PL203387B1 - Utlenione estry kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego - Google Patents

Utlenione estry kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego

Info

Publication number
PL203387B1
PL203387B1 PL365775A PL36577501A PL203387B1 PL 203387 B1 PL203387 B1 PL 203387B1 PL 365775 A PL365775 A PL 365775A PL 36577501 A PL36577501 A PL 36577501A PL 203387 B1 PL203387 B1 PL 203387B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
iodo
phenylamino
benzamide
fluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
PL365775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365775A1 (pl
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael Kaufman
Haile Tecle
Joseph Scott Warmus
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL365775A1 publication Critical patent/PL365775A1/pl
Publication of PL203387B1 publication Critical patent/PL203387B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Obecny wynalazek dotyczy pochodnych utlenionych estrów kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego, kompozycji farmaceutycznych i sposobów ich stosowania. Obecny wynalazek dotyczy także krystalicznych postaci utlenionych estrów pochodnych kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego, kompozycji farmaceutycznych i sposobów ich stosowania.
Podłoże wynalazku
Enzymy MAPK/ERK („MEK) są kinazami o podwójnej swoistości biorącymi udział, przykładowo, w immunomodulacji, zapaleniu i chorobach proliferacyjnych takich jak rak i restenoza.
Choroby poliferacyjne spowodowane są defektem w wewnątrzkomórkowym układzie sygnalizowania lub mechanizmie transdukcji sygnału pewnych protein. Defekty powodują zmianę w aktywności wewnętrznej lub w stężeniu komórkowym jednej lub większej ilości protein sygnałowych w kaskadzie sygnałowej. Komórka może wytwarzać czynnik wzrostu, który wiąże się z własnym receptorem, powodując pętlę wydzielania wewnętrznego, która ciągle stymuluje proliferację. Mutacje lub nadekspresje wewnątrzkomórkowych protein sygnałowych mogą prowadzić do pozornych sygnałów fitogenicznych w komórce. Pewne najpowszechniejsze mutacje pojawiające się w genach kodują proteinę znaną jako Ras; G-proteinę, która jest aktywowana gdy wiąże się z GTP i inaktywowana gdy wiąże się z GDP. Powyż sze receptory czynnika wzrostu i wiele innych fitogenicznych receptorów, gdy są aktywowane, prowadzą do przekształcenia Ras ze stanu związanego z GDP do stanu związanego z GTP. Ten sygnał jest absolutnie niezbędny do proliferacji u większości typów komórek. Defekty w tym układzie sygnałowym szczególnie w deaktywacji kompleksu Ras-GTP są powszechne w nowotworach i prowadzą do kaskady sygnałowej poniżej stałej aktywacji Ras.
Aktywowany Ras prowadzi z kolei do aktywacji kaskady kinaz seryna/treonina. Jedną z grup kinaz znanych z wymogu aktywacji Ras-GTP dla jej aktywacji jest rodzina Raf. Te z kolei aktywują MEK (np. MEK 1 i MEK 2), które następnie aktywują kinazę MAP, ERK (ERK 1 i ERK 2). Aktywacja kinazy MAP przez mitogeny okazuje się być zasadnicza dla proliferacji; istotna aktywacja tej kinazy wystarcza do wywołania transformacji komórkowej. Blokada biegu sygnałowego Ras, przykładowo przez stosowanie dominującej negatywnie proteiny Raf-1 może zupełnie zahamować mitogenezę, czy to indukowaną od receptorów powierzchni komórek lub od onkogenicznych mutantów Ras. Chociaż Ras nie jest kinazą proteinową, to uczestniczy w aktywacji Raf i innych kinaz, najprawdopodobniej poprzez mechanizm fosforylowania. Raz aktywowana Raf i inne fosforylowane kinazy MEK mają dwie blisko sąsiadujące seryny S218 i S222 w przypadku MEK-1, które są niezbędne do aktywowania MEK jako kinazy. MEK z kolei fosforyluje kinazę MAP na resztach tyrozyny Y185 i treoniny T183, oddzielonych przez pojedynczy aminokwas. To podwójne fosforylowanie aktywuje kinazę MAP co najmniej 100-razy. Aktywowana kinaza MAP może katalizować fosforylowanie wielu protein, włączając kilka czynników transkrypcji i inne kinazy. Wiele z tych fosforylacji kinaz MAP jest fitogenicznie aktywujących dla docelowej proteiny takiej jak kinaza, czynnik transkrypcji lub inna proteina komórkowa. Poza Raf-1 i MEKK inne aktywowane kinazy MEK i sama MEK okazują się być kinazami integrującymi sygnał. Obecnie rozumie się, że MEK jest bardzo specyficzna dla fosforylowania kinazy MAP. Faktycznie do dziś nie zaprezentowano żadnego substratu dla MEK inny niż kinaza MAP, ERK i MEK nie fosforyluje peptydów w oparciu o sekwencję fosforylowania kinazy MAP lub nawet nie fosforyluje denaturowanej kinazy MAP. MEK także wydaje się wiązać silnie z kinazą MAP przed jej fosforylowaniem, co sugeruje, że fosforylowanie kinazy MAP przez MEK może wymagać wcześniejszej interakcji między dwoma proteinami. Oba te wymogi i niezwykła specyficzność MEK sugerują, że mogą być różnice w mechanizmie jej działania z innymi kinazami proteinowymi tych selektywnych inhibitorów MEK, można stwierdzić możliwe oddziaływanie raczej poprzez mechanizm alosteryczny niż przez zwykłą blokadę miejsca wiązania ATP.
Stwierdzono, że związki według wynalazku są inhibitorami MEK i są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych proliferacyjnych, jak stany związane z nadaktywnością MEK, jak również chorób modulowanych przez kaskadę MEK.
PL 203 387 B1
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
w którym:
R1 oznacza wodór lub fluorowiec którym jest fluor, brom lub jod;
R2 oznacza wodór lub fluor;
R3 oznacza wodór lub fluor;
R4 oznacza jod;
R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; n oznacza liczbę 1 lub 2;
R8 oznacza wodór, C1-8-alkil, C3-8-cykloalkil, hydroksyl, C1-8-alkoksyl, perfluorowco(C1-3)alkil, hydroksy(C1-8) alkil, (C1-5)-alkoksy (C1-5)alkil, [(C1-4)alkilo]2-aminometyl;
R6, R7, R9, R10 i R11 oznaczają wodór, lub R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają wodór, gdzie R7 i R8 są niezależ nie wybrane dla n>1;
Ra i Rb oznaczają niezależnie wodór lub C1-4 alkil;
W oznacza O;
oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie R2 oznacza fluor.
Korzystnie R3 oznacza fluor.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze II
w którym
R1 oznacza wodór lub fluorowiec;
R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; i n oznacza 1 lub 2.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze III
PL 203 387 B1 w którym
R1 oznacza wodór lub fluorowiec, a
R5 oznacza fluor, chlor lub metyl.
Korzystnym jest związek wybrany z grupy obejmującej
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid;
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
5-chloro-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metyloamino-etoksy)-benzamid; chlorowodorek;
N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
5-chloro-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-benzamid.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek jak określony wyżej wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony wyżej do wytwarzania leku do leczenia choroby proliferacyjnej u pacjenta, zwłaszcza wybranej z grupy obejmującej raka, restenozę, łuszczycę i miażdżycę tętnic, lub do leczenia zapalenia kości i stawów u pacjenta, do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, do leczenia przewlekłego bólu u pacjenta, do leczenia bólu neuropatycznego.
W innym aspekcie obecny wynalazek dotyczy krystalicznej formy I N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającego rentgenogram dyfrakcyjny proszkowy zawierający co najmniej jedną z następujących wartości 2θ mierzonych z zastosowaniem promieniowania CuKa: 7.1, 19.2 lub 32.1.
Obecny wynalazek dostarcza także krystalicznej formy I N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mający proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający wartości 2Θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 7.1, 19.2 i 32.1.
Ponadto obecny wynalazek dostarcza krystalicznej formy I N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mający proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 7.1, 14.1, 15.3, 15.8, 16.9, 18.1, 19.2, 20.3, 21.4, 22.3, 23.4, 24.5, 25.5, 26.2, 26.8, 28.3, 29.5, 32.1, 33.2, 33.6, 40.0, 42.9 i 44.1.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z wartości 2θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 11.6, 12.6 lub 24.9.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający następujące wartości 2θ mierzone z zastosowaniem CUKa promieni: 11.6, 12.6 i 24.9.
Ponadto wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający następujące wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 11.6, 12.6 15.6, 17.3, 17.9, 20.3, 21.1, 22.1, 24.9, 25.9, 26.7, 27.8, 30.1, 30.9, 33.8, 35.4, 38.2, 39.3, 40.8, 41.6, 43.6 i 47.0.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej I N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 10.6, 13.7, 19.0 lub 23.7.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej I N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający następujące wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 10.6, 13.7, 19.0 i 23.7.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej I N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 10.6, 13.7, 14.6, 17.3, 18.0, 18.2, 98.0, 19.3, 20.1, 21.0, 21.9, 22.4, 23.7, 24.0, 24.9, 26.3, 27.6, 28.0, 30.1, 32.1, 32.3, 32.9, 35.8 i 37.7.
PL 203 387 B1
Ponadto wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)benzamidu mającej dyfrakcyjny rentgenogram proszkowy zawierający co najmniej jedną z wartości 2Θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 5.5 lub 19.6.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej dyfrakcyjny rentgenogram proszkowy zawierający co najmniej jedną z wartości 2Θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 5.5 i 19.6.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający następujące wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 5.5, 10.7, 16.5, 19.6, 22.0, 22.5, 23.6, 24.1, 25.0, 26.2, 27.6, 29.1, 30.5, 31.7, 33.3 i 39.0.
Dodatkowo wynalazek dostarcza formy krystalicznej I N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 10.5, 13.7, 19.0 lub 23.6.
Także dostarczaną przez wynalazek jest forma krystaliczna I N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mająca proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający następujące wartości 2θ mierzone z użyciem promieni CUKa: 10.5, 13.7, 19.0 i 23.6.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej I N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający nstępujące wartości 2θ mierzone z zastosowaniem promieni CUKa: 10.548, 13.703, 17.887, 18.958, 20.122, 21.950, 22.321, 23.640, 24.803, 26.244, 27.570, 28.000, 29.566, 32.234, 32.769, 35.804, 37.641, 41.402, 41.956 i 44.600.
Wynalazek również dostarcza formy krystalicznej II N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z następujących wartości 2θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 5.6 lub 19.6.
Dodatkowo wynalazek dostarcza formy krystalicznej II N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z następujących wartości 2θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 5.6 i 19.6
Ponadto wynalazek dostarcza formy krystalicznej II N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu mającej proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny zawierający co najmniej jedną z wartości 2θ mierzonych z zastosowaniem promieni CUKa: 5.6, 10.7, 16.5, 19.6, 20.9, 22.0, 23.7, 24.2, 25.0, 26.2, 27.7, 28.0, 29.1, 31.7, 32.8, 33.3, 34.1, 42.0 i 42.3,
Krótki opis rysunków
Wynalazek jest dalej zilustrowany następującymi nieograniczającymi przykładami, które odnoszą się do fig. 1 do 6, których krótki opis podano niżej.
FIG. 1
Dyfraktogram formy I N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 350 impulsów na sekundę (cps)).
FIG. 2
Dyfraktogram formy II N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 1200 impulsów na sekundę (cps)).
FIG. 3
Dyfraktogram formy I N-[(R)(2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 600 impulsów na sekundę (cps)).
FIG. 4
Dyfraktogram formy II N-[(R)(2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 1250 impulsów na sekundę (cps)).
FIG. 5
Dyfraktogram formy I N-[S)(2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-di-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 2600 impulsów na sekundę (cps)).
FIG. 6
Dyfraktogram formy II N-[(S)(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (oś Y = 0 do maksimum natężenia około 700 impulsów na sekundę (cps)).
Szczegółowy opis wynalazku
Poniżej zdefiniowano pewne terminy stosowane w opisie wynalazku.
PL 203 387 B1
Termin „fluorowiec lub „halo w obecnym wynalazku oznacza atom fluoru, bromu, chloru i jodu lub grupę fluoro, bromo, chloro i jodo. Terminy fluor i fluoro przykładowo są rozumiane jako równoważne.
Grupy alkilowe takie jak „C1-8 alkil obejmują łańcuchy alifatyczne (np. rodnik węglowodorowy lub strukturę rodnika węglowodorowego zawierającego atomy wodoru i węgla z wolną wartością. Grupy allilowe rozumie się jako obejmujące struktury łańcuchowe i rozgałęzione. Przykłady obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, 2,3-dimetylopropyl, heksyl, 2,3-dimetyloheksyl, 1,1-dimetylopentyl, heptyl, oktyl itp. Termin „C1-8 alkil obejmuje takie grupy jak „C1-6 alkil, „C1-5 alkil, „C1-4 alkil i „C1-3 alkil.
Grupy alkilowe mogą być podstawione przez 1, 2, 3 lub więcej podstawników, które są niezależnie wybrane spośród fluorowca (fluor, chlor, brom lub jod), cyjano, hydroksyl, amino, alkoksyl, alkiloamino, dialkiloamino, cykloalkil, aryl, aryloksyl, aryloalkiloksyl, heterocykliczną grupę i (heterocyklilo)oksy. Szczególne przykłady obejmują fluorometyl, hydroksyetyl, 2,3-dihydroksyetyl, (2 lub 3-furanylo)-metyl, cyklopropylometyl, benzyloksyetyl, (3-pirydynylo)-metyl, (2- lub 3-furanylo)metyl, (2-tienylo)etyl, hydroksypropyl, aminocykloheksyl, 2-dimetyloaminobutyl, metoksymetyl, N-pirydynyloetyl, dietyloaminoetyl i cyklobutylometyl.
Termin „alkoksy stosowany tutaj oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy przyłączony do atomu tlenu. Termin „C1-8 alkoksy stosowany tutaj oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający jeden do ośmiu atomów węgla przyłączony do atomu tlenu. Typowe grupy C1-8 alkoksylowe to metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, t-butoksyl, pentoksyl itp. Termin „C1-8 alkoksy obejmuje swą definicją „C1-6 alkoksy i „C1-4 alkoksy.
Grupy alkenylowe są analogiczne jak alkilowe, ale mają co najmniej jedno podwójne wiązanie (dwa sąsiednie atomy węgla sp2). Zależnie od położenia podwójnego wiązania i podstawników, jeśli są obecne, geometria podwójnego wiązania może być geometrią entgegen (E) (przeciw) lub zusammen (Z) (razem), cis lub trans. Podobnie, alkinylowe grupy mają co najmniej jedno potrójne wiązanie (dwa sąsiednie atomy węgla sp). Nienasycone grupy alkenylowe lub alkinylowe mogą mieć jedno lub więcej podwójnych lub potrójnych wiązań, odpowiednio lub ich mieszaninę jak grupy alkilowe nienasycone grupy mogą być prostołańuchowe lub rozgałęzione i mogą być podstawione jak opisano wyżej dla grup alkilowyh i za pomocą przykładów. Przykłady grup alkenylowych, alkinylowych i podstawionych form obejmują cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butenyl, 3-fenylo-2-propynyl, 3-(2'-fluorofenylo)-2-propynyl, 3-metylo(5-fenylo)-4-pentynyl, 2-hydroksy-2-propynyl, 2-metylo-2-propynyl, 2-propenyl, 4-hydroksy-3-butynyl, 3-(3-fluorofenylo)-2-propynyl i 2-metylo-2-propenyl. We wzorze I, termin „alkenyl obejmuje C2-6 alkenyl lub C2-4 alkenyl.
Grupy cykloalkilowe takie jak C3-10 cykloalkil oznaczają podstawioną węglowodorową strukturę pierścieniową zawierającą od 3 do 10 atomów. Typowe grupy C3-10 cykloalkilowe obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklooktyl, itp.
Termin „aryl oznacza nienasyconą aromatyczną grupę węglowodorową mającą pojedynczy pierścień (np. fenyl), połączone pierścienie (np. bifenyl) lub skondensowane pierścienie, w których co najmniej jeden jest aromatyczny (np. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl lub fenantryl). Grupa arylowa może być ewentualnie podstawiona przez 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, amino, monoalkiloamino, dialkiloamino, halogen, cyjano, (C1-3) alkoksy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 i SO2NRaRb, gdzie Ra i Rb oznaczają niezależnie wodór lub C1-4 alkil.
Termin „aryloksy stosowany tutaj oznacza grupę arylową przyłączoną do atomu tlenu.
Stosowany tu termin „heterocykl, „C2-7 heterocykl, „C2-9 heterocykl lub „C1-7 heteroaryl w obecnym wynalazku oznaczają trwały 5-,6-, lub 7 członowy monocykliczny 7- do 10-członowy bicykliczny, heterocykliczny pierścień, który jest nasycony lub nienasycony i zawiera atomy węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen lub siarkę. Pierścień heterocykliczny może być przyłączony do każdego heteroatomu lub węgla, który ma trwałą strukturę.
Rodniki heterocykliczne, które obejmują, ale nie są ograniczone do heteroarylów, obejmują: furyl, (izo)oksazolil, izoksazolil, tiofeny, tiazolil, pirolil, imidazolil,, 1,3,4-triazolil, tetrazolil, pirydyny, pirymidynyl, pirydazynyl, indolil i ich niearomatyczne odpowiedniki. Dalsze przykłady heterocyklicznych rodników obejmują tienyl, piperydyl, chinolil, izotiazolil, piperydynyl, morfolinyl, piperazynyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropirolil, pirolidynyl, oktahydroindolil, oktahydrobenzotiofuranyl, oktahydro-benzofuranyl, (izo)chinolinyl, naftyrydynyl, benzimidazolil i benzoksazolil.
PL 203 387 B1
Bardziej ogólne formy podstawionych rodników węglowodorowych obejmują hydroksyloalkil, hydroksyalkenyl, hydroksyloalkinyl, hydroksycykloalkil, hydroksyaryl, i odpowiadające formy dla przedrostków amino-, halo- (np. fluorochloro- lub bromo-), nitro-, alkilo-, fenylo-, cykloalkilo- itp. lub kombinacje podstawników. Zgodnie ze wzorem (I), podstawione alkile obejmują, ale bez ograniczenia, hydroksyalkil, alkoksyalkil, aminoalkil, nitroalkil, haloalkil, cyjanoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, aryloalkil, aryloksyalkil, aryloalkiloksyalkil, (heterocyklo)alkil i (heterocyklo-)oksyalkil. Wzór I obejmuje więc hydroksyalkil, hydroksyalkenyl, hydroksyalkinyl, hydroksycykloalkil, hydroksyaryl, aminoalkil, aminoalkenyl, aminoalkinyl, aminocykloalkil, aminoaryl, alkiloalkenyl, (alkiloarylo)alkil, (fluorowcoarylo)alkil, (hydroksyarylo)alkinyl itp. R6, R7, R8, R9 i R10 obejmują hydroksy-(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksy(C1-5)alkil, aminoalkil (np. [(C1-4)alkilo]2-aminometyl), perfluorowco(C1-3)alkil (np. trifluorometyl lub trifluoroetyl), (C2-7)heterocyklo(C1-5)alkil i aryloksy(C1-5)alkil. Podobnie R10 oznacza hydroksy(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksy(C1-5)alkil oraz trifluoro(C1-6)alkil.
Reprezentatywne przykłady niezależnych połączeń R6, R7, R8, R9 i R10 do dopełnienia 3-10 członowego pierścienia cyklicznego ewentualnie zawierającego dodatkowe heteroatomy wybrane spośród O, S, NH lub N-alkilu są pokazane we fragmentach pokazanych niżej.
PL 203 387 B1
Reprezentatywne przykłady wzoru I gdzie R7 i R8 są niezależnie wybrane dla n>1 są zilustrowane we fragmentach poniżej. Poniższe fragmenty pokazują także, że gdy n>1, to R7 i R8 są niezależnie wybrane dla każdej jednostki (CR7R8).
Obecny wynalazek obejmuje hydraty i farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz solwaty związków o wzorze I. Związki według wynalazku mogą mieć odpowiednio zasadową grupę funkcyjną i odpowiednio reagują z każdą ilością nieorganicznych i organicznych kwasów tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól stosowany tutaj odnosi się do soli związków o wzorze I, które są zasadniczo nietoksyczne dla żywych organizmów. Typowe farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole wytworzone w reakcji związków według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem mineralnym lub organicznym. Takie sole są znane jako sole addycyjne kwasów. Obejmują one farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w publikacji Journal Pharmaceutical Scence 66, 2-19 (1977).
Kwasami zwykle stosowanymi do utworzenia soli addycyjnych są kwasy nieorganiczne jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy itp. oraz kwasy organiczne jak p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, bezenosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są siarczan, nadsiarczan, kwaśny siarczan, siarczyn, kwaśny siarczyn, fosforan monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, bromek, bromowodorem, jodek, octan, propionian, dekanoan, kaprylan, kapran, akrylan, askorbinian, mrówczan, chlorowodorek, dichlorowodorek, izobutyran, heksanian, heptanoan, propiolan, glukuronian, glutamin, propionian, fenylopropionian, salicylan, szczawian, malonian, bursztynian, suberan, sebacynian, fumaran, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, migdalan, mezylan, nikotynian, izonikotynian, cynamonian, hipuran, azotan, stearynian, ftalan, teraftalan, butyno-1,4-dioan, butyno-1,4-dikarboksylan, heksyno-1,4-dikarboksylan, heksyno-1,6-dioan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, dinitrobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftalen-2-benzoesan, ftalan, p-toluenesulfonian, p-bromobenzenosulfonian, p-chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, trifluorooctan, fenylopropionian, fenyloblutyran, cytrynian, mleczan, α-hydroksybutyran, glikolan, winian, hemiwinian, benzenosulfonian, metanosulfonian, etanosulfonian, propanosulfonian, hydroksyetanosulfonian, 1-naftalenosulfonian, 2-naftalenosulfonian, 1,5-naftalenodisulfonian, migdalan, winian itp. Preferowaną solą jest chlorowodorek.
Powinno być wiadome, że indywidualny jon przeciwnego znaku tworzący część jakiejkolwiek soli według wynalazku zwykle nie jest krytyczny tak długo, jak sól w całości jest farmaceutycznie rozpuszczalna, a jon przeciwny nie wnosi niepożądanej jakości do całej soli. Dalej zrozumiałe jest, że takie sole mogą istnieć jako hydrat.
Stosowany tu termin „stereoizomer odnosi się do związku składającego się z takich samych atomów związanych takimi samymi wiązaniami, ale o różnych strukturach przestrzennych, które nie są zamienne. Trójwymiarowe struktury są zwane konfiguracjami. Stosowany tu termin „enancjomer odnosi się do każdego z dwóch stereoizomerów, których cząsteczki nie są nakładanymi odbiciami luPL 203 387 B1 strzanymi dla siebie. Termin „centrum chiralne oznacza atom węgla, do którego przyłączone są cztery różne grupy. Stosowany tu termin „diastereomery oznacza stereoizomery, które nie są enancjomerami. Termin „racemat lub „racemiczna mieszanina odnosi się do mieszaniny enancjomerów.
Enancjomery związków według wynalazku mogą być rozdzielane jedną ze zwykle stosowanych standardowych technik takich jak opisane przez J. Jacques'a i inn. „Enantiomers, Racemates and Resolutions Jon Wiley and Sons, Inc. 1981. Przykłady takich technik obejmują techniki rekrystalizacji lub chromatografię chiralną.
Pewne związki według wynalazku mają jedno lub więcej centrów chiralnych i mogą istnieć w róż nych konfiguracjach stereoizomerycznych. W konsekwencji tych centrów chiralnych, zwią zki według wynalazku występują jako racematy, mieszaniny enancjomerów i jako indywidualne enancjomery, jak również diastereomery i mieszaniny diastereomerów. Wszystkie takie racematy, enancjomery i diastereomery są objęte zakresem obecnego wynalazku.
Związki o wzorze I mogą być wytwarzane technikami i procedurami łatwo dostępnymi dla specjalistów, przykładowo za pomocą procedur pokazanych na poniższych schematach, które w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku. Wszystkie podstawniki, o ile nie podano inaczej, są wcześniej określone. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla specjalistów.
Związki o wzorze I generalnie są otrzymywane przez połączenie kwasów (aryloamino)benzoesowych (1) z alkoksyaminami (2) na drodze działania środkiem wiążącym peptyd w obecności zasady, jak pokazano na Schemacie 1. Preferowane środki wiążące obejmują chlorek difenylofosfiny (DPP-Cl), heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tripirolidynofosfoniowy (PyBOP), heksafluorofosfonian benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfonowy (BOP), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-etylo--3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (EDCI) lub 1,1'-karbonylodimidazol (CDI). Preferowane zasady obejmują diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, 4-metylomorfolinę lub pirydynę lub podstawioną pirydynę, przykładowo 4-dimetyloaminopirydynę lub 2,6-dimetylopirydynę. Preferuje się polarne aprotyczne rozpuszczalniki takie jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid. Reakcje generalnie prowadzi się w temperaturze między około -78°C do około 25°C i są normalnie zakończone w ciągu około 2 h do około 5 dni. Produkty amidowe można izolować przez usuwanie rozpuszczalnika przykładowo przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem i dalej oczyszczane w miarę potrzeby standardowymi metodami takimi jak chromatografia, krystalizacja lub destylacja.
Schemat 1: Ogólne wytwarzanie benzamidów z kwasów benzoesowych
Alternatywnie, ujawnione związki są także wytwarzane jak pokazano na Schemacie 2 przez kontaktowanie alkoksyaminy (2) z „aktywnymi pochodymi kwasu benzoesowego (3), w których grupa aktywująca „X kończy halidek kwasowy, bezwodnik, mieszany bezwodnik lub aktywny ester taki jak pentafluorofenyloester, nitrofenyloester lub tioester. Preferowane zasady obejmują diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, 4-metylomorfolinę, imidazol, pirydynę lub podstawioną pirydynę, przykładowo 4-dimetyloaminopirydynę lub 2,6-dimetylopirydynę. Preferowanymi rozpuszczalnikami są polarne aprotyczne rozpuszczalniki takie jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub dimetyloformamid. Te syntetyczne strategie, które są odpowiednie zarówno dla konwencjonalnych jak i łączonych (równoległa synteza) metod syntezy są dalej egzemplifikowane w poniższych przykładach.
Schemat 2: Ogólne wytwarzanie benzamidów z „aktywnych pochodnych kwasu benzoesowego
PL 203 387 B1
Preferowane łączone metody pokazano na Schemacie 3, gdzie związki o wzorze I otrzymane są w reakcji nadmiaru estrów pentafluorofenylu (4) z alkoksyaminami (2) w obecności 4-metylomorfoliny (5) osadzonej na polimerze (PS) w dimetyloformamidzie, z mechanicznym wytrząsaniem. Po okresie reakcji około 16 do 72 h dodano osadzoną na polimerze aminę (6) z dichlorometanem. Po dodatkowych kilku godzinach mechanicznego mieszania związki I uzyskano przez filtrację, odparowanie i oczyszczanie chromatograficzne.
Schemat 3: Ogólne połączone wytwarzanie benzamidów z benzoesanu pentafluorofenylu
Dla wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R11 oznacza wodór, w preferowanym sposobie syntezy można stosować reagent o wzorze (2), gdzie R6, R7, R8, R9, R10 określone są jak wyżej dla wzoru I, a R11 oznacza standardowy hydroksyl (W = O) lub aminę (W = NRa) jako grupę zabezpieczającą. W takich przypadkach powyższe ogólne schematy 1-3 można modyfikować włączając standardowe usuwanie grupy zabezpieczającej. Odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują nieograniczająco etery winylowe, sililowe, acetale, acetoidy i karbaminiany. Przykłady takich modyfikacji podano niżej.
Jak zilustrowano na Schemacie 4, preferowane związki o wzorze II mogą być otrzymane w reakcji kwasów benzoesowych (1) z winyloeterem (7), środkiem wiążącym peptyd (przykładowo PyBOP) i zasadą (przykładowo diizopropyloetyloaminą) uzyskując eter winyloamidowy (8). Dalsze traktowanie winyloeteru (8) kwasem daje związki o wzorze Ila.
Schemat 4: Reprezentatywne wytwarzanie hydroksylowanych benzamidów z zastosowaniem eteru winylowego jako grupy zabezpieczającej hydroksyl.
Jak pokazano niżej na schemacie 5, preferowane związki o wzorze Ilb można także otrzymać w reakcji kwasów benzoesowych (1) z odpowiednią zabezpieczają c ą grupą taką jak tert-butylodimetylosililoeter (9) w obecności peptydowego środka wiążącego (np. PyBOP) i trzeciorzędowej zasady aminowej (np. diizopropyloetyloaminy) do uzyskania amidu tert-butylodimetylosililoeterowego (10.). Dalsze działanie sililoeteru (10) z kwasem w protycznym rozpuszczalniku daje związki o wzorze Ilb.
PL 203 387 B1
Schemat 5: Reprezentatywne wytwarzanie hydroksylowanych benzamidów z zastosowaniem eteru sililowego jako grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową.
