CZ200369A3 - Oxygenované estery 4-jodfenylaminobenzhydroxamových kyselin - Google Patents

Oxygenované estery 4-jodfenylaminobenzhydroxamových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ200369A3
CZ200369A3 CZ200369A CZ200369A CZ200369A3 CZ 200369 A3 CZ200369 A3 CZ 200369A3 CZ 200369 A CZ200369 A CZ 200369A CZ 200369 A CZ200369 A CZ 200369A CZ 200369 A3 CZ200369 A3 CZ 200369A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenylamino
iodo
difluoro
benzamide
fluoro
Prior art date
Application number
CZ200369A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303815B6 (cs
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael D. Kaufman
Haile Tecle
Joseph Scott Warmus
Michael Huai Gu Chen
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ200369A3 publication Critical patent/CZ200369A3/cs
Publication of CZ303815B6 publication Critical patent/CZ303815B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů O-substituovaných esterů 4-jodfenylaminobenzhydroxamových kyselin, jejich farmaceutických přípravků a způsobů jejich použití. Předložený vynález se také týká krystalových forem derivátů O-substituovaných esterů 4-jodfenylaminobenzhydroxamových kyselin, jejich farmaceutických přípravků a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Enzymy MAP/ERK kinázy („MEK) jsou kinázy s dvojí specificitou, které se například angažují v imuno-modulačních, zánětlivých a proliferačních nemocech, jako je rakovina a restenóza.
Proliferační nemoci jsou způsobeny poruchou v intracelulárním signálním systému nebo v signálním transdukčním mechanismu určitých proteinů. Defekty zahrnují změny buď ve vrozené aktivitě nebo v buněčné koncentraci jednoho nebo více signálních proteinů v signální kaskádě. Buňka může produkovat růstový faktor, který se váže k vlastním což vede k autokrinní smyčce, která neustále proliferací. Mutace nebo nadměrná exprese intracelulárních signálních proteinů může vést k nesprávným mitogenním signálům uvnitř buňky. Některé z nejobvyklejších mutací se vyskytují v genech kódujících protein známý jako Ras, což je G-protein, který je aktivován, když je vázán ke GTP, a inaktivován, když je vázán ke GDP. Výše zmíněné receptory růstového faktoru a mnoho dalších mitogenních receptorům, stimuluj e
receptorů, které, když jsou aktivovány, vedou k Ras, který je převeden ze stavu vazby na GDP na stav vazby ke GTP. Tento signál je absolutně nezbytnou podmínkou pro proliferaci ve většině typů buněk. Poruchy v tomto signálním systému, obzvláště v deaktivaci Ras-GTP komplexu, jsou obvyklé u rakovin a vedou k signální kaskádě pod trvale aktivovaným Ras.
Aktivovaný Ras vede naopak k aktivaci kaskády kináz serin/threonin. Jedna za skupin kináz známá tím, že vyžaduje aktivní Ras-GTP pro svou vlastní aktivaci je rodina Raf. Tyto naopak aktivují MEK (např. MEKi a MEK2)který pak aktivuje MAP kinázu, ERK (ERKi a ERK2) . Aktivace MAP kinázy mitogeny se zdá podstatná pro proliferaci; podstatná aktivace této kinázy je dostačující k indukci buněčné přeměny. Blokáda „downstream Ras signaling např. použitím dominantního negativního proteinu Raf-1, může zcela inhibovat mitogenezi, ať už je indukovaná z buněčných povrchových reptorů nebo z onkogenních Ras mutantu. Ačkoliv Ras sám o sobě není proteinová kináza, participuje na aktivaci Raf a dalších kináz, nejpravděpodobněji prostřednictvím fosforylačniho mechanismu. Je-li již jednou aktivován, Raf a další kinázy fosforyiují MEK na dvou těsně sousedících serinových zbytcích, S210 a S222 v případě MEK-1, které jsou nezbytné pro aktivaci MEK jako kinázy. MEK naopak fosforyluje MAP kinázu jak na tyrosinovém zbytku Y185, tak na threoninovém zbytku T183, oddělených jedinou aminokyselinou. Tato dvojnásobná fosforylace aktivuje MAP kinázu alespoň 100 násobně. Aktivovaná MAP kináza může pak katalyzovat fosforylaci velkého množství proteinů, včetně několika transkripčních faktorů a dalších kináz. Mnohé z těchto MAP kinázových fosforylaci jsou mitogenně aktivované pro cílový protein, například kinázu, transkripční faktor nebo jiný celulární protein. Kromě Raf-1 a MEKK aktivují další kinázy MEK, a MEK sám se zdá být kinázou integrující signál. Obvykle se MEK považuje za vysoce specifický pro fosforylaci
MAP kinázy. Ve skutečnosti se dosud neprokázal žádný jiný substrát pro MEK než MAP kináza, ERK, a MEK nefosforyluj e peptidy na základě fosforylační sekvence MAP kinázy nebo ani nefosforyluje denaturovanou MAP kinázu. Zdá se také, že MEK se silně asociuje s MAP kinázou před její fosforylací, což naznačuje, že fosforylace MAP kinázy pomocí MEK asi vyžaduje nejprve silnou interakci mezi těmito dvěma proteiny. Jak tento požadavek, tak neobvyklá specifičnost MEK naznačují, že je možná celkem rozdíl v jejím mechanismu působení na jiné proteinové kinázy, že se možná naleznou selektivní inhibitory MEK, které působí spíše alosterními mechanismy než obvyklou blokádou vazebného místa ATP.
Objevilo se, že sloučeniny předloženého vynálezu jsou inhibitory MEK a jsou prospěšné při léčbě rozličných stavů proliferačních onemocnění, například stavů vztahujících se k hyperaktivitě MEK, jakož i k nemocem modulovaných MEK kaskádou.
Podstata vynálezu
Souhrn vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina vzorce
R2 kde
Ri je vodík, halogen nebo nitroskupina; R2 je vodík nebo fluor;
R3 je vodík nebo fluor;
R4 je vodík, jod, brom chlor nebo fluor;
Rs je vodík, halogen, hydroxyl, Ci_8alkyl, Ci_8alkoxyl, trifluormethyl nebo kyanoskupina;
n je 1 až 5;
R6, Rt, R8, Rg a Rio jsou nezávisle vodík, Ci_8alkyl, C3-ecykloalkyl, hydroxyl, Ci-8alkoxyl, perhalo (C1-3) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkyl, (C1-5) alkoxy (Ci_5) alkyl, [ (C1-4) alkyl] 2aminomethyl, (C2-7) heterocyklo (C1-5) alkyl nebo aryloxy (Ci-s) alkyl nebo mohou být nezávisle spojeny, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O, S, NH a N-alkylu, v němž R7 a R8 se nezávisle vyberou pro n>l;
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
W je O nebo NRa;
Rn je vodík, Ci_8 alkyl, C2-6 alkenyl, C3_8 cykloalkyl, hydroxy (Ci-8) alkyl, (C1-5) alkoxy {C1-5) alkyl, fenyl, C2_7heteroaryl, (Ci_8) alkylkarbonyl, (fenyl)karbonyl, (fenyl) (C1-3 alkyl) karbonyl nebo trif luor (Ci-8) alkyl ;
kde výše uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl mohou být substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z hydroxylů, skupiny amino, monoalkylamino, dialkylamino, halogenu, kyanoskupiny, (Ci_3) alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, (Ci-6) amidů a (Ci-6) esterů;
za předpokladu, že když Rn je fenyl a n je 1, W nemůže být O; dále za předpokladu, že sloučenina není
5-brom-W- (2-diethylamino-ethoxy)-3, 4-difluor-(4-jod-2methylfenylamino)-benzamid;
5-brom-N- (2-diethylamino-propoxy) -3,4-dífluor-2-(4-jod-2methylfenylamino)-benzamid nebo
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) -W-(2-diethylaminoethoxy) -3,4-difluor-benzamid.
Předmětem tohoto vynálezu je také sloučenina vzorce
kde
Ri je vodík nebo halogen;
Rs je vodík nebo fluor;
R4 je vodík, jod, brom chlor nebo fluor;
R5 je vodík, halogen nebo Ci_8alkyl;
n je 1 až 5;
Re, R7, Re, R9 a R10 jsou nezávisle vodík, Ci_8alkyl, hydroxyl,
Ci-galkoxyl, perhalo (C1-3) alkyl, (C2_7) heterocyklo (C1-5) alkyl nebo aryloxy {C1-5) alkyl nebo mohou být nezávisle spojeny, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O,
S, NH a N-alkylu, kde R7 a R8 se nezávisle vyberou pro n>l;
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl;
W je O nebo NRa;
Rn je vodík, Ci_8alkyl, Cž-ealkenyl, (Ci_5) alkoxy (C1-5) alkyl, fenyl, (Ci_e) alkylkarbonyl nebo trifluor (Ci-g) alkyl;
kde výše uvedený alkyl, alkoxyl, cykloalkyl, heteroaryl a fenyl lze volitelně substituovat 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z hydroxylu, skupiny amino, monoalkylamino, dialkylamino, halogenu, kyanoskupiny, (C1-3) alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, (Ci_g) amidů a (C1-6) esterů, za předpokladu, že když Rn je fenyl a n je 1, W neůže být O;
dále za předpokladu, že sloučenina není
5-brom-N-(2-diethylamino-ethoxy) -3, 4-difluor-(4-jod-2methylfenylamino)-benzamid;
5-brom-N- (2-diethylamino-propoxy)-3,4-difluor-2- (4-jod-2methylfenylamino)-benzamid; nebo
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-diethylaminoethoxy) -3,4-difluor-benzamid,
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I nebo Ia a farmaceutický přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení proliferační nemoci u pacienta zahrnující podáni terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo Ia.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny vzorce I nebo Ia pro výrobu léku pro léčení proliferační nemoci.
Předmětem vynálezu jsou dále způsoby léčení rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitního onemocnění, aterosklerózy, osteoartritidy, revmatické artritidy, srdečního selhání, chronické bolesti a neuropatické bolesti u pacienta zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo la.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny vzorce I nebo la pro výrobu léku pro léčení rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimunitního onemocnění, aterosklerozy, osteoartritidy, reumatické artritidy, srdečního selhání, chronické bolesti a neuropatické bolesti.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení rakoviny u pacienta zahrnující podání terapeuticky účinného možství sloučeniny vzorce I nebo la v kombinaci s radiační terapií nebo alespoň jedním chemoterapeutickým činidlem.
Předmětem předloženého vynálezu je z další stránky krystalická forma I N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém ditrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 2Θ naměřených pomocí CuKa záření: 7,1, 19,2 nebo 32,1.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma I W- {2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 7,1, 19,2 a 32,1.
Předmětem předloženého vynálezu je dále také krystalická forma I N- (2, 3-dihydroxy-propoxy) -3, 4-difluor-2- (2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 29 naměřené pomocí CuK« záření: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3,
21,4, 22, 3, 23,4, 24,5, 25, 5, 26,2, 26, 8, 27,8, 28,3, 29, 5, 32, 1, 33,2, 33, 6, 40,0, 42, 9 a 44,1.
Předmětem předloženého vynálezu, je také krystalická forma II N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 29 naměřených pomocí CuK« záření: 11,6, 12,6 nebo 24,9.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma II N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuK« záření: 11,6, 12,6 a 24,9.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma II N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 11, 6, 12, 6, 15, 6, 17,3, 17,9, 20,3, 21, 1, 22, 1, 24,9, 25, 9, 26, 7, 27, 8, 30, 1, 30, 9, 33, 8, 35, 4, 38,2, 39, 3, 40,8, 41, 6, 43, 6 a 47, 0.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma I Ν-[(E)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 29 namě-řených pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 19,0 nebo 23,7.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma I W-[(E)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amíno)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém
difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 19,0 a 23,7.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma
I W- [ (K) -2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-dif luor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa Záření: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 19,0, 19,3, 20, 1, 21, 0, 21,9, 22,4, 23,7, 24, 0, 24, 9, 26, 3, 27,6, 28,0, 30, 1, 32,1, 32,3, 32, 9, 35, 8 a 37,7.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma
II N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 2Θ namě-řených pomocí CuKa záření: 5,5 nebo 19,6.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma II Ν-[(Λ)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 5,5 a 19,6.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma II W-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 5,5, 10,7, 16, 5, 19, 6, 22,0, 22,5, 23, 6, 24,1,
25, 0, 26,2, 27, 6, 29, 1, 30, 5, 31,7, 33, 3 a 39,0.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma I N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 2Θ namě-řených pomocí CuK« záření: 10,5, 13,7, 19,0, nebo 23,6.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma I W- [ (5)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,5, 13,7, 19,0 a 23,6.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma
I W- [ (S) -2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 a 44,600.
Předmětem předloženého vynálezu je také krystalická forma
II N- [ (5)-2,3-dihydroxy-propoxy] -3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jodfenyl-amíno)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících hodnot 2Θ namě-řených pomocí CuKa záření: 5,6 nebo 19,6.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma II N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamidu, která v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí CuKa záření: 5,6 a 19,6.
Předmětem předloženého vynálezu je dále krystalická forma II N-[(5)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenyl-amino)-benzamidu, které v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje tyto hodnoty 2Θ naměřené pomocí • Φ 1« φ « Φ · Φ « • * φ φ φ φ • Φφφφ φ φ φ • Φφ φ · φφ φ • Φ φφ φφ φφ
CuKa záření: 5,6, 10,7, 16, 5, 19, 6, 20, 9, 22, 0, 23, 7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29, 1, 31,7, 32,8, 33, 3, 34,1, 42, 0 a 42,3.
Podrobný popis vynálezu
Jisté pojmy jsou definovány níže a jejich použitím v celém popisu.
Výrazy „halogen nebo „halo odkazují v předloženém vynálezu na fluor, brom, chlor a jod nebo atom fluoru, bromu, chloru a jodu. Například výrazy atom fluoru a fluor jsou zde ekvivalentní.
Alkylové skupiny, například - „Ci-ealkyl, zahrnují alifatické řetězce (tj. uhlovodíkový zbytek obsahující vodíkové a uhlíkové atomy) s volnou valencí. Alkylové skupiny zahrnují nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce. Jako příklady lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, oktyl a podobně. Výraz „Ci_aalkyl obsahuje ve své definici výrazy „Ci-ealkyl, „Ci-5alkyl, „Ci-4alkyl a „Ci_3alkyl.
Alkylové skupiny lze substituovat jedním, dvěma, třemi nebo více substituenty, které se nezávisle vyberou z halogenu (fluoru, chloru, bromu nebo jodu) nebo ze skupiny kyano, hydroxylové, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cykloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyklické skupiny a oxyheterocyklického zbytku. Zvláštní příklady zahrnují fluormethyl, hydroxyethyl, 2,3-dihydroxyethyl, (2- nebo 3furanyl)methyl, cyklopropylmethyl, benzyloxyethyl, (3pyridyl)methyl, (2-thienyl)ethyl, hydroxypropyl, aminocyklohexyl, 2-dimethylaminobutyl, methoxymethyl, W-pyridylethyl, diethylaminoethyl a cyklobutylmethyl.
* «
I 4 4 I ♦ 4 ·4
Výraz „alkoxy, jak se zde používá, odkazuje na nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec připojený k atomu kyslíku. Výraz „Ci-8alkoxy, jak se zde používá, odkazujena nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do osmi atomů uhlíku, připojený k atomu kyslíku. Typické Ci-8alkoxylové skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy a podobně. Výraz „Ci-8alkoxy ve své definici obsahuje výrazy „Ci-galkoxy a „Ci-4alkoxy.
Alkenylové skupiny jsou analogické alkylovým skupinám, ale mají alespoň jednu dvojnou vazbu (dva sousedící sp2 uhlíkové atomy). V závislosti na umístění dvojné vazby a na umístění substituentů, jsou-li nějaké, může být geometrie dvojné vazby entgegen (E), nebo zusananen (Z), cis nebo trans. Alkynylové skupiny mají obdobně alespoň jednu trojnou vazbu (dva sousedící sp uhlíkové atomy). Nenasycené alkenylové nebo alkynylové skupiny mohou mít jednotlivě jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb, či jejich směs. Nenasycené skupiny mohou mít podobně jako u alkylových skupin nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec a mohou být substituované, jak se popisuje pro alkylové skupiny výše a v celém popisu na příkladech. Příklady alkenylů, alkynylů a substituovaných forem zahrnují cisbut-2-enyl, trans-but-2enyl, 3-butynyl, 3-fenylprop-2-ynyl, 3-(2'-fluorfenyl)prop-2ynyl, 3-methyl-(5-fenyl)pent-4-ynyl, 3-hydroxyprop-2-ynyl, 1methylprop-2-ynyl, prop-2-enyl, 4-hydroxybut-3-ynyl, 3—(3— fluorfenyl)prop-2-ynyl a 2-methylprop-2-enyl. Ve vzorci I výraz „alkenyl zahrnuje Cž-ealkenyl nebo Cz-4alkenyl.
Cykloalkylové skupiny, například C3-i0cykloalkyl, odkazují na nasycený uhlovodíkový kruh obsahující od 3 do 10 atomů. Typické C3_10cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, tttt tttttttt tttt tt • · · • tt · · » · · ♦ · ··« • * · · »· · · cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a pod.
Výraz „aryl znamená nesubstituovanou aromatickou karbocyklickou skupinu, která má jediný kruh (např. fenyl), více kruhů (např. bifenyl) nebo více kondenzovaných kruhů, ve kterých alespoň jeden je aromatický (např. 1,2,3,4tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl). Arylová skupina může být případně substituovaná jedním až pěti substituenty, které se nezávisle vyberou ze skupiny skládající se ze skupiny hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, halo, kyano, Ci-3alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 a SO2NRaRb, kde. Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci-^alkyl.
Výraz „aryloxy, jak se zde používá, se týká arylové skupiny připojené k atomu kyslíku.
Výrazy „heterocyklus, „C2-7heterocyklus, „C2-gheterocyklus nebo „C2_7heteroaryl se v předloženém vynálezu týkají stabilního pěti-, šesti- nebo sedmičlenného monocyklického nebo 7- až 10-členného bicyklického heterocyklického kruhu, který je nasycený nebo nenasycený a skládá se z uhlíkových atomů a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocyklický kruh se může připojit ke kterémukoli heteroatomů nebo uhlíkovému atomu, který poskytuje stabilní strukturu.
Heterocyklické skupiny, které zahrnují, ale nejsou omezeny na heteroaryly, zahrnují: furyl, (is)oxazolyl, isoxazolyl, thiofenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl a jejich nearomatické analogy. Další příklady heterocyklických skupin zahrnují thienyl, piperidyl, chinolyl,
• «0 ·· «V ····
• 0 • 0 • • 0
• • 0 00 0 • • •
• • « • · 0 • • ·
00 ·** • 0 • 0 00 0
isothiazolyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydrobenzothiofuranyl, oktahydrobenzofuranyl, (iso)chinolinyl, naftyridinyl, benzimidazolyl a benzoxazolyl.
Obecnější formy substituovaných uhlovodíkových zbytků zahrnuji hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl a odpovídající formy s předponami amino-, halo- (např. fluor-, chlor- nebo brom-), nitro-, alkyl-, fenyl-, cykloalkyl- atd., či kombinaci substituentů. Podle vzorce (I) tedy substituované alkyly zahrnují, ale nejsou omezeny na hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, kyanoalkyl, alkylalkyl (rozvětvené alkyly, například methylpentyl) , (cykloalkyl) alkyl, fenylalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, (heterocyklický zbytek)alkyl a (heterocyklický zbytek)oxyalkyl. Vzorec I tedy zahrnuje hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycykloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminocykloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (alkylaryl)alkyl, (haloaryl)alkyl, (hydroxyaryl)alkynyl atd. Skupiny R6, R7, R0, R? a Ri0 zahrnují hydroxy (Ci-8) alkyl, (C1-5) alkoxy (Ci-s) alkyl, aminoalkyl, (např. [ (C1-4) alkyl]2aminomethyl) , perhalo (C1-3) alkyl (např. trifluormethyl nebo trifluorethyl) , (C2_7) heterocyklo (Ci_5) alkyl a aryloxy (Ci-s) alkyl.
Podobně R10 zahrnuje hydroxy (Ci-8) alkyl, (C1-5) alkoxy (Ci_5) alkyl a trif luor (Ci_6) alkyl.
Reprezentativní příklady nezávislého spojení R6, R7, R8, R9 a R10 tak, aby tvořily 3-10 členný cyklický kruh, který volitelně obsahuje další heteroatomy vybrané z 0, S, NH nebo N-alkylu se ukazují na fragmentech uvedených níže.
Reprezentativní příklady vzorce I, kde se R7 a R8 nezávisle vyberou pro n>l, se ilustrují na níže uvedených fragmentech. Tyto níže uvedené fragmenty také ukazují, že tam, kde n>l, se R7 a R8 nezávisle vyberou pro každou jednotku (CR7R8) .
Předmětem předloženého vynálezu jsou hydráty a farmaceuticky přijatelné sole a solváty sloučenin definovaných vzorcem I. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít dostatečně bázickou funkční skupinu a podle toho reagovat s kteroukoli anorganickou a organickou kyselinou a vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde používá, se týká solí sloučeniny vzorce I, které jsou v podstatě netoxické vůči živým organizmům. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují takové sole připravené reakcí sloučenin předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou. Takovým sole jsou také známe jako kyselé adiční sole. Takové sole zahrnují farmaceuticky přijatelné sole uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19, (1977), které jsou známé odborníkovi v technice.
K tvorbě kyselých adičních solí se obvykle používají anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná apod. a organické kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, benzensulfonová, oxalová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová, octová a « · pod. Příkladem takových farmaceuticky přijatelných solí je sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, bromid, hydrobromid, jodid, acetát, propionát, dekanoét, kaprát, kaprylát, akrylát, askorbát, formiát, hydrochlorid, dihydrochlorid, isobutyrát kaproát, heptanoát, propiolát, glukuronát, glutamát, fenylpropionát, salicylát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, malát, maleát, hydroxymaleát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, cinnamát, hippurát, nitrát, stearát, ftalát, tereftalát, butyn-1,4-dioát, butyn-1,4-dikarboxylát, hexyn-1,4-dikarboxylát, hexyn-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methyl-benzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, o-acetoxybenzát, naftalen-2-benzoát, p-toluensulfonát, p-brombenzensulfonát, p-chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, trifluoracetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, α-hydroxybutyrát, glykolát, tartarát, hemitartarát, benzensulfonát, methansulfonát, ethansulfonát, propansulfonát, hydroxyethansulfonát, 1-naftalensulfonát, 2-naftalensulfonát, 1,5-naftalendisulfonát apod. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochlorid.
Zjistilo se, že konkrétní proti-ion tvořící část kterékoli sole tohoto vynálezu není kritické podstaty, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud proti-ion nepřispívá k nežádoucí kvalitě sole jako celku. Dále se chápe, že takové soli mohou existovat jako hydrát.
Výraz stereoisomer, jak se zde užívá, znamená sloučeninu vytvořenou ze stejných atomů vázaných stejnými vazbami, ale která má odlišnou, nezaměnitelnou trojrozměrnou strukturu. Troj-rozměrné struktury se nazývají konfigurace. Výraz enantiomer, jak se zde užívá, odpovídá takovým dvěma stereoisomerům, jejichž molekuly se nedají převést
ztotožnitelnými zrcadlovými obrazy jedna ve druhou. Výraz chirální centrum odpovídá uhlíkovému atomu, ke kterému se připojují čtyři rozdílné skupiny. Výraz diasteromery, jak se zde užívá, se týká stereoisomerů, které nejsou enantiomery.
Výrazy racemát nebo racemická směs značí směs enantiomerů.
Enantiomery sloučenin předloženého vynálezu může osoba běžně zkušená v technice rozdělit s použitím standartních, obecně známých technik, napříklat těch, které popsali J. Jasques a spolupracovníci v: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, lne. 1981. Příklady dělení zahrnují rekrystalizační techniky nebo chirální chromatograf ii .
Některé ze sloučenin předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a mohou existovat v různých stereoisomerních konfiguracích. V důsledku těchto chirálních center se sloučeniny předloženého vynálezu vyskytují jako racemáty, směsi enantiomerů a jako individuální enantiomery, stejně jako diasteromery a směsi diasteromerů. Všechny takové racemáty, enantiomery a diasteromery spadají pod rámec předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce I lze připravit pomocí technik a postupů snadno dostupných odborníkovi s běžnými znalostmi v technice, například postupy, jak se uvádí v následujících schématech. Tato schémata se nezamýšlejí tak, aby jakýmkoli způsobem omezovala rámec vynálezu. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, se definovaly výše. Činidla a výchozí materiály jsou snadno dostupné odborníkovi s běžnou zkušeností v technice.
Sloučeniny vzorce I se obecně získají reakcí 2(arylamino)-benzoových kyselin (1) s alkoxyaminy (2) působením
peptidového kondenzačního činidla za přítomnosti báze, jak ukazuje schéma 1. Výhodné kondenzační činidla zahrnují difenylfosfin-chlorid (DPP-Cl) , benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfát (PyBOP), benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát (BOP), N,W-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid-hydrochlorid (EDCI) nebo 1, l'-karbonyldiimidazol (CDI). Výhodné báze zahrnují diisopropyl-ethylamin, triethylamin, 4-methylmorfolin nebo pyridin, či substituovaný pyridin, například 4-dimethylaminopyridin nebo 2,6dimethylpyridin. Výhodná rozpouštědla jsou polární aprotická rozpouštědla jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Reakce se obecně provádějí při teplotě mezi asi -78°C do asi 25°C a jsou obvykle ukončeny v čase od asi 2 hodin do asi 5 dnů. Vzniklé amidy se mohou isolovat odstraněním rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku a dalším čištěním, je-li zapotřebí, standardními postupy jako je chromatografie, krystalizace nebo destilace.
Schéma 1: Obecná příprava benzamidů z benzoových kyselin
Popisované sloučeniny se jinak také obecně připravují s aktivovanými deriváty kyseliny benzoové (3), jak se uvádí ve schématu 2, kde aktivující skupina X vytváří halogenid kyseliny, anhydrid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester, například pentafluorfenyl ester, nitrofenyl ester nebo thioester. Výhodné báze zahrnují diisopropylethylamin, triethylamin, 4-methylmorfolin, imidazol, pyridin nebo substituovaný pyridin, např. 4-dimethylaminopyridin nebo 2,6-dimethylpyridin. Výhodná rozpouštědla jsou polární aprotická rozpouštědla jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Tyto syntetické strategie, které jsou vhodné jak pro konvenční, tak pro kombinatorní (paralelní syntézy) syntetické způsoby, se ilustrují níže na příkladech.
Schéma 2: Obecná příprava benzamidů z „aktivovaných“ derivátů kyseliny benzoové
Výhodné kombinatorní způsoby se uvádějí v schématu 3, v němž sloučenina vzorce I se získá reakcí přebytku pentafluorfenyl esterů (4) s alkoxyaminy (2) za přítomnosti 4methylmorfolinu na polymeru (5) v dímethylformamidu za mechanického protřepávání. Po reakční době od asi 16 do 72 hodin se přidá amin (6) na polymeru v dichlormethanu. Po dalším několikahodinovém míchání se cílová sloučena I získá filtrací, odpařením rozpouštědla a chromatografickým čištěním.
Schéma 3: Obecná kombinatomí příprava benzamidů z pentafluorfenyl-esterů kyseliny benzoové
Příprava sloučenin vzorce I, v nichž Rn=vodík, využívá výhodných syntetických postupů pomocí látky vzorce (2), v níž Rg, R?, Re, R9, R10 jsou výše definovány jako pro vzorec I a Rn je standartní hydroxylová (W=0) nebo aminová (W=NRa) ochranná skupina. V takových případech lze výše uvedená obecná schémata 1-3 modifikovat tak, aby zahrnovala deprotekci zmínění standartní ochranné skupiny. Vhodné ochranné skupiny zahrnují, ale neomezují se na vínyl-ethery, silyl-ethery, acetaly, acetonidy a karbamáty. Příklady takových modifikací jsou nastíněny níže.
Jak se ilustruje ve schématu 4, výhodné sloučeniny vzorce II lze získat reakcí benzoových kyselin (1) s vinyl-etherem (7), peptidovým kondenzačním činidlem (např. PyBOP) a bází (např. diisopropylethylaminem) za vzniku vinyl-ether-amidu (8). Další reakcí vinyl-etheru (8) s kyselinou se získají sloučeniny vzorce Ila.
Schéma 4: Reprezentativní příprava hydroxylovaných benzamidů s ochranou hydroxylu pomocí vinyletheru
Výhodné sloučeniny vzorce lib lze získat, jak se níže uvádí ve schématu 5, reakcí benzoových kyselin (1) s vhodnou ochrannou skupinou, jako je terc-butyldimethylsilyl-ether (9) za přítomnosti peptidového kondenzačního činidla {např. PyBOP) a báze terciárního aminu (např. diisopropylethylaminu) za vzniku terc-butyldimethylsilyl-ether-amidu (10). Další reakcí silyl-etheru (10) s kyselinou v protickém rozpouštědle vznikají sloučeniny vzorce lib.
·♦*·
Schéma 5: Reprezentativní příprava hyroxyl ováných benzamidů s ochranou hydroxylu pomocí silyletheru
H2SO4-MeOH ’r
Výhodné sloučeniny vzorce IVa lze připravit podobnými způsoby, jak se ilustrují v schématu 6. Například reakcí benzoových kyselin (1) s karbamátem (11) v přítomnosti peptidového kondenzačního činidla, například difenylfosfinchloridu (DPP-Cl), v přítomnosti báze terciárního aminu, například 4-methylmorfolinu (NMM), se získá karbamát-amid (12). Následující reakce amidu (12) s vhodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, poskytuje aminy obecného vzorce IVa, které se mohou izolovat jako soli kyselin nebo se mohou za standartních podmínek izolovat jako volné báze.
Schéma 6; Reprezentativní příprava Λ'-suhstituovaných benzamidů s použitím fórc-butyl karbamátu pro chránění aminoskupiny
HCl nebo TFA
Ri
IVa
Další příklady použití strategie ochranné skupiny se osvětlují při syntéze výhodných sloučenin vzorce lila ve schématu 7. Acetonid-amidy (14) se snadno získají spojením acetonidu (13) s kyselinou benzoovou (1) v přítomnosti peptidového kondenzačního činidla (např. DPP-C1) a terciární báze, např. 4-methylmorfolinu (NMM). Jinak se mohou připravit podle schématu 2 reakcí pentafluorfenyl-benzoátů (4) s acetonidem (13) v bázickém prostředí terciárního aminu (např. diisopropylethylaminu). Konverzi acetonid-amidů (14) na výhodné sloučeniny lila lze provést reakcí za standartních kyselých hydrolytických podmínek, např. v prostředí kyseliny p-toluensulfonové v methanolu.
·· · · ··«·
Schéma 7: Reprezentativní příprava diolů benzamidů s užitím acetonidu jako ochranné skupiny diolu
(4)
Sloučeniny vzorce I se také mohou připravit přeměnou dalších sloučenin vzorce I. Např. sloučeniny vzorce I, kde Rg=H (15) se mohou převést na sloučeniny vzorce I, kde Rg=alkyl (16) reakcí s alkylačními činidly (např. s methyljodidem) za přítomnosti báze (např. uhličitanu draselného). Jinak se sloučeniny vzorce I, kde Rn=H (17) mohou převést na sloučeniny vzorce I, kde Rn= alkylkarbonyl (18) reakcí s chloridem kyseliny (např. acetylchloridem) a bází, jako je triethylamin. Dále se sloučeniny vzorce I, kde R4~H (19) mohou připravit ze sloučeniny vzorce I, kde R4=jod (20). Osvětlení těchto příkladů je uvedeno ve schématech 8-10.
