JP2017535528A - 組み合わせ治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年10月3日出願の米国仮出願番号62/059,832号に基づく優先権を主張し、前記出願の内容を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提供され、ここにその全体を引用により包含させる配列表を含む。該ASCIIコピーは、2015年10月1日に作成し、C2160-7006WO_SL.txtなる名称であり、14,618バイトサイズである。
T細胞が抗原に対する免疫応答に介在する能力は、2の異なるシグナル伝達相互作用を必要とする(Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。第一に、抗原提示細胞(APC)の表面上に整列している抗原が抗原特異的ナイーブCD4+ T細胞に対して提示されていることである。このような提示は、シグナルを、提示抗原に特異的な免疫応答を開始するようT細胞に指示するT細胞受容体(TCR)を経て送達する。第二に、APCと異なるT細胞表面分子の間の相互作用により介在される種々の共刺激性および阻害性シグナルは、T細胞の活性化および増殖ならびに最終的にその阻害を誘発することである。
本発明は、少なくとも一部、免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)を表1に列記した薬剤の1以上から選択される第二治療剤と組み合わせて含む方法および組成物を提供する。ある態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)またはCTLA−4の1以上の阻害剤)を、表1に挙げる1以上の薬剤から選択される第二治療剤と組み合わせ得る(例えば、1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;8)FGF受容体阻害剤;9)EGF受容体阻害剤;10)c−MET阻害剤;11)ALK阻害剤;12)CDK4/6阻害剤;13)PI3K阻害剤;14)BRAF阻害剤;15)CAR T細胞(例えば、CD19を標的化するCAR T細胞);16)MEK阻害剤または17)BCR−ABL阻害剤の1以上)。ここに記載する組み合わせは、例えば、癌の処置において、増強された抗癌効果、毒性軽減および/または副作用軽減のような、有利な効果を提供できる。例えば、免疫調節剤、第二治療剤または両者は、単剤療法と比較して同じ治療効果を達成するのに必要な低用量で投与できる。それゆえに、前記組み合わせ治療を使用する、癌を含む増殖性障害を処置する組成物および方法を開示する。
ある態様において、免疫調節剤は、共刺激性分子のアクティベーターである。ある態様において、共刺激性分子のアゴニストが、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドまたはこれらの任意の組み合わせのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体、その抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
ある態様において、PD−1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗PD−1抗体である。
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド。
ある態様において、PD−1の阻害剤は、例えば、US8,008,449号に開示され、ここに開示する配列を有する、例えば、配列番号2の重鎖配列および配列番号3の軽鎖配列(または、それと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定する配列と少なくとも85%、90%、95%またはそれ以上同一である配列)を有するニボルマブ(CAS Registry No: 946414-94-4)である。
ここに記載する組成物および方法のある態様において、増殖性障害または状態、例えば、癌は、固形腫瘍、軟組織腫瘍(例えば、血液癌、白血病、リンパ腫または骨髄腫)および前記癌のいずれかの転移病巣を含むが、これらに限定されない。ある態様において、癌は、固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、CNS(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓に影響するもののような多様な臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌および癌腫ならびに結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小腸癌および食道癌のような悪性腫瘍を含む腺癌を含むが、これらに限定されない。癌は、初期、中間期、後期または転移癌であり得る。
ここに記載する薬剤の投与量および治療レジメンは、当業者により決定され得る。
表1は、ここに記載する免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターおよび/または免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)と組み合わせて投与できる、選択治療剤の要約である。表1は、左から右にむけて次のものを提供する:第二治療剤の名称および/または呼称、化合物構造、化合物を開示する特許公報、適応症/使用の例および一般的構造を示す。
免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターおよび/または免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)と表1に列記した薬剤の1以上から選択される第二治療剤の組合せを含む、方法および組成物が開示される。免疫療法単独は、多くの適応症に有効であり得る(例えば、黒色腫)。しかしながら、大部分の患者に対して、治癒的ではない。ある態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)またはCTLA−4の阻害剤の1以上)を、表1に列記した薬剤の1以上から選択される第二治療剤と組み合わせることができる(例えば、1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;8)FGF受容体阻害剤;9)EGF受容体阻害剤;10)c−MET阻害剤;11)ALK阻害剤;12)CDK4/6阻害剤;13)PI3K阻害剤;14)BRAF阻害剤;15)CAR T細胞(例えば、CD19を標的化するCAR T細胞);16)MEK阻害剤;または17)BCR−ABL阻害剤から選択される1以上)。ここに記載する組み合わせは、例えば、癌の処置において、増強された抗癌効果、毒性軽減および/または副作用軽減のような、有利な効果を提供できる。例えば、免疫調節剤、第二治療剤または両者は、単剤療法と比較して同じ治療効果を達成するのに必要な低用量で投与できる。
ここで使用する単数表現は、文法的目的物の1または1超(例えば、少なくとも1)を意味する。
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、チェックポイント分子、例えば、PD−1、PD−L1、LAG−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)またはTIM−3に結合する。例えば、抗体分子は、PD−1、PD−L1、LAG−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)またはTIM−3の、エピトープ、例えば、直線状または立体構造的エピトープ(例えば、ここに記載するようなエピトープ)と特異的に結合する。
組み合わせ治療(例えば、ここに記載する方法および組成物)は、免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)および第二治療剤、例えば、表1に列記した薬剤の1以上から選択される第二治療剤を含み得る。
ここに開示する組み合わせ治療は、免疫チェックポイント分子の阻害性分子の阻害剤を含み得る。用語“免疫チェックポイント”は、CD4およびCD8 T細胞の細胞表面上の分子群をいう。これらの分子は、効率的に抗腫瘍免疫応答を下方制御または阻害する“ブレーキ”として働く。阻害性分子の阻害は、DNA、RNAまたはタンパク質レベルでの阻害により実施できる。ある態様において、阻害性核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)を使用して、阻害性分子の発現を阻害できる。他の態様において、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである。
重鎖(配列番号2)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
軽鎖(配列番号3)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、次のとおりである。
重鎖(配列番号4)
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
軽鎖(配列番号5)
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218
ある態様において、PD−L1阻害剤は、抗体分子である。ある態様において、抗PD−Ll阻害剤は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718CまたはMDX−1105から選択される。
重鎖可変領域(WO2013/079174号に開示される配列番号24)(配列番号6)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
軽鎖可変領域(WO2013/079174号に開示される配列番号25)(配列番号7)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
ある態様において、ここに記載する組み合わせは、TIM−3阻害剤を含む。ある態様において、組み合わせを使用して、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。
ある態様において、ここに記載する組み合わせは、LAG−3阻害剤を含む。ある態様において、組み合わせを使用して、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。
ある態様において、ここに記載する組み合わせは、CTLA−4阻害剤を含む。ある態様において、組み合わせを使用して、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。
ある態様において、ここに開示する抗PD−1分子を、例えば、ここに記載するような、PD−1、PD−L1および/またはPD−L2の1以上の他の阻害剤と組み合わせて投与する。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。
ある態様において、ここに開示する組み合わせ治療は、共刺激性分子のモジュレーターを含む。ある態様において、共刺激性モジュレーター、例えば、共刺激性分子のアゴニストは、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、4−1BB(CD137)、B7−H3、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rgamma、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、SLAM7、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特異的に結合するリガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合)から選択される。
ある態様において、ここに記載する組み合わせは、GITRアゴニストを含む。ある態様において、組み合わせを使用して、癌、例えば、ここに記載する癌、例えば、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する。
他の態様において、組み合わせ治療は、修飾T細胞、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞を使用する養子T細胞免疫療法との組み合わせを含む(例えば、John LB, et al. (2013) Clin. Cancer Res. 19(20): 5636-46により記載されたような)。
第二治療剤は、1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;8)FGF受容体阻害剤;9)EGF受容体阻害剤;10)c−MET阻害剤;11)ALK阻害剤;12)CDK4/6阻害剤;13)PI3K阻害剤;14)BRAF阻害剤;15)CAR T細胞(例えば、CD19を標的化するCAR T細胞);16)MEK阻害剤;または17)BCR−ABL阻害剤から選択される1以上;例えば、表1に列記する1以上の薬剤であり得る。
ある態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤を、ここに記載する方法または組成物において使用する。例えば、ここに記載する免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、PD−1阻害剤、例えば、抗PD−1抗体(例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブ);またはPD−L1阻害剤、例えば、抗PD−L1抗体(例えば、MSB0010718C)(単独でまたは他の免疫調節剤と組み合わせて)を、表1に列記する1以上の薬剤;例えば、1)アポトーシス(IAP)阻害剤の阻害剤;2)ラパマイシン(TOR)キナーゼ標的の阻害剤;3)マウス二重微小染色体2 E3ユビキチンリガーゼのヒトホモログ(HDM2)の阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)ヒト上皮細胞増殖因子3(HER3)キナーゼの阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;8)線維芽細胞増殖因子受容体(FGF)受容体阻害剤;9)上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤;10)c−MET阻害剤;11)ALK阻害剤;12)CDK4/6阻害剤;13)PI3K阻害剤;14)BRAF阻害剤;15)CAR T細胞(例えば、CD19を標的化するCAR T細胞);16)MEK阻害剤または17)BCR−ABL阻害剤と組み合わせて使用する。ある態様において、前記組み合わせの1以上を使用して、障害、例えば、ここに記載する障害(例えば、表1に開示する障害)を処置する。ある態様において、前記組み合わせの1以上を使用して、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、表1に開示する癌)を処置する。
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4) N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8) 8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド。
R2はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、該R2は置換されていなくてもされていてもよく;
R3はH、CF3、C2F6、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるかまたは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は置換されていなくてもされていてもよく;
ZはH、OH、F、Cl、CH3、CH2CI、CH2FまたはCH2OHであり;
R4はC0−10アルキル、C0−10アルケニル、C0−10アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、ここで、C0−10アルキルまたはシクロアルキル基は置換されていないかまたは置換されており;
Aはhetであり、これは、置換されていてもされていなくてもよく;
DはC1−C7アルキレンまたはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、0−C1−C10アルキル、S(O)r−CrC10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、OC0−C10アリールアルキルまたはS(O)rC0−C10アリールアルキルであり、該アルキル基およびアリール基は置換されていなくてもされていてもよく;
rは0、1または2であり;
A1は、置換または非置換アリールまたは非置換または置換hetであり、アリールおよびhetの置換基は、ハロ、アルキル、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
各Qは、独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12J1SR11、S(O)R111S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかまたは置換されており;
