UA115151C2 - Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор b-raf та інгібітор деацетилази гістонів, та її застосування при лікуванні проліферативних захворювань - Google Patents
Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор b-raf та інгібітор деацетилази гістонів, та її застосування при лікуванні проліферативних захворювань Download PDFInfo
- Publication number
- UA115151C2 UA115151C2 UAA201505166A UAA201505166A UA115151C2 UA 115151 C2 UA115151 C2 UA 115151C2 UA A201505166 A UAA201505166 A UA A201505166A UA A201505166 A UAA201505166 A UA A201505166A UA 115151 C2 UA115151 C2 UA 115151C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- inhibitor
- proliferative disease
- kai
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 31
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 claims description 28
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 8
- -1 OMO-4817 Chemical compound 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 6
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 4
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methyl-1-oxopentyl]amino]-2-phenylacetic acid cyclopentyl ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)C(=O)NO)CC(C)C)C=1C=CC=CC=1)OC1CCCC1 FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 2
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- GLNWREBYRLDPQP-MHZLTWQESA-N cyclopentyl (2s)-2-[[4-[[8-(hydroxyamino)-8-oxooctanoyl]amino]phenyl]methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCCCCC(=O)NO)=CC=C1CN[C@@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1CCCC1 GLNWREBYRLDPQP-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000027829 mitochondrial depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229950009112 tefinostat Drugs 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950005801 tosedostat Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- KEUDMLLLHGLIGH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;pyrimidine Chemical class C=1C=NNC=1.C1=CN=CN=C1 KEUDMLLLHGLIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000181331 Saron Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000033757 response to extracellular stimulus Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор B-Raf формули (I) EMBED ISISServer (I) або його фармацевтично прийнятну сіль; та (b) інгібітор деацетилази гістонів, який являє собою панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль, для одночасного, окремого або послідовного введення.
Description
ре нм М ее сі
М 02 й / м--м / /" реє Ше
Й Й | (І) або його фармацевтично прийнятну сіль; та (р) інгібітор деацетилази гістонів, який являє собою панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль, для одночасного, окремого або послідовного введення.
Галузь техніки
Комбінація інгібітора кінази В-Каї та інгібітора деацетилази гістонів, яку застосовують для лікування проліферативних захворювань. Винахід стосується також застосування такої комбінації при лікуванні проліферативних захворювань; фармацевтичних композицій зазначеної комбінації засобів та способів лікування суб'єкта який страждає від проліферативного захворювання, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості такої комбінації.
Рівень техники
Протеїнкінази являють собою велику родину білків, які відіграють головну роль у регуляції широкого спектра клітинних процесів та у забезпеченні контролю клітинної функції. Аберантну активність кінази спостерігали в багатьох хворобливих станах, включаючи доброякісні та злоякісні проліферативні порушення, а також захворювання, викликані неналежною активацією імунної та нервової систем.
Сигнальний шлях Каз-Наї!-МЕК-ЕКК передає сигнали від рецепторів клітинної поверхні до ядра та є необхідним для проліферації і виживання клітин. Оскільки 10-20 95 типів раку людини характеризується онкогенною мутацією Каб, і багато типів раку людини мають активовані рецептори фактора росту, то цей шлях є ідеальною мішенню для втручання.
Родина серин/гтреонін кіназ Каї включає три члени: С-Каї (або Каї-1), В-Каї та А-Ваї.
Активуючі алелі В-Каї було виявлено у «70 95 випадків меланоми, 40 95 випадків папілярної тиреоїдної карциноми, 30 9о випадків карциноми яєчників низького ступеня злоякісності та в 10 95 випадків колоректального раку. Більшість мутацій В-Каї виявлено в домені кінази, де на частку єдиного заміщення (МбООЕ) припадає 80 95. Мутовані білки В-Каї активують шлях Каї-
МЕК-ЕКК або за рахунок підвищеної активності кінази щодо МЕК, або за рахунок активації С-
Каг. Інгібітор В-Каї у застосовуваній у даний час комбінованій терапії пригнічує клітинні процеси, в яких бере участь кіназа В-Наї, шляхом блокування сигнального каскаду в цих ракових клітинах і, зрештою, викликає затримку росту та/або загибель клітин.
Оборотне ацетилювання гістонів являє собою головний регулятор генної експресії, який діє шляхом зміни доступності ДНК для факторів транскрипції. У нормальних клітинах деацетилаза гістонів (НОСА) та ацетилтрансфераза гістонів разом регулюють рівень ацетилювання гістонів
Зо для підтримки балансу. Пригнічення НОА призводить до накопичення гіперацетильованих гістонів, що призводить до різних клітинних відповідей. Інгібітори деацетилази гістонів було досліджено щодо їхньої терапевтичної дії на ракові клітини. У недавніх розробках у сфері досліджень інгібіторів деацетилази гістонів було отримано активні сполуки, високоефективні та стабільні, які підходять для лікування проліферативних захворювань.
Цей винахід базується на тому відкритті, що гальмування клітинного циклу та апоптоз у результаті інгібування В-Каї посилюється, якщо лікування інгібітором В-Каї комбінують з лікуванням інгібітором деацетилази гістонів. Інгібітор деацетилази гістонів сенсибілізує клітини меланом до загибелі під дією В-Каї, навіть у випадку клітин, які раніше набули резистентності до інгібіторів В-Наї.
Суть винаходу
Винахід стосується терапевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор В-Каї та (Б) інгібітор деацетилази гістонів, придатний для окремого, одночасного або послідовного введення суб'єкту, що потребує цього, з метою лікування або попередження проліферативного захворювання.
У даній галузі техніки відомі інгібітори В-Каї та їхнє застосування для лікування проліферативних захворювань. Вемурафеніб (РІ Х.4032) являє собою інгібітор ВЕАЕ, схвалений
ЕБА для лікування пацієнтів з меланомою, в яких пухлини експресують генну мутацію, що отримала назву ВКАЕЄ МбО0Е. Бензімідазол-піридилові ефіри описані в патенті США 7482367, який включений у даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, де описані також інгібітори В-Каї, прийнятні в комбінаціях згідно з даним винаходом. Піразол-піримідини, описані в публікації М/О 2011/025927, яка включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі, являють собою інший клас інгібіторів В-Каї, придатних для представлених комбінацій.
Переважний інгібітор В-Каї для комбінацій за винаходом являє собою сполуку Формули (І)
А кит нн о /й !
НМ М ре
Мт Ж т ж І А т;
ММ МН ко Охвго г
Інгібітори деацетилази гістонів також відомі в даній галузі техніки. Такі сполуки включають беліностат, панобіностат, тріхостатін А, ВІ-1521, РХ-118490, СИОЮО-101, праціностат, воріностат, ОМО-4817, тоседостат, піроксамід, батімастат, тефіностат та буфексамак.
Панобіностат являє собою особливо прийнятний інгібітор деацетилази гістонів для застосування в комбінаціях згідно з даним винаходом. Панобіностат має хімічну назву М- гідрокси-3-І4-((2-(2-метил-1 Н-індол-3-іл)-етил|аміно|метилІфеніл|-2Е-2-пропенамід і він описаний у заявці на патент РСТ УМО 02/22577, яка включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Панобіностат має хімічну формулу її ; , Кк да о вжи М шк х-ї м у.