Schéma 8; Reprezentativní příprava terciárních benzamidu pomocí Ά'-alkylace
Schéma 9: Reprezentativní příprava acetátů pomocí acetylace
Schéma 10: Reprezentativní hydrogenolýza aryljodidů
vynálezu jsou specifické
Předmětem sloučeniny, které zahrnuj i:
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3 fenoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-butoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-1methyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-methoxy-ethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N- (2-methoxyethoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N- (3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid • ··· « ·
3, 4, 5-trifluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2- {4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2- (4-jod2- methyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy3- fenoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxybutoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2-hydroxy1- methyl-ethoxy) -benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
S-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxy2- methyl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
·» ·<**· • · 9 • · 9 • 9 »·
5-brom-3, 4-difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3, 4-difluor-2- ( 4-jod-2-methyl-fenylamino) -N- (2-methoxyethoxy)-benzamid
5-brom-3, 4-difluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy) -2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4-difluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3.4- difluor-2- (4-jod-2-methyl-fenylamino) -N- (2-methoxyethoxy)-benzamid
3.4- difluor-N-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxy3-fenoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxybutoxy)-benzamid
• 9· • «· « • ··« V 9 • 1· » • •
» • • • « « •
· • • « ·· • 9 9 « * • 9 9 • · ··
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-W- (2-hydroxy1- methyl-ethoxy) -benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W- (2methoxy-ethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W- (2-hydroxy3-morfolin-4-yl-propoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W- (2-hydroxypropoxy) benzamid
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-W- (3-hydroxy2, 2-dimethyl-propoxy)benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-W- (2-hydroxy2- methyl-propoxy)benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-W- (2methoxy-ethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
• • 99 99 *9 ····
• 9 99 • * • * • •
• 9 • 9 994 9 • 9
• i • 9 • 9 « r 9 9
999 994 • 9 9* 99 94
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxypropoxy) -benzamid
3.4.5- trifluor-W- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-W-(3-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-W- (3-hydroxy-propoxy) -2-(4-jod-fenylamino)benzamid
3.4- difluor-W- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3.4- difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- [2-(2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-W-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-[2-(2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamid.
Předmětem patentových nároků jsou následující sloučeniny:
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-W-(2-hydroxyethoxy) -benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxyethoxy) -benzamid,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-W-(2-hydroxyethoxy) -benzamid,
1« *« * ··♦· » · · · · * · ·
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy)-benzamid,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)-benzamid,
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-benzamid,
5-chlor-W- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- (3, 4-dihydroxy-butoxy) 3,4-difluor-benzamid,
5-chlor-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-[2- (2methoxy-ethoxy) -ethoxyj-benzamid,
S-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2- (2methoxy-ethoxy) - ethoxyj-benzamid.
Předmětem, tohoto vynálezu jsou další sloučeniny, které zahrnuj i:
4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzamid
4-fluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzamid
4-fluor-2- (4-jod-2-methyl-fenylamino) -N-[2- (2-methoxy-ethoxy) ethoxy]-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-raethyl-fenylamino)benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-2-{4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(2-methoxy-ethoxy) benzamid
N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
N- (2,3-dihydroxy-propoxy) -4-fluor-2- (4-jod-2-m.ethylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-ethoxy)benzamid
2-(2-chior-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-propoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-[2-(2-methoxy-ethoxy) ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-butoxy) benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-propoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-methoxy-ethoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluorbenzamid
2-{2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-4fluor-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-ethoxy) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-propoxy)benzamid
4-fluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-[2- (2-methoxy-ethoxy) ethoxyj-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-butoxy) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-propoxy) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-l-methylethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxy-ethoxy)benzamid
N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamid
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- dif luor-2- (4-jod-2-methyl-fenylamíno) -N-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- dífluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) -N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
N-(2, 3-dihydroxy-propoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxy-ethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4,5-difluor-N-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxy-butoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy) -benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-methoxy-ethoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4,5difluor-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-4, 5dífluor-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4, 5-difluor-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N- (2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(3_hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
4, 5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
4.5- difluor-2- (2-fluor-4-jod-f enylamino) -N-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-butoxy) benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
4, 5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxy-ethoxy) benzamid
N-(3, 4-dihydroxy-butoxy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
Ν-(2, 3-dihydroxy-propoxy)-4,S-difluor-2-(2-fluor-4-jodřeny! amino) -benzamid
4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
S-chior-4-fluor-Ν- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
S-chlor-4-fluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-W-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-4-fluor-AT- (2-hydroxy-butoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-f luor-ΛΓ- (2-hydroxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
5-chlor-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-ΛΓ- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy) -2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4~jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (3-hydroxypropoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- [2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxypropoxy)-benzamid
5-chlor-2-{2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-methoxyethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3, 4-dihydroxy-butoxy) 4- fluor-benzamid
5- chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-fluor-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-{2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxypropoxy) -benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-methoxyethoxy)-benzamid
5-chlor-W-(3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-chlor-W- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylaraino)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
5-brom-N-(3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-{3-hydroxypropoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-fluor-N-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-W-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-fluor-W-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-f luor-//- (2-methoxyethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3,4-dihydroxy-butoxy) 4- fluor-benzamid
5- brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy) 4- fluor-benzamid
5- brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-W-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-fluor-27- (2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-W-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2- (2-fluor-4-j od-f enylamino) -W-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxybutoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
5-brom-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-brom-W- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2~(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-butoxy) benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-JV-(2-hydroxypropoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)~N~(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -ΛΓ- (2-hydroxy-1methyl-ethoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxy-ethoxy) benzamid
Ν- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamj.no) -benzamid
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
3.4- dífluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W- (2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxyj-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxybutoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid
3, 4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy)-benzamid
N-(3, 4-dihydroxy-butoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid ·· a « *» 444* • 44 · 4 · « 4 444 4 4 ·
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamíno)-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamíno)-N-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- [2-(2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy2- methyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy1-methyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy) -benzamid
5-chlor-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
5-chlor-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy3- morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy3-fenoxy-propoxy)-benzamid «Α ·« *· ··· t
A · · · · * a ·»· · * * • · ♦ · · ♦ · ·
5-chlor-3, 4-dífluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fiuor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2- (2methoxy-ethoxy) -ethoxy]-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxypropoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy2- methyl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy1- methyl-ethoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methoxyethoxy) -benzamid
5-brom-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy3- morfolin-4-yl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy3-fenoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(1-hydroxymethylpropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxy-l, 1dimethyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-W- (2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxy-butoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid • > ·« «* ♦»#· • ♦ · · * v • «··« * · · • · » ♦ · · · ♦ ·« ·· »4 »·
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-l,1-dimethylpropoxy)-3,4-difluor-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(3,3,3-trifluor2-hydroxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4, 5-trifluor-N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4, 5-trifluor-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4, 5-trifluor-W-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4, 5-trifluor-N-{1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy-l, 1dimethyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid «· ·« «φ φφφφ * φ φ · · • φ ΦΦΦ * * · φ φ · φ · * · φ • φφ «φ φφ φφ
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-Ν-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4,5trifluor-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4, 5-trifluor-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-[2- (1-hydroxycyklopropyl) -ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2hydroxymethyl-cyklopropyImethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-l,1-dimethylpropoxy)-3,4,5-trifluor-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) -3,4-difluor-N-(2-hydroxy3- methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy3-methyl-butoxy)-benzamid * 1
·· 4» • 4 ····
• • * fl
• · ·· • · «
• · • · • · • 4
Λ· ·« *· ·· 44
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy4- methyl-pentyloxy)-benzamid
5- chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino}-3, 4-difluor-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-{2-hydroxy1.1- dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-chlor-2-{2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4difluor-benzamid
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(3-hydroxy2- methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxy3- methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-[2- (1hydroxy-cyklopropyl) -ethoxy]-benzamid
5-chlor-2~(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(3-hydroxy1.1- dimethyl-propoxy)-benzamid • · φ φ »
I Φ· φφφ·
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3,4-difluor-N- (3-hydroxy1- methyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-l,1diraethyl-propoxy)-3,4-difluor-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy3-methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-N- (2-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (3,3, 3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-N- (2-hydroxy3- methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxy4- methyl-pentyloxy)-benzamid
5- brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxy1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid (
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4difluor-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (3-hydroxy2- methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid « · « ·
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3,4-difluor-N- {3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- {3-hydroxy3-methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- [2- (1hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxymethy1-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (3-hydroxy1,l-dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (3-hydroxy1-methyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2, 3-dihydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-3,4-difluor-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3, 4-difluor-2- (4-ijod-2-methyl-fenylamino) -N- (3, 3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
N- (2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzamid
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3, 4-difluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- {2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-W- (2-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-W- {3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-W- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-W- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-W- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-W- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-W- (1-hydroxymethyl-propoxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-W- (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-W- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
W-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-W- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-W- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
3,4, 5-trifluor-W- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-W- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
3,4,5-trifluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4jod-2-methy1-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- ( 4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
3, 4,5-trifluor-N- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
N-(2, 3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3,4,5-trifluor-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (3,3,3tri fluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2- (4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-l, 1-dimethyl-ethoxy)-2-(4jod-2-methy1-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid • · ·· • « • ·
5-chlor-N-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2- (4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N-(3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy) -2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l, 1-dimethyl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-l, 1-dimethyl-propoxy)-3,4-difluor-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (3,3,3tri fluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid • · · · * ♦
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2- (4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2- (4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-{4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3, 4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-l, 1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy) -2(4-j od-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy}-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid ·*♦·
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3, 4-difluor-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-3-raethoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroxy~pentyloxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
4-fluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-{4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
N-(2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
4-fluor-N-(3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid • · · • « · · · • « « · · • * · · • ·
4-fluor-N-(3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
4-fluor-N-(3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-[2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4-fluor-N-(3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
N-(2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-pentyloxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3,3, 3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid • a • · ··» ·
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxymethylpropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino}-4-fluor-N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- (2-ethoxy-ethoxy)-4-fluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-pentyloxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-butoxy)benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-f luor-N-[2- (1-hydroxycyklopropyl) -ethoxyj-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-{1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- (2,3-dihydroxy-l, 1-dímethylpropoxy)-4-fluor-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid • ·· ·
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-pentyloxy) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-4-methylpentyloxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(1-hydroxymethylpropoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
N-(2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2-methoxypropoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxy-pentyloxy)benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-butoxy) benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid • · ·· • a * *
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-benzamid
N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) -N-(3, 3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-N- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (1-hydroxymethyl-propoxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4.5- difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
N- (2-ethoxy-ethoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-3-raethyl-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4.5- difluor-W- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4.5- difluor-W-(1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4.5- difluor-W- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
4,5-difluor-W- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
W-(2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4,5-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid • *
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(1-hydroxymethylpropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-W-(2-ethoxy-ethoxy)-4,5-difluorbenzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3-hydroxy-butoxy) benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4, 5-difluor-W-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-W-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -N- (2,3-dihydroxy-l, 1-dimethylpropoxy)-4,5-difluor-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxymethylpropoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
N- (2-ethoxy-ethoxy)-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid **
4.5- dif luor-2- (2-f luor-4-jod-fenylamino) -N- (3-hydroxy-butoxy) benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamíno)-N-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
4.5- difluor-2- (2-f luor-4-jod-fenylamino) -N- (1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
4.5- difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-l, 1dimethyl-propoxy)-benzamid
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4,5-difluor-2- (2-fluor4- jod-fenylamino)-benzamid
5- chlor-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-(1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-(1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamíno)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- {1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-(1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-N-(2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-W- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-[2- (1-hydroxy-cyklopropyl) -ethoxy]-2- (4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chior-4-fluor-N- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-4-fluor-N-(3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid φφφφ
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-ethoxy-ethoxy)-4,5difluor-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor--2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -4-fluor-N- (2hydroxymethyl·-cyklopropyimethoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-l, 1dimethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy) -benzamid
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-4-fluor-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypentyloxy) -benzamid
5-chior-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor^4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-l, 1dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-chlor-N- (2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
5-chlor-4-fluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-4-f luor-2- (2-f luor-4-jod-fenylamino) -N- (3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-4-f luor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- [2- (1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylrnethoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-4-f luor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (3-hydroxy-l, 1dimethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2- (2fluor-4-j od-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-4~fluor-N- (2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid ·· «
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-4-methyl-pentyloxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (1-hydroxy-cyklopropylmethoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-Ν- (1-hydroxy-cyklobutylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (1-hydroxymethyl-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brora-4-fluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-2-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-pentyloxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-3-methyl-butoxy)-2-{4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- [2-(1-hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-2-(4-j od-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-N- (3-hydroxy-l-methyl-propoxy)-2-(4-j od-2methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-{2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3,3, 3-trifluor2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N- (2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-ethoxy-ethoxy)-4fluor-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxybutoxy) -benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-l, 1dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- (2, 3-dihydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-4-fluor-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypentyloxy) -benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (3,3, 3-trifluor2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid • · ·· ·· *··* * · ** ♦ « « ·· · • * · « · · · * * · • ·······> * • · · · · ♦ «··· ··· ··· »· ·» *« φφ
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-l, 1dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-brom-N- (2-ethoxy-ethoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxypentyloxy) -benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-[2-(1-hydroxycyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy) -benzamid
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-4-fluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid »9 ·»# ·
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypentyloxy) -benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(1-hydroxycyklopropylmethoxy) -benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy) -benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(1-hydroxymethylpropoxy) -benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(1-hydroxymethylcyklopropoxy)-benzamid
N-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxypentyloxy) -benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylaminó)-W-(3-hydroxy-butoxy) benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-[2-(1-hydroxycyklopropyl )-ethoxy]-benzamid ** ·>·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · tt · · • *····♦·· · • · * · · · · · · · ··· ··· ·· ·· «· ·· 76
3, 4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy)-benzamid
N- (2,3-dihydroxy-l,l-dimethyl-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxypentyloxy) -benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3,3,3-trifluor2-hydroxy-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-4methyl-pentyloxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(1-hydroxycyklopropylmethoxy) -benzamid
3.4.5- trif luor-2- (2-f luor-4-jod-fenylaitiino) -N- (1-hydroxycyklobutylmethoxy) -benzamid
3, 4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid ·« a ··* • * 0··· ···· ··· ··· ·· ·♦ ··
N-(2-ethoxy-ethoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
3, 4, 5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-2methoxy-propoxy)-benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxypentyloxy) -benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxybutoxy) -benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy-3methyl-butoxy)-benzamid
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-[2-(1-hydroxycyklopropyl )-ethoxy]-benzamid
3, 4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
3.4.5- trif luor-2 - (2-fluor-4-jod-fenylarin.no) -W- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
3, 4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-l,1dimethyl-propoxy)-benzamid
3.4.5- trífluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-lmethyl-propoxy) -benzamid
W- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid
5-chlor-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy3-methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(2-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W- (3,3,3tri fluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-(2-hydroxy3-methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy4- methyl-pentyloxy)-benzamid
5- chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(1-hydroxycyklobutylmethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-3, 4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (2-hydroxy1.1- dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-chlor-N- (2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3-hydroxy2- methoxy-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxybutoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fiuor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy3- methyl-butoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- [2-(1hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-chlor-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy1.1- dimethyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3-hydroxy1- methyl-propoxy)-benzamid
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3,4-difluor-2(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy3-methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-3, 4-difluor-2- (2-f luor-4-j od-f enylamino} -N- (2-hydroxypentyloxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy3- methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy4- methyl-pentyloxy)-benzamid
5- brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1-hydroxycyklopropylmethoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1-hydroxycyklobutylmethoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropoxy)-benzamid
5-brom-N- (2-ethoxy-ethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy2- methoxy-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxypentyloxy)-benzamid
V* ·»*« • 9 · · * · **·· ··♦ *·· φ« ··
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxybutoxy) -benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(3-hydroxy3-methyl-butoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-[2-(1hydroxy-cyklopropyl)-ethoxy]-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy1,1-dimethyl-propoxy)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy1-methyl-propoxy)-benzamid, a
5-brom-W- (2,3-dihydroxy-l,1-dimethyl-propoxy)-3,4-difluor-2(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid.
Výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I, v nichž Ri je vodik nebo halogen, výhodněji vodík, F, Br nebo Cl, nejvýhodněji vodík; R2 a R3 jsou fluor; R4 je vodík, jod, brom, chlor, nebo fluor a výhodněji vodik, jod, chlor, nebo fluor a nejvýhodněji jod; R5 je fluor, chlor nebo methyl, výhodněji fluor nebo chlor a nej výhodněji fluor; n je 1 nebo 2 nebo jejich kombinace. Výhodné sloučeniny jsou selektivní inhibitory MEK. Nejvýhodnější sloučeniny mezi nimi jsou ty, v nichž R6, R7, R8, Rg, R10 a Rn jsou vodík, W je kyslík a n je 1 nebo 2, a také ty, v nichž R6, R·?, R9, R10 a Rn jsou vodík, W je kyslík, n je 2 a Red) je vodík a Re (2) je hydroxyl. Takové sloučeniny mají vzorce II a III.
• toto « · to*
• to to · to to •
* • to • toto • •
• • · to · • to
• · • toto ♦ to to· ··
kde
Ri je vodík nebo halogen,
Rs je fluor, chlor nebo methyl a n je 1 nebo 2.
kde
Ri je vodík nebo halogen a Rs je fluor, chlor nebo methyl.
Další nej výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, v nichž Ri je vodík nebo halogen, například F, Br nebo Cl, Rz a R3 jsou fluor, R4 je jod, R5 je fluor, chlor nebo methyl, n je 1, R6, R?, Re/ R9 a R10 jsou vodík, W je NRa a Ra je H, Rn je methyl nebo fenyl; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Tyto sloučeniny mají vzorce IV a V.
F kde
Ri je vodík nebo halogen a ·» «· • · * • · ···
R5 je fluor, chlor nebo methyl.
F kde
Ri je vodík nebo halogen a
Rs je fluor, chlor nebo methyl.
Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují, ale neomezují se na následujici sloučeniny:
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy}-3,4-difluor-benzamid;
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid;
N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid;
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid;
5-chlor-N- ((K) -2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor4- jod-fenylamino)-benzamid;
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methylaminoethoxy)-benzamid; hydrochlorid;
Ν-((K)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid;
N-((S)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid;
5- chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-((S) -2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamid;
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -Ν- ( (A) -2, 3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamid;
5-chlor-N- ((S)-2,3-dihydroxy-propoxy) -3, 4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamid;
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethoxy)-benzamid a 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-l-hydroxymethy1-ethoxy)-benzamid.
V jiném pohledu je předmětem předloženého vynálezu krystalická forma I a forma II N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu (dále se označují jako „forma I sloučeniny A a případně jako „forma II sloučeniny A) nebo jejich hydráty, krystalická forma I a forma II N-[(A)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamidu (dále označovaná jako „forma I sloučeniny B a případně „forma II sloučeniny B) nebo jejich hydráty, a krystalická forma I a forma II N-[(5)-2,3dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamidu (dále označovaná jako „forma I sloučeniny C a případně „forma II sloučeniny C) nebo jejich hydráty.
Předmětem předloženého vynálezu je také použití krystalické formy I a formy II sloučeniny A nebo jejich hydrátů, krystalické formy I a formy II sloučeniny B nebo jejich hydrátů a krystalické formy I- a formy II sloučeniny C nebo jejich hydrátů (dále souhrně označované jako „krystalové formy nebo „krystalové formy předloženého vynálezu, pokud není uvedeno jinak), které jsou prospěšné jako farmaceutická činidla, způsoby jejich výroby a izolace, farmaceutické přípravky, které zahrnují tyto sloučeniny a farmaceuticky a farmaceutické způsoby léčení
Nové přijatelný krystalové nosíc sloučeniny předloženého vynálezu jsou prospěšné
jako inhibitory MEK.
Krystalové formy, které poskytuje předložený vynález lze charakterizovat jejich rentgenovými práškovými difrakčnimi spektry.
Krystalová forma I a forma II sloučeniny A, krystalová forma I a forma II sloučeniny B a krystalová forma I a forma II sloučeniny C se charakterizovaly jejich rentgenovými práškovými difrakčnimi spektry. Rentgenová difrakčni spektra krystalových forem předloženého vynálezu se měřila na zařízeni Rigaku Ultima a difraktometrem s CuKa zářením.
Zařízení
Rigaku Ultima + difraktometr s IBM-kompatibilním rozhraním opatřeném 6 polohovým autodávkovačem, software = RigMeas v2.0 (Rigaku, prosinec 1995) a JADE 3.1 (Materials Data, lne.).
CuK3 záření (40 mA, 40 kV, λ=1,5419 A) . Štěrbiny I a II 0,5°, štěrbina III 0,3°.
Způsob měření
Nastavení rentgenové trubice se provádělo jedenkrát týdně pomocí silikonového standartu.
Kontinuelní posuv spřaženými skeny Θ/2Θ: 3,00° až 50,00° ve
2Θ, skenovací rychlost l°/min: krok 1,0 sec/0,04°.
Vzorek se vyjmul z viálky a upevnil na křemíkovou destičku v hliníkovém držáku. Šířka vzorku 5 mm.
Vzorky se skladovaly a měřily při pokojové teplotě.
Během sběru dat vzorky rotovaly okolo vertikální osy rychlostí 40 ot/min.
Tabulka 1 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny A, vyjádřená ve výrazech
2-theta {„2Θ), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A), a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na
Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Mělo by se poznamenat, že uvedená data v tabulce 1 jsou nezaokrouhlená čísla, získané na výstupu z počítače.
Tabulka 1
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
7, 078 12,4779 15,2
14,123 6,2659 15, 4
15,280 5,7939 58,7
15,836 5,5917 31, 4
16, 880 5,2481 42,2
18,082 4,9019 41,4
19,162 4,6280 67,4
20, 279 4,3754 21, 1
21,360 4,1565 73, 6
22,325 3,9789 14,4
23,400 3,7984 79, 3
24,522 3,6271 11, 0
25,480 3,4929 24,6
26, 159 3,4037 100, 0
26, 801 3,3237 48,9
27,842 3,2017 22, 8
28,280 3,1531 45, 4
29, 475 3,0280 16, 0
32,118 2,7845 19,7
33,248 2,6924 10, 6
33,645 2,6615 16, 3
40,008 2,2517 10, 6
42,885 2,1071 12, 1
44,095 2,0520 12, 8
Tabulka 2 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny A, vyjádřená ve výrazech 2-theta („2Θ), mezirovinné vzdálenosti nebo d (A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Je třeba poznamenat, že uvedená data v tabulce 2 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 2
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
11,582 7,6344 11,2*
12,598 7,0205 13,0*
15,622 5,6678 17,1
17,302 5,1211 29, 3
17,886 4,9551 13,3
20,345 4,3614 49, 8
21,140 4,1991 31,0
22,137 4,0123 81,7
24,855 3,5793 100,0*
25,885 3,4391 15, 1
26, 699 3,3362 23,3
27,842 3,2018 23,7
30, 059 2,9704 11, 8
30, 948 2,8871 33, 4
33,799 2,6498 24, 8
35,399 2,5336 16, 2
38,242 2,3516 33, 9
39, 282 2,2916 11,3
40, 755 2,2122 12, 6
41,641 2,1671 11,7
43,570 2,0756 24,5
• · · ♦
Tabulka 3 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny B, vyjádřená ve výrazech 2-theta („2Θ), mezirovinné vzdálenosti nebo d (A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Data v tabulce 3 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 3
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
10, 560 8,3702 14,9*
13,720 6,4488 10,3*
14,619 6,0543 13, 0
17,258 5,1340 12,4
17,958 4,9354 44,5
18,219 4,8654 15, 8
18,998 4,6675 38,1*
19, 258 4,6052 12,3
20,142 4,4050 17,7
21,002 4,2264 18,5
21,940 4,0479 53,2
22,360 3,9727 19, 3
23,680 3,7541 100,0*
24,043 3,6983 16, 9
24,919 3,5702 67, 3
26, 278 3,3886 20, 1
27,603 3,2289 40, 6
28,024 3,1813 30, 7
30,100 2,9665 14, 6
32,142 2,7825 15, 8
32,298 2,7694 14, 6
32,938 2,7171 14,7
35,841 2,5034 16, 3
37,660 2,3865 15, 6
Tabulka 4 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny B, vyjádřená ve výrazech 2-theta (,,2Θ), mezirovinné vzdálenosti nebo d (A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Je třeba poznamenat, že uvedená data v tabulce 4 jsou nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 4
2-Theta d{A) Relativní intensita (>10%)
5, 842 16,1076 39, 6*
10,721 8,2453 20, 3
16, 478 5,3751 21, 9
19, 563 4,5340 73,2*
22,019 4,0334 100, 0
22,478 3,9521 16, 1
23,621 3,7634 11,1
24,100 3,6896 31,9
24,959 3,5647 98, 2
26, 181 3,4010 15, 1
27,621 3,2269 31,7
29,081 3,0681 17,7
30,476 2,9307 11,4
31,698 2,8204 38, 9
33,263 2,6913 19, 4
39,020 2,3064 10, 2
Tabulka 5 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy I sloučeniny C, vyjádřená ve výrazech
2-theta („29), mezirovinné vzdálenosti nebo d (A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na
Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Jde o nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 5
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
10, 548 8,3798 14,6*
13,703 6,4568 11,3*
17,887 4,9549 19, 9
18,958 4,6772 27,3*
20,122 4,4093 10, 9
21,950 4,0460 58,3
22,321 3,9796 13,4
23,640 3,7604 100, 0*
24,803 3,5867 66, 6
26, 244 3,3929 12,1
27,570 3,2327 21, 6
28,000 3,1840 31,9
29,566 3,0189 23, 1
32,234 2,7748 18,3
32,769 2,7307 16, 4
35, 804 2,5059 13, 8
37,641 2,3877 16, 8
41,402 2,1791 14, 4
41,956 2,1516 10, 0
44,600 2,0300 13, 9
Tabulka 6 uvádí data rentgenového práškového difrakčního spektra krystalové formy II sloučeniny C, vyjádřená ve výrazech 2-theta („29), mezirovinné vzdálenosti nebo d(A) a relativní intensity plochy píku s relativní intensitou >10% měřené na Rigaku Ultima + difraktometr s CuKa zářením. Jde o nezaokrouhlená čísla, získaná na výstupu z počítače.
Tabulka 6
2-Theta d(A) Relativní intensita (>10%)
5,550 15,91107 21, 8*
10,763 8,2128 22,3
16,485 5,3729 11, 8
19, 636 4,5173 73, 5*
20,922 4,2425 20, 6
22,043 4,0291 54, 0
23,683 3,7530 18, 0
24,153 3,6817 52, 6
24,996 3,5595 100, 0
26,236 3,3939 11, 4
27,680 3,2201 25,2
28,037 3, 179 22, 4
29, 120 3,0641 21,5
31,718 2,8187 36, 4
32,794 2,7287 13, 3
33,314 2,6872 10, 8
34,085 2,6282 13, 6
41,999 2,1494 14, 6
42,278 2,1359 10, 3
Krystalové formy předloženého vynálezu mohou existovat v bezvodých formách, jakož I ve formě hydrátů. Hydratové formy jsou obecně ekvivalentní formám nehydratovým a jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy
krystalové formy I sloučeniny A, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny A z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu I sloučeniny A.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny A lze určit empiricky a je možné pouze uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspenzací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol a vysrážením vodou; rozpouštěním pevné látky v minimálním množství vroucího rozpouštědla, jako je ethanol a přidáním vody k vroucímu rozpouštědlu; a rozpouštěním pevné látky v minimálním množství vroucího rozpouštědla, jako je ethyl-acetát a přidáním vhodného rozpouštědla, jako je heptan k vroucímu rozpouštědlu, jak se podrobněji uvádí níže v příkladě 39A.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalové formy II sloučeniny A, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny A z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu II sloučeniny A.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny A lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspendací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát/hexan nebo suspendací pevné látky ve vhodném rozpouštědle, jako je heptan-CfLClz (1:1), jak se podrobněji uvádí níže v příkladě 39A.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalové formy I sloučeniny B, který zahrnuje krystalizaci sloučeniny B z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytuji krystalovou formu I sloučeniny B.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny B lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspendací pevné látky ve směsi hexanAcOEt. Podrobnější postup se uvádí níže v příkladě 49.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalové formy II sloučeniny B, který zahrnuje krystalizací sloučeniny B z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu II sloučeniny B.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny B lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspendací pevné látky v ethyl-acetátu a heptanu nebo suspendací pevné látky v hexan-AcOEt, jak se podrobněji uvádí níže v příkladech 49 a 49A.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalové formy I sloučeniny C, který zahrnuje krystalizací sloučeniny C z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalovou formu I sloučeniny C.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma I sloučeniny C lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma I se může získat suspendací pevné látky v hexan-AcOEt. Podrobnější postup se uvádí níže v příkladě 50.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy krystalové formy II sloučeniny C, který zahrnuje krystalizací sloučeniny C z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytuji krystalovou formu II sloučeniny C.
Přesné podmínky, za kterých se tvoří krystalová forma II sloučeniny C lze určit empiricky a je možné uvést řadu způsobů, které se nalezly jako vhodné v praxi. Požadovaná forma II se může získat suspendací pevné látky v ethylacetátu a heptanu nebo suspendací pevné látky ve směsi hexan-AcOEt, jak se podrobněji uvádí níže v příkladech 50 a 50A.
Výraz „pacient, který se v tomto dokumentu užívá, se týká jakéhokoli teplokrevného živočicha, například člověka, koně, psa, morčete nebo myši, ale není tímto výčtem omezen. Pacientem je přednostně člověk.
Výraz „léčení pro účely předloženého vynálezu odpovídá ochraně nebo prevenci, zlepšení nebo eliminaci jmenovaného stavu jakmile se tento stav určil.
Selektivní inhibitory MEK 1 nebo MEK 2 jsou ty sloučeniny, které inhibují MEK 1 nebo MEK 2 enzymy, bez podstatné inhibice dalších enzymů, například MKK3, PKC, Cdk2A, fosforylkináza, EGF a kinázy PDGF receptoru a C-src. Selektivní inhibitor MEK 1 nebo MEK 2 má obecně IC5o pro MEK 1 nebo MEK 2, který je nejméně jedna padesátina (1/50) hodnoty IC50 pro jeden z výše jmenovaných jiných enzymů. Selektivní inhibitor má výhodně IC50, který je alespoň 1/100, výhodněji 1/500 a ještě výhodněji 1/1000, 1/5000 nebo méně než jeho hodnota IC50 pro jeden nebo více výše jmenovaných enzymů.
Objevené přípravky jsou prospěšné jak pro profylaktické, tak pro terapeutické léčení nemocí nebo stavů týkajících se hyperaktivity MEK, stejně tak jako nemocí nebo stavů modulovaných MEK kaskádou. Příklady zahrnují, ale neomezují se na mrtvici, septický šok, srdeční selhání, osteoartritidu, revmatoidní artritidu, odmítnutí transplantovaného orgánu a různé tumory, například vaječníků, plic, pankreatu, mozku,
4*4 4»4 44 ·· ·4 ·· prostaty a tumor kolorektální.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení proliferačních nemocí, například rakoviny, restenózy, psoriázy, autoimuntního onemocnění a aterosklerózy. Další aspekty vynálezu zahrnují způsoby léčení rakovin spojených s MEK (včetně vztahujících se k ras), ať pevných nebo hematopoietických. Příklady rakovin zahrnují rakovinu mozku, prsu, plic, například non-small cell lung, vaječníků, pankreatu, prostaty, ledvin, rakovinu kolorektální, cervikální, akutní leukémii a rakovinu gastrickou.