nは0、1、2または3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1〜4ヘテロ環原子を含む5〜7員単環式ヘテロ環式環またはN、OおよびSから選択される1、2または3ヘテロ環原子を含む1つの5〜7員単環式ヘテロ環式環を含む8〜12員縮合環系であり、該hetは置換されていないかまたは置換されており;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1.2,C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−CrC10アルキル、−C(S)−(CH2)L6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2Wアリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリールまたはC(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)1nNR11R12、m=1または2、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは置換されていないかまたは置換されており;またはR11およびR12は、分子の細胞膜を超える輸送を促進する置換基であり、
またはR11およびR12は、窒素原子と一体となってhetを形成し
ここで、R11およびR12のアルキル置換基はC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1以上の置換基で置換されていなくてもされていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル、CF3;またはNR11R12から選択される以上の置換基で置換されており;
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CNO−C(O)−CrC4アルキルおよびC(O)−O−CrC4−アルキルから選択される1以上の置換基で置換されており;
R5、R6およびR7は、独立して水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、C(O)R5;S(O)R5C(O)OR5C(O)NR5R6であり、
R1基、R2基、R3基、R4基、Q基およびA基およびA1基の置換基は、独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14であり、ここで、
R8およびR14は同一でも異なってもよく、独立してHまたは低級アルキルであるかまたは
R8およびR14は、N原子と一体となって、1窒素ヘテロ環原子含有3〜8員ヘテロ環式環を形成し、所望により、1または2の窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ環原子を含んでいてよく、該ヘテロ環式環は低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級またはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていなくてもされていてもよく;
R9、R10およびR13は、独立して水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ZはCH2またはN−R4であり;
Xはハロゲンであり;
R4はHおよびC1−C7−アルキルからなる群から選択され;
R6は独立してH、R’Oおよび(R’)2Nからなる群から選択され;
R7は独立してR’Oおよび(R’)2Nからなる群から選択され;
各R’は独立してH、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルケニル、C3−C12−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、アリール−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル−カルボニル−、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、C3−C12−シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル−カルボニル、アリール−C1−C7−アルキル−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリール−カルボニル、C1−C7−アルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル−C1−C7−アルキル、アリール−カルボニル−C1−C7−アルキル、カルボニル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル−カルボニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル−C1−C7−アルキル、アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル−C1−C7−アルキル、アリール−カルボニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびC3−C12−シクロアルキルは、非置換であるかまたはC1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される1〜4置換基により置換されており;
各R1は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Cd−アルキル、C1−C7−アルケニル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−C1−C7−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、N.N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、C1−C7−アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、Ν,Ν−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキルからなる群から選択され;
nは0、1または2であり;
R2は
(A)フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジル(該フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルは、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を、(R3)2N−Y−により置換され、ここで、Yは存在しない(結合)かまたは(R3)2N−Y−は
(B)フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジル(該フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルは、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシまたは(C結合)−ヘテロシクリルから選択される置換基で選択され、ここで、(C結合)−ヘテロシクリルは置換されていないかまたはC1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される1〜4置換基で置換されており;該フェニル、2−ピリジルおよび3−ピリジルは、場合により、ハロゲン、シアノ、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、(C結合またはN結合)ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルおよびヒドロキシル−C1−C7−アルキルから独立して選択される1〜2のさらなる置換基で置換されていてよい);または
(C)オルト位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)をR3Oで置換され、パラ位またはメタ位を、メチル、クロロ、C1−C7−アルキル−カルボニルまたはC1−C7−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル;
(D)
から選択される、(C結合)−ヘテロ環;
(E)(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)5位を
(F)(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)6位を
または
(G)(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)5位を
から選択され、
ここで、各R3は、H、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、N、N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、(R5)2N−C3−C12−シクロアルキル、(R5)2N−C1−C7−アルキル、(R5)2N−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、(R5)2N−C3−C2−シクロアルキル−カルボニル、R5O−C3−C12−シクロアルキル、R5O−C1−C7−アルキル、R5O−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、R5O−(C1−C7−アルキル)−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、R5O−(ヒドロキシ−C1−C7−アルキル)−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、(R5)2N−CO−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシカルボニル−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、アミノ−カルボニル−C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、R5O−C3−C12−シクロアルキル−カルボニル、(R5)2N−カルボニル−C1−C7−アルキル、R5O−カルボニル−C1−C7−アルキル、アリール−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリール−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル−C1−C7−アルキル、ヘテロシクリル、アリールから独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびC3−C12−シクロアルキルは、非置換であるかまたはハロゲン、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル−カルボニル、C1−C7−アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−スルホニル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−スルホニル、アミノ−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、オキソ=から選択される1〜4置換基で置換されており、
または2R3は、それらが結合しているNと一体となって、場合によりN、OまたはSから選択される1〜4のさらなるヘテロ原子を含んでよい3〜9員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、オキソ=、ヒドロキシル。C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−C1−C7−アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ、ヒドロキシ−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキル−スルホニル、ヘテロシクリル、C1−C7−アルキル−カルボニル−アミノ、C1−C7−アルキル−カルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノから選択される1〜3置換基で置換されており、
各R5は、独立して、H、C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキル−カルボニル−C1−C7−アルキル、アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−スルホニル、N,N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−スルホニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アミノ−カルボニル、N−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、N.N−ジ−C1−C7−アルキル−アミノ−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、C3−C12−シクロアルキル、ヒドロキシ−C3−C12−シクロアルキルから選択され、
または2R5、それらが結合しているNと一体となって、場合によりN、OまたはSから選択される2、3または4のさらなるヘテロ原子を含んでよい3員、4員、5員、6員、7員、8員または9員ヘテロ環式環を形成してよく、該ヘテロ環式環は置換されていないかまたはC1−C7−アルキル、オキソ=、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルキル−スルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルから独立して選択される1〜3置換基で置換されており;
ただし、ZがCH2、nが0または1であり、存在するならば、R1がオルト−クロロであり、R2がパラ−C1−C7−アルキル−フェニル、パラ−(ハロ−C1−C7−アルキル)−フェニル、パラ−C1−C7−アルコキシ−フェニル、パラ−ハロ−フェニル、パラ−ニトロ−フェニル、パラ−(C1−C7−アルコキシ−カルボニル)−フェニル、パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニルであり、ここで、フェニルが、場合により1〜2のさらなる置換基で置換されていてよく、該置換基が独立してハロおよびメチルから選択されるならば、
R6およびR7は両者ともエトキシまたはメトキシではない。〕
の化合物またはその互変異性体またはN−オキシドまたは薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
Xl、X2、X3およびX4は、独立してCR2およびNから選択され;ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1、しかし、2を超えないものがNであり;
Yは、シクロアルキル、部分的不飽和シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該群の各メンバーは、最大4置換基で置換されていてよく;
Z2およびZ3は、独立してCR12およびNから選択され;ただし、Z2およびZ3の1を超えて、Nであってはならず;
R1は、水素、−NHR3、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびニトロからなる群から選択され;
R2およびR12は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3Hおよび置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび部分的飽和シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、−CO−R4および置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
R5は、置換または非置換アリール、C3−C7シクロアルキル、ヘテロアリール、部分的不飽和シクロアルキルおよびアルキルから選択される基であり、ここで、該置換R5基の各々は、ハロ、シアノ、アミノ、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボニル、カルボアルコキシ、アミノカルボキシ、置換アミノカルボニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニルおよびアルコキシアルキルから選択される4個までの置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
重鎖可変領域(米国8,735,551号に開示のような配列番号141)(配列番号8)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAINSQGKSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGDEGFDIWGQGTLVTVSS
軽鎖可変領域(米国8,735,551号に開示のような配列番号140)(配列番号9)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSFPTTFGQGTKVEIK
R1はH、ハロまたは直鎖C1−C6アルキル(特にメチル、エチルまたはn−プロピルであり、該メチル、エチルおよびn−プロピル置換基は、非置換であるかまたは下にアルキル置換基について記載する1以上の置換基で置換されている);
R2は、H、C1−C10アルキル、(例えばメチル、エチルまたは−CH2CH2−OH)、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えばベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えばピリジルメチル)、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOC(O)R6、アミノアシル、HON−C(O)−CH=C(R1)−アリール−アルキル−および−(CH2)nR7から選択され;