Й
Детальний опис винаходу
Винахід стосується терапевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор В-Каї та (Б) інгібітор деацетилази гістонів, для окремого, одночасного або послідовного введення.
Даний винахід стосується, зокрема, терапевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор В-Каї формули (І)
Х ее - м) С
НМ. ОМ.
У с ща - жі
УК
М-мо 0 Мн - Е Охе і кое " ! (83, або його фармацевтично прийнятну сіль та (Б) інгібітор деацетилази гістонів.
Відповідні комбінації, охоплені цим аспектом винаходу, включають комбінації, в яких інгібітор деацетилази гістонів являє собою беліностат, панобіностат, тріхостатін А, ВІ -1521, РХ- 118490, СО0С-101, праціностат, воріностат, ОМО-4817, тоседостат, піроксамід, батімастат, тефіностат або буфексамак.
Даний винахід додатково стосується фармацевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор В-Каї та (Б) інгібітор деацетилази гістонів панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Прийнятні комбінації, охоплені цим аспектом винаходу, включають комбінації, в яких інгібітор В-Каї являє собою вемурафеніб, КАГ265 або сполуку Формули (1).
Даний винахід стосується, зокрема, фармацевтичної комбінації, що містить: (а) інгібітор В-Каї формули (І)...
Її ше
НМ. м 2-й
Мем Мн -щКй Есе.
М хо ! Ф або його фармацевтично прийнятну сіль та (Б) інгібітор деацетилази гістонів панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Тут і далі комбінації інгібітора В-Каї та інгібітора деацетилази гістонів, комбінації інгібітора В-
Каг Формули (І) та інгібітора деацетилази гістонів, комбінації інгібітора В-Каї та інгібітора деацетилази гістонів панобіностату, а також комбінації інгібітора В-Каї Формули (І) та інгібітора деацетилази гістонів панобіностату окремо та в сукупності називаються Комбінацією згідно з винаходом.
Даний винахід стосується, зокрема, Комбінації згідно з винаходом, прийнятної для окремого, одночасного або послідовного введення суб'єкту, що потребує цього, для лікування або попередження проліферативного захворювання.
Даний винахід стосується також Комбінації згідно з винаходом для застосування при отриманні фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування або попередження проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього.
Даний винахід додатково стосується застосування Комбінації згідно з винаходом для отримання фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування або попередження проліферативного захворювання.
Даний винахід стосується способу лікування суб'єкта, який страждає на проліферативне захворювання, що включає введення зазначеному суб'єкту Комбінації згідно з винаходом у кількості, яка сукупно є терапевтично ефективною проти проліферативного захворювання.
У даному винаході додатково представлена комерційна упаковка, що містить в якості терапевтичних засобів Комбінацію згідно з винаходом разом з інструкціями з одночасного, окремого або послідовного введення для застосування з метою відстрочення прогресування або лікування проліферативного захворювання.
Загальні терміни, використовувані в цьому документі, мають такі значення, якщо спеціально
Зо не вказано інше:
Терміни "містить" та "включає" використані в цьому документі в їхньому необмеженому значенні, якщо не вказано інше.
Терміни в однині в контексті опису даного винаходу (особливо в контексті подальшої формули винаходу) слід розуміти як такі, що охоплюють і однину, і множину, якщо в цьому документі не вказано або з контексту явно не випливає інше. При використанні форми множини для сполук, солей і т.п. слід мати на увазі також одну сполуку, сіль або т.п.
Терміни "комбінація", "терапевтична комбінація" або "фармацевтична комбінація", використовувані в даному документі, означають або фіксовану комбінацію у вигляді одиничної дозованої лікарської форми, або набір компонентів для комбінованого введення, в якому окремі компоненти комбінації (а) та (Б) можуть бути введені незалежно в один і той самий час або окремо з інтервалами часу, які забезпечують можливість прояву спільного, наприклад, синергетичного ефекту компонентів комбінації.
Термін "фармацевтична композиція" в даному документі стосується суміші або розчину, що містять щонайменше один терапевтичний засіб, який підлягає введенню суб'єкту, наприклад, ссавцю або людині, для попередження або лікування конкретного захворювання або стану, що вразили ссавця.
Термін "фармацевтично прийнятний" в даному документі стосується таких сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які за результатами ретельної медичної клінічної оцінки є придатними для контакту з тканинами організму суб'єкта, наприклад, ссавця або тварини, без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно до прийнятного співвідношення користі та ризику.
Термін "комбінований препарат" у даному документі стосується, зокрема, "набору компонентів" у тому розумінні, що компоненти комбінації (а) та (б), описані вище, можуть бути дозовані незалежно або із застосуванням різних фіксованих комбінацій з певними кількостями компонентів комбінації (а) та (Б), тобто одночасно або в різні моменти часу. Потім елементи набору компонентів можуть бути, наприклад, введені одночасно або з хронологічним зсувом, тобто в різні моменти часу і з рівними або різними інтервалами часу для будь-якого елементу набору компонентів. Відношення загальної кількості компонента комбінації (а) до компонента комбінації (Б), що підлягають введенню в комбінованому препараті, може варіюватися, наприклад, відповідно до потреб підгрупи пацієнтів, що підлягають лікуванню, або потреб одного пацієнта.
Термін "спільне введення" або "комбіноване введення" при використанні в даному документі охоплює введення обраних терапевтичних засобів одному пацієнту та включає схеми лікування, в яких ці засоби необов'язково вводять одним і тим самим способом введення або в один і той самий час.
Термін "лікує" або "лікування" при використанні в даному документі включає полегшення, зменшення або поліпшення щонайменше одного симптому у суб'єкта або забезпечення відстрочення прогресування захворювання. Наприклад, лікування може являти собою зменшення одного або більше симптомів порушення або повне усунення порушення, такого як рак. У значенні за даним винаходом термін "лікувати" означає також зупинку, відстрочення виникнення (тобто період до клінічного прояву захворювання) та/або зменшення ризику розвитку або погіршення захворювання. Термін "захищати" при використанні в даному документі означає попередження, відстрочення або лікування, або всі ці дії, відповідно до обставин, розвитку, тривалості або ускладнення захворювання у суб'єкта.
Термін "спільно терапевтично активні" або "спільний терапевтичний ефект" означає те, що терапевтичні засоби можуть бути введені окремо (з хронологічним зсувом, особливо при послідовному введенні) з переважними для них інтервалами часу, теплокровним тваринам, особливо людям, що підлягають лікуванню, і вони все ще проявляють (переважно синергетичну) взаємодію (спільний терапевтичний ефект). І в цьому випадку можна, крім іншого, потім визначити рівні в крові, які вказують на те, що обидві сполуки містяться в крові людини, яка підлягає лікуванню, щонайменше протягом певного інтервалу часу.
Термін "фармацевтично ефективна кількість" або "клінічно ефективна кількість", або "герапевтично ефективна кількість" комбінації терапевтичних засобів являє собою кількість, достатню для забезпечення помітного поліпшення щодо базової лінії клінічно спостережуваних ознак і симптомів порушення, яке лікують зазначеною комбінацією.