Další aspekty vynálezu zahrnují způsoby léčení nebo snížení symtomů odmítnutí transplantátů (buňky nebo buněk, pokožky, limby, orgánů nebo kostní dřeně), osteoartritidy, revmatické artritidy, cystické fibrózy, diabetických potíží (včetně diabetické retinopatie a diabetické nefropatie), zvětšení jater a srdce, mrtvice (například akutní fokální ischemická mrtvice a globální cerebrální ischemie), srdečního selhání, septického šoku, astmy, Alzheimerovy nemoci a chronické nebo neuropatické bolesti. Sloučeniny podle vynálezu jsou také prospěšné jako < antivirová činidla pro léčení virových infekcí, například HIV, virus HBV hepatitidy B, lidský papilloma-virus (HPV), cytomagelovirus (CMV) a Epstein-Barrův virus (EBV). Tyto způsoby zahrnují krok podání pacientovi, který takovou léčbu potřebuje nebo trpí takovou nemocí či stavem, terapeuticky účinného množství objevené sloučeniny, včetně krystalových forem nebo jejich farmaceutický přípravek.
Výraz „chronická bolest pro účely předloženého vynálezu zahrnuje, ale není omezen na neuropatickou bolest, idiopatickou bolest a bolest spojenou s chronickým alkoholismem, nedostatkem vitaminů, uremií nebo hypotyroidizmem. Chronická • Φ ·*φ bolest se spojuje s řadou stavů zahrnujících, ale nikoli omezených na zánět, artritidu a pooperační bolest.
Výraz „neuropatická bolest, který se zde používá, je spojen s řadou stavů, které zahrnují, ale nejou omezeny na zánět, pooperační bolest, fantomovou bolest končetiny, bolest popáleniny, dny, trojklanného nervu, akutní herpetickou a postherpetickou bolest, kauzalgii, diabetickou neuropatii, plexus avulsion, neuroma, vaskulitidu, bolest při virové infekci, bolest otlaku, svíravou bolest, bolest tkáně, bolest po amputaci končetiny, pooperační bolest, artritickou bolest a bolest nervu mezi periferním nervovým systémem a centrálním nervovým systémem.
mitotických vinkristin,
Předmětem vynálezu jsou také způsoby kombinované terapie, například léčení rakoviny, kde způsob dále zahrnuje poskytnutí radiační terapie nebo chemoterapie, například s mitotickými inibitory takovými jako taxan nebo vinka-alkaloid. Příklady zahrnují paclitaxel, docetaxel, vinorelbin a vinflunin. Další terapeutické kombinace zahrnují inhibitor MEK tohoto vynálezu a protirakovinové činidlo jako je cisplatina, 5-fluoruracil nebo 5-fluor-2-4(IH, 3H) -pyrimidindion (5FU), fluramid a gemcitabin.
alkaloidů vinblastin,
Chemoterapie nebo radiační terapie se může použít před podáním, souběžně s podáním nebo po podáni objevené sloučeniny podle potřeb pacienta.
Odborníci v technice budou schopní známými způsoby určit vhodné terapeuticky účinné množství nebo dávku sloučeniny předloženého vynálezu pro podání pacientovi, vezmou-li v úvahu takové faktory, jako je věk, hmotnost, obecné zdraví, podávanou sloučeninu, způsob podání, typ bolesti nebo stavu • Φ ««Φφ φ Β φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ·· ·· φφ ΦΦ vyžadující léčení a užívání jiných léků. Účinné množství nebo terapeuticky účinné množství bude obecně mezi asi 0,1 a asi 1000 mg/kg denně, výhodně mezi asi 1 a asi 300 mg/kg hmotnosti pacienta a denní dávky budou mezi asi 10 a asi 5000 mg pro dospělého pacienta normální hmotnosti. Komerčně dostupné tobolky nebo další přípravky (například kapaliny a potahované taplety) o hmotnosti 100 mg, 200 mg, 300 mg nebo 400 mg lze podávat v souladu s objevenými způsoby.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, včetně krystalových forem, se před podáním výhodně zakomponují do přípravku. Proto je předmětem předloženého vynálezu z další stránky farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Při výrobě přípravků předloženého vynálezu se aktivní přísada, například sloučenina vzorce I, obvykle smísí s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se uzavře do nosiče. Dávkové jednotkové formy nebo farmaceutické přípravky zahrnují tablety, tobolky, pilulky, prášky, granule, vodné a nevodné orální roztoky a suspenze a parenterální roztoky plněné v kontejnerech uzpůsobených pro dělení na jednotlivé dávky.
Dávkové jednotkové formy lze přizpůsobit pro různé způsoby podávání, včetně řízeného uvolňování přípravku, například subkutánních implantátů. Způsoby podávání zahrnují podávání orální, rektální, perenterální (intravenózní, intramuskulární, subkutánní), intracisternálni, intravaginální, intraperitoneální, intravezikální, lokální (dropsy, prášky, masti, gely nebo krémy) a inhalační (bukální nebo nasální sprej) .
Parenterální přípravky zahrnují farmaceuticky přijatelné vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze, emulze a sterilní prášky pro jejich přípravu. Příklady nosičů zahrnují ·· * ** vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol), jedlé oleje a injektovatelné organické estery, například ethyl-oleát. Tekutost lze udržet použitím potahových materiálů, například lecitin, surfaktantu nebo udržováním vhodné velikosti částic. Nosiče pro pevné dávkové formy zahrnují (a) plnidla nebo ředidla, (b) pojivá, (c) zvlhčovadla, (d) dezintegrační činidla, (e) zpomalovače rozpouštění, (f) urychlovače absorpce, (g) adsorbanty, (h) lubrikanty, (i) tlumící činidla a (j) propelenty.
sou látky činidla fenol a cukr nebo například zvyšuj icí
Přípravky mohou také obsahovat adjuvans jako j konzervační, smáčecí, emulgační a rozprašovací; antimikrobiální, například parabeny, chlorbutanol, kyselina askorbová; isotonická činidla, například chlorid sodný; absorpci-prolongující činidla, aluminium-monostearát a želatina; a činidla absorpci.
Následující příklady představují typické syntézy sloučenin předloženého vynálezu, jak se obecně popisují výše. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem nemají vynález omezovat. Reakční činidla a výchozí látky jsou odborníkovi s běžnou zkušeností v technice snadno dostupné.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Difraktogram formy I N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 350 pulzů za sekundu (cps)) .
Obr. 2 Difraktogram formy II N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu (osa Y = 0 až maximum intensity asi 1200 cps) .
Obr. 3 Difraktogram formy I N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy] 98
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (osa
Y = 0 až maximum intensity asi 600 cps).
Obr. 4 Difraktogram formy II N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy] 3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino}-benzamidů (osa
Y = 0 až maximum intensity asi 1250 cps).
Obr. 5 Difraktogram formy I N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (osa
Y = 0 až maximum intensity asi 2600 cps).
Obr. 6 Difraktogram formy II N-[(S)-2, 3-dihydroxy-propoxy] 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (osa
Y = 0 až maximum intensity asi 700 cps).
Příklady provedeni vynálezu
F
Preparát 1
Kyselina 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzoová
K míchanému roztoku obsahujícímu 1,88 g (0,00791 mol) 2amino-5-jodtoluenu v 10 mL tetrahydrofuranu se při -78°C přidalo 6 mL (0,012 mol) 2,0 M lithium-diisopropylamidu v roztoku tetrahydrofuran/heptan/ethylbenzen (Aldrich). Vzniklá zelená suspenze se živě míchala 10 minut, poté se přidal 1,00 g (0, 00392 mol) kyseliny 5-brom-2,3, 4-trifluorbenzoové v roztoku s 15 mL tetrahydrofuranu. Chladící lázeň se následně odstranila a reakční směs se míchala 18 hodin. Směs se zahustila a ke koncentrátu se přidalo 100 mL 10%ní vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspense se extrahovala • 4 ·· ·♦ >
·· ·· · · » · ·
Β Β ·««·« « « · • *·····♦·» · • ♦ · · · · · » · ·
Β«» *4· ♦· ·* »« «>
etherem (2 χ 150 mL) a spojené organické extrakty se sušily (MgSOj a zahustily ve vakuu za vzniku oranžové pevné látky.
Pevná látka se rozmělnila ve vroucím dichlormethanu, ochladila na okolní teplotu a zfiltrovala. Pevná látka se promyla dichlormethanem, sušila ve vakuové sušárně (80°C) a poskytla 1,39 g (76%) žlutozeleného prášku o b.t. 259,5-262°C;
XH NMR (400 MHz, DMSO): δ 9,03 (s, ÍH) , 7,99 (dd, ÍH, J=7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, ÍH, J=l,5 Hz), 7,42 (dd, ÍH, J=8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, ÍH, J=8,5, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123,40 až -123,47 (m) ; -139, 00 až 139,14 (m) ;
IR (KBr) 1667 (C=O stretch) cm-1;
MS (Cl) M+1 = 469.
Elementární analýza: pro Ci4HgBrF2INO2 vypočteno/nalezeno: C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
Preparáty
Preparáty 2 až 25 v níže uvedené tabulce 7 se připravily obecným postupem pro přípravu preparátu 1.
100 • 9 • 99
99··
Tabulka 7
Preparát Název sloučeniny Bod tání °C
2 HO^ ,o H 'N\ kyselina 3,4,5-trifluor-2(4-jod-2-methyl- 206-210
X F l ‘F JL fenylamino)-benzoová
3 HO, kyselina 5-chlor-3,4-di- 249-251
J ÍI F ά fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzoová
4 HO, ť 1 kyselina 3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)- 240,5244,5
lf S Í1 benzoová
r F ^F
5 HO. r° Cl kyselina 5-t^hlor-2-(2- 293,3-
A <A chlor-4-jod-fenylamino)- 293, 6
J- r F J Q, 3,4-difluor-benzoová
6 HO, .0 kyselina 2-(2-chlor-4-jod- 237-239
H ZN Cl fenylamino)-3,4,5-
F*^ F f Ol trifluor-benzoová
7 HO. Λ Cl ů. kyselina 5-brom-2-{2chlor-4-jod-fenylamino)- 302-304
F 3,4-difluor-benzoová
8 HO. lf < A Cl Λ Kyselina 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluor- 226-228
T F A Q, benzoová
9 HC\ < A Cl A Kyselina 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -4-fluor- 242-247
c ? F 1 Q, benzoová
* ·
101
10 HOX ( ,0 F 5, kyselina 4-fluor-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)benzoová 224-229,5
11 HO, -O kyselina 3,4,5-trifluor-2-
A F (2-fluor-4-jod-
í F 'F Ol fenylamino)-benzoová
12 HO, r° kyselina 5-brom-4-fluor-2-
(f A A rS (4-jod-2-methyl-
Br^ 7 F 1 CA, fenylamino)-benzoová
13 HO, 7 F A A kyselina 4-fluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)- 217-217
Ί a, benzoová
14 HO, XO kyselina 3,4-difluor-2-(2- 200-201
A F Λ fluor-4-jod-fenylamino)-
( F c ů, benzoová
15 HO, A F j ά kyselina 5-brom-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzoová 258-259
16 HO, F ά kyselina 5-chlor-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino )-benzoová 256-258
17 HO, -O kyselina 4,5-difluor-2-(2- 244-245
s A Λ A fluor-4-jod-fenylamino)-
X ? F 1 Cl, benzoová
18 HO, ť F 1 kyselina 5-brom-4-fluor-2(2-fluor-4-jod- 296-298
.X ? F A ů. fenylamino)-benzoová
102
19 Ύ íV Cl, kyselina 5-chlor-3,4difluor-2-(4-jodfenylamino )-benzoová 267-269
Cl''*' F F
20 HO ZI / Cl kyselina 2-{2-chlor-4-jodfenylamino)-4,5-difluor- 245, rozkl.
í F 0 **1 benzoová
21 HO Λ kyselina 4,5-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)- 238-239
Á 7 F ó Ή benzoová
22 HO^ c F i Br kyselina 2-(4-brom-2fluor-fenylamino)-3,4difluor-benzoová 214,4214, 9
23 HOX .O kyselina 2-(4-chlor-2- 215,4—
1 H fluor-fenylamino)-3,4- 215, 6
Ύ l f^F F ‘Cl difluor-benzoová
24 HO, ( F ó 'F kyselina 2-(2,4-difluorfenylamino)-3, 4-difluorbenzoová 191,8192,0
25 HO, .o F ό > kyselina 5-chlor-2-(2,4 dífluor-fenylamino)-3,4difluor-benzoová 240-240,3
103
Preparát 26
Pentafluorfenyl-5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino) -benzoát
K roztoku kyseliny 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzoové (připravené podle WO 99/01426)(1,61 g, 3,4 mmol) a pyridinu (0,31 mL, 3,83 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (7 mL) se přidal pentafluorfenyl-trifluoracetát (0,71 ml, 4,13 mmol). Vzniklý roztok se míchal při laboratorní teplotě 18 h. Reakční směs se zředila etherem (100 mL) , promyla vodou (40 mL) , 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (40 mL) , nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným (40 mL) a nasycenou solankou (40 mL). Organické podíly se sušily bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním za sníženého tlaku poskytly pěnu, která se čistila na silikagelu. Eluce hexanem-ethyl-acetátem (19:1) poskytla pentafluorfenyl-5-brom3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzoát (1,95 g, 89%) jako světle žlutý prášek.
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,59 (s, IH) , 8,24 (d, J=5, 8 Hz, IH) , 7,54 (s, IH) , 7,45 (d, J-8,4 Hz, IH) , 6,70(dd, J=8,4, 5,3 Hz, IH), 2,26 (s, 3 H).
Preparáty 27-46 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu č. 26.
Preparát 27
Pentafluorfenyl-5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzoát XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 8,58 (s, IH) , 8,12 (dd, <7=7,5, 2,0
Hz, IH) , 7,54 (s, IH) , 7,46 (dd, <7=8,3, 1,5 Hz, IH) , 6,70 (dd, <7=8,3, 5,4 Hz, IH) , 2,28 (s, 3 H) ; ů 19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -125,1 (dd, J=17,7, 5,0 Hz, 1F) ,
-139,1 (d, J=17,7 Hz, 1F), -152,6 (d, J=17,7 Hz, 2F) , -156,9 (t, <7=20,3 Hz, 1F), -161,9 (t, <7=20,2 Hz, 2F) ;
MS(APCI-) = 587,9.
F
Preparát 28
Pentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzoát ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8,59 (s, IH) , 8,04 (dd, J=7,5, 7,0
Hz, IH) , 7,53 (s, IH) , 7,45 (d, J=8,4 Hz, IH) , 6,77 (m, IH) ,
6,70 (dd, <7=7,2, 6,9 Hz, IH) , 2,27 (s, 3 H) ;
MS (APCI-)= 554,0.
Preparát 29
Pentafluorfenyl-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzoát
B.t. 108,5-110,6°C
τΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, <7=10,4,
8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,44 (dd, <7=8,2, 1, 9 Hz, 1H) ,
6,64 (dd, <7=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,27 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -137,25 (d, <7=16,8 Hz, IF), -144,18
(dd, <7=21,4, 10,7 Hz, IF) , -145,55 (td, <7=21,4, 7,6 Hz, IF) ,
-152,31 (d, <7=18,3 Hz, 2F) , -156, 60 (t, J=21,4 Hz, IF) ,
-161,62 (t, <7=18,3 Hz, 2F) .
Elementárni analýza: pro CaoHsFelNOž vypočteno/nalezeno: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
F
Preparát 30
Pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoát
B.t. 98,2-99,2°C;
106 JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,50 (s, IH) , 7,93 (ddd, <7=10,1,
8,0, 2,2 Hz, IH) , 7,70 (d, J=l,7 Hz, IH) , 7,48 (dd, <7=8,7, 1,7
Hz, IH) , 6,62 (t, <7=7,6 Hz, IH) ;
19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -134,42 (d, <7=18,3 Hz, 1F) , -141,59 (dd, <7=21,4, 9,2 Hz, 1F) , -145, 26 (td, J=21,4, 7,6 Hz, 1F) , -152,26 (d, J=18,3 Hz, 2F), -156, 46 (t, <7=21,4 Hz, 1F) , -161,53 (t, J=18,3 Hz, 2F) .
Elementární analýza: pro CigHsNC^FeClI vypočteno/nalezeno: C, 38, 45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5, 97/6, 32; F, 25, 60/25, 68; I, 21, 38/21,32.
F
Preparát 31
Pentafluorfenyl-5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4difluor-benzoát XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,74 (s, IH) , 8,15 (dd, <7=7,3, 2,0
Hz, IH) , 7,71 (d, <7=2,0 Hz, IH) , 7,49’ (dd, <7=8,4, 2,0 Hz, IH) ,
6,68 (dd, <7=8,4, 7,1Hz, IH) ;
MS (APCI-)=607,8.
Preparát 32
Pentafluorfenyl-5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4difluor-benzoát ·· ·
107 · * « 9 9
9·9 99 ·«·· 4 * ·
Výtěžek 1,99 g (61%); b.t. 112-114°C;
:Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,75 (s, IH), 8,28 (dd, 7=7, 0, 2,2
Hz, IH) , 7,50 (dd, 7=8,4, 1,9 Hz, IH), 7,713 (d, 7=1, 9 Hz,
IH) , 6,68 (dd, 7=8,4, 7,0 Hz, IH) ;
19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -116,43 (dd, 7=19,8, 6, 1 Hz, 1F) ,
-135, 59 (dd, 7=18,3, 6,1 Hz, 1F) , - 152,2 (d, 7=16, 8 Hz, 2F) ,
-156, 47 (t, 7=21,4 Hz, 1F) , -161 ,53 (t, 7=18,3 Hz, 2F) .
Elementární analýza: pro Ci9H5NO2F7BrClI vypočteno/nalezeno : C,
34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
Preparát 33
Pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluorbenzoát
Výtěžek 2,15 g (75%); b.t. 108,5-110°C;
τΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,77 (br s, IH) , 8,07 (br s, IH) , 7,69 (br s, IH) , 7,48 (br d, 7=7,0 Hz, IH) , 6,91 (br d, <7=7,2 Hz, IH), 6,67 (br s, IH);
19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -123,74 (s, 1F) , -139,17 (d, <7=16,8 Hz, 1F) , -152,35 (d, 7=21,4 Hz, 2F) , -156, 96 (t, <7=21,4 Hz, 1F) , -161,81 (t, 7=21,4 Hz, 2F) .
Elementární analýza: pro C19H6NO2F7CII vypočteno/nalezeno: C, 39, 65/39, 32; H,1,05/0,91; N, 2, 43/2,35; F, 23, 10/22,85; Cl, 6,16/6,92; I, 22,05/22,50.
• · · ·
Preparát 34
Pentafluorfenyl-3,4,5-trifluor- 2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoát
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, IH), 7,85-7,91 (m, IH) ,
7,35-7,43 (m, 2H) , 6, 67-6, 73 (m, IH) ;
MS <APCI-)=575, 9.
F
Preparát 35
Pentafluorfenyl-5-brom-4-fluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)benzoát
ΤΗ NMR (4 00 MHz, aceton-dg) : δ 9,04 (br s, IH) , 8, 44 (d, IH,
J=7,81 Hz), 7,74 (d, IH, J=l,22 Hz) , 7,64 (dd, IH, J=8,31,
1,96 Hz) , 7, 19 (d, IH, 8,3 Hz) , 6, 67 (d, IH, J=ll, 48 Hz), 2,22
(s, 3H) .
19P NMR (376 MHz, aceton-dg) : δ -97,1 (t), - -155,0 (t) , -160,2
(t) , -165, 1 (t) .
MS (APCI-) 415,8 m/z, 429, 9 m/z, 447, 9 m/z, 615,8 m/z.
109
Preparát 36
Pentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoát
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,67 (s, IH) , 8, 04 (ddd, J=9,3, 5,6,
2,2 Hz, IH) , 7,42 (dd, <7=10,0, 1,9 Hz, IH) , 7,38 (d, <7=8,8 Hz,
IH) , 6,84 (td, <7=9,1, 6,8 Hz, IH) , 6, 77 (td, <7=8,5, 5,1 Hz,
IH) ;
19F NMR (376 MHz, CDC13) : δ -124,3, -125, 1, -143,5, -152, 6,
-157, 3, -162, 1;
MS (APCI-) = 557,9.
Preparát 37
Pentafluorfenyl-5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzoát
NMR (400 MHz, aceton-dĚ) : 6 8,60 (s, IH) , 8,39 (ddd, <7=7,1,
2,3, 0,7 Hz, IH), 7,58 (dd, <7=10,5, 1,7 Hz, IH) , 7,49 (dt, <7=7,5, 1,5 Hz, IH) , 7,06 (td, J=8,5, 4,4 Hz, IH) .
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) : δ -120, 5, -127, 1, -141,5, -154,7,
-159,8, -164,8;
MS(APCI-) = 635, 8, 637, 8.
t**·
110
Preparát 38
Pentafluorfenyl-5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzoát ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 6 8,62 (s, 1H) , 8,10 (dd, J=7,7, 2,3
Hz, 1H) , 7,44 (dd, J=10,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,4, 1,1
Hz, 1H) , 6,76 (td, J=8,3, 4, 6 Hz, 1H) ;
19p NMR (376 MHz, CDCIs) ; δ -124, 6, -124,9, -140,3, -152,5,
-156,8, -161,9;
MS (APCI-) = 591,8, 593,8.
F
Preparát 39
Pentafluorfenyl-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoát
ΧΗ NMR (400 MHz, aceton-de) : δ 8,99 (br. s), 8,17 (dd, 1H,
J=10, 99, 8,79 Hz) , 7,69 (dd, 1H, J=10,0, 1,95 Hz), 7, 63 (m,
1H) , 7,38 (t, 1H, J=8, 55 Hz) , 7,04 (qd, 1H, J=6,84, 1, 47 Hz) .
19P NMR (376 MHz, aceton-de) : δ -123,0 (t) , -125,7 (p) , -150,8 (m) , -155,1 (d) , -160,1 (t) , -165,0 (t) .
MS (APCI-) 355, 9 m/z, 391,9 m/z, 558, 0 m/z.
··♦ φ ·* · · · φ · * • · φ · ΦΦΦ φ · φ • »·♦····♦· · • · · ♦ φ · « ♦ · · ·*« ··♦ ·· ·· ·· ··
111
Elementární analýza: pro C14H10NO2F2I vypočteno/nalezeno: C, 40,81/40,92,; H, 1,08/1,00; N, 2,50/2,32,
F
Preparát 40
Pentafluorfenyl-5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzoát
ΤΗ NMR (400 MHz, aceton-de) : Ó 9,11 (br. s) , 8,2 (dd, IH,
<7=11,24, 8,79 Hz) , 7,9 (d, IH, 7=1,95 Hz), 7,73 (dd, IH,
7=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, 7=8,55 Hz), 7,17 (dd, IH,
J=13,18, 6,83 Hz).
19F NMR (376 MHz, aceton-dg) : δ -96,8, -122,4, -155,0, -160,0,
-165,0.
MS (APCI-) 415,8 m/z (d), 453, 8 m/z (d) , 617,8 m/z (d) .
Elementární analýza: pro Ci3H7NO2BrF2l vypočteno/nalezeno: C, 34,39/36,61; H, 0,98/0,99; N, 2,26/2,09.
F
Preparát 41
Pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4, 5-difluorbenzoát ςΗ NMR (400 MHz, aceton-de) : δ 9,11 (br. s), 8,2 (dd, IH, (7=11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, IH, J=l, 95 Hz), 7,73 (dd, IH,
112 *0 *· 0 · 00* · • · · · · · • · 000 0 0 *
J=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, IH, J=8,55 Hz), 7,17 (dd, IH,
J=13, 18, 6, 83 Hz) .
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) : δ -125,5 (p) , -150,1 (m) , -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t).
MS (APCI-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
F
Preparát 42
Pentafluorfenyl-4, 5-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzoát
ΤΗ NMR (400 MHz, aceton-d6) : δ 8,92 (br. s.) , 8, 14 (dd, IH,
J=ll, 23, 8,79 HZ) , 7,75 (d, IH, J=l,46 Hz) , 7, 64 (dd, IH,
J=8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, IH, J=8,31 Hz) , 6,76 (dd, IH,
J=13, 19, 6, 84 Hz) , 2,24 (s, 3H).
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) : 6 -125, 78 (p) , -152,41 (m) , -155,1 (d) , -160,2 (t), -165,0 (t) .
MS (APCI-) 355, 9 m/z, 369,9 m/z, 386, 9 jn/z(d), 554,0 m/z.
Preparát 43
Pentafluorfenyl-2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluorbenzoát
B.t. 100,9-101,5°C;
113 ·· ·· » ···· > NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8,56 (s, IH) , 8,07 (ddd, 7=9, 3,
5,9, 2,0 Hz, IH) , 7,54 (dd, 7=11,0, 2,2 Hz, IH) , 7,35-7,22 (cm, 2H), 7,04 (td, 7=8,9, 2,0 Hz, IH) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-de): δ -125,8 (t, 7=10, 1 Hz), -126,7 (m) , -145,3 (d, 7=20,2 Hz), -153,3 (d, 7=20,2 Hz), -157,8 (t, 7=22,7 Hz), -162,9 (t, 7=21,5 Hz);
MS (APCI-) = 510,0/512,0.
Preparát 44
Pentafluorfenyl-2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluorbenzoát
B.t. 99,0-99,4°C;
2H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 8,59 (s, IH) , 8,07 (ddd, 7=9,0,
5,8, 2,0 Hz, IH) , 7,45 (dd, 7=11,2, 2,2 Hz, IH) , 7,30 (dt,
7=7,3, 9,2 Hz, IH) , 7,19-7,08 (m, 2H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-de): δ -125,6 (t, 7=10,1 Hz), -126,7 (m, 1F), -145,6 (d, 7=15,2 Hz), -153,3 (d, 7=20,2 Hz), -157,7 (t, 7=22,8 Hz), -162,8 (t, 7=20,2 Hz) ;
MS (APCI-) = 466,0.
Preparát 45
Pentafluorfenyl-2-(2,4-difluor-fenylamino) -3,4-difluor-benzoát ► ♦ ♦ « ·· ·· • *
114 :H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,58 (s, ÍH) , 8,07 (ddd, J=9,0, 5,9, 2,0 Hz, ÍH), 7,34-7,12 (cm, 3H) , 7,01 (m, ÍH) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-dg): δ -116,9 (s) , -122,6 (t, J=10, 1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J = 20,2 Hz), -153,5 (d, J= 20,2 Hz),
-157,7 (t, J=22, 8 Hz), -162,8 (t, <7=20,2 Hz) ;
MS (APCI-) = 450,0.
Preparát 46
Pentafluorfenyl-5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4difluor-benzoát
B.t. 92,5-93,2°C;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 8,62 (s, 1H) , 8,21 (dd, J=7,7, 2,1 Hz, ÍH), 7,34-7, 24 (m, 2H), 7,02 (m, ÍH) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-dg): δ -116,7 (m), -122,4 (m) , -128,1 (dd, J=20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J=17,7 Hz), -153,2 (d, J=20,2 Hz), -157,4 (t, <7=22,7 Hz), -162,8 (t, J=20,2 Hz);
MS (APCI-) = 483,9.
Preparát 47
O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylamin
Část A: Syntéza 2-(2-vinyloxy-ethoxy)-isoindol-1,3-dionu
115 β* «« ····
Ve 300 mL bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustil ethylenglykol-vinyl-ether (9,88 g, 112 mmol), trifenylfosfin (29,4 g, 112 mmol) a N-hydroxyftalimid (18,22 g, 111,7 mmol) a vzniklý roztok se ochladil na 0°C (v ledu). K tomuto roztoku se přikapal během 15 min diethylazodikarboxylát (18,0 mL, 114 mmol) a vzniklá reakční směs se nechala ohřát během 18 hodin na laboratorní teplotu. Reakční směs se zahustila a pevná látka se odfilltrovala a promyla chloroformem. Filtrát se déle zahustil a opět zfiltroval, tuhá fáze se promyla chloroformem. Získaný chloroformový roztok se zahustil a vzniklý olej se rozpustil v absolutním ethanolu (75 mL). Poškrábáním skleněnou tyčinkou látka zkrystalovala. Krystaly se odsály a překrystalovaly z horkého ethanolu za vzniku bezbarvých jehliček 2-(2-vinyloxy-ethoxy)-isoindol-1,3-dionu (13, 8 g,
53%) .
:H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,85 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 6,46 (dd, J=14,3, 6,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J=14,4, 2,2
Hz), 4,02 (m, 3H).
Část B: Syntéza O-(2-vinyloxy-ethyl)-hydroxylaminu
2-{2-Vinyloxy-ethoxy)-isoindol-1, 3-dion (13,8 g, 59,2 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (45 mL) . Po kapkách se přidal methylhydrazin (3,2 mL, 60 mmol) a vzniklý roztok se míchal 30 min při laboratorní teplotě. Získaná suspenze se zředila diethyletherem (150 mL) a zfiltrovala. Filtrát se zahustil ve vakuu. Vzniklý olej se destiloval (b.v. 60-65 °c při 20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) a získal se amin jako bezbarvá kapalina (4,6 g, 75% výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,49 (dd, J=14,3, 6,7 Hz, 1H) , 5,59 (br s, 2H) , 4,19 (dd, J=14,3, 2,2 Hz, 1H) , 4,01 (dd, J=6, 8,
2,2 Hz, 1H) , 3, 90-3,83 (m, 4H) ;
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151,7, 86, 8, 73, 7, 66, 0.
• »4 4 φ Β »· · 4 44
44 4 · ♦ · *
B Β 4 · 4·· 4 9 » » 44 44 444 ·
Β Β «444 4 ·
Β·4 4·« ·· »· ♦·
116
Preparáty 48-51 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu 47 v části A.
χ·°χχ^ο-ΝΗ2
Preparát 48
O- (2-methoxy-ethyl)-hydroxylamin ςΗ NMR (400 MHz, CDC13) : 6 5,21 (br s, 2 Η) , 3,82 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H) .
HO
NH2
Preparát 49
3-aminooxy-2,2-dimethyl-propan-l-ol
B.v. 148°C při 20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa);
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3,50 (s, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 0,86 (s, 6H) .
Preparát 50
O- (2,2-dímethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylamin
NMR (400 MHz, CDC13) : 8 5,50 (bs, IH) , 4,32 (m, IH) , 4,04 (t, <J=6, 81 Hz, IH), 3,72 (m, 2H) , 3,67 (m, IH) , 1,41 (s, 3H) ,
1,34 (s, 3H) ;
MS(APCI+)= 148.
• ·
117
Preparát 51
O-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]-hydroxylamin
B.v. 95-100°C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa) ;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 5,96 (br. s, 2H) , 3,62 (t, J=4,3
Hz, 2H), 3, 55-3,47 (m, 4H), 3,42 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) ;
MS (APCI+) = 136,1.
ΗΟ^ζ\θ-ΝΗ2
Preparát 52 2-aminooxy-ethanol
2-Aminooxy-ethanol se připravil podle publikovaného postupu: D. Dhanak, C. B, Reese: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 19Θ7, 2829.
Preparát 53
2-aminooxy-propan-l-ol
2-Aminooxy-propan-l-ol se publikovaného v literatuře (J. E. Garst, J. P. Long, S. Heintz
NMR (400 MHz, CDC13). : δ 5,41 (dd, <7=11,7, 2,8 Hz, IH) , 3,52 (d, J=6, 4 Hz, 3H) .
připravil podle postupu
G. Cannon, P. J. Mulligan, J.
<7. Med. Chem. 1973, 16, 287) .
(br s, 2H) , 3,77 {m, IH) , 3,58 (dd, <7=11,7, 6,9 Hz, IH) , 1,02 * · ·« ** ·· * * · ϊ · · ·«· » • · · · · ·
... ··· ·· ··
118
»» ··
Preparát 54
3-aminooxy-propan-l-ol
3-Aminooxy-propan-l-ol se připravil podle postupu publikovaného v literatuře (B. J. Ludwig, D. B. Reisner, M. Meyer, L. S. Powell, L. Simet, F. J. Stiefei: J. Med. Chem. 1970, 13, 60) .
XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3,84 (t, U=5,8 Hz, 2H) , 3,74 (t,
J=5,8 Hz, 2H), 1,85 (quintet, J=5, 8 Hz, 2H).
Preparát 55.
O-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylethyl)-hydroxylamin
K živě míchané suspensi 1,2,4-butantriolu (5,8 g, 54,6 mmol) v dichlormethanu (20 mL) se přidal 2,2-dimethoxypropan (6,8 mL, 54,6 mmol) a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Po 5 minutách se roztok zhomogenizoval a nechal se míchat dalších 30 minut. Reakční směs se pak zahustila ve vakuu za vzniku (2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-yl)-ethanolu (7,72 g, 96,7%). K míchanému roztoku (2,2-dimethyl-[1, 3]-dioxolan-4yl)-ethanolu (6,95 g, 47,5 mmol), trifenylfosfinu (12,5 g, 47,5 mmol) a N-hydroxyftalímidu v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (200 mL) se při 0°C pomalu (během 20 minut) přidal diethylazodikarboxylát. Tmavě červený roztok se nechal míchat 2 hodiny při 0°C a pak se nechal ohřát na laboratorní teplotu za stálého 17 hodinového míchání. Žlutý roztok se ·· ····
119 zahustil ve vakuu a zbytek se rozpustil v chloroformu (100 mL) . Pevná látka se odfiltrovala a filtrát se zahustil. Tato filtrace se opakovala dvakrát. Získaný žlutý olej se čistil chromatografií na silikagelu, eluční směsí hexan-ethyl-acetát (4:1) a získal se 2-[2-(2,2-dimethyl-[1, 3]dioxolan-4-yl)ethoxy]-isoindol-1, 3-dion (8,1 g, 58,7%). K roztoku 2-[2-(2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-ethoxy[-isoindol-1,3-dionu (0, 86 g, 2,95 mmol) v dichlormethanu (10 mL) se při 0°C za míchání přidal methylhydrazin (0,16 mL, 2,95 mmol). Vzniklý roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu a míchal se 3 dny. Vzniklá suspenze se zředila diethyletherem (20 mL) a zfiltrovala se. Filtrát se zahustil ve vakuu za vzniku O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylethyl)-hydroxylaminu (0,36 g, 75,3%).
2H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,18 (q, J=5, 9, IH) , 4,07 (dd, <7=5,9, 7,8, IH) , 3,86 (t, <7=6,2 Hz, 2H) , 3,56 (t, <7=7,6 Hz, IH), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) .
MS (APCI + ) =162 .
HO.
NH
Preparát 56 l-aminooxy-3-morfolin-4-yl-propan-2-ol
Krok A.
Syntéza 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-isoindol-1,3dionu:
K roztoku W-hydroxyftalimidu (17,1 g, 105 mmol) a 4oxiranylmethyl-morfolinu (14,3 g, 100 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (200 mL) se přidal triethylamin (15,0 mL, 108 mmol). Vzniklá temně červená reakční směs se zahřívala 18
120
h na 85°C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek zředil ethyl-acetátem (200 mL) a promyl vodou (3 x 100 mL) a solankou (2 x 75 mL) . Organická fáze se sušila bezvodým síranem hořečnatým a zahustila ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (chloroform-methanol, 19:1) za postkytnutí 2-{2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-isoindol1,3-dionu (7,96 g, výtěžek 25%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,84 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H) , 4,26 (dd, J=10,8, 3,4 Hz, IH) , 4,18-4,10 (m, 2H) , 3,72 (m, 4H) ,
2,70-2,47 (ra, 6H).
MS (APCI+)= 307,2.
Krok B.
Syntéza l-aminooxy-3-morfolin-4-yl-propan-2-olu:
Roztok 2-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-isoindol-l,3dionu (7,96 g, 26,0 mmol) v dichlormethanu (50 mL) se ochladil na 0°C a podrobil reakci s methylhydrazinem (1,45 mL, 27,3 mmol) . Reakční směs se míchala 5 min při 0°C a 2 h při laboratorní teplotě. Přidalo se 200 mL etheru, heterogenní směs se zfiltrovala a získané krystaly se promyly etherem (300 mL). Etherický roztok se zahustil ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu. Elucí směsí chloroformmethanol (4:1) se získal l-aminooxy-3-morfolin-4-yl-propan-2ol (3,21 g, výtěžek 70%) jako bezbarvá pevná látka. Rekrystalizací (ether-dichlormethan) se získaly bezbarvé jehličky o b.t. 83-85°C;
NMR (4 00 MHz, DMSO-de) : 6
Hz, IH) , 3,81 (m, IH) , 3,53
3,38 (m 2H), 2,41-2,30 (m, 4H) Elementární analýza: pro
47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N,
5,96 (br s, 2H) , 4,56 (d, (zdánlivý t, <7=4,6 Hz 4H) , , 2,29-2,17 (m, 2H).
C7H16N2O3 vypočteno/nalezeno 15,90/15,65.
<7=4,4 3, 50C, • · to · ·
121
Preparáty 57-62 se připravily obecným postupem uvedeným pro přípravu preparátu 56.
Preparát 57 l-aminooxy-3-fenoxy-propan-2-ol
B.t. 67,5OC;
TH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ 7,27 (m, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 6,06 (s, 2H) , 5,07 (d, <7=3,7 Hz, IH) , .4,02 (m, IH) , 3,92 (dd, <7=10,0, 4,3 Hz, IH) , 3,84 (dd, <7=10,0, 6,1 Hz, IH) , 3,59 (m,
2H) ;
MS (APCI+) = 183,0.
Preparát 58 l-aminooxy-butan-2-ol :H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,49 (br s, 2H) , 3,78 (m, IH) , 3,65 (dd, <7=11,2, 2,4 Hz, IH) , 3, 54-3, 45 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 0, 91 (t, J=7,6 Hz, 3H) ;
MS (APCI+) = 105,9.
HO.
o'NH
Preparát 59 l-aminooxy-propan-2-ol • ·
122
J=3, 9
Hz,
B.v. 85-87°C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa) ;
XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : 6 5,96 (br s, 2H) , 4,58 (d,
Hz, IH), 3,80 (m, IH) , 3,41-3,28 (m, 2H) , 0,99 (d, J=6
3H) .
Preparát 60 l-aminooxy-2_methyl-propan-2-ol XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4,84 (br s, 2H) , 3,50 (s, 2H) (s, 6H) .
1, 15
OH
Preparát 61 l-aminooxy-3-methoxy-propan-2-ol 4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 5,95 (br, 2H, NH2) , 4,76 (br, OH), 3,72-3, 78 (m, IH) , 3,36-3, 46 (m, 2H) , 3,19-3,26 <m,
3,19 (s, 3H) ;
MS (APCI+) = 121,9.
IH, 2H) ,
Preparát 62 l-aminooxy-3,3,3-trifluor-propan-2-ol
123 XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 5,40 (br, 2H, NH2) , 3,60-4,10 (m,
3H) ;
MS (APCI+) = 145,9.
Preparát 63 trans-(2-aminooxymethyl-cyklopropyl)-methanol
Krok A:
K suspenzí lithiumaluminiumhydridu (7,6 g, 0,3 mol) v tetrahydrofuranu (150 mL) se po kapkách během 15 minut při 0°C přidal diethyl-trans-1,2-cyklopropan-dikarboxylát (18,6 g, 0,1 mol) . Vzniklá reakční směs se poté zahřívala k varu 20 h. Reakční směs se ochladila na 0°C a opatrně se rozložila vodou (7,7 mL) , 10% vodným hydroxidem sodným (7,7 mL) a vodou (23 mL) . Vzniklé pevné podíly se odfiltrovaly a filtrát se sušil síranem sodným a zahustil se za sníženého tlaku. Vzniklý olej se destiloval za sníženého tlaku a poskytl trans-2(hydroxymethyl-cyklopropyl)-methanol (7,5 g, výtěžek 73%) jako bezbarvou kapalinu o b.v. 142-144°C/20 mm Hg (1 mm Hg - 133,3 Pa) .
Krok B:
Roztok trans-2-(hydroxymethyl-cyklopropyl)-methanolu (7,5 g, 73 mmol), trifenylfosfinu (19,3 g, 73 mmol) a W-hydroxyftalimidu (73 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 mL) se ochladil na 0°C a přidal se diethyl-azodikarboxylát. Vzniklá reakční se nechala samovolně ohřát na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Reakční směs se zahustila na asi 1/8 původního objemu a zfiltrovala se. Odfiltrované krystaly se promyly etherem a spojené podíly (filtrát a promývací ether) se zahustily ve vakuu. Surový produkt se rozpustil v
124 dichlormethanu. Přidal se methylhydrazin (73 mmol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly. Zahuštění filtrátu poskytlo další krystaly, které se rovněž odfiltrovaly. Konečný filtrát se zahustil a destiloval za sníženého tlaku a poskytl trans- (2aminooxymethyl-cyklopropyl)-methanol (3,84 g, výtěžek 45%), jako bezbarvý olej o b.v. 183°C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,80 (br, NH2) , 3, 50-3,70 (m, 2H) , 3,30-3,42 (m, 2H) , 0,95-1,15 (m, 2H) , 0, 40-0, 60 (m, 2H) ;
MS (APCI+) = 117,9.
Preparát 64 (1-aminooxymethyl-cyklopropyl)-methanol
Krok A:
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (150 mL) se za míchání při 0°C po kapkách během 1 h přidal diethyl-1,1cyklopropan-dikarboxylát (25 g, 0,13 mol). Poté se reakční směs zahřívala k varu dalších 18 h. Reakční směs se ochladila na 0°C a postupně se rozložila vodou (10 g) , pak 10% vodným hydroxidem sodným (10 g) a vodou (30 g) . Směs se zfiltrovala a filtrát se sušil uhličitanem draselným a zahustil se za sníženého tlaku. Destilace poskytla (1-hydroxymethyl-cyklopropyl)-methanol (8,8 g, výtěžek 66%) jako bezbarvý viskozní olej .
> NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,57 (s, 4H) , 3,26 (s, 2H) , 0,48 (s, 4H) .
Krok B:
125 (1-Hydroxymethyl-cyklopropyl)-methanol (4,08 g, 0,04 mol), Nhydroxyftalimid (6,53 g, 0,04 mol) a trifenylfosfin (10,50 g, 004 mol) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (100 mL) a míchaly 1,5 h při 0°C. Při 0°C se přidal diethylazodikarboxylát (6,97 g, 0,04 mol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. Opakované koncentrování reakční směsi z chloroformu a filtrace vznikajících krystalků (trifenylfosfin-oxid) poskytla surový produkt, který se dále čistil chromatografií na silikagelu. Eluce hexan/ethylacetátem (3:2) poskytla 2-(1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-isoindol-1,3-dion (5,63 g, výtěžek 57%) jako bílou
pevnou látku.
XH NMR (4 00 MHz, CDCI3) : δ 7,82-7,85 (m, 2H), 7,74-7,78 (m,
2H), 4,19 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 0,63 (s, 4H).
Krok C:
K míchanému roztoku 2— (1 -hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy) -
isoindol-1,3-dionu (5,63 g, 22,8 mmol) v dichlormethanu (60
mL) se při 0°C přidal methylhydrazin (1,1 g, 23,8 mmol). Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc, zfiltrovala a zahustila za sníženého tlaku. Destilace poskytla čistý (1-aminooxymethyl-cyklopropyl)-methanol (2,9 g, výtěžek 71%) jako bezbarvý olej o b.v. 140°C/20 mm Hg (1 mm Hg = 133,3 Pa) .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 4,00 (br s, NH2) , 3,61 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H), 0,49 (s, 4H);
MS (APCI+) = 117,9.
Preparát 65
O-[3-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-hydroxylamin • ·
126 • · * · * · · · · • · · · · · · « a · • « · ♦ · a β · ««·»·· ·· ·* «·
Krok A:
K míchanému roztoku N-hydroxyftalimidu (20,6 g, 123 mmol) v dimethylformamidu (95 mL) se přidal diisopropylethylamin (43 mL, 24 6 mmol) . Po 5 minutách se k reakční směsi přidal 3brompropanol (11,5 mL, 127 mmol) a reakční směs se zahřívala 18 h na 80°C. Ochlazený roztok se zředil ethyl-acetátem (700 mL) a promyl se vodou (4 x 500 mL) a nasycenou solankou (2x 500 mL) , sušil nad síranem sodným a zahustil na olej, který stáním poskytl pevný nahnědlý 2-(3-hydroxy-propoxy)-isoindol1,3-dion (17,5 g, výt. 65%).
TH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (m, 2H) , 7,74 (m, 2H) , 4,36 (t, <7=5,6 Hz, 2H), 3,92 (t, <7=5, 9 Hz, 2H) , 1,98 (q, <7=5,9, 2H) .
Krok B:
K roztoku 2-(3-hydroxy-propoxy)-isoindol-1,3-dionu (17,5 g,
79.1 mmol) a imidazolu (5,92 g, 86,1 mmol) v dichlormethanu (200 mL) se přidal terc-butyldimethylsilyl-chlorid (13,2 g,
86.1 mmol). Po 30 min se reakční směs převedla do dělící nálevky a třepala se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou (400 mL) . Organická vrstva roztokem natrium-bikarbonátu, zahuštěním ve vakuu poskytla (terc-butyl-dimethyl-silanyloxy) (26, 3 g, výt. 99%) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,76 <7=5,9 Hz, 2H) , 3,77 (t, <7=6,0 H
0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
se promyla nasyceným vodným sušila síranem hořečnatým a jako viskosní kapalinu 2—[3— -propoxy]-isoindol-1,3-dion (m, 2H), 7,67 (m, 2H) , 4,25 (t, z, 2H) , 1,91 (q, <7=6,1 Hz, 2H) ,
Krok C:
Roztok 2-[3-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-isoindol-1, 3-dionu (26,3 g, 78,3 mmol) v dichlormethanu (120 mL) se ochladil na 0°C a přidal se methylhydrazin (16,1 g, 78,3 mmol) . Reakční směs se míchala 30 min při 0°C a pak se zfiltrovala. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku, zbytek se
127 opět rozpustil v etheru a chladil přes noc (4°C) . Vzniklý krystalický materiál se odstranil filtrací a filtrát se zahustil za sníženého tlaku a poskytl 0- [3- (te_rc-butyldimethyl-silanyloxy)-propyl]-hydroxylamin (15,95 g, výt. 99%) jako bezbarvý olej.
2H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 4, 69 (br s, 2H) , 3,67 (t, 7=6,3 Hz,
2H) , 1,78 (q, 7=6,3 Hz, 2H) , 0,88 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) ;
MS (APCI+)=206, 1.
Elementární analýza: pro C9H23NO2SÍ vypočteno/nalezeno: C, 52,64/52,22; H,11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
Preparát 66
O-[4-(terc-Butyl-difenyl-silanyloxy)-butyl]-hydroxylamin
Krok A:
K roztoku 1,4-butandiolu (5 g, 55 mmol) v dichlormethanu (10 mL) obsahujícím diisopropylethylamin (10 mL) se během 2 h v atmosféře dusíku při 18°C přidal po kapkách tercbutylchlordifenylsilan (5 ml, 18 mmol). Vzniklý roztok se míchal 4 hodiny při laboratorní teplotě a zahustil za sníženého tlaku. Čištění sloupcovou chromatografíí (hexan/ethyl-acetát, 1:1) poskytlo 4-(terc-butyl-difenylsilanyloxy)-butan-l-ol (10,2 g, výt. 85%) jako bezbarvý olej. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,62-7,71 (m, 4H) , 7,32-7,43 (m, 6H) , 3, 63-3, 69 (m, 4H) , 1,83 (br s, IH) , 1,59-1,71 (m, 4H) , 1, 03 (s, 9H) .
Krok B:
128
4-{terc-Butyl-difenyl-silanyloxy)-butan-l-ol (10,0 g, 30,5 mmol), trif enylf osf in (8,0 g, 30 mmol) a W-hydroxyftalimid (4,97 g, 30,5 mmol) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (200 mL) při 0°C a získaný roztok se míchal 1 hodinu při 0°C. Při 0°C se přidal diethyl-azodikarboxylát (5,31 g, 30,5 mmol) a reakční směs se nechala pomalu ohřát na laboratorní teplotu
a míchala se přes noc. Reakční směs se zahustila za sníženého
tlaku a zbytek se rozpustil v chloroformu. Následovala
krystalizace, bílá pevná látka se odfiltrovala Filtrát se
zahustil a čistil sloupcovou chromatografií (hexan/ethyl-
acetát (3/1)) za vzniku bezbarvých krystalů 2-[4-(terc-butyldifenyl-silanyloxy) -butoxyl] -isoindol-1, 3-dionu (11,06 g, výt. 77%) .
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7,84 (s, 4H) , 7,59 (dd, 7=7,6, 1,0 Hz, 4H) , 7,39-7,43 (m, 6H) , 4,13 (t, 7=6,4 Hz, 2H) , 3,68 (t,
7=5,8 Hz, 2H) , 1,67-1,78 (m, 4H) , 0,95 (s, 9H) .
Krok C:
Roztok 2-[4-{terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butoxyl]-isoindol1,3-dionu (11,1 g, 23,4 mmol) v dichlormethanu (100 mL) se nechal reagovat s methylhydrazinem. Reakční směs se míchala přes noc a pak se zfiltrovala. Filtrát se zahustil a čištěním sloupcovou chromatografií [hexan/ethyl-acetát (3,5/1)] poskytl O-[4-(terc-butyl-difenyl-silanyloxy)-butyl]-hydroxylamin (7,2 g, výt. 90%) jako bezbarvý olej.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7, 62-7,66 (m, 4H) , 7, 33-7,42 (m,
6H) , 3, 64-3,68 (4H), 1,54-1,70 (m, 4H) , 1,02 (s, 9H) .
MS (APCI+) = 344,2.
HO
NH2
Preparát 67:
2-aminooxy-2-methyl-própan-l-ol
129
Krok A:
K míchanému roztoku t-butyl-N-hydroxykarbamátu (2,38 g, 17,87 mmol) v absolutním ethanolu (50 mL) se přidal hydroxid draselný (1,2 g, 21,45 mmol) a ethyl-2-bromisobutyrát (3,15 mL, 21,45 mmol). Reakční směs se zahřívala k varu 17 hodin. Pevné látky se odfiltrovaly a filtrát zahustil. Získaný zbytek se roztřepal mezi diethylether a vodu. Vodné podíly se extrahovaly dvakrát etherem. Organické vrstvy se spojily a sušily nad Na2SO<i, filtrovaly a zahustily ve vakuu a poskytly ethyi-2-Boc-aminooxy-2-methyl-propionát jako čirý olej (4,2 g, výt. 95%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,34 (bs, IH) , 4,16 (q, J=13,9, 6,6
Hz, 2H) , 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H) , 1,16 (t, J=7, 1 Hz, 3H) ;
MS (APCI-)=246,0.
Krok B:
Ethyl-2-Boc-aminooxy-2-methyl-propionát (2,54 g, 10,27 mmol) se rozpustil v čerstvě předestilovaném THF (100 mL) , ochladil na 0°C a přidal se k roztoku 2,0 M lithiumborohydridu (10,3 mL, 20,54 mmol) v THF. Ledová lázeň se odstavila a reakce se zahřívala k varu. Po 17 hodinách se reakční směs ochladila na 0°C, rozložila methanolem a zahustila za vakua. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a 1M roztok hydroxidu sodného. Organické vrstvy se promyly dvakrát 1M roztokem hydroxidu sodného, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, sušily se nad Na2SO4, zfiltrovaly a zahustily za vakua za vzniku 2Boc-aminooxy-2-methyl-propan-l-olu (1,50 g, výt. 71%) jako bílé pevné látky.
:Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,84 (bs, IH) , 3,37 (s, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H) ;
MS (APCIj = 204,0.
Krok C:
2-Boc-aminooxy-2“methyl-propan-l-ol (0,21 g, 1,02 mmol) se
130
9 ·· ·9 »9 ·ν·*
99 * · · 9 9 · • 9 · 9 999 · * ·
9 99 99 999 9 · • · · 9 · * ««·· ····«* 99 99 9« 99 rozpustil v methanolu (5 mL) a 1 minutu se sytil suchým plynným chlorovodíkem. Po jednohodinovém míchání se reakční směs zahustila za vakua a k získanému zbytku se přidal diethylether, za vzniku bílé tuhé látky. Ta se promyla několikrát diethyletherem a sušila za vakua za vzniku 2aminooxy-2-methyl-propan-l-olu jako soli s HCI (0,09 g, výt. 63%) .
A NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 3,61 (s, 2H) , 1,16 (s, 6H) ;
MS (APCI+) = 105,9.
Preparát 68
O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yl)-hydroxylamin
Krok A:
2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-5-ol se připravil, jak bylo popsáno dříve (D. C. Forbes a spol.: Synthesis, 1998, 6, 879-882).
NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 4,91 (d, J=5,l, IH) , 3, 70-3, 75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) ;
MS(APCI+)= 132,9.
Krok B:
K míchanému roztoku 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-olu (1,50 g, 11,35 mmol), N-hydroxyftalimidu (1,85 g, 11,35 mmol) a trifenylfosfinu (2,98, 11,35 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 mL) se při 0°C přidal diethyl-azodikarboxylát (2,3 mL, 14,75 mmol). Vzniklý roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 hod. míchání se směs zahustila ve vakuu a smísila s chloroformem za vzniku bílých pevných podílů. Ty se odfiltrovaly a filtrát se zahustil. Zbytek se čistil
131 • φ φφ φφ ,(»··· * · · · φφφ φ · · • φ «φφφφ φ φ φ • φφφφφφφ·· · • · φ · < φ · « φ φ φφφ ·*· ·♦ φφ φφ φφ sloupcovou chromatografií (hexan/ethyl-acetát 4:1) a získal se 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-isoindol-1,3-dion jako čiré krystaly (1,74 g, výt. 55% po dvou krocích).
ςΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,83 (s, 3H) , 4,11-4,12 (m, ÍH) ,
4, 04-4,09 (m, 2H), 3, 92-3,96 (m, 2H) , 1,32 (s, 3H) , 1,25 (s,
3H) ;
MS(APCI+)= 278,0.
Krok C:
K míchanému roztoku 2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-isoindol-1, 3-dionu (1,72 g, 6,20 mmol) v dichlormethanu (15 mL) při 0°C se v atmosféře dusíku přidal methylhydrazin (0,36 mL, 6,82 mmol) a roztok se nechal ohřát na laboratorní teplotu. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs zahustila ve vakuu a smísila s diethyletherem. Pevné podíly se odfiltrovaly a spojené filtráty se zahustily a poskytly O-(2,2-dimethyl[1, 3]dioxan-5-yl)-hydroxylamin jako žlutý olej (0,97 g, 100%).
3H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 5,98 (bs, 2H) , 3,84-3, 87 (m, 2H) ,
3, 66-3, 68 (m, 2H) , 3,30-3,35 (m, 1H) , 1,29 (s, 3H) , 1,22 (s,
3H) ;
MS(APCI+)= 147,9.
Preparát 69
O-(2,2,5,5-tetramethyl-[1,3]dioxan-4-ylmethyl)-hydroxylamin
Krok A:
K míchanému roztoku N-hydroxylaminu (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) v bezvodém ethanolu (50 mL) se přidal l-brom-3-methylbut-2-en (Aldrich, 1,4 mL, 12,0 mmol) a hydroxid draselný (0,67 g, 12,0 mmol). Reakční směs se míchala 4 hodiny při *»·*
4 · · · * 4 ·« · ·
4» 44 4 4 4
Β 4 · 4 «4 4
4 · · ·
4 4 4 «
444 444 4· 4»
132
50°C, zahustila se ve vakuu a zbytek se potom rozpustil v ethyl-acetátu, přidala se voda a oddělila se organická vrstva. Ta se promyla dvakrát vodou, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala se a zahustila ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Shromážděná látka se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu v 10% methanolu v dichlormethanu za vzniku 2-(3-methyl-but-2enyloxy)-isoindol-1,3-dionu (0,53 g, 23 %) .
4Η NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 7,81 (s, 4H) , 5,38 (t, J=l,5, IH) , 4,57 (d, <7=7,6, 2H) , 1,67 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) ;
MS(APCI+)= 232,0.
Krok B:
2-(3-Methyl-but-2-enyloxy)-isoindol-1,3-dion se rozpustil v roztoku t-butanol/THF/H2O (10 mL/3 mL/Ι mL) , přidal se Nmethylmorfolin-W-oxid (0,085 g, 0,73 mmol) a katalytické množství dihydrát kalium-osmátu. Po 17 h míchání se reakční směs zředila nasyceným roztokem natrium-metabisulfátu a vytřepala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla dvakrát nasyceným roztokem natrium-metabisulfátu, dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly se, zahustily ve vakuu a poskytly 2(2,3-dihydroxy-3-methyl-butoxy)-isoindol-1,3-dion jako čirý olej, který se smísil s dichlormethanem (10 ml), 2,2-dimethoxypropanem (0,12 mL, 0,75 mmol) a katalytickým množstvím kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchala 17 hodin, poté se zahustila ve vakuu a roztřepala mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, shromáždila a sušila nad Na2SO4, zfiltrovala se a zahustila ve vakuu za poskytnutí (2,2,5,5tetramethyl-[1,3]dioxan-4-ylmethoxy)-isoindol-1,3-dion jako světle hnědké pevné látky (0,158 g, 77,1%).
7Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,82 (s, 4H) , 4,12-4,26 (m, 2H) ,
4,04-4,07 (m, IH), 1,22 (s, 9H) , 1,17 (s, 3H) , 0,97 (s, 3H) .
133
4 • ·· • 4 4· 444 «
44 4 « 4 ft 4 • * *
• 4 · 4 444 4 · ♦
• • «4 4 « 4 4 4 · •
• • 4 4 4 4 4 4 4 «
Krok C:
(2,2,5,5-Tetramethyl-[1,3]dioxan-4-ylmethoxy) -isoindol-1,3dion (0,158 g, 0,52 mmol) se rozpustil v dichlormethanu (3 mL) , ochladil na 0°C a přidal se methylhydrazin (30 pL, 0,57 mmol) . Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila diethyletherem a pevné podíly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil ve vakuu za poskytnutí O-(2,2,5,5-tetramethyl[1,3]dioxan-4-ylmethyl)-hydroxylamin jako žlutý olej (0,042 g, 46%) .
ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 6,06 (bs, 2H) , 3, 84-3, 87 (m, IH) , 3, 50-3, 59 (m, 2H) , 1,26 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) .
MS (APCI+) = 176,9.
Preparát 70 (5)-(+)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol
Krok A:
K míchané suspenzi D-mannitolu (1,82 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (21 mL) a dimethylformamidu (9 mL) se při laboratorní teplotě přidal monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,02 g, 0,1 mmol) a pak 2,2-dimethoxypropan (2,8 mL, 0,023 mmol). Reakční směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě, potom se přidal další 2,2-dimethoxypropan (0,3 mL, 2,4 mmol) . Suspenze se zahřála na 40-45 °C a míchala se 2 h. Poté se kyselina neutralizovala natrium-bikarbonátem (1,8 g, 0,016 mmol) a směs se míchala 30 minut. Přebytek Na2CO3 se odfiltroval a promyl tetrahydrofuranem (5 mL). Filtrát se zahustil. Ke zbylému světle žlutému oleji se přidal toluen (15 • · · · • · · · ,
134 mL) a směs se míchala při 3-5°C dokud nevznikla světle žlutá želatinová pevná látka. Ta se odfiltrovala a promyla hexanem (2x5 mL). Produkt se sušil ve vakuové sušárně 18 h a poskytl
1,2:5, 6-di-0-isopropyliden-£)-mannitol (1,24 g, 47,3%) jako špinavě bílou látku o b.t. 110-113°C.
Krok B:
K roztoku 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-D-mannitolu (50 g, 0,191 mol) ve vodě (700 mL) se přidal pevný natrium-bikarbonát (20 g). Vzniklý roztok se míchal do rozpuštění pevné látky, a pak se ochladil v ledové lázni. K roztoku se pomalu po částech přidával pevný jodičnan sodný (81,5 g, 0,381 mol). Uvolňoval se plyn. Bílá směs se míchala při laboratorní teplotě 2 hodiny. Přidal se pevný chlorid sodný (30 g) a směs se míchala 15 min. Pevná bílá látka se odfiltrovala. Filtrát se ochladil v ledové lázni. Pomalu se přidal pevný natriumborohydrid. Uvolňovaly se bublinky plynu. Směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala se přes noc. Mléčně zakalená směs se změnila na čirý roztok. Vodný roztok se extrahoval dichlormethanem (3 x). Organická fáze se promyla solankou, a sušila nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za vakua se isoloval (S)(+)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol jako bezbarvý olej, který sušením za vysokého vakua přes noc při laboratorní teplotě poskytl 34,82 g (60%); MS (APCI+) = 133 (M++l).
Preparát 71 (R)-(+)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol
Krok A:
K roztoku kyseliny L-askorbové (83,9 g, 0,477 mol) ve vodě (600 mL) se přidal Pd/C (10%, 8,3 g). Směs se hydrogenovala 62
135 h při 331 kPa {48 psi) a 18 °C v hydrogenačním zařízeni podle
Parra. Reakční směs se zfiltravala, filtrát se zahustil ve vakuu a po 18 h sušení ve vakuové sušárně při 50°C se isoloval γ-lakton kyseliny L-gulonové (81,0 g, 96%) jako našedlá pevná látka o b.t. 182-184°C.
Krok B:
γ-Lakton kyseliny L-gulonové (25,0 g, 140,3 mmol) se rozpustil ve směsi tetrahydrofuranu (140 mL) a dimethylformamidu (200 mL) . Přidal se monohydrát kyseliny p-toiuensulfonové (2,67 g, 14,0 mmol), reakční směs se ochladila na 0-5 °C v ledové lázni, po kapkách se přidal 2,2-dimethoxypropan (22,4 mL, 182,4 mmol) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 18 h. Směs se neutralizovala pevným uhličitanem sodným (24,0 g) a míchala 1 h. Pevná fáze se odfiltrovala a promyla tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuran se odpařil za vakua a DMF se oddestiloval za vysokého vakua. Zůstavší oranžová pevná látka se rozmělnila do toluenu (300 mL) , zfiltrovala, promyla toluenem (20 mL) , sušila 3 dny ve vakuové sušárně při 40 °C a poskytla γ-lakton kyseliny 5,6-isopropyliden-L-gulonové (28,9 g, 94%) jako světle oranžovou pevnou látku o b.t. 155-158 °C; MS( APCI+) = 219,0 (M++l).
Krok C:
K suspenzi γ-laktonu kyseliny 5,6-isopropyliden-L-gulonové (15,16 g, 69,5 mmol) ve vodě (0,3 L) se za míchání přidal po malých částech pevný jodičnan sodný při 3-5 C. Kyselost směsi se upravila na pH 5,5 IN vodným hydroxidem sodným. Suspenze se míchala při laboratorní teplotě 2 h, pak se nasytila chloridem sodným (20,0 g) a zfiltrovala. K filtrátu se při 3-5 °C po malých částech přidal NaBH4 (10,5 g, 0,278 mol). Reakční směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě. Přebytek natriumborohydridu se rozložil acetonem (100 mL) a míchání pokračovalo 30 minut. Aceton se odstranil za sníženého tlaku a
A A A A
136 vodný zbytek se extrahoval dichlormethanem (3 x 300 mL) a
EtOAc (3 x 300 mL) . Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly, odpařily a poskytly (R)-( + )(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanol (5,07 g, 55,7%) jako bezbarvou čirou kapalinu: MS( APCI+) = 132,9 (M++l).