R3およびR4は、同一または異なり、独立してH、C1−C6アルキル、アシルまたはアシルアミノであるかまたはR3およびR4は、それらが結合している炭素と一体となって、C=O、C=SまたはC=NR8であるかまたはR2はそれが結合している窒素と一体となっておよびR3はそれが結合している炭素と一体となってC4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環または混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環を形成でき;
R5は、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、芳香族多環、非芳香族多環、混合型アリールおよび非アリール多環、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環および混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択され;
n、n1、n2およびn3は、同一または異なり、独立して0〜6から選択され、n1が1〜6であるとき、各炭素原子は、場合によりかつ独立してR3および/またはR4で置換されていてよく;
XおよびYは、同一または異なり、独立してH、ハロ、C1−C4アルキル、例えばCH3およびCF3、NO2、C(O)R1、または9、SR9、CNおよびNR10R11から選択され;
R6は、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル、2−フェニルエテニル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、または12およびNR13R14から選択され;
R7は、OR15、SRι5、S(O)R16、SO2R17、NR13Rι4およびNR12SO2R6から選択され;
R8は、H、または15、NR13R14、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R9は、C1−C6アルキル、例えば、CH3およびCF3、C(O)−アルキル、例えばC(O)CH3およびC(O)CF3から選択され;
R10およびR11は、同一または異なり、独立してH、C1−C4アルキルおよび−C(O)−アルキルから選択され;
R12は、H、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、混合型アリールおよび非アリール多環、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)から選択され;
R13およびR14は、同一または異なり、独立してH、C1−C6アルキル、
C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル)、アミノアシルから選択されるかまたはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一体となって、C4−C9ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリヘテロ環または混合型アリールおよび非アリールポリヘテロ環であり;
R15は、H、Ci−Ceアルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R16は、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(CH2)mZR12から選択され;
R17は、C1−C6アルキル、C4−C9シクロアルキル、C4−C9ヘテロシクロアルキル、アリール、芳香族多環、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ポリヘテロアリールから選択され、
mは0〜6から選択される整数であり;
Zは、O、NR13、SおよびS(O)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
A1およびA2は、独立してCおよびNから選択され;
T、UおよびVは、独立してO、S、N、CR5およびNR6から選択され;ここで、A1、A2、U、TおよびVにより形成される5員環は芳香族であり;
XはNまたはCR4であり;
YはC1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C2−8アルキニレン、(CR11R12)p−(C3−10シクロアルキレン)−(CR11RI2)q、(CRlIR12)p−(アリーレン)−(CR11R12)q、(CR11R12)p−(C1−10ヘテロシクロアルキレン)−(CR11R12)q、(CR11R12)p−(ヘテロアリーレン)−(CR11’R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)、(CR11R12)pS(CR11R12)、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR1(CR1IR12)pC(O)NRc(CRI1R12)q、(CR11RI2)pC(O)O(CR11RI2)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11RI2)pNRc(CR11RI2)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR”R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)qまたは(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)qであり、ここで、該C1−8アルキレン、C2.8アルケニレン、C2−8アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合により−D’−D2−D3−D4から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
ZはH、ハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、Ci−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4シアノアルキル、=C−R!、=N−R!、Cy1、CN、NO2、OR、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR3、OC(O)R6、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NR0C(O)OR3、C(=NR’)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、:5アルキル)RbおよびS(O)2NRcRdであり、ここで、該C1−8アルキル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルは、場合によりハロ、Cwアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、Ci−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、Ci−4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、OR”、SR”、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR”、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NR℃(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NR’)NR°Rd、S(O)Rb、S(O)NR°Rd、S(O)2Rb、ONRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1−6アルキル))RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、5または6置換基で置換されていてよく;ここで、ZはHであり、nは1であり;
または−(Y)n−Z部分は、i)該部分が結合しているA2、ii)TまたはVのR5またはR6およびiii)TまたはVのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と一体となって、A1、A2、U、TおよびVにより形成された5員環と縮合した4〜20員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、該4〜20員アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、場合により−(W)m−Qから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されていてよく;
WはC1−8アルキレニル、C2−8アルケニレニル、C2−8アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2またはS(O)2NRc”であり;
QはH、ハロ、CN、NO2、Ci−8アルキル、C2−Sアルケニル、C2−8アルキニル、d.8ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、該C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、Ci−8ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、場合によりハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、OR3’、SRa’、C(O)Rb”、C(O)NRc’Rd’、C(O)OR3’、OC(O)R”’、OC(O)NR0R”’、NR°Rd’、NR°’C(O)Rb’、NRc”C(O)NR°’Rd”、NR°’C(O)ORa’、S(O)Rb”、S(O)NRc’Rd”、S(O)2Rb>、NR°’S(O)2RbおよびS(O)2NR°’Rd’から独立して選択される1、2、3または4置換基で置換されていてよく;
Cy1およびCy2は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、各々、場合によりハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、NO2、0Ra”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)OR3”、OC(O)Rb”、OC(O)NR°”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、NR°”S(O)Rb”、NR°”S(O)2Rb”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”およびS(O)2NR°”Rd”から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されていてよく;
R1、R2、R3およびR4は、独立してH、ハロ、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、または7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR0C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8およびS(O)2NR9R10から選択され;
R5はH、ハロ、C)−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、CN4ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、または7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8またはS(O)2NR9R10でありであり;
R6はH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、または7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8またはS(O)2NR9R10であり;
R7はH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8はH、C1−6アルキル、Ci−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2.6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R9およびR10は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2.6アルキニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;
またはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R11およびR12は、独立してHおよび−Ει−Ε2−Ε3−Ε4から選択され;
D1およびE1は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2.6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、Ci−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2.6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は、場合によりハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、Ci.6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2.8アルコキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
D2およびE2は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、(C1−6アルキレン)r−O−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−S−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−NRe−(C1−6アルキレン)s、(C,.6アルキレン)r−CO−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−COO−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−CONRe−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−SO−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−SO2−(C1−6アルキレン)s、(C1−6アルキレン)r−SONRc−(C1−6アルキレン)sおよび(C1−6アルキレン)r−NReCONRf−(C1−6アルキレン)sから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンの各々は、場合によりハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−8アルコキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C]−6アルキルアミノおよびC2.8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
D3およびE3は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C)−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は、場合によりハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−8アルコキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
D4およびE4は、独立してH、ハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C)−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、またはa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)OR0、OC(O)R6、OC(O)NRcRd、NRcRd、NR℃(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NR0C(O)OR0、C(=NR’)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(Ci−6アルキル)RbおよびS(O)2NRcRdから選択され、ここで、該C1−8アルキル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルは、場合により、ハロ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、ハロスルファニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、またはa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NR’)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2R6、NR0S(O)2R”、C(=NOH)Rb、C(=NO(C,.6アルキル))RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4、5または6置換基で置換されていてよく;
RaはH、Cy1、−(C1−6アルキル)−Cy1、C−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2.6アルキニルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