Preferowane związki o wzorze IVa można wytworzyć podobnymi metodami jak pokazane na Schemacie 6. Przykładowo działanie kwasem benzoesowym (1) na karbaminian (11) w obecności peptydowego środka wiążącego, przykładowo chlorku difenylofosfoniowego (DPP-Cl) w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej, przykładowo 4-metylomorfoliny (NMM) daje karbaminian amidowy (12). Następnie działanie (12) odpowiednim kwasem, przykładowo kwasem trifluorooctowym lub chlorowodorem, prowadzi do amin o wzorze ogólnym IVa, które można wydzielić w postaci soli kwasowych, lub neutralizować w standardowych warunkach dla uzyskania wolnych zasad.
Schemat 6: Reprezentatywne wytwarzanie amino-podstawionych benzamidów z zastosowaniem tert-butylokarbaminianu jako grupy zabezpieczającej aminę.
Dalsze przykłady zastosowania grupy ochronnej zilustrowano w syntezie korzystnych związków o wzorze IlIa pokazanych na Schemacie 7. Acetonido-amidy (14) są łatwo uzyskiwane przez połączenie acetonidu (13) z kwasem benzoesowym (1) w obecności peptydowego środka wiążącego (przykładowo DPP-Cl) i trzeciorzędowej zasady, przykładowo 4-metylomorfolina (NMM). Alternatywnie można je wytworzyć zgodnie ze Schematem 2 przez obróbkę benzoesanu i pentafluorofenylu (4) z acetonidem (13) w obecności trzeciorzę dowej zasady aminowej (przykł adowo diizopropyloetyloamina). Konwersja acetonido-amidów (14) do korzystnych związków lIla może być osiągnięta przez obróbkę w standardowych warunkach kwasowej hydrolizy, przykładowo kwas p-toluenesulfonowy w metanolu.
PL 203 387 B1
Schemat 7: Reprezentatywne wytwarzanie dihydroksylowanych benzamidów z zastosowaniem acetonidu jako grupy zabezpieczającej diol
Związki o wzorze I można także wytworzyć przez modyfikację innych związków o wzorze I. Przykładowo związki o wzorze I, gdzie R6 oznacza H (15) można przekształcić w związki o wzorze I, gdzie R6 oznacza alkil (16), przez działanie środkiem alkilującym (przykładowo jodometanem) w obecnoś ci zasady (przykł adowo w ę glan potasu). Alternatywnie zwią zki o wzorze I, gdzie R11 oznacza H (17), można przekształcić do związków o wzorze I, gdzie R11 oznacza alkilokarbonyl (18), przez działanie chlorkiem kwasowym (przykładowo chlorek acetylu) i zasady takiej jak trietyloamina. Ponadto związek o wzorze I, gdzie R4 oznacza H (19) można wytworzyć ze związku o wzorze I, gdzie R4 oznacza jod (20). Ilustracje tych przykładów są pokazane na Schematach 8-10.
Schemat 8: Reprezentatywne wytwarzanie trzeciorzędowych benzamidów przez N-alkilowanie
Schemat 9: Reprezentatywne wytwarzanie octanów przez acetylowanie
Schemat 10: Reprezentatywna hydrogenoliza jodków arylu
PL 203 387 B1
Specyficznymi związkami dostarczonymi przez wynalazek są:
chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-etylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2- (4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)benzamid
PL 203 387 B1
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy-etoksy]-benzamid
Dodatkowo zastrzega się następujące związki: 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid, 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid, 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid,
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid,
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid,
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid,
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid,
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid,
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid,
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid,
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid,
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid,
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid,
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-benzamid,
5-chloro-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid,
5-chloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid.
Dodatkowo związki według wynalazku obejmują:
4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino -benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-metoksy-etosy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4,5-difluoro-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4,5-difluoro-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
PL 203 387 B1
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-chloro-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-chloro-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-hydroksy-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
5-bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metyIo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chIoro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyIoamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
PL 203 387 B1
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid 5-chloro-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)
-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid
5-bromo-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-yl-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)-benzamid
2- (2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
PL 203 387 B1
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4,5-trifluoro-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-dichloro-benzamid
PL 203 387 B1
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyIoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
3.4.5- trifluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
3.4.5- trifluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-1 ,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
5-bromo-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-p-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-benzamid
PL 203 387 B1
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo-amino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
PL 203 387 B1
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluoro-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4,5-difluoro-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropoksy)-benzamid N-(2-etoksy-etoksy)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid 5-chloro-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chIoro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-chloro-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-2-4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-bromo-N-(2-etoksy-etoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
PL 203 387 B1
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)benzamid
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropoksy)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-metylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropoksy)-benzamid
N-(2-etoksy-etoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
PL 203 387 B1
N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylmetoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-chloro-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenyloamino)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fiuoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-4-metylo-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksy-cyklobutylometoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropoksy)-benzamid
5-bromo-N-(2-etoksy-etoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metoksy-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-pentyloksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-butoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-3-metylo-butoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[2-(1-hydroksy-cyklopropylo)-etoksy]-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-benzamid
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-1-metylo-propoksy)-benzamid, oraz
PL 203 387 B1
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-1,1-dimetylo-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid.
Preferowane związki to związki o wzorze I, gdzie R1 oznacza wodór lub fluorowiec a zwłaszcza wodór, F, Br, lub Cl; najlepiej wodór; R2 i R3 oznaczają fluor; R4 oznacza wodór, jod, brom, chlor lub fluor; korzystnie wodór, jod, chlor lub fluor, a zwłaszcza jod; R5 oznacza fluor, chlor lub metyl, korzystniej fluor lub chlor, a zwłaszcza fluor; n = 1 lub 2 lub ich kombinacja. Preferowanymi związkami są selektywne inhibitory MEK. Najkorzystniejszymi związkami są te, w których R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają wodór, W oznacza tlen a n = 1 lub 2 oraz te, w których R6, R7, R9, R10 i R11 oznaczają wodór, W oznacza tlen, n = 2, a R8(1) oznacza wodór i R8(2) oznacza hydroksyl. Takie związki mają wzór II i III.
gdzie
R1 oznacza wodór lub fluorowiec; R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; i n = 1 lub 2.
gdzie
R1 oznacza wodór lub fluorowiec; i
R5 oznacza fluor, chlor lub metyl.
Innymi bardzo korzystnymi związkami są związki o wzorze I, gdzie R1 oznacza wodór lub fluorowiec jak F, Br lub Cl; R2 i R3 oznaczają fluor, R4 oznacza jod; R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; n = 1; R6, R7, R8, R9 i R10 oznaczają wodór, W oznacza NRa i Ra oznacza H; R11 oznacza metyl lub fenyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Te związki mają wzór IV i V
gdzie
R1 oznacza wodór lub fluorowiec i R5 oznacza fluor, chlor lub metyl.
PL 203 387 B1
gdzie
R1 oznacza wodór lub fluorowiec i
R5 oznacza fluor, chlor lub metyl.
Preferowane związki według wynalazku obejmują, ale nie ograniczając się do nich, następujące związki:
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid,
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid,
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo)fenyloamino)-benzamid;
5-chloro-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo)fenyloamino)-benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metyloamino-etoksy)-benzamid; chlorowodorek;
N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo)fenyloamino)-benzamid,
N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo)fenyloamino)-benzamid;
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid,
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid,
5-chloro-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etoksy)-benzamid; i
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etoksy)-benzamid.
W innym aspekcie wynalazek obecny dostarcza krystalicznej Formy I i Formy II N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (zwanego tutaj Forma I związku A i Forma II zwią zku A, odpowiednio) lub ich hydratów, krystalicznej Formy I i Formy II N -[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (zwanego tutaj Forma I związku B i Forma II związku B, odpowiednio) lub ich hydratów i krystalicznej Formy I i Formy II N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (zwanego tutaj Forma I związku C i Forma II związku C, odpowiednio) lub ich hydratów.
Obecny wynalazek dotyczy też krystalicznej formy I i Formy II związku A lub ich hydratów, krystalicznej Formy I i Formy II związku B lub ich hydratów i krystalicznej Formy I lub Formy II związku C lub ich hydratów (zwanych tutaj zbiorowo krystaliczne formy lub krystaliczne formy według wynalazku, chyba, że podano inaczej), które są użyteczne jako środki farmaceutyczne, sposobu ich wytwarzania i wydzielania, kompozycji farmaceutycznych, które zawierają te związki i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz farmaceutycznych metod leczenia. Nowe związki krystaliczne według wynalazku są użyteczne jako inhibitory MEK.
Krystaliczne formy według wynalazku mogą być charakteryzowane za pomocą ich proszkowych widm dyfrakcji rentgenowskiej.
Krystaliczna Forma I i Forma II związku A, krystaliczna Forma I i Forma II związku B i krystaliczna Forma I i Forma II związku C były charakteryzowane za pomocą ich proszkowych widm dyfrakcji rentgenowskiej. Tak więc dyfraktogramy krystalicznych form według wynalazku otrzymano za pomocą aparatu Rigaku Ultima + dyfraktometr z zastosowaniem promieniowania CuKa.
WYPOSAŻENIE
Rigaku Ultima + dyfraktometr z IBM-kompatybilnym interfejsem wyposażonym w 6-pozycyjny autosampler, sotfware = RigMeas v2.0 (Rigaku, grudzień 1995) i JADE 3.1 (Materials Data, Inc.)
Promieniowanie CuKa (40mA, 40kV, λ=1.5419 A).
Szczeliny I i II przy 0.5°, szczelina III przy 0.3°:
METODOLOGIA
Wzorzec krzemowy pracuje raz na tydzień dla kontrolowania orientacji lampy rentgenowskiej. Ciągłe przeszukiwanie sprzężone θ/2θ: 3.00° do 50.00° w 2θ, szybkość przeszukiwania 1°/min: 1.0 sec/0.04° etap.
PL 203 387 B1
Próbkę pobrano z fiolki i prasowano na krzemie stanowiącym podłoże zerowe w uchwycie aluminiowym. Wysokość próbki 5 mm.
Próbki przechowywano i obrabiano w temperaturze pokojowej.
Próbki obracano przy 40 rpm wokół osi pionowej w trakcie zbierania danych.
Tabela 1 obrazuje dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy I związku A, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ), d-rozstawienia lub d(A) i relatywnych intensywności na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima + dyfraktometr z promieniowa-niem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 1 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 1
2-teta d(A) intensywność względna (>10%)
7.078 12.4779 15.2
14.123 6.2659 15.4
15.280 5.7939 58.7
15.836 5.5917 31.4
16.880 5.2481 42.2
18.082 4.9019 41.4
19.162 4.6280 67.4
20.279 4.3754 21.1
21.360 4.1565 73.6
22.325 3.9789 14.4
23.400 3.7984 79.3
24.522 3.6271 11.0
25.480 3.4929 24.6
26.159 3.4037 100.0
26.801 3.3237 48.9
27.842 3.2017 22.8
28.280 3.1531 45.4
29.475 3.0280 16.0
32.18 2.7845 19.7
33.248 2.6924 10.6
33.645 2.6615 16.3
40.008 2.2517 10.6
42.885 2.1071 21.1
44.095 2.0520 12.8
Tabela 2 obrazuje dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy II związku A, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ), d-rozstawienia lub d(A) i relatywnych intensywności na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima + dyfraktometr z promieniowaniem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 2 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 2
2-teta d(A) intensywność względna (>10%)
1 2 3
11.582 7.6344 11.2*
12.598 7.0205 13.0*
15.622 5.6678 17.1
17.302 5.1211 29.3
PL 203 387 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
17.886 4.9551 13.3
20.345 4.3614 49.8
21.140 4.1991 31.0
22.137 4.0123 81.7
24.855 3.5793 100.0*
25.885 3.4391 15.1
26.699 3.3362 23.3
27.842 3.2018 23.7
30.059 2.9704 11.8
30.948 2.8871 33.4
33.799 2.6498 24.8
35.399 2.5336 16.2
38.242 2.3416 33.9
39.282 2.2916 11.3
40.755 2.2122 12.6
41.641 2.1671 11.7
43.570 2.0756 24.5
46.958 1.9334 19.5
Tabela 3 obrazuje dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy I związku B, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ), d-rozstawienia lub d(A) i relatywnych intensywności na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima + dyfraktometr z promieniowaniem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 3 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 3
2-teta d(A) intensywność względna (>10%)
1 2 3
10.560 8.3702 14.9*
13.720 6.4488 10.3*
14.619 6.0543 13.9
17.258 5.1340 12.4
17.958 4.9354 44.5
18.219 4.8654 15.8
18.998 4.6675 38.1*
19.258 4.6052 12.3
20.142 4.4050 17.7
21.002 4.2264 18.5
21.940 4.0479 53.2
22.360 3.9727 19.3
23.680 3.7541 100.0*
24.043 3.6983 16.9
PL 203 387 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
24.919 3.5702 67.3
26.278 3.3886 20.1
27.603 3.2289 40.6
28.024 3.1813 30.7
30.100 2.9665 14.6
32.142 2.7825 15.8
32.298 2.7694 14.6
32.938 2.7171 14.7
35.841 2.5034 16.3
37.660 2.3865 15.6
Tabela 4 obrazuje X-dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy II związku B, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ), d-rozstawienia lub d(A) i relatywnych intensywności na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima+dyfraktometr z promieniowaniem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 4 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 4
2-teta d(A) względna intensywność (>10%)
5.482 16.1076 39.6*
10.721 8.2453 20.3
16.478 5.3751 21.9
19.563 4.5340 73.2*
22.019 4.0334 100.0
22.478 3.9521 16.1
23.621 3.7634 11.1
24.100 3.6896 31.9
24.959 3.5647 98.2
26.181 3.4010 15.1
27.621 3.2269 31.7
29.081 3.0681 17.7
30.476 2.9307 11.4
31.698 2.8204 38.9
33.263 2.6913 19.4
39.020 2.3064 10.2
Tabela 5 obrazuje X-dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy I związku C, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ), d-rozstawienia lub d(A) i relatywnych intensywności na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima+dyfraktometr z promieniowaniem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 5 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
PL 203 387 B1
T a b e l a 5
2-teta d(A) względna intensywność (>10%)
10.548 8.3798 14.6*
13.703 6.4568 11.3*
17.887 4.9549 19.9
18.958 4.6772 27.3*
20.122 4.4093 10.9
21.950 4.0460 58.3
22.321 3.9796 13.4
23.640 3.7604 100.0*
24.803 3.5867 66.6
26.244 3.3929 12.1
27.570 3.2327 21.6
28.000 3.1840 31.9
29.566 3.0189 23.1
32.234 2.7748 18.3
32.769 2.7307 16.4
35.804 2 .5059 13.8
37.641 2.3877 16.8
41.402 2.1791 14.4
41.956 2.1516 10.0
44.600 2.0300 13.9
Tabela 6 obrazuje X-dyfraktogram proszkowy krystalicznej Formy II związku C, wyrażony w przeliczeniu na 2-teta (2θ ), d-rozstawienia lub d (A) i relatywnych intensywnoś ci na powierzchni piku z relatywną intensywnością >10% mierzoną aparatem Rigaku Ultima+dyfraktometr z promieniowaniem CuKa. Należy zauważyć, że w tabeli 6 podano generowane przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 6
2-teta d(A) względna intensywność (>10%)
1 2 3
5.550 15.91107 21.8*
10.763 8.2128 22.3
16.485 5.3729 11.8
19.636 4.5173 73.5*
20.922 4.2425 20.6
22.043 4.0291 54.0
23.683 3.7538 18.0
24.153 3.6817 52.6
24.996 3.5595 100.0
26.236 3.3939 11.4
27.680 3.2201 25.2
28.037 3.1799 22.4
PL 203 387 B1 cd. tabeli 6
1 2 3
29.120 3.0641 21.5
31.718 2.8187 36.4
32.794 2.7287 13.3
33.314 2.6882 10.8
34.085 2.6282 13.6
41.999 2.1494 14.6
42.278 2.1359 10.3
Formy krystaliczne według wynalazku mogą istnieć w postaciach bezwodnych, jak również uwodnionych. Ogólnie formy uwodnione są równoważne formom bezwodnym i są objęte zakresem wynalazku.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy I związku A, który obejmuje krystalizację związku A z roztworu w rozpuszczalnikach w warunkach dających krystaliczną Formę I związku A.
Precyzyjne warunki tworzenia się krystalicznej Formy I związku A i mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce. Żądana Forma I może być otrzymana przez zawieszenie stałego substratu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol i wytrą ceniu wodą ; przez rozpuszczenie stał ego substratu w minimalnej ilości wrzącego rozpuszczalnika takiego jak etanol i dodanie wody do wrzącego rozpuszczalnika; i przez rozpuszczenie stałego substratu w minimalnej ilości wrzącego rozpuszczalnika takiego jak octan etylu i dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak heptan do wrzącego rozpuszczalnika, jak bardziej szczegółowo opisano w powyższym przykładzie 39A.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy II związku A, który obejmuje krystalizowanie związku A z roztworu w rozpuszczalnikach, w warunkach, które dają krystaliczną Formę II związku A.
Dokładne warunki tworzenia krystalicznej Formy II związku A mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce. Pożądaną Formę II można otrzymać zawieszając stały substrat w odpowiednim rozpuszczlniku takim jak octan etylu/heksany lub zawieszając stały substrat w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak heptan/CH2Cl2 (1:1) jak dokładniej w przykładzie 39 poniżej.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy I związku B, który obejmuje krystalizowanie związku B z roztworu w rozpuszczalnikach, w warunkach, które dają krystaliczną Formę I związku B.
Dokładne warunki tworzenia krystalicznej Formy I związku B mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce. Żądaną Formę I można otrzymać zawieszając stały substrat w mieszaninie heksanAcOEt. Bardziej szczegółowe postępowanie przedstawiono w przykładzie 49.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy II związku B, który obejmuje krystalizowanie związku B z roztworu w rozpuszczalnikach, w warunkach, które dają krystaliczną Formę II związku B.
Dokładne warunki tworzenia krystalicznej Formy II związku B mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce. Żądaną Formę II można otrzymać zawieszając stały substrat w octanie etylu i heptanie lub zawieszając stały substrat w mieszaninie heksan-AcOEt, jak bardziej szczegółowo przedstawiono w przykładach 49 i 49A poniż ej.
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy I związku C, który obejmuje krystalizowanie związku C z roztworu w rozpuszczalnikach w warunkach, które dają krystaliczną Formę I związku C.
Dokładne warunki tworzenia krystalicznej Formy I związku C mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce. Żądaną Formę I moż na otrzymać zawieszając stały substrat w heksanie-AcOEt. Bardziej szczegółowe postępowanie podano w przykładzie 50 poniżej.
PL 203 387 B1
Obecny wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania krystalicznej Formy II związku C, który obejmuje krystalizowanie związku C z roztworu w rozpuszczalnikach, w warunkach, które dają krystaliczną Formę II związku C.
Dokładne warunki tworzenia krystalicznej Formy II związku C mogą być określone doświadczalnie i możliwe jest jedynie podanie szeregu metod opracowanych jako odpowiednie do stosowania w praktyce.
Żądaną Formę II można otrzymać zawieszając stały substrat w octanie etylu i heptanie, lub zawieszając stały substrat w heksanie AcOEt, jak bardziej szczegółowo pokazano w przykładach 50 i 50A poniżej.
Stosowany tutaj termin pacjent obejmuje każde ciepłokrwiste zwierzę takie jak, ale bez ograniczenia, człowiek, koń, pies, świnka morska lub mysz. Korzystnie pacjentem jest człowiek.
Termin leczenie dla celów obecnego wynalazku oznacza profilaktykę lub zapobieganie złagodzenie lub usunięcie wymienionego stanu jak stan określony.
Selektywne inhibitory MEK 1 lub MEK 2 są takimi związkami, które inhibitują enzymy MEK1 lub NEK 2 odpowiednio, bez zasadniczego inhibitowania innych enzymów jak KK3, PKC, Cdk2A, kinaza fosforylazowa, EGF i kinazy receptorów PDGF i C-src. Ogólnie, selektywny inhibitor MEK 1 lub MEK 2 ma IC50 dla MEK 1 lub MEK 2 stanowiące co najmniej jedną pięćdziesiątą wartości dla IC50 dla jednego z wyżej wymienionych innych enzymów. Korzystnie selektywny inhibitor ma IC50 to jest co najmniej 1/100, korzystnie 1/500, a zwłaszcza 1/1000, 1/5000 lub mniej, niż ta wartość IC50 jednego lub więcej wyżej wymienionych enzymów.
Ujawnione kompozycje są użyteczne w profilaktyce i leczeniu terapeutycznym chorób lub stanów chorobowych związanych z nadaktywnością MEK, jak również chorób lub stanów modulowanych przez kaskadę MEK. Przykłady obejmują nie ograniczając się do nich, udar, szok septyczny, niewydolność serca, zapalenie kostno-stawowe, reumatoidalne zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, różne guzy takie jak guz jajnika, płuc, trzustki, mózgu, prostaty i okrężnicy odbytnicy.
Wynalazek dotyczy także zastosowania terapeutycznie skutecznej ilości w związku określonego w zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia chorób proliferacyjnych takich jak rak, restenoza, łuszczyca, choroba autoimmunologiczna i miażdżyca tętnic oraz chorób związanych z MEK (włącznie z ras-związanymi) nowotworów, czy to twardych czy hemato-poietycznych. Przykłady nowotworów obejmują raka mózgu, piersi, płuc, taki jak niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika, trzustki, prostaty, nerki, okrężnicy, szyjki, ostrej leukemii i rak żołądka.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu lub zmniejszeniu leczenia objawów odrzucenia obcego przeszczepu (komórek, skóry, kończyny, transplantacja organu lub szpiku kostnego), zapalenia kostno-stawowego, reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienie torbielowate, powikłania cukrzycy (włącznie z cukrzycową retynopatią i cukrzycową chorobą nerek), hepatomegalia, kardiomegalia, udar (taki jak ostry ogniskowy udar niedokrwiony i niedokrwienie mózgu), niewydolność serca, szok septyczny, astma, choroba Alzheimera i ból przewlekły neuropatyczny. Związki według wynalazku są także użyteczne jako środki przeciwwirusowe do leczenia infekcji wirusowych jak HIV, wirus zapalenia wątroby B, wirus (HBV), ludzki wirus brodawczaka (HPV), cytomegalowirus (CMV) i Epstein-Barr wirus (EBV). Te metody obejmują etap podawania pacjentowi wymagającemu takiego leczenia lub cierpiącemu na te choroby lub stany, terapeutycznie skutecznej ilości zastrzeganego związku, włącznie z formami krystalicznymi, lub jego farmaceutycznej kompozycji.
Termin przewlekły ból do celów tego wynalazku obejmuje, ale nie ograniczająco, ból neuropatyczny, idiopatyczny, ból związany z przewlekłym alkoholizmem, niedoborem witamin, uremią, lub hipotyroidizem. Przewlekły ból związany jest z szeregiem stanów, włączając ale nie ograniczająco zapalenie, zapalenie stawów i ból pooperacyjny.
Stosowany tu termin ból neuropatyczny związany jest z szeregiem stanów, które obejmują, ale nieograniczająco, zapalenie, ból pooperacyjny, ból fantomowy, ból pooparzeniowy, podagrowy, neurologię nerwu trójdzielnego, ostry lub poopryszczkowy ból, ból piekący, neuropatię cukrzycową, wyrwanie splotu, nerwiak, zapalenie naczyń, infekcję wirusową, uraz zmiażdżeniowy, skurczeniowy, uraz tkanki, amputację kończyny, ból pooperacyjny, ból zapaleniowy i uszkodzenie nerwu między centralnym i obwodowym układem nerwowym.
Wynalazek dotyczy także terapii kombinowanej, takiej jak metoda leczenia raka, gdzie metoda ta obejmuje dalej dostarczenie terapii radiologicznej lub chemioterapii, przykładowo inhibitorami miotycznymi takimi jak taksan lub alkaloid vinca. Przykłady inhibitorów miotycznych obejmują paklitaksel, docetaksel, winkrystynę, winblastynę, winorelbinę i winfluninę. Inne terapeutyczne połączenia obejmuPL 203 387 B1 ją inhibitor MEK według wynalazku i środek przeciwrakowy taki jak cisplatyna, 5-fluorouracyl lub 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirymidynodion (5FU), flutamid i gemicitabin.
Chemioterapia lub radioterapia może być stosowana przed, łącznie lub po podaniu ujawnionego związku zgodnie z potrzebą pacjenta.
Specjalista będzie w stanie określić, zgodnie ze znanymi metodami, odpowiednią terapeutycznie skuteczną ilość lub dawkę związku według wynalazku do podawania pacjentowi biorąc pod uwagę takie czynniki jak wiek, waga, stan zdrowia, podawany związek, drogi podawania, typ bólu lub stanu wymagającego leczenia i obecność innych leków. Ogólnie skuteczna ilość lub terapeutycznie skuteczna ilość będzie mieścić się w zakresie około 0.1 i ok. 1000 mg/kg na dzień, korzystnie między około 1 i około 300 mg/kg wagi ciała, a dzienne dawki będą się mieścić między około 10 i około 5000 mg dla podmiotu dorosłego o normalnej wadze. Handlowo dostępne kapsułki inne preparaty (takie jak ciecze i tabletki powlekane) 100 mg, 200 mg, 300 mg lub 400 mg mogą być podawane zgodnie z ujawnionymi metodami.
Związki według wynalazku obejmujące postaci krystaliczne są korzystnie formowane przed podaniem. Dlatego inny aspekt wynalazku to kompozycja farmaceutyczna obejmująca związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Podczas przygotowania kompozycji według wynalazku składnik aktywny taki jak związek o wzorze I zwykle jest mieszany z nośnikiem lub rozcieńczany nośnikiem, albo będzie zawarty w nośniku. Postaci jednostki dawkowania lub kompozycji farmaceutycznych obejmują tabletki, kapsułki, pigułki, proszki, granulki, wodne i niewodne roztwory doustne i zawiesiny oraz roztwory pozajelitowe opakowane w pojemnikach adaptowanych do podziału w dawki pojedyncze.
Postaci jednostek dawkowania mogą być adaptowane do różnych metod podawania, obejmujących preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, takie jak implanty podskórne. Metody podawania obejmują podawanie doustne, doodbytnicze, pozajelitowe (dożylne, domięśniowe, podskórne), docysternowe, dopochwowe, dootrzewnowe, dopęcherzowe, miejscowe (krople, proszki, maści, żele lub krem) i przez inhalację (spray do jamy ustnej lub do nosa).
Preparaty pozajelitowe obejmują farmaceutycznie dopuszczalne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny i proszki sterylne do ich wytwarzania. Przykłady nośników obejmują wodę, etanol, poliole, (propylenoglikol, polietylenoglikol), oleje jadalne i organiczne estry do wstrzykiwania takie jak olejan etylu. Sypkość można utrzymać stosując powłoki takie jak lecytyna, sufraktant lub utrzymując odpowiedni rozmiar cząsteczki. Nośnikami do form stałych dawkowania są (a) wypełniacze lub rozcieńczalniki, (b) lepiszcza, (c) nawilżacze, (d) środki dezintegrujące, (e) środki zwalniające rozpuszczanie, (f) środki przyspieszające absorpcję, (g) adsorbanty, (h) środki smarujące (i) środki buforujące i (j) propelenty.
Kompozycje mogą też zawierać adiuwanty takie jak środki ochronne, nawilżające emulgujące i dyspergujące, środki bakteriobójcze jak parabeny, chlorobutanol, fenol i kwas sorbowy, środki izotoniczne jak cukier lub chlorek sodu, środki wydłużające absorpcję takie jak monostearynian glinu i żelatynę, oraz środki podnoszące absorpcję.
Podane przykłady reprezentują typowe syntezy związków według wynalazku jak ogólnie opisane wyżej. Te przykłady są jedynie ilustrujące i żadną miarą nie ograniczają wynalazku. Reagenty
Preparat 1
Kwas 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesowy
Do mieszanego rozworu zawierającego 1.88 g (0.00791 mola) 2-amino-5-jodotoluenu w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodano 6 ml (0.012 mola) 2.0 M diizopropyloamidku litu w roztworze tetrahydrofuran/heptan/etylobenzen (Aldrich). Uzyskaną surową zawiesinę mieszano energiczne przez 10 minut, a następnie dodano roztwór 1.00 g (0.00392 mola) kwasu 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoesowego w 15 ml tetrahydrofuranu. Łaźnię chłodzącą następnie usunięto i całość mieszano przez 18 h. Mieszaninę zatężono, a koncentrat potraktowano 100 ml rozcieńczonego wodnego (10%) kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem (2x150 ml), a połączone ekstrakty organiczne suszono (MgSO4) i zatężono w próżni uzyskując pomarańczowy stały produkt
PL 203 387 B1 który roztarto z wrzącym dichlorometanem, ochłodzono do temperatury otoczenia i odfiltrowano. Stały produkt płukano dichlorometanem i suszono w piecu próżniowym (80°C uzyskując 1.39 g (76%) żółto-zielonego proszku, t.t. 259-262°C;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (d.d, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.57 (dd, 1H,J = 1.5Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.4,1.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz), 2.24 (s, 3H); 19F MMR (376 MHz, DMSO): δ -123.40 do -123.47 (m); -139.00 do -139.14 (m); IR (KBr) 1667 (C=O obszar) cm-1 MS (CI)M+1 = 469.
