し、１５０℃で２日間加熱した。得られた粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を固体として得た（２０ｍｇ、収率２６％）。MS: M(C₂₂H₁₈F₃N₅O₂) = 441.41, (M+H)⁺ = 442; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.74 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=15.03, 1.14 Hz, 1H) 7.26 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.71 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.67 (d, J=4.55 Hz, 1H) 9.07(s, 1 H) 10.15 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H).

実施例２
Ｎ−メチル−２−｛［２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝ベンズアミド

マイクロ波管に２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１、６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、４−（４−モルホリニル）アニリン（３９．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および２．５ｍＬの１，４−ジオキサン中１．０Ｍの塩酸０．４ｍＬを投入した後、マイクロ波オーブンにて１６０℃で１時間照射した。得られた粗材料を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題化合物を得た（２３ｍｇ、収率２３％）。MS: M(C₂₃H₂₄F₃N₅O₂) = 471.48, (M+H)⁺ = 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.01 - 3.03 (m, 4 H) 3.72 - 3.74 (m, 4 H) 6.67 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.10 (dd, J=15.03, 1.14 Hz, 1H) 7.41 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.67 (d, J=4.55Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H).

実施例３
Ｎ−メチル−２−｛［２−｛[２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝ベンズアミド

マイクロ波管にて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン（１４８ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸（０．３０３ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）と合わせた後、マイクロ波オーブンにて１７０℃で２５分間照射した。得られた粗材料を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（３５．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４６．７％）。MS: M(C₂₅H₂₆F₃N₅O₃) = 471.48, (M+H)⁺ = 472; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 3.05 - 3.14 (m, 4 H), 3.78 - 3.91 (m, 7 H), 6.45 (s, 1 H), 6.52 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H).

実施例４
Ｎ−メチル−２−［（５−メチル−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンズアミド

マイクロ波管に４−ヨード−５−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン（中間体２、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２８．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４２０ｍｇ、６．３３μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６７．１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（６．８１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を投入した後、窒素で脱気し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間照射した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（４２ｍｇ、収率５９％）。MS: M(C₂₄H₂₇N₅O₂) = 417.50, (M+H)⁺ = 418; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 4 H) 3.76 - 3.74 (m, 4 H) 6.49 ( s, 1H) 7.02 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.14 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.29 (ddd, J=8.40, 4.11, 3.92 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.76 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.73 (m, 1H) 9.57 (s, 1H) 10.24 (s, 1 H).

実施例５
Ｎ−メチル−２−［（５−メチル−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］ベンズアミド

マイクロ波管に４−ヨード−５−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン（中間体３、５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９．４２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．５２８ｍｇ、２．３５１μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６２．４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（５．０７ｍｇ、９．４１μｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を窒素で５分間脱気し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間照射した。得られた粗材料を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（３６ｍｇ、収率５９％）。MS: M(C₂₅H₂₉N₅O₃) = 447.53, (M+H)⁺ = 448; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 3.20 - 3.22 (m, 4 H) 3.77 - 3.93 (m, 4 H) 6.52 (s, 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.02, 6.51, 1.89 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 7.72 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H).

実施例６
２−［（５−クロロ−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波管に５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン（中間体４、５５．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７０．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（７．１７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を窒素で脱気し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間照射した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１１ｍｇ、収率１６％）。MS: M(C₂₃H₂₄ClN₅O₂ = 437.92, (M+H)⁺ = 438; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 2.99 - 3.11 (m, 4 H) 3.72 - 3.74 (m, 4 H) 6.75 (s, 1 H) 6.86 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.11 (dd, J=15.16, 1.01 Hz, 1H) 7.41 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.47 - 7.63 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1H) 8.64 - 8.73 (m, 2 H) 10.09 (s, 1 H).

実施例７
２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ]−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波容器に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、５−クロロ−４−ヨード−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−ピリジンアミン（中間体５、４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体５、１４．４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物をアルゴンで２分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１６６ｍｇ、９．６５μｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２．０２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を投入し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間加熱した。次に、この混合物をシリカゲル（３００ｍｇ）の存在下で減量乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）（５％から１００％）で溶出し、標題化合物を得た（２６ｍｇ、収率５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.10 (s, 1 H), 8.66 (d, J=4.29 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.68 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.57 - 7.51 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.07 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.61 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75 - 3.73 (m, 4 H), 3.07 - 3.05 (m, 4 H), 2.78 (d, J=4.55 Hz, 3 H); MS: M(C₂₄H₂₆ClN₅O₃) = 467.95, (M+H)⁺ = 468 および 469.