Термін "суб'єкт" або "пацієнт" при використанні в даному документі включає тварин, які можуть страждати або бути ураженими раком або будь-яким порушенням, яке включає, прямо або побічно, рак. Приклади суб'єктів включають ссавців, наприклад, людей, собак, корів, коней, свиней, овець, кіз, котів, мишей, кролів, щурів та трансгенних тварин, які не є людиною. У переважному варіанті реалізації винаходу суб'єкт являє собою людину, наприклад, людину, що страждає, має ризик виникнення, або потенційно здатна захворіти на рак.
Терміни "близько" або "приблизно" мають значення в межах 10 95, більш переважно, в межах 5 95 від даного значення або діапазону.
Компоненти (а) та (Б) комбінації можуть бути введені у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. "Фармацевтично прийнятна сіль" при використанні в даному документі, якщо не вказано інше, включає солі кислотних та основних груп, які можуть бути присутніми в сполуках згідно з даним винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом, що є основними за природою, можуть утворювати широкий спектр солей із різними неорганічними та органічними кислотами. Кислоти, які можуть бути використані для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей таких основних сполук згідно з даним винаходом, являють собою кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як ацетатні, бензоатні, бромідні, хлоридні, цитратні, фумаратні, гідробромідні, гідрохлоридні, йодидні, лактатні, малеатні, малеатні, нітратні, оксалатні, саліцилатні, сукцинатні та тартратні солі. Панобіностат, зокрема, вводять у вигляді його лактатної солі. Інгібітор В-Каї Формули (1),
зокрема, вводять у формі вільної основи у вигляді таких лікарських форм, як тверда дисперсія або мікроемульсія.
Якщо інше не зазначено або явно не випливає з контексту, то посилання на терапевтичні засоби, що є прийнятними для Комбінації згідно з винаходом, включає і вільні основи цих сполук, і всі фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
Даний винахід стосується також комбінації, такої як комбінований препарат або фармацевтична композиція, що містить Комбінацію згідно з винаходом, зокрема, комбінований препарат або фармацевтичну композицію, що містить (а) інгібітор В-Каї формули (І)
Ї зо скн
Шк : !
Мо са
Я с ай А
ММ. МН ! ФО або його фармацевтично прийнятну сіль та (Б) інгібітор деацетилази гістонів панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід стосується, зокрема, Комбінації згідно з винаходом, придатної для лікування або попередження проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього. В цьому варіанті реалізації даного винаходу Комбінацію згідно з винаходом застосовують для лікування або попередження проліферативного захворювання, що включає введення суб'єкту комбінованої терапії, наприклад, такої, що містить ефективну кількість інгібітора В-Каї Формули
Ї та панобіностат. Переважно, ці інгібітори вводять у терапевтично ефективних дозах, які, при комбінуванні, забезпечують сприятливий ефект. Введення може бути окремим, одночасним або послідовним.
В одному з варіантів реалізації винаходу проліферативне захворювання являє собою рак.
Термін "рак" в даному документі означає широкий спектр пухлин, в тому числі всі солідні пухлини та гематологічні злоякісні захворювання. Приклади таких пухлин включають, але не обмежуються ними, доброякісні або злоякісні пухлини головного мозку, легень (зокрема, дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень), плоских клітин, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови та шиї, нирок, сечоводу, яєчників, передміхурової залози, товстої та прямої кишок, стравоходу, яєчок, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома матки, саркома фаллопієвих труб, ендометрію, шийки матки, піхви або вульви), пухлини щитовидної залози, підшлункової залози, кісток, шкіри, меланому, пухлини матки, яєчників, прямої кишки, анального каналу, товстої кишки, яєчок, хворобу Ходжкіна, пухлини стравоходу, тонкого кишечника, ендокринної системи (наприклад, щитовидної, паращитовидної або надниркової залози), саркоми м'яких тканин, уретри, пеніса, лейкози, лімфоми, неоплазми центральної нервової системи, саркоми, мієломи, біліарні пухлини, пухлини печінки, нейрофіброматоз, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), мієлодиспластичні синдроми (МДС) та саркому Капоші.
У додатковому варіанті реалізації даного винаходу проліферативне захворювання являє собою меланому, рак легень (в тому числі недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)), колоректальний рак (КРР), рак молочної залози, рак нирок, такий як, наприклад, нирково- клітинна карцинома (НКК), рак печінки, ендометріальний рак, гострий міелогенний лейкоз (ГМЛ), мієлодиспластичні синдроми (МДС), рак щитовидної залози, зокрема, папілярний рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз або гепатоцеллюлярну карциному.
У додатковому варіанті реалізації даного винаходу проліферативне захворювання являє собою солідну пухлину. Термін "солідна пухлина" означає, зокрема, меланому, рак молочної залози, рак яєчників, колоректальний рак та рак шлунково-кишкового тракту в цілому, рак шийки матки, рак легенів (включаючи дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак голови та шиї, рак сечового міхура, рак передміхурової залози або саркому Капоші. Комбінації згідно з даним винаходом пригнічують зростання солідних пухлин, а також рідинних пухлин.
Крім того, залежно від типу пухлини та конкретної застосовуваної комбінації може бути досягнуто зменшення об'єму пухлини. Комбінація згідно з винаходом, описана в цьому документі, підходить також для попередження метастатичного поширення пухлин і росту або розвитку мікрометастазів. Комбінація згідно з винаходом, описана в цьому документі, підходить для лікування пацієнтів з несприятливим прогнозом, зокрема, таких пацієнтів з несприятливим прогнозом, які страждають від метастатичної меланоми, колоректального раку або раку підшлункової залози. Комбінація згідно з винаходом особливо підходить для лікування пацієнтів, які раніше набули резистентності до лікування інгібіторами В-Наї.
У додатковому варіанті реалізації винаходу пролірфреративне захворювання являє собою меланому або колоректальний рак, зокрема, меланому або колоректальний рак із резистентністю до лікування інгібіторами В-Ваї.
Комбінація згідно з винаходом особливо підходить для лікування ракових захворювань із генетичною альтерацією на шляху сигнальної трансдукції КАБ/КАР/МЕК, такої як, наприклад, мутація В-Каї або ампліфікація гена.
В одному з важливих варіантів реалізації винаходу рак, який підлягає лікуванню, характеризується мутацією В-Каї, наприклад, колоректальний рак та меланома з мутованим В-
Кая зокрема, така меланома або колоректальний рак із резистентністю до лікування інгібіторами В-Каї. Зокрема, мутація В-Каї являє собою мутацію Мб600, наприклад, мутацію
М6ООЕ, УбООК або Уб000.
Природа пролиферативних захворювань є багатофакторною. За деяких обставин можна комбінувати ліки з різними механізмами дії. Однак просте комбінування терапевтичних засобів з різним механізмом дії необов'язково призводить до отримання комбінацій з переважною дією.
Введення фармацевтичної комбінації згідно з даним винаходом може призводити не тільки до сприятливого ефекту, наприклад, синергетичного терапевтичного ефекту, наприклад, щодо полегшення, відстрочення прогресування або пригнічення симптомів, але і до додаткових, несподіваних сприятливих ефектів, наприклад, до меншої кількості побічних ефектів, більшої тривалості відповіді, поліпшення якості життя або зниження тяжкості захворювання, у порівнянні з монотерапією із застосуванням тільки одного фармацевтично терапевтичного засобу, застосовуваного в комбінації згідно з даним винаходом.