Analiza. Obliczono/Stwierdzono dla C14H9BrF2JNO2:
C, 35.93/36.15; H, 1.94/1.91; N,2.99/2.70; Br, 17.07/16.40; F, 8.12/8.46; J, 27.11/26.05
Preparaty
Preparaty 2 do 25 w Tabeli 7 poniżej przygotowano według ogólnego postępowania z przykładu 1.
Preparat Związek MP°C
2 Μ F 3,4,5-kwas trifluoro2-(4-jodo-2-metylofenyloamino)benzoesowy 206-210
3 F kwas 3-chloro-3,4difluoro-2-(4-jodo-2metylo-fenyloamino)benzoesowy 249-251
4 HO^O 4½ F kwas 3,4-difluoro-2(4-jodo-2-metylofenyloamino)benzoesowy 240.5-244.5
5 kwas 5-chloro-2-(2chloro-4-jodofenyloamino)-3,4difluoro-benzoesowy 293.3-293.6
6 F kwas 2-(2-chloro-4jodo-fenyloamino)3,4.5-trifluorobenzoesowy 237-239
7 ηο^,ο ^4½ F kwas 5-bromo-2-(2chloro-4-jodofenyloamino)-3,4difluoro-benzoesowy 302-304
8 F kwas 2-(2-chloro-4j odo-fenyloamino)3,4-difluorobenzoesowy 226-228
9 HO_O „ φ*ά, kwas 2-(2-chloro-4jodo-fenyloamino)3,4-difluorobenzoesowy 242-247
10 HO^O 4½ F kwas 4-fluoro-2-(4jodo-2-metylofenyloamino)benzoesowy 224-229.5
11 kwas 3,4,5-trifluoro2 -(2-fluoro-4-j odofenyloamino)benzoesowy
12 HO^O ^4½ kwas 5-bromo-4- fluoro-2-(4-jodo-2metylo-fenyloamino)benzoesowy
13 kwas 4-fluoro-2-(2fluoro-4-jodofenyloamino)benzoesowy 215-217
PL 203 387 B1
14 WO^O ΑΧ (X Ί γτ F F 1 kwas 3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-jodofenyloamino)benzoesowy 200-201
15 ΗΟ^Ο ΛΑ XX Βτ^'γΤ F F 0> kwas 5-bromo-3,4difluoro-2-(2 -fluoro4-jodo-fenyloamino)benzoesowy 258-259
16 ΗΟ^Ο F ώ '1 kwas 5-chloro-3,4difluoro-2-(2 -fluoro4-j odo-fenyloamino)benzoesowy 256-258
17 ΗΟ^-Ο Xn ί Ύ F^Y^ F F ό kwas 4,5-difluoro-2(2-fluoro-4-jodofenyloamino)benzoesowy 244-245
18 HO-^O T Η Βτ^ίΡ F F 0 kwas 5-bromo-4- fluoro-2-(2-fluoro-4jodo-fenyloamino)benzoesowy 296-298
19 ”γ°„ X F ο η kwas 5-chloro-3,4difluoro-2-(4-jodofenyloamino)benzoesowy 267-269
20 ΗΟ^Ο Χλ Xj F^Y F ct ό Ί kwas 2-(2-chloro-4j odo-feny loamino)4,5-difluorobenzoesowy 245,dec
21 A6, kwas 4,5-difluoro-2(4-jodo-2- metylofenyloamino)- benzoesowy 238-239
22 HO^O Xhs (X ι Y^F F F 'Br kwas 2-(4-bromo-2fluoro-fenyloamino)3,4-difluorobenzoesowy 214.4-214.9
23 ΗΟ^Ο Χα Y*^F F F 0 'α kwas 2-(4-chloro-2fluoro-fenyloamino)3,4-difluorobenzoesowy 215.4-215.6
24 ΗΟ^Ο Xn ίΧ γΥ F F 0 'F kwas 2-(2,4-difluorofenyloamino)-3,4difluoro-benzoesowy 191.8-192.0
25 Ύ. X F ά 'F kwas 5-chloro-2-(2,4- difluoro- fenyloamino)-3,4- difluoro-benzoesowy 240-240.3
PL 203 387 B1
PREPARAT 26
5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu Do roztworu kwasu 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesowego (wytworzonego według WO 99/01426) (1.61 g, 3.4 mmoli) i pirydyny (0.31 ml, 3.83 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (7 ml) dodano trifluorooctan pentafluorofenylu (0.71 ml, 4.13 mmoli). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (100 ml) i wodą (40 ml), 0.1 M wodnym kwasem chlorowodorowym (40 ml). Fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując piankę, którą oczyszczano na żelu krzemionkowym. Elucja haksan-octan etylu (19:1) dała 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo-amino)-benzoesan pentafluorofenylu (1.95 g, 98%) jako blado żółty proszek.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
Preparaty 27-46 były przygotowane na podstawie ogólnej procedury Wytwarzania 26.
PREPARAT 27
5-chloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.58 (s, 1 H), 8.12 (dd. J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7.46 J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 2.28 (s 3H); 19F-NMR (376MHz, CDCl3) δ -125.1 (dd, J = 17.7, 5.0 Hz, 1 F), -139.1 (d, J = 17.7 Hz, 1 F), -152.6 (d, J = 17.7 Hz, 2 F), -156.9 (t, J = 20.3 Hz, 1H), -161.9 J = 20.2 Hz, 2 H);
MS (APCI-) = 587.9.
PREPARAT 28
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.59 1 H), 8.04 (dd, J = 7.5, 7.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 7.2, 6.9 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H); MS (APCI-) = 554.0
PREPARAT 29
3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu
MP: 108.5-110.6 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.35 1H), 7.89 (ddd, J=10.4, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -137.25 (d, J=16.8 Hz, 1F), -144.18 J=21.4,10.7 Hz, 1F), -145.55 (td, J=21.4, 7.6 Hz, 1F), -152.31 (d, J=18.3 Hz, 2F), -156.60 (t, J=21.4 Hz, 1F), -161.62 (t, J=18.3 Hz, 2F).
Anal. Obliczono/znaleziono dla C20H8NO2F8I:
C, 41.91/41.52; H, 1.41/1.32; N, 2.44/2.36; F, 26.52/26.34; I, 22.14/22.19.
PL 203 387 B1
F
F
F
F
PREPARAT 30
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-benzoesan pentafluorofenylu
MP: 98.2-99.2°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.50 (s, 1H), 7.93 (ddd, J=10.1, 8.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J=7.6 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -134.42 (d, J=18.3 Hz, 1F), -141.59 (dd, J=21.4, 9.2 Hz, 1F), -145.26 (td, J=21.4, 7.6 Hz, 1F), -152.26 (d. J=18.3 Hz, 2F), -156.46 (t, J=21.4 Hz, 1F), -161.53 (t, J=18.3 Hz, 2F). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H5NO2F8CII: C, 38.45/38.39; H, 0.85/0.91; N, 2.36/2.32; Cl, 5.97/6.32; F, 25.60/25.68; I, 21.38/21.32.
PREPARAT 31
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.74 (s, 1 H), 8.15 (dd, J = 7.3,2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1 H); MS (APCI-) = 607.8.
PREPARAT 32
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu
Wydajn. 1.99 g (61%); t.t. 112-114°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.75 (s, 1H), 8.28 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.4,1.9 Hz, 1H), 7.713 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.4,7.0 Hz, 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -116.43 (dd, J=19.8, 6.1 Hz, 1F), -135.59 (dd, J=18.3, 6.1 Hz, 1F), - 152.2 (d, J=16.8 Hz, 2F), -156.47 (t, J=21.4 Hz, 1F), - 161.53 (t, J=18.3 Hz, 2F). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H5NO2F7BrClJ: C, 34.87/34.72; H, 0.77/0.65; N, 2.14/2.07; F, 20.32/20.68; Cl, 5.42/6.06; Br, 12.21/11.67; J, 19.39/19.75.
PREPARAT 33
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu
Wydajn. 2.15g (75%); t.t. 108.5-110.0°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.77 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1H), 7.48 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (br s., 1H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -123.74 (s, 1F), -139.17 (d, J=16.8 Hz, 1F), -152.35 (d, J=21.4 Hz, 2F), -156.96 (t, J=21.4 Hz, 1F), -161.81 (t, J=21.4 Hz, 2F). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H6NO2F7CII: C, 39.65/39.32; H, 1.05/0.91; N, 2.43/2.35; F, 23.10/22.85; Cl, 6.16/6.92; I, 22.05/22.50.
PL 203 387 B1
F,
F
F-
PREPARAT 34
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.40 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.35-7.43 (m. 2H), 6.67-6.73 (m, 1H);
MS (APCI-)=575.9.
F
PREPARAT 35
5-bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-benzoesan pentylfluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9.04 (br. s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=7.81 Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.22Hz),
7.64 (dd, 1H, J=8.31, 1.96 Hz), 7.19 (d, 1H, 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J=11.48 Hz), 2.22 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -97.1 (t), -155.0 (t), -160.2 (t), -165.1 (t). MS (APCI-) 415.8 m/z, 429.9 m/z, 447.9 m/z, 615.8 m/z.
PREPARAT 36
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (ddd, J=9.3, 5.6, 2.2Hz, 1H), 7.42 (dd, J=10.0, 1.9
Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.84 (td, J = 9.1, 6.8 Hz, 1 H), 6.77 (td, J = 8.5, 5.1 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -124.3, -125.1, -143.5, -152.6, -157.3, -162.1; MS (APCI-) = 557.9.
PREPARAT 37
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo-amino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8.60 (s, 1 H), 8.39 (ddd, J = 7.1,2.3,0.7 Hz, 1 H), 7.58 (dd,
J = 10.5,1.7 Hz, 1 H), 7.49 (dt, J = 7.5,1.5 Hz, 1 H), 7.06 (td, J = 8.5,4.4 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -120.5, -127.1, -141.5, -154.7, -159.8, -164.8; MS (APCI-) = 635.8, 637.8.
PL 203 387 B1
PREPARAT 38
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H-HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.62 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 7.5,2.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 10.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.76 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1 H); 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -124.6, -124.9, -140.3, -152.5, -156.8, 161.9; MS (APCI-) = 591.8, 593.8.
PREPARAT 39
4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8.99 (br. s), 8.17 (dd, 1H, J=10.99, 8.79 Hz), 7.69 (dd, 1H. J=10.0, 1.95 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.38 (t, 1H, J=8.55 Hz), 7.04 (qd, 1H, J=6.84,1.47 Hz). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -123.0 (t), -125.7 (p), -150.8 (m), -155.1 (d), -160.1 (t), -165.0 (t) . MS (APCI-) 355.9 m/z, 391.9 m/z, 558.0 m/z. Anal. Obliczono dla C14H10F2INO2: C, 40.81; H, 1.08; N,2.50. Znaleziono: C, 40.92; H, 1.00; N,2.32.
PREPARAT 40
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9.11 (br. s), 8.2 (dd, 1H, J = 1.24, 8.79 Hz), 7.9 (d. 1H, J=1.95 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.55, 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.55 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=13.18, 6.83 Hz). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -96.8, -122.4, -155.0, -160.0, -165.0. MS (APCI-) 415.8 m/z (d), 453.8 m/z (d), 617.8 m/z (d). Anal; Obliczono dla C13H7BrF2INO2: C, 34.39; H. 0.98; N, 2.26. Znaleziono: C, 36.61; H, 0.99; N,2.09.
PREPARAT 41
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4.5-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9.11 (br. s.), 8.2 (dd, 1H, J=11.24,8.79 Hz), 7.9 (d, 1H, 1.95 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.55, 2.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.55 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=13.18, 6.83 Hz). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -125.5 (p), -150.1 (m), -155.1 (d), -160.0 (t), -164.9 (t). MS (APCI-) 355.9 m/z, 389.9 m/z, 407.9 m/z, 573.9 m/z.
PREPARAT 42
4.5-Difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8.92 (br. s), 8.14 (dd, 1H, J=11.23, 8.79 Hz), 7.75 (d. 1H, J=1.46Hz), 7.64 (dd, 1H, J=8.31,2.2 Hz), 7.2 (d, 1H, J=8.31Hz), 6.76 (dd, 1H, J=13.19, 6.84 Hz), 2.24
PL 203 387 B1 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, aceton-d6) 5-125.78 (p), -152.41 (m), -155.1 (d), -160.2 (t), -165.0 (t). MS (APCI-): 355.9 m/z, 369.9 m/z, 386.9 m/z (d), 554.0 m/z.
PREPARAT 43
2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu
t.t. 100.9-101.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1 H), 8.07 (ddd, J = 9.3,5.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J =11.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.35-7.22 (cm, 2 H), 7.04 (td. J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125.8 (t, J = 10.1 Hz); -126.7 (m), -145.3 (d, J = 20.2 Hz), -153.3 (d, J = 20.2 Hz), -157.8 (t, J = 22.7Hz), -162.9 (t, J=2L5 Hz); MS (APCI-)= 510.0/512.0.
PREPARAT 44
2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu
t.t. 99.0-99.4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (ddd, J=9.0, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=11.2, 2.2Hz, 1H), 7.30 (dt, J=7.3,9.2 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125.6 (t, J = 10.1 Hz). -126.7 (m, 1 H), -145.6 (d, J = 15.2 Hz), -153.3 (d, J = 20.2 Hz); -157.7 (t. J = 22.8 Hz), -162.8 (t, J = 20.2 Hz); MS (APCI-) = 466.0.
PREPARAT 45
2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1 H), 8.07 (ddd, J=9.0, 5.9,2.0 Hz, 1H), 7.34-7.12 (cm, 3H), 7.01 (m, 1H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -116.9 (s), -122.6 (t, J=10.1Hz), -126.7 (m), -147.9 (d, J=20.2 Hz), -153.5 (d, J=20.2 Hz). -157.7 (t. J = 22.8 Hz), -162.8 (t, J=20.2 Hz); MS (APCI-) = 450.0.
PREPARAT 46
5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesan pentafluorofenylu
t.t. 92.5-93.2°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.7,2.1 Hz, 1 H), 7.34-7.24 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H); 19F-NMR (375 MHz, DMSO-d6) δ -116.7 (m), -122.4 (m), -128.1 (dd, J=20.2, 7.6 Hz), -143.4 (d, J=17.7Hz), -153.2 (d, J=20.2 Hz), -157.4 (t, J=22.7 Hz), -162.8 (t, J=20.2 Hz); MS (APCI-)= 483.9.
%^0χ^~Ό'ΝΗ>
PL 203 387 B1
PREPARAT 47
O-(2-winyloksy-etylo-hydroksyloamina
Część A: Synteza 2-(2-winyloksy-etoksy)-izoindolo-1,3-dionu
Eter etylenoglikolo-winylowy (9.88 g, 112 mmola), trifenylofosfinę (29.4 g, 112 mmol), i N-hydroksyftalimid (18.22 g, 111.7 mmol) połączono w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ochłodzono do 0°C (łaźnia lodowa). Dietyloazodikarboksylan (18.0 ml, 114 mmol) wkroplono przez 15 min i uzyskanej mieszaninie pozwolono na ogrzanie do temperatury otoczenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono do pasty, stałe substancje odfiltrowano i przemyto chloroformem. Filtrat dalej zatężono i ponownie filtrowano, przemyto stałe substancje chloroformem. Pozostały roztwór chloroformowy zatężono do oleju. Olej rozpuszczono w absolutnym etanolu (75 ml). Pocieranie szklanym prętem powodowało krystalizację. Kryształy zebrano i rekrystalizowano z gorącego etanolu uzyskując bezbarwne igły 2-(2-winyloksyetoksy)-izoindolo-1,3-dionu (13.8 g, 53% wyd.):
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.85 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.46 (dd, J=14.3, 6.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.16 (dd, J=14.4,2.2 Hz), 4.02 (m 3 H).
Część B: Synteza O-(2-winyloksy-etylo)-hydroksyloaminy
2-(2-winyloksy-etoksy)-izoindolo-1,3-dion (13.8 g, 59.2 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (45 ml). Wkroplono metylohydrazynę (3.2 ml, 60 mmol) i uzyskany roztwór mieszano przez 30 min w temperaturze otoczenia. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczano eterem dietylowym (150 ml) i filtrowano. Filtrat zatężono w próżni. Pozostały olej destylowano (temp. wrzenia 60-65°C, 20 mm Hg) uzyskując aminę jako bezbarwną ciecz (4.6 g, 75% wydajn.): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6.49 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1 H), 5.59 (br s, J = 2 H), 4.19 (dd. J = 14.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 6.8,2.2 Hz, 1 H), 3.90-3.83 (m. 4 H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 151.7, 86.8, 73.7, 66.0.
Preparaty 48-51 przygotowano według ogólnej procedury preparatu 47, część A.
PREPARAT 48
O-(2-metoksy-etylo-hydroksyloamina 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.21 (br s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (s,3H).
PREPARAT 49
3-aminooksy-2.2-dimetylo-propan-1-ol temp. wrzenia 148°C, 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.50 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 0.86 (s, 6H).
PREPARAT 50
O-(2.2-dimetylo-[1.3]dioksolan-4-ylometylo-hydroksyloamina 1H NMR (400MHz; CDCI3) δ 5.50 (bs, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.04 (t, J=6.81 Hz, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 3.67 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS(APCI+)=148.
PREPARAT 51
O-[2-(2-metoksy-etoksy)-etylo]-hydroksyloamina temp. wrzenia 95-100°C,@ 20 mm Hg; 1H MMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (br s, 2 H), 3.62 (t, J = 4.3 Hz, 2 Hz), 3.55-3.47 (m, 4 H), 3.42 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H); MS (APCI+) - 136.1.
PREPARAT 52
2-aminooksy-etanol
2-aminooksy-etanol wytworzono według procedury literaturowej: Dhanak D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
PL 203 387 B1
PREPARAT 53
2-aminooksy-propan-1-ol
2-aminooksy-propan-1-ol wytworzono według procedury literaturowej (Cannon, J. G; Mulligan,
P. J.; Garst, J. E.; Long, J. P.; Heintz, S. J. Med. Chem. 1973, 16, 287). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5.41 (br s, 2 H), 3,77 (m, 1 H), 3.58 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
PRERARAT 54
3-aminooksy-propan-1-ol
3-aminooksy-propan-1-ol wytworzono według procedury literaturowej (Ludwig, B. J.; Reisner, D.
B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med. Chem. 1970, 13, 60). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.84 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.85 (quintet, J = 5.8 Hz, 2 H).
PREPARAT 55
O-(2.2-dimetylo-[1.3]dioksolan-4-metylo-hydroksyloamina
Do energicznie mieszanej zawiesiny 1,2,4-butanotriolu (5.8 g, 54.6 mmol) w dichlorometanie (20 ml) dodano 2,2-dimetoksypropan (6.8 ml, 54.6 mmol) i katalityczną ilość p-toluenosulfonowego kwasu. Po 5 minutach, jednorodny roztwór mieszano przez dodatkowe 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni uzyskując (2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-etanol (7.72 g, 96.7%). Do mieszanego roztworu (2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-etanolu (6.95 g, 47.5 mmol), trifenylofosfiny (12.5 g, 47.5 mmol) i N-hydroksyftalimidu w świeżo destylowanym tetrahydrofuranie (200 ml) w 0°C powoli dodano (przez 20 minut) dietyloazodikarboksylan. Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 2h w 0°C po czym ogrzano do temperatury pokojowej mieszając w ciągu 17 h. Żółty roztwór zatężono w próżni i rozpuszczono w chloroformie (100 ml). Substancje stałe filtrowano i zatężono. Tę filtrację powtórzono dwukrotnie. Pozostały żółty olej oczyszczano na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanyetylooctan (4:1) uzyskując 2-[2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-etoksy]-izoindolo-1,3-dion (8.1 g, 58.7%). Do mieszanego roztworu 2-[2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-etoksy]-izoindolo-1,3-dionu (0.86 g, 2.95 mmol) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano metylohydrazynę (0.16 ml, 2.95 mmol). Uzyskany: roztwór dopuszczono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono eterem dietylowym (20 ml) i filtrowano. Filtrat zatężono w próżni uzyskując O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-yloetylo)-hydroksyloaminę (0.36 g, 75.3%): 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 4.18 (quint, 1H, J=5.9), 4.07 (dd, 1H, J=5.9, 7.8), 3.86 (t, 2H, J=6.2), 3.56 (t, 1H, J=7.6), 1.89 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS(APCI+)=162.
PREPARAT 56
1-aminooksy-3-morfolin-4-ylo-propan-2-ol
Etap A. Synteza 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-izoindolo-1,3-dionu: Trietyloaminę (15.0 ml, 108 mmol) dodano do roztworu N-hydroksyftalimidu (17.1 g, 105 mmol) i 4-oksiranylometylomorfoliny (14.3 g, 100 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (200 ml). Uzyskaną czerwoną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez 18 h. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni, pozostałość rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (2 x 75 ml). Fazę organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (chloroform-metanol, 19:1) uzyskując 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-izoindolo-1,3-dion (7.96 g, 25% wydajn.): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.84 (m, 2 H), 7.77
PL 203 387 B1 (m, 2 H). 4.26 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.18-4.10 (m, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 2.70-2.47 (m, 6 H); MS (APCI+) = 307.2.
Etap B. Synteza 1-aminoksy-3-morfolin-4-ylo-propan-2-ol; Roztwór 2-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)-izoindol-1,3-dionu (7.96 g, 26.0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) chłodzono do 0°C i potraktowano metylohydrazyną (1.45 ml, 27.3 mmol). Cał o ść mieszano 5 min w 0°C i 2 h w temperaturze otoczenia. Dodano eter (200 ml) niejednorodny roztwór filtrowano, zebrany osad przemyto eterem (300 ml). Eterowe roztwory zatężono w próżni, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie mieszaniną chloroform-metanol (4:1) dało 1-aminooksy-3-morfolin-4-ylo-propan-2-ol (3.21 g, 70% wyd.) jako bezbarwne ciało stałe. Rekrystalizacja (eter-dichlorometan) dała bezbarwne igły: t.t. 83-85°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (br s, 2H), 4.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (m,1H), 3.53 (widoczny t, J=4.6 Hz, 4H), 3.50-3.38 (m,2H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 2H). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C7H16N2O3: C, 47.71/47.54; H, 9.15/9.23; N, 15.90/15.65.
Preparaty 57-62 wytworzono według ogólnej procedury preparatu 56
PREPARAT 57
1-aminoksy-3-fenoksy-propan-2-ol
t.t. 67.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 2 H), 6.91 (m, 3 H), 6.06 (s, 2 H) , 5.07 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 10.0,4.3 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1 H), 3.59 (m, 2 H); MS (APCI+) = 183.0.
PREPARAT 58 1-aminooksy-butan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.49 (br s, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.54-3.45 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (APCI+) = 105.9.
PREPARAT 59 1-aminooksy-propan-2-ol
BP 85-87°C, 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 5.96 (br s, 2H), 4.58 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.41-3.28 (m, 2 H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
,ΝΗ,
PREPARAT 60
1-aminooksy-2-metylo-propan-2-ol 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (br s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 1.15 (s, 6 H).
,ΝΗ,
OH
PREPARAT 61
1-aminooksy-3-metoksy-propan-2-ol 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.95 (2H, br, NH2), 4.76 (1H, br, -OH), 3.72-3.78 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.19 (3H, s); MS (APCI+) = 121.9.
PL 203 387 B1
PREPARAT 62
1-aminooksy-4.4.4-trifluoro-butan-2-ol 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (2H, br, NH2), 3.60-4.10 (3H, m); MS (APCI+)= 145.9.
PREPARAT 63 trans(2-aminooksymetylo-cyklopropylo)-metanol
Etap A: Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (7.6 g, 0.3 mol) w tetrahydrofuranie (150 ml) w 0°C dodano trans-1,2-cyklopropanodikarboksylan dietylu (18.6 g, 0.1 mola) kroplami w ciągu 15 minut. Uzyskaną mieszaninę usunięto z łaźni chłodzącej i ogrzewano do wrzenia przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i zamrożono ostrożnie wodą (7.7 ml), 10% wodnym wodorotlenkiem sodu (7.7 ml), i wodą (23 ml). Uzyskane stałe produkty filtrowano i filtrat suszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując trans 2-hydroksymetylocyklopropylo)-metanol (7.5 g, 73% wyd.) jako bezbarwną ciecz: t.t. 142-144°C, 20 mm Hg.
Etap B: Roztwór trans 2-hydroksymetylo-cyklopropylo)-metanol (7.5g, 73 mmol), trifenylofosfiny (19.3 g, 73 mmol), N-hydroksyftalimidu (73 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) ochłodzono do 0°C i ppotraktowano azodikarboksylanem dietylu. Mieszaninę uzyskaną dopuszczono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 1/8 objętości i filtrowano. Odfiltrowany osad przemyto eterem i połączone popłuczyny i filtrat zatężono w próżni. Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano metylohydrazynę (73 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Uzyskany osad usunięto przez filtrację. Zatężanie filtratu przynosi dodatkowy osad i który także usunięto przez filtrację. Końcowy filtrat zatężono i destylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując trans-(2-aminooksymetylocyklopropylo)-metanol (3.84 g, 45% wyd.) jako bezbarwny olej: bp 183°C, 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (br, NH2), 3.50-3.70 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 0.95-1.15(2H, m), 0.40-0.60 (2H, m); MS (APCI+) = 117.9
PREPARAT 64 (1-aminooksymetylo-cyklopropylo)-metanol
Etap A: 1,1-cyklopropanodikarboksylan dietylu (25 g, 0.13 mol) dodano kroplami przez 1 h do mieszanej zawiesiny wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (150 ml) w 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 18 h. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i kolejno potraktowano wodą (10 g), 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (10 g) i wodą (30 g). Mieszaninę filtrowano, a filtrat suszono nad węglanem potasu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Destylacja dała (1-hydroksymetylo-cyklopropylo)-metanol (8.8 g, 66% wyd.) jako bezbarwny lepki olej: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (4H, s), 3.26 (2H, s), 0.48 (4H, s).
Etap B: (1-hydroksymetylo-cyklopropylo-metanol (4.08g, 0.04 mol), N-hydroksyftalimid (6.53 g, 0.04 mol) i trifenylofosfinę (10.50 g, 0.04 mol) połączono w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszano w 0°C przez 1.5 h. Dodano azodikarboksylan dietylu (6.97& 0.04 mol) w 0°C i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Powtórzone zatężanie mieszaniny reakcyjnej z chloroformu i filtracja uzyskanego osadu (tlenek trifenylofosfiny) dały surowy produkt, który dalej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym. Eluowanie z mieszaniny heksan/octan etylu (3:2) dało 2-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-izoindolo-1,3-dion (5.63 g, 57% wyd.) jako biały stały produkt: 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 7.82-7.85 (2H, m), 7.74-7.78 (2H, 25 m), 4.19 (2H, s), 3.72 (2H, s), 0.63 (4H, s).
Etap C: Do mieszanego roztworu 2-(1-hydroksymetylo-cyklo-propylometoksy)-izoindol-1,3-dionu (5.63 g, 22.8 mmol) w dichlorometanie (60 ml) w 0°C dodano metylohydrazynę (1.1 g, 23.8). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, filtrowano i zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Destylacja dała czysty, 1-aminooksymetylo-cyklopropylo)-metanol (2.9 g, 71% wyd.) jako bezbarwny olej:
t.t. 140°C, 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ 4.00 (br s, NHa), 3.61 (2H, s), 3.43 5 (2H, s), 0.49 (4H, s); MS (APCI+) = 117.9.
PL 203 387 B1
Ό
ΝΗ '2
PREPARAT 65
O-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propylo-hydroksyloamina
Etap A: Diizopropyloetyloaminę (43 ml, 246 mmol) dodano do mieszanego roztworu N-hydroksyftalimidu (20.6 g, 123 mmol) w dimetyloformamidzie (95 ml). Po 5 minutach dodano 3-bromopropanol (11.5 ml, 127 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 18 h. Ochłodzony roztwór rozcieńczono octanem etylu (700 ml), przemyto wodą (4 x 500 ml) i nasyconą solanką (2 x 500 ml), suszono siarczanem sodu i zatężono do oleju, który zestalił się stojąc. Uzyskano 2-(3-hydroksy-propoksy)-izoindol-1.3-dion (17.5 g, 65% wyd.) jako jasno-brązowy wstały produkt: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.81 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 4.36 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.92 (t, 2H, J=5.9 Hz), 1.98 (kwintet, 2H, J=5.9 Hz).