RbはH、Cy1、−(C1−6アルキル)−Cy’、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2.6アルケニル、C2−6アルキニルであり、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2.6アルケニルまたはC2.6アルキニルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Ra’およびRa”は、独立してH、Ci−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rb’およびRb”は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
RcおよびRdは、独立してH、Cy1、−(C1−6アルキル)−Cy’、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル、は、場合によりCy1、−(C1−6アルキル)−Cy’、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよびハロスルファニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一体となって、場合によりCy1、−(C1−6アルキル)−Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルおよびハロスルファニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Rc’およびRd’は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と一体となって、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
Rc”およびRd”は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc”およびRd”は、それらが結合しているN原子と一体となって、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよい4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;R
RjはH、CN、NO2またはC1−6アルキルであり;
ReおよびRfは、独立してHおよびC1−6アルキルから選択され;
RiはH、CNまたはNO2であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは0、1、2、3、4、5または6であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
rは0または1であり;
sは0または1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
XはNまたはCHであり;
R1は水素、ハロゲン、アルキル、飽和ヘテロシクリルで置換されたアルキルであり、これは置換されていないかまたはアルキル、アミノ、モノ−置換アミノ(ここで、置換基は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される)、二置換アミノ(ここで、置換基は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシからなる群から選択される)、置換アルコキシ(ここで、置換基は、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される)で置換されており;
R2は水素、ハロゲン、アルキル、飽和ヘテロシクリルで置換されたアルキルであり、これはは置換されていないかまたはアルキル、アミノ、モノ−置換アミノ(ここで、置換基は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される)、二置換アミノ(ここで、置換基は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシからなる群から選択される)、置換アルコキシ(ここで、置換基は、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される)で置換されており;
Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
RA1は水素または水素と異なる置換基であり;
RA2は直接結合またはアルカンジイルであり;
RB1は水素または水素と異なる置換基であり;
Rは直接結合またはアミノカルボニルであり;
mは0〜3から選択される整数であり;
nは0〜5から選択される整数である。〕
の化合物またはその塩、溶媒和物、エステル、N−オキシドである。
X、YおよびZは、各々独立して、NまたはC−R5から選択され、ここで、X、YおよびZの少なくとも2がNであり;および
X1は酸素であり、
R1、R2、R3およびR4は、存在するならば、有機または無機部分から独立して選択され、ここで、無機部分は、特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;
ここで、有機部分は、置換または非置換であり、リンカー、−L1−を経て結合してよく、有機部分は、特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)、例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたは他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;置換または非置換環状基、例えば環状基(置換であれ非置換であれ)は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択され、例えば、置換低級脂肪族または置換ヒドロキシは、このような置換または非置換環状基で置換されていてよく;
1、2、3、4または5鎖内原子(例えばC、N、OおよびSから選択される)を有する−L1−および所望により(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、例えば、場合により−O−、−C(O)−または−NRa−結合で中断および/または終了していてよいアルキル基;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2鎖内原子を有すると見なす)およびこれらの化学的に適当な組み合わせ;および−NRa−(ここで、Raは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ヒドロカルビルは、場合により−O−または−NH−結合で中断されていてよく、例えば、脂肪族基(例えば、1〜7、例えば1、2、3または4炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたは他の炭素環式基、例えばフェニルであってよい);ここで、ヒドロカルビル部分は置換または非置換であり;
各R4は同一または異なり、有機または無機部分から選択され、例えば、各R4は同一または異なり、ハロゲン;ヒドロキシ;保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたは他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合により1以上のハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hまたは他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾまたはニトロから選択される1または2官能基で置換されていてよいC1−C7脂肪族であり;前記ヒドロキシ基、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、ヒドロキシグアニジノ基、ホルムアミジノ基、イソチオウレイド基、ウレイド基、メルカプト基、カルボキシ基、スルホ基、スルファモイル基およびカルバモイル基の全ては、続いて、所望により、少なくとも1ヘテロ原子を1以上のC1−C7脂肪族基で置換されていてよい。〕
を有するものまたはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグである。
W1およびW2は、独立してCR1またはNであり;
R1、R1’およびR2は、独立して水素;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;C1−6ハロアルキル;N、OおよびSから選択される1〜4ヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール;フェニル、N、O、SおよびPから選択される1〜2ヘテロ原子を含み、場合によりオキソで置換されていてよい5〜6員ヘテロシクリル;−X1−C(O)OR3;−X1−O−C(O)R3;−X1−C(O)R3;−X1−C(O)NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−C(O)OR3;−X1−C(O)NR4−X3−S(O)0−2R6;−X1−NR4R5;−X1NR4−X2−C(O)R3;−X1−NR4−X2−C(O)OR3;−X1−NR4−X2−C(O)NR4R5;−X1−NR4−X3−S(O)0−2R6;−X1−NR4S(O)2R6;−X1−OS(O)2R6;−X1−OR3;−X1−O−X4−OR3;−X1−O−X4−S(O)0−2R6;−X1−O−X4−NR4R5;−X1−S(O)0−2R6;−X1−S(O)0−2−X3−NR4R5;−X1−C(O)NR4−X3−P(O)R6aR6b;−X1−NR4−X1−P(O)R6aR6b;−X1−O−X1−P(O)R6aR6b;−X1−P(O)R6a−X1−NR4R5;−X1−P(O)R6aR6bまたは−X1−S(O)2NR4R5であり;ここで、R1またはR2の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは置換されていないかまたはOH、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから選択される1〜3基で置換されており;
R3、R4およびR5は、独立して水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか;またはNR4R5と一体となったR4およびR5Nは、N、O、SおよびPから選択される1〜2ヘテロ原子を含み、場合により1〜4R7で置換されていてよい4〜7員環を形成でき;
R6はC1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R6aおよびR6bは、独立してヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、6〜10員単環式または二環式アリール;N、OおよびSから選択される1〜4ヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4ヘテロ原子を含み、場合によりオキソで置換されていてよい4〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルであり;
R8は
X1およびX2は、独立して結合またはC1−6アルキルであり;
X3はC1−6アルキルであり;
X4はC2−6アルキルであり;
R12、R13、R16およびR17は、独立して水素またはC1−6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して水素;C1−6アルキル;−C(O)O−(C1−6アルキル);非置換またはC1−6アルキルで置換されたC3−7シクロアルキルであるか;またはR14およびR15は、NR14R15のNと一体となって、N、O、SおよびPから選択される1〜2ヘテロ原子を含み、場合により1〜4R18基で置換されていてよい4〜7員環を形成し;
R7およびR18は、独立してオキソ、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;
mおよびqは、独立して1〜2である。〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
あるいは、R2は、−CH2−N(CH3)−C(O)−CH3;−CH2−O−(CH2)2−OCH3;−CH2−N(CH3)−(CH2)2−SO2(CH3);−C(O)NH−(CH2)1.2−C(O)−OCH3;−C(O)NH−(CH2)1.2−C(O)OH;または−C(O)NH−(CH2)2−SO2(CH3)である。
ここで、R14およびR15は、独立して水素、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであるか;またはNR14R15においてR14およびR15はNと一体となって、アゼチジニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成してよく;ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルは、場合により1〜2ハロ、メトキシまたはヒドロキシルで置換されていてよく;
R12およびR13は、独立して水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R16およびR17は、独立して水素またはC1−6アルキルであるか;またはR16およびR17は、それらが結合している炭素と一体となって、C3−6シクロアルキルを形成できる。
AはNまたはCR3であり;
Cy1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々場合により1、2、3、4または5―W−X−Y−Zで置換されていてよく;
Cy2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々場合により1、2、3、4または5−W’−X’−Y’−Z’で置換されていてよく;
L1は(CR4R5)m、(CR4R5)p−(シクロアルキレン)−(CR4R5)q、(CR4R5)p−(アリーレン)−(CR4R5)q、(CR4R5)p−(ヘテロシクロアルキレン)−(CR4R5)q、(CR4R5)p−(ヘテロアリーレン)−(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q、(CR4R5)pS(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)sC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6(CR4R5)q、(CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)(CR4R5)q、(CR4R5)pS(O)NR4(CR5R6)q、(CR4R5)pS(O)2(CR4R5)qまたは(CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)qであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
L2は(CR7R8)r、(CR7R8)s−(シクロアルキレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(アリーレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(ヘテロシクロアルキレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(ヘテロアリーレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)、NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)tまたは(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)tであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりCy4、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
R1はHまたは―W”−X”−Y”−Z”であり;
R2はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、またはA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RBNRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RBまたはS(O)2NRCRDであり;
R3はH、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、またはA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RBおよびS(O)2NRCRDであり;ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはC1−6アルキルは、場合によりCy5、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはR2および―L2−Cy2は、連結して、式
ここで、環Bは縮合アリールまたは縮合ヘテロアリール環であり、各々場合により1、2または3−W’−X’−Y’−Z’で置換されていてよく;
R4およびR5は、独立してH、ハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から選択され;
R7およびR8は、独立してH、ハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合しているC原子と一体となって、3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