Додаткова перевага полягає в тому, що можуть бути використані більш низькі дози терапевтичних засобів Комбінації згідно з винаходом, наприклад, необхідні дози найчастіше можуть бути не тільки зменшені, але й можуть рідше застосовуватися, або можуть бути використані для зменшення випадків побічних ефектів, які спостерігаються при застосуванні тільки одного з компонентів комбінації. Це відповідає бажанням і вимогам пацієнтів, що підлягають лікуванню.
За допомогою загальновизнаних експериментальних моделей можна показати, що
Комбінація згідно з винаходом забезпечує сприятливі ефекти, описані раніше в даному документі. Фахівці у даній галузі техніки можуть вибрати релевантну експериментальну модель для підтвердження зазначених переважних ефектів. Фармакологічна активність Комбінації згідно з винаходом може бути продемонстрована, наприклад, у дослідженні на клітинній лінії, як описано далі.
Відповідно до додаткового аспекту, в даному винаході представлена синергетична комбінація для введення людям, що містить інгібітор В-Каї Формули І! та панобіностат, при цьому діапазон доз для кожного компонента відповідає синергетическим діапазонам, передбачуваним за результатами прийнятної іп мійго моделі пухлини або клінічного дослідження. Як правило, інгібітор В-Каї Формули І вводять у дозі в діапазоні від 10 мг до 450 мг за добу, більш конкретно від 50 до 350 мг за добу, наприклад, 100, 200 або 300 мг за добу, а панобіностат вводять у дозі в діапазоні від 100 до 1500 мг за добу, наприклад, 200-1000 мг за
БО добу, наприклад, 200, 400, 500, 600, 800, 900 або 1000 мг за добу, при цьому добову дозу вводять однією або двома щоденними дозами.
Одним із завдань даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції, що містить
Комбінацію згідно з винаходом, яка спільно терапевтично ефективна проти проліферативного захворювання. В такій композиції комбінація компонентів (а) та (5) може бути введеною або в одній композиції, або в разовій лікарській формі, яку вводять паралельно, але окремо, або може бути введеною послідовно будь-яким прийнятним способом. Разова лікарська форма також може бути фіксованою комбінацією.
Фармацевтичні композиції для окремого введення обох компонентів комбінації або для введення у фіксованій комбінації, тобто єдиної лікарської композиції, що містить Комбінацію 60 згідно з винаходом, можуть бути отримані за способами, відомим рег 5е, і вони являють собою композиції, які підходять для ентерального, такого як пероральне або ректальне, або парентерального введення ссавцям (теплокровним тваринам), у тому числі людині, що містять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного фармакологічно активного компонента комбінації окремо, наприклад, як описано вище, або в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв, особливо прийнятних для ентерального або парентерального застосування.
Нова фармацевтична композиція може містити від близько 0,195 до близько 99,9 95, переважно від близько 1 95 до близько 60 95 терапевтичного(-них) засобу(-ів).
Прийнятні фармацевтичні композиції для комбінованої терапії для ентерального або парентерального введення являють собою, наприклад, композиції у формі одиниць дозування, таких як вкриті цукром таблетки, таблетки, капсули або супозиторії, або ампули. Якщо не вказано інше, їх отримують за способами, відомими рег 5е, наприклад, шляхом різного стандартного змішування, розтирання в порошок, прямого пресування, гранулювання, покриття цукром, розчинення, процесами ліофілізації гранулювання з розплаву або прийомами виготовлення, зрозумілими фахівцям у даній галузі техніки. Слід розуміти, що окремий вміст компонента комбінації, що міститься в окремій дозі кожної лікарської форми, необов'язково має становити ефективну кількість, оскільки необхідна ефективна кількість може бути досягнута шляхом введення безлічі одиниць дозування.
В одному з варіантів реалізації даний винахід стосується також Комбінації згідно з винаходом для застосування при отриманні фармацевтичної композиції або лікарського засобу для лікування або попередження проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього.
Відповідно до даного винаходу, терапевтично ефективна кількість кожного з комбінованих компонентів Комбінації згідно з винаходом може бути введена одночасно або послідовно та в будь-якому порядку, і ці компоненти можуть бути введені окремо або у вигляді фіксованої комбінації. Наприклад, спосіб лікування проліферативного захворювання згідно з даним винаходом може включати (ї) введення засобу (а) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі і (ії) введення засобу (Б) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, одночасно або послідовно в будь-якому порядку, у спільно терапевтично ефективних
Зо кількостях, переважно в синергетично ефективних кількостях, наприклад, у щоденних або переривчастих дозах, відповідних кількостях, описаних у цьому документі. Окремі компоненти
Комбінації згідно з винаходом можуть бути введені окремо в різний час протягом курсу терапії або паралельно в окремих або єдиних формах комбінації. Тому даний винахід слід розуміти як такий, що охоплює всі такі режими одночасного лікування або лікування, що чергується, і слід відповідним чином інтерпретувати термін "введення".
Ефективна доза кожного компонента комбінації, застосовуваного в Комбінації згідно з винаходом, може варіюватися залежно від конкретної застосовуваної сполуки або фармацевтичної композиції, способу введення, стану, що підлягає лікуванню, і тяжкості стану, що підлягає лікуванню. Отже, режим дозування Комбінації згідно з винаходом вибирають відповідно до різних факторів, включаючи спосіб введення і ниркову та печінкову функцію пацієнта. Досвідчений клініцист або лікар може легко визначити та призначити ефективну кількість окремих терапевтичних засобів, необхідну для полегшення, протидії або зупинки розвитку стану.
Оптимальні співвідношення окремих і комбінованих доз, а також концентрації комбінованих компонентів (а) та (Б) Комбінації згідно з винаходом, які забезпечують ефективність без токсичності, базуються на кінетиці доступності терапевтичних засобів для сайтів-мішеней, і їх визначають за способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки.
Ефективна доза кожного компонента комбінації може вимагати більш частого введення однієї сполуки (сполук), порівняно з іншою сполукою(-ами) в комбінації. Тому для забезпечення правильного дозування упаковані фармацевтичні продукти можуть містити одну або більше лікарських форм, які містять комбінацію сполук, та одну або більше лікарських форм, що містять одну сполуку комбінації, але не містять іншої сполук (сполук) комбінації.
При застосуванні комбінованих компонентів, які використані в Комбінації згідно з винаходом, у формі, що продається у вигляді одних ліків, їхня доза та спосіб введення можуть відповідати інформації, представленій на вкладці упаковки відповідних ліків. що продаються, якщо в цьому документі не вказано інше.
Оптимальна доза кожного компонента комбінації для лікування проліферативного захворювання може бути визначена емпірично для кожного індивідуума із застосуванням відомих способів, і вона залежить від безлічі факторів, включаючи, але не обмежуючись ними, бо ступінь поширення захворювання; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і харчування індивідуума; час і спосіб введення; та інші лікарські засоби, які приймає індивідуум. Оптимальні дози можуть бути встановлені за допомогою стандартного тестування і процедур, відомих у даній галузі техніки.