Etap B: Do roztworu 2-(3-hydroksy-propoksy)-izoindol-1,3-dionu (17.5 g, 79.1 mmol) i imidazolu (5.92 g, 86.1 mmol) w dichlorometanie (200 ml) dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (13.2 g, 86.1 mmol). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza i wytrząsano z rozcieńczonym wodnym kwasem chlorowodorowym (400 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym kwaśnym węglanem sodu, suszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni uzyskując 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propoksy]-izoindolo-1,3-dion (26.3 g, 99% wyd.) jako lepką ciecz:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.76 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 4.25 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.77 (t, 2H, J=6.0 Hz), 1.91 (kwintet, 2H, J=6.1 Hz), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
Etap C: Roztwór 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propoksy]-izoindolo-1,3-dionu (26.3 g,
78.3 mmol) w dichlorometanie (120 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano metylohydrazyną (16.1 g,
78.3 mmol). Całość mieszano przez 30 min w 0°C i filtrowano. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczono w eterze i chłodzono (4°C) przez noc. Wykrystalizowany materiał odfiltrowano, a filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując O-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propylo]-hydroksyloaminę (15.95 g, 99% wyd.) jako bezbarwny olej: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (br s, 2 H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.78 (kwintet, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.88 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H); MS (APCI+) = 206.1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C9H23NO2Si C,52.64/52.22; H, 11.29/10.94; N,6.82/6.46.
Ph
Ph
PREPARAT 66
O-[4-tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butylo]-hydroksyloamina
Etap A: Do roztworu 1,4-butanodiolu (5 g, 55 mol) w dichlorometanie (10 ml) zawierającego diizopropyloetyloaminę (10 ml) dodano kroplami tert-butylochlorodifenylosilan (5 ml, 18 mmol) w atmosferze N2 w temperaturze 18°C przez 2 h. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4h i zatężano pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczanie na kolumnie chromatograficznej mieszaniną heksan/octan etylu (1/1) dało 4-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butan-1-ol (10.2 g, 85% wyd.) jako bezbarwny olej: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.62-7.71 (4H, m); 7.32-7.43 (6H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 1.83 (1H, br s), 1.59-1.71 (4H, m), 1.03 (9H, s).
Etap B: 4-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butan-1-ol (10.0 g, 30.5 mmol), trifenylofosfinę (8.0 g, 30 mmol), i N-hydroksyftalimid (4.97 g, 30.5 mmol) połączono w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) w temperaturze 0°C i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h. Dodano azodikarboksylan dietylu (5.31 g. 30.5 mmol) w temperaturze 0°C, i dopuszczono do stopniowego ogrzewania się mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono od zmniejsoznym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Wytrącił się biały osad który usunięto przez filtrację. Filtrat zatężono i oczyszczono na kolumnie chroatograficznej (heksan/octan etylu (3/1) uzyskując 2-[4-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butoksy]-izoindolo-1,3-dion (11.06 g, 77% wyd.) jako bezbarwne kryształy: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (4H, s), 7.59 (4H, dd, J-7.6,1.0 Hz), 7.39-7.43 (6H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.8Hz),1.67-1.78 (4H, m), 0.95 (9H, s).
PL 203 387 B1
Etap C: Roztwór 2-[4-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butoksy]-izoindol-1,3-dionu (11.1 g, 23.4 mmol) w dichlorometanie (100 ml) potraktowano metylohydrazyną. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i filtrowano. Filtrat zatężono i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan/octan etylu (3.5/1)] uzyskując 0-[4-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-butylo]-hydroksyloaminę (7.2 g, 90% wyd.) jako bezbarwny olej: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.62-7.66 (4H, m), 7.33-7.42 (6H, m), 3.643.68 (4H), 1.54-1.70 (4H. m), 1.02 (9H, s); MS (APCI+) = 344.2.
PREPARAT 67
2-Aminoksy-2-metylo-propan-1-ol
Etap A: Do mieszanego roztworu N-hydroksykarbaminianu butylu (2.38 g, 17.87 mmol) w absolutnym etanolu (50 ml) dodano wodorotlenek potasu (1.2 g, 21.45 mmol) i etylo-2-bromoizobutyran (3.15 ml, 21.45 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 17 h. Substancję stałą odfiltrowano, a filtrat zatężono. Uzyskaną pozostałość rozdzielono między eter dietylowy i wodę. Warstwy wodne ekstrahowano 2x eterem. Warstwy organiczne zebrano i suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni, uzyskując 2-Boc-aminooksy-2-metylo-propionian etylu jako klarowny olej (4.2 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.34 (bs, 1H), 4.16 (q, 2H, J=13.9,6.6), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (t, 3H, J=7.1); MS (APCI-)=246.0.
Etap B: 2-Boc-aminoksy-2-metylo-propionian etylu (2.54g, 10.27 mmol) rozpuszczono w świeżo destylowanym THF (100 ml), ochłodzono do temperatury 0°C i wprowadzono 2.0 M roztwór borowodorku litu (10.3 ml, 20.54 mmol) w THF. Łaźnię lodową usunięto i roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia. Po 17 h, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zamrożono reakcję metanolem i zatężono w próżni. Uzyskaną pozostałość rozdzielono między octan etylu i 1M roztwór wodorotlenku sodu. Warstwy organiczne przemyto dwukrotnie 1M roztworem wodorotlenku sodu, dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, zebrano i suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując 2-Boc-aminooksy-2-metylo-propan-1-ol (1.50g, 71%) jako biały stały produkt: 1H NMR MOC) MHz, CDCI3) δ 6.84 (bs, 1H), 3.37 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 6H); MS (APCI)=204.0.
Etap C: 2-Boc-aminooksy-2-metylo-propan-1-ol (0.21g, 1.02 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i wprowadzono bezwodny gazowy chlorowodór przez 1 min. Po mieszaniu 1 h, mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i do uzyskanej pozostałości dodano dietyleter, uzyskując biały, stały produkt, który przemyto kilkakrotnie dietyloeterem i suszono w próżni uzyskując 2-aminooksy-2-metylo-propan-1-ol jako sól chlorowodorkową (0.091g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.61 (s, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (APCI+)=105.9.
Q-J
PREPARAT 68
O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-hydroksyloamina
Etap A: 2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ol przygotowano jak opisano wcześniej (Forbes, D.C. i inn.;
Syntesis-, 1998, 6, 879-882). 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 4.91 (d, 1H, J=5.1), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); MS(APCI+)=132.9.
Etap B: Do mieszanego roztworu 2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ol (1.50g, 11.35 mmol), N-hydroksyftalimid (1.85g, 11.35 mmol) i trifenylofosfiny (2.98 g, 11.35 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) w temperaturze 0°C dodano azodikarboksylan dietylu (2.3 ml, 14.75 mmol). Uzyskany roztwór ogrzewał się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 3 h, mieszaninę zatężono w próżni i doprowadzono chloroform uzyskując biały, stały materiał, który odfiltrowano a filtrat zebrano i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na krzemionce (4:1 heksan/octan etylu) uzyskując 2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-yloksy)-izoindolo-1,3-dion jako klarowne kryształy (1.74 g, 55% w 2 Etapach):
1H NMR(400 MHz; DMSO-d6) δ 7.83 (s,4H), 4.11-4.12 (m,1H), 4.04-4.09 (m,2H), 3.92-3.96 (m,2H), 1.32 (s,3H), 1.25 (s,3H); MS (APCI+)=278.0.
Etap C: Do mieszanego roztworu 2-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-yloksy)-izoindol-1,3-dionu (1.72 g, 6.20 mmol) w dichlorometanie (15 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano metylohydrazynę (0.36 ml, 6.82 mmol) i dopuszczono do wzrostu temperatury do pokojowej. Po mieszaniu
PL 203 387 B1 przez 2 h mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i doprowadzono dietyleter. Substancje sałe odfiltrowano a filtrat zebrano i zatężono uzyskując O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-ylo)-hydroksyloaminę jako żółty olej (0.97 g, 100%). 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 5.98 (bs, 2H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.663.68 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
MS (APCI+)=147.9.
PREPARAT 69
O-(2,2,5,5-tetrametylo-[1.3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloamina
Etap A: Do mieszanego roztworu N-hydroksyftalimidu (Aldrich, 1.63g, 10.0 mmol) w bezwodym etanolu (50 ml) dodano 1-bromo-3-metylo-but-2-en (Aldrich, 1.4 ml, 12.0 mmoli) i wodorotlenek potasu (0.67 g, 12.0 mmol). Po cztero-godzinnym mieszaniu w temperaturze 50°C mieszaninę zatężono w próżni po czym rozpuszczono w octanie etylu i rozdzielono wodą. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, zebrano i suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując biały stały produkt, który oczyszczano na kolumnie z krzemionką w 10% metanolu i dichlorometanie uzyskując 2-(3-metylo-but-2-enyloksy)-izoindolo-1,3-dion (0.53 g, 23%): 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 7.81 (s, 4H), 5.38 (t, 1H, J=1.5), 4.57 (d, 2H, J=7.6). 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); MS (APCI+)=232.0
Etap B: 2-(3-metylo-but-2-enyloksy)-izoindolo-1,3-dion rozpuszczono w roztworze t-butanol/THF/H2O (10 ml/3 ml/1 ml) i wprowadzono N-tlenek N-metylomorfoliny (0.085 g, 0.73 mmol) i katalityczną ilość dwuwodnego osmianu potasu. Po mieszaniu przez 17h mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym roztworem kwaśnego metasiarczanu sodu i rozdzielono octanem etylu. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem kwaśnego metasiarczanu sodu, dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, zebrano i suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując 2-(2,3-dihydroksy-3-metylo-butoksy)-izoindolo-1,3-dion jako klarowny olej, do którego wprowadzono dichlorometan (10 ml), 2,2-dimetoksypropan (0.12 ml, 0.75 mmol) i katalityczną ilość kwasu ptoluenosulfonowego. Po mieszaniu przez 17 h mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, jednokrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym zebrano i suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując 2-(2,2,5,5-tetrametylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy)-izoindolo-1,3-dion jako lekko brązowy stały produkt (0.158g, 77.1%): 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 7.82 s, (4H), 4.12-4.26 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 0.97 s(3H).
Etap C: 2-(2,2,5,5-tetrametylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-izoindolo-1,3-dion (0.158g, 0.52 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml), ochłodzono do temperatury 0°C, i wprowadzono metylohydrazynę (30 μ!, 0.57 mmol). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanina mogła podczas mieszania ogrzać się do temperatury otoczenia przez 1 h. Mieszaninę rozcieńczono dietyloeterem i odfiltrowano stałe substancje, zatężono w próżni uzyskując O-(2,2,5,5-tetrametylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę jako żółty olej (0.042 g, 46%). 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 6.06 (bs, 2H), 3.843.87 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); MS (APCI+)=176.9.
PREPARAT 70 (S)-(+)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanol
Etap A: Do mieszanej zawiesiny D-mannitolu (1.82 g, 10.0 mmoli) w tetrahydrofuranie (21 ml) i dimetyloformamidzie (9 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0.02 g, 0.1 mmol,) w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2,2-dimetoksypropan (2.8 ml, 0.023 mole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 h w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2,2-dimetoksypropan (0.3 ml, 2.4 mmol) dodatkowo. Zawiesinę ogrzewano do temperatury 40-45°C, mieszano przez 2 h. Dodano kwaśny węglan sodu (1.8 g, 0.016 mol) dla zneutralizowania kwasu i całość mieszano przez 30 minut. Nadmiar Na2CO2 odfiltrowano i przemyto tetrahydrofuranem (5 ml). Filtrat zatężono, a do pozostałego lekko żółtego oleju dodano toluen (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 3-5°C do utworzenia lekko żółtego żelowego stałego produktu, który filtrowano i przemyto heksanem (2 x 5 ml). Produkt su52
PL 203 387 B1 szono w próżniowym piecu przez 18 h uzyskując 1,2:5,6-di-(O-izopropylideno-D-mannitol (1.24 g, 47.3%) jako białawy stały produkt, t.t. 110-113°C.
Etap B: Do roztworu 1,2:5,6-di-(O-izopropylideno-D-mannitolu (50 g, 0.191 mol) w wodzie (700 ml), dodano stały kwaśny węglan sodu (20 g). Uzyskany roztwór mieszano do rozpuszczenia stałego materiału, po czym ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej. Do roztworu dodano powoli porcjami stały nadjodan sodu (81.5 g, 0.381 mol). Zaobserwowano wydzielanie gazu. Białą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 h. Dodano stały chlorek sodu (30 g) i całość mieszano w ciągu 15 min. Biały stały osad odfiltrowano. Filtrat ochłodzono w łaźni lodowo-wodnej. Powoli dodano stały borowodorek sodu. Wywiązało się wydzielanie gazu. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Mleczną mieszaninę doprowadzono do klarownego roztworu i wodny roztwór ekstrahowano dichlorometanem (3x). Warstwę organiczną przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni uzyskując (S)-(+)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanol jako bezbarwny olej, który suszono w wysokiej próżni w temperaturze otoczenia przez noc, 34.82 g (60%); MS (APCI+) = 133(M++1).
OH
PREPARAT 71 (R)-(+)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanol
Etap A: Do roztworu kwasu L-askorbowego (83.9 g, 0.477 mola) w wodzie (600 ml) dodano Pd/C (10%, 8.3g). Mieszaninę poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 48 psi, 18°C przez 62 h. Mieszaninę reakcyjną filtrowano i filtrat zatężono w próżni uzyskując γ-lakton L-gulonowy (81.0 g, 96%) jako białawy stały produkt po suszeniu w 50°C w próżniowym piecu przez 18 h: t.t. 182-184°C.
Etap B: γ-lakton L-gulonowy (25.0 g, 140.3 mmol) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (140 ml) i dimetyloformamidu (200 ml). Dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (2.67 g, 14.0 mmol) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0-5°C w łaźni lodowo-wodnej. Wkroplono 2,2-dimetoksypropan (22.4 ml, 182.4 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 h. Mieszaninę neutralizowano stałym węglanem sodu (24.0 g) i suszono przez 1 h. Stałe substancje odfiltrowano i przemyto tetrahydrofuranem. THF usunięto w próżni i DMF przez destylację pod wysokim ciśnieniem. Uzyskany pomarańczowy stały produkt roztarto z toluenem (300 ml), filtrowano, przemyto toluenem (20 ml) i suszono w próżniowym piecu w 40°C przez 3 dni, uzyskując γ-lakton L-gulonowy kwasu 5,6-izopropyloidenowego jako blado-pomarańczowy stały produkt (28.9 g, 94%): t.t. 155-158°C; MS(APCI+) = 219.0 (M++1).
Etap C: Do mieszanej zawiesiny 5,6-0-izopropyloideno-L-gulono-1,4-laktonu (15.16 g, 69.5 mmol) w wodzie (0.3 L) dodano stały nadjodan sodu małymi porcjami w temperaturze 3-5°C. pH mieszaniny doprowadzono do 5.5 za pomocą 1N wodnego wodorotlenku sodu. Zawiesinę mieszano przez 2h w temperaturze otoczenia, nasycono chlorkiem sodu (20.0 g) i filtrowano. Do filtratu w 3-5°C, dodano borowodorek sodu (10.5 g, 0.278 mol) małymi porcjami. Całość mieszano przez 18 h w temperaturze otoczenia. Dodano (100 ml) dla rozłożenia nadmiaru borowodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Aceton usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a wodną pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i odparowano uzyskując (R)-(+)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanol (5.07 g, 55.7%) jako bezbarwną klarowną ciecz: MS(APCI+) = 132.9 (M++1).
O,
PREPARAT 72
Wytwarzanie (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminy i (S)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminy (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę i (S)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksylaminę wytworzono z (S)-(+)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanolu i (R)-(-)0(2,2-dimetylo[1,3]dioksan-4-ylo)-metanolu odpowiednio w następującym postępowaniu:
Etap A: 3-L okrągłodenną kolbę wyposażono w mieszadło mechaniczne i dodatkowy wkraplacz załadowano N-hydroksyftalimidem (68.0 g, 0.416 mol) i tetrahydrofuranem (1.2 L) w atmosferze azotu.
PL 203 387 B1
Do tego roztworu dodano trifenylofosfinę (109.2 g, 0.416 mol) i (R)- lub (S)-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo)-metanol (55.0 g, 0.416 mol). Mieszaninę ochłodzono do 3-5°C i wkroplono dietyloazodikarboksylan (85.2 ml, 0.541 mol) utrzymując temperaturę wewnątrz poniżej 15°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 h. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego pomarańczowego stałego produktu dodano dichlorometan (0.5 l) i całość mieszano przez 1h. Biały stały materiał (Ph3PO) filtrowano i przemyto dichlorometanem (0.1 l). Rozpuszczalnik usunięto i dodano etanol (0.5 l) do otrzymanego stałego produktu. Mieszaninę mieszano przez 2 h w 3-5°C. Biały stały produkt filtrowano, przemyto małą ilością zimnego EtOH i suszono w próżniowym piecu w 40°C uzyskując (S)- lub (R)-2-(2,2-Dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo-metoksy)-izoindolo-1,3-dion (112.5 g, 97%) jako biały stały produkt:
1H NMR (CDCI3): δ 1.33 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.96 (m. 1H), 4.15 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.84 (m, 2H); MS (APCI+) = 278 (M++1).
Etap B; Do mieszanego roztworu (S)- lub (R)-2-(2,2-Dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)izoindolo-1,3-dionu (74.9 g, 0.27 mol) w dichlorometanie (480 ml) w 3-5°C wkroplono metylohydrazynę (15.8 ml, 0.29 mola). Kolor zawiesiny zmienił się z żółtego na biały. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 2h w temperaturze wrzenia. Uzyskaną zawiesinę zatężono w suszarce obrotowej. Do białego stałego produktu dodano (0.5 l) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1.5 h w temperaturze otoczenia. Biały osad filtrowano i przemyto eterem (0.2 l). Filtrat zatężono w suszarce obrotowej uzyskując (S)- lub (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę (39.0 g,
98.3 %): 1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s. 3H), 1.42 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.39 (m. 2H); MS (APCI+) = 148.1 (M++1)
PREPARAT 73
O-(2-Fenyloamino-etylo-hydroksyloamina; chlorowodorek
O-(2-fenyloamino-etylo)-hydroksyloaminę wytworzono z 2-fenyloaminoetanolu w ogólnym postępowaniu według preparatu 48 i oddzielono jako sól chlorowodorkową przez wytrącenie z eterowego chlorowodoru.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.72-6.61 (m, 3 H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H); MS (APCI+) =153.1 (M++1).
PREPARAT 74 (2-aminooksy-etylo-metylo-karbaminian tert-butylu
Etap A: (2-hydroksy-etylo)-metylo-karbaminian tert-butylu wytworzono jak wcześniej opisali Mewshaw, R. E.; i inn. J.Med.chem. 1999,42,2007.
Etap B: Dietyloazodikarboksylan wkroplono w ciągu 45 minut do mieszanego roztworu (2-hydroksy-etylo)-metylo-karbaminianu tert-butylu (7.10 g, 40.5 mmol), N-hydroksyftalimidu (7.17 g, 44.0 mmol) i trifenylofosfiny (11.5 g, 43.8 nunol) w tetrahydrofuranie (150 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 22 h w temperaturze otoczenia i zatężono w próżni do gęstego oleju. Dodano chloroform (200 ml) i uzyskany roztwór ochłodzono do uzyskania krystalizacji 2-hydrazainodikarboksylanu dietylu. Osad filtrowano i filtrat zatężono i rozcieńczono heksanami. Dodano monokryształ tlenku trifenylofosfiny. Uzyskane kryształy tlenku trifenylofosfiny usunięto przez filtrację, a filtrat zatężono w próżni i chromatografowano na żelu krzemionkowym uzyskując [2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-iloksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu (12.8 g, 98% wyd.) jako bezbarwny olej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 7.86 (bs, 4 H), 8.55 (bs, H), 4.24 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.50 brt, J=5.4 Hz, 2H), 2.92 and 2.88 (br s, 3 H), 1.39 i 1.36 (br s, 9 H).
Etap C: Roztwór [2-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-iloksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu (4.50 g, 14.0 mmol) w dichlorometanie (40 ml) traktowano metylohydrazyną (0.78 ml, 14.7 mmol) i całość mieszano 6 h w temperaturze otoczenia. Dodano dietyloeter (80 ml) i jednorodny roztwór pozostawiono na noc. Wytrącony osad usunięto przez filtrację i przemyto eterem (80 ml). Filtrat
PL 203 387 B1 dalej zatężano i uzyskany osad odfiltrowano, a drugi filtrat zatężono uzyskując (2-aminooksy-etylo)-metylo-karbaminian tert-butylu (2.83 g) jako lepki olej: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.45 (br s, NHa), 3.46 i 3.42 (br s, 2 H), 2.86 br s, 3 H), 1.25 (br s, 9 H); MS (APCI+)=191.1
PRZYKŁAD 1
3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
Etap A; Do roztworu zawierającego kwas 2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-benzoesowy (3.60 g, 8.84 mmol), O-(2-winyloksyetylo)hydroksyloaminę (1.09 g, 10.5 mol) i diizopropyloetyloaminę (2.80 ml, 16.0 mmol) w dichlorometanie (50 ml) dodano heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilo-oksy-tris-pirolidyno-fosfonium (5.26 g, 10.1 mmol). Uzyskany roztwór mieszano 90 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (100 ml) i przemyto wodą (3 x 50 ml) i nasyconą solanką (50 ml). Warstwy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym uzyskując 2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-winyloksyetoksy)-benzamid (3.17 g, 73 %) jako blado żółtą piankę.
Etap B: Roztwór 2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-winyloksyetoksy)-benzamidu (3.00 g, 6.09 mmol) w etanolu (80 ml) potaktowano 1 M wodnym kwasem chlorowodorowym (16 ml, 16 mol). Uzyskany roztwór mieszano przez 2.5 h w temperaturze otoczenia. Dodano wodę (50 ml) i zawiesinę filtrowano. Stałe substancje przemyto mieszaniną etanol-woda (1:1, 150 ml) i rekrystalizowano z mieszaniny metanol-aceton uzyskując N-(2-hydroksyetoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)3,4,5-trifluoro-benzamid (2.12 g, 75%): t.t. 205-207°C (rozkł.); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.32 9d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J= 8.1,5.0 Hz, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 3.79 (br s, 2 H), 3.52 (br s, 2 H), 2.20 (s, 3 H); MS (APCI+) = 467.1; MS (APCI-) = 465.1; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14F3JN2O3: C, 41.22/41.28; H, 3.03/2.91; N, 6.01/5.79.
Przykłady 2-11 prowadzono za pomocą ogólnej procedury z przykładu 1
PRZYKŁAD 2
3,4-difluoro-N-2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid tt. 181-183°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 (dd, 7.3, 6.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J =7.3, 9.3 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 3.54 (br s, 2 H), 2.21 (s, 3 H); MS (APCI+) = 449.1; MS (APCI-) = 447.1;
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H15F2JN2O2: C, 42.88/42.94; H, 3.37/3.39; N, 6.25/6.05.
PRZYKŁAD 3
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Sposób A: Według ogólnej procedury z przykładu 1: t.t. 173-175°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.6,1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J =8.5, 6.2 Hz, 1 H), 7.25 (dt, J = 8.5, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 3.56 (br d, J = 3.9 Hz. 2 H); MS (APCI+) = 469.0; MS (APCI-) = 467.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H12CIF2O3: C, 38.45/38.60; H, 2.58/2.53; N, 5.98/5.91; F, 8.11/8.08; L 27.08/27.43.
PL 203 387 B1
Sposób B: Do roztworu 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesanu pentafluorofenylu (10.0 g, 17.4 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (36 ml) dodano 2-(aminooksy)-etanol (1.6 g, 20.8 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (6.0 ml, 34.8 mmol). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 20% objętości i rozcieńczono octanem etylu (360 ml). Otrzymany roztwór przemyto wodą (6x60 ml). Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując biały stały produkt, który oczyszczano na żelu krzemionkowym. Eluowanie mieszaniną octan etylu-metanol (9:1) dało 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid (7.31 g, 90%) jako biały stały produkt. Rekrystalizacja z metanolu dała analitycznie czysty produkt identyczny w każdym aspekcie z produktem wytworzonym metodą A.
HO,
PRZYKŁAD 4
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (br s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 5 7.85 (d. J = 2.0 Hz, 1 H). 7.64 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.5.1.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1 H). 6.75 (td, J = 8.5,2.5 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.60 (brt, J = 4.2 Hz, 2 H); MS (APCI+) = 451.0; MS (APCI-) = 449.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H13CIF1JN2O3: C, 39.98/40.07; H, 2.91/2.83; N,6.22/6.11.
PRZYKŁAD 5
4- fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo-amino)-benzamid 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.16 (br s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.4,1.7 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8,6.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, 8.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd. J = 12.2,2.4 Hz, 1 H), 6.41 (m. 1 H), 4.08 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 4.2Hz, 2H), 2.22(s, 3 H); MS (APCI+) = 431.0; MS (APCI-) = 429.0.
PRZYKŁAD 6
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3.4.5-trifluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Wydajn.: 96%; t.t. 183-184.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.5,2.0 Hz), 6.54 (dd, 1H, J=8.5,5.4 Hz), 4.70 (szer. s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -137.03 (d, 1F, J=20.2 Hz), -141.04 (s, 1F), 154.73 (s, 1F); MS (APCI+) 486.9 (M+1, 100); MS (APCF) 484.9 (M-1, 50), 424.9 (100); IR (KBr) 3337 (O-H rozciąg.). 1652 (C=O rozciąg.), 1502-cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H11CIF3JN2O3: C, 37.02/37.16; H, 2.28/2.29; N, 5.76/5.49.
PRZYKŁAD 7
5- chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-fenyloamino)-benzamid
Wydajn.: 21%; t.t. 174-176°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.1Hz), AB[7.43(d, 2H, J=8.3 Hz), 6.63 (d,2H, J=7.6 Hz)], 4.67 (s, 1H), 3.74 (s,2H), 3.49 (s, 2H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -134.59 (s, 1F), -139.07 (d, 1F,J=17.7Hz); MS (APCI+) 469.0 (M+1, 100); MS(APCI-) 467.0 (M-1, 40), 406.9 (100); IR (KBr) 1636 cm-1 (C=O rozciąg.). Anal.Obliczono/Znaleziono dla C15H12CIF2JN2O3: C, 38.45/38.61; H, 2.58/2.43; N, 5.98/5.94.
PRZYKŁAD 8
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Wydajn.: 96%; t.t. 117-119°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.27 (m. 1H), 6.84 (d, 1H, J=l 1.2 Hz), 6.70 (m, 1H), 4.73 (broad s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -106.74 (s, 1F), -124.58 (s, 1F); MS (APCI+) 435.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 433.0 (M-1, 82), 373.0 (100); IR
PL 203 387 B1 (KBr) 1638 (CO rozciąg.), 1597 cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H12F2JN2O3: C, 41.49/41.52; H, 3.02/2.97; N, 6.45/6.18.
PRZYKŁAD 9
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Sposób A: Na podstawie procedury ogólnej z przykładu 32. Wydajn.: 54%; t.t. 155-156°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J=11.0, 1.5 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 128.18 (s, 1F), -133.11 (s, 1F), -144.16 (s, 1F); MS (APCI+) 453.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 451.0 (M-1, 100); IR (KBr) 3349 (O-H rozciąg.), 1641 (O=O rozciąg.), 1610 cm-1 Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H12F3JN2O3: C, 39.84/39.99; H, 2.67/2.81; N, 6.20/6.20.
PRZYKŁAD 10
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Wydajn.: 96%; t.t. 180-180.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),
7.59 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.72 (m, 1H), 4.70 (szeroki s, 1H). 3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -127.72 (s. 1F), -134.13 (s, 1F), -140.35 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI-) 487.0 (M+1. 100);
MS (APCI-) 484.9 (M-1, 63), 424.9 (100); IR (KBr) 3333 (O-H rozciąg.), 1643 (C=O rozciąg.), 1609, 1490 cm-1. Anal.Obliczono/Znaleziono dla C15H11CIF3JN2O3: C, 37.02/37.30; H, 2.28/2.23;
N, 5.76/5.69.
PRZYKŁAD 11
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Wydajn.: 100%; t.t. 189-190°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J=10.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.73 (m, 1H), 4.70 (broad s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126.43 (s, 1F), -127.65 (s, 1F), -140.20 (d, 1F, J=n17.7 Hz);
MS (APCI+) 533.0 (95). 531.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 531.0 (40), 529.0 (M-l, 42), 470.9 (95), 468.9 (100); IR (KBr) 3341 (O-H rozciąg.), 1647 (C=O rozciąg.), 1606, 1509, 1484 cm-1, Anal.Obliczono/Znaleziono dla C15H11BrF3JN2O3: C 33.93/33.89; H, 2.09/2.02; N,5.27/5.13.
PRZYKŁAD 12
4.5- difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
Do roztworu 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesanu pentafluorofenylu (2.96 g,
O. 533 mmol) w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej dodano diizopropylo-etyloaminę (0.184 ml, 1.1 mmol). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną zatężono do około połowy objętości. Roztwór rozcieńczono eterem (30 ml) i przemyto wodą (4 x 10 ml) i solanką (10 ml). Warstwę eterową suszono siarczanem magnezu i uzyskaną mieszaninę filtrowano. Rozpuszczalnik usunięto z filtratu w próżni do uzyskania oleistego produktu, który oczyszczano chromatorafią rzutową (35 g żelu krzemionkowego) eluując z gradientem octanu etylu w heksanach. Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując stały produkt, który suszono przy użyciu pompy próżniowej przez noc. Rekrystalizacja z mieszaniny heksan-aceton dała 4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid jako stały produkt (0.107 g, 45% wyd.): t.t. 151.2-152.5°C; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.22 (br. s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.53(dd, 1H, J=8.3,1.95 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.41(m, 1H), 4.03(t, 2H, J=4.4 Hz), 3.69(t, 2H, J=4.88 Hz), 2.23 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132.75, -152.61; MS 478.9 m/z (APCI+); 476.9 m/z (APCI-). Anal. Obliczono dla. C16H15F2JN2O3: C, 42.88; H, 3.39; N, 6.25. Znaleziono: C, 42.79; H, 3.19; N, 6.02.