Preparát 72
Příprava (A)-O-(2f2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu a (Sj-O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylaminu (R) -0-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylamin a (S) -0-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylamin se připravily z (S)-( + )-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanolu a (R)-(-)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-methanolu pomocí následujícího postupu:
Krok A:
Do 3 L baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou se pod atmosférou dusíku nadávkoval Nhydroxyftalimid (68,0 g, 0,416 mol) a tetrahydrofuran (1,2 L) . K tomuto roztoku se přidal trifenylfosfin (109,2 g, 0,416 mol) a (R) - nebo (S) - (2,2-dimethyl-[1,3] dioxolan-4-yl)-methanol (55,0 g, 0,416 mol) . Směs se ochladila na 3-5 °C a po kapkách se přidal diethyl-azodikarboxylát (85,2 mL, 0,541 mol) tak, aby teplota směsi nepřestoupila 15 °C. Reakční směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala 18 h. Tetrahydrofuran se odpařil za sníženého tlaku. Ke vzniklé oranžová pevné látce se přidal dichlormethan (0,5 L) a směs se míchala 1 h.
137
Odfiltrovala se bílá pevná látka (Ph3PO) a promyla se dichlormethanem (0,1 L). Odstranilo se rozpouštědlo a ke vzniklé pevné látce se přidal ethanol (0,5 L) . Směs se míchala 2 h při 3-5 ’C. Bílá látka se odfiltrovala, promyla malým množstvím chladného EtOH a sušila ve vakuové sušárně při 40 °C za vzniku (S) - nebo (A)- (2,2-dimethyl-[1, 3]dioxolan-4ylmethoxy)-isoindol-1,3-dionu (112,5 g, 97%) jako pevné bílé látky.
A NMR (CDCla) : δ 1,33 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 3,96 (m, IH) ,
4,15 (m, 2H) , 4,30 (m, IH) , 4,48 (m, IH) , 7,59 (m, 2H) , 7,84 (m, 2H);
MS ( APCI+)=278 (M++l) .
Krok B:
K míchanému roztoku (Sj- nebo (A)- (2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-isoindol-1,3-dionu (74,9 g, 0,27 mol) v dichlormethanu (480 mL) se při 3-5 °C přikapal methylhydrazin (15,8 mL, 0,29 mol). Barva suspenze se změnila ze žluté na bílou. Chladící lázeň se odstavila a směs se míchala 2 h za laboratorní teploty. Vzniklá suspenze se zahustila na rotační odparce. K pevné bílé látce se přidal ether (0,5 L) a vzniklá směs se míchala 1,5 h při laboratorní teplotě. Bílé krystaly se odfiltrovaly a promyly etherem (0,2 L). Filtrát se zahustil na rotační odparce a poskytl (S)- nebo (A)-O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl) -hydroxyl-amin (39, 0 g, 98, 3%) .
2H NMR (CDCls) : δ 1,35 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 3,73 (m, 3H) ,
4,05 (m, IH) , 4,33 (m, IH) , 5,39 (m, 2H) ;
MS ( APCI + )=148,1 (M+ + l).
• a a a a a a ·
138
Preparát 73
O-(2-fenylamino-ethyl)-hydroxylaminhydrochlorid
0-(2-Fenylamino-ethyl)-hydroxyl amin se připravil z 2-fenylaminoethanolu podle obecného postupu přípravy preparátu 48 a isoloval se jako hydrochlorid krystalizaci z etherického roztoku chlorovodíku.
XH NMR (DMS0-d6) δ 7,12 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 6,72-6,61 <m, 3H) ,
4,16 (t, J=5,4 Hz, 2H) , 3,35 (t, J=5,4 Hz, 2H) ;
MS (APCI + ) = 153,1 (M++l).
Preparát 74 t-butyl-{2-aminooxy-ethyl)-methyl-karbamát
Krok A:
t-Butyl-(2-aminooxy-ethyl)-methyl-karbamát se připravil jak bylo popsáno dříve: R. E. Mewshaw a spol.: J. Med. Chem. 1999, 42, 2007
Krok B:
K míchanému roztoku t-butyl-(2-aminooxy-ethyl)-methyl-karbamátu (7,10 g, 40,5 mmol), W-hydroxyftalimidu (7,17 g, 44,0 mmol) a trifenylfosf inu (11,5 g, 43,8 mmol) v tetrahydrofuranu (150
139 mL) se během 45 minut přikapal diethyl-azodikarboxylát. Vzniklá reakční směs se míchala 22 h při laboratorní teplotě a pak se zahustila ve vakuu na vazký olej. Přidal se chloroform {200 mL) a vzniklý roztok se ochladil, aby vykrystaloval diethyl-1,2-hydrazindikarboxylát. Krystaly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil a dále se zředil hexanem. Přidal se jeden krystal trifenylfosfinoxidu. Vzniklé krystaly trifenylfosfinoxidu se odfiltrovaly, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu za vzniku bezbarvého oleje t-butyl-[2-{1,3-dioxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yloxy)-ethyl] methylkarbamátu (12,8 g, 98% výtěžek).
TH NMR (DMSO-de) 5 7,86 (bs, 4H), 8,55 (bs, IH) , 4,24 (t, J=5,5 Hz, 2H) , 3,50 (br t, J=5, 4 Hz, 2H) , 2,92 a 2,88 (br s, 3H) ,
1,39 a 1.36 (br s,9H) .
Krok C:
Roztok t-butyl- [2- (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-isoindol-2-yloxy) ethyl ]-methylkarbamátu (4,50 g, 14,7 mmol) v dichlormethanu (40 mL) se nechal reagovat s methylhydrazinem (0,78 mL, 14,7 mmol) a reakční směs se míchala 6 h při laboratorní teplotě. Přidal se diethyl ether (80 mL) a heterogenní roztok se nechala stát přes noc. Sraženina se oddělila filtrací a promyla etherem (80 mL) . Filtrát se dále zahustil a výsledné krystaly se odfiltrovaly a druhý filtrát se zahustil za poskytnutí viskosní olej t-butyl-(2-aminooxy-ethyl)-methylkarbamátu (2,83 g) .
2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,73 (t, J=5,2 Hz, 2H) , 5,45 (br s, NH2) , 3,46 a 3,42 (br s, 2H) , 2,86 (br s, 3H) , 1,25 (br s, 9H) ; MS (APCI + ) = 191,1.
140
F
Příklad 1
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
Krok A:
K roztoku obsahujícímu kyselinu 2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)3,4,5-trifluorbenzoovou (3,60 g, 8,84 mmol), O-(2-vinyloxyethyl)hydroxylamin (1,09 g, 10,5 mmol) a diisopropylethylamin (2,80 mL, 16,0 mmol) v dichlormethanu (50 mL) se přidal benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfát (5,26 g, 10,1 mmol). Vzniklý roztok se míchal 90 min při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila etherem (100 mL) a promyla vodou (3 x 50 mL) a nasycenou solankou (50 mL) . Organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu a poskytl 2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-3,4,5trifluor-N-(2-vinyloxyethoxy)-benzamid (3,17 g, 73%) jako světle žlutou pěnu.
Krok B:
Roztok 2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) -3, 4,5-trifluor-N- (2vinyloxyethoxy)-benzamidů (3,00 g, 6,09 mmol) v ethanolu (80 mL) se nechal reagovat s 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (16 mL, 16 mmol) . Vzniklý roztok se míchal 2,5 h při laboratorní teplotě. Přidala se voda (50 mL) a suspenze se zfiltrovala. Pevná fáze se promyla vodným ethanolem (1:1, 150 mL) a překrystalovala ze směsi methanoi-aceton, aby poskytla
141
N- (2-hydroxyethoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-3,4,5trifluor-benzamid (2,12 g, 75%) o b.t. 205-207 °C (rozkl.).
]H NMR (DMSO-de) δ 11,85 (br s, IH) , 8,13 (s, IH) , 7,54 (dd,
7=8,9, 8,7 Hz, IH), 7,47 (d, 7=1,0 Hz, IH) , 7,32 (d, 7=8,5 Hz, IH) , 6,41 (dd, 7=8,1, 5,0 Hz, IH) , 4,69 (br s, IH) , 3,79 (br s, 2H) , 3,52 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H) ;
MS (APCI+) = 467,1; MS (APCI-) = 465, 1;
Elementární analýza: pro Ci6Hi<iF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Příklady 2-11 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 1.
Příklad 2
3,4-difluor-W- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
B.t. 181-183 °C;
JH NMR (DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH) , 8,50 (s, IH) , 7,49 (s, IH) ,
7,40 (dd, 7=7,3, 6,6 Hz, IH) , 7,35 (dd, 7=8,3, 1,7 Hz, IH) ,
7,16 (dt 7=7,3, 9,3 Hz, IH) , 6,46 (dd, 7= 8,5, 5,6 Hz, IH) ,
4,70 (br s, IH) , 3,81 (br s, 2H) , 3,54 (br s, 2H) , 2,21 (s, 3H) ;
MS (APCI+) = 449,1; MS (APCI-) = 447,1;
Elementární analýza: pro C16H15F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,88/42,94; H, 3, 37/3, 39; N, 6, 25/6, 05.
Příklad 3
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
Způsob A:
Příprava obecným postupem uvedeným pro příklad 1:
B.t. 173-175 °C;
~H NMR (DMSO-de) δ 11,93 (br s, ÍH) , 8,85 (br s, 1H) , 7,76 (d, <7=1,7 Hz, ÍH) , 7,48 (dd, <7=8,6, 1,7 Hz, ÍH) , 7,44 (dd, <7=8,5,
6,2 Hz, ÍH) , 7,25 (dt, J=8,5, 9,3 Hz, ÍH), 6,58 (dd, <7= 8,5,
6,4 Hz, ÍH) , 4,70 (br s, 1H), , 3,86 (br s, 2H) , 3,56 (br d,
<7=3 ,9 Hz, 2H) Z
MS (APCI+) = 469,0; MS (APCI-) = 467, 0;
Elementární analýza: pro C15H12CIF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 38,45/38,60; H, 2, 58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08; I, 27,08/27,43.
Způsob B:
K roztoku pentafluorfenyl-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4difluorbenzoátu (10,0 g, 17,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (36 mL) se přidal 2- (aminooxy) -ethanol (1,6 g, 20,8 mmol) a Ν,Ν-diisopropylethylamin (6,0 mL, 34,8 mmol). Vzniklý roztok se míchal při laboratorní teplotě 16 h. Reakční směs se zahustila na 20% objemu, potom se zředila ethyl-acetátem (360 mL) . Vzniklý roztok se promyl vodou (6 x 60 mL) a solankou (2 x 60 mL) . Organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustily za sníženého tlaku, aby poskytly bílou látku, která se čistila na silikagelu. Eluce ethyl143 acetátem/methanolem (9:1) poskytla 2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) -3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-benzamid (7,31 g, 90%) jako bílou látku. Překrystalizací z methanolu se získal analyticky čistý materiál, identický ve všech ohledech s materiálem připraveným způsobem A.
»« · * * * · • · ···
Příklad 4
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,88 (br s, IH) , 9,81 (s, IH) ,
7,85 (d, <7=2,0 Hz, IH) , 7,64 (m, IH) z .7,60 (dd, <7=8,5 Z 1, 9 Hz,
IH), 7,31 (d, <7=8,3 Hz, IH) , 7, 00 (dd, J-- =11,7, 2,5 Hz, IH) ,
6,75 (td, <7=8,5, 2,5 Hz, IH) , 4,73 (br s, IH), 3,90 (t, <7=4,6
Hz, 2H) , 3,60 (br t, <7=4,2 Hz, 2H) ;
MS (APCI+) = 451,0; MS (APCI-) = 449, , 0;
Elementární analýza: pro C15H13CIFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39, 98/40, 07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
Příklad 5
4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) benzamid
144 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,16 (br s, lH) , 8,67 (s, 1H) , 7,60 (d, 7=1,7 Hz, 1H) , 7,51 (dd, 7=8,4, 1,7 Hz, 1H) , 7,37 (dd,
7=7,8, 6,6 Hz, 1H) , 7,02 (d, <7=8,3 Hz, 1H) , 6,59 (dd, <7=12,2,
2,4 Hz, 1H) , 6,41 (m, 1H) , 4,08 (t, 7=4,2 Hz, 2H) , 3,80 (t,
7=4,2 Hz, 2H) , 2,22 (s, 3H) ;
MS (APCI+) = 431,0; MS (APCI-) = 429,0.
Příklad 6
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
Výtěžek 96%; b.t. 183-184,5 °C;
ΤΗ NMR (4 00 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, 7=1,7 Hz,
1H) , 7 , 58 (m, 1H), 7,44 (dd, 7= 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 6, 54 (dd,
7=8,5, 5,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,54 (s,
2H) ;
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,03 (d, <7=20,2 Hz, 1F) , -141,04
(s, 1F) , - 154,73 (s, 1F) ;
MS (APCI+) = 486,9 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 50), 424,9 (100);
IR (KBr) 3337 (O-H stretch) , 1652 (C=O stretch) , 1502 cm-1;
Elementární analýza: pro C15H11CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
Příklad 7
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-fenylamino)benzamid
Výtěžek 21%; b.t. 174-176 °C;
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,72 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,53 (d, 7=7,1 Hz, 1H) , AB[7,43 (d, 7=8,3 Hz, 2H) , 6,63 (d, 7=7,6
145 ·· ♦ ·♦ ···· • · · » · · * · ··* « · » * · * · » ·· · ·· ·· ·· ·*
Hz, 2H) ] , 4,67 (s, IH) , 3,74 (s, 2H) , 3,49 (s, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134, 59 (s, 1F) , -139, 07 (d, 7=17,7 Hz, 1F);
MS (APCI+) = 469,0 (M+1, 100};
MS (APCI-) = 467,0 (M-l, 40), 406, 9 (100);
IR (KBr) 1636 cm1 (C=O stretch) .
Elementární analýza: pro C15H12CIF2IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C,38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
Příklad 8
4-fluor 2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
Výtěžek: 96%; b.t. 117-119 °C;
*H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,83 (s, IH) , 9,62 (s, IH) , 7,69 (d, 7=10,5 Hz, IH) , 7,60 (m, IH) , 7,49 (d, 7=8,6 Hz, IH) , 7,27 (m, IH), 6,84 (d, 7=11,2 Hz, IH) , 6,70 (m, IH) , 4,73 (br s, IH) , 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106,74 (s, 1F) , -124, 58 (s, 1F) ;
MS (APCI+) = 435,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 433,0 (M-l, 82), 373,0 (100);
IR (KBr) 1638 (C=0 stretch), 1597 cm1.
Elementární analýza: pro C15H3.3F2IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C,41,49/41,52; H, 3.02/2,97; N, 6,45/6,18.
Příklad 9
3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-JV-(2-hydroxy-ethoxy)benzamid
Způsob A:
Podle obecného postupu přípravy příkladu 32. Výtěžek 54%; b.t. 155-156 °C;
146
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,83 (s, IH) , 8,69 (s, IH) , 7,56 (dd, J=ll,0, 1,5 Hz, IH) , 7,36 (m, 2H) , 7,19 (m, IH) , 6,65 (m, IH) , 3,82 (s, 2H) , 3,55 (m, 2H) ,· 19F-NMR (376 MHz; DMS0-d6) δ -128,18 (s, 1F) , -133,11 (s, 1F) ,
-144,16 (s, 1F) ;
MS (APCI+) = 453,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 451,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 3349 (O-H stretch) , 1641 (C=O stretch), 1610 cm'1.
Elementární analýza: pro C15H12F3IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C, 39, 84/39, 99; H, 2,67/2,81; N, 6, 20/6,20.
Příklad 10
5-chlor-3,4-difluor 2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
Výtěžek 96%; b.t. 180-180,5 °C;
*Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH) , 8,68 (s, IH) , 7,59 (m, 2H) , 7,34 (d, J=8,8 Hz,· IH) , 6,72 (m, IH) , 4,70 (br s, IH) , 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H);
19F-NMR (376 MHz; DMSO-de) 6 -127,72 (s, 1F) , -134,13 (s, 1F) ,
-140, 35 (d, <7=17,7 Hz, 1F) ;
MS (APCI+) = 487,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 484,9 (M-l, 63), 424,9 (100);
IR(KBr) 3333 (OH stretch), 1643 (C=O stretch), 1609, 1490 cm'1. Elementární analýza: pro C15H11CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: 0,37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,69.
Příklad 11
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
Výtěžek 100%; b.t. 189-190 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, IH) , 8,70 (s, IH) , 7,69 (d. <7=6,1 Hz, IH) , 7,57 (d, <7=10,7 Hz, IH) , 7,34 (d, <7=7,8 Hz, * * ·* · · ·· Β··«
BB ·Β · · · Β · ·
Β Β · Β Β · « · ·
Β ·*·»··♦»· · • · · · * Β Β Β Β Β ··· ··· ·· ·· »· «Β
147
1Η) , 6,73 (m, 1Η) , 4,70 (br s, 1Η) , 3,81 (s, 2Η) , 3,54 (s,
2Η) ;
19F-NMR (376 MHz; DMSO-d6) 6 -126, 43 (s, IF) , -127,65 (s, IF) ,
-140, 20 (d, <7=17,7 Hz, IF) ;
MS (APCI + ) = 533,0 (95), 531,0 (M+1, 100);
MS (APCI-) = 531,0 (40), 529, 0 (M-l, 42), 470, 9 (95), 468,9 (100) ;
IR (KBr) 3341 (O-H stretch), 1647 (C=O stretch), 1609, 1509,
84 cm“1.
Elementární analýza: pro Ci5HiiBrF3IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C,33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
Příklad 12
4,5-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
K roztoku pentafluorfenyl-4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-f enylamino)-benzoátu (2,96 g, 0, 533 mmol) v dimethylformamidu se při laboratorní teplotě přidal diisopropylethylamin (0,184 mL,
1,1 mmol). Reakční směs se míchala přes noc a pak se zahustila na asi poloviční objem. Roztok se zředil etherem (30 mL) , pak se promyl vodou (4 x 10 mL) a solankou (10 mL) . Etherická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a výsledná směs se zfiltrovala. Filtrát se zahustil ve vakuu, aby se získala olejovitá látka. Olejovitá pevná látka se čistila rychlou chromatografií (35 g silikagelu), gradientovou elucí ethylacetátem v hexanu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a získala se pevná látka, která se sušila ve vakuu přes noc. Rekrystalizace ze směsi hexan-aceton poskytla 4,5-difluor-W(2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid jako pevnou látku (0,107 g, 45 % výtěžek) o. b. t. 151,2-152,5 °C. rH NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (br s, ÍH) , 7,63 (m, 2H) , 7,53 (dd, <7=8,3, 1,95 Hz, ÍH) , 7,14 (d, <7=8,3 Hz, ÍH) , 6,41 (m,
148 «· · » * · • · to «
IH) , 4,03 (t, 7=4,4 Hz, 2H) , 3,69 (t, 7=4,88 Hz, 2H) , 2,23 (s,
3H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) Ó -132,75, -152,61;
MS (APCI+) = 478,9 m/z;
MS (APCI-) = 476,9 m/z.
Elementární analýza: pro Ci6Hi5F2IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C,42,88/42,79; H, 3,39/3,19; N, 6,25/6,02.
Příklady 13 až 20 se připravily podle obecného postupu přípravy příkladu 12.
Příklad 13
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
B. t. 208,2-209,6 °C;
ΤΗ NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 5 8,62 (br s, IH) , 7,79 (dd, <7=7,08, 1,47 Hz, IH) , 7,55 (s, IH) , 7,42 (d, J=8,79 Hz, IH) , 6,65 (dd, 7=8,30, 5, 86 Hz, IH) , 4,02 (t, 7=4,64 Hz, 2H) , 3,67 (t, 7=4,64 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3) 2CO) δ -126, 85, -139, 3 (d, 7=15,16 Hz).
Elementární analýza: pro Ci6Hi^BrF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 36, 46/36, 67; H, 2, 68/2, 62; N, 5,31/5,23, F, 7,21/7,23; Br, 15,16/15,32; I, 24,08/23,3.
Příklad 14
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3’, 4-difluor-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamid
B.t. 190,2-200,2 °C;
NMR (400 MHz, <CD3)2CO) δ 11,11 (br s, IH) , 8, 7,84 (dd, 7=6,84, 2,2 Hz, IH) , 7,76 (d, 7=1,95 (dd, 7=8,54, 6,59 Hz, IH) , 6,77 (dd, 7=8,54,
4,40 (t, 7=4,39 Hz, 2H) , 3,69 (t, 7=4,89 Hz, 2H) ;
(br s, IH) , Hz, IH) , 7,54
6,59 Hz, IH) ,
149 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126, 16, -137,47 (d, J=17, 69 Hz) ;
MS 546, 9 m/z, 548, 9 m/z (AP+) ; 544,9 m/z, 546, 9 m/z (AP-) .
Elementární analýza: pro Ci5HuBrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C,
32,91/32,94; H, 2,03/1,95; N, 5,12/5,30; F, 6,94/6,87; Br,
14,58/14,79; I, 23,18/22,91.
Příklad 15
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
4 44 * 4 < 4 4 • 44 « • 4 • • 4 4 • «« « 4 4
< 4 « •
4 4 • * 4 4 * • 4 • • 4 • 4 • • V 4 4 4 44
B. t. 199,1-200,8 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,57 (br S, IH) , 7,68 (dd, J=7 ,32,
2,2 Hz, IH) , 7,55 (S, IH), 7,41 (dd, J=8,3, 1,71 Hz, IH), 6, 64
(dd, J=8,3, 5,86 Hz, IH), 4,02 (t, J=4,63 Hz, 2H) , 3,67 (t,
J=4, 88 Hz, 2H) , 2, ,32 (s, 3H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -134,75, -139, 56 (t, J=15,17 Hz) ;
MS 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4ClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39, 82/39, 91; H, 2,92/2,92; N, 5,8/6,0; F, 7,87/7,91; Cl, 7,35/7,39; I, 26,29/27,06.
Příklad 16
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
B. t. 154,4-156,4 °C;
XH NMR (400 MHz, (CD3)2CO) 6 9, 42 (br s, 1H),7,86 (d, J=7,57 Hz,
IH) , 7,66 (d, J=l,46 Hz, IH) , 7,56 (dd, J=8,3, 2,2 Hz, IH) ,
7,16 (d, J=8,55 Hz, IH) , 6,8 1 :dd, J=ll,72 , 6,59 Hz, IH), 4,04
(t, J=7,9, 4,4 Hz, 2H) , 3,69 (t, J=6,84, 4, 64 Hz, 2H) , 2,23
(s, 3H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,3;
MS 508, 9 m/z, 510,9 m/z (AP+) ; 506, 9 m/z, 508,9 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro Ci6Hi5BrFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C, ·· *·
150
37,75/37,68; Η, 2,97/2,7; Ν, 5,50/5,31.
Příklad 17
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid ΧΗ NMR (400 MHz, (CD3}2CO) δ 11,01 (br s, IH) , 9,53 (br s, IH) ,
7,79 (br s, IH) , 7,67 (br s, IH) , 7,59 (br d, <7=7,82 Hz, IH) , 7,32 (d, <7=8,55 Hz, IH), 7,26 (br s, IH) , 4,03 (br s, 2H) , 3,7 (br s, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132, 54, -149, 93;
MS 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
Příklad 18
4,5-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
B. t. 189,6-190,6 °C;
XH NMR (400 MHz, (CD3) 2C0) 6 11,00 (br s, 1H),9,39 (br s, IH) ,
7,65 (dd, <7=11,23, 8,79 Hz, IH) , 7,59 (dd, <7=10, 26, 1,96 Hz,
IH), 7,51 (m, IH), 7,31 (t, <7=8,8 Hz, IH), 7, 13 (m, IH), 4,02
(t, <7=4,64 Hz, 2H), 3, 69 (t, J=4,89 Hz, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 6 -125,9 (d, <7=50, 55 Hz), -132, 74,
-151,05;
MS 453,0 m/z(AP+); 451,0 m/z(AP-).
Elementární analýza: pro Ci5Hi2F3IN2O3 vypočteno/nalezeno:
C, 39,84/40,22; H, 2,67/2,62; N, 6,20/6, 03.
Přiklad 19
5-brom-4-fluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamid
B. t. 173-175 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (br s, IH) , 7,89 (d, <7=7,57
151
Hz, IH) , 7, 62 (dd, <7=10,26, 1,95 Hz, IH) , 7,55 (m, IH) , 7,34
(t, <7=8, 64 Hz, IH) , 7,03 (d, <>11,48 Hz, IH), 4, 04 (d, <7=4,39
Hz, 2H) , 3,70 (d, <7=4, 64 Hz, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) 6 -103, 07, -124,7 (d, J=53,l Hz);
MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+) ; 510,9 m/z 512,9 m/z (AP-). Elementární analýza: pro Ci5Hi2BrF2lN2O3 x 0,17 C4H8O2 x 0,13 CeHi4: vypočteno/nalezeno: C, 36, 66/36, 65; H, 2, 84/2,57; N, 5,19/5,16.
Příklad 20
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
B. t. = 178-181 °C;
TH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,00 (s, IH) , 8,80 (s, IH) , 7,76 (s, IH) , 7,66 (d, <7=7,1 Hz, IH) , 7,47 (d, <7=8,5 Hz, IH) , 6,66 (t, <7=7,6, IH), 4,70 (bs, IH), 3,85 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) ;
MS (APCI+); 502,9/504,9.
Elementární analýza: pro C15H11CI2F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 35, 81/35, 69; H, 2, 20/2,25; N, 5, 57/5,22; F, 7, 55/7,72.
Příklady 21-24 a 26-27 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 38.
Příklad 21
3,4,5-trifluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
B.t. 185-187 °C;
!H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,79 (s, IH) , 8,32 (s, IH) , 7,53 (m, 2H) , 7,30 (d, J=8,5 Hz, IH) , 6, 60-6, 55 (m, IH) , 4,69 (bs, IH) , 3,80 (bs, 2H) , 3,50 (bs, 2H) ;
MS(APCI+) = 471,0.
Elementární analýza: pro C15HHF4IN2O3 vypočteno/nalezeno: C,
152
38,32/38,38; Η, 2,36/2,15; Ν, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
Příklad 22
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
B.t. 146,1-146,4 ’C;
XH NMR {4 00 MHz, DMSO- d6) δ 11, 82 (s, IH) , 8, 71 (s, IH), 7,47
(dd, J=ll,l, 2,1 Hz, IH) , 7,30-7 /40 (m, IH) , 7,15-7,20 (m,
2H) , 6,76-6,81 (m, IH ), 4, 69 (br s, IH) , 3, 80 (t, <7<4,0 Hz,
2H) , 3,52 (t, <7<4,0 Hz, 2H) .
Elementární analýza: pro Ci5Hi2F3BrN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
Příklad 23
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamid
B.t. 190,8-192,5 °C;
:H NMR (400 MHz, aceton-dg) δ 9,40 (br s, IH) , 7,67 (dd, <7=11,46, 8,79 Hz, IH) , 7,48 (m, 2H) , 7,37 (m, IH) , 7,12 (m, IH) , 4,05 (t, J=4,64 Hz, 2H) , 3,71 (t, <7=4,64 Hz, 2H) . Elementární analýza: pro Ci5Hi2BrF3N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 44,47/45,55; N, 2, 99/2,98; N, 6,91/6,29.
Příklad 24
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamid
B.t. 142-142,5 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,83 (s, IH) , 8,72 (s, IH) , 7,367,39 (m, 2H), 7,16 (dd, <7=16,5, 9,4 Hz, IH) , 7,07 (dd, <7=8,5,
153
1,3 Hz, IH) , 6, 82-6,88 (m, IH) , 4,69 (br s, IH) , 3,80 (t,
7=4,6 Hz, 2H), 3,52 (t, 7=4,6 Hz, 2H) .
Elementární analýza: pro C15H12CIF3N2O3 vypočteno/nalezeno: C,
49, 95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7, 70; F, 15, 80/15, 70; Cl,
9,83/9,94.
Příklad 25
3,4-difluor-2-(2-fluor-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamid
Připravil se z 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů obecným postupem uvedeným pro příklad 86. B.t. 129,6-130,4 °C.
]H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,85 (s, IH) , 8,72 (s, IH) , 7,367,39 (m, IH), 6,82-7,18 (m, 5H) , 4,69 (br s, IH) , 3,82 (t,
7=4,7 Hz, 2H) , 3,53 (t, 7=4,7 Hz, 2H) .
Elementární analýza: pro C15H13F3N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 55,52/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
Příklad 26
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamid
B.t. 161,6-162,4 °C;
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,89 <s, IH), 8,69 (s, IH) , 7,56
(dd, 7=7,5, 1,9 Hz, IH) , 7,21-7,27 (m, IH) , 6,94-7,06 (m, IH) ,
6, 89-6, 92 (m, IH) , 4,69 (br s, IH) , 3,81 (t, 7=4,6 Hz, 2H) ,
3, 53 (t, 7=4,6 Hz, 2H) .
Elementární analýza: pro C15H11CIFÍ1N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,40/7,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9, 36/9, 39.
154
Příklad 27
2- (2,4-difluor-fenylamino) -3, 4-difluor-W- (2-hydroxy-ethoxy) benzamid
B.t. 141,1-141,6 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11, 84 (Ξ, IH) , 8,73 (s, IH), 7,34-
7,37 (m, IH), 7,11-7,27 i !m, IH) , 7,04 -7,09 (m, 1H), 6,89-6,99
(m, 2H) , 4,70 (br s, IH) ) , 3, 82 (t, J=4, 9 Hz, 2H), 3,53 (t,
J=4,8 Hz, 2H).
Elementární analýza: pro Ci5Hi2F4N2O3 vypočteno/nalezeno: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N, 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
Příklad 28
4-fluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzamid
Krok A:
Ke směsi kyseliny 4-fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzoové (3,32 g, 8,95 mmol) v dichlormethanu se při laboratorní teplotě přidal diisopropylethylamin (2,82 mL, 16,2 mmol). K tomuto roztoku se přidal O-[3-terc-butyl-dimethylsilanyloxy) -propyl] -hydroxylamin (2,19 g, 10,65 mmol) a PyBOP. Po 1,5 h míchání se roztok zředil etherem (100 mL) a promyl vodou (3 x 50 mL) a solankou (50 mL) , sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a zahuštěním ve vakuu poskytl gumu. Tento materiál se chromatografoval během 45 minut pomocí gradientově eluce od 100% hexanu do 30% ethyl-acetátu v hexanu. Rozpouštědlo spojených frakcí se odpařilo ve vakuu a získala se žlutá guma. Ta se sušila ve vakuu asi 18 h a poskytla N- [3-{terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-4fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamid jako pevnou látku (4,06 g, 81 %).
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,3 (br s, IH) , 9,0 (br s, IH) , 7,58 (s, IH) , 7,49 (dd, J=8,3, 1,95 Hz, IH) , 7,36 (br t, J=5,71 Hz,
155
ΙΗ) , 7,05 (d, J=8,3 Hz, ÍH), 6,65 (dd, J=ll, 96, 2,44 Hz, ÍH) ,
6,4 (br t, J=7,l Hz), 4,14 (t, J=5, 61 Hz, 2H) , 3,812 (t,
J=5,62 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,94 (p, J=5,86 Hz, 2H) , 0,9 (s,
9H) , 0, 08 (s, 6H) .
19F-NMR (376 MHz, CDC13 ) 5 -105,25.
MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Krok B:
K roztoku N-[3-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propoxy]-4fluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidu (4,0 g, 7,27 mmol) v methanolu (5 mL) se při labortorní teplotě přidala 5 M H2SO4 v methanolu (0, 073 mL, 0, 364 mmol). Po 1 h míchání se k reakční směsi přidala další 5 M H2SO4 v methanolu (0,035 mL, 0,182 mmol). Po 2 h míchání se pH reakce upravilo na hodnotu 7 pomocí vodného nasyceného NaHCCb (cca 1,5 mL) a pak se přidala voda (35 mL) . Vodná vrstva se extrahovala ethyl-acetátem (1 x 20 mL, 2 x 10 mL) . Extrakty se spojily, promyly solankou a sušily nad síranem horečnatým. Výsledná směs se zfiltrovala, filtrát se odpařil ve vakuu a získal se olej, který se sušil přes víkend na vakuové pumpě. Olej se během 50 minut přečistil rychlou chromatografií s gradientovou elucí od 100 % hexanu do 100 % ethyl-acetátu. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a získala se pevná látka, která se sušila asi 6 h na vakuové pumpě. Rekrystalizací této látky ve směsi hexanu a ethylacetátu se získal 4-fluor-N-(3-hydroxy-propoxy)-2-{4-jod-2methyl-fenylamino-benzamid jako pevná látka (2,4 g, 74 % výtěžek): b.t. 120,8-122,4 °C.
JH NMR (400 MHz, (CD3)2CO) ) δ 10,91 (br s, ÍH) , 9, 59 (br s, ÍH),
9,68 (m, 2H) , 7,57 (d, J=8,54 Hz, ÍH), 7, 18 (d, J=8,34 Hz,
ÍH) , 6,72 (m, ÍH), 6,53 (m, 1H), 4,12 (t, J=6, 11 Hz , 2H), 3,71
(t, J=5, 86 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H) ;
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO)) δ -108,14;
MS 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro CnHiaFINžOa vypočteno/nalezeno: C, • «
156
4,08/3,88; Ν, 6,31/6,14; F, 4,28/4,30; I,
45,96/45, 78; Η, 28,57/28,27.
Příklady 29-33 se připravily podle obecného postupu pro přípravu příkladu 28.
Příklad 29
5-chlor-3,4-difluor-W- (3-hydroxy-propoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
B.t. 155,2-156,6 °C;
ςΗ NMR (400 MHz, (CD3)2CO)) δ 10,98 (br s, IH) , 8,70 (br s, IH) , 7,66 (dd, 7=7,33, 1,95 Hz, IH) , 7,55 (s, IH) , 7,42 (dd, 7=8,54, 1, 95 Hz, IH) , 6,64 (dd, 7=8,55, 6,11 Hz, IH) , 4,08 (t, 7=6,11 Hz, 2H) , 3,67 (t, 7=6,10 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,83 (m, 2H);
19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO) ) δ -135, 0, -139, 63 (d, 7=17,67 Hz);
MS 497,1 m/z (AP+) ; 495,1 m/z (AP-).
Elementární analýza: pro CnHieClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,11/41,09; H, 3,25/3,07; N, 5,64/5,46; F, 7,65/7,63; Cl, 7,14/7,24; I, 25, 55/25, 57.
Příklad 30
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-W-(3-hydroxy-propoxy) benzamid
B.t. 158,8-160,8 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, (CD3) 2C0) ) δ 10,90 (br s, IH) , 9,93 (br s, IH) , 7,84 (d, 7=1,95 Hz, IH) , 7,72 (dd, 7=8,55, 1,96 Hz, IH) , 7,65 (dd, 7=8,55, 1,96 Hz, IH) , 7,39 (d, 7=8,54 Hz, IH) , 7,05 (dd,
7=11,72, 2,44 Hz, IH) , 6,67 (td, 7=8,55, 2,69 Hz, IH) , 4,13 (t, 7=6,34 Hz, 2H), 3,71 (t, 7=6,10 Hz, 2H) , 1,86 (m, 2H) ; 19F-NMR (376 MHz, (CD3)2CO)) 6-108,0;
MS 465,1 m/z (AP+); 463,1 m/z (AP-).
157
Elementární analýza: pro Ci6H1EClFIN2O3 vypočteno/nalezeno: C,
41,36/41,41; H, 3,25/3,13; N, 6,03/5,84; F, 4,09/4,10; Cl,
7,63/7,62; I 27,31/27,41.
Příklad 31
5-brom-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -3, 4-difluor-N- (3-hydroxypropoxy)-benzamid
B.t. 120-121 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,90 (bs, ÍH) , 8,91 (bs, ÍH) , 7,76 (bs, 2H) , 7,47 (d, J=8,l Hz, ÍH) , 6,67 (m, ÍH) , 4,48 (bs, ÍH) , 3,89 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H);
MS (APCI+)= 560,8/562,8.
Elementární analýza: pro Ci6H13BrClF2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 34,22/34, 45; H, 2,33/2,36; N, 4,99/4,91; F, 6,77/6,72.
Příklad 32
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(3-hydroxypropoxy)-benzamid
B.t. 151.8-152,4°C;
XH NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 5 11,74 (s, ÍH), 8,71 (s, ÍH), 7, 56
(d, J=ll,0 Hz, 1H) , 7, 20-7, 30 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, ÍH) ,
6, 62-6, 68 ( m, ÍH ), 4,46 (br s, ÍH) , 3,83 (t, J=5, 6 Hz, 2H) ,
3,46 (t, <7=4,6 Hz, 2H) , 1, 67-1,70 (m, 2H) .
Elementární analýza: pro Ci6H14F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44.
Příklad 33
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(4-hydroxy-butoxy) benzamid
B.t. 131,4-131,9 OC;
158 • · · · · · · * « ·«· ««· ·· *· «· ·
3H NMR (4 00 MHz, DMSO-de) δ 11,71 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7, 54
(d, J=ll,0 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 2H) , 7,14-7,18 (m, 1H) ,
6,60-6,66 (m 1H) , 4,38 (br s, 1H) , 3, 74 (t, J=6, 1 Hz, 2H) ,
3,36 (t, J=4,2 Hz, 2H) , 1,41-1,55 (m 4H) .
Elementární analýza: pro CnHi6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I, 26, 43/26, 67 .
Příklad 34
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod_fenylamino)-N-(2, 3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamid
Krok A:
K míchanému roztoku pentafluorfenyl~5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluor-benzoátu (5,80 g, 9,51 mmol) v čerstvě předestilovaném tetrahydrofuranu (40 mL) se přidal 0-(2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)hydroxylamin (1,54 g, 10,5 mmol) a diisopropylethylamin (1,8 mL, 10,5 mmol). Po 20 hodinách se směs roztřepala mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou a dvakrát nasycenou solankou. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil krystalizaci ve směsi ethyl-acetát/hexan za poskytnutí S-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-N- (2,2-dimethyl“[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4difluor-benzamid jako bílou pevnou látku (3,7 g, 67%).
1H-NMR (400 MHz; CDC13) δ 9,82 (bs, 1H) , 8,10 (bs, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,47 (bs, 1H) , 7, 40-7,43 (m, 1H) , 6, 44-6, 47 (m, 1H) ,
4,40 (bs, 1H), 3,97-4,20 (m, 3H) , 3,77 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) ;
MS(APCI +)=573, 0/57 5, 0.
Krok B:
K míchanému roztoku 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy) -3, 4-difluor-benzamidu
159
A 4« 4 4» • « • 4 4« 4 444 • 4 4 4 4 4 444» 4
44 • 444 4 4 • 4 4 4 4« 4 4 • » 4 4 44
(3,7 g, 6,45 mmol) v methanolu (20 mL) a vodě (2 mL) se přidala kyselina p-toluensulfonová (0,12 g, 0,65 mmol). Po 20 hodinách se reakční směs zahustila ve vakuu. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyla dvakrát nasyceným roztokem NaHC03 a dvakrát nasycenou solankou. Organické vrstvy se spojily, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zahustily ve vakuu. Zbytek se čistil krytalizací ve vodném methanolu a pevná fáze se sušila při 40 °C ve vakuu a poskytla 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-benzamid o b.t. 152-154 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, IH) , 8,83 (s, IH) , 7,76 (s, IH) , 7,66 (d, <7=6,8 Hz, IH) , 7,47 (d, <7=8,5 Hz, IH) , 6,68 (t, J=6, 6 Hz, IH), 4,83 (bs, IH) , 4,60 (bs, IH) , 3, 89-3, 92 (m, IH) , 3, 68-3, 76 (m, 2H) , 3,30 (2H, částečně překrytý HDO);
MS (APCI+)=533,0/535,0;
Elementární analýza: pro Οΐ6Ηΐ3θ12Γ2ΙΝ2θ4 vypočteno/nalezeno: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Příklady 35-37 se připravily obecným postupem, který se popisuje v příkladě 34.
Příklad 35
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
B.t. 67-69 °C;
2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,51 (s, IH) , 7,46 (d, <7=6,3 Hz, IH) ,
7,38 (d, <7=8,5 Hz, IH) , 6,44 (dd, J=8,3, 4,9 Hz, IH) , 3, 94-
3, 98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H),3,74 (A z abx, <7=11,7, 3,9 Hz, 1H) ,
3, 61 (B z abx, <7=11,5, 4,9 Hz, IH), 2,30 (s, 3H) ;
MS (APCI + )=513,0/515,0.
Elementární analýza: pro CnHi6ClF2lN204 vypočteno/nalezeno: C, 39,83/39, 90; H, 3,15/3,23; N, 5, 46/5, 03; F, 7,41/7,20.
A *· · A ♦AA·
160
Příklad 36
5-chlor-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
B.t. 135-138 °C;
> NMR {400 MHz, DMSO-d6) 6 11,86 (bs, 1H) , 8,55 (bs. 1H) , 7,85 (S, 1H) , 7,60 (d, <7=7,1 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,35 (d, <7=8,5 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J=8,3, 5,4 Hz, 1H) , 4,51-4,52 (m, 2H) , 3, 86-3, 88 (m, 2H) , 3,53 (bs, 1H) , 3,23-3,28 (cm, 1H) , 2,20 (s,
3H), 1,73-1,77 (cm, 1H), 1,45-1,48 (cm, 1H) ;
MS(APCI+)=527,0.
Elementárni analýza: pro Ci8HieClF2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 41,05/41,12; H, 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
Příklad 37
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3, 4-dihydroxy-butoxy) 3,4-difluor-benzamid
B.t. 146-148 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,92 (s, 1H) , 8,84 (s. 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,65 (d, <7=7,1 Hz, 1H) , 7,47 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,67 (dd, <7=8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,54-4,50 (m, 2H) , 3,93 (t, <7=6,3 Hz,
2H) , 3,54 (t, J=4,2 Hz, 1H) , 3,28-3, 20 (m, 2H) , 1,76 (cm, 1H) ,
1,52-1, 47 (cm, 1H) ;
MS(APCI +)=547,0/549,0.
Elementární analýza: pro Ci7HisC12F2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2, 62; N, 5,12/4,99; F, 5, 94/7, 07.
Příklad 38
N-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3, 4-difluor-2- (2fluor-4-j od-fenylamino)-benzamid
K míchanému roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluro-4-j odfenylamino)-benzoové (4,52 g, 11,5 mmol) v čerstvě předestilo9 ·· *
161 váném tetrahydrofuranu (20 mL) se při -15 eC přidal difenylfosfinchlorid (2,85 mL, 14,95 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala 30 minut při -15 °C. Přidal se W-methylmorfolin (1,26 mL, 11,5 mmol) a směs míchala dalších 90 minut při -15 °C.
K reakčni směsi se pak přidal O- (2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethyl)-hydroxylamin (2,03 g, 13,8 mmol) a směs se nechala míchat při -15 °C 30 minut. Přidal se W-methylmorfolin (1,9 mL, 17,25 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 17 hodinách se směs zředila ethyl-acetátem a vytřepala dvakrát nasyceným roztokem NaHC03, pak dvakrát vodou, a dvakrát nasycenou solankou. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem sodným, zfiltrovaly a zahustily ve vakuu. Získaný zbytek se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethyl-acetát 3:1). Odpovídající frakce se spojily, sušily ve vakuu a krystalovaly ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku N- (2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (4,12 g, 68,6 %) jako světle hnědé pevné látky o b.t. 114-115 °C.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,89 (s, IH) , 8,62 (s, IH) , 7,537,55 (m, IH), 7,31-7,37 (m, 2H) , 7,17 (dd, J=16,9, 9,3 Hz,
IH) , 6,60-6,65 (m, IH) , 4,22 (t, J=6, 1 Hz, IH) , 3,96 (t, J=8,3 Hz, IH) , 3,76-3, 77 (m, 2H) , 3,63 (t, J=4,9 Hz, IH) , 1,26 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ;
MS(APCI+=522,9;
Elementární analýza: pro CigHieFaINžOí vypočteno/nalezeno: C, 43,70/43,88; H, 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
Příklad 39
N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (forma II sloučeniny A)
K míchanému roztoku N- (2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů
162
44 44 (3,03 g, 5,81 mmol) v methanolu (30 mL) a vodě (3 mL) se při laboratorní teplotě přidala kyselina p-toluensulfonová (0,11 g, 0,581 mmol). Po 18 hodinách se přidalo dalších 0,11 g kyseliny p-toluensulfonové a další 2 mL vody. Po dalších 24 hodinách se reakční směs zahustila ve vakuu. Zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyla dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3 a dvakrát nasycenou solankou. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahuštěním ve vakuu poskytly světle hnědou pevnou látku, která překrystalováním ze směsi ethyl-acetát/hexan poskytla N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamíno)-benzamid jako bílou pevnou látku o b.t. 135,5137,3 °C.
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,87 (s, IH) , 8,69 (s. IH) , 7,54 (dd, J=10,9, 1,5 Hz, IH) , 7,32-7,38 (m, 2H) , 7,17 (dd, J=16,8, 9,0 Hz, IH) , 6,61-6,66 (cm, IH) , 4,82 (bs, IH) , 4,58 (bs, IH) , 3, 84-3, 85 (m, IH) , 3,71-3,64 (cm, 2H) , 3,33 (2H, částečně překryt HDO);
MS(APCI+)=483,0;
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternativně se surový bílý pevný N-(2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid suspendoval do směsi heptan-CH2Cl2 (1:1). Na 1 g pevné látky se použilo 6 mL rozpouštědla. Suspenze se míchala 30 minut při laboratorní teplotě. Pevná látka se odfiltrovala a sušila ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 18 h při 45 °C a získaly se bílé krystaly o b.t. 131-132 °C.
Příklad 39A
N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid (forma I sloučeniny A) • * * *
163
K míchanému roztoku Ν-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu (0.907 g, 1,74 mmol) v methanolu (10 mL) a vodě (1 mL) se při laboratorní teplotě přidala kyselina p-toluensulfonová (0,032 g, 0,17 mmol) . Po míchání 18 hodin se reakční směs zahustila ve vakuu a získaný zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organické vrstvy se promyly dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem solanky. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zahuštěním ve vakuu poskytly světle hnědou pevnou látku, která se rozpustila v ethanolu a vysrážením vodou poskytla N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid jako bílou pevnou látku (0,387 g) o b.t, 83-85 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) Ó 11,87 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,56 (d, 7=11,0 Hz, 1H) , 7, 39-7,33 (m, 2H) , 7,19 (dd, 7=16,6, 9,0
Hz, 1H), 6, 68-6, 62 (cm, 1H) , 4,82 (d, 7=4,2 Hz, 1H) , 4,58 (t, 7=5,5 Hz, 1H) , 3, 87-3, 84 (m, 1H) , 3,72-3, 66 (m, 2H) , 3,3 (2H, částečně překryt HDO);
MS(APCI+)=483,0;
Elementární analýza: pro CieHi4F3lN2O4 x 0,3 H2O:
vypočteno/nalezeno: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N,
5,75/5,81; F, 11,69/11,68.
Alternativně se surový pevný N- (2,3-dihydroxy-propoxy) -3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid rozpustil v minimálním množství vroucího ethanolu (95 %) . K vroucímu roztoku se přidávala voda do vzniku jemného zákalu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a pak se chladila 18 hodin na 0 “C. Vzniklá pevná látka se odfiltrovala a sušením ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) při 45 °C po dobu 18 hodin se ziskala látka o b.t. 81-84 °C.
Kromě toho se surový N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid rozpustil v minimálním
164
množství vroucího ethyl-acetátu a ke vzniklému roztoku se přidával heptan do vzniku jemného zákalu. Směs se ochladila na laboratorní teplotu a pak se chladila 18 hodin na 0 °C. Získaná pevná látka se odfiltrovala a 18 hodinovým sušením ve vakuové sušárně (20 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) při 45 °C se získal produkt o b.t. 86 °C.
Sloučeniny příkladů 40-48 se připravily postupy popsanými v příkladech 38 a 39.
Příklad 40
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid
B.t. 172-174 °C;
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,92 (s, IH) , 8,69 (s, IH) , 7,67 <d, <7=6,8 Hz, IH) , 7,56 (d, <7=10,7 Hz, IH) , 7,34 (d, <7=8,3 Hz,
IH) , 6,73 (cm, IH) , 4,81 (m, IH) , 4,58-4,57 (m, IH) , 3,86-3,84 (m, IH) , 3, 70-3, 67 (m, 2H), 3,30 (2H, zčásti pod HDO);
MS(APCI + )= 561, 0.
Elementární analýza: pro Ci6Hi3BrF3lN2O<i: vypočteno/nalezeno: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
Příklad 41
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid
B.t. 152-155 °C;
ςΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, IH) , 8,66 (s, IH) , 7,587,55 (m, 2H), 7,34 (d, <7=8,1 Hz, IH) , 6,72 (cm, IH) , 4,81 (d, <7=4,1 Hz, IH) , 4,58 (t, <7=5,9 Hz, IH) , 3,87-3, 84 (m, IH) ,
3, 70-3, 68 (m, 2H) , 3,33 (2H, zčásti pod HDO);
MS(APCI+)=517,0.
165
Elementární analýza: pro C16H13CIF3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C,
37,20/36,88; H, 2,54/2,43; N, 5,42/5,14; F, 11,03/11,70.
Příklad 42
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
B.t. 173-175 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11, 86 (S, IH), 9,59 (s, IH), 7,6
(d, J=10,3 Hz, IH) , 7,58 (t, <7=7,8 Hz, IH), 7,49 (d, <7=8,5 Hz
IH) , 7,27 (t, <7=8,5 Hz, IH) , 6, 82 (d, <7=11,5 Hz, IH) , 6,69 (t
<7=7,8 Hz, IH), 3,94-3,92 (ra, IH) , 3,78-3,71 (m, 2H) , 3,4 (2H
pod HDO);
MS(APCI+)=465, 0.
Příklad 43
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid
B.t. 157-160 °C;
2H NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 11,82 (s, IH) , 8,32 (S, IH) , 7,537,48 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, IH) , 6,58-6, 55 (m, IH) , 4,80 (d, J=3,0 Hz, IH) , 4,57 (t, J=5, 9 Hz, IH) , 3,83-3,81 (m, IH) , 3, 67-3, 65 (m, 2H) , 3,30 (2H, pod HDO);
MS(APCI+)=500, 9.
Elementární analýza: pro C16H13F4IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 38,42/38,48; H, 2, 62/2,54; N, 5, 60/5, 55; F, 15,19/14,96.
Příklad 44
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-benzamid
Připravil se obdobně jako N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (příklad 39):
166
b.t. 110-117 °C (rozkl.).
Elementární analýza: pro C16Hi4BrF3N2O4: vypočteno/nalezeno: C, 44, 16/43, 86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
Příklad 45
2-{4-chlor-2-fluor-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-benzamid
B.t. 114,0-114,9 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, IH) , 8,74 (s, IH) , 7,38 (dd, 7=11,3, 2,3 Hz, IH) , 7,36 (m, IH) , 7, 07-7,20 (m, 2H) ,
6, 84-6, 90 (m, IH) , 4,83 (bs, IH) , 4,59 (bs, IH) , 3, 84-3, 87 (m,
IH) , 3, 65-3,72 (m, 2H) , 3,20-3,40 (m, 2H) .
Elementární analýza: pro C16H14F3CIN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
Přiklad 46
N- (2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid
B.t. 154-155 °C;
NMR (4 00 MHz, DMSO-de) δ 11,93 (S, IH), 8, 64 (s, IH) , 7, 55
(dd, 7=10,7, 1,7 Hz, IH) , 7,40 | :t, 7=7,1 Hz, IH) , 7,33 (d,
7=8,3 Hz, IH) , 7,21-7,14 (m, IH) , 6, 69-6, 65 (m, IH) , 3,95 (A z
AB, 7=10,7 Hz, 2H) , 3,80 (B z AB , 7=12,2 Hz, 2H) , 3, 65 (bs,
IH), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
MS (APCI+)=523, 1;
Elementární analýza: pro C19H18F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
167
Příklad 47
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethoxy)-benzamid
B.t. 111-114 °C;
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,82 (bs, IH) , 8, 64 (bs, IH) , 7,55
(dd, <7=10,7, 1,9 Hz, IH), 7,40 (t, <7=7, 3 Hz, IH) , 7,34 -7,31
(m, IH) , 7,20 (dd, <7=16,6, 9,3 Hz, IH) , 6, 65- -6, 60 (m, IH) ,
4,64 (bs, 2H), 3,75-3,72 (m, IH) , 3,48-3,44 (m, 4H) ;
MS(APCI+)=482,9;
Elementární analýza: pro C16H14F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
Příklad 48
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy1-hydroxymethyl-ethoxy)-benzamid
B.t. 173-175 °C;
lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11, 87 (s, IH) , 8, 56 (s, IH), 7,61
(d, <7=6,3 Hz, 1Η) , 7,55 (d, <7=9, 3 Hz, IH), 7, 32 (d, J=9,5 Hz,
IH) , 6,69 (m, 1Η) , 4,61 (m, 2H) , 3, 73 (m, IH) , 3, 48 (m, 4H) ;
MS(APCI+)=516,9/518,9.
Příklad 49
N-[(A)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid (forma I sloučeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoové (39,3 g, 100,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 mL, 0,2 M), se v atmosféře dusíku přidal (R)-O-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylamin (14,7 g, 100,0 mmol) a po něm N-methylmorfolin (27,5 mL, 0,25 mol). Oranžově zbarvený roztok se chladil v ledové lázni. Přikapal se difenyl168
fosfinchlorid ¢22,9 mL, 0,12 mol). Vytvořilo se trochu pevné látky. Směs se ohřála na laboratorní teplotu a míchala se 18 hodin. Reakční směs se rozložila vodou a tetrahydrofuran se odpařil ve vakuu. Zbylý olej se rozpustil v ethyl-acetátu (500 mL) , promyl dvakrát směsí nasycené solanky a nasyceného natrium bikarbonátu (1:1). Ethyl-acetát se odstranil a surová olejovitá pevná látka se čistila rychlou chromatografií (silikagel, hexan:aceton/2:1), aby poskytla N-((R)-2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid jako špinavě bílou pevnou látku, která po 20 hodinovém sušení ve vakuové sušárně při 40 °C poskytla 41,7 g (79,8%) látky o b.t. 124-125 °C. Další podíl produktu se získal z ne zcela čistých frakcí, které se spojily a přečistily další sloupcovou chromatografií za stejných podmínek a poskytly 6,4 g látky (12,3%) o b.t. 124-125 °C.
Celkový výtěžek činil 48,1 g (92,1%).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,9 (bs, IH) , 8,7 (bs. IH), 7,6
(d, 7=10,99 Hz, IH) , 7,4 (m, 2H) , 7,2 (m, IH) , 6,7 (m, IH),
4,2 (m, IH) , 4,0 (t, 7=8,3, 6,8 Hz, IH) , 3, IH), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-de): δ -128, 0, -133, 1, -144,3; 8 <m, 2H) , 3,7 (m,
MS: 523 (M++l).
Krok B:
N-{(R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (22,3 g, 42,7 mmol) se suspendoval v methanolu (223 mL, 10 mL/g) a přidal se roztok p-TsOH.H2O (4,lg, 21,35 mmol) ve vodě (22,3 mL) . Směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě za vzniku bezbarvého čirého roztoku. Tento roztok se zahustil a extrahoval ethylacetátem (2 x 300 mL) . Organická vrstva se promyla natriumbikarbonátem a sušila nad MgSOí. Po filtraci se filtrát zahustil a odpařoval se s heptanem za vzniku napěněné pevné látky. K této látce se přidala směs hexan/CH2Cl2 (1:1, 100 mL)
169
a směs se míchala 30 min. Vzniklé bílé krystaly se odfiltrovaly a promyly hexanem. Překrystalováním ze směsi hexan/AcOEt a po sušení 3 dny při 60 °C ve vakuové sušárně se získaly bílé krystaly N-((R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (13,57 g, 65,9 %). Další podíl o hmotnosti 5,05 g se získal z matečných louhů a rekrystalizací ze stejné rozpouštědlové směsi. Celkový výtěžek byl 18,62 g (90,4 %) látky s b.t. 89-90 °C (forma II sloučeniny B) . Spojené krystaly se rozetřely v třecí misce na jemný prášek a sušením po 3 dny při 60 °C ve vakuové sušárně poskytly produkt s b. t. 117-118 °C (forma I sloučeniny B) ; [a]= -2,05°(c=l,12, methanol);
Elementární analýza: pro C16H14F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39, 85/39, 95; H, 2, 93/2, 76; N, 5,81/5,72; F, 11,82/11,71; I, 26, 32/26, 53.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,87 (s, IH) , 8,69 (s, IH) , 7,54 (dd, <7=10,9, 1,5 Hz, IH) , 7, 32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, <7=16,8, 9,0 Hz, IH) , 6,61-6,66 (cm, IH) , 4,82 (bs, IH) , 4,58 (bs, IH) , 3,84-3, 85 (m, IH) , 3,71-3,64 (cm, 2H) , 3,33 (2H, zčásti pod
HDO) .
Příklad 49A
N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid (forma II sloučeniny B)
Krok A:
K roztoku kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoové (2,25 g, 5,10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku, při -15 °C přikapal difenylfosfinchlorid (1,26 mL, 6,63 mol). Po 20 minutovém míchání se přidal Nmethylmorfolin (0,70 mL, 6,375 mmol) a reakční směs se míchala dalších 20 min. Přidal se (R)-O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethyl)-hydroxylamin (0,748 g, 5,1 mmol) a reakční směs se
170
míchala 1 h, pak se přidal N-methylmorf olin (0,7 mL, 6,37 mmol) . Reakční směs se nechala ohřát na labortorní teplotu a míchala se 12 h. Reakční směs se zahustila ve vakuu a pak se zředila EtOAc. Organická fáze se promyla nasyceným NaHCO3 (2x), solankou (lx), sušila se nad Na2SO4, zfiltrovala a filtrát se zahustil. Surový produkt se čistil na silikagelu, mobilní fáze byla směs hexan/EtOAc a získala se pevná hnědočervená látka 1,82 g (68%).
Krok B:
N- ((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-3,4-difluor-2(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid (0,210 g, 0,40 mmol) se suspendoval do směsi methanol/voda 10:1 a přidala se p-TsOH.H2O (0,008 g, 0,04 mmol). Směs se míchala 18 h při laboratorní teplotě a během této doby se všechny pevné látky rozpustily na bezbarvý čirý roztok. Roztok se zředil EtOAc. Organická fáze se promyla natrium-bikarbonátem (2x) , solankou (lx) a sušila nad Na2SO4. Po filtraci se filtrát zahustil a pevná látka se rekrystalovala z EtOAc a heptanu. Pevná látka se promyla směsí heptan-CH2Cl2 (1:1) a sušením ve vakuu při 60 OC poskytla bílé krystaly N- ((R) -2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamidu 0,136 g, 70 %). Produkt se smršťuje při 90,8 °C, taje při 115-117 °C. Elementární analýza vykazuje 40,92 % C, 3,16 % H, 5,41 % N, 11,30 % F, 23,92 % I (6,75 % EtOAc, 0,96 % heptanu).
Příklad 50
N-[(£)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (forma I sloučeniny C)
Titulní sloučenina se připravila z (S)-O-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylaminu a kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové postupem popsaným výše pro N-[ (R)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-dif luor-2-(2-f luor·♦ ·* ► * · ► · ···
171
4-jod-fenyl-amino)-benzamid: b.t. 116-118 °C (forma II sloučeniny C); a b. t. 116-118 °C (forma I sloučeniny C) ;
[a] = +1,77° (c=l,13, methanol).
Elementární analýza: pro Ci6Hi4F3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 39, 85/40,01; H, 2, 93/2,73; N, 5,81/5,84; F, 11,82/11,45; I, 26, 32/26, 42.
Příklad 50A
N- [(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino)-benzamid (forma II sloučeniny C)
Titulní sloučenina se připravila z (S)-O-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylaminu a kyseliny 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové výše popsaným alternativním postupem pro N- [(A)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamid: b. t. 118-119 °C.
Příklad 51
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-[(A)-2, 3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluor-benzamid
Preparát se připravil z (A)-O-(2,2-dimethyl-(1,3]dioxolan-4ylmethyl)-hydroxylaminu a kyseliny 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3, 4-dif luor benzoové postupem popsaným pro N-(2,3dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzamid: b. t. 155-156 °C;
[ct] = -5,1° (c=3,5 mg/mL, ethanol);
3Η NMR (4 00 MHz, DMSO-d6 ) δ 12,03 (s, IH) , 8,83 (s, IH), 7,76
(S, IH) , 7,66 (d, <7=6,8 Hz, IH), 7,47 (d, <7=8,5 Hz, IH) , 6,68
(t, J=6, 6 Hz, IH) , 4, 83 (bs, IH), 4,60 (bs, IH), 3,89-3,92 (m,
IH) , 3, 68-3,76 (m, 2H ), 3,30 (2H, zčásti překryt HDO);
MS(APCI+)=533,0/535,0;
Elementární analýza: pro C16H13CI2F2IN2O4 : vypočteno/nalezeno: C,
«· ··* • · · • · ·
*·
172 • ♦ · * ♦ · ·♦
36, 05/36, 04; Η, 2,46/2,25; Ν, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl,13,30/13,50; I, 23,80/24,02.
Příklad 52
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-[(S)-2,3-dihydroxypropoxy] -3,4-difluor-benzamid
Krok A:
Do 1L baňky s jedním hrdlem a kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vložil roztok kyseliny 5-chlor-2-(2chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-benzoové (59,6 g, 135 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (300 mL) na 0°C lázni aceton-led. K tomuto
Roztok se ochladil roztoku se přidal (S)-O-(2,2-dimethyldiisopropylethylamin (34,8 g, 270 mmol, [1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-hydroxylamin (29,7 g, 202 mmol), 1hydroxybenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) a benzotriazol-1yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfát (BOP) (89,32 g, 202 mmol). Po 30 minutách se chladící lázeň odstavila a reakční směs se míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v diethyletheru. Organický roztok se promyl 10% vodným hydroxidem sodným (3 x 500 mL) a solankou a sušil MgSO4. Roztok se zahustil a poskytl 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -N- ( (5)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)3,4-difluor-benzamid 69,9 g) jako nažloutlou pevnou látku, která se použila přímo v následující hydrolyzační reakci.
Krok B:
Do jednohrdlé 3 L baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se předložil roztok 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-N- ((S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)3,4-difluor-benzamidu (69,9 g, 122 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 L) . Přidala se vodná IN kyselina chlorovodíková (500 mL) a reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 18 h.
173 • 4* ·· ·· ···· #4 · * v · * · « 4 444 · · 4 • «4 φ 4 44 4 ·· 44 44
Reakční směs se zahustila a extrahovala ethyl-acetátem (3 x 800 mL). Organické extrakty se promyly nasyceným vodným natrium-bikarbonátem (500 mL) a solankou (500 mL) a sušily MgSO4. Surová nažloutlá pevná látka se překrystalovala ze směsi ethyl-acetát/hexan a sušením ve vakuové sušárně při 70 °C poskytla 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N- ( (S) -2,3dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-benzamid (35 g, 54 %) jako nažloutlé krystaly o b.t. 153-154 °C;
[a]= +3,36° (0=1,04, methanol);
2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (s, IH) , 8,85 (s, IH) , 7,74 (s, IH) , 7,64 (d, IH), 7,45 (d, IH) , 6,66 (t, IH) , 4,82 (s, IH), 4,58 (s, IH), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H) ;
19F NMR (DMSO-de) δ -133,21 (s, 1F) , -137,18 (s, 1F) ;
MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51).