Кількість кожного компонента комбінації, що може бути змішаною з матеріалами носіїв для отримання разової лікарської форми, варіюється залежно від індивідуума, що проходить лікування, і конкретного способу введення. У деяких варіантах реалізації винаходу разові лікарські форми, що містять комбінацію засобів, описану в цьому документі, містять такі кількості кожного засобу комбінації, які зазвичай вводять при окремому введенні цих засобів.
Частота введення доз може варіюватися залежно від застосовуваної сполуки і конкретного стану, що підлягає лікуванню або попередженню. Як правило, переважним є застосування мінімальної дози, достатньої для забезпечення ефективної терапії. Як правило, паціенти можуть бути перевірені на терапевтичну ефективність із застосуванням аналізів, прийнятних для стану, що підлягає лікуванню або попередженню, які добре відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Даний винахід стосується способу лікування суб'єкта, що страждає від проліферативного захворювання, який включає введення зазначеному суб'єкту Комбінації згідно з винаходом у кількості, яка спільно терапевтично ефективна проти проліферативного захворювання.
Зокрема, проліферативне захворювання, яке підлягає лікуванню Комбінацією згідно з винаходом, являє собою меланому або колоректальний рак, зокрема, меланому або колоректальний рак із мутованим В-Каї, наприклад, меланому або колоректальний рак із мутованим УбО0 В-Каї, зокрема, таку меланому або колоректальний рак із мутованим В-Наї, який є стійким до лікування інгібіторами В-Каї, такими як вемурафеніб або сполуки Формули І.
Крім того, лікування може включати хірургічне втручання або радіотерапію.
Даний винахід додатково стосується Комбінації згідно з винаходом для застосування при лікуванні проліферативного захворювання, зокрема, рака.
Даний винахід додатково стосується комерційної упаковки, що містить терапевтичні засоби
Комбінації згідно з винаходом разом з інструкціями щодо їхнього одночасного, окремого або послідовного введення при застосуванні для відстрочення прогресування або лікування проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього.
Наступні Приклади ілюструють даний винахід, описаний вище; однак вони жодним чином не обмежують обсягу даного винаходу. Переважні ефекти фармацевтичної комбінації за винаходом можуть бути визначені також за допомогою інших експериментальних моделей, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Приклад 1
Способи:
Клітинні лінії Клітинні лінії МеІ-Р1-рге; Ме!І-Р1-розі; МеІ-РЗ-рге та МеІ-РЗ-розі отримали з пухлин меланоми у пацієнтів до та після вемурафенібу. Культури отримали перенесенням свіжого матеріалу меланоми з організму пацієнтів у середовище ЕРМІ із додаванням 10 95 ембріональної бичачої сироватки та пеніциліну/стрептоміцину.
Вестерн- Клітини помістили в чашки для тканинних культур, а на наступний день блоттінг замінили середовище свіжим середовищем, що містить або контроль,
ДМСоО-носій; або 5 мкМ інгібітора В-Каї Формули (І); або 30 нм панобіностату, або комбінацію обох засобів (СОМВО), на зазначений період часу. Білки екстрагували з клітин протягом 30 хвилин при 4 "С, використовуючи буфер для радіо-імунопреципітації (КІРА) (1 95 МРАО, 0,5 95 дезоксихолату натрію, 0,1 95 505 у РВ5) з інгібіторами протеази (Коспе, Базель, Швейцарія). Концентрацію білків визначали за допомогою набору для аналізу білків Ос (Віо-Кай, Геркулес, штат Каліфорнія). Білки (40 мкг) розділяли на поліакриламідних гелях із 12 956 505 та переносили на мембрани Іттобіїоп-Р (Мій роге, Біллеріка, штат Массачусетс) при 15 мА/см2 протягом 2 годин, використовуючи пристрій Віо-Кай для напівсухого переносу. Мембрани блокували 5 95 розчином сухого знежиреного молока у Тгіх-буферному сольовому розчині (ТВ5).
Мембрани випробовували первинним антитілом, розведеним у 0,5 95 розчині Тжееп в ТВ5 (ТТВ5) протягом щонайменше двох годин, потім тричі промивали, щоразу по п'ять хвилин. Вторинні антитіла розбавляли 1:3000 у ТТВ5 та наносили на мембрани на одну годину при кімнатній температурі. Потім мембрани чотири рази промивали ТТВ5, щоразу по 15-
20 хвилин та проявляли хемілюмінесцентним розчином, посиленим пероксидним буфером Іттипо-5їаг НАР (Віо-Каад), використовуючи І АЗ- 3000 (ЕціїБіт).
Використані первинні антитіла:
ЕККТ/2 (Ме 9102, СеїІ бБідпаїІїпд); р-ЕВК (зс-7974, Запіа Стги?); РАВР-1 (5с- 8007, бБапіа Сги7); НОАСІ (5с-81598, Ззапіа Сти7); НОАС2 (вс-55541, Запіа
Сти?); НОАСЗ (5с-130319, Запіа Сти7); НОАСВ (5с-56687, Запіа Сти?);
САРОН (5с-32233, Запіа Стги?з).
Використані вторинні антитіла: антимишачий Ідс-НАР (1706516, Віо-Каа); антищурячий ІДО-НАР 1706515, Віо-Над).
Аналіз Використовували проточну цитометрію для визначення загибелі клітин із проточної застосуванням клітинного циклу або аналізу анексину. Додатково цитометрії вимірювали мітохондріальну деполярізацію з мітохондріальним барвником загибелі та УС-1, а активацію каспаз вимірювали за допомогою барвника 7-МАЮ-ЕМК- фенотипу клітин | РІТС. У всіх цих експериментах клітини поміщали в чашки для тканинних культур, а на наступний день середовище замінювали свіжим середовищем, що містить зазначену концентрацію інгібітора В-Наї
Формули (І) та/або панобіностату. Якщо концентрація не вказана, то клітини обробляли 5 мкМ інгібітора В-Каї Формули (І) та 30 нм панобіностату. Через 48 годин злиплі та плаваючі клітини збирали та об'єднували, і забарвлювали для аналізу проточної цитометрії, як детально описано нижче.
Проточна Для аналізу клітинного циклу клітини забарвлювали розчином, що містить цитометрия 0,1 95 Тийоп-Х, йодиду пропідію (50 нг/мкл) (Зідта, Сент-Луїс, штат Міссурі) клітинного та рибонуклеази А (50 нг/мкл) (Муогіпіпдііп Віоспетіса! Согр, Лейквуд, штат циклу Нью-Джерсі). Аналізували вміст ДНК із щонайменше 2000 клітин, використовуючи програму мМоаргІТ (Мегпіу Зоймаге, США). Визначали кількість клітин з вмістом суб-с1, використовуючи програму СеПпОиеві (Весіоп рісКкіпхоп, Франклін Лейкс, штат Нью-Джерсі). Вміст суб-с1 є показником загибелі клітин.