PRZYKŁADY 13 do 20 prowadzono według procedury ogólnej z przykładu 12.
PRZYKŁAD 13
5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. 208.2-209.6°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8.62 (br. S. 1H), 7.79 (dd, 1H, J=7.08,1.47 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.79 Hz), 6.65 (dd, 1H, J=8.30, 5.86 Hz), 4.02 (t, 2H, J=4.64 Hz), 3.67 (t, 2H, J= Hz), 2.32 (s, 3H); 19F-NMR δ (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126.85, -139.3 (d, J=15.16Hz). Anal. Obliczono dla C16H14BrF2JN2O3: C. 36.46; H, 2.68; N, 5.31; F. 7.21; Br, 15.16; 1,24.08. Znaleziono: C, 36.67; H, 2.62; N, 5.23; F, 7.23; Br, 15.32; I, 23.3.
PRZYKŁAD 14
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 190.2-200.2°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.11 (br s, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.84 (dd, 1H, J=6.84, 2.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J=1.95 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=8.54, 6.59 Hz), 6.77 (dd, 1H, J-8.54,
PL 203 387 B1
6.59 Hz), 4.40 (t, 2H. J=4.39 Hz), 3.69 (t, 2H. J<4.89 Hz). 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126.16, -137.47 (d, J=17.69 Hz); MS 546.9 m/z, 548.9 m/z (AP+); 544.9 m/z, 546.9 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C15H11BrClF2JN2O3: C, 32.91; H, 2.03; N, 5.12; F, 6.94; Br, 14.58; 1,23.18. Znaleziono: C, 32.94; H, 1.95; H, 5.30; F, 6.87; Br, 14.79; 1,22.91.
PRZYKŁAD 15
5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. 199.1-200.8°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8.57 (br. S, 1H), 7.68 (dd, 1H, J-7.32,2.2
Hz), 7.55 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=8.3, 1.71 Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.3, 5.86), 4.02 (t, 2H, J-4.63 Hz), 3.67 (t, 2H, J=4.88 Hz), 2.32 (s, 3H). 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -134.75, -139.56 (t, J=15.17 Hz); MS 483.0 m/z (AP+); 481.0 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C16H14CIF2N2O3: C, 39.82; H, 2.92; N, 5.8; F, 7.87; Cl, 7.35; 1,26.29. Znaleziono: C, 39.91; H, 2.92; N, 6.0; F, 7.91; 0, 7.39:1,27.06.
PRZYKŁAD 16
5-bromo-4-fluoro-N-2-hydroksy-etoksy')-2-('4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. 154.4-156.4; 1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.42 (br. s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.46 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.3,2.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.55 Hz), 6.8 (dd, 1H, J=l 1.72, 6.59 Hz), 4.04 (t, 2H, J=7.9,4.4 Hz), 3.69 (t, 2 H, J=6.84, 4.64 Hz), 2.23 s, 3H). 19F-NMR 376 MHz, (CD3)2CO) δ -103.3; MS 508.9 m/z, 510.9 m/z (AP+); 506.9 m/z, 508.9 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C16H15BrFJN2O3: C, 37.75; H, 2.97; N, 5.50. Znaleziono: C, 37.68; H, 2.7; N,5.31.
PRZYKŁAD 17
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.01 (br. s, 1H), 9.53 (br. s, 1H), 7.79 (br. s, 1H), 7.67 (br. s, 1H), 7.59 (br. d, 1H, J=7.82 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.55 Hz), 7.26 (br. s, 1H), 4.03 25 (br. s, 2H), 3.7 (br.
s, 2H); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132.54, -149.93; MS 469.0 (AP+); 467.0 (AP-).
PRZYKŁAD 18
4.5- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 189.6-190.6°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11.00 (br s, 1H), 9.39 (br. s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=11.23, 8.79 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=10.26,1.96 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J=4.64 Hz), 3.69 (t, 2H, J=4.89 Hz); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -125.9 (d, J=50.55 Hz), -132.74, -151.05; MS 453.0 m/z (AP+); 451.0 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C15H12F3JN2O3: C, 39.84; H, 2.67; N,6.20. Znaleziono: C, 40.22; H, 2.62; N, 6.03.
PRZYKŁAD 19
5-bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 173-175°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9.59 (br. s.). 7.89 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.62 (dd,
1H, J=10.26, 1.95 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J=8.64 Hz), 7.03 (d, 1H, J=11.48 Hz), 4.04 (d, 2H, J=4.39 Hz), 3.70 (d, 2H, J=4.64Hz); 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103.07, -124.7 (d, J=53.1 Hz); MS 512.8 m/z, 514.8 m/z (AP+); 510.9 m/z, 512.9 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C15H12BrF2JN2O3^0.17 04Η8Ο2Ό,13 C6H14: C, 36.66; H, 2.84 N, 5.19. Znaleziono: C, 36.65; H, 2.57; N,5.16.
PRZYKŁAD 20
5-chloro-2-(2-choro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. =178-181°C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.76 (s. 1H), 7.66 (d, 1H, J=7.1), 7.47 (d, 1H, J=8.5), 6.66 (t, 1H, J=7.6), 4.70 (bs, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H); MS(APCI+)=502.9/504.9. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H11CI2FJN2O3 C 35.81/35.69,
H 2.20/2.25, N 5.57/5.22, F 7.55/7.72.
Przykłady 21-24 i 26-27 przygotowano na podstawie ogólnego sposobu z przykładu 38.
PRZYKŁAD 21
3.4.5- trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. =185-187°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53 (m, 2H). 7.30 (d. 1H, J=8.5), 6.60-6.55 (m. 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H); MS(APCI+)=471.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H11F4JN2O3: C, 38.32/38.38; H, 2.36/2.15; N, 5.96/5.76; F, 16.16/15.87.
PRZYKŁAD 22
2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N- (2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 146.1-146.4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.47 (1H, dd,
J=11.1Hz, 2.1Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 6.76-6.81 (1H, m), 4.69 (1H, br s), 3.80 (2H, t, J<4.0Hz), 3.52 (2H, t, J<4.0Hz). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C15H12F3BrN2O3: C, 44.47/44.58; H, 2.99/2.88; N, 6.91/6.72; F, 14.07/14.01; Br, 19.72/19.60.
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 23
2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-4,5-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 190.8-192.5°C; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9.40 (br s, 1 H), 7.67 (1H, dd, J=l 1.48Hz,
8.79 Hz), 7.48 (2H. m), 7.37 (1H, m), 7.12 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=4.64 Hz), 3.71 (2H, t, J=4.64 Hz). Anal Obliczono/Znaleziono C15H12BrF3N2O2: C, 44.47/45.55; H, 2.99/2.98; N, 6.91/6.29.
PRZYKŁAD 24
2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 142.1-142.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (1H, s), 8.72 (1H,s), 7.36-7,39 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.5Hz, 1.3 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 4.69 (1H, br s),
3.80 (2H, t, J=4.6Hz), 3.52 (2H, t, J=4.6Hz). Anal Obliczono/Znaleziono dla C15H12CIF3N2O3: C, 49.95/50.18; H, 3.35/3.21; N, 7.77/7.70; F, 15.80/15.70; Cl 9.83/9.94.
PRZYKŁAD 25
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
Przygotowano z 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamidu na podstawie ogólnego sposobu z przykładu 86. t.t. 129.6-130.4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.36-7.39 (1H, m). 6.82-7.18 (5H, m), 4.69 (1H, br s), 3.82 (2H, t, J=4.7Hz), 3.53 (2H, t, J=4.7Hz). Anal Obliczono/Znaleziono dla C15H13F3N2O3: C, 55.22/55.16; H, 4.02/3.97; N, 8.59/8.51; F, 17.47/17.15.
PRZYKŁAD 26
5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 161.6-162.4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (1H, s), 8.69 (1H. S), 7.56 (1H, dd, J=7.5Hz, 1.9Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 6.94-7.06 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 4.69 (1H. br s), 3.81 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.53 (2H, t, J=4.6Hz). Anal Obliczono/Znaleziono dla C15H11CIF4N2O3: C, 47.57/47.74; H, 2.93/2.83; N, 7.40/7.31; F, 20.07/19.76; Cl, 9.36/9.39.
PRZYKŁAD 27
2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid
t.t. 141.1-141.6°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (1H, s), 8.73 (1H, s); 7.34-7.37 (1H, m), 7.11-7.27 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 6.89-6.99 (2H, m). 4.70 (1H, br s), 3.82 (2H, t, J=4.9 Hz);
3.53 (2H, t, J=4.8Hz). Anal Obliczono/Znaleziono dla C15H12F4N2O3: C, 52.33/52.34; H, 3.51/3.39; N 8.14/8.01; F, 22.07/21.93.
PRZYKŁAD 28
4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo-amino)-benzamid
Etap A: Do mieszaniny kwasu 4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino) benzoesowego (3.32 g, 8.95 mmol) w dichlorometanie w temperaturze otoczenia dodano diizopropylo-etylo-aminę (2.82 ml, 16.2 mmol). Do uzyskanego roztworu dodano O-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propylo]-hydroksyloaminę (2.19 g, 10.65 mmol) i PyBOP. Po 1.5 h mieszania roztwór rozcieńczono eterem (100 ml) i przemyto wodą (3x50 ml) i solanką (50 ml), suszono siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując gumę, którą chromatografowano stosując gradient 100% heksanów do 30% octanu etylu w heksanach przez 45 min. Rozpuszczalnik połączonych frakcji usunięto w próżni uzyskując żółtą gumę, którą suszono pompą próżniową przez około 18 h i uzyskano N-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-propoksy]-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid jako produkt stały. (4.06g, 81% wyd.). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.3 (br. s., 1H), 9.0 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J=8.3, 1.95Hz)), 7.36 (br. t, 1H,=5.71 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.65 (dd, 1H, J=11.96, 2.44 Hz), 6.4 (br. t., J=7.1 Hz), 4.14 (t, 2H, J=5.61 Hz), 3.812 (t, 2H, J=5.62Hz), 2.28 (s, 3H), 1.94 (p, 2H, J=5.86 Hz), 0.9 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). 19F-NMR (376 MHz, CDCI3) δ -105.25. MS (AP+) 559.2 m/z, (AP-) 557.1 m/z.
Etap B: Do roztworu N-[3-(tert-butyl-dimetylo-silanyloksy)-propoksy]-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid (4.0 g, 7.27 mmol) w metanolu (5 ml) w temperaturze otoczenia dodano 5 M H2SO4 w metanolu (0.073 ml, 0.364 mmol). Po 1 h mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 5M H2SO4 w metanolu (0.035 ml, 0.182 mmol). Po 2 h mieszania roztwór doprowadzono do pH 7 stosując masycony NaHCO3 (aq) (c.a. 1.5 ml), a następnie dodając wodę (35 ml). Warstwę wodą ekstrahowano octanem etylu (1x20 ml, 2x10 ml). Ekstrakty połączono, przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Uzyskaną mieszaninę filtrowano i z filtratu usunięto rozpuszczalnik w próżni uzyskując olej, który suszono za pomocą pompy próżniowej przez weekend. Olej oczyszczano chromatografią rzutową, eluowano z gradientem 100% heksanów do 100% octanu etylu przez 50 min. Rozpuszczalnik usunięto w próżni z połączonych frakcji uzyskując stały produkt, który suszono z użyPL 203 387 B1 ciem pompy próżniowej przez ok. 6 h. Rekrystalizacja produkt w mieszaninie heksanów i octanu etylu dała 4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid jako produkt stały (2.4g, 74% wyd.): t.t. 120.8-122.4°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.91 (br s, 1 H), 9.59 (br. S, 1H), 9.68 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=8.54 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.72 (m, 1H); 6.53 (m, 1H); 4.12 (t, 2H, J=6.11 Hz), 3.71 (t, 2H, J=5.86Hz), 2.26 (s, 3H), 1.86 (m, 2H); 1H NMR 376 MHz, (CD3)2CO) δ 108.14; MS 445.1 m/z (AP+), 443.1 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C17H18FJN2O3: C, 45.96; H, 4.08; N, 6.31; F, 4.28; 1, 28.57. Znaleziono: C, 45.78; H, 3.88; N,6.14; F, 4.30; 1,28.27.
Przykłady 29-33 prowadzono według procedury ogólnej z przykładu 28.
PRZYKŁAD 29
5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid t.t. 155.2-156.6°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.98 (br s, 1H), 8.70 (br. S, 1H), 7.66 (dd,
1H, J=7.33, 1.95 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J=8.54, 1.95 Hz), 6.64 (dd, 1H, J=8.55, 6.11 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.11 Hz), 3.67 (t, 2H, J=6.10 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.83 (m, 2H); 19F NMR (375 MHz, (CD3)2CO) δ -135.0, -139.63 (d. J=17.67 Hz); MS 497.1 m/z (AP+); 495.1 m/z (AP-). Anal. Obliczono dla C17H16CIF2JN2O3: C, 41.11; H, 3.25; N, 5.64; F, 7.65; Cl, 7.14; 1,25.55. Znaleziono: C, 41.09;
H, 3.07; N, 5.46; F, 7.63; Cl, 7.24; I, 25.57.
PRZYKŁAD 30
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
t.t. 158.8-160.8°C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10.90 (br s, 1H), 9.93 (br. S, 1H), 7.84 (d,
1H, J=1.95 Hz), 7.72. (dd, 1H, J=8.55, 1.96 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.55. 1.96 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.54Hz), 7.05 (dd, 1H, J=11.72, 2.44 Hz), 6.67 (td, 1H, J=8.55, 2.69Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.34Hz), 3.71 (t, 2H, J=6.10Hz), 1.86 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108.0;. MS 465.1 m/z (AP+), 463.1 m/z(AP-). Anal. Obliczono dla C16H15CIFJN2O3: C, 41.36; H, 3.25; N, 6.03; F, 4.09; Cl. 7.63;
I, 27.31. Znaleziono: C, 41.41; H, 3.13; N, 5.84; F. 4.10; Cl, 7.62; I, 27.41
PRZYKŁAD 31
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid t.t. 120-121°C; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 7.76 (bs, 2H), 7.47 (d, 1H. J=8.1), 6.67 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.89 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 1.73 (m, 2H); MS(APCI+)=560.8/562.8. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13BrClF2JN2O3: C 34.22/34.45,
H 2.33/2.36, N 4.99/4/91, F 6.77/6.72.
PRZYKŁAD 32
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid
t.t. 151.8-152.4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 6.62-6.68 (1H, m), 4.46 (1H, br s), 3.83 (2H, t, J=5.6Hz), 3.46 (2H, t, J=4.6Hz), 1.67-1.70 (2H. m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14F3JN2O3: C, 41.22/41.27; H, 3.03/2.87; N, 6.01/5.92; F, 12.23/11.97; I, 27.22/27.44.
PRZYKŁAD 33
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(4-hydroksy-butoksy)-benzamid
t.t. 131.4-131.9°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=11.0Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 4.38 (1H, br s). 3.74 (2H, t, J=6.1Hz), 3.36 (2H, t, J=4.2Hz), 1.41-1.55 (4H, m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H16F3JN2O3 C, 42.52/42.91; H, 3.36/3.27; N, 5.83/5.58; F, 11.87/11.61; I, 26.43/26.67.
PRZYKŁAD 34
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid
Etap A: Do mieszanego roztworu 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesanu pentafluoro-fenylu (5.80 g, 9.51 mmol) w świeżo destylowanym tetrahydrofuranie (40 ml) dodano O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę (1.54 g, 10.5 mmol) i diizopropyloetyloaminę (1.8 ml, 10.5 mmol). Po 20 h, mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie wodą i dwukrotnie rozworem nasyconej solanki. Warstwę organiczną zebrano, suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano przez krystalizację z mieszaniny octan etylu/heksany uzyskując 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-benzamid jako biały stały produkt (3.7 g, 67.9%): 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 9.82 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.77 (t, 1H, J=8.0), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); MS (APCI+) = 573.0/575.0.
PL 203 387 B1
Etap B: Do mieszanego roztworu 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-benzamidu (3.7 g, 6.45 mmol) w metanolu (20 ml) i wody (2 ml) dodano kwas p-toluenesulfonowy (0.12 g, 0.65 nunol). Po 20 h mieszaninę zatężono w próżni. Uzyskaną pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną dwukrotnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i dwukrotnie nasyconym roztworem solanki. Warstwy organiczne zebrano, suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny metanol/woda i stałe substancje suszono w próżniowym piecu w 40°C uzyskując 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid: t.t. =152-154°C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8), 7.47(d, 1H, J=8.5), 6.68(t, 1H, J=6.6), 4.83 (bs, 1H), 4.60(bs, 1H), 3.89-3.92(m, 1H), 3.68-3.76(m, 2H), 3.30 (2H, częściowo zakryty przez HDO);
MS(APCI+)=533.0/535.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13C12F2JN2O4: C, 36.05/36.23; H, 2.46/2.40; N, 5.25/5.03; F, 7.13/7.14.
Przykłady 35-37 przeprowadzono według ogólnej procedury opisanej w przykładzie 34.
PRZYKŁAD 35
5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. =67-69°C; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=6.3), 7.38 (d,1H, J=8.5), 6.44(dd,1H, J=8.3, 4.9), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (A abx,1H, J=11.7, 3.9), 3.61 (B z abx, 1H, J=11.5,4.9), 2.30 (s, 3H); MS(APCI+)=513.0/515.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H16CIF2N2O4: C, 39.83/39.90; H, 3.15/3.23; N, 5.46/5.03; F, 7.41/7.20.
PRZYKŁAD 36
5-chloro-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. =135-138°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H),
7.60 (d, 1H, J=7.1), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.5), 6.53 (dd, 1H, J=8.3,5.4), 4.51-4.52 (m, 2H), 3.863.88 (m, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.23-3.28 (cm, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.73-1.77 (cm, 1H), 1.45-1.48 (cm, 1H); MS(APCI+)=527.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H18CIF2JN2O4: C, 41.05/41.12; H, 3.44/3.41; N, 5.32/5.13; F, 7.21/6.83.
PRZYKŁAD 37
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-benzamid
t.t. =146-148°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, 1=7.1), 7.47 (d, 1H, J=8.8), 6.67 (dd, 1H, J=8.3, 6.3), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.3),
3.54 (t, 1H, J=4.2), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.76 (cm, 1H), 1.52-1.47 (cm, 1H);
MS (APCI+)=547.0/549.0.
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H15CI2F2JN2O4:
C, 37.32/37.26; H, 2.76/2.62; N, 5.12/4.99; F, 6.94/7.07.
PRZYKŁAD 38
N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
Do mieszanego roztworu kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego (4.52 g, 11.5 mmol) świeżo destylowanym tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze -15°C dodano chlorek difenylofosfinowy (2.85 ml, 14.95 mmol). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -15°C. N-metylomorfolinę (1.26 ml, 11.5 mmoli) dodano i mieszanie kontynuowano przez 90 minut w temperaturze -15°C. Do mieszaniny wprowadzono O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę (2.03 g, 13.8 mmol) i mieszano w -15°C przez 30 minut. Dodano N-metylomorfolinę (1.9 ml, 17.25 mmol) i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej. Po 17 h mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, dwukrotnie wodą i dwukrotnie nasyconym roztworem solanki. Warstwy organiczne zebrano, suszono nad siarczanem sodu, filtrowano i zatężono w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z krzemionki w mieszaninie 3:1 heksany/octan etylu. Odpowiednie frakcje zebrano, suszono w próżni i krystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując N-(2,2-dimetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (4.12g, 68.6%) jako jasno brązowy produkt stały: t.t. =l 114-115°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.9, 9.3), 6.60-6.65 (m, 1H), 4.22 (t. 1H, J=6.1), 3.96 (t, 1H, J=8.3), 3.76-3.77 (m, 2H), 3.63 (t, 1H, J=4.9), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
MS(APCI+)=522.9; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H18F3JN2O4: C, 43.70/43.88; H, 3.47/3.43; N, 5.36/5.20; F, 10.91/10.87.
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 39
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (Forma II Związku A)
Do mieszanego roztworu N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (3.03 g, 5.81 mmol) w metanolu (30 ml) i wodzie (3 ml) w temperaturze otoczenia dodano kwas p-toluenosulfonowy (0.11 g, 0.581 mmol). Po 18 h dodano jeszcze 0.11 g kwasu p-toluenosulfonowego i 2 ml wody. Po dodatkowych 24 h mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 i dwukrotnie nasyconym roztworem solanki. Warstwy organiczne zebrano, suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując jasno brązowy stały produkt, który krystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid jako biały stały produkt, t.t. =135.5-137.3°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9,1.5), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, częściowo zakryty przez HDO);
MS (APCI+) =483.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14F3JN2O4 C, 39.85/40.12; H, 2.93/2.84; N, 5.81/5.65; F, 11.82/11.47.
Alternatywnie surowy biały produkt N-(2,3-dihydroksypropoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu zawieszono w mieszaninie heptan-CH2CI2 (1:1). Stosunek wynosił 6 ml rozpuszczalnika na gram stałego produktu. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 min. Stałe substancje filtrowano i suszono w piecu próżniowym (20 mmHg), 45°C przez 18 h, uzyskując białe kryształy, t.t. 131-132°C.
PRZYKŁAD 39A
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (Forma 1 związku A)
Do mieszanego roztworu N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (0.907g, 1.74 mmol) w metanolu (10 ml) i wodzie (1 ml) w temperaturze otoczenia dodano kwas p-tolueno-sulfonowy (0.032 g, 0.17 mmola). Po mieszaniu przez 18 h mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni i uzyskaną pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem solanki. Warstwy organiczne zebrano, suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono w próżni uzyskując jasno brązowy stały produkt, który rozpuszczono w etanolu i wytrącono wodą uzyskując N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid w postaci białego stałego produktu (0.387g). t.t. 83-85°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 0, 7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H, J=16.6, 9.0), 6.62-6.68 a, 1H), 4.82 (d, 1H, J=4.2), 4.58 (t, 1H, J=5.5), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.66-3.72 i, 2H), 3.3 (2H, częściowo zakryty przez HDO); MS (APCI+)=483.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14JN2O4 · 0,3 H2O: C, 39.41/39.02; H, 3.02/2.93; N, 5.75, 5.81; F, 11.69/11.68.
Alternatywnie stały surowy N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid rozpuszczono w minimalnej ilości wrzącego etanolu (95%). Dodano wodę do wrzącego rozpuszczalnika aż do słabego zmętnienia. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia a następnie do temperatury 0°C przez 18 h. Utworzony stały produkt filtrowano i suszono w piecu próżniowym (20 mm Hg), 45°C przez 18 h, t.t. 81-84°C.
Następnie surowy biały N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid rozpuszczono w minimalnej ilości wrzącego octanu etylu i dodano heptan do roztworu do uzyskania słabego zmętnienia. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia a potem do 0°C przez 18 h. Utworzony stały produkt filtrowano i suszono w piecu próżniowym (20 mm Hg), 45°C przez 18 h, t.t. 86°C.
Związki z przykładów 40-48 wytworzono według procedur opisanych w przykładach 38 i 39.
PRZYKŁAD 40
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid t.t.=172-174°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,) δ 11.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=6.8),
7.56 (d, 1H, J=10.7), 7.34 (d, 1H, J=8.3), 6.73 (cm, 1H), 4.81 , 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.30 (2H, częściowo pod HDO); MS(APCI+)=561.0.
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13NRF3JN2O4:
C, 34.25/34.27; H, 2.34/2.22; N, 4.99/4.75.
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 41
5-chloro-N-(2.3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
t.t.=152-155°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, IB), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm. 1H), 4.81 (d, 1H, 1=4.1 Hz). 4.58 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, częściowo pod HDO); MS(APCI+)=517.0.
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13CIF3JN2O4:
C 37.20/36.88, H 2.54/2.43, N 5.42/5.14, F 11.03/11.70.
PRZYKŁAD 42
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
t.t. = 173-175°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=10.3), 7.58 (t, 1H, J=7.8), 7.49 (d, 1H, J=8.5), 7.27 (t, 1H, J=8.5), 6.82 (d, 1H, J-11J), 6.69 (t, 1H, J=7.8), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.4 (2H, pod HDO); MS(APCI+)=465.0.
PRZYKŁAD 43
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
t.t. =157-160°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.29 (d, 1H) J=8.3), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.80 (d, 1H, J=3.0), 4.57 (t, 1H, J=5.9), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.67-3.65 (m. 2H), 3.30 (2H, pod HDO); MS(APCI+)=500.9.
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13F4JN2O4: C, 38.42/38.48; H, 2.62/2.54; N, 5.60/5.55; F, 15.19/14.96.
PRZYKŁAD 44
2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid
Przygotowano według N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (przykłąd 39): t.t. 110-117°C (rozkł.).
Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14BrF3BrN2O4:
C, 44.16/43.86; H, 3.24/2.97; N, 6.44/6.13; F, 13.10/12.76; Br, 18.36/18.64.
PRZYKŁAD 45
2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid
t.t. 114.0-114.9°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=11.3Hz, 2.3Hz), 7.36 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 4.83 (1H, br s), 4.59 (1H, br s), 3.843.87 (1H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14F3CIN2O4 C, 49.18/49.09; H, 3.61/3.56; N, 7.07/7.03; F, 14.59/14.45; Cl, 9.07/9.16.
PRZYKŁAD 46
N-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksan-5-yloksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid
t.t. =154-155°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H, J=10.7, 1.7), 7.40 (t, 1H, J=7.1), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.95 (A z AB, 2H, J=10.7), 3.80 (B z AB, 2H, J=12.2), 3.65 (bs, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); MS (APCI + ) =523.1; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H18F3JN2O4: C, 43.70/43.76; H, 3.47/3.44; N, 5.36/5.21; F, 10.91/10.73.
PRZYKŁAD 47
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etoksy)-benzamid t.t. 111-114°C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (bs, 1H), 8.64 ( bs, 1H), 7.55 (dd, 1H,
J=10.7,1.9), 7.40 (t, 1H, J=7.3), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J=16.6,9.3), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.64 (bs, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H); MS (APCI+)=482.9; Anal. Obliczono/Znaleziono dla
C16H14F3JN2O4: C, 39.85/39.93; H, 2.93/2.93; N, 5.81/5.51; F, 11.82/11.72.
PRZYKŁAD 48
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fIuoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetylo-etoksy)-benzamid
t.t. 173-175°C; :1H NMR (400MHz, DMSO-d6,) δ 11.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J-6.3),
7.55 (d, 1H, J=9.3), 7.32 (d, 1H, J=9.5), 6.69 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.48 (m, 4H);
MS(APCI+)=516.9/518.9.
PRZYKŁAD 49
N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (Forma I Związku B)
Etap A: Do roztworu kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego (39.3 g, 100.0 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (500 ml, 0.2 M), w atmosferze azotu dodano (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę (14.7 g, 100.0 mmol), a następnie N-metyloPL 203 387 B1 morfolinę (27.5 ml, 0.25 mola). Pomarańczowy roztwór ochłodzono w łaźni z lodowatą wodą. Wkroplono chlorek difenylofosfinowy (22.9 ml, 0.12 mola) utworzyło się trochę stałego osadu. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 h. Dodano wodę dla przerwania reakcji i odparowano tetrahydrouran w próżni. Pozostały olej rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto mieszaniną nasyconej solanki i nasyconego kwaśnego węglanu sodu (1:1) dwa razy. Octan etylu usunięto i surowy oleisty produkt oczyszczano przez chromatografię rzutową (żel krzemionkowy, heksan-aceton/2:1) uzyskując N-((R)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylo-metoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid jako białawe ciało stałe po suszeniu w piecu próżniowym w temperaturze 40°C przez 20 h: 41.7 g (79.8%), t.t. 124-125°C. Nieoczyszczone frakcje połączono i oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując te same warunki. Otrzymano 2-gą porcję 6.4 g (12.3%), t.t. 124-125°C, całkowita wyd. 48.1 g (92.1%). 1H NMR (d6- DMSO) δ 11.9 (s, br, 1H) , 8.7 (s, br, 1H), 7.6 (d, 1H, J=10.99 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (t, 1H, Jl-8.3 Hz, J2=6.8 Hz), 3.8 (m, 2 H), 3.7 (m, 1H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 3H); 19F NMR (d6,- DMSO) δ 6 -128.0, -133.1, 144.3; MS: 523 (M++1).