実施例８
Ｎ−メチル−２−（｛５−メチル−２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）ベンズアミド

容器に１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、２−［（２−フルオロ−５−メチル−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体６、３３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３７．７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物を１５０℃で２日間加熱して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を固体として得た（２０８ｍｇ、収率４８％）。MS: M(C₂₂H₂₁N₅O₂) = 433.46, (M+H)⁺ = 434; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.25 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=14.91, 1.52 Hz, 1 H) 7.45 - 7.64 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H).

実施例９
２−［（５−フルオロ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波容器に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体７、５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミン塩酸塩（４７．２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を投入した。この反応混合物に２分間アルゴンを通じた後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１６７ｍｇ、９．６５μｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２．０２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を投入し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間照射した。この反応混合物をシリカゲル（３００ｍｇ）の存在下で減量乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５％から１００％）で溶出した後、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（５ｍｇ、収率５％）。MS: M(C₂₄H₂₆FN₅O₃) =451.49, (M+H)⁺ = 452 および 453.

実施例１０
２−（｛５−クロロ−２−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド

マイクロ波容器に１，４−ジオキサン（０．１８２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体７、８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Η−インドール−２−オン（４２．２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を投入し、マイクロ波オーブンにて１８０℃で２０分間照射した。この反応混合物をシリカゲル（３００ｍｇ）の存在下で減量乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（５％から１００％）で溶出した後、逆相ＨＰＬＣにより精製そ、標題化合物（２３ｍｇ、収率１９％）を得た。MS: M(C₂₁H₁₈ClN₅O₂) =407.85, (M+H)⁺ = 408 および 409.

実施例１１
２−［（５−ブロモ−２−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

容器内で４−（４−モルホリニル）アニリン（４７．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（中間体８、１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）と合わせた。６Ｍ塩酸（０．０４４ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、１２０℃で９６時間加熱した。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物を褐色油状物として得た（１５ｍｇ、収率１０％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.06 - 3.13 (m, 4 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 6.62 (s, 1 H) 6.97 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 (m, J=8.84 Hz, 2 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.18 (br. s., 2 H); MS: M(C₂₃H₂₄BrN₅O₂) = 481.11, (M+H)⁺ = 482 および 484.

実施例１２
２−［（５−ブロモ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

容器内で２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）アニリン（６５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリジニル）アミノ］−Ν−メチルベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（中間体８）をイソプロパノール（３ｍＬ）と合わせた。６Ｍ塩酸（０．０４４ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃１２０時間加熱した。次に、この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物を紫色の固体として得た（２１ｍｇ、収率１４％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.88 - 2.94 (m, 3 H) 3.10 - 3.19 (m, 4 H) 3.81 - 3.89 (m, 7 H) 6.51 - 6.58 (m, 2 H) 6.66 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.29 (br. s., 2 H); MS: M(C₂₄H₂₆BrN₅O₃) = 511.12, (M+H)⁺ = 512 および 514.

実施例１３
２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メトキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ）−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−（メチルオキシ）ベンズアミド

容器にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中、２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（中間体９、０．２ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０６７ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で３０分間攪拌した。この溶液に塩酸メトキシルアミン（０．０３７ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１０分間攪拌した後、氷浴を用いることにより０℃まで冷却した。この反応混合物にＤＩＥＡ（０．１５４ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、反応物を真空濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を固体として得た（５８ｍｇ、収率２４％）。MS: M(C₂₄H₂₆ClN₅O₄) = 483.95, (M+H)⁺ = 482, 484; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (br. s., 1 H) 9.64 (br. s., 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.46 -7.67 (m, 4 H) 7.08 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 6.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=8.7, 2.6 Hz,1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 2.98 - 3.11 (m, 4 H).

表３に示されている２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メトキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシアルキル−Ｎ−アルキルベンズアミド化合物は、２−［（５−クロロ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］安息香酸（中間体９）およびアミノ−アルコールから、実質的に実施例１３の手順に従って製造した。^＊の記号は、Ｒ基の結合点を表す。

表３

実施例１７
２−［５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド

１０ｍＬのマイクロ波管に２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（中間体１２、０．０７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ_２で１５分間脱気した。これにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）およびキサントホス(Xanthphos)（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、再びＮ_２でさらに３０分間脱気した。得られた混合物にマイクロ波を１００℃、１５０Ｗで３０分間照射した。反応の進行はＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、粗化合物を、溶出剤として１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、標題化合物を灰色の固体として得た（９ｍｇ、９％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.51-0.54 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 3H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.35-6.60 (m, 1H), 6.55-6.62 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.95-7.10 (m, 1H), 7.40-7.65 (m, 4H), 7.66-7.76 (m, 2H), 9.47 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H).Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］４９０．２４、実測値４９０．５。ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９１．０％。