Аналіз Забарвлення анексином М виконували за допомогою АРС-кон'югованого анексину-У анексину-У, як детально описано виробником (ВО Віозсіепсе5, Франклін
Лейкс, штат Нью-Джерсі). Клітини, позитивно забарвлені анексином та/або
РІ (вісь у), є апоптичними або некротичними. 6-1 Аналіз 2УС-1 виконували шляхом седиментації зібраних клітин при 2000 об./хв. протягом 5 хвилин на настільній центрифузі, потім повторним суспендуванням клітин в теплому повному середовищі КРМІ, що містить 10 мкм УС-1 (МоіІєсшаг Ргобе5, Юджин, штат Орегон). Клітини інкубували при 37 "С протягом 20 хвилин у темряві, один раз промили РВ5, потім повторно суспендували у РВ5 та аналізували за допомогою проточної цитометрії. Клітини, що показали зсув флуоресценції з зеленого на червоний, вважали клітинами з втратою мітохондріального потенціалу.
Аналіз 72-МАО- Аналіз 9УС-1 виконували седиментацією зібраних клітин при 2000 об./хв.
ЕМК-РІТС протягом 5 хвилин на настільній центрифузі, потім повторним суспендуванням клітин в теплому повному середовищі КРМІ, що містить 10 мкм 2-МАО-ЕМК-РІТС (Моїесшіаг Ргобез5, Юджин, штат Орегон). Клітини інкубували при 37 "С протягом 30 хвилин у темряві, один раз промивали
РВ5, потім повторно суспендували в РВ5 та аналізували задопомогою проточної цитометрії. Клітини, що показали збільшення зеленої флуоресценції, вважали клітинами з активованою каспазою.
Результати:
Клітинні лінії: МеІ-РХ-Рге та МеІ-РХ-розі являють собою клітинні лінії, отримані від пацієнта
Х до і після обробки вемурафенібом.
Терапевтичні засоби: В-Каї являє собою інгібітор В-Каї Формули І, а НОАЇ являє собою панобіностат. 5О являє собою стандартне відхилення.
Забарвлення у клітинному циклі та суб-с1 аналіз мертвих клітин
ПН МО ПО МОЯ МОНО Па Пс сер. станд. відх. сенат ВВЕ Ве ееен 5 сом
МКМ НМ Се 965) відх. оМе-Р3-Рє | 0 | 0 | 31 1 || 65| 10 |24 | 1 11 оМе-Р3З-Рє | 01 | 0 | 101 2 || 85| 6 | 10 | 0 о | 1 оМе-Р3-Рє | 1 | 0 | 121 2 || 90| 6 |5 | 0 о | о оМе-РЗ-Рє | 10 | 0 | 201 з || 92| 4 | 4 | 0 о | о оМе-РЗ-Рє | 0 | 30 | 17 Її 2 || 70 | 2 | 9 | 1 1 111 оМе-РЗ-Рє | 01 | 30 | 42 | 4 || 67 | 29 | 4 | з 2 1 оМе-РЗ-Рє | 1 | 30 | 52 | 5 || 64 | зо | 6 | 5 з | з оМе-РЗ-Рє | 10 | зо | 61 4 || 7л7| 26 | з | 1 1 1 1 оМе-РЗ-Робїї | 0 | 0 | 2 | 1 || 47 | 17 | 36 | 1 111 оМе-РЗ-Ровїї | 01 | 0 | 2 | 0 || 65 | 12 | 23 | 1 1 1 оМе-РЗ-Робїї | 1 | 0 | 2 | 1 || 68 | ло | 22 | 0 1 | о оМе-РЗ-Ровїї | 10 | 0 | 4 | 2 || 72 | 7 | 2 | 1 1 о 111 оМе-РЗ-Ровї | 0 | 30 | 15 | 4 || 69 | 22 | 9 | З | 2 | о оМе-РЗ-Рові | 01 | 30 | 17 ї 4 || 7 | 15 | 8 Її 1 1 1 оМе-РЗ-Ровїї | 1 | 30 | 25 | 9 || 7 | 16 | 7 | 1 1 | о оМе-РЗ-Рові | 10 | зо | 36 | 6 || 62 | зз3 | 5 | 1 1 1 мм ТА
МНЕМ
Бесіди НБН ШИ МБО МБО ПБоЯО НБН НО ПНЯ МОНО НК
МНЕМ
Бесіди НБЛИ НБН ПАЛІ НЛО ППО НОЯ НЬОГО МОНО НОЯ
МНЕМ хв гетеро
МНЕМ
77111111 |Забарвленняанексиномнаквадрат| Стандартневідхилення.д
Клітинна й НОАЇ, | Верхній | Верхній | Нижній | Нижній | | Верхній | Верхній | Нижній | Нижній лінія МКМ НМ лівий | правий | лівий" | правий лівий | правий | лівий | правий
Во НЕ МИ НИОНИ ПОИ ПО ПО ННЯ НАННЯ КОНЯ НОЯ
Рге пе вт
Рге его
Рге пе ввів
Рге тегів го ві
Рге ев гово вн
Рге вх Яви в: лнЬНИ ННІ НБН НБН НБЛИ НИ МБ НБН
Рге вх ав НБНІ НБН НБН ННЯ БИ МБ НИ НВ
Рге
Еснаійй В ПБЛІНБЛНЯ НБН НЯ НІБИ ГНН ОНИ НЯ НЯ
Розі кет Геррт
Розі
Бойл НИ БИ НБН НН НОЯ ВОНИ ВОВНИ ВОК
Розі
Б тай Во БЛІН НБН НБН МОНО ГПО НБН ОСИ НЯ
Розі кер
Розі его
Розі
БАЛІ П БАНЯ НАННЯ НБАЛНЯ Н НОБ НН ПОН НОЯ МОБ
Розі
Ба ВО Пс ПН НИ ПОН НО ПОВНО НОЯ НОЯ
Розі "Нижній лівий являє собою "здорові" клітини оМесРУ-РІіЄ | ОО 77071773 | 1 оМесРУ-РІЄ (| (БЮ 1777777771701171771117120 111113 оМесРУ-РІіЄ (| О0777777/7177771717178001111117117 111112 оМесРУ-Ровії | БО /ї1777777/7011117Ї1111171712 111 оМесРУ-Рові | (10177770 114 1 2 оМесРУ-Рові | -:( 0 ///1777777/79301 17111115 Ї111114 оМесРУ-Рові | (10 717777777/7530 77796 | 6 Ж -«( ( оМесРі-РІіє | ХО 770 Її 9 / 1 оМесРі-РІє (| (1077177777711717011711111110 Ї1111111 оМесРі-РІє (| (077777/717777171717178901 11111211 оМесРі-РоОовї | :: 007777707/717171701 11117177 оМесРі-РоОві (| (ЛО 1777/7017 11111110 Ї1111111 оМесРі-РоОвії | -:(Ф0 17777730 171171117114 ЇЇ 4 оМесРа-РІє | БО 1/0 17179 2 Щ / 1 оМесРа-РІє (| (10177770 1758 ЮЩД | 2 Ж юнжеВФ " оМесРа-РІє (| (ОО /1777777/7530117717117140 1111717 оМесРа-Ровії//| -:0 1777/0117 17111717 Ї111111 оМесРА-Ровії | (10 77/1777777701171711171540 | 172 оМесРА-Ровї | -:(:О0//1777777/75301171717117п24 (МесРа-Ровїї | (10177730 | ..ЮюЮюД86 6 щЩ | 4 мітохондрії оМесРУ-Рові 77077777 17771170 1777717171717192 | щЮ.ЮЮЙ0.С оМесРЗ-РОВІ | (Б: 5 /Ї 7777707017771717171771717171717171717881111111 оМесРЗ-Рові 77707771 Ї777711730 17777177 86 | 2 позитивні оМесРУ-Ровї | (БОЇ 0 юЮ(ї г г77 | 4 оМесРУ-Ровії | («Б | (Зб 17/14 17777171 оМесРУ-Ровії | (0 | 77/79590777177717171717117123 111111
Інгібітор, В-Каї Формули (І) випробували на відповідних рге та рові клітинних лініях, отриманих від пацієнтів до лікування і після продовження лікування вемурафенібом. Інгібітор В-
Кап Формули (І) викликає ефективну зупинку 1 та апоптоз Ваї-мутантної меланоми, що залежить від клітинної лінії. У клітинній лінії меланоми Ме!І-РЗ інгібітор В-Каї Формули (1) викликає ефективну зупинку (31 та низький ступінь апоптозу в клітинній лінії "рге", слабшу зупинку (31 і відсутність апоптозу в клітинній лінії "ро5і". Комбінування панобіностату з інгібітором В-Каї Формули (І) викликає синергетичне збільшення апоптозу в лініях меланоми.