Etap B: N-((R)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (22.3 g, 42.7 mmol) zawieszono w metanolu (223 ml, 10 ml/g), i dodano roztwór pTsOH^H2O (4.1 g, 21.35 mmol) w wodzie (22.3 ml) Mieszanie składników mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 h, w trakcie czego wszystkie stałe substancje rozpuściły się dając bezbarwny klarowny roztwór. Roztwór zatężono i ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml). Organiczny roztwór przemyto kwaśnym węglanem sodu, suszono nad MgSO4. Po filtrowaniu filtrat zatężono i ponownie odparowano z heptanu uzyskując pieniący stały produkt. Do tego produktu dodano heksan-CH2Cl2 (1:1,100 ml) i całość mieszano przez 30 min. Utworzony biały osad filtrowano, przemyto heksanem i ponownie krystalizowano z heksanu-AcOEt uzyskując N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid jako białe kryształy, 13.57 g (65.9%), po suszeniu w 60°C w piecu próżniowym przez 3 dni. Drugi rzut 5.05 g otrzymano z cieczy macierzystej po rekrystalizacji z tego samego układu rozpuszczalników. Całkowita wydajn. 18.62 g (90.4%): t.t. 89-90°C (Forma II Związku B). Połączone kryształy utarto w moździerzu z tłuczkiem na drobny proszek i suszono w 60°C w piecu próżniowym przez 3 dni. t.t. 117-118°C (Forma I Związku B); [α]= -2.05° (0=1.12, metanol);
Anal.: Obliczono dla: C16H14F3J1N2O4 C, 39.85; H, 2.93; N, 5.81; F, 11.82, I, 26.32. Znaleziono: C, 39.95; H, 2.76; N, 5.72; F, 11.71; I, 26.53. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6,) δ 11.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=10.9, 1.5), 7.32-7.38 (m, 2H). 7.17 (dd, 1H, J=16.8, 9.0), 6.61-6.66 (cm, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (cm, 2H), 3.33 (2H, częściowo zakryty przez HDO).
PRZYKŁAD 49A
N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid (Forma II Związku B)
Etap A: Do roztworu kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego (2.25 g, 5.10 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie w atmosferze azotu, w temperaturze -15C dodano chlorek difenylofosfinowy (1.26 ml, 6.63 mola) kroplami. Po mieszaniu 20 min., dodano N-metylo-morfolinę (0.70 ml, 6.375 mmol) i mieszano całość przez dodatkowe 20 min. Dodano (R)-O-(2,2-dimety-lo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksylaminę (0.748 g, 5.1 mmol) i składniki mieszano przez 1 h, i dodano N-metylomorfolinę (0.7 ml, 6.37 mmol). Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 12 h. Mieszaninę zatężono w próżni, po czym rozcieńczono EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconym NaHCO3 (2x), solanką (1x), suszono nad Na2SO4, filtrowano i zatężono. Surowy produkt oczyszczano na SiO2 stosując mieszaninę 4:1 heksan/EtOAc jako eluent. Uzyskano 1.82 g (68%) brunatno-czerwonego ciała stałego.
Etap B: N-((R)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (0.210 g, 0.40 mmol) zawieszono w mieszaninie 10:1 metanol/H2O i dodano pTsOH^H2O (0.008 g, 0.04 mmol). Całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 h, w tym czasie rozpuściły się wszystkie substancje stałe dając bezbarwny klarowny roztwór, który rozcieńczono EtOAc. Organiczny roztwór przemyto kwaśnym węglanem sodu (2x), solanką (1x) i suszono nad Na2SO4. Po filtracji filtrat zatężono i ponownie krystalizowano z EtOAc i heptanu. Stały produkt przemyto mieszaniną heptan-CH2Cl2 (1:1) i suszono w próżni w 60°C uzyskując N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo-amino)-benzamid jako biały stały produkt (0.136 g, 70%). Produkt kurczy się w 90.8°C, topi się w 115-117°C. Analiza wykazała C 40.92, H 3.16, N 5.41, F 11. 30, 123.92 (6.75% EtOAc, 0.96% heptan).
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 50
N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylamino)-benzamid (Forma I Związku C)
Wytworzono z (S)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo-hydroksylaminy i kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego według procedury opisanej wyżej dla N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu: t.t. 116-118°C (Forma II Związku C); i t.t. 116-118°C (Forma I Związku C); [α]= +1.77° (c=1.13, metanol). Anal.: Obliczono dla: C16H14F3J1N2O4: C, 39.85; H, 2.93; N, 5.81; p, 11.82,1, 26.32. Znaleziono: C, 40.01; H, 2.73; N, 5.84; F, 11.45; 1,26.42.
PRZYKŁAD 50A
N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(-fluoro-4-jodo-fenylamino)-benzamid (Forma II Związku C)
Wytworzono z (S)-O-(2,2-dimetylo-[1,3] dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminy i kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego według alternatywnej procedury opisanej wyżej dla N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu:
t.t. 118-119°C.
PRZYKŁAD 51
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N'-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-benzamid
Wytworzono z (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksylaminy i kwasu 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamio)-3,4-difluoro-benzoesowego według procedury opisanej dla N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu: t.t. 155-156°C; [α] = -5.1° (c = 3.5 mg/ml, etanol); 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.68 (t, 1H, J=6.6 Hz), 4.83 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.30 (2H, częściowo zakryty przez HDO); MS (APCI+) 533.0/535.0; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13Cl2F2JN2O4: C, 36.05/36.04; H, 2.46/2.25; N, 5.25/5.10; F, 7.13/7.18; Cl, 13.30, 13.50; I, 23.80, 24.02.
PRZYKŁAD 52
5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenylamino)-N-[(S)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-benzamid
Etap A: A 1L jednoszyjną okrągłodenną kolbę wyposażoną w mieszadło magnetyczne załadowano roztworem kwasu 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-benzoesowego (59.6 g, 135 mmol) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni z lodu. Do roztworu dodano diizopropyloetyloaminę (34.8 g, 270 mmol), (S)-0-(2,2-dimetylo-[4,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminę (29.7 g, 202 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (30.93 g, 202 mmol), i heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris-(dimetyloamino)fosfonowy (BOP) (89.32 g, 202 mmol). Po 30 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 h. Rozpuszczalnik odparowano w próżni, a pozostałość rozpuszczono w dietyloeterze. Organiczny roztwór przemyto 10% wodnym wodorotlenkiem sod (3x500 ml) i solankę suszono (MgSO4). Roztwór zatężono do uzyskania 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-benzamidu (69.9 g) jako blado żółty stały produkt, który stosowano bezpośrednio w nastęnej reakcji hydrolizy.
Etap B: Do 3l jednoszyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono roztwór 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometoksy)-3,4-difluoro-benzamidu (69.9 g, 122 mmol) w tetrahydrofuranie (1.5 L). Dodano wodny 1N kwas chlorowodorowy (500 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i ekstrahowano octanem etylu (3 x 800 ml). Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym kwaśnym węglanem sodu (500 ml) i solanką (500 ml) i suszono (MgSO4). Surowy blado żółty stały produkt rekrystalizowano z ocganu etylu/heksanu i suszono w 70°C w piecu próżniowym uzyskując 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenylamino)-N-((S)-2,3-diydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid (35 g, 54%) jako blado żółte kryształy: t.t. 153-154°C; [α] +3.36° (c=1.04, metanol); 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H). 7.45 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.74 (m, 3H); 19F NMR (d6-DMSO) δ -133.21 (s, 1F), -137.18 (s, 1F); MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13C12F2JN2O4: C, 36.05/36.36; H, 2.46/2.38; N, 5.25/5.30; F, 7.13/7.15; Cl, 13.30/13.76; 1,23,80/23.83.
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 53
5-chloro-N-[(2(R)-3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid Wytworzono z (R)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminy i kwasu 5-diloro-3.4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego według procedury opisanej wyżej dla N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu: t.t. 142-143°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, częściowo pod HDO).
PRZYKŁAD 54
5-chloro-N-[(2(S)-3-dihydroksy-propoksylo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid Wytworzono z (S)-O-(2,2-dimetylo-[1,3]-dioksolan-4-ylometylo)-hydroksyloaminy i kwasu 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego według procedury opisanej wyżej dla N-[(R)-2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu: t.t. 157-158°C; [α]= +5.29° (c=1.02, metanol); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (cm, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.1 Hz), 4.58 (t, 1H, J=5.9Hz), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.33 (2H, częściowo pod HDO). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H13ClF3JN2O4 C. 37.20/37.47; H, 2.54/2.57; N 5.42/5.32; F, 11.03/11.09; Cl, 6.86/6.87; I, 24.56/24.80.
PRZYKŁAD 55
2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid Wytworzono w sposób N-[2,3-dihydroksy-propoksy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (przykładad 39) z następującym wyjątkiem:
Substancje organiczne suszono siarczanem sodu i zatężono uzyskując białą piankę. Ogrzewaną ją do temperatury 100°C w próżni (0.5mm) przez 1 h do uzyskania szkła: t.t. 52°C (skurcz), 70°C topn.; [α] = -4.4° (c = 6.8, etanol); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 [cm, 1H]; 7.29 [dd. J = 11.0,2.2 Hz, 1H]; 7.16 [d, J = 8.5 Hz, 1H]; 6.98 [dd, J= 16.4, 9 Hz, 1H]; 6.73 [cm, 1H]; 3.94 [cm, 1H]; 3.83 [m, 2H]; 3.55 [m, 2H]. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H14BrF3BrN2O4: C. 44.16/43.77; H, 3.24/3.36; N, 6.44/6.09; F, 13.10/12.64; Br, 18.36/18.24.
Związki z Przykładów 56-61 wytworzono według procedury ogólnej z przykładu 1.
PRZYKŁAD 56
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-winyloksy-etoksy-benzamid
Wyd.: 55%; t.t. 141.5-143.0°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H),
7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.51-7.42 (m, 2 H), 7.27 (ddd, J = 9.0, 8.8, 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.06 (br s, 2 H), 3.98 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 3.87 (br s, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132.4, -141.4; MS (APCI+) = 495.1; MS (APCI-) = 493.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H14CIF2N2O3 z 0.08 mola reszty C6H14: C, 41.86/41.90; H, 3.04/2.91; N, 5.59/5.72.
PRZYKŁAD 57
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-winyloksy-etoksy) benzamid
Wyd.: 25%; t.t. 115-116°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (d,
1H, J=1.7Hz), 7.59 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.6,1.7 Hz), 6.54 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J=14.2, 6.6 Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.2 Hz), 4.02 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J=6.9, 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137.08 (d, 1F, J=20.2 Hz), -140.97 (s, 1F), -154.65 (s, 1F); MS(APCI+) 513.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 511.0 (M-1, 65), 424.9 (100); IR(KBr) 1647 (C=O rozciąg.), 1621, 1488cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H13ClF3JN2O3: C, 39.83/40.04; H, 2.56/2.54; N, 5.46/5.32.
PRZYKŁAD 58
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-winyloksy-etoksy)-benzamid
Wyd.: 44%; t.t. 103.5-104°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H, J=10.5, 2.0 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.70 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=14.4.6.8 Hz), 4.20 (dd, 1H, J=14.4, 2.0 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=6.8,1.7 Hz), 3.90 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106.73 (s, 1F), -124.58 (s, 1F); MS (APCI+) 461.0 (M+1, 100); MS (APCI-) 459.0 (M-1 100); IR (KBr) 1641 (C=O rozciąg.), 1602 cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H15F2JN2O3: C, 44.37/44.42; H, 3.29/3.28; N,6.09/5.89.
PRZYKŁAD 59
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-winyloksy-etoksy)-benzamid 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H) , 7.57 (dd, 11.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.46 (dd, J= 14.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 14.2,1.5 Hz,
PL 203 387 B1
H), 4.00 (br s, 2 H), 3.97 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 2 H); 19F-NMR (376 MHz; DMSOd6) δ. -128.1(s, 1 F), -133.1 (s, 1 F), -144.3 (d, 17.7 Hz, 1 F). Anal. Obliczono/Znaleziono dla
C17H14F3JN2O3: C, 42.70/42.30; H, 2.95/2.92; N, 5.86/5.52.
PRZYKŁAD 60
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-winyloksy-etoksy)-benzamid
Wyd.: 34%; t.t. 119-120°C; :1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.8 Hz), 4.17 (d, 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m, 3H), 3.84 (m, 2H); 19F-NMR (376MHz; DMSO-d6) δ -127.60 (s, 1F), -134.09 (d, 1F, J=15.2Hz), -140.45 (d, 1F, J=17.7 .Hz); MS (APCI) 511.0 (M-1, 100); IR (KBr) 1646 (C=O rozciąg), 1608 cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H13ClF3JN2O3: C, 39.83/39.78; H, 2.56/2.57; N, 5.46/5.36.
PRZYKŁAD 61
5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-winyloksy-etoksy)-benzamid
Wyd.: 39%; t.t. 128-130°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.57(dd, 1H, J=10.7,1.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J=14.4, 6.6 Hz), 4.17 (d 1H, J=14.2 Hz), 3.98 (m,3H), 3.83 (s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126.37 (s, 1F), -127.54 (s, 1F), -140.31 (d, 1F, J=17.7 Hz); MS (APCI+) 558.9 (100), 556.9 (M+1, 98); MS (APCI-) 556.9 (31), 554.9 (M-1, 32), 468.9 (100); IR (KBr) 1644 (C=O rozciąg.), 1607, 1515, 1490 cm-1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C7H13BrF3JN2O3: C, 36.65/36.71; H, 2.35/2.23; N, 5.03/4.97
Związki z Przykładów 62-64 wytworzono według procedury ogólnej z przykładu 12.
PRZYKŁAD 62
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
t.t. =179-181°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6.8), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.5), 6.59 (m, 1H), 4.55 (t, 1H, J=6.4), 3.20 (d, 2H, J=5.9), 1.09 (s, 6H); MS (APCI+) = 574.9/576.9. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H15BrClF2JN2O3: C 35.48/35.56, H 2.63/2.53, N 4.87/4.71, F 6.60/6.68.
PRZYKŁAD 63
3.4- difluoro-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. =175-176°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.3), 7.32 (q, 1H. J=16.4,8.8), 6.38 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.15 (d, 2H, J=4.9), 2.17 (s, 3H), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =477.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H19F2JN2O3 (0.05eq CH2Cl2): C 45.12/44.73, H 4.01/3.96, N 5.83/5.54, F 7.91/7.71.
PRZYKŁAD 64
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3, 4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
Wyd.: 17%; t.t. 140-153°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.48 (dd. 1H, J=8.5, 2.0 Hz), 7.42 (m. 1H), 7.25 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.12 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132.53 (s, 1F), -141.45 (d, 1F); MS (APCI+) 496.9 (M+1, 100); MS (APCI-) 495.0 (M-1, 48), 406.9 (100); IR(KBr) 1637 cm-1 (C=O rozciąg.). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H16CIF2JN2O3 z 0.03 mola reszty acetonu: C, 41.18/41.57; H, 3.27/3.14; N, 5.62/5.31.
Związki z Przykładów 65-76 wytworzono według procedury ogólnej z Przykładu 38
PRZYKŁAD 65
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
t.t. =182-183°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=11.0), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.1), 7.24 (dd, 1H, J=16.9,9.5), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.58, (m, 1H), 3.16 (d, 2H, J-6.3), 1.08 (s, 6H); MS (APCI+) =481.0. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H16F3IN2O3 (+ 0.47 C4H8O2) : C, 43.47/43.86; H, 3.82/3.40; N, 5.37/5.60.
PRZYKŁAD 66
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-1,1-dimetylo-etoksy)-benzamid
t.t. =178-180°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s. 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.1),
7.56 (d, 1H, J=11.0), 7.33 (d, 1H, J=8.3), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=6.1), 3.19 (d, 2H, J=6.6), 1.10 (s, 6H); MS(APCI+)=514.9/516.9. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H15ClF3JN2O3: C, 39.67/39.99; H, 2.94/2.74; N, 5.44/5.31; P, 11.07/11.05.
PL 203 387 B1
PRZYKŁAD 67
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid
t.t. 156.7-156.9°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (1H, s), 8.70 (1H. s), 7.55 (1H, dd, J=10.8Hz, 1.9Hz), 7.33-7.37 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.7Hz, 9.4Hz), 6.62-6.67 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 3.58 (2H, s), 1.09 (6H, s). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H16F3JN2O3: C, 42.52/42.48; H, 3.36/3.21; N, 5.83/5.67; F, 11.87/11.51; 1,26.43/26.38.
PRZYKŁAD 68
3.4- difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid
t.t. 136.2-136.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.7Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.4Hz, 5.6Hz), 4.9,7 (1H, s), 3.69-3.79 (3H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.21 (3H, s), 2.21 (3H) . Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H19F2JN2O4: C, 43.92/44.14; H, 3.89/3.88; N, 5.69/5.59; F, 7.72/7.79 I, 25.78/25.89.
PRZYKŁAD 69
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid
t.t. 139.5-140.1°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 8.83 (1H, s), 7.50-7.76 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.5Hz), 6.65-6.69 (1H,m), 4.98 (1H, s), 3.70-3.90 (3H, m), 3.31 (2H, m), 3.22 (3H, s). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H15BrClF2JN2O4: 0,34.52/34.92; H, 2.56/2.54; N, 4.74/4.67; F, 6.42/6.48; I, 21.45/21.12.
PRZYKŁAD 70
3.4- difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino-benzamid
t.t. 165.4-165.6°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (1H,s), 8.49 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=16.5Hz, 9.4Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.6Hz), 4.55 (1H, br s), 3.67 (2H, s), 3.33 (2H, s), 2.17 (3H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C19H19F2JN2O3: C, 46.74/46. 87; 13,3.92/3.93; N, 5.74/5.99; F, 7.78/7.64; I, 25.99/25.84.
PRZYKŁAD 71
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy-benzamid
t.t. 152.6-153.9°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=6.6Hz), 7.45 (1H, d, J=8.5Hz), 6.63-6.67 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 3.73 (2H, s), 3.33 (2H, s), 0.36 (4H, J=4.9Hz). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H15BrClF2N2O3: C:36.79/37.21; H:2.57/2.57; N:4.77/4.64; F:6.47/6.58; J, 21.60/21.78.
PRZYKŁAD 72
3.4- difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(3.3.3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid
t.t. 175.2-175.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.47 (1H), 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.12 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.54 (1H, br s), 6.44 (1H, dd, J=8.3Hz, 5.3Hz), 4.24 (1H,m), 3.83-3.98 (2H, m), 2.18 (3H, s). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H14F5IN2O3: C,39.56/39.87; H, 2.73/2.66; N, 5.43/5.30; F, 18.40/18.32; I, 24.58/24.63.
PRZYKŁAD 73
5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3.4-difluoro-N-(3.3.3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy-benzamid
t.t. 186.9-187.3°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=7.0Hz, 1.5Hz), 7.75 (1H, d, J=1.7Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.6Hz, 1.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.5Hz, 5.9Hz), 6.55 (1H, br s), 4.31 (1H, m), 3.92-4.07 (2H, m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H10BrClF5JN2O3: C, 31.22/31.52; H, 1.64/1.60; N, 4.55/4.46; F, 15.43/15.39; I, 20.62/20.87.
PRZYKŁAD 74
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[trans-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)]-benzamid
t.t. 128.5-128.7°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (1H, s), 8.69 (1H, s). 7.54 (1H, dd, J=10.9Hz, 1.8Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=16.6Hz, 9.3Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6Hz), 3.54-3.65 (2H, m), 3.14-3.34 (2H. m), 0.85-0.89 (2H, m), 0.34-0.41 (2H, m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H15F3JN2O3: C,43.92/44.23; H, 3.28/3.23; N, 5.69/5.54; F, 11.58/11.47; J, 25.78/25.58.
PRZYKŁAD 75
5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-[trans-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)]-benzamid
PL 203 387 B1
t.t. 152.5-153.1°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (1H, s), 8.65 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 4.44-4.47 (1H, m) , 3.54-3.62 (2H, m), 3.12-3.42 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 0.32-0.40 (2H, m). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H15CIF3JN2O3: C, 41.05/41.00; H, 2.87/2.96; N, 5.31/5.13; F, 10.82/10.48; J, 24.09/24.33.
PRZYKŁAD 76
N-(2,3-dihydroksy-3-metylo-butoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid t.t. =180-183°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H,
J=10.7), 7.40 (m, 1H). 7.35 (d, 1H, J=9.0), 7.20 (dd, 1H, J=16.6, 8.3), 6.65 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (d, 1H, J=9.8), 3.65 (t, 1H, J=9.8), 3.44-3.41 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); MS(APCI+)=511.1. Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H18F3JN2O4 (+0.22 eq C4H8O2): C 42.82/43.20;
H, 3.76/3.61; N,5.29/5.15.
PRZYKŁAD 77
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3, 4-difluoro-N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid
Związek został przygotowany według sposobu opisanego w przykładzie1. Stały biały produkt: t.t. 157.8°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.6 Hz, 1.95 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.47 (m, 4H), 5.58 (brt, J=5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.19 (q, J=5.6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -139.77 (s, 1F), -143.39 (d, J=20.2 Hz, 1F).
PRZYKŁAD 78
3.4- difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metyloamino-etoksy)-benzamid
Etap A: Do roztworu (2-aminooksy-etylo)-etylo-karbaminianu tert-butylu (0.63 g, 3.31 mmoli) i diizopropyloetyloaminy (0.6 ml, 3.44 mmoli) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesan pentafluorofenylu (1.66 g, 2.99 mmoli). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 h w temperaturze otoczenia i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto wodą (2x25 ml) i solanką (2x25 ml), suszono nad siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem dało [2-({1-[3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-fenylo]-metanoilo}aminoksy)-etylo]-metylo-karbaminian-tertbutylu (1.05 g, 62%) jako białą pianę:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 I 11.80 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.35 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.46 (dd,J=7.8, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.36 I 1.33 (s,9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132.9, -143.3 (d, J=17.7 Hz); MS (APCI+)=562.1.
Etap B: Kwas trifluorooctowy (3.0 ml, 39 mmoli) dodano w 0°C do roztworu [2-({1-[3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo-amino)-fenylo]-metanoil}-aminoksy)-etylo-metylokarbaminian tert-butylu (0.75 g,
I. 3 mmola) w dichlorometanie (12 ml). Uzyskany roztwór mieszano 2.5 h w 0°C i rozcieńczono wodą (50 ml). Dodano wodę (20 ml) i przy energicznym mieszaniu pH wodnej warstwy doprowadzono do pH 8 nasyconym wodnym kwaśnym węglanem sodu. Heterogeniczną mieszaninę mieszano 30 min. a wytrącony osad usunięto przez filtrację i przemycie mieszaniną woda-etanol (2:1) i acetonem. Stały produkt (471 mg) suszono przez noc w próżni, następnie roztarto z gorącym metanolem i suszono w 70°C pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-(2-metyloamino-etoksy)-benzamidu (272 mg) jako białego proszku: t.t. 183-185°C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.69 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (app q, J=9.0 Hz, 1H), 6.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.87 (szer. t, J=4.4 Hz,2H), 2.82 (szer. s,2H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137.7 (d,J=7.6 Hz), -143.3 (d,J=20.2 Hz). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C17H18F2JN3O2+0.07 C4H10O: C, 44.50/44.61; H, 4.01/3.97; N, 9.01/8.72.
PRZYKŁAD 79
3.4- difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-metyloamino-etoksy)-benzamid, sól chlorowodorkowa
Etap A: Roztwór kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego (3.11 g, 7.91 mmoli) w tetrahydrofuranie (20 ml) ochłodzono w łaźni do -40°C i potraktowano N-metylomorfoliną (0.87 ml, 7.9 mmoli). Chlorek difenylofosfinowy (2.00 ml, 10.5 mmola) wkroplono w ciągu 5 min i całość mieszano przez 90 min. W tym czasie temperatura chłodzącej łaźni powoli podnosiła się do 0°C. Mieszaninę reakcyjną znów ochłodzono do -40°C i dodano (2-aminooksyetylo)-metylo-karbaminian tert-butylu (2.00 g, 10.5 mmola) jako roztwór w tetrahydrofuranie (6 ml). Po dodatkowych 10 min. dodano N-metylomorfolinę (1.33 ml, 12.1 mmolia). Temperatura łaźni chłodzącej podnosiła się do temp. otoczenia przez 4h i mieszaninę reakcyjną dalej mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńPL 203 387 B1 czono octanem etylu (40 ml) i przemyto nasyconym wodnym chlorkiem amonu (2 x 10 ml). Substancje organiczne suszono siarczanem magnezu, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Elucja 35% octanem etylu-heksanu dała [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-metanoilo}-aminooksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu (3.28 g, 73% wydajn.) jako biaława pianka: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 i 11.75 (br s, 1 H w sumie), 8.66 (br s, 1H), 7.54 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br d, J=8.8 Hz), 7.20 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.81 i 2.79 (br s, 3H w sumie), 1.34 i 1.32 (s, 9H w sumie); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128.0 (d,J=32.9 Hz), -133.0, -144.2 (d,J=17.7 Hz); Ms (APCI-)=564.1.
Etap B: [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-metanoilo}aminooksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu (3.28 g, 5.80 mmola) rozpuszczono w eterowym roztworze chlorku sodu (20 ml, 1.0 M w dietyleterze). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 h, wytrącał się w trakcie tego biały osad. Dodano heksany (20 ml) i całość energicznie mieszano przez dodatkowe 20 min. Mieszaninę reakcyjną filtrowano, a placek filtracyjny połamano szpatułką. Stały produkt przemyto heksanami (50 ml) i eterem (20 ml) i suszono w próżni uzyskując sypki jasno brązowy proszek (2.46 g, 85% wydajn.). Rekrystalizacja z acetonitrylu dała bezbarwne igły: t.t. 173-176°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.76 (br s,2H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (dd,J=11.0, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd,J=7.1, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=7.6, 9.2 Hz, 1H), 6.64 (td, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 4.9 Hz, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.56 (t,J=4.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128.2 (t,J=10.1 Hz), -132.4 (d,J=20.2 Hz), -144.0 (d,20.2 Hz). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H16F3JN3O2CI: C, 38.31/38.20; H, 3.21/3.10; N, 8.38/8.34; F, 11.36/11.21; Cl, 7.07/7.05.
PRZYKŁAD 80
3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etoksy]-benzamid;
chlorowodorek
Etap A: dietyloazodiakarboksylan (3.60 ml, 22.9 mmola) wkroplono przez 30 min. do roztworu obejmującego O-[2-(2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etylo]-hydroksyloaminę (3.19 g, 22.3 mmola, wytworzone wg. J.Am.Chem.Soc. 1979, 101, 4300), trifenylofosfinę (6.05 g, 21.1 mmola) i N-hydroksyftalimid (3.65 g, 22.4 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temp., otoczenia. Po 20 h mieszaninę reakcyjną zatężono a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 60 ml gorącego chloroformu. Osad filtrowano i filtrat zatężono po czym rozcieńczono eterem. Dodano kryształek tlenku trifenylofosfiny inicjujący wytrącanie. Uzyskany osad usunięto przez filtrację, a filtrat zatężono w próżni i chromatografowano na żelu krzemionkowym. Elucja mieszaniny heksanu-octanu etylu (2:1) dała 2-[2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etoksy]-izoindolo-1,3-dion (4.05 g, 63% wydajn.) jako bezbarwny olej: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.73 (m, 4H), 4.30 (t,J=4.89, Hz,2H), 3.26 (q,J=9.5 Hz, 2H), 3.00 (t,J=4.9 Hz, 2H), 2.33 (br s, 1H); MS (APCI+)=289.0.
Etap B: dichlorometan (5 ml) dodano do 2-[2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etoksy]-izoindolo-1,3-dionu (0,46 g, 1.6 mmola) i uzyskany roztwór ochłodzono do 0°C. Metylohydrazynę (0.086 ml, 1.62 mmola) dodano i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 1h. Dodano eter (20 ml) i wytrącony osad filtrowano, filtrat zatężano w próżni. Dodano dimetyloformamid (5 ml) i otrzymany roztwór potraktowano kolejno 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzoesanem pentafluorofenylu (0.847 g, 1.51 mmola) i diizopropyloetyloaminą (0.60 ml, 3.4 mmola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (4 x) i nasyconą solanką, suszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (heksany-octan etylu, 1:1) dało 3,4-difloro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etoksy]-benzamid (0.70 g, 83% wydajn.) jako woskową pianę: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 10.98 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.39 (dd, J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (dd, J=8.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (q,J=10.0 Hz, 2H), 2.90 (br t, J=4.9 Hz, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (s,3H); 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -73.1 (t,J=10.0 Hz, 3F), -133.8 (s, 1F), -143.2 (s, 1F); MS (APCI+)=530.0.
Etap C: Sól chlorowodorkową wytworzono traktując roztwór 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etyloamino)-etoksy]-benzamidu (375 mg, 0.708 mmola) w eterze (5 ml) eterowym roztworem chlorowodorku (2 ml, 1.0 M w eterze) i wytrącanie przez dodanie heksanów 950 ml). Uzyskany stały produkt suszono w próżni w 75°C przez noc uzyskując słomkowy proszek: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 12.35 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (dd,J=8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (widoczny q, J=8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,J=8.4, 6.40 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.17 (br q, 2H) , 3.59 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, aceton-d6) δ -68.39
PL 203 387 B1 (s,3F), -133.07 (s, 1F), -143.20 (s, 1F). Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H17F5JN3O3+0.86 HCl:
C, 38.57/38.77; H, 3.21/3.04; N, 7.49/7.19; Cl, 5.44/5.66.