Elementární analýza: pro Ci6Hi3Cl2F2IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 36, 05/36, 36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
Příklad 53
5-chlor-W- [ (2 (R) ,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamid
Preparát se připravil z (R)-O-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethyl)-hydroxylaminu a kyseliny 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové postupem popsaným výše pro W((R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid: b. t. 142-143 °C.
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, IH) , 8,66 (s, IH) , 7,587,55 (m, 2H) , 7,34 (d, 7=8,1 Hz, IH) , 6,72 (cm, IH) , 4,81 (d, 7=4,1 Hz, IH) , 4,58 (t, 7=5,9 Hz, IH) , 3, 87-3, 84 (m, IH) ,
3,70-3, 68 (m, 2H) , 3,33 (2H, zčásti pod HDO) .
174
• 0 0 • »· 00 • • 00 00 0*0 0 0 0
0 0 0 • • • 0 0
0 0 0 0 0 0 • ·« • 0 00 • 0 0 0 0 0 00
Příklad 54
5-chlor-W- [ (2(5), 3-dihydroxy-propoxy] -3,4-difluor-2- (2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamid
Preparát se připravil z (5)-O-(2,2-dimethyl-[ 1,3] dioxolan-4ylmethyl)-hydroxylaminu a kyseliny 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové postupem popsaným výše pro N((R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamid: b. t. 157-158 °C;
[oc] = +5,29° (c=l, 02, methanol);
2Η NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,91 (s, IH) , 8,66 (s, IH) , 7,587,55 (m, 2H) , 7,34 (d, J=8,l Hz, IH) , 6,72 (cm, IH) , 4,81 (d,
J=4,l Hz, IH) , 4,58 (t, J=5,9 Hz, IH) , 3, 87-3, 84 (m, IH) ,
3, 70-3, 68 (m, 2H), 3,33 (2H, zčásti pod HDO) .
Elementární analýza: pro Ci6Hi3ClF3IN2O4: vypočteno/nalezeno: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N, 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6, 86/6, 87; I, 24,56/24,80.
Příklad 55
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-N-((R)-2,3-dihydroxy-propoxy) 3,4-difluor-benzamid
Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako W-[2,3dihydroxy-propoxy]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamid (příklad 39) s následující výjimkou:
Organické fáze se sušily nad síranem sodným a zahuštěním poskytly bílou pěnu. Tato pěna se zahřívala ve vakuu (0,5 mm Hg; 1 mm Hg = 133,3 Pa) 1 h na 100 °C, aby poskytla sklovitou látku: b. t. 52 °C (smrsknutí), 70 °C tání;
[a]=-4,4°(c=6,8, ethanol);
rH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (cm, IH) , 7,29 (dd, J=ll,0, 2,2
Hz, IH) , 7,16 (d, ď=8,5 Hz, IH) , 6,98 (dd, J=16,4, 9 Hz, IH) , 6,73 (cm, IH) , 3,94 (cm, IH) , 3,83 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) . Elementární analýza: pro CieHnBrF3N204: vypočteno/nalezeno: C,
175 ·· * · • · ·«
44,16/43,77; Η, 3,24/3,36; Ν, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Sloučeniny příkladů 56-61 se připravily obecným postupem příkladu 1.
Příklad 56
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-vinyloxyethoxy)-benzamid
Výtěžek 55 %; b.t. 141,5-143,0 °C;
2H NMR (400 MHz, Π MSO-ds) δ 12 ,01 (s, 1H), 8 ,84 (s, 1H) , 7, 77
(d, J=l, ,7 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H) , 7,27 (ddd, , <7=9,0, 8, 8,
7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8,6, 6,4 HZ, 1H) , 6, 49 (dd, <7= 14, 1,
6,6 Hz, 1H) , 4,19 (d, <7=14,1 HZ, 1H) , 4,06 (br S, 2H), 3, 98
(d, <7=6, 6 Hz, 1H), 3, 87 (br s, 2H) ;
19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) δ -132,4, -141,4; MS(APCI+)=495,1; MS(APCI-)=493,0.
Elementární analýza: pro C17HHCIF2N2O3 s 0,08 molu zbytkového C6Hi4: vypočteno/nalezeno: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
Příklad 57
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamid
Výtěžek 25 %; b.t. 115-116 “C;
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,73 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,44 (dd, <7=8,6, 1,7 Hz, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 6,47 (dd, J=14,2, 6,6 Hz, 1H) , 4,15 (d, <7=14,2 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 3,96 (dd, <7=6,9, 1,7 Hz, 1H) , 3,83 (s, 2H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,08 (d, <7=20,2 Hz, IF) , -140,97 (s, IF), -154, 65 (s, IF) ;
176
MS(APCI+)=513,O (M++l, 100); MS(APCI-)=511,O (M-l, 65), 424,9 (100);
IR (KBr) 1647 (C=0 stretch), 1621, 1488 cm-1.
Elementární analýza: pro C17H13CIF3N2O3 vypočteno/nalezeno: C,
39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
Příklad 58
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-vinyloxy-ethoxy) benzamid
• • • 4 *4 4« *444
99 44 • * • • 4 «
• 4 • 444 « 4 4
• 4*4 44» • 4* • • · ·· « 4 * 4 44
Výtěžek 44 %; b. t. 103,5-104 °C;
JH ] NMR (40 0 MHz, DMSO-dg) δ 11,90 (s, IH), 9,62 (s, IH) , 7,69
(dd , J=10,5, 2,0 HZ, IH) , 7,60 (m, IH), 7,49 (d, <7=8,3 Hz,
IH) , 7,27 (m, IH), 6,84 (d, J=ll,7 Hz, IH) , 6,70 (m, IH) , 6, 52
(dd , /7=14,4, 6,8 Hz, IH) , 4,20 (dd, <7=14,4, 2,0 Hz, IH) , 4,09
(m, 2H), 3,98 (dd, J=6,8, 1,7 Hz, IH) , 3,90 (m, 2H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-dg) δ -106.73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F) ;
MS(APCI+) 461,0 (M+1, 100) ; MS(APCI-) 459,0 (M-l, 100) /
IR (KBr) 1641 (C=O stretch), 1602 cm-1.
Elementární analýza: pro C17H15F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 44, 37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6, 09/5, 89.
Příklad 59
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamid
A NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,89 (s, IH) , 8,67 (s, IH) , 7,57 (dd, J=ll,0, 1,7 Hz, IH), 7,41-7,32 (m, 2H) , 7,20 (m, IH) , 6,66 (m, IH) , 6,46 (dd, J=14,2, 6,8 Hz, IH) , 4,17 (dd, J=14,2,
1,5 Hz, IH) , 4,00 (br s, 2H) , 3,97 (dd, J=6,7, 1,8 Hz, IH) , 3,84 (br s, 2H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-dg) δ -128,1 (s, 1F) , -133,1 (5, 1F) ,
-144,3 (d, J=17,7 Hz, 1F) .
Elementární analýza: pro C17H14F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, \ΊΊ
4 « 4 4 4« 4 4 4 4 .·· 44* 4» «44 4 4 4
4 4 • 4
4 4 4 4 · 4 4 * 4
4« 444 44 44 4* 44
42,70/42, 30; Η, 2, 95/2, 92; Ν, 5,86/5, 52.
Příklad 60
5-chlor-3,4-dif lu.or-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (2vinyloxy-ethoxy)-benzamid
Výtěžek 34 % ; b. t. 119-120 °C;
XH NMR (400 MHz, . DMSO-de) δ 11, 96 (S, IH), 8,64 (s, IH), 7,59
(m, 2H) , 7, 35 (d, 7=8,3 Hz, IH), 6,71 (m, IH), 6,48 (dd,
<7=14,4, 6, 8 Hz, IH), 4,17 (d, <7=14,2 Hz, IH) , 3,98 (m, 3H),
3,84 (m, 2H) ;
13F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -127, 60 (s, 1F) , -134,09 (d, <7=15,2 Hz, 1F) , -140,45 (d, <7=17,7 Hz, 1F) ;
MS(APCI-) 511,0 (M-l, 100);
IR (KBr) 1646 (C=O stretch) , 1608 cm1.
Elementární analýza: pro C17H13CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
Příklad 61
5-brom-3, 4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (2-vinyloxyethoxy)-benzamid
Výtěžek 39 %; b. t. 128-130 °C;
ΧΗ NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 6 11,95 (s, IH), 8, 67 (s, IH), 7,69
(d, <7=6,4 Hz, IH) , 7,57 (dd, 7=10,7, 1,7 Hz, IH) , 7,35 (d,
<7=8,1 Hz, IH) , 6,72 (m, IH) , 6,48 (dd, 7= 14,4, 6, 6 Hz, IH) ,
4, 17 (d, 7=14,2 Hz, IH), 3,98 (m, 3H) , 3,83 (s, 2H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -126, 37 (s, 1F) , -127, 54 (s, 1F) ,
-140,31 (d, <7=17,7 Hz, 1F) ;
MS(APCI+) 558,9 (100), 556, 9 (M+1, 98);
MS(APCI-) 556,9 (31), 554,9 (M-l, 32), 468,9 (100);
IR (KBr) 1644 (C=0 stretch), 1607, 1515, 1490 cm1.
Elementární analýza: pro Ci7Hi3BrF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C,
36,65/36,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4,97.
178
Sloučeniny příkladů 62-64 se připravily obecným postupem uvedeným pro příklad 12.
Příklad 62
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-W- (2-hydroxy1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamid
B. t. 179-181 °C;
XH NMR ( 400 MHz, DMSO-de) δ 11,36 (s, IH) , 8,48 (s, IH) , 7, 76
(d, <7=6, 8 Hz, IH) , 7,72 (s, IH), 7,43 (d, <7=8, 5 Hz, IH) , 6, 59
(m, IH) , 4,55 (t, <7=6,4 Hz, IH), 3,20 (d, <7=5, 9 Hz, 2H) , i, 09
(s, 6H);
MS(APCI+)=574, 9/57 6, 9.
Elementární analýza: pro Ci7Hi5BrClF2lN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 35, 48/35,56; H, 2, 63/2,53; N, 4,87/4,71; F, 6, 60/6, 68.
Příklad 63
3, 4-difluor-W- (2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
B. t. 175-176 °C;
*H NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) 6 11,29 (s, IH), 8, 15 (s, IH) , 7,46
(s, IH), 7,41 (m, IH), 7, 32 (d, <7=8,3 Hz, IH) , 7, 32 (q,
<7=16,4, 8,8 Hz, IH) , 6,38 (m, IH) , 4,59 (bs, IH) , 3, 15 (d,
<7=4,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H) ;
MS(APCI+)=477,0.
Elementární analýza: pro C18H19F2IN2O3 (0,05 eq CH2C12) vypočteno/nalezeno: C, 45,12/44,73; H, 4,01/3,96; N,
5, 83/5,54; F, 7,91/7,71.
179
Příklad 64
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
Výtěžek 17 %; b. t. 140-153 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,94 (s, IH) , 8, 82 (s, IH) , 7, 76
(d, <7=1,5 Hz, IH) , 7,48 (dd, <7=8,5, 2,0 Hz, IH) , 7,42 (m, IH) ,
7,25 (m, IH), 6,57 (m, IH) , 4,58 (s, IH) , 3, 63 (s, 2H) , 1, 12
(s, 6H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-de) 6 -132,53 (s, 1F) , -141,45 (d, 1F) ;
MS(APCI+) 496,9 (M+1, 100); MS (APCI-) 495, 0 (M-l, 48), 406,9 (100);
IR (KBr) 1637 cm'1 (C=0 stretch) .
Elementární analýza: pro C17H16CIF2IN2O3 s 0,03 mol zbytkového acetonu vypočteno/nalezeno: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Sloučeniny příkladů 65-76 se připravily obecným postupem příkladu 38.
Příklad 65
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-l,1dimethyl-ethoxy)-benzamid
B. t. 182-183 °C;
2H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,25 (s, IH) , 8,38 (s, IH) , 7, 54
(d, J=ll,0, IH), 7,39 (m, IH), 7,31 (d, <7=8, 1 Hz, IH) , 7,24
(dd, <7=16,9, 9,5 Hz, IH) r 6, 59-6, 56 (m, IH) , 4,58 (m, IH) ,
3,16 (d, <7=6, 3 Hz , 2H), 1, 08 (s, 6H) ;
MS(APCI+)-481,0.
Elementární analýza: pro C17H16F3IN2O3 ( + 0,47 C4H9O2) vypočteno/nalezeno: C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N,
5,37/5,60.
180
Příklad 66
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamid
B. t. 178-180 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,31 (S, ÍH), 8,41 (s, ÍH), 7, 64
(d, <7=7,1 Hz, ÍH) , 7,56 (d, <7=11,0 , ÍH) , 7,33 (d, <7=8,3, ÍH) ,
6, 69-6, 65 (m, ÍH) , 4,57 (t, <7=6,1, ÍH) , 3,19 (d, <7=6,6, 2H) ,
1,10 (s, 6H) ;
MS (APCI+)=514,9/516,9.
Elementární analýza: pro C17H15CIF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05.
Příklad 67
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid
B. t. 156,7-156,9 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) , 7,55 (dd, <7=10,8, 1,9 Hz, ÍH), 7, 33-7,37 (m, 2H) , 7,17 (dd, <7=16,7, 9,4 Hz, ÍH) , 6, 62-6,67 (m, ÍH) , 4,57 (br s, ÍH) , 3,58 (s, 2H) ,
1, 09 (s, 6H) .
Elementární analýza: pro Ci7Hi6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 42, 52/42,48; N, 3,36/3,21; N, 5, 83/5, 67; F, 11,87/11,51; I, 26, 43/26, 38.
Příklad 68
3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid
B. t. 136,2-136,5 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,90 (s, ÍH) , 8,49 (5, ÍH) , 7,50 (d, <7=1,7 Hz, ÍH) , 7,34-7,41 (m, 2H) , 7,14 (dd, <7=16,6, 9,3
181
Hz, IH) , 6,45 (dd, <7=8,4, 5,6 Hz, IH) , 4,97 (s, IH) , 3,69-3,79 (m, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,21 (3H).
Elementární analýza: pro C18H19F2IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 43, 92/44, 14; H, 3, 89/3, 88; N, 5, 69/5, 59; F, 7,72/7,79; I, 25,78/25,89.
Příklad 69
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy3-methoxy-propoxy)-benzamid
B. t. 139,5-140,1 °C;
*H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12,03 (s, IH) , 8,83 (s, IH) , 7,507,76 (m, 2H) , 7,47 (dd, <7=8,6, 1,5 Hz, IH) , 6, 65-6, 69 (m, IH) , 4,98 (s, IH), 3,70-3,90 (m, 3H) , 3,31 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) . Elementární analýza: pro Ci7HisBrClF2lN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
Příklad 70
3, 4-difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid
B. t. 165,4-165,6 °C;
lH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,74 (s, IH) , 8,49 (s, IH) , 7,47 (d, <7=1,5 Hz, IH), 7,31-7,36 (m, 2H) , 7,11 (dd, <7=16,5, 9,4 Hz, IH) , 6,43 (dd, <7=8,3, 5,6 Hz, IH) , 4,55 (br s, IH) , 3,67 (s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 0,36 (<7=4,9 Hz, 4H) . Elementární analýza: pro C19H19F2IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93; N, 5,74/5,99; F, 7,78/7,64; I, 25, 99/25, 84 .
182
Příklad 71
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid
B. t. 152,6-153,9 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11, 88 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H), 7,75
(S, 1H) , 7,69 (d, *7=6,6 Hz, 1H) , 7,45 (d, *7=8,5 Hz, 1H) , 6,63-
6,67 (m, 1H) , 4, 53 (br s, 1H) , 3,73 (s, 2H), 3,33 (s, 2H) ,
0, 36 (*7=4,9 Hz, 4H) .
Elementární analýza: pro CieHisBrClFíINzCb vypočteno/nalezeno: C, 36,79/37,21; H, 2,57/2,57; N, 4,77/4, 64; F, 6, 47/6, 58; I, 21,60/21,78.
Příklad 72
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-(3, 3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid
B. t. 175,2-175,5 °C;
> NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,47 (1H), 7,40 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,12 (dd, *7=16,6, 9,3 Hz,
1H) , 6,54 (br s, 1H) , 6,44 (dd, *7=8,3, 5,3 Hz, 1H) , 4,24 (m,
1H) , 3,83-3, 98 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) .
Elementární analýza: pro CnH^PsINzOs vypočteno/nalezeno: C, 39, 56/39,87; H, 2,73/2, 66; N, 5, 43/5, 30; F, 18, 40/18,32; I, 24,58/24, 63 .
Příklad 73
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (3,3,3tri fluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamid
B. t. 186,9-187,3 °C;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,80 (dd, *7=7,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, *7=1,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd,
183
7=8,6, 1,9 Hz, IH) , 6,66 (dd, 7=8,5, 5,9 Hz, IH) , 6,55 (br s,
IH), 4,31 (m, IH) , 3, 92-4, 07 (m, 2H) .
Elementární analýza: pro Ci6HioBrClFsIN203 vypočteno/nalezeno: C, 31,22/31, 52; H, 1,64/1, 60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15, 39; I, 20,62/20,87.
Příklad 74
3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-[trans-(2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)]-benzamid
B. t. 128,5-128,7 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, IH) , 8,69 (s, IH) , 7,54 (dd, 7=10,9, 1,8 Hz, IH), 7,32-7, 36 (m, 2H) , 7,17 (dd, 7=16,6,
9,3 Hz, IH) , 6, 60-6, 66 (m, IH) , 4,43 (t, 7=5,6 Hz, IH) , 3,543,65 (m, 2H) , 3,14-3,34 (m, 2H) , 0, 85-0, 89 (m, 2H) , 0,34-0,41 (m, 2H).
Elementární analýza: pro CieHi6F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 43, 92/44, 23; H, 3,28/3,23; N, 5, 69/5, 54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
Příklad 75
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-[trans- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)]-benzamid
B. t. 152,5-153,1 °C;
> NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,76 (s, IH) , 8, 65 (s, IH) , 7, 56
(m, IH) , 7, 52-7,53 (m, IH), 7,32 (d, 7=8,5 Hz, IH), 6,66-6,72
(m, IH) , 4, 44-4,47 (m, IH), 3,54' -3, 62 (m, 2H) , 3,12-3,42 (m,
2H), 0, 81-0,89 (m, 2H) , 0, 32-0,40 (m, 2H).
Elementární analýza: pro Ci8Hi5ClF3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41,05/41,00; H, 2, 87/2, 96; N, 5,31/5,13; F, 10, 82/10, 48; I, 24,09/24,33.
• * «
*·«
184
Příklad 76
Ν- (2,3-dihydroxy-3-methyl-butoxy) -3,4-difluor—2- (2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamid
B. t. 180-183 °C;.
JH NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 11, 85 (s, 1H) , 8, 69 (bs, 1H) , 7 , 56
(d, 7=10,7, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,35 (d, 7=9, 0 Hz, 1H) , 7 ,20
(dd, 7=16,6, 8,3 Hz, 1H) , 6, 65 (m, 1H) , 4,87 (bs, 1H) , 4 , 31
(S, 1H), 4,07 (d, 7=9, 8 Hz, 1H) , 3, 65 (t, 7=9, 8 Hz, 1H) , 3, 44-
3,41 (m, 1H) , 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H) ;
MS (APCI+=511,1.
Elementární analýza: pro CieHieF3lN2O4 ( + 0,22 eq. C4HeO2) vypočteno/nalezeno: C, 42,82/43,20; H, 3,67/3,61; N,
5, 29/5, 15.
Příklad 77
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-fenylaminoethoxy)-benzamid
Tato sloučenina se připravila způsobem popsaným pro příklad 1. Bílá pevná látka: b. t. 157,8 °C;
rH NMR (400 MHz, DMSO-de) S 11,3 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,44
(dd, 7=8,6, 1,95 Hz, 1H) , 7,01 (t, 7=8,1 Hz, 2H) , 6, 94 (t,
7=9,2 Hz, 1H) , 6,47 (ro, 4H) , 5,58 (br t, 7=5,1 Hz, 1H) , 3, 91
(t, 7=5,6 Hz, 2H) , 3,19 (q, J= 5,6 Hz, 2H) .
19F NMR (376 MHz, DMSO-de) δ -139, 77 (s, 1F), -143,39(d, 7=20,2
Hz, 1F) .
Příklad 78
3, 4-dif luor-2- (4-jod-2-methyl-fenylamino) -N- (2-methylaminoethoxy)-benzamid
Krok A:
K roztoku terc-butyl-(2-aminooxy-ethyl)-methyl-karbamátu (0,63
185
g, 3,31 nunol) a diisopropylethylaminu (0,6 mL, 3,44 mmol) v dimethylformamidu (10 mL) se přidal pentafluorfenyl-3, 4difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzoát (1,66 g, 2,99 mmol) . Vzniklá reakční směs se míchala 5 h při laboratorní teplotě a pak se zahustila za sníženého tlaku. Zbytek se zředil etherem (100 mL) , promyl vodou (2 x 25 mL) a solankou (2 x 25 mL), sušil nad síranem hořečnatým a zahustil ve vakuu. Zbytek se čistil chromatografií na silikagelu. Eluce dichlormethanem poskytla terc-butyl-[2-({1-[3, 4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)-fenyl]-methanoyl}-aminooxy)-ethyl]methyl-karbaraát (1,05 g, 62 %) jako bílou pěnu:
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 a 11,80 (br s, IH) , 8,49 (br s, IH) , 7,50 (s, IH) , 7,39 (m, IH) , 7,35 (d, J=8,3 Hz, IH) ,
7,14 (m, IH) , 6,46 (dd, J=7,8, 5,9 Hz, IH) , 3,85 (br s, 2H) ,
3,35 (br s, 2H) , 2,79 (br s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 1,36 a 1,33 <s, 9h) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-de) δ -132, 9, -143,3 (d, J=17,7 Hz);
MS(APCI+)=562,1.
Krok B:
K roztoku terc-butyl-[2-({1-[3, 4-difluor-2-{4-jod-2-methylfenylamino)-fenyl]-methanoyl}-aminooxy)-ethyl]-methylkarbamátu (0,75 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu se přidala kyselina trifluoroctová (3,0 mL, 39 mmol). Vzniklý roztok se míchal 2,5 h při 0 °C a zředil se etherem (50 mL) . Za živého míchání se přidala voda (20 mL) , pH vodné vrstvy se upravilo nasyceným vodným roztokem natrium-bikarbonátu na hodnotu 8. Heterogenní směs se míchala 30 min, krystaly se odfiltrovaly a promyly vodným ethanolem (2:1) a acetonem. Pevná látka (471 mg) se sušila za vakua přes noc a pak se triturovala horkým methanolem a sušila při 70 °C za sníženého tlaku za poskytnutí 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2methylamino-ethoxy)-benzamid (272 mg) jako bílý prášek ob. t. 183-185 °C (rozkl.);
* φ φ φ φ
Φ Φφφφ φ φ
186
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, IH) , 7,69 (t, 7=7, 0 Hz,
IH) , 7,46 (d, 7=1,7 Hz, IH) , 7,33 (dd, J=8, 6, 2, 0 Hz, IH) ,
6,95 (app q, 7=9,0 Hz, IH) , 6,40 (t, 7=7,8 Hz, IH) , 3, 87 (br
t, 7=4,4 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,24 (S, 3H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,7 (d, 7=7,6 Hz), -143,3 (d,
7=20,2 HZ) .
Elementární analýza: pro CnHieFíINsOí +0,07 eq. C4H10O vypočteno/nalezeno: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N,
9,01/8,72.
Příklad 79
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methylaminoethoxy)-benzamid, hydrochloridová sůl
Krok A:
Roztok benzoové (3,11 g, kyseliny 3, 4-difluor-2- (2i-fluor-4-jod-fenylamino) 7,91 mmol) v tetrahydrofuranu (20 mL) se ochladil v lázni o teplotě -40 °C a přidal se W-methylmorfolin (0,87 mL, 7,9 mmol). Během 5 minut se přikapal difenylfosfinchlorid (2,00 mL, 10,5 mmol) a reakční směs se míchala 90 min, přičemž se teplota chladící lázně pomalu zvyšovala na 0 °C. Reakční směs se opět ochladila na -40 °C a přidal se roztok terc-butyl-(2-aminooxy-ethyl)-methylkarbamátu (2,00 g, 10,5 mmol) v tetrahydrofuranu (6 mL) . Po dalších 10 minutách se přidal W-methylmorfolin (1,33 mL, 12,1 mmol). Teplota chladící lázně se nechala během 4 h dojít na laboratorní teplotu a poté se reakční směs míchala přes noc. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem (40 mL) a promyla se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 10 mL) . Organická vrstva se sušila nad zahustila a čistila chromatografíí na δ ethyl-acetátem v hexanu poskytla tercbutyl- [2-((1-(3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl] methanoyl}-aminooxy)-ethyl]-methyl-karbamát (3,28 g, 73 % výtěžek) jako špinavě bílou pěnu:
síranem hořečnatým, silikagelu. Eluce 35
187
]H NMR (4 00 MHz, DMSO-de) δ 8,66 (br s, IH) , 7,54 (dd, <7=8,8 Hz, IH) , 7,33 (br d,
IH) , 3,85 (t, <7=5,2 Hz, 2H) s, 3H celkem), 1,34 a 1,32 i 19F NMR (37 6 MHz, DMSO-de) -144,2 (d, <7=17,7 Hz);
MS(APCI-)=564,1.
11,84 a 11,75 (br s, celkem IH) , <7=10,9, 1,6 Hz, IH) , 7,36 (br t, <7=8,8 Hz), 7,20 (m, IH) , 6,64 (m, , 3,34 (br s, 2H) , 2,81 a 2,79 (br s, 9H celkem);
δ -128,0 (d, <7=32,9 Hz), -133,0,
Krok B:
terc-butyl-[2-({1-[3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)fenyl]-methanoyl}-aminooxy)-ethyl]-methyl-karbamát (3,28 g, 5,80 mmol) se rozpustil v etherickém roztoku chlorovodíku (20 mL, 1,0 M v diethyletheru). Vzniklý roztok se míchal 48 h při laboratorní teplotě a během té doby se vyloučila bílá pevná látka. Přidal se hexan (20 mL) a reakční směs se živě míchala dalších 20 min. Reakční směs se zfiltrovala, filtrační koláč se rozetřel špachtlí, promyl hexanem (50 mL) a etherem (20 mL) a sušením ve vakuu poskytl volně pohyblivý jantarově zbarvený prásek (2,46 g, 85 % výtěžek). Rekrystalizace z acetonitrilu poskytla bezbarvé jehličky o b. t. 173-176 °C;
ςΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,27 (s, IH) , 8,76 (br s, IH) ,
8,64 (s, IH), 7,55 (dd, <7=11,0, 1,9 Hz, IH) , 7,47 (dd, <7=7,1,
6,3 Hz, IH) , 7,33 (d, <7=8,3 Hz, IH) , 7,23 (dt, J=7,6, 9,2 Hz, IH) , 6,64 (td, <7=8,8, 4,2 Hz, IH) , 4,05 (t, <7=4,9 Hz, 2H) , 3,11 (br s, 2H) , 2,56 (t, <7=4,6 Hz, 3H) ;
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, <7=10,1 Hz), -132,5 (d,
J=20,2 Hz), -144,0 (d, <7=20,2 Hz).
Elementární analýza: pro C16H16F3IN3O2CI vypočteno/nalezeno: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
188
Příklad 80
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- [2- (2,2,2trífluor-ethylamino)-ethoxy]-benzamid; hydrochlorid
Krok A:
K roztoku obsahujícímu O- [2- (2,2,2-trifluor-ethylamino)ethyl]-hydroxylamin (3,19 g, 22,3 mmol, který se připravil podle J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenylfosfin (6,05 g, 23,1 mmol) a N-hydroxyftalimid (3,65 g, 22,4 mmol) se během 30 min přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,60 mL, 22,9 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala při laboratorní teplotě. Po 20 h se reakční směs zahustila a zbytek se rozpustil v 60 mL horkého chloroformu. Ochlazením se vyloučily krystaly diethyl1,2-hydrazin-dikarboxylátu. Krystaly se odfiltrovaly, filtrát se zahustil a pak se zředil etherem. Přidáním jednoho krystalku trifenylfosfinoxidu se iniciovala bohatá krystalizace. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu a chromatografoval na silikagelu. Eluce směsí hexan/ethyl-acetát (2:1) poskytla 2-[2-(2,2,2-trifluorethylamino)-ethoxy]-isoindol-1,3-dion (4,05 g, 63 % výtěžek) jako bezbarvý olej;
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,73 (m, 4H) , 4,30 (t, J=4,8 Hz, 2H) , 3,26 (q, J=9, 5 Hz, 2H) , 3,00 (t, J=4,9 Hz, 2H) , 2,33 (br s, ÍH);
MS(APCI+)=2 8 9,0.
Krok B:
K 2-[2-(2,2,2-trifluor-ethylamino)-ethoxy]-isoindol-1,3-dionu (0,46 g, 1,6 mmol) se přidal dichlormethan (5 mL) a vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Přidal se methylhydrazin (0,086 mL, 1,62 mmol) a vzniklý roztok se míchal 1 h při laboratorní teplotě. Přidal se ether (20 mL) , a vzniklé krystaly se odfiltrovaly a filtrát se zahustil ve vakuu. Přidal se dimethylformamid (5 mL) a vzniklý roztok se postupně nechal
189
reagovat s pentafluorfenyl-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzoátem (0,847 g, 1,51 mmol) a diisopropylethylaminem (0,60 mL, 3,4 mmol). Reakční směs se míchala přes noc, zředila se ethyl-acetátem a promyla vodou (4 x) a nasycenou solankou, sušila se nad síranem hořečnatým a zahustila se ve vakuu. Čištění chromatografíí na silikagelu (hexany/ethylacetát, 1:1) poskytlo 3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- [2-(2,2,2-trifluor-ethylamino)-ethoxy]-benzamid (0,70 g, 83 % výtěžek) jako tvárnou pěnu;
NMR (400 MHz, aceton-d6) 5 10,98 (br s, IH) , 8,69 (br s,
IH) , 7,52 (br s, 2H) , 7,39 (dd, <7=8,6, 2,0 Hz, IH) , 7,00 (m, IH) , 6,55 (dd, <7=8,6, 6,4 Hz, IH) , 3,27 (q, <7=10,0, 2H) , 2,90 (br t, <7=4,9 Hz, 2H) , 2,82 (br s, 2H) , 2,30 (s, 3H) ;
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -73,1 (t, <7=10,0 Hz, 3F) , -133,8 (s, IF) , -143,2 (s, IF) ;
MS(APCI+)=530,0.