Посилення апоптозу спостерігали також в "рові" клітинних лініях, які раніше набули резистентності до інгібітору В-Каї, вемурафенібу. Це дозволяє припустити, що інгібітори деацетилази гістонів можуть реверсувати отриману резистентність до інгібування В-Каї в меланомі і можуть забезпечувати можливість інгібування В-Каї для ініціації апоптозу у резистентних лініях. Випробували безліч різних відповідних клітинних ліній, і, хоча чутливість була різною, панобіностат та інгібітор В-Каї Формули (І) діяли для синергетичного посилення апоптозу (метод Чоу та Талалая). Меланоцити не гинули у відповідь на обробку інгібітором деацетилази гістонів панобіностатом; інгібітором В-Каї Формули (І) або обома засобами в комбінації.
Дослідили також клітинні події, пов'язані із загибеллю клітини, які виникають у результаті обробки вемурафеніб-резистентних клітин меланоми комбінацією інгібітора В-Каї Формули (Ї) і панобіностату. Клітини Ме!І-РЗ-рові, які не піддалися апоптозу у відповідь тільки на інгібування
В-Каї, представляли особливий інтерес. Комбінація інгібітора В-Каї Формули (Ї) та панобіностату підвищує кількість клітин із активованою каспазою і призводить до отримання клітин із втратою потенціалу на зовнішній мембрані мітохондрій. Додатково спостерігали розщеплення РАБЕР в клітинах, оброблених комбінацією ліків. Розщеплення РАКР спостерігали також у клітинах Ме!І-РЗ-рге, які також піддалися апоптозу під дією інгібітора В-Ваї, при цьому апоптоз був синергетично посилений панобіностатом. Ці спостереження дозволяють припустити активацію класичного каскаду апоптозу, що включає мітохондріальну деполяризацію.
Приклад 2
Для вивчення впливу інгібування деацетилази гістонів на сенсибілізацію клітин меланоми до інгібування В-Каї виконали аналіз генної експресії на клітинах до і після обробки тільки інгібітором В-Каї та порівняли результати з клітинами, обробленими комбінацією інгібітора В-
Каї та інгібітору деацетилази гістонів. У відповідь на інгібітор деацетилази гістонів, залежно від клітинної лінії, змінилася велика кількість генів, автори винаходу були зацікавлені у визначенні клітинних шляхів, які можуть бути важливими мішенями для лікування інгібітором деацетилази гістонів. Для кожної клітинної лінії виконували параметричний аналіз насичення генів (З5ЕА), порівнюючи інгібування тільки В-Каї з комбінацією. Результати для всіх ліній об'єднали,
Зо використовуючи тегасзЕА у програмному забезпеченні СепеРайнет і набори генів клітинних процесів С5.
Активуюча регуляція при лікуванні деацетилазою гістонів: злиття мембран регуляція каскаду тарк метаболізм жирних кислот метаболізм похідних амінокислот транспорт вуглеводів метаболізм стероїдів відповідь на позаклітинний подразник іонний гомеостаз сигнальний шлях трансмембранної рецепторної білкової тирозинкінази метаболізм монокарбонових кислот
Пригнічуюча регуляція при лікуванні деацетилазою гістонів: секреція цитокінів активація активності |пК позитивна регуляція активності |пК реплікація вірусного генома регуляція активності |пК метаболізм нуклеооснов, нуклеозидів та нуклеотидів гуморальна імунна реакція метаболізм нуклеотидів процес біосинтезу нуклеотидів метаболізм тРНК
Висновки:
Інгібітори деацетилази гістонів демонструють можливість застосування в комбінованому лікуванні з інгібіторами В-Каї. Комбінування може бути ефективним в якості первинного лікування, а також для пацієнтів з невдалим первинним лікуванням тільки інгібітором В-Ваї.
Інгібітор В-Каї Формули (І) демонструє ефективне інгібування клітинного циклу та апоптоз, який залежить від клітинної лінії, що посилюється при додаванні інгібітора деацетилази гістонів.
Інгібітор деацетилази гістонів може сенсибілізувати клітини меланоми до загибелі, викликаної інгібітором В-Каї, навіть у клітинних лініях, які раніше набули резистентності до інгібіторів ВКАР.
Claims (13)
1. Фармацевтична комбінація, що містить: (а) інгібітор В-Каї формули (І) рі то С НМ М Ех сі
М. 2 й / М-М и І" О-З- дет Ши Й Й () або його фармацевтично прийнятну сіль; та (Б) інгібітор деацетилази гістонів, який являє собою панобіностат, або його фармацевтично прийнятну сіль, для одночасного, окремого або послідовного введення.
2. Фармацевтична комбінація за п. 1 для застосування при лікуванні проліферативного захворювання у суб'єкта, що потребує цього.
3. Фармацевтична комбінація за п. 1 для застосування при отриманні лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання.
4. Фармацевтична комбінація за п. 3, де проліферативне захворювання являє собою рак.
5. Фармацевтична комбінація за п. 4, де проліферативне захворювання являє собою меланому, рак легень (у тому числі недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)), колоректальний рак (КРР), рак молочної залози, рак нирок, нирково-клітинну карциному (НКК), рак печінки, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), мієлодиспластичні синдроми (МДС), рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз або гепатоцелюлярну карциному.
6. Застосування комбінації за будь-яким з пп. 1-4 для виробництва лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання.
7. Спосіб лікування проліферативного захворювання у пацієнта-людини, що включає одночасне, окреме або послідовне введення терапевтично ефективної кількості (а) інгібітора В-Каї формули (І) Х то С нм м ви сх сі
М. 7 М-Мм ' І" (в) дет Шк -к з ще () . або його фармацевтично прийнятної солі; та Зо (Б) інгібітора деацетилази гістонів, який являє собою панобіностат, або його фармацевтично прийнятної солі,
пацієнту з проліферативним захворюванням.