PRZYKŁAD 81
2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-N-metylo-benzamid Roztwór 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamidu (0.460 g,
1.02 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) kolejno potraktowano węglanem potasu (0.61 g, 4.4 mmoli) i jodometanem (0.075 ml, 1.2 mmola). Uzyskanąa mieszaninę reakcyjną mieszano 1 h w temperaturze otoczenia, rozcieńczono nadmiarem wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemyto solanką, suszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym dała biały stały produkt (200 mg). Dalsze oczyszczanie chromatograficzne na C-18 z fazą odwróconą na żelu krzemionkowym (30% woda-acetonitryl) dało 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-N-metylo-benzamid (139 mg, 29% wydajn. jako białą pianę: 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.79 (d,J=1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J=8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd,J-11.4, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (t,J=2H), 3.85 (br m, OH), 3.58 (t,J=4.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, aceton-d6) δ -109.8 (dd,J=10.1, 7.6 Hz); MS (APCI+)=465.0.
PRZYKŁAD 82
Octan 2-({1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-fenylo-metanoilo}-aminooksy)-etylu Do roztworu o temperaturze 0°C 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamidu (0.25 g, 0.536 mmola) w THF (10.72 ml) dodano trietyloaminę (0.113 ml, 0.804 mmola). Po 5 min. dodano chlorek acetylu (0.039 ml, 0.536 mmola) do zimnego roztworu, który natychmiast utworzył osad. Po mieszaniu przez 50 min. w temperaturze 0-5°C mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę (20 ml) i octan etylu (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwy organiczne połączono i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Uzyskaną mieszaninę filtrowano a placek filtracyjny przepłukano octanem etylu. Filtrat zatężono w próżni otrzymując żółty olej (0.1755 g). Surowy olej chromatografowano stosując gradient heksanów i octanu etylu. Połączono frakcje i usunięto rozpuszczalnik w próżni uzyskując stałe ciało, które rekrystalizowano w mieszaninie heksany/aceton uzyskując 0.0221 g (8%) stałego produktu; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.88 (t, J=0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd,J=8.55, 5.86 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.81 (brt s, 3H), 19F NMR (400 MHz, aceton-d6) δ -139.52 (br t, 1F), -146.62 (br a, 1F), -153.43 (br s,1F), Anal. Obliczono/Znaleziono dla C18H16F3JN2O4; C, 42.54/40.87; H, 3.17/2.98; N, 5.51/5.17.
PRZYKŁAD 83
[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-(4-hydroksy-izoksazolidyn-2-ylo)-metanon Do mieszanego roztworu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesanu pentafluorofenylu (171 mg, 0.306 mmola) i chlorku 4-hydroksytetrahydroizoksazol-2-ilowego (BIONET, 58 mg, 0.46 mmola) w dimetyloformamidzie (2 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0.1 ml, 0.91 mmola). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3h. Dodano octan etylu (50 ml) i mieszaninę przemyto wodą (3x10 ml) i nasyconym roztworem solanki (10 ml). Ekstrakty suszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Chromatografia (10% metanol-dichlorometan) dała jasnobrązowy olej, który zestalił się stojąc. Rekrystalizacja z mieszaniny aceton-eter dała [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-(4-hydroksy-izoksasolidyn-2-ylo)-metanon (61 mg, 43% wydajn.) jako biały proszek, t.t. 122-124°C; 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7.97 (br s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38 (ddd,J=8.6, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.68 (td,J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.71 (br d, J=2 Hz, OH), 3.98 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m,2H), 3.75 (dd,J=11.8, 0.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -30.5, -135.4, -144.4. Anal. Obliczono/Znaleziono C16H12F3JN2O3: C, 41.40/41.52; H, 2.61/2.53; N, 6.03/6.05.
PRZYKŁAD 84
5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-benzamid Roztwór 5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (0.240 g, 0.429 mmola) i trietyloaminy (0.2 g, 1.98 mmola) w tetrahydrofuranie (16 ml) uwodorniono na niklu Raneya (0.12 g, przepłukano tetrahydrofuranem pod ciśnieniem 10 psig i w temperaturze pokojowej przez w sumie 0.7 h. Katalizator usunięto przez filtrację i filtrat zatężono w próżni. Uzyskaną pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Substancje organiczne przemyto dwa razy wodą, dwa razy nasyconą solanką, zebrano, suszono siarczanem sodu, filtrowano i zatężono w próżni. Oczyszczanie za pomocą HPLC prowadzono stosując kolumnę YMC 30x100 mm 5u (C18)
PL 203 387 B1 w 0-100% acetonitrylu (3.0% n-propanol) 100-0% woda (3,0% n-propanol) przy 30 ml/min. Pożądane frakcje zebrano, zatężono i suszono w próżni przez noc w 50°C uzyskując 5-bromo-N-(2,3-dihydroksy -propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-benzamid jako białe ciało stałe (0.054 g, 30%): t.t. = 143.5-144.5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.17 (t, 1H,J=9.8 Hz), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.94 (m,2H), 4.81 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.693.71 (m, 2H), 3.3 (2H, pod HDO); MS (APCI+)-435.0/437.0.
PRZYKŁAD 85
N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(fluoro-fenylo-amino)-benzamid
Roztwór N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamidu (0.260 g, 0.539 mmola) i trietyloaminy (2.0 ml, 14.3 mmola) w tetrahydrofuranie (14 ml) uwodorniono na niklu Raneya (0.2 g) przy ciśnieniu 50 psig w temperaturze pokojowej przez 20 h. Katalizator usunięto przez filtrację, a filtrat zatężono w próżni. Uzyskaną pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Organiczne substancje przemyto dwa razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, dwa razy wodą, zebrano, suszono siarczanem sodu, filtrowano i zatężono w próżni. HPLC oczyszczanie prowadzono stosując kolumnę YMC 30x100 mm 5u (C18) w 0-100% acetonitrylu (3.0% n-propanol) 100-0% wody (3.0% n-propanol) przy 30 ml/min. Pożądane frakcje zebrano i zatężono. Uzyskaną pozostałość ekstrahowano mieszaniną octan etylu/woda. Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, zebrano i suszono w próżni uzyskując N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-benzamid jako białe ciało stałe (0.061 g, 31%): t.t. =113-115°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s,1H), 8.73 (s,1H), 7.37 (m,1H), 7.10-7.19 (m,2H), 7.02 (t,1H,J=7.4 Hz), 6.84-6.93 (m,2H), 4.82 (m,1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 3.86-3.88 (m,1H), 3.67-3.73 (m,2H), 3.3 (2H, pod HDO); MS(APCI +)=357.1; Anal. Obliczono/Znaleziono dla C16H15F3N2O4: C, 53.94/53.97; H, 4.24/4.37; N, 7.86/7.83.
PRZYKŁADY 86-97
Przykłady 86 do 97 prowadzono stosując łączone metody syntezy jak podano niżej przez połączenie odpowiedniej alkoksyaminy i estru pentafluorofenylu wytworzonego jak podano wyżej.
Procedura ogólna:
Etap A: Szereg dwu-dramowych ampułek załadowano odpowiednią pentafluorofenylową diaryloaminą (0.12 mmola) w postaci stałego produktu i rozcieńczono 2 ml N, N-dimetyloformamidu. Za pomocą dozownika każdą mieszaninę reakcyjną zasilono 0.2 gram. żywicy morfolinowej osadzonej na polimerze (dostępny w handlu od Novabiochem lub wytworzone metodą Booth and Hodges:
J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 4842). Przygotowano roztwory acetonidów hydroksyloaminy w N,N-dimetyloformamidzie (0.8 M, 1.6 ml) i dawkowano (0.1 mmola, 0.2 ml) do odpowiedniej ampułki reakcyjnej. Mieszaniny reakcyjne uszczelniono korkiem pokrytym teflonem i wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej przez 5 dni w temperaturze otoczenia. Do 14 mieszanin reakcyjnych wprowadzono 0.2 g, osadzonej na polimerze tris(2-aminoetylo)aminy [Novabiochem; patrz także Booth R.J.; Hodges J.C. J.Am.Chem. Soc, 1997, 119, 4842], 0.1 g. metyloizocyjanianu osadzonego na polimerze [Novabiochem. patrz także Booth T.J.; Hodges J.C.J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 4842.] i 1 ml dichlorometanu. Naczynia reakcyjne ponownie zamknięto i wytrząsano przez dalsze 6 h w temperaturze otoczenia. Mieszaniny filtrowano prze filtr Specdisk 3A i przemyto 6 ml mieszaniny 10% metanol/dichlorometan i zatężono strumieniem azotu.
Etap B: Do uzyskanego acetonidu benzamidu wprowadzono 2 ml metanolu, 0.05 ml dejonizowanej wody, odpowiednio 2 miligramy kwasu p-toluenosulfonowego i 0.1 g. żywicy glicerolowej. Naczynia reakcyjne zamknięto korkiem pokrytym teflonem i wytrząsano przez 17 h. Mieszaniny filtrowano przez filtr Specdisk 3A i przemyto 6 ml 50% metanolu w dichlorometanie i zatężono strumieniem azotu. Oczyszczanie prowadzono na wszystkich próbkach stosując kolumnę SQ1600 Combi-Flash eluując mieszaniną acetonitryl/woda (0.05% kwas trifluorooctowy). LC/MS prowadzono stosując kolumnę CPI 120Se C18 (4.6 x 50 Lim) eluując mieszaniną acetonitryl/woda (0.05% kwas trifluorooctowy).
Przykł. Związek Wzór Dokładna masa stwierdzona
1 2 3 4
86 2-(2-chloro-4-jodofenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy- propoksy)-3,4-difluoro-benzamid C16H14CF2JN2O4
87 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy- -propoksy)-3,4,5-trifluoro-benzamid C16H13CF3JN2O4
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
88 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3- -dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid C16H13BrClF2JN2O4
89 N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(4-jodo- -2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H17F2JN2O4
90 N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo- -2-metyl-fenyloamino)-benzamid C17H16F3JN2O4
91 5-bromo-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid CvH^BrF2JN2O4
92 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydroksy- -butoksy)-3,4-difluoro-benzamid C17H16CF2JN2O4
93 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3,4-dihydoksy- -butoksy)-3,4,5-trifluoro-benzamid C17H15CF3JN2O4
94 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-dihydro- ksy-butoksy-3,4-difluoro-benzamid CvH15BrClF2JN2O4
95 N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2-(jodo-2- -metylo-fenyloamino)-benzamid C18H19F2JN2O4
96 N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo- -2-metylo-fenyloamio)-benzamid C18H18F3JN2O4
97 5-bromo-N-(3,4-dihydroksy-butoksy)-3,4-difluoro-2- -(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H1sBrF2JN2O4
PRZYKŁADY 98-235
Przykłady 98-235 przeprowadzono stosując kombinowane metody syntezy jak podano niżej, przez połączenie odpowiedniej alkoksyaminy i estru pentafluorofenylowego, wytworzonego jak podano wyżej.
Procedura ogólna: Dwu-dramowe ampułki załadowano 100-110 mg morfoliny osadzonej napomierze (3.55 mmoli N/g) stosując dozownik żywicy. [Żywica morfolinometylowa osadzona na polimerze jest handlowo dostępna (Novabiochem) lub może być wytworzona metodą Booth i Hodges:
J.Am.Chem. Soc, 1997, 119, 4842]. Odpowiednie ampułki potraktowano kolejno 0.08 M wyjściowym roztworem alkoksylaminy w DMF (0.6 ml, 0.048 mmola) i 0.12 M wyjściowym roztworem esru pentafluorofenylowego w DMF (0.48 ml, 0.0576 mmola, 1.2 eq). Ampułki uszczelniono korkiem wyłożonym teflonem i mieszano w mieszaczu orbitalnym w temperaturze otoczenia. Po 48 h, mieszaninę reakcyjną potraktowano tris(2-aminoetylo)aminą osadzoną na polimerze (100 mg, 4.28 mmola/g) [Novabiochem, patrz, także Booth, R.J.; Hodges J.C.J.Am.Chem. Soc. 1997, 119, 4842] i dichlorometanem (1.0 ml0. Ampułki zamknięto ponownie i wytrząsano prze dodatkowe 6h. Stałe substancje usunięto przez filtrację na filtrze Speckdisc 3A i przemyto roztworem 10% metanol-dichloromean (2x2 ml). Filtraty zatężono w strumieniu azotu i oczyszczano za pomocą HPLC stosując kolumnę SQ1600 Combiflash eluując mieszaniną acetonitryl/woda (0.05% kwas trifluorooctowy). LC/MS prowadzono stosując CPI 120 SE C18 kolumną (0.004 6x0.050 mm) eluując mieszaniną acetonitryl/woda (0.05% kwas trifluorooctowy).
Przykład Związek Wzór Dokładna masa (APCI+)
1 2 3 4
98 5-bromo-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)- -3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)- -benzamid C16H13BrClF2JN2O3 561/563 (M+1)
99 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14BrClF2JN2O3 483 (M+1)
100 3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2- -(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H16F3JN2O3 481 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
101 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(3-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H13CF3JN2O3 501 (M+1)
102 5-bromo-3,4-difluoro-N-(hydroksy-propoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid CvH16BrF3JN2O3 541/543 (M+1)
103 3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-propoksy)-2-(4- -jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H17F2JN2O3 463 (M+1
104 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluo- -ro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H16CIF2JN2O3 496.9 (M+1)
105 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-triflu- oro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H15CF3JN2O3 514.9 (M+1)
106 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4- -jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H18F3JN2O3 494.9 (M+1)
107 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)- -3,4-difluoro-N-2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H15BrClF3JN2O3 574.8/576.8 (M+1)
108 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H18BrF2JN2O3 554.9/556.9 (M+1)
109 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-2-(4- -jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C13H19F2JN2O3 476.0 (M+1)
110 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)- -3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H15Cl2F3JN2O3 530.8 (M+1)
111 5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-butoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H18CF2JN2O3 510.9 (M+1)
112 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H16F3JN2O3 481.1 (M+1)
113 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid CvH15BrF3JN2O3 559.0/561.0 (M+1)
114 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- -amino)-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H15CF3JN2O3 515.1 (M+1)
115 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H16F3JN2O3 481.1 (M+1)
116 5-chloro-2-(2-,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H15CF4JN2O3 407.4 (M+1)
117 2-(2-,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksy-butoksy)-benzamid C17H16F4JN2O3 373.5 (M+1)
118 2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-butoksy)-benzamid CvH^BrF3JN2O3 433.3/435.3 (M+1)
119 5-chloro-3,4-difIuoro-N-(2-hydoksy-1-metylo- -etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C17H16CF2JN2O3 496.9 (M+1)
120 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C16H14CIF2JN2O3 482.9 (M+1)
121 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C16H13CF3JN2O3 500.0 (M+1)
122 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydoksy-1-metylo-etoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H16F3JN2O3 480.9 (M+1)
123 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-di- fluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C17H13BrClF2JN2O3 560.8/562.8 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
124 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo- etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C17H16BrF2JN2O3 540.8/542.8 (M+1)
125 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C15H14ClF3N2O3 375.0 (M+1)
126 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H17F2JN2O3 462.9 (M+1)
127 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)- -benzamid C16H13Cl2F2JN2O3 516. 8 (M+1)
128 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C16H14F3JN2O3 466.9 (M+1)
129 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)- -benzamid C16H13BrF3JN2O3 545.0/547.0 (M+1)
130 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)- -benzamid C16H13CF3JN2O3 500.9 (M+1)
131 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C16H14F3JN2O3 466.9 (M+1)
132 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)benzamid C15H13ClF4N2O3 393.4 (M+1)
133 2-(2,4-difluoro-fenylo-amino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksy-1-metylo-etoksy)-benzamid C16H14F4N2O3 359. 4 (M+1)
134 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C16H14CIF2JN2O3 482.9 (M+1)
135 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C16H13CF3JN2O3 500.9 (M+1)
136 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C17H17F2JN2O3 462.9 (M+1)
137 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- -amino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C17H16BrF2lN2O3 540.8/542.8 (M+1)
138 3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C17H16F3JN2O3 480.9 (M+1)
139 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C16H13CIF2JN2O3 560.8/562.8 (M+1)
140 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C16H13Cl2F2JN2O3 516.8 (M+1)
141 5-chloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- amino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C17H16CF2JN2O3 496.9 (M+1)
142 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-metoksy-etoksy)-benzamid C16H13CF3JN2O3 501.1 (M+1)
143 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H21CIF2JN3O4 568.0 (M+1)
144 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propo- ksy)-benzamid C20H20BrClF2JN3O4 645.9/647.9 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
145 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H20CIF3JN3O4 585.9 (M+1)
146 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C21H23F3JN3O4 566.0 (M+1)
147 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-mor- folin-4-yl-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- -amino)-benzamid C21H23BrF2JN3O4 625.9/627.9 (M+1)
148 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C21H24F2JN3O4 548.0 (M+1)
149 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propo- ksy)-benzamid C20H20CI2F2JN3O4 601.9 (M+1)
150 -chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-morfo- lin-4-yl-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- amino)-benzamid C21H23CF2JN3O4 582.0 (M+1)
151 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo-amino)- -N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H21F3JN3O4 551.9 (M+1)
152 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propo- ksy)-benzamid C20H20ClF3JN3O4 585.8 (M+1)
153 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H21F3JN3O4 551.9 (M+1)
154 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H20CIF4N3O4 478.4 (M+1)
155 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylo-propoksy)- -benzamid C20H21CIF3N3O4 460.0 (M+1)
156 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14CIF2JN2O3 482.9 (M+1)
157 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4- -jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H16F3JN2O3 480.9 (M+1)
158 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydoksy-propoksy)-benzamid C16H13BI-CF2JN2O3 560.8/562.8 (M+1)
159 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H16BrF2JN2O3 540.8/542.8 (M+1)
160 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H13CIF3JN2O3 500.8 (M+1)
161 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H13CI2F2JN2O3 516.8 (M+1)
162 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)-2-(4-jodo- -2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H17F2JN2O3 462.9 (M+1)
163 5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-propoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C17H16CF2JN2O3 496.9 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
164 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14F3JN2O3 466.9 (M+1)
165 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H13ClF3JN2O3 500.8 (M+1)
166 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H13CIF4N2O3 393.1 (M+1)
167 2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14F4JN2O3 359.4 (M+1)
168 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14CF3N2O3 375.1 (M+1)
169 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H14F3JN2O3 466.9 (M+1)
170 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid C17H15ClF3JN2O3 514.9 (M+1)
171 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propo- ksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H18F3JN2O3 494.9 (M+1)
172 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- benzamid C18H18BrF3JN2O3 554.9/556.9 (M+1)
173 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- benzamidu C17H15BrClF2JN2O3 574.8/576.8 (M+1)
174 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C18H19F2JN2O3 477.0 (M+1)
175 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- benzamid C17H15Cl2F2JN2O3 530.9 (M+1)
176 5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- benzamid C18H18ClF2JN2O2 510.9 (M+1)
177 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N- -(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid C17H16F3JN2O3 481.1 (M+1)
178 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- -benzamid C17H15BrF3JN2O3 559.0/561.0 (M+1)
179 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- -benzamid C17H15CF3JN2O3 515.1 (M+1)
180 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)- -benzamid C17H15CF4JN2O3 407.4 (M+1)
181 2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid C17H16F4N2O3 373.5 (M+1)
182 2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-2-metylo-propoksy)-benzamid C17H16BrF3N2O3 433.3/435.3 (M+1)
183 chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3 -fenoksy-propoksy)-benzamid C22H18CF3JN2O4 575.0 (M+1)
184 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid C22H17ClFaJN2O4 592.9 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
185 3,4,5-trifluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propo- ksy)-2-(jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C23H20F3JN2O4 573.0 (M+1)
186 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)- -benzamid C22H17B1-CIF2JNO4 652.8/654.8 (M+1)
187 5-bromo-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C22H20BrF2JN2O4 632.9/634.9 (M+1)
188 3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)- -2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino-benzamid C23H21F2JN2O4 555.0 (M+1)
189 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)- -benzamid C22H17CI2F2JN2O4 608.9 (M+1)
190 5-chloro-3,4-difluoro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy- -propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C23H20CIF2JN2O4 588.9 (M+1)
191 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo-amino)- -N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid C22H18F3JN2O4 558.9 (M+1)
192 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)- -benzamid C22H17CIF3JN2O3 592.8 (M+1)
193 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid C22H18F3JN2O4 558.9 (M+1)
194 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)- -benzamid C22H17ClF4N2O4 485.4 (M+1)
195 2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid C22H18F4N2O4 451.5 (M+1)
196 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-3-fenoksy-propoksy)-benzamid C22H18CIF3N2O4 467.0 (M+1)
197 3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propo- ksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C19H21F32JN2O3 491.0 (M+1)
198 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)- -benzamid C18H17ClF3JN2O3 528.9 (M+1)
199 3,4,5-trifluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propo- ksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid C19H20F3JN2O3 508.9 (M+1)
200 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenylamino)-3,4- -difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propo- ksy)-benzamid C18H17Cl2F2JN2O3 544.9 (M+1)
201 5-chloro-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2,2-dimety- lo-propoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -benzamid C19H20CIF2JN2O3 524.9 (M+1)
202 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)- benzamid C18H18F3JN2O3 495.1 (M+1)
203 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-propoksy)- -benzamid C18H17ClF4N2O3 421.4 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
204 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid C19H21F2JN2O4 507 (M+1)
205 3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid C19H20F3JN2O4 525 (M+1)
206 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- amino)-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]- -benzamid C19H20BrF2JN2O4 585/587 (M+1)
207 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-benzamid C18H18CF2JN2O4 527 (M+1)
208 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5- trifluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]- benzamid C18H17ClF3JN2O4 545 (M+1)
209 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]- -benzamid C18H17BrClF7N2O4 605/607 (M+1)
210 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloami- no)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)- -benzamid C16H10F7JN2O3 539.1 (M+1)
211 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-di- -fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)- -benzamid C16H10ClF7JN2O3 447.4 (M+1)
212 2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro-N- -(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)-benzamid C16H11F7JN2O3 413.4 (M+1)
213 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroksy-propoksy)- -benzamid C16H11ClF6N2O3 429.0 (M+1)
214 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylo-metoksy)- benzamid C18H15ClF4N2O3 419.4 (M+1)
215 2-(2,4-difluoro-fenylo-amino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H16F4N2O3 385.4 (M+1)
216 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H16ClF3N2O3 401.0 (M+1)
217 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(2-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H16F3JN2O3 492.9 (M+1)
218 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo-amino)- -N-(1-hydroksy-metylo-cyklopropylo-metoksy)- -benzamid C18H16F3JN2O3 493.5 (M+1)
219 3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H15F4JN2O3 511.1 (M+1)
220 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenylo- amino)-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylo- metoksy)-benzamid C18H15BrF3JN2O3 571.0/573.0 (M+1)
221 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)- -N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylo-metoksy)- -benzamid C18H16ClF3JN2O3 493.1 (M+1)
PL 203 387 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
222 2-(2,4-difluoro-fenylo-amino)-3,4-difluoro-N- -(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H16F4N2O3 385.4 (M+1)
223 2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylo-metoksy)- -benzamid C18H16BrF3N2O3 445.3/447.3 (M+1)
224 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylo-metoksy)- -benzamid C18H16ClF3N2O3 4 01.4 (M+1)
225 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-difluo- ro-N-(1-hydroksymetylo-cyklopropylometoksy)- -benzamid C18H15ClF4N2O3 419.1 (M+1)
226 2-(2,4-difluoro-fenylo-amino)-3,4-difluoro-N- -(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid C17H16F4N2O3 38 9.4 (M+1)
227 5-chloro-2-(2,4-difluoro-fenyloamino)-3,4-di- fluoro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)- -benzamid C17H15ClF4N2O4 423.4 (M+1)
228 2-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-diflu- oro-N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)- -benzamid C17H16BrF3N2O3 449.3/451/3 (M+1)
229 2-(4-chloro-2-fluoro-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-hydroksy-3-metoksy-propoksy)-benzamid C17H16ClFaN2O4 405.4 (M+1)
230 3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C22H19F3JN3O2 542.0 (M+1)
231 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenylo- -amino)-N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C22H19BrF2JNaO2 574.0/576.0 (M+1)
232 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro- -N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C21H17CF2JN3O2 544.0 (M+1)
233 2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4,5-trifluoro- -N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C21H16CF3JN3O2 562.0 (M+1)
234 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)- -N-2-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C22H20F2JN3O2 524.0 (M+1)
235 5-bromo-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4- -difluoro-N-(2-fenyloamino-etoksy)-benzamid C21H16BI-CF2JN3O2 622.0/624.0 (M+1)
PRZYKŁAD 236
3,4-difluoro-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid Etap A: N-Boc-O-benzylo-L-seryna (8.86 g, 30.0 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (94 ml) i uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C na łaźni lodowej. Dodano porcjami jodek metylu (15.0 ml, 241 mmoli). Po 5 min. dodano wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 3.6 g, 90 mmoli) w trzech porcjach w ciągu 10 min. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu przez 76 h podczas gdy temperaturę łaźni chłodzącej utrzymywano w temperaturze 0°C. Mieszaninę rozcieńczono zimnym (0-5°C) octanem etylu (150 ml) i wkroplono wodę (1,5 ml) w ciągu 10 min. Temperaturę łaźni chłodzącej pozostawiono do powolnego ogrzewania do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono do lepkiego oleju w wyparce obrotowej bez ogrzewania. Pozostałość rozdzielono między eter (100 ml) i wodę (200 ml). Warstwę eterową dalej przemywano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (150 ml). Połączone porcje wodne zakwaszono do pH 3 stosując roztwór kwasu cytrynowego (2 M) i ekstrahowano octanem etylu (3x150 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2x150 ml) i 5% wodnym tiosiarczanem sodu (150 ml), suszono nadsiarczanem magnezu i zatężono w wyparce obrotowej (bez ogrzewania) uzyskując kwas (S)-3-benzyloksy-2-((tert-butoksykarbonylo-metylo-amino)-propionowy jako lepki bezbarwny olej (8.98 g).
PL 203 387 B1
Etap B: Kwas wytworzony w Etapie A (8.95 g, 28.9 mmoli) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i dichlorometanie (50 ml). Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Trimetylosililodiazometan (2.0 M w heksanie, 26 ml) dodawano kroplami przez 1 h i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo 1 h w temperaturze 0°C. Dodano dodatkową porcję trimetylosilildiazometanu (2.0 M w heksanie, 3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo 30 min. w 0°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni tak, aby temperaura roztworu wzrosła powyżej 20°C. Pozostałą ciecz rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuran-metanol (3:1, 200 ml) i uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono roztwór borowodorku litu (2.0 M w tetrahydrofuranie, 20 ml) przez 30 min. Całość mieszano przz dodatkową 1 h w temperaturze 0°C i 1 h w temperaturze otoczenia. Dodatkową porcję roztworu borowodorku litu (20 ml) wprowadzono i całość mieszano przez noc. Ostrożnie dodano wodę (30 ml) energicznie mieszając. Po zakończeniu wydzielania gazu dodano 50% wodnego wodorotlenku sodu (1 ml) i mieszanie kontynuowano przez 20 min. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni do około ¼ objętości i rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (50 ml). Ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i zatężono w próżni. Chromatografia pozostałego oleju (40% octan etylu w heksanach) na żelu krzemionkowym dała produkt ((R)-1-benzyloksymetylo-2-hydroksyetylo)-metylo-karbaminian tert-butylowy (6.02 g, 68% z N-Boc-O-benzyloseryny) jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.55 (Abkwartet, J=8.0- Hz, Δν=16.4 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.85-3.55 (cm, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (s,9H); [a]D = +77 (metanol, c=1 mg/ml); MS (APCI+)296.2 (M+1, 10%), 222.1 (M+1-C4H10O, 60%), 196.1 (M+1-C5H8O2, 100%).
Etapy C, D: Według procedury z Wytwarzania 74, ((R)-1-benzyloksymetylo-2-hydroksy-etylo)-metylo-karbaminian tert-butylu można przekształcić w ((S)-2-aminooksy-1-benzyloksyetylo)-metylo-karbaminian tert-butylu.
Etap E: [(S)-1-benzyloksymetylo-2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-metanoil}-aminoksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu można wytworzyć z ((S)-2-aminooksy-1-benzyloksymetylo-etylo)-metylo-karbaminianu tert-butylu i kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego w postępowaniu według przykładu 80, Etap A.
Etap F: Działanie produktu Etapu E z jodotrimetylosilanem, a następnie działanie wodnym kwasem chlorowodorowym daje 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid, który może być wydzielony jako farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PRZYKŁAD 237
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-((R)-3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid
Etap A: Reakcja ((R)-1-benzyloksymetylo-2-hydroksy-etylo)-metylo-karbaminianu tert-butylu z chlorkiem tert-butylodimetylosililu i imidazolem w dimetyloformamidzie daje [(-S)-1-benzyloksymetylo-2-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu.
Etap B: Wystawienie związku wytworzonego w Etapie A na ciśnieniową atmosferę wodoru w obecności aktywowanego palladu na węglu drzewnym dostarcza [(S)-2-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)-1-hydroksymetylo-etylo]-metylo-karbaminianu tert-butylu.