W、W’およびW”は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンの各々は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
X、X’およびX”は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は、場合によりハロ、CN、NO2、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−8アルコキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−8アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Y、Y’およびY”は、独立して存在しないか、または独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンの各々は、場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Z、Z’およびZ”は、独立してH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NR9)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されていてよく;
ここで、2つの隣接する―W−X−Y−Zは、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合4〜20員シクロアルキル環または縮合4〜20員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、各々場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、またはa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
ここで、2つの隣接する―W’−X’−Y’−Z’は、それらが結合している原子と一体となって、場合により、縮合4〜20員シクロアルキル環または縮合4〜20員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、各々、場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、またはa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3 ’NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Cy4およびCy5は、独立してアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびheteorシクロアルキルから選択され、おのおの、場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、またはa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)b4 S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されていてよく;
RAはH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
RBはH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
RCおよびRDは、独立してH、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルから選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニル、は、場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRCおよびRDは、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3およびRa4は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rb、Rb1、Rb2、Rb3およびRb4は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
RcおよびRdは、独立してH、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルキルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rc1およびRd1は、独立してH、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rc2およびRd2は、独立してH、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールは、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc2およびRd2は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rc3およびRd3は、独立してH、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc3およびRd3は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Rc4およびRd4は、独立してH、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
またはRc4およびRd4は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々、場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1、2または3置換基で置換されていてよく;
Re、Re1、Re2およびRe4は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、(C1−6アルコキシ)−C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;
Rf、Rf1、Rf2およびRf4は、独立してH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択され;
RgはH、CNおよびNO2であり;
RhおよびRiは、独立してHおよびC1−6アルキルから選択され;
RjはH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5または6であり;
pは0、1、2、3または4であり;
qは0、1、2、3または4であり;
rは0、1、2、3、4、5または6であり;
sは0、1、2、3または4であり;
tは0、1、2、3または4であり;
ただし、AがCHであるならば、L1はCOまたは(CR4R5)u(ここで、uは1である)以外である。〕
を有するものまたはそのその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
R1はハロまたはC1−6アルキルであり;
R2はHであり;
R3は(CR2)0−2SO2R12であり;
R4はC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル;OR12、NR(R12)、ハロ、ニトロ、SO2R12、(CR2)pR13またはXであるか;またはR4はHであり;
R6はイソプロポキシまたはメトキシであり;
R8およびR9の一方は(CR2)qYであり、他方はC1−6アルキル、シアノ、C(O)O0−1R12、CONR(R12)またはCONR(CR2)pNR(R12)であり;
Xは(CR2)qY、シアノ、C(O)O0−1R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1−2R12または(CR2)1−6NR(CR2)pOR12であり;
Yはピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニルであり、その各々フェニル環に炭素原子を介して結合しており;
R12およびR13は、独立して3〜7員飽和または部分的不飽和炭素環式環またはN、Oおよび/またはSを含む5〜7員ヘテロ環式環;アリールまたはヘテロアリールであるか;またはR12はHまたはC1−6アルキルであり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
nは0〜1であり;
pは0〜4であり;
qは0である。〕
を有するかまたはその薬学的に許容される塩である。
XはCR9またはNであり;
R1はC1−8アルキル、CN、C(O)OR4またはCONR5R6、5〜14員ヘテロアリール基または3〜14員シクロヘテロアルキル基であり;
R2はC1−8アルキル、C3−14シクロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリール基であり、ここで、R2は1以上のC1−8アルキルまたはOHで置換されていてよく;
Lは結合、C1−8アルキレン、C(O)またはC(O)NR10であり、ここで、Lは置換されていてもされていなくてもよく;
YはH、R11、NR12R13、OHであるかまたはYは次の基
WはCR9またはNまたはOであり(WがOであるとき、R3は存在しない);
R3は、H、C1−8アルキル、C1−8アルキルR14、C3−14シクロアルキル、C(O)C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C(O)NR14R15、C1−8シアノアルキル、C(O)R14、C0−8アルキルC(O)C0−8アルキルNR14R15、C0−8アルキルC(O)OR14、NR14R15、SO2C1−8アルキル、C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C(O)C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C1−8アルコキシまたはOHであり、R3がH以外であるとき、置換されていてもまたはされていなくてもよく;
R9はHまたはハロゲンであり;
R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は各々独立してH、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、3〜14員シクロヘテロアルキル基、C6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)C1−3アルキル、C1−8アルキルNH2、C1−6アルキルOHから選択され、ここで、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13、R14およびR15は、H以外であるとき、置換されていてもされていなくてもよく;
mおよびnは、独立して0〜2であり;
ここで、L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13、R14およびR15は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール基、C6−14アリール基、3〜14員シクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2の1以上で置換されていてよい。〕。
WはCRWまたはNであり、ここで、Rwは、(1)水素、(2)シアノ、(3)ハロゲン、(4)メチル、(5)トリフルオロメチルおよび(6)スルホンアミドからなる群から選択され;R1は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR1a、(13)−CO2R1a(14)−CONR1aR1b、(15)−NR1aR1b、(16)−NR1aCOR1b、(17)−NR1aSO2R1b、(18)−OCOR1a、(19)−OR1a、(20)−SR1a(21)−SOR1a、(22)−SO2R1aおよび(23)−SO2NR1aR1bからなる群から選択され、ここで、R1aおよびR1bは、独立して(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリルおよび(f)置換および非置換シクロアルキルからなる群から選択され;Rは、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)ヒドロキシ、(6)アミノ、(7)置換および非置換アルキル、(8)−COR2aからなる群から選択され、ここで、R2a−およびR2bは、独立して(a)水素および(b)置換または非置換アルキルからなる群から選択され;R3は、(1)水素、(2)シアノ、(3)ニトロ、(4)ハロゲン、(5)置換および非置換アルキル、(6)置換および非置換アルケニル、(7)置換および非置換アルキニル、(8)置換および非置換アリール、(9)置換および非置換ヘテロアリール、(10)置換および非置換ヘテロシクリル、(11)置換および非置換シクロアルキル、(12)−COR3a、(13)−NR3aR3b、(16)−OR3a、(17)−SR3a、(18)−SOR3a、(19)−SO2R3および(20)−SO2NR3aR3bからなる群から選択され、ここで、R3aおよびR3bは、独立してからなる群から選択され、(a)水素、(b)置換または非置換アルキル、(c)置換および非置換アリール、(d)置換および非置換ヘテロアリール、(e)置換および非置換ヘテロシクリルおよび(f)置換および非置換シクロアルキル;およびR4は、(1)水素および(2)ハロゲンからなる群から選択される。〕
を有するかまたはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
Aは、
R1は、次の置換基の1個を表し:(1)非置換または置換、好ましくは置換C1−C7アルキルであり、ここで、該置換基は、次の基の1以上、好ましくは1〜9から独立して選択され:重水素、フルオロまたは1〜2の次の基:C3−C5シクロアルキル;(2)場合により置換されていてよいC3−C5シクロアルキルであって、ここで、該置換基は独立して、置換C3−C5シクロアルキルであり、ここで、該置換基は、独立して1以上、好ましくは1〜4の次の基から選択され:重水素、C1−C4アルキル(好ましくはメチル)、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル;(3)場合により置換されていてよいフェニルであって、ここで、該置換基は、独立して次の基の1以上、好ましくは1〜2から選択され:重水素、ハロ、シアノ、C1−C7アルキル、C1−C7アルキルアミノ、ジ(C1−C7アルキル)アミノ、C1−C7アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C7−アルキル)アミノカルボニル、C1−C7アルコキシ;(4)場合により一または二置換されていてよいアミン;ここで、該置換基は、独立して、次の基から選択され:重水素、C1−C7アルキル(これは置換されていないかまたは1以上の重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシルの置換基から選択される基で置換されている)、フェニルスルホニル(これは置換されていないかまたは1以上、好ましくは1のC1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、ジ(C1−C7−アルキル)アミノ−C1−C7−アルコキシで置換されている);(5)置換スルホニル;ここで、該置換基は次の基から選択され:C1−C7アルキル(これは置換されていないかまたは重水素、フルオロの群から選択される1以上の置換基で置換されている)、ピロリジノ(これは置換されていないかまたは重水素、ヒドロキシル、オキソの群から選択される1以上の置換基;特に1オキソ);(6)フルオロ、クロロ;R2は水素であり;R3は(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、(3)場合により置換されていてよいメチルであり、ここで、該置換基は、独立して1以上、好ましくは1〜3の次の基であり:重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ:ただし、(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({5−[2−(tert−ブチル)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミド)を除く。〕
を有するかまたはその塩である。
−−−−は任意の結合であり、ただし、環の1個かつだた一つの窒素は二重結合であり;
R1、R2、R9およびR10は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4およびC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1−C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリルおよび−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく;
R3は、水素、トリフルオロメチルおよびC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR SO2R、−SO2NRR”、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−NR’C(0)0R””、−NR’C(O)R”、−C(O)NRR”、−SR’、−S(O)R””、−SO2R””、−NRR”、−NR’C(0)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R’”、−OR、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく;
R’、R”およびR’”は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され;