実施例１８
２−［５−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド

１０ｍＬのマイクロ波管に２−（２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体１２、０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ_２で３０分間脱気した。これにＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびキサントホス(Xanthphos)（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、この反応混合物を再びＮ_２でさらに１０分間脱気した。得られた反応混合物にＣＥＭマイクロ波を１１０℃、１５０Ｗで３０分間照射した。反応の進行はＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了した後、Ｃｓ_２ＣＯ_３を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を灰色の固体として得た（７ｍｇ、６％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.45-0.60 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 3H), 3.95-3.10 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.41-6.42 (d, 1H, J = 7.48 Hz), 6.59 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H) 7.35-7.46 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.62-7.63 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.71-7.73 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.50-8.65 (brs, 1H), 9.97 (s, 1H).Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］４７４．２４、実測値４７４．６。ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９９．８９％。

実施例１９
２−［２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−５−ビニル−ピリジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド

密閉した試験管に２−（２−クロロ−５−ビニル−ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（中間体１４、０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）、２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．７２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃にて１時間Ｎ_２で脱気した。これにＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．４３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、再びＮ_２でさらに３０分間脱気し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行はＬＣＭＳによりモニタリングした。反応が完了した後、Ｃｓ_２ＣＯ_３を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを溶出剤として０．２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。このようにして得られた固体化合物をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、標題化合物を褐色固体として得た（１３ｍｇ、２％）。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.74-2.75 (d, 3H, J = 4.36 Hz), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.18-5.25 (m, 1H), 5.60-5.68 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.58-6.73 (m, 3H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H) 7.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.60-8.70 (brs, 1H), 9.98 (s, 1H). Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ］４６０．２３、実測値４６０．４。ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９８．２０％。

実施例２０
２−［（５−シアノ−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例２０は、中間体１６および２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを用いること以外は、実施例１９と同様にして合成した。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３のＬＣ−ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４５９．５２、実測値４５９．４。ＨＰＬＣ純度９７．４％（２００ｎｍ）。

Claims

下記の式：

［式中、
各Ｒ^１は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−（ＮＲ^５）_ｘＳＯ_ｙＲ^６、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_ｙＮ（Ｒ^７）_２、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｒ^９、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐ、であるか、または２つのオルトＲ^１基が、それらが結合されている炭素原子と一緒に縮合５〜６員炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ^２は、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはシアノであり；
各Ｒ^３は、独立に、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ、ヒドロキシまたはＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであるか、またはＲ^４基は、Ｚと一緒に、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基で置換されていてもよい５〜６員環式環を形成し；
各Ｒ^５は、独立に、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであり；
各Ｒ^６は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐまたはヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐであり；
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、−（Ｙ）_ｘ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐ、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ^１１）_ｐであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒に−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐまたはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基で置換されていてもよい５〜６員環式環を形成し；
各Ｒ^８は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ６−チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−（ＮＲ^５）_ｘＳＯ_ｙＲ^６、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^７）_２、−ＳＯ_ｙＮ（Ｒ^７）_２、フェニル−（Ｒ^１０）_ｐまたはヘテロアリール−（Ｒ^１０）_ｐであり；
各Ｒ^９は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、−Ｘ−Ｎ（Ｒ^５）_２、ハロ、ヒドロキシ基または−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐ基であり；
各Ｒ^１０は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ_３またはＮ（Ｒ^５）_２であり；
各Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^８）_ｐであり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−であり；
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであり；
Ｘは、結合、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各ｐは、独立に、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｒは、０、１、２または３；
各ｘは、独立に、０または１であり；かつ
各ｙは、独立に、１または２である］
により表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
下記の構造：

［式中、
Ｒ^１ａは、ヘテロシクロアルキル−（Ｒ１１）_ｐ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｒ^８またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＳＯ_ｙＣ_１−Ｃ_３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり；
Ｒ^２は、ハロまたはＣＦ_３であり；
各Ｒ^４は、独立に、Ｈ、メチルまたはメトキシであり；かつ
各Ｒ^７は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルであるか、またはそれらが結合されている窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ基を形成する］
により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
下記の構造：

［式中、
Ｒ^２は、ハロまたはＣＦ_３であり；かつ
各Ｒ^４は、独立に、Ｈまたはメチルである］
により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
下記の構造：

により表される請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
一方のＲ^４がＨであり、他方のＲ^４がメトキシである、請求項２の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^１ａがモルホリノ基であり、Ｒ^１ｂがメトキシ基である、請求項２もしくは５の化合物またはその薬学上許容される塩。
Ｒ^２がハロまたはＣＦ_３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、ｂ）薬学上許容される賦形剤とを含んでなる組成物。
それを必要とする患者に薬学上有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる癌の処置方法。
それを必要とする患者に薬学上有効量の請求項８の化合物を投与することを含んでなる癌の処置方法。