Etap C,D: Związek z Etapu B można przekształcić w [(S)-1-aminooksymetylo-2-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-etylo]-metylo-karbaminian tert-butylu według procedury ogólnej Wytwarzania 74.
Etap E: [(S)-2-(tert-butylo-dimetyo-silanyloksy)-1-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-fenylo]-metanoilo}-aminooksymetylo)-etylo]-metylo-kabaminian tert-butylu można wytworzyć według procedury z przykładu 80, Etap A.
Etap F: Traktowanie produktu z Etapu E jodotrimetylosilanem a następnie działanie fluorkiem tetrabutyloamoniowym daje 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(R-3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid, który można wydzielić w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PRZYKŁAD 238 (S)- i (R)-5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid (S)- i (R)-5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid można wytworzyć z kwasu 5-chloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego analogicznie jak w przykładach 236 i 237 odpowiednio.
PRZYKŁAD 239 (S)- i (R)-5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid
PL 203 387 B1 (S)- i (R)-5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-3,4-difluoro-N-(3-hydroksy-2-metyloamino-propoksy)-benzamid można wytworzyć z kwasu 5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenylo-amino)-3,4-difluorobenzoesowego analogicznie jak w przykładach 236 i 237, odpowiednio.
PRZYKŁAD 240
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metyloamino-propoksy)-benzamid
Etap A: N-(tert-butoksykarbonylo)-N-metylo-2,3-epoksy-propyloaminę (dostępną według procedury literaturowej: Edwards M.L.; Snyder R.D.; Stemerick D.M. J.Med.Chem. 1991, 34-2414) można przekształcić w (3-aminooksy-2-hydroksy-propylo)-metylo-karbaminian tert-butylu według procedury ogólnej z przykładu 56.
Etap B: C: 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-3-metyloamino-propoksy)benzamid można wytworzyć z (3-aminooksy-2-hydroksy-propylo)-metylo-karbaminianu tert-butylu i kwasu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzoesowego według procedury ogólnej z przykładu 236, Etap E i F.
PRZYKŁAD 241
Analiza komórki dla mierzenia inhibicji MEK
Ocenę związków jako inhibitorów MEK prowadzono w analizie, która mierzy jak zdolność do inhibicji fosforylowania kinazy MAP (ERK) w komórkach rakowych okrężnicy 26 (C26). Ponieważ ERK1 i ERK2 oznaczają jedynie znane substraty dla MEK, pomiar inhibitowania w ERK fosforylowania w komórkach dostarcza bezpośredniego odczytu inhibicji MEK komórkowego przez związki według wynalazku. W skrócie, próba obejmuje leczenie gwałtownego wzrastania komórek C26 ze zmiennym stężeniem badanego związku (lub próby kontrolnej) przez 1h w 37°C. Komórki płucze się od związku/podłoża i lizuje w roztworze zawierającym 70 mM NaCl, 50 mM fosforanu glicerolu, 10 mM HEPES, pH 7.4, 1% Triton Χ-100, 1 mM Na3VO4, 100 μΙ^ PMSF, 10 μΙ^ leupeptiny i 10 μΙ^ pepstatyny. Supernatanty poddano żelowej elektroforezie i sączeniu stosując podstawowe przeciwciało rozpoznające podwójnie fosforylowany ERK1 i ERK2. Dla oceny sumy poziomów MAPK, sączki są następnie „oczyszczone i ponownie sondowane 1:1 mieszaniną przeciwciał poliklonalnych rozpoznających niefosforylowany ERK1 i ERK2.
Dane inhibicji wprowadzono według powyższego protokołu podanego w tabeli 1. Jeśli kilka stężeń inhibitorów badanego IC50 określono (stężenie które daje 50% inhibicji) określono graficznie z krzywej reakcji dawki dla % inhibicji. W innym przypadku odnotowano % inhibicji przy mierzonych stężeniach.
T a b e l a 8. Inhibitowanie komórek fosforylowania ERK przez związki według wynalazku
związki z przykładu nr IC50 (μΝΙ) % inhibicji @ 0.1 μM % inhibicji @ 1 μM % inhibicji @ 0.10 μM
1 2 3 4 5
1 0.008
2 0.003
3 0.004
4 0.002
5 0.003
6 0.005
7 0.005
8 0.0003
9 0.00007
10 0.0003
11 0.002
12 0.022
13 0.002
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
14 0.002
15 0.001
16 0.02
17 0.045
18 0.002
19 0.001
20 0.003
21 0.0018
22 0.0077
23 0.032
24 0.026
25 0.052
26 0.024
27 0.12
28 0.12
29 0.047
30 0.13
32 0.0044
33 0.005
34 0.001
35 0.006
36 0.053
37 0.03
38 >1.00
39 0.0004
40 0.0014
41 0.00073
42 0.0027
43 0.0018
44 0.003
45 0.019
46 0.582
47 0.001
48 0.0016
49 0.00033
50 0.00083
51 0.0038
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
52 0.0078
53 0.0012
54 0.0012
55 0.0045
58 0.06
61 0.15
62 0.018
63 0.047
64 0.013
65 0.014
66 0.002
67 0.006
68 0.024
69 0.06
70 0.2
71 0.12
72 0.019
73 0.08
74 0.018
75 0.042
76 0.006
77 0.24
78 0.23
79 0.02
80 0.49
81 0.134
82 >1
83 0.041
85 0.054
86 0.019
87 0.025
88 0.11
89 0.012
90 0.04
91 89.4 98.9
92 51.8 92.4
93 4 79.1
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
94 0.28
95 0.19
96 35 87.1
97 30.1 91.9
98 0.011
99 0.018
100 0.058
101 0.225
102 0.275
103 0.487
104 0.024
105 3.3 71.3
106 13.2 81.6
107 0.076
108 74 94.6
109 0.038
111 78 93.4
112 95.2 95.5
113 89.9 94.6
114 90.5 97.3
115 94.8 98.5
116 62.8 75.8
117 0 66.7 86.9
118 74.6 95.6
119 87.4 97.9
120 0.014
121 46.9 85.5
122 49.6 87.3
123 0.021
124 78 96.9
125 9.1 89
126 0.026
127 0.025
128 0.009
129 100 100
130 0.004
131 78.7 91.3
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
132 45.7 80.6
133 0 26.4
134 0.37
135 0 41.4
136 0.25
137 0.1
138 0 19.6
139 0.36
140 0.45
141 38 92.7
142 31 91.4
143 0.6
145 0.1
146 0 40.5
147 0.1
148 0.23
149 0.17
150 49 99.9
151 0.041
152 59.2 90.3
153 13.9 89.5
154 8.9 51
155 0 30.9
156 0.011
157 50.7 91.5
159 88.4 100
160 71.9 96.8
161 0.015
162 0.00785
163 88.9 95.1
164 0.003
165 0.004
166 0 31.9 88.7
167 80.5 89.2
168 48.8 89.5
169 0.014
170 19 85.7
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
171 35.6 94.6
172 41.9 92.9
173 0.3
174 0.1
175 0.18
176 14.1 87.7
177 91.6 95.7
178 61.8 94.9
179 90.4 99.3
180 34 58.6
181 0 65.1
182 13.1 81.9
183 0.053
184 16.1 82.5
185 6.2 71. 9
186 0.034
187 13.8 83.3
188 0.044
190 51.5 94.6
191 0.006
192 0.007
193 0.01
194 0 0
195 26.7 82.6
196 10.2 82.8
197 0.051
198 0 43.5
199 0.1
200 0.3
201 0.1
202 59.7 94.6
203 0 37.4
206 0.14
207 0.212
208 1.029
210 79.7 99.2
211 35 71.9
PL 203 387 B1 cd. tabeli 8
1 2 3 4 5
212 20.1 85.1
213 6.2 78.7
214 15.4 38.2
215 11.7 84.8
216 41.2 87.6
217 26.9 93.1
218 87 96.9
219 65.3 96.2
220 35.4 88.8
221 46 92.4
222 9.6 55.6
223 5.2 56.7
224 0 18.1
225 0 8.7 36.9
226 41.5 84.1
227 24.2 63
228 48.6 92.4
229 9.8 76.5
230 0.051
231 0.067
232 0.022
233 0.033
234 0.054
235 0.062
PRZYKŁAD 242
Model obrzęku poduszki łapy (CFE) wywołany karagenanem u szczura
Obcym samcom szczurów rasy Wistar (135-150 g, Charles River Labs) dawkowano oralnie 10 ml/kg podłoża lub badanego związku na godzinę przez podanie sonikowanej zawiesiny karagenanu (1 mg/0.1 ml solanki). Karagenan wstrzyknięto do obszaru podpodeszwowego prawej tylnej łapy. Objętość łapy określono drogą pletyzmografii rtęciowej natychmiast po wstrzyknięciu i ponownie po pięciu godzinach od wstrzyknięcia. Określono procent inhibicji obrzęku, a ID40 obliczono za pomocą regresji liniowej. Różnice w opuchliźnie porównane ze zwierzętami kontrolnymi oszacowano metodą 1-ANOVA, a następnie za pomocą testu Dunnetta.
PRZYKŁAD 243
Zapalenie stawów wywołane u myszy za pomocą kolagenu
Zapalenie stawów typu II wywołane kolagenem (CIA) u myszy stanowi model eksperymentalny zapalenia stawów, które ma szereg cech patologicznych, immunologicznych i genetycznych wspólnych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Choroba jest indukowana przez immunizację myszy DBA/1 za pomocą 100 μg kolagenu typu II, który jest głównym składnikiem chrząstki stawowej dostarczonej przezskórnie w zupełnym adiuwancie Freunda. Podatność na chorobę jest regulowana miejscem genu MHC klasy II, który jest analogiczny do asocjacji genetycznej reumatoidalnego zapalenia stawów z HLA-DR4.
PL 203 387 B1
Postępujący i zapalny artretyzm rozwija się u większości immunizowanych myszy, charakteryzując się zwiększoną do 100% szerokością łapy. Związek badany podano myszy w zakresie ilości takich jak 20, 60, 100 i 200 mg/kg wagi ciała/dzień. Test może trwać od kilku tygodni do kilku miesięcy, przykładowo 40, 60 lub 80 dni. Zastosowano wskaźnik punktowy kliniczny do oceny progresji choroby od rumienia i obrzęku (faza 1), zniekształcenia stawu (faza 2) do zesztywnienia stawu (faza 3). Choroba zmienia się tak, że może atakować jedną lub wsystkie łapy u zwierząt, dając w końcu możliwość oceny 12 dla każej myszy. Histopatologia zapalenia stawu ujawnia zapalenie błony maziowej, tworzenie łuszczki reumatoidalnej oraz erozję chrząstki i kości. Wszystkie rasy myszy które są podatne na CIA, silnie reagują na przeciwciała kolagenu typu II i jest to znacząca reakcja komórek na CII.
PRZYKŁAD 244
Zapalenie monostawowe wywołane przez SCW
Zapalenie stawu indukowano jak opisał Schwab i inn. Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991) z niewielkimi modyfikacjami. Szczury otrzymały sonikowany SCW [w 10 μl PBS Dulbecco (DPBS)] drogą injekcji śródstawowej do prawego stawu piszczelowego w dniu 0. W dniu 21, zainicjowano DTH za pomocą 100 μg SCW (250 μθ podanego i.v. Dla badań związku podanego doustnie, związki zawieszono w podłożu (0.5% hydroksypropylo-metyloceluloza/0.2% Tween 80), sonikowano i podawano dwa razy dziennie (10 ml/kg objętości) rozpoczynając na 1 h przed reaktywacją za pomocą SCW. Związki podawano w ilościach między 10 i 500 mg/kg wagi ciała/dzień np. 20, 30, 60, 100, 200 i 300 mg/kg/dzień. Pomiary obrzęku otrzymano drogą określenia objętości wyjściowych uczulonej tylnej łapy przed reaktywacją w dniu 21 i porównania ich z objętościami w kolejnych punktach czasowych jak dzień 22, 23, 24 i 25. Objętość łapy określano metodą pletysmografii rtęciowej.
PRZYKŁAD 245
Model przeszczepu ucho-sece u myszy
Fey T.A. i inn. opisali sposoby transplantacji przeszczepów serca noworodkowych do małżowiny usznej myszy i szczurów (J.Pharm. and Toxic Meth. 39:9-17 (1998)). Związki rozpuszczono w roztworach zawierających połączenie absolutnego etanolu, 0.2% hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, propylenoglikol, kremofor i dekstrozę lub inny rozpuszczalnik albo podłoże zawieszające. Myszom dozowano oralnie lub śródotrzewnowo raz, dwa lub trzy razy dziennie od dnia przeszczepu (dzień 0) aż do dnia 13 lub do momentu odrzucenia przeszczepu. Szczurom dozowano raz, dwa lub trzy razy dziennie od dnia 0, do dnia 13. Każde zwierzę znieczulono i dokonano nacięcia przy podstawie ucha biorcy, nacinając jedynie naskórek grzbietowy i skórę właściwą. Nacięcie jest otwarte wszerz i w dół do chrząstki równoległej do głowy i odpowiednio otwarte na przyjęcie odpowiedniego kanałowania szczura lub wstawki u myszy. Noworodek myszy lub szczura młodszy niż 60 godzin życia znieczulono i wywichnięto stawy szyjne. Serce usunięto z klatki piesiowej, przepłukano solanką, przepołowiono wzdłuż skalpelem i przepłukano sterylną solanką. Fragment serca dawcy umieszczono w utworzonym kanale za pomocą wkładki i z kanału delikatnie wyciśnięto powietrze lub pozostałą ciecz pod lekkim ciśnieniem. Nie jest wymagane szycie, klejenie, bandażowanie lub działanie antybiotykiem.
Implanty badano przy 10-20-krotnym powiększeniu pod stereoskopowym mikroskopem rozwarstwiającym bez znieczulenia. Biorcy, których przeszczepy nie są w widoczny sposób pobudzone mogą być znieczuleni i oceniani na obecność aktywności elektrycznej z zastosowaiem platynowych mikroelektrod sztyftowych Grass E-2 umieszczonych w małżowinie usznej lub bezpośrednio w przeszczepie i tachografie. Implanty mogą być badane 1-4 razy dziennie przez 10, 20, 30 lub więcej dni. Zdolność związku badanego do objawów poprawy odrzucenia przeszczepu może być porównana ze związkiem kontrolnym takim jak cyklosporyna, takrolimus lub oralnie podany lefluonomid.
PRZYKŁAD 246
Aktywność analgetyczną związków według wynalazku oceniano na podstawie testów na szczurach. Szczurom ważącym od 175 do 200 g wstrzyknięto karagenan (2% w 0.9% wodnym roztworze chlorku sodu, 100 μl objętości wstrzyknięcia) do opuszki jednej tylnej kończyny. Szczury umieszczono na szklanej płytce z iluminacją od lampy halogenowej umieszczonej bezpośrednio pod injekowaną łapą. Mierzono czas (w sekundach) od rozpoczęcia iluminacji do cofnięcia tylnej łapy z płytki i zapisano jako okres utajenia wycofania łapy (PWL). Lek podano drogą oralnej injekcji przez zgłębnik 2.5 h
PL 203 387 B1 po injekcji karagenanu do opuszki łapy. PWL mierzono przed injekcją karrageenanu przed podaniem leku i 1, 2 (i czasami 3) h po injekcji leku.
Karagenan (polisacharyd ekstrahowany z wodorostów) powoduje sterylne zapalenie, gdy wstrzyknięty jest pod skórę. Injekcja do opuszki łapy szczura nie powoduje lub powoduje niewielkie spontaniczne zachowanie związane z bólem, lecz wywołuje hiperalgezję (reakcja behawioralna związana z bólem o większej intensywności niż oczekiwana) do obwodowych bodźców termicznych lub mechanicznych. Ta hiperalgezja jest maksymalna w 2 do 3 h po injekcji. Traktowanie szczurów różnymi lekami analgetycznymi zmniejsza hiperalgezję mierzoną w ten sposób i jest konwencjonalnym testem detekcji aktywności analgetycznej u szczurów (Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. An new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32:77-88 i Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenaninduced inflammation in the rat. Pain 1987; 28:99-108). Nieleczone szczury miały PWL w przybliżeniu 10 sekund. Wstrzyknęcie karagenanu obniża PWL do około 3 sekund dla co najmniej 4 h, co wskazuje termiczną hiperalgezję. Inhibicja reakcji na termiczną hiperalgezję wywołaną karagenanem określono poprzez różnicę między obniżonym PWL przed lekiem i po traktowaniu lekiem i wyrażono jako procent inhibicji reakcji. Podanie inhibitorów MEK w zależności od dawki obniżyło temiczną hiperalgezję (Tabela 9).
W tabeli 9 dawki był y dostarczone oralnie przez zgłębnik (PO) i obniż enie reakcji mierzono 1 h, 2 h lub w pewnych przypadkach 3 h po podaniu leku. Inhibicja wskazuje efekt analgetyczy.
TABELA 9
Podanie inhibitorów MEK szczurom obniża termiczną hiperalgezję wywołaną dopodeszwowym podaniem karagenanu.
nr przykł. dawka (PO) % inhibicji (1 h) % inhibicji (2 h) % inhibicji (3 h)
9 30 103,0 114.4 65.2
10 57.2 80.0 50.8
3 38.1 44.3 26.1
34 10 39.6 61.5
41 10 26.7 61.0
55 10 36.8 60 22
54 10 49 52.9 29.6
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym:
    R1 oznacza wodór lub fluorowiec którym jest fluor, brom lub jod; R2 oznacza wodór lub fluor;
    R3 oznacza wodór lub fluor;
    R4 oznacza jod;
    PL 203 387 B1
    R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; n oznacza liczbę 1 lub 2;
    R8 oznacza wodór, C1-8-alkil, C3-8-cykloalkil, hydroksyl, C1-8-alkoksyl, perfluorowco(C1-3)alkil, hydroksy(C1-4)alkil, (C1-5)alkoksy(C1-8)alkil, i [(C1-4)alkilo]2-aminometyl;
    R6, R7, R9, R10 i R11 oznaczają wodór, lub W oznacza O;
    oaz farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, gdzie R2 oznacza fluor.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, gdzie R3 oznacza fluor.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, mający wzór w którym
    R1 oznacza wodór, fluor, brom lub jod; R5 oznacza fluor, chlor lub metyl; i n oznacza 1 lub 2.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, o wzorze w którym
    R1 oznacza wodór, fluor, brom lub jod, i R5 oznacza fluor, chlor lub metyl.
  6. 6. Związek wybrany z grupy obejmującej
    5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
    3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-N-(2-hydroksy-etoksy)-benzamid;
    N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    5-chloro-N-(2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    5-chloro-N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    N-((R)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
    5-chloro-2-(2-chloro-4-jodo-fenyloamino)-N-((R)-2,3-dihydrosy-propoksy)-3,4-difluoro-benzamid;
    5-chloro-N-((S)-2,3-dihydroksy-propoksy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenyloamino)-benzamid;
    4-fluoro-N-(2-hydroksy-etoksy)-2-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-benzamid.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak określony w zastrz. 1 do 6, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
    PL 203 387 B1
  8. 8. Zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony w zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia choroby proliferacyjnej u pacjenta.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że chorobą proliferacyjną jest wybrana z grupy obejmującej raka, restenozę, łuszczycę i miażdż ycę tętnic.
  10. 10. Zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony w zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia zapalenia kości i stawów u pacjenta.
  11. 11. Zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony w zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjenta.
  12. 12. Zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony w zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia przewlekłego bólu u pacjenta.
  13. 13. Zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości związku jak określony w zastrz. 1 do 6, do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego u pacjenta.
PL365775A 2000-07-19 2001-07-12 Utlenione estry kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego PL203387B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365775A1 PL365775A1 (pl) 2005-01-10
PL203387B1 true PL203387B1 (pl) 2009-09-30

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365775A PL203387B1 (pl) 2000-07-19 2001-07-12 Utlenione estry kwasu 4-jodofenyloaminobenzhydroksamowego

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (pl)
EP (1) EP1301472B1 (pl)
JP (1) JP3811775B2 (pl)
KR (1) KR100773621B1 (pl)
CN (1) CN1219753C (pl)
AP (2) AP2001002217A0 (pl)
AR (2) AR033542A1 (pl)
AU (2) AU7349801A (pl)
BG (1) BG66386B1 (pl)
BR (1) BRPI0112584B8 (pl)
CA (1) CA2416685C (pl)
CZ (1) CZ303815B6 (pl)
DK (1) DK1301472T3 (pl)
DZ (1) DZ3401A1 (pl)
EA (1) EA005818B1 (pl)
EC (1) ECSP034430A (pl)
EE (1) EE05450B1 (pl)
ES (1) ES2461854T3 (pl)
GE (1) GEP20053496B (pl)
GT (1) GT200100141A (pl)
HK (1) HK1055943A1 (pl)
HR (1) HRP20030083A2 (pl)
HU (1) HU230251B1 (pl)
IL (1) IL153817A0 (pl)
IS (1) IS6666A (pl)
MA (1) MA26930A1 (pl)
MY (1) MY151458A (pl)
NO (1) NO328436B1 (pl)
NZ (1) NZ524120A (pl)
OA (1) OA12333A (pl)
PA (1) PA8522601A1 (pl)
PE (1) PE20020664A1 (pl)
PL (1) PL203387B1 (pl)
PT (1) PT1301472E (pl)
SI (1) SI1301472T1 (pl)
SK (1) SK288317B6 (pl)
SV (1) SV2002000563A (pl)
TN (1) TNSN01108A1 (pl)
TW (1) TWI311551B (pl)
UA (1) UA76425C2 (pl)
WO (1) WO2002006213A2 (pl)
YU (1) YU2503A (pl)
ZA (1) ZA200300348B (pl)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1219753C (zh) * 2000-07-19 2005-09-21 沃尼尔·朗伯公司 4－碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯
IL149462A0 (en) * 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
CA2473545A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
ES2549159T3 (es) * 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003084540A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Novartis Ag Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4931419B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
AU2004283148A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 Warner-Lambert Company Llc Polymorphic form of N-[(R)-2,3-Dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
KR101223914B1 (ko) 2003-11-21 2013-01-18 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
KR100883289B1 (ko) 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2ｈ-피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AU2005277587A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
CA2628039A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
RU2481336C2 (ru) 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
CN101516891B (zh) 2006-07-06 2013-06-05 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢噻吩并嘧啶
CN101511842B (zh) 2006-07-06 2012-10-31 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2528797T3 (es) * 2006-08-21 2015-02-12 Genentech, Inc. Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
US7696218B2 (en) 2006-10-23 2010-04-13 Takeda San Diego, Inc. Substituted 1,3-dialkyl-2,4-dioxo-6-(arylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-hydroxamic acid inhibitors of MAPK/ERK kinase
WO2008076415A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP2164850B1 (en) 2007-06-12 2016-01-13 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
BRPI0813993A2 (pt) 2007-07-05 2015-06-16 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidila como inibidores de proteína quinase akt
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
PE20131210A1 (es) * 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8492427B2 (en) 2008-07-01 2013-07-23 Genentech, Inc. Isoindolones derivatives as MEK kinase inhibitors and methods of use
PE20110570A1 (es) 2008-07-01 2011-08-26 Genentech Inc Heterociclos biciclicos sustituidos
PT2307376E (pt) 2008-08-04 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Novos compostos de fenilamino-isonicotinamida
NZ591820A (en) 2008-08-27 2012-12-21 Leo Pharma As Pyridine derivatives as vegfr-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
US8993630B2 (en) 2008-11-10 2015-03-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
JP5567136B2 (ja) 2009-09-08 2014-08-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法
EP2480084B1 (en) * 2009-09-23 2014-11-12 GlaxoSmithKline LLC Pharmaceutical combination
EP2488178B1 (en) * 2009-10-12 2016-11-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
CN102791715B (zh) 2009-12-31 2016-04-27 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的三环化合物
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
ES2714875T3 (es) 2010-03-09 2019-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
WO2012087965A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Fate Therapauetics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of ipscs
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
MX349366B (es) 2011-05-19 2017-07-26 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Compuestos novedosos.
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
WO2012160130A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
CN103764144B (zh) 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
CA2853799A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
CA2854188A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
EP2854779A1 (en) 2012-05-31 2015-04-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
CR20200237A (es) 2012-10-12 2020-07-26 Exelixis Inc Proceso novedoso para la elaboración de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer (diviisional 2015-0245)
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA2889381C (en) * 2012-11-15 2023-01-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
ES2669248T3 (es) 2012-11-29 2018-05-24 Novartis Ag Combinaciones farmacéuticas
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
CA2901613C (en) * 2013-03-13 2020-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2740299T3 (es) * 2013-03-14 2020-02-05 Msd Int Gmbh Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
JP6863742B2 (ja) * 2013-09-11 2021-04-21 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド 新規アントラニルアミドとその使用
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
WO2015070224A2 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Amgen Inc. Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
PT3114214T (pt) 2014-03-04 2024-01-03 Fate Therapeutics Inc Métodos de reprogramação melhorados e plataformas de cultura celular
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
WO2016024195A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
EP3204516B1 (en) 2014-10-06 2023-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
UY36401A (es) 2014-11-14 2016-06-30 Novartis Ag Conjugados anticuerpos-fármacos
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
CN107108637B (zh) 2014-12-23 2019-10-29 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN114058582A (zh) 2015-01-26 2022-02-18 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
CN107667092B (zh) 2015-03-25 2021-05-28 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
SG11201803144WA (en) 2015-11-04 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Genomic engineering of pluripotent cells
CA3003152A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
JP7085985B2 (ja) 2016-03-04 2022-06-17 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
WO2017221100A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
AU2017291838B2 (en) 2016-07-06 2021-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
MX2019012884A (es) 2017-05-02 2020-01-14 Novartis Ag Terapia de combinacion.
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
CA3063983A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
CN111867594A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 大鹏药品工业株式会社 包含烷基硫酸钠的药物组合物
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
CR20210001A (es) 2018-07-10 2021-04-19 Novartis Ag Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
CN117122707A (zh) 2018-09-25 2023-11-28 意大利国际先进加速器应用有限公司 联合疗法
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
EP4034535A4 (en) 2019-09-26 2023-11-22 Novartis AG AZACHINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
TW202200146A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 使用有3,5-二取代苯炔基化合物與mek抑制劑之癌症治療法
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
JP2024507822A (ja) 2021-02-17 2024-02-21 ワーナー－ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－ベンズアミドの本質的に純粋な形態ｉｖの組成物及びその使用
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
AU2021428601A1 (en) 2021-02-17 2023-09-28 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of n-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4- difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
MX2023009560A (es) 2021-02-17 2023-10-25 Springworks Therapeutics Inc Solidos cristalinos del inhibidor de mek n-((r)-2,3-dihidroxipropo xi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida y sus usos.
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
JP2024511373A (ja) 2021-03-18 2024-03-13 ノバルティス アーゲー がんのためのバイオマーカーおよびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US11780800B1 (en) 2022-03-17 2023-10-10 Springworks Therapeutics, Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
ES2229515T3 (es) * 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
EP0993437B1 (en) 1997-07-01 2006-11-08 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
AU1549700A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
IL143231A0 (en) 1998-12-15 2002-04-21 Warner Lambert Co Use of a mek inhibitors for preventing transplant rejection
WO2000035436A2 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
BR9916839A (pt) 1998-12-22 2001-10-09 Warner Lambert Co Quimioterapia combinada
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534381A (ja) * 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
HUP0105113A3 (en) 1999-01-13 2004-11-29 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CN1219753C (zh) * 2000-07-19 2005-09-21 沃尼尔·朗伯公司 4－碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112584A (pt) 2003-06-17
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
GEP20053496B (en) 2005-04-25
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
GT200100141A (es) 2002-05-28
PT1301472E (pt) 2014-05-15
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
AR033542A1 (es) 2003-12-26
EE05450B1 (et) 2011-08-15
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
TWI311551B (en) 2009-07-01
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
AR097445A2 (es) 2016-03-16
US6960614B2 (en) 2005-11-01
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
AU7349801A (en) 2002-01-30
BG107564A (bg) 2003-09-30
CA2416685C (en) 2008-10-07
SV2002000563A (es) 2002-08-26
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
SK422003A3 (en) 2003-11-04
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
NO20030249L (no) 2003-02-12
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
UA76425C2 (en) 2006-08-15
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
CN1446197A (zh) 2003-10-01
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
CN1219753C (zh) 2005-09-21
NO328436B1 (no) 2010-02-22
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
IL153817A0 (en) 2003-07-31
YU2503A (sh) 2006-05-25
US7411001B2 (en) 2008-08-12
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
ECSP034430A (es) 2003-03-10
NZ524120A (en) 2005-08-26
OA12333A (en) 2004-04-06
MY151458A (en) 2014-05-30
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
IS6666A (is) 2002-12-31
EE200300030A (et) 2004-10-15
PL365775A1 (pl) 2005-01-10
ZA200300348B (en) 2004-04-13
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3811775B2 (ja) ４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステル
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
JP4084189B2 (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
TW592692B (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
CZ159098A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
BR112021013515A2 (pt) Compostos de anandamida
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.