R””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され;または
R’、R”、R’”またはR””のいずれか2個がそれらが結合している原子と一体となって、4〜10員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成でき、その各々は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3基で置換されていてよく;または
R3およびR4は、それらが結合している原子と一体となって、4〜10員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成でき、その各々は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−NR’C(0)0R””、−NR C(O)R”、−C(O)NRR”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R’”、−NR’C(NCN)NR”R’”、−OR、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3基で置換されていてよく;または
R4およびR5は、独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、4〜10員炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し、その各々は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR SO2R、−SO2NR’R”、−C(O)R””、−C(O)OR’、−OC(O)R、−NR’C(0)0R””、−NR’C(0)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R’”、−NR’C(NCN)NR”R’” 5−OR、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜3基で置換されていてよく;
R6は、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR SO2R、−SO2NR’R”、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−NR’C(0)0R””、−NR’C(0)R”、−C(O)NRR”、−SO2R””、−NR’R、−NR’C(O)NR”R”、−NR’C(NCN)NR”R’”、−または、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく;
R7は、水素およびC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−SO2R6、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく;
Wは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−C(O)NR4OR3、−C(O)R4OR3、−C(O)(C3−C10シクロアルキル)、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)および−C(O)(ヘテロシクリル)から選択され、その各々は、場合により−NR3R4、−OR3、−R2およびC1−C10アルキル、C2−C10アルケニルおよびC2−C10アルキニルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく、その各々は、場合により−NR3R4および−OR3から独立して選択される1または2基で置換されていてよく;
R8は、水素、−SCF3、−Cl、−Br、−F、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3,−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4,−NR5C(O)NR3R4、−NR3R4およびC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1−C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリルおよび−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される1〜5基で置換されていてよく;
mは0、1、2、3、4または5であり;
jは1または2だえる。〕
を有するものおよびその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルであり;
R2は水素、場合により1以上の同一または異なる基で置換されていてよR3低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または0、1、2または3環窒素原子および0または1酸素原子および0または1硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基であり、この基は、各々、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されており;
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−一置換またはN,N−二置換カルバモイル、アミノ、一または二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基または0、1、2または3環窒素原子および0または1酸素原子および0または1硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基であり、この基は、各々、非置換であるかまたは一置換もしくは多置換されており;または
R1およびR2は、一体となって、場合により、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一または二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルで一または二置換されていてよい4、5または6炭素原子を有するアルキレン;4または5炭素原子を有するベンズアルキレン;1酸素および3または4炭素原子を有するオキサアルキレン;または1窒素および3または4炭素原子を有するアザアルキレンであり、ここで、窒素は置換されていないかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−一置換またはN,N−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されており;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンである。〕
を有するおよびこのような化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である。
LCL161は、SMAC模倣LCL161としても知られ、抗新生物活性を有する、経口生物学的利用可能カスパーゼの第二ミトコンドリア由来アクティベーター(SMAC)模倣体およびIAP(アポトーシスタンパク質の阻害剤)タンパク質のファミリーの阻害剤である。SMAC模倣LCL161は、X染色体関連IAP(XIAP)および細胞性IAP1および2のようなIAPに結合する。IAPがアポトーシス過程から癌細胞を遮蔽するため、この薬剤を使用して、癌細胞におけるアポトーシスシグナル伝達経路を経るアポトーシス誘導を回復および促進できる。IAPは、多くの癌細胞型で過発現され、アポトーシス(プログラム細胞死)、壊死および炎症に必須の役割を有する活性カスパーゼ−3、−7および−9と結合し、阻害することによりアポトーシスを抑制する。
LDK378(セリチニブ)は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤である。その化学式は5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンである。LDK378の製造法は、WO2008/073687号に開示された。本化合物は、クリゾチニブで進行したまたは不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)陽性転移非小細胞性肺癌(NSCLC)を有する患者の処置に対して、ジカディア(登録商標)としてUSFDAで承認されている。NSCLCにおけるLDK378(単独)の使用のための現在承認されている1日用量は、胃が空であるときに、750mg経口である(すなわち、食後2時間以内に投与してはならない)。
1. (i)LDK378またはその薬学的に許容される塩および(ii)ニボルマブまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組み合わせ剤。
に記載の医薬組み合わせ剤。
肺癌は、世界的に最も一般的な癌であり、サブタイプ非小細胞性肺癌(NSCLC)は、肺癌症例の約85%を占める。西洋諸国で、NSCLC患者の10〜15%は、腫瘍に上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)変異を生じ、アジア諸国では、その変異率はさらに高く、40%もの高さであることが報告されている。L858Rおよびエクソン19欠失(Ex19del)活性化EGFR発癌性変異はNSCLC患者で優勢であり、EGFRNSCLC変異のそれぞれ38%および46%を占める。EGFRエクソン20挿入変異(Ex20ins)も比較的頻繁であり、NSCLC患者の全EGFR変異の9%を占める。
(i)組み合わせた投与が、例えば、疾患進行に対して決められた時間に測定して、臨床的効力を有する;
(ii)組み合わせた投与が、持続性の臨床的利点を有する;または
(iii)進行のない生存を延長する
または、上記利益のいずれかの組み合わせを提供する。
(i)150mgの(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩を連日経口投与;および
(ii)3mg/kgニボルマブを、2週間毎に、(i)の投与の少なくとも1時間後に60分間にわたる静脈内投与
である。
1. (a)式I
の化合物(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩
および(b)ニボルマブ
を含む、医薬組み合わせ剤。
(i)150mgの(R,E)−N−(7−クロロ−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)アゼパン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルイソニコチンアミドまたはその薬学的に許容される塩の連日経口投与;および
(ii)3mg/kgニボルマブを、2週間毎に、(i)の投与の少なくとも1時間後の60分間にわたる静脈内投与、
を含む。
他の面において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤された、ここに記載する抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。用語“薬学的に許容される”は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なしに、合理的な利益/危険比を伴い、ヒトおよび動物組織と接触させて使用するのに適する、化合物、物質、組成物および/または投与形態である。
ここに開示する組み合わせ治療は、インビトロおよびインビボ治療および予防有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養細胞に、インビトロまたはエクスビボでまたは対象、例えば、ヒト対象に、癌のような多様な障害を処置、予防および/または診断するために投与できる。
チェックポイント阻害剤、例えば、PD−1の遮断は、対象における癌性細胞に対する免疫応答を増強できる。PD−1に対するリガンド、PD−L1は正常ヒト細胞では発現されないが、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9)。PD−1とPD−L1の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球、T細胞受容体介在増殖減少および/または癌性細胞による免疫回避の減少をもたらし得る(Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。
ここに開示する組み合わせ治療を、1以上のさらなる治療剤、例えば、1以上抗癌薬剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫療法と、さらに共製剤および/または共投与できる。他の態様において、抗体分子を、手術、放射線、凍結手術および/または温熱療法を含む他の治療処置モダリティと組み合わせて投与する。このような組み合わせ治療は、有利に、投与治療剤の低用量を利用でき、そうして、多様な単剤療法と関係する毒性または合併症の可能性を避ける。
本発明はまた、ここに記載するような、抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸にも関する。核酸は、ここに示すヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%以上同一またはここに挙げる配列と3、6、15、30または45ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含む。
ここでさらに提供されるのは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む、ベクターである。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
本発明はまた、ここに記載するような抗体分子をコードする核酸を含む、宿主細胞も提供する。
本実施例は、PD−L1(CD274)調節に対する選択治療剤(例えば、INC280、MEK162、LGX818およびLDK378)の効果を評価する。選択治療剤を、PD−L1レベルについて実時間PCRおよびフローサイトメトリーで評価した。腫瘍細胞におけるINC280、INC424、MEK162、LGX818およびLDK378によるPD−L1の有意な阻害が観察された。
PD−L1(CD274)発現を、INC280で処理した癌細胞株で分析した。細胞をATCCから得て、ATCC指示に従いインビトロで培養した。使用した細胞株は、先に、Cancer Cell Line Encyclopedia Projectにより特徴付けられていた(www.broadinstitute.org/ccle/home)。
6ウェル培養プレートに播種した細胞を、INC280で、種々の濃度(10nM、100nMおよび1000nM)で、24時間、48時間および72時間処理した。等量の媒体(DMSO)を対照として使用した。細胞をPBSで洗浄し、次いで細胞スクレーパーを使用して採取した。
各反応について、0.5〜1×106細胞を、20μLの抗ヒトモノクローナルPD−L1−PE抗体、クローンM1H1(BD)で、30〜60分、4℃で染色した。細胞を2回洗浄し、FACSDivaソフトウェア(BD Bioscience)を用いるCanto IIを使用して、獲得した。データ分析を、FlowJoソフトウェア(Tree Star)を使用して実施した。平均蛍光強度(MFI)を、単一細胞のゲーティングにより決定した。未染色細胞をゲーティング対照として使用した。
EBC−1細胞(cMET増幅を有する非小細胞性肺癌(NSCLC))のINC280でのインビトロ処理は、フローサイトメトリーにより観察して、PD−L1の表面発現の顕著な下方制御にいたった(図1)。ここに提供する結果は、INC280がPD−L1/PD−1阻害剤として機能することを示唆する。
TaqMan RT PCRアッセイを、細胞株および異種移植腫瘍におけるPD−L1(CD274)発現レベルの変化の検出のために開発した。mRNAを、Qiagen RNeasy Miniキットを使用して、凍結細胞ペレットまたは腫瘍フラグメントから単離した。単離RNAを−80℃で凍結させた。RNA品質を確認し、RNAを、Agilent RNA 6000Nano Kitのプロトコールに従い、2100 Agilent Bioanalyzerを使用して、定量した。cDNAを、High Capacity RNA-to cDNA Kit(Applied Biosystems)を使用して調製した。
実時間PCR反応を、10μlのUniversal PCR master mix(Applied Biosystems)、1μlのヒトPD−L1(CD274)プローブ/プライマーセット(Applied Biosystems)および8μlのcDNAを含む、20μl総量で実施した。各サンプルをトリプリケートで流した。逆転写反応において25〜50ngのRNAから産生されたcDNAの量をPCR反応に使用した。PD−L1とGAPDHのmRNAレベルの差により、2実時間PCR反応を、別のチューブで、同量のcDNAを使用して実施した。実時間PCR反応を、次のプログラムのC1000 Thermal Cycle(BioRad)で流した:95℃で10分インキュベーション、続いて40サイクルの95℃で15秒および60℃で1分。反応完了後、PD−L1平均Ctを、GAPDH対照反応からの各Ct値に対して標準化した。各標準化対数値を、次いで、直線状値に変換した。
ここに提供する結果は、癌の免疫チェックポイント分子の制御における、INC280、MEK162、INC424、LGX818およびLDK 378の役割を示す。これらの薬剤でのPD−L1発現の観察された阻害は、これらの標的化薬剤が、癌シグナル伝達におけるそれらの効果に加えて、免疫調節活性を有し得ることを示す。それゆえに、ここに提供する結果は、PD−1、PD−L1、LAG−3および/またはTIM−3のような免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤と標的化薬剤の投与が、より強力な免疫チェックポイント介在免疫抑制の反転を達成することを示唆する。