8. Спосіб за п. 7, у якому проліферативне захворювання являє собою меланому, рак легень, колоректальний рак (КРР), рак молочної залози, рак нирок, нирково-клітинну карциному (НКК), рак печінки, гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), мієлодиспластичні синдроми (МДС), недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ), рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, нейрофіброматоз або гепатоцелюлярну карциному.
9. Спосіб за п. 8, у якому проліферативне захворювання характеризується мутацією В-Наї.
10. Спосіб за п. 9, у якому проліферативне захворювання характеризується мутацією В-Наї У600.
11. Спосіб за п. 7, у якому проліферативне захворювання являє собою меланому.
12. Комбінований препарат, який містить: (а) інгібітор В-Каї формули (І) ре то С нм М вх сі М и й / М-М и Тш де Ше і пото або його фармацевтично прийнятну сіль; та (5) інгібітор деацетилази гістонів панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль, для одночасного, окремого або послідовного введення.
13. Фармацевтична композиція, що містить: (а) інгібітор В-Каї формули (І) Х бо С НМ М т --к сі М 2 7 М-Мм ' Тшй ОоЗ- ре Шк: і о або його фармацевтично прийнятну сіль; та (5) інгібітор деацетилази гістонів панобіностат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261723925P | 2012-11-08 | 2012-11-08 | |
| PCT/EP2013/073452 WO2014072493A1 (en) | 2012-11-08 | 2013-11-08 | Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA115151C2 true UA115151C2 (uk) | 2017-09-25 |
Family
ID=49552384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201505166A UA115151C2 (uk) | 2012-11-08 | 2013-11-08 | Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор b-raf та інгібітор деацетилази гістонів, та її застосування при лікуванні проліферативних захворювань |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150283136A1 (uk) |
| EP (1) | EP2916834A1 (uk) |
| JP (1) | JP2015536964A (uk) |
| CN (1) | CN104994850A (uk) |
| AU (1) | AU2013343425A1 (uk) |
| BR (1) | BR112015010477A2 (uk) |
| CA (1) | CA2890663A1 (uk) |
| HK (1) | HK1214765A1 (uk) |
| RU (1) | RU2015121367A (uk) |
| UA (1) | UA115151C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014072493A1 (uk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
| CA2855243C (en) | 2011-11-11 | 2020-04-14 | Novartis Ag | Method of treating a proliferative disease |
| AU2012340759C1 (en) | 2011-11-23 | 2019-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pharmaceutical formulations |
| EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| BR122024001145A2 (pt) | 2014-03-14 | 2024-02-27 | Novartis Ag | Molécula de anticorpo isolada capaz de se ligar a lag-3, seu método de produção, composição farmacêutica, ácidos nucleicos, vetor de expressão, método para detecção de lag-3 em uma amostra biológica, e uso das referidas molécula de anticorpo e composição |
| CA2960824A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of alk inhibitors |
| WO2016054555A2 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Combination therapies |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| ES2952717T3 (es) | 2014-10-14 | 2023-11-03 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas |
| MX2017011597A (es) | 2015-03-10 | 2018-05-11 | Aduro Biotech Inc | Composiciones y metodos para activar la señalizacion dependiente del "estimulador del gen de interferon". |
| US10729669B2 (en) | 2015-07-28 | 2020-08-04 | University Of Iowa Research Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
| EP3317301B1 (en) | 2015-07-29 | 2021-04-07 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
| EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| WO2017019896A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| EP3355923B1 (en) | 2015-10-01 | 2022-02-23 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma |
| WO2017079112A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
| US20180371093A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
| WO2017223565A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | University Of Iowa Research Foundation | Compositions and methods of treating melanoma |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| WO2018134254A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
| EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
| US11529335B2 (en) | 2020-07-31 | 2022-12-20 | University Of Iowa Research Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| AU2004273615B2 (en) * | 2003-09-23 | 2009-01-15 | Novartis Ag | Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
| PE20070335A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion |
| JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
| DK2688572T3 (en) * | 2011-03-21 | 2017-06-12 | Valcuria Ab | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH AN HDAC INHIBITOR AND A STEROID AND USE THEREOF |
| CN103608012A (zh) * | 2011-06-14 | 2014-02-26 | 诺华股份有限公司 | 在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合 |
-
2013
- 2013-11-08 AU AU2013343425A patent/AU2013343425A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-08 US US14/441,750 patent/US20150283136A1/en active Granted
- 2013-11-08 CN CN201380063549.9A patent/CN104994850A/zh active Pending
- 2013-11-08 CA CA2890663A patent/CA2890663A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-08 JP JP2015541167A patent/JP2015536964A/ja active Pending
- 2013-11-08 UA UAA201505166A patent/UA115151C2/uk unknown
- 2013-11-08 RU RU2015121367A patent/RU2015121367A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-11-08 BR BR112015010477A patent/BR112015010477A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-11-08 EP EP13788784.0A patent/EP2916834A1/en not_active Withdrawn
- 2013-11-08 WO PCT/EP2013/073452 patent/WO2014072493A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-03-09 HK HK16102742.9A patent/HK1214765A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014072493A1 (en) | 2014-05-15 |
| CA2890663A1 (en) | 2014-05-15 |
| BR112015010477A2 (pt) | 2017-07-11 |
| AU2013343425A1 (en) | 2015-06-11 |
| RU2015121367A (ru) | 2017-01-10 |
| JP2015536964A (ja) | 2015-12-24 |
| US20150283136A1 (en) | 2015-10-08 |
| EP2916834A1 (en) | 2015-09-16 |
| CN104994850A (zh) | 2015-10-21 |
| HK1214765A1 (zh) | 2016-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA115151C2 (uk) | Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор b-raf та інгібітор деацетилази гістонів, та її застосування при лікуванні проліферативних захворювань | |
| ES2778059T3 (es) | Combinaciones farmacéuticas de un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de B-Raf | |
| JP6595024B2 (ja) | Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬及び場合によってはＰＩ３Ｋ−α阻害薬を含む組合せ医薬 | |
| KR101886006B1 (ko) | 돌연변이체 c-kit의 억제 방법 | |
| JP6855243B2 (ja) | 癌治療のためのアピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）組成物 | |
| JP2021121611A (ja) | アピリモドを用いる癌の処置方法 | |
| US20190269663A1 (en) | Use of ep4 receptor antagonists for the treatment of nash-associated liver cancer | |
| JP6147246B2 (ja) | Ａｋｔ及びｍｅｋ阻害剤化合物の組み合わせ、及び使用方法 | |
| US11083722B2 (en) | Combination therapies for the treatment of breast cancer | |
| US20160213669A1 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer | |
| WO2016025648A1 (en) | Combinations of an erk inhibitor and a raf inhibitor and related methods | |
| WO2013149026A2 (en) | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl) -2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl -2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer | |
| WO2016025652A1 (en) | Combinations of an erk inhibitor and a bcl-2 pathway modulator and related methods | |
| AU2019373349A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis | |
| US20190365680A1 (en) | Use of ep4 receptor antagonists for the treatment of nash-associated liver cancer | |
| TW202435890A (zh) | Raf抑制劑及kras g12c抑制劑組合療法 | |
| JP2015532927A (ja) | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬 | |
| NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of |