本実施例は、インビトロで免疫刺激に対するLCL161の効果を評価する。
血液を、正常健常ドナーから得た。末梢血単核細胞(PBMC)を、血液をCPTTMチューブで18分、1800×gで遠心分離することにより単離した。細胞を冷PBSで2回洗浄し、計数し、次いで96ウェル丸底組織培養プレート(500,000細胞/ウェル)で5日、37℃、5%CO2で刺激した。細胞を未処理(DMSO対照)のままにするか、種々の濃度のLCL161(1nM、50nM、100nMまたは1000nM)で刺激した。サイトカイン分析のために、細胞を、最適以下の抗CD3刺激(0.005μg/mlの可溶性クローンUCHT1)で刺激した。刺激5日後、上清を採取し、サイトカインを分析した(Luminex)。
図7A〜7Bに示すように、LCL161処置は、インビトロで免疫活性性サイトカイン、IFN−ガンの増加と、免疫抑制性サイトカインIL−10の対応する低下をもたらした。
増殖分析のために、細胞を5μM カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、その後刺激し、1μg/ml 可溶性抗CD3で処理した。共有結合により結合したCFSEは、娘細胞に等しく分けられ、細胞分裂の成功した回の識別と増殖細胞の追跡を可能にする(Lyons et al., Curr Protoc Cytom. 2013;Chapter 9: Unit 9.11)。PBMCを、5日間、漸増濃度のLCL161(またはDMSO対照)存在下、刺激した。刺激5日後、細胞を回収し、抗CD4、抗CD8、抗PD−1または抗CD127で染色し、続いてFACS分析した。1ドナーからの結果を示す。他の4ドナーからのPBMCでも類似する結果が得られた。
図8A〜8Bに示すように、LCL161は、インビトロでヒトCD4+およびCD8+T細胞の増殖を増強した。これらの結果は、LCL161存在下のリンパ球増殖増加の指標である、LCL161によるCFSE希釈の増強を示す。
本実施例は、インビトロでの免疫チェックポイント調節に対するLCL161の効果を評価する。
PBMCを、BD CPTTMバキュテナーチューブを用い健常ドナーから単離した。100万細胞/mLを、RPMI+10%FBS±100ng/mLの抗CD3抗体±DMSOまたは100nM LCL161中、4日間培養した。細胞を回収し、洗浄し、下の表2に挙げる一団の金属コンジュゲート抗体でCyTOFマスサイトメトリーによる分析のために染色した。データを、Cytobank webwareを使用するSPADEにより可視化した。SPADEおよびその使用は、例えば、Peng et al., Nature Biotechnology, 29, 886-891 (2011);Sean et al, Science, 332 (6030): 687-696 (2011)に開示されている。
本実施例は、インビボでの免疫チェックポイント調節に対するLCL161/抗PD−1組み合わせの効果を示す。
C57Bl/6マウスに、1×106 MC38マウス結腸癌細胞/マウスをインプラントし、5日目の腫瘍測定に基づき無作為化した。マウスは、LCL161(50mg/kg、po)、抗マウスPD−1(10mg/kg、i.v.)または両者を、無作為化の日に投与された。対照群において、マウスは、媒体(p.o.)およびアイソタイプ(mIgG1、10mg/kg、i.v.)を投与された。処置7日後、動物を屠殺し、腫瘍を分子分析のために採取した。
ゲノム発現分析のために、総RNAを前記サンプルから抽出した。mRNA発現を、Nanostringプラットフォーム(NanoString Technologies)の約1050遺伝子の特製パネルで分析した。
遺伝子署名はThe Cancer Genome Atlas(TCGA)の一部として入手可能な、27の別の徴候を現す、mRNAシークエンシングデータに由来した。各徴候について、5,000遺伝子を、サンプル間で極めて高い相関を有するセットにクラスター化した。クラスター化を、遺伝子−遺伝子ピアソン相関マトリックスの親和性伝播アルゴリズム(Frey and Dueck (2007) Science 315: 972-976)を使用して実施した。各徴候にクラスター化された5,000遺伝子は、1,000細胞系譜マーカーおよび免疫過程と関係する遺伝子、ならびにその徴候において4,000の最も多様に発現される遺伝子のクラスター化セットからなった。
遺伝子特性を、全徴候からのクラスターをプールし、これらを一貫性アノテーション(例えば、共通細胞型または共通MSigDB経路濃縮において濃縮された発現)として同定することにより産生した。これらのプールしたクラスターからの遺伝子を、次いで、徴候毎に相関について評価した。80%(22/27)以上の徴候にわたりその高レベルの相関が維持されている遺伝子のみを、最終署名に包含させた。
Nanostring遺伝子署名分析は、LCL161および抗PD−1を使用する組み合わせ処置が、T細胞、樹状細胞、マクロファージおよびケモカイン発現と関連する発現特性を増加させたことを示す(図10A−10D)。組み合わせでの署名スコアは、単剤療法の各々より高い。これらのデータは、LCL161/抗PD−1組み合わせが免疫刺激性であり、LCL161と免疫チェックポイント治療の組み合わせが、抗腫瘍免疫をさらに増強することを示す。
本実施例は、インビボでのLCL161/抗PD−1組み合わせの効力を評価した。
C57Bl/6マウスに、1×106 MC38細胞/マウスをインプラントし、4日目に腫瘍測定に基づき無作為化した。媒体およびLCL161を、経口投与で、1日2回、毎週与えた。アイソタイプおよび抗マウスPD−1を、静脈内投与により、週に1回与えた。2処置スケジュールを試験した:1)抗マウスPD−1を、LCL161投与3日後投与;または2)LCL161と抗マウスPD−1を同時投与。試験の設計を下に要約する。
腫瘍サイズおよび体重を、週に2回集め、記録した。図11A〜11Bに示すように、LCL161/抗PD−1組み合わせは、抗腫瘍効力を示した。
インビトロ作用機序のデータは、LCL161の免疫刺激的役割を支持する。CyTOFによる包括的免疫プロファイリングは、免疫チェックポイント(TIM−3)とLCL161の間の関連を示す。さらに、インビボ実験は、広い免疫刺激および抗腫瘍効力におけるLCL161とPD−1の相乗的効果を示す。まとめて、実施例2〜5に示すデータは、癌におけるLCL161と免疫チェックポイント治療の組み合わせ利益を示す。
セリチニブ(LDK378)およびニボルマブ組み合わせの効力および安全性を、オープンラベル、多施設用量漸増および拡大治験で評価できる。安全性および効力に加えて、転移、ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の処置のためのセリチニブとニボルマブの組み合わせの耐容性およびPK/PDも評価できる。治験を、適格性を評価するために、第一用量の治験薬の前28日(28日を含む)のスクリーニング期から開始できる。処置期は、第一サイクルの第一日から開始し得る。サイクルは28日長である。
セリチニブとニボルマブでの処置は、例えば、患者がさらなる処置を阻む許容されない毒性を経験するおよび/または疾患進行まで続けてよい。
孤立性の脳進行または他の局所進行の場合、患者は、さらに対症的放射線療法を受けてよい。
治験は、用量漸増相および用量拡大相を含み得る。
治験の用量漸増相は、ベイズロジスティック退縮モデル(BLRM)を使用する、用量規制毒性(DLT)に基づく、連日低脂肪食と共にセリチニブの経口投与と2週間毎(Q2W)の静脈内ニボルマブ投与の組み合わせの最大耐量(MTD)/拡大用推奨用量(RDE)を評価できる。例えば、12患者を、治験のこの相に登録する。セリチニブの初期用量レベルは、450mg連日であり、ニボルマブを3mg/kg Q2W用量で投与する。暫定的用量レベルは、次のとおりである。
− [−1用量コホート]セリチニブ300mg+ニボルマブ(3mg/kg)
− [第一用量コホート]セリチニブ450mg+ニボルマブ(3mg/kg)
− [第二用量コホート]セリチニブ600mg+ニボルマブ(3mg/kg)
MTDは、処置の最初の6週間で処置患者の35%を超えてDLTを引き起こさないと予測される、両薬剤の最高薬物用量である。組み合わせセリチニブおよびニボルマブのための最終推奨MTD/RDEは、試験用量での引き続くサイクルからの耐容性および薬物動態データを考慮に入れて、BLRMからの推奨および安全性の全体的評価に基づく。組み合わせセリチニブおよびニボルマブのMTDが、標的用量のセリチニブ(低脂肪食と共に600mg)およびニボルマブ(3mg/kg)を含む、全計画用量レベルの評価後に確立されないならば、RDEを、全ての利用可能な安全性、PKおよび効力データの評価後に決定する。
組み合わせのMTDが確認されかつ/またはRDEが決定されたら、さらなる患者を、RDE組み合わせ用量で治験の拡大相で評価する。例えば、60患者を、治験の拡大相に登録する。拡大相は、RDEでのセリチニブおよびニボルマブ組み合わせの安全性および予備的効力を評価し、2アーム(各アーム約30患者)からなる:
− アーム1:ALK阻害剤処置(セリチニブ以外のALK阻害剤のいずれかでの先の処置が許容される。)
− アーム2:ALK阻害剤ナイーブ
一次臨床試験報告のためのデータカットオフは、拡大相の全患者が少なくとも6サイクル(24週間)の処置を完了するかまたは早期に離脱したら、生じ得る。
8患者を、直前の実施例6に概説した治験における第一用量コホートに登録しており、下は、有効な腫瘍評価を有する患者のみのデータである。部分応答が、この患者で観察された。第二の評価は、この応答を十分に確認するために必要である。
評価した患者は、64歳白人男性であり、ステージIV NSCLCと診断されている。罹患部位は、肺、副腎および腹部リンパ節を含む。患者は、先に1回、シスプラチンとペメトレキセドの化学療法レジメンを受けており、部分応答を達成した。さらなる医学的状態は、副腎機能不全、僧帽弁逸脱、高コレステロール血症および尿路結石症を含む。
患者は、低脂肪食と共に投与するLDK378 450mg QD(経口)と2週間毎ニボルマブ3mg/kg(静脈内)の組み合わせの治験処置で開始した。治験薬(LDK378+ニボルマブの組み合わせ)の最初の用量29日後、患者は発熱、腹痛、悪心および嘔吐を示した。腹部超音波は陰性であったが、腹部コンピュータ断層撮影像(CT)は急性膵炎を示した。さらに、リパーゼ、アミラーゼ、ALT、AST、ビリルビン、ALPおよびGGTの上昇があった。患者を入院させ、治験薬LDK378での処置を一時的に中止した。静脈内溶液、パラセタモール、Contramal(塩酸トラマドール)およびLitican(アリザプリド)での処置を投与した。翌日、患者の検査結果は改善し、患者の状態は改善した;疼痛、発熱、悪心および嘔吐の愁訴はなかった。全ての支持的投薬を停止し、患者を退院させた。
診療所での後の評価で、愁訴はなかった(発熱、嘔吐、悪心または腹痛なし)。患者が退院後、患者は鎮痛剤または制吐薬を使用しなかった。血液検査は、次のことを示した。
リパーゼおよびアミラーゼ正常範囲内、グレード1:ビリルビン、ASTおよびALT グレード2:アルカリホスファターゼ グレード3:GGT
クリニックでの診察1日後、LDK378を300mg連日に減量して再開した。ニボルマブ処置を約1週間後再開した。
患者は嘔吐したが、悪心または腹痛はなかった。1度38℃の発熱があった以外、発熱はなかった。患者は、身体的愁訴を有しなかった。
ニボルマブ再開時の検査値:AST:120U/L、ALT:139U/L、総ビリルビン33Umol/L、アルカリホスファターゼ551U/L。アミラーゼおよびリパーゼは正常であった。
LDK378を中止し、300mg用量で再開した。
最初の腫瘍評価時のCTスキャンは、ベースラインCTスキャンからの、右副腎および腹部リンパ節における標的病巣全体の62.9%減少を示した。肺の左下葉も非標的病巣があったが、それも存在するとして評価した。
現在承認されているEGFR TKIは、活性化EGFR変異体NSCLCに有効であるが、しかしながらほぼ全ての患者が耐性を獲得する。非小細胞性肺癌(NSCLC)を有する患者の処置に免疫系を利用することは、斬新かつ大胆な新規処置アプローチである。
標的化治療と共に免疫チェックポイント阻害剤での同時処置は、安全であると考えられ、耐久かつ持続性の応答をもたらすと期待される。ニボルマブを、EGFR TKI処置に耐性を獲得しているEGFR T790MNSCLC患者に、第三世代EGFR TKI、EGF816と組み合わせる。ニボルマブとEGFR阻害剤、EGF816の組み合わせは、腫瘍がT790M変異獲得によりEGFR TKI処置に耐性となっているNSCLC患者に、宿主免疫系を刺激し、EGFR T790Mを阻止することにより、持続性の臨床的利点を提供することが予測される。
本治験は、EGFR変異非小細胞性肺癌を有する成人患者、例えば、標準治療(すなわち、EGFR変異体NSCLCに対するエルロチニブまたはゲフィチニブ)で進行したNSCLCを有する患者のEGF816とニボルマブの組み合わせの、フェーズII、多施設、オープンラベル治験である。
EGF816の用量例は、連続的連日EGF816(カプセル製剤)投与で、150mg qdである。種々のEGF816用量も使用してよい。EGF816を、ニボルマブの前に投与する。最小で1時間が、EGF816投与時とEGF816投与時の間にあけなければならない。
ニボルマブの用量およびスケジュールは、2週間毎3mg/kgである。この用量およびスケジュール選択は、治験から得た、安全性、効力および曝露応答分析の結果に基づく。ニボルマブのこの用量およびスケジュールは、登録用量での他のEGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ)ならびに他の標準治療治療と安全に組み合わせられている。
これは、進行型NSCLCの患者のフェーズII、多施設、オープンラベル治験である。
患者は、EGFR状態、例えば、EGFR−T790MNSCLCに基づき割り当てられる。
適当な患者は、標準治療(すなわち、エルロチニブ、ゲフィチニブまたは他の承認EGFR TKI)で進行している進行型、再発性または転移/切除不能EGFRT790MNSCLCの患者である。
EGFR変異状態は、当分野で利用可能な試験、例えば、QIAGEN therascreen(登録商標)EGFR試験により決定し得る。therascreen EGFR RGQ PCR Kitは、FDAが承認した、EGFR癌遺伝子における特異的変異の検出のための定性的実時間PCRアッセイである。EGFR変異の証拠を、既存の局所データおよび腫瘍サンプル試験から得られる。EGFR変異状態を、任意の利用可能な腫瘍組織から決定し得る。
EGF816をニボルマブ前に投与+ニボルマブ
サイクルは28日と規定する。
各群の少なくとも6患者が、該群の安全性モニタリングコホートを構成する。
各コホートについて、患者は、2週間毎のニボルマブ3mg/kgおよび150mg qd EGF816(1日1回)で処置される。
安全性モニタリングコホートの一部として、EGF816の定常状態PKプロファイルを、サイクル1、15日目に集める;そしてニボルマブのトラフサンプルをサイクル1、15日目に集める。
処置期間は、サイクル1、1日目から開始する。治験処置を、28日サイクルの間に投与する。患者を、許容されない毒性、疾患進行、治験医の指示による処置中断または同意撤回まで続ける。
EGF816およびニボルマブで処置するフェーズII治験に登録した患者の薬物投与順序を図12に示す。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、その個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別に引用により本明細書に包含させると記載されているように、その全体を、引用により本明細書に包含させる。
本発明の特定の態様が検討されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くのバリエーションが、本明細書および付属する特許請求の範囲を通読した当業者には明らかである。本発明の完全な範囲は、このようなバリエーションと共に、均等の全範囲を伴う特許請求の範囲および明細書を考慮して、決定されるべきである。
Claims (51)
- 対象における癌を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(i)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRベータの1以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがOX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択され;そして
(ii)第二治療剤が、表1に提供する1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;または8)FGF受容体阻害剤の1以上から選択される、
組み合わせ剤。 - 対象における癌を処置するために使用する免疫調節剤および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(i)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRベータの1以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがOX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択され;そして
(ii)第二治療剤が
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド
の1以上から選択される、組み合わせ剤。 - 免疫調節剤および第二治療剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法であって
(i)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRベータの1以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがOX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択され;そして
(ii)第二治療剤が、表1に提供する1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;または8)FGF受容体阻害剤の1以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。 - 免疫調節剤および第二治療剤を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法であって、
(i)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRベータの1以上の阻害剤から選択され、
共刺激性分子のアクティベーターがOX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択され;そして
(ii)第二治療剤が:
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド
の1以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。 - 細胞を免疫調節剤および第二治療剤と接触させることを含む、癌細胞の増殖、生存もしくは生存能またはその全てを低減させる方法であって、
(i)免疫調節剤が免疫チェックポイント分子の阻害剤または共刺激性分子のアクティベーターまたはこれらの組み合わせであり、
ここで、免疫チェックポイント分子の阻害剤がPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAM、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRベータの1以上の阻害剤から選択され、
ここで、共刺激性分子のアクティベーターがOX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択され;および
(ii)第二治療剤が、表1に提供する1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;または8)FGF受容体阻害剤の1以上から選択され、
それにより、癌細胞の増殖、生存もしくは生存能またはその全てを低減させる、方法。 - 免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、TIM−3、LAG−3、CEACAMまたはこれらの任意の組み合わせの1以上から選択される、請求項1または2に記載の使用または請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
- 共刺激性分子のアゴニストが、OX40、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上のアゴニストから選択される、請求項1〜2または6のいずれかに記載の使用または請求項3〜6のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤および第二治療剤を一緒に単一組成物として投与するかまたは別々に2以上の異なる組成物または投与形態として投与する、請求項1〜2または6〜7のいずれかに記載の使用または請求項3〜7のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤と第二剤の組み合わせが、同時または第二剤の前もしくは後に投与されるか接触させられる、請求項1〜2または6〜8のいずれかに記載の使用または請求項3〜8のいずれかに記載の方法。
- 免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜2または6〜9のいずれかに記載の使用または請求項8〜9のいずれかに記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントがヒトIgG1もしくはIgG4からの定常領域またはそれらの改変された形態を含む、請求項10に記載の使用または方法。
- 改変された定常領域が、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の1以上を増加または低減させるために変異されている、請求項11に記載の使用または方法。
- 抗体分子が、PD−1またはPD−L1に対する第一結合特異性およびTIM−3、LAG−3またはPD−L2に対する第二結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体分子である、請求項10に記載の使用または方法。
- 免疫調節剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗PD−1抗体である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤がYW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718CまたはMDX−1105から選択される抗PD−L1抗体である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が抗LAG−3抗体分子である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- 抗LAG−3抗体分子がBMS−986016である、請求項16に記載の使用または方法。
- 免疫調節剤が、配列番号2の重鎖アミノ酸配列および配列番号3の軽鎖アミノ酸配列;または配列番号4の重鎖アミノ酸配列および配列番号5の軽鎖アミノ酸配列を含む抗PD−1抗体である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、配列番号6の重鎖可変アミノ酸配列および配列番号7の軽鎖可変アミノ酸配列を含む抗PD−L1抗体である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤がTIM−3阻害剤である、請求項1〜2または6〜13のいずれかに記載の使用または請求項3〜13のいずれかに記載の方法。
- TIM−3阻害剤がTIM−3に対する抗体分子である、請求項20に記載の使用または方法。
- 癌が血液癌、白血病、リンパ腫または骨髄腫から選択される固形腫瘍または軟組織腫瘍もしくは前記癌のいずれかの転移病巣である、請求項1〜2または6〜21のいずれかに記載の使用または請求項3〜21のいずれかに記載の方法。
- 癌が肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、CNS(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)、膵臓、結腸、直腸、腎細胞癌、肝臓、肺、非小細胞性肺癌、小腸または食道から選択される固形腫瘍である、請求項1〜2または6〜21のいずれかに記載の使用または請求項3〜21のいずれかに記載の方法。
- 癌がホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病または骨髄白血病から選択される血液癌である、請求項1〜2または6〜21のいずれかに記載の使用または請求項3〜21のいずれかに記載の方法。
- 癌が表1に開示する癌から選択される、請求項1〜2または6〜21のいずれかに記載の使用または請求項3〜21のいずれかに記載の方法。
- 対象がヒト(例えば癌を有するかまたは有するリスクがある患者)である、請求項1〜2または6〜25のいずれかに記載の使用または請求項3〜25のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、約1〜30mg/kg、例えば、約5〜25mg/kg、約10〜20mg/kg、約1〜5mg/kgまたは約3mg/kgの用量で、例えば、週に1回から2週間、3週間または4週間に1回注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される抗PD−1抗体分子である、請求項1〜2または6〜26のいずれかに記載の使用または請求項3〜26のいずれかに記載の方法。
- 抗PD−1抗体分子が、約1〜20mg/kgの用量で隔週投与される、請求項27に記載の使用または方法。
- 抗PD−1抗体分子、例えば、ニボルマブが、2週毎に、約1mg/kg〜3mg/kg、例えば、約1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項26に記載の使用または方法。
- 抗PD−1抗体分子、例えば、ニボルマブが、3週間間隔で約2mg/kgの用量で静脈内投与される、請求項26に記載の使用または方法。
- 免疫調節剤が、IAP阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、乳癌、結腸癌または膵臓癌;または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫または造血障害を処置するために、LCL161と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、LCL161が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- LCL161が、約10〜3000mg、例えば、約20〜2400mg、約50〜1800mg、約100〜1500mg、約200〜1200mg、約300〜900mg、例えば、約600mg、約900mg、約1200mg、約1500mg、約1800mg、約2100mgまたは約2400mgの経口用量で投与される、請求項32に記載の使用または方法。ある態様において、LCL161を週1回または2週毎に1回投与する。
- 免疫調節剤が、TORキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、肺癌(例えば、非小細胞性肺癌(NSCLC)(例えば、扁平上皮および/または非扁平上皮組織学を有するNSCLC))、黒色腫(例えば、進行型黒色腫)、消化器/胃腸癌、胃癌、神経性癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌;または造血器腫瘍、例えば、リンパ腫または白血病を処置するためにRad−001と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、Rad−001が((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン)である、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、HDM2リガーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍を処置するためにCGM097と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、CGM097が(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オンである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、PIMキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄白血病または非ホジキンリンパ腫を処置するためにLGH447と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、LGH447がN−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−フルオロピコリンアミドである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、HER3キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば胃癌、食道癌、乳癌、頭頸部癌、胃癌または消化器/胃腸癌治療を処置するために、LJM716と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、LJM716が米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、HDAC阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、骨癌、小細胞肺癌、呼吸器/胸部癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、神経性癌、胃癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌または頭頸部癌または肝臓癌;または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、造血障害、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病)を処置するためにLBH589と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、LBH589が(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミドでる、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、ヤヌスキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項23〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌または障害、例えば、固形腫瘍、例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌;または造血器腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄白血病、リンパ性白血病)を処置するためにINC42と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、INC424が(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリルである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 癌がJAK変異、例えば、JAK2 V617F変異を有するかまたは有するとして同定される、請求項45に記載の使用または方法。
- 免疫調節剤が、FGF受容体阻害剤と組み合わせて使用するニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 免疫調節剤が、表1に記載する癌、例えば、固形腫瘍、例えば、消化器/胃腸癌;または血液癌を処置するために、BUW078と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペンブロリズマブまたはMSB0010718Cであり、ここで、BUW078が8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミドである、請求項1〜2または6〜30のいずれかに記載の使用または請求項3〜30のいずれかに記載の方法。
- 対象における癌を処置するために使用する抗PD−1抗体または抗TIM−3抗体および第二治療剤を含む組み合わせ剤であって、
(i)PD−1阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され;
(ii)第二治療剤が:
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド
の1以上から選択される、組み合わせ剤。 - 対象における癌を処置するために、対象に抗PD−1抗体または抗TIM−3抗体および第二治療剤を投与することを含む、方法であって、
(i)PD−1阻害剤がニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピディリズマブから選択され;そして
(ii)第二治療剤が:
1)(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−((S)−2−(4−(4−フルオロベンゾイル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
2)((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン);
3)(S)−1−(4−クロロフェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン;
4)N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド;
5)米国8,735,551号に記載するような、配列番号141のVHおよび配列番号140のVLを含む、抗HER3モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント;
6)(E)−N−ヒドロキシ−3−(4−(((2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アクリルアミド;
7)(3R)−3−シクロペンチル−3−[4−(7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンニトリル;および/または
8)8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミド
の1以上から選択され、
それにより癌を処置する、方法。 - 免疫調節剤(例えば、共刺激性分子のアクティベーターまたは免疫チェックポイント分子の阻害剤の1以上)および第二治療剤、例えば、表1に提供する1)IAP阻害剤;2)TORキナーゼ阻害剤;3)HDM2リガーゼ阻害剤;4)PIMキナーゼ阻害剤;5)HER3キナーゼ阻害剤;6)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;7)ヤヌスキナーゼ阻害剤;または8)FGF受容体阻害剤の1以上から選択される第二治療剤を含む、組成物(例えば、1以上の組成物または投与形態)。
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