Krok C:
Hydrochloridová sůl se připravila reakcí roztoku 3,4-difluor2-{4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2-(2,2,2-trifluor-ethylamino)-ethoxy]-benzamidu (375 mg, 0,708 mmol) v etheru (5 mL) s etherickým chlorovodíkem (2 mL, 1,0 M v etheru) a vysrážením přídavkem hexanů (50 mL) . Vzniklé krystaly se sušily ve vakuu při 75 °C přes noc a získal se slámově zbarvený prášek:
XH NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 12,35 (br s, IH) , 8,84 (br s, IH) , 7,73 (br s, IH) , 7,54 (s, IH) , 7,40 (dd, J=8,4, 1,9 Hz,
IH) , 7,00 (zdánlivě q, <7=8,4 Hz, IH) , 6,58 (dd, <7=8 , 4, 6, 40
Hz, IH) , 4,43 (br s, 2H) , 4, 17 (br q, 2H) , 3, 59 (br s, 2H) ,
2, 30 (s, 3H) ;
19F NMR (37 6 MHz, aceton-d6) δ -68, 39 (s, 3F) , -133, 07 (s, IF) ,
-143,20 (s, IF) ;
Elementární analýza: pro C18H17F5IN3O2+O, 86 HCl vypočteno/nalezeno: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
* · • #··
190
Příklad 81
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxyethoxy) -N-methyl-benzamid
Roztok 2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidu (0,460 g, 1,02 mmol) v dimethylformamidu (10 mL) se nechal postupně reagovat s uhličitanem draselným (0,61 g, 4,4 mmol) a s jodmethanem (0, 075 mL, 1,2 mmol) . Reakční směs se míchala 1 h při laboratorní teplotě, zředila se přebytkem vody a extrahovala se ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyly solankou, sušily nad síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Chromatografie na silikagelu poskytla bílé krystaly (200 mg) . Další chromatografií na silikagelu s C-18 reversní fází (30 % voda-acetonitril) poskytla 2-(2-chlor-4jod-fenyl-amino)-4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-N-methylbenzamid (139 mg, 29 % výtěžek) jako bílou pěnu:
1H NMR (400 MHz, aceton-de) 5 8,45 (s, ÍH) , 7,79 (d, <7=2,0 Hz,
ÍH) , 7, 69 (dd, <7=8,8, 6,6 Hz, ÍH) , 7,60 (dd, J=8,5, 2,0 Hz,
ÍH) , 7,28 (d, J=8,5 Hz, ÍH) , 7,09 (dd, J=ll,4, 2,3 Hz, ÍH) ,
6, 77 (td, <7=8,6, 2,5 Hz, ÍH) , 3,90 (t, J=2H) , 3,85 (br m, OH) ,
3, 58 (t, <7 =4,5 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H) ;
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -109,8 (dd, «7=10, 1, 7,6 Hz,);
ΜΞ(APCI+)=465,0.
Příklad 82
Ethylester kyseliny 2-({1-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-fenyl]-methanoyl}-aminooxy)-octové
K roztoku 3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu (0,25 g, 0,536 mmol) v THF (10,72 mL) chlazeném na 0 °C se přidal triethylamin (0,113 mL, 0,804 mmol) . Po 5 min se k chladnému roztoku přidal acetylchlorid (0,039 mL, 0,536 mmol), což okamžitě vytvořilo sraženinu. Po 50 min míchání při teplotě mezi 0-5 °C se reakční směs
191
roztřepala mezi vodu (20 mL) a ethyl-acetát (20 mL) . Vodná vrstva se extrahovala ethyl-acetátem (20 mL) . Organické vrstvy se spojily a sušily nad bezvodým síranem hořéčnatým. Vzniklá směs se zfiltrovala a filtrační koláč se důkladně promyl ethyl-acetátem. Filtrát zahuštěním ve vakuu poskytl žlutý olej (0,1755 g). Surový produkt se chromatografoval s použitím gradientově eluce (hexany a ethyl-acetát). Zahuštěním spojených frakcí se získala pevná látka. Její rekrystalizace ze směsi hexany/aceton poskytla 0,2221 g (8 %) pevné látky;
TH NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 10,15 (br s, IH) , 8,49 (br s,
IH) , 7, 88 (t, <7=0,9 Hz, IH) , 7,56 (s, IH) z 7, 43 (d, J=8,3 Hz,
IH) , 6, 69 (dd, <7=8,55, 5, 86 Hz, IH) , 4 , 53 (br s, 2H) z 4,19 (br
S, 2H) , 2,33 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H).
19f NMR (376 MHz, aceton-de) δ -139,52 (br t, 1F) r ” 146, 62 (br
q, 1F) , -153,43 (br s, 1F) .
Elementární analýza: pro C18H16F3IN2O4 vypočteno/nalezeno: C, 42,54/40, 87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
Příklad 83 [3,4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -fenyl]-(4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)-methanon
K míchanému roztoku pentafluorfenyl-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzoátu (171 mg, 0,306 mmol) a 4-hydroxytetrahydroisoxazol-2-ium-chloridu (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) v dimethylformamidu (2 mL) se přidal 4-methylmorfolin (0,1 mL, 0,91 mmol). Vzniklá reakční směs se míchala při laboratorní teplotě 3 h. Přidal se ethyl-acetát (50 mL) , a směs se promyla vodou (3 x 10 mL) a nasycenou solankou (10 mL) . Extrakty se sušily nad síranem hořéčnatým a zahustily se ve vakuu. Chromatografie (10 % methanol-dichlormethan) poskytla nahnědlý olej, který stáním zkrystaloval. Rekrystalizaci ze směsi aceton-ether se získal [3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenyl192 amino)-fenyl]-(4-hydroxy-isoxazolidin-2-yl)-methanon (61 mg, 43 % výtěžek) jako bílý prášek o b. t. 122-124 ’C;
NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 7,97 (br s, IH) , 7,51-7,45 (xn,
2H) , 7,38 (ddd, <7=8,6, 1,7, 1,2 Hz, IH) , 7,12 (m, IH) , 6,68 (td, <7=8,8, 5,2 Hz, IH) , 4,82 (m, IH) , 4,71 (br d, <7=4,2 Hz,
OH), 3,98 (dd, <7=8,8, 4,2 Hz, IH) , 3, 96-3, 88 (m, 2H) , 3,75 (dd, <7=11, 8, 0, 9 Hz, IH) .
19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -30, 5, -135, 4, -144, 4).
Elementární analýza: pro C16H12F3IN2O3 vypočteno/nalezeno: C, 41, 40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6, 03/6, 05.
Příklad 84
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluorfenylamino)-benzamid
Roztok 5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2- (2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů (0,240 g, 0,429 mmol) a triethylaminu (0,2 g, 1,98 mmol) v tetrahydrofuranu (16 mL) se hydrogenoval 7 hodin při laboratorní teplotě na Raneyově niklu (0,12 g, předem promytým tetrahydrofuranem) při 10 psi (1 psi = 6,895 kPa). Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil ve vakuu. Získaný zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyla 2x vodou, 2x nasycenou solankou, sušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil pomocí HPLC na koloně YMC 30x100 mm 5u (C18) v 0-100% acetonitrilu (3,0 % n-propanol)/100-0% voda (3,0% n-propanol) rychlostí 30 mL/min. Požadované frakce se spojily, zahustily a sušily ve vakuové sušárně při 50 °C přes noc a poskytly 5-brom-W-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-dif luor-2(2-fluor-fenylamino)-benzamid jako bílou pevnou látku (0,054 g, 30 %) o b. t. 143,5-144,5 °C;
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, IH) , 8,74 (bs, IH) , 7,68 (d, <7=6,1 Hz, IH) , 7,17 (t, <7=9,8 Hz, IH) , 7,01-7,04 (m, IH) , 6,94 (m, 2H) , 4,81 (m, IH) , 4,57 (m, IH) , 3,86 (m, IH) ,
3, 69193
3,71 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO); MS(APCI+)=435,0/437, 0.
Příklad 85
N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-fenylamino) benzamid
Roztok N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamidů (0,260 g, 0,539 mmol) a triethylaminu (2,0 mL, 14,3 mmol) v tetrahydrofuranu (14 mL) se hydrogenovala 20 hodin při laboratorní teplotě na Raneyově
niklu (0,2 g, vlhký) při 50 psi (1 psi = 6, 895 kPa) .
Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zahustil ve vakuu.
Získaný zbytek se roztřepal mezi ethyl-acetát a vodu.
Organická fáze se promyla 2x nasyceným roztokem natriumbikarbonátu, 2x vodou, sušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zahustila ve vakuu. Zbytek se čistil pomocí HPLC na koloně YMC 30x100 mm 5u (C18) v 0-100% acetonitrilu (3,0 % npropanol)/100-0% voda (3,0% n-propanol) rychlostí 30 mL/min. Požadované frakce se spojily a zahustily. Zbytek se extrahoval směsí ethyl-acetát/voda. Organické vrstvy se promyly nasyceným roztokem NaCl a sušily ve vakuu za poskytnutí N-(2,3dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-fenylamino)-benzamid jako bílé pevné látky (0,061 g, 31 %) o b. t. 113-115 °C;
2H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,90 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,37
(m, 1H) , 7,10-7,19 (m, 2H), 7,02 (t, J=7,4 Hz, 1H) , 6, 84 -6, 93
(m, 2H) , 4,82 (m, 1H) , 4,57-4,58 (m, 1H) , 3,86· -3, 88 (m, 1H) ,
3,67-3, 73 (m, 2H) , 3,3 (2H, pod HDO) ;
MS(APCI+)=357,1;
Elementární analýza: pro Ci6H15F3N2O4 vypočteno/nalezeno: C, 53,94/53, 97; H, 4,24/4,37; N, 7, 86/7, 83.
194
• *· 99 99 9 •
• 9 * • • 9 9 4
9 • • 9 9
• * • • ·· • • • · • 9 99 9 9 99 • « · •
Příklady 86-97
Příklady 86 až 97 se připravily kombinatorickými syntetickými postupy, jak se podrobně popisuje, kombinací odpovídajícího alkoxyaminu a pentafluorfenylesteru, které se připravily výše popsaným způsobem.
Obecný postup:
Krok A:
Souprava viálek (o objemu asi 4 mL) se naplnila příslušným pentafluorfenylesterem diarylaminu (0,12 mmol) v pevném stavu a zředila 2 mL Ν,Ν-dimethylformaraidem. Pomocí velkého dávkovače se do každé reakce přidalo 0,2 g morfolinu na pryskyřici (komerčně dostupné od Novabíochem nebo připravené methodou Booth a Hodges: J. Am. Chem Soc,, 1997, 119, 4842).
Připravily se roztoky hydroxylamin-acetonidů v Ν,N-dimethylformamidu (0,8 M, 1,6 mL) a dávkovaly se (0,1 mmol, 0,2 mL) do odpovídající reakční viálky. Reakce se uzavřely teflonovým víčkem a třepaly se v třepačce 5 dní při laboratorní teplotě. Do 14 reakcí se přidalo 0,2 g tris(2-aminoethyl)aminu na polymeru (Novabíochem; viz také: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842), 0,1 g methylisokyanátu na polymeru (Novabíochem; viz také: R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a 1 mL dichlormethanu.
Reakční nádobky se znovu uzavřely a nechaly se třepat dalších 6 hodin při laboratorní teplotě. Reakce se zfiltrovaly filtrem Specdisk 3A, promyly 6 mL roztoku 10% methanolu v dichlormethanu a zahustily pomocí proudu dusíku.
Krok B.
Ke vzniklým acetonid-benzamidům se přidaly 2 mL methanolu, 0,05 mL deionizované vody, přibližně 2 mg kyseliny p-toluensulfonové a 0,1 g glycerolové pryskyřice. Reakce se uzavřely tefloném potaženým víčkem a třepaly se 17 hodin. Reakční směsi
195
4 • 4 • *4 • 4 • 44* 4· • 4 4 4 4*4« • •
• • • 4
♦ • • • · 4 • 4 4
• · • 4 « 4 4 • 4 • 4 • 4
se zfiltrovaly filtrem Specdisk 3A, promyly 6 mL 50 % methanolu v dichlormethanu a zahustily pomocí proudu dusíku. Všechny vzorky se čistily kombinovanou rychlou chromatografií (SQ 1600) elucí acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluoroctové). K měření hmotnostních spekter (LC/MS) se použila CPI 120SE C18 kolona (4,6 χ 50μιη) s elucí acetonitril/voda (0,05% kyselina trifluoroctové).
Příklad č. Sloučenina Vzorec Nalezená hmotnost
86 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -N- (2,3dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-benzamid Ci6H14C1F2IN2O4 499 (APCI + )
87 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-N-(2,3dihydroxy-propoxy)-3,4,5trifluor-benzamid Ci6Hi3C1F3IN2O4 517 (APCI+)
88 5-brom-(2-chlor-4-jodfenylamino)-N-(2, 3dihydroxy-propoxy)-3, 4difluor-benzamid Ci6Hi3BrClF2IN2O4 577/579 (APCI+)
89 N- (2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2(4-j od-2-methy1fenylamino)-benzamid Ci7HnF2IN2O4 479 (APCI+)
90 N- (2,3-dihydroxypropoxy)-3,4,5-trifluor2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid C17H16F3IN2O4 495 (APCI+)
91 5-brom-N- (2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluor-2(4-j od-2-methylfenylamino)-benzamid CnHi6BrF2IN2O4 557/559 (APCI+)
196
• « *9 ·♦ 44 944 4
• 4 4 φ 4 4 • * 9 1
9 4 4 9 494 9 « •
9 • 9 9 4 • 94 4 4 44 • 4 • 4 • 4 4 9 • • 4 4
92 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-N-(3, 4dihydroxy-butoxy)-3,4difluor-benzamid C17Hi6C1F2IN2O4 513 (APCI+)
93 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-W-(3,4dihydroxy-butoxy)-3,4,5trifluor-benzamid CnH15ClF3IN2O4 531 (APCI+)
94 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -N- (3, 4dihydroxy-butoxy)-3,4difluor-benzamid Ci7H15BrClF2IN2O4 591/593 (APCI + )
95 W- {3,4-dihydroxy-butoxy)3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid CiSHi9F2IN2O4 493 (APCI+)
96 N- (3,4-dihydroxy-butoxy)3,4,5-trifluor-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)benzamid Ci8H18F3IN2O4 511 (APCI+)
97 5-brom-W- (3,4-dihydroxybutoxy) -3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid CisHiaBr F2IN2O4 571/573 (APCI+)
Příklady 98-235
Příklady 98-235 se připravily využitím kombinatorických syntetických postupů, jak se podrobněji popisuje níže, kombinací odpovídajícího alkoxyaminu a pentafluorfenylesteru, které připravily výše popsaným způsobem.
Obecný postup:
Do každé viálky (o objemu asi 4 mL) se dávkovacím zařízením na
197
• 4» ·· 4* • 4 · *
A * * A • « A •
A « • 4 < A
* · « »44 • • • A • · 44 4 • «4 4 44 4
objemné pryskyřice nadávkovalo 100-110 mg morfolinu na polymeru (3,55 mmol N/g). [Polymer nesoucí morfolinmethylovou pryskyřici je dostupný komerčně (Novabiochem) nebo se může připravit postupem podle Boothe a Hodgese: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] Do příslušných viálek se pak postupně přidal 0,08 M zásobní roztok alkoxyaminu v DMF (0,6 mL, 0, 048 mmol) a 0,12 M zásobní roztok pentafluorfenyl-esteru v DMF (0,48 mL, 0,0576 mmol, 1,2 eq) . Viálky se uzavřely teflonem potaženými uzávěry a třepaly na orbitální třepačce při laboratorní teplotě. Po 48 h se k reakční směsi přidal tris(2-aminoethyl)amin na polymeru (100 mg, 4,28 mmol/g, Novabiochem, viz také R. J. Booth, J. C. Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842) a dichlormethan (1,0 mL) . Viálky se opět uzavřely a třepaly se dalších 6 h. Pevné částice se odstranily filtrací filtrem Specdisc 3A a promyly 10 % roztokem methanolu v dichlormethanu (3x2 mL). Filtrát se zahustil pod proudem dusíku a čistil HPLC kolohou SQ1600 Combiflash elucí acetonitril/voda (0,05 % kysiliny trlfluoroctové). Hmotnostní spektra LC/MS se měřila za použití kolony CPI 120SE C18 (0,0046 x 0,050 mm) a eluovala se směsí acetonitril/voda (0,05 % kyseliny trifluoroctové).
Příklad č. Sloučenina Vzorec Přesná mol .hitu (APCI+)
98 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (3-hydroxy-propoxy)benzamid Ci6Hi3BrClF2lN2O3 561/563 (M+1)
99 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (3-hydroxy-propoxy)benzamid C16Hi4ClF2IN2O3 483(M+1)
·» ·»··
198 ** 00 > 0 0 • 00·
0*
100 3,4,5-trifluor-W-(3hydroxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid Ci7H16F3XN2O3 481(M+1)
101 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5trifluor-W-(3-hydroxypropoxy) -benzamid Ci6Hi3C1F3IN2O3 501(M+1)
102 5-brom-3,4-difluor-W-(3hydroxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylaraino)benzamid Ci7Hi6BrF2IN2O3 541/543 (M+1)
103 3,4-difluor-W- (3-hydroxypropoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 463 (M+1)
104 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorW- (2-hydroxy-butoxy)benzamid Ci7H16C1F2IN2O3 496, 9 (M+1)
105 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3, 4,5trifluor-W- (2-hydroxybutoxy) -benzamid Ci7Hi5C1F3IN2O3 514,9 (M+1)
106 3,4,5-trifluor-W-(2hydroxy-butoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)benzamid Ci8HieF3IN2O3 494,9 (M+1)
107 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorW- (2-hydroxy-butoxy)benzamid CnHi5BrClF2IN2O3 574,8/ 576, 8 (M+1)
•4 4444
199 • 4 44 «4 • * 444 • 4 4 · • 4 «4
4 4 9
44
108 5-brom-3,4-difluor-N-(2hydroxy-butoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)benzamid CigHigBr F2IN2O3 554,9/ 556, 9 (M+1)
109 3,4-difluor-N- (2-hydroxybutoxy) -2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C18H19F2IN2O3 476, 9 (M+1)
110 S-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-hydroxy-butoxy)benzamid C17H15CI2F2IN2O3 530, 8 (M+1)
111 5-chlor-3,4-difluor-N-(2hydroxy-butoxy)-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)benzamid Ci8Hi8C1F2IN2O3 510, 9 (M+1)
112 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-butoxy)-benzamid Ci7HigF3lN2O3 481, 1 (M+1)
113 5-brom-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N-(2-hydroxy-butoxy)benzamid CnHi5BrF3lN2O3 559/561 (M+1)
114 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-butoxy)benzamid Ci7H15ClF3IN2O3 515, 1 (M+1)
115 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-butoxy)-benzamid CnH^INíCb 481,1 (M+1)
200
« • φ • *« ·· • a· ···· • *
» • ♦ • * • • •
* • • • · • • • ·
·· ··· ·· ·· ·· ·«
116 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-butoxy)benzamid CnH15ClF4N2O3 407, 4 (M+1)
117 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-butoxy)benzamid C17H16F4N2O3 373, 5 (M+1)
118 2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-butoxy)benzamid CnHieBrFaNžCb 433, 3 /435,3 (M+1)
119 5-chlor-3,4-difluor-N-(2hydroxy-l-methyl-ethoxy)2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid Ci7Hi6ClF2IN2O3 496, 9 (M+1)
120 2-(2-chlor-4-jodfenylaraino)-3, 4-difluorN- (2-hydroxy-l-methylethoxy)-benzamid Ci6Hi4C1F2IN2O3 482, 9 (M+1)
121 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5trifluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamid Ci6Hi3C1F3IN2O3 500, 9 (M+1)
122 3,4,5-trifluor-N-(2hydroxy-l-methyl-ethoxy)2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid Ci7H16F3IN2O3 480, 9 (M+1)
123 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-l-methylethoxy)-benzamid Ci6Hi3BrClF2 IN2O3 560,8/ 562, 8 (M+1)
201
124 5-brom-3,4-difluor-N-(2hydroxy-l-methyl-ethoxy)2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid C17Hi6BrF2IN2O3 540,8/ 542, 8 (M+1)
125 2-(4-chlor-2-fluorfenylamino) -3,4-difluorN-(2-hydroxy-l-methylethoxy) -benzamid Ci6H14C1F3N2O3 375, 0 (M+1)
126 3,4-difluor-N- (2-hydroxyl-methyl-ethoxy) -2- (4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid Ci7Hi7F2IN2O3 462,9 (M+1)
127 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-l-methylethoxy) -benzamid Ci6Hi3Cl2F2IN203 516, 8 (M+1)
128 3,4-difluor-2-(2-fluor-4j od-f enylamino) -N- (2hydroxy-l-methyl-ethoxy)benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466, 9 (M+1)
129 5-brom-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-l-methylethoxy) -benzamid Ci6Hi3BrF3IN203 545/547 (M+1)
130 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-l-methylethoxy) -benzamid Ci6H13C1F3IN2O3 500, 9 (M+1)
131 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-W-(2hydroxy-l-methyl-ethoxy)benzamid Ci6Hi4F3IN2O3 466, 9 (M+1)
202
132 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorW- (2-hydroxy-1-methylethoxy)-benzamid C16H13C1F4N2O3 393, 4 (M+1)
133 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-l-methylethoxy)-benzamid C16H14F4N2O3 359,4 (M+1)
134 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-methoxy-ethoxy)benzamid C16HhC1F2IN2O3 482,9 (M+1)
135 2- (2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4,5trifluor-N- (2-methoxyethoxy) -benzamid Ci6H13C1F3IN2O3 500, 9 (M+1)
136 3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-N-(2methoxy-ethoxy)-benzamid CnHi7F2IN2O3 462, 9 (M+1)
137 5-brom-3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)N- (2-methoxy-ethoxy)benzamid Ci7HieBrF2IN2O3 540,8/ 542, 8 (M+1)
138 3,4,5-trifluor-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-N(2-methoxy-ethoxy) benzamid CnHi6F3IN2O3 480, 9 (M+1)
139 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-methoxy-ethoxy)benzamid CieHi3BrClF2IN2O3 560,8/ 562, 8 (M+1)
• tt
203 ♦ tt
140 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-methoxy-ethoxy)benzamid Ci6Hi3C12F2IN2O3 516, 8 (M+1)
141 5-chlor-3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)N- (2-methoxy-ethoxy)benzamid CnHi6ClF2IN2O3 496, 9 (M+1)
142 S-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-methoxy-ethoxy)benzamid Ci6H13C1F3IN2O3 501,1 (M+1)
143 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C2oH2iC1F2IN304 568,0 (M+1)
144 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C2oH2oBrClF2IN304 645,9/ 647,9 (M+1)
145 2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N(2-hydroxy-3-morfolin-4yl-propoxy)-benzamid C2oH2oClF3IN304 585, 9 (M+1)
146 3,4,5-trifluor-N-(2hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C2iH23F3IN3O4 566, 0 (M+1)
147 5-brom-3,4-difluor-N-(2hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C2iH23Br F2IN3O4 625,9/ 627, 9 (M+1)
204
148 3,4-difluor-N- (2-hydroxy3-morfolin-4-yl-propoxy)2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamid C21H24F2IN3O4 548,0 (M+1)
149 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C20H20CI2F2IN3O4 601,9 (M+1)
150 5-chlor-3, 4-difluor-N-(2hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C21H23CIF2IN3O4 582,0 (M+1)
151 3,4-difíuor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-benzamid C2OH21F3IN3O4 551, 9 (M+1)
152 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C20H2OC1F3IN3O4 585, 8 (M+1)
153 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-3-morfolin-4-ylpropoxy)-benzamid C20H21F3IN3O4 551,9 (M+1)
154 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C20H20C1F4N3O4 478, 4 (M+1)
155 2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-morfolin4-yl-propoxy)-benzamid C20H21C1F3N3O4 460, 0 (M+1)
205
156 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-hydroxy-propoxy)benzamid Ci6H14C1F2IN2O3 482,9 (M+1)
157 3, 4,5-trifluor-N- (2hydroxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid Cl7Hi6F3XN2O3 480, 9 (M+1)
158 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN-(2-hydroxy-propoxy)benzamid Ci6Hi3BrClF2IN2O3 560,8/ 562, 8 (M+1)
159 5-brom-3,4-difluor-N-(2hydroxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid CnHi6BrF2IN2O3 540,8/ 542,8 (M+1)
160 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5trifluor-N- (2-hydroxypropoxy) -benzamid Ci6Hi3ClF3IN2O3 500,8 (M+1)
161 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN-(2-hydroxy-propoxy)benzamid CisHi3C12F2IN2O3 516, 8 (M+1)
162 3, 4-difiuor-N- (2-hydroxypropoxy) -2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid Cj.?Hi7F2IN2O3 4 62,9 (M+1)
163 5-chlor-3,4-difluor-N-(2hydroxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid Ci7Hi6ClF2IN2O3 496, 9 (M+1)
* *
206
164 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-propoxy)-benzamid C16H14F3IN2O3 466, 9 (M+1)
165 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-propoxy)benzamid ČieHiaClFalNzOa 500, 8 (M+1)
166 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-propoxy)benzamid Ci6H13C1F4N2O3 393, 1 (M+1)
167 2- (2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-propoxy)benzamid C16H14F4N2O3 359,4 (M+1)
168 2- (4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-propoxy)benzamid C16H14C1F3N2O3 375, 1 (M+1)
169 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-propoxy)-benzamid C16H14F3IN2O3 466, 9 (M+1)
170 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4,5trifluor-N- (2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamid C17HX5C1F3IN2O3 514, 9 (M+1)
171 3,4,5-trifluor-N-(2hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid Ci8HiaF3lN2O3 494, 9 (M+1)
• « « ·» *♦ • *
207
172 5-brom-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid CigHieBrF2lN2O3 554,9/ 556, 9 (M+1)
173 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid Ci7Hi5BrClF2IN2O3 574,8/ 576, 8 (M+1)
174 3,4-difluor-N- (2-hydroxy2-methyl-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid Ci8Hi9F2IN2O3 477,0 (M+1)
175 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid C17H15CI2F2 in2o3 530, 9 (M+1)
176 S-chlor-3,4-difluor-N-(2hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid Ci8HieClF2IN2O3 510, 9 (M+1)
177 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid C17H16F3IN2O3 481,1 (M+1)
178 5-brotn-3,4-difluor-2- (2fluor-4-jod-fenylamino)N-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid Ci7Hi5Br F3IN2O3 559,0/ 561, 0 (M+1)
179 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid Ci7Hi5ClF3IN2O3 515, 1 (M+1)
208
180 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid C17H15C1F4N2O3 407, 4 (M+1)
181 2-(2,4-difluorfenylaraino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid C17H16F4N2O3 373, 5 (M+1)
182 2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-2-methylpropoxy)-benzamid C17H1 gBr F3N2O3 433,3/ 435, 3 (M+1)
183 2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22H18C1F2IN2O4 575, 0 (M+1)
184 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4,5trifluor-N- (2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamid C22Hi7ClF3lN2OIj 592, 9 (M+1)
185 3,4,5-trifluor-N-(2hydroxy-3-fenoxypropoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C23H2oF3lN204 573,0 (M+1)
186 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22HnBrClF2IN2O4 652,8/ 654,8 (M+1)
187 5-brom-3,4-difluor-N-(2hydroxy-3-fenoxypropoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C23H2oBrF2IN204 632,9/ 634,9 (M+1)
209
188 3,4-difluor-N- (2-hydroxy3-fenoxy-propoxy)-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)benzamid C23H21F2IN2O4 555, 0 (M+1)
189 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22H17CI2F2IN2O4 608, 9 (M+1)
190 5-chlor-3,4-difluor-W-(2hydroxy-3-fenoxypropoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)benzamid C23H20ClF2IN2O4 588, 9 (M+1)
191 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22H18F3IN2O4 558, 9 (M+1)
192 5-chlor-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22H17C1F3IN2O4 592, 8 (M+1)
193 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-W-(2hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22H18F3IN2O4 558,9 (M+1)
194 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorW- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22Hi7ClF4N2O4 485, 4 (M+1)
195 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-benzamid C22Hi8F4N2O4 451,5 (M+1)
210
196 2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid C22H13CIF3N2O4 467,0 (M+1)
197 3,4-difluor-N- (3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)-2(4-jod-2-methylfenylamíno)-benzamid C19H21F2IN2O3 491, 0 (M+1)
198 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3, 4,5trifluor-N- (3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)benzamid C18H17CIF3IN2O3 528, 9 (M+1)
199 3,4,5-trifluor-N-(3hydroxy-2,2-dimethylpropoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamíno)benzamid C19H20F3IN2O3 508, 9 (M+1)
200 5-chlor-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)benzamid Č18H17CI2F2IN2O3 544, 9 (M+1)
201 5-chlor-3,4-difluor-N-(3hydroxy-2,2-dimethylpropoxy) -2- (4-jod-2methyl-fenylamino) benzamid Ci 9H20CIF2IN2O3 524,9 (M+1)
202 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(3hydroxy-2,2-dimethylpropoxy) -benzamid C18H18F3IN2O3 495, 1 (M+1)
211
203 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorW- (3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)benzamid C18H17CIF4N2O3 421,4 (M+1)
204 3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-N-[2(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-benzamid C19H21F2IN2O4 507 (M+1)
205 3,4,5-trifluor-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-W[2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-benzamid C19H20F3IN2O4 525 (M+1)
206 5-brom-3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)W- [2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-benzamid Ci9H2oBr F2IN2O4 585/587 (M+1)
207 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- [2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-benzamid Cj. eHieCl F2IN2O4 527 (M+1)
208 2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4,5trifluor-W- [2-(2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamid Ci8HnClF3IN204 545 (M+1)
209 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorN- [2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-benzamid CieH17BrClF2IN2O4 605/607 (M+1)
210 3, 4,5-trifluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)W- (3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid C16H10F7IN2O3 539, 1 (M+1)
«« ··♦· • · · • · ·
212 ·· ·«
211 5-chlor-2-(2,4-diflUorfenylamino)-3,4-difluorN- (3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid CieHioCl F7IN2O3 447, 4 (M+1)
212 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid C16H11F7N2O3 413, 4 (M+1)
213 2- (4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (3,3,3-trifluor-2hydroxy-propoxy)-benzamid CieHnClFeNstOa 429,04 (M+1)
214 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN-(2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid C1BHi5ClF4N2O3 419, 4 (M+1)
215 2- (2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid C18H16F4N2O3 385, 4 (M+1)
216 2- (4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorW- (2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid C18H16C1F3N2O3 401, 0 (M+1)
217 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(2hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid C18H16F3IN2O3 4 92,9 (M+1)
218 3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-N-(1hydroxymethy1-cyklopropylmethoxy) -benzamid C18H16F3IN2O3 493,5 (M+1)
213
• 44 • 4 4 4 444·
• 4 • 4 4 4 4 4
• 4 4 4 44 4 4 4
· • »4· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 * 4
219 3,4,5-trifluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid C18H15F4IN2O3 511,1 (M+1)
220 5-brom-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid Ci8Hi5BrF3IN2O3 571,0/ 573, 0 (M+1)
221 4,5-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-W-(1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid C18H16F3IN2O3 493,1 (M+1)
222 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN-(1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid C18H16F4N2O3 385, 4 (M+1)
223 2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid Ci0H16BrF3N2O3 445,3/ 447, 3 (M+1)
224 2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamid CisHiéCl F3N2O3 401,4 (M+1)
225 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)benzamid C18Hi5C1F4N2O3 419, 1 (M+1)
226 2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorΛΖ- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid c17h16f4n204 389,4 (M+1)
214 k toto v · • A ♦ · • to «
227 5-chlor-2-(2,4-difluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid C17H15C1F4N2O4 423,4 (M+1)
228 2-(4-brom-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid Ci7Hie,Br F.3N2O4 449,3/ 451,3 (M+1)
229 2-(4-chlor-2-fluorfenylamino)-3,4-difluorN- (2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-benzamid Ci7H16ClF3N2O4 405, 4 (M+1)
230 3,4,5-trifluor-2-(4-jod2-methyl-fenylamino)-N(2-fenylamino-ethoxy)benzamid C22HigF3IN3O2 542,0 (M+1)
231 5-brom-3,4-difluor-2-(4jod-2-methyl-fenylamino)N- (2-fenylamino-ethoxy) benzamid C22Hl9BrF2lN3O2 574,0/ 576, 0 (M+1)
232 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3,4-difluorΝ'- (2-fenylamino-ethoxy)benzamid C2iHi7ClF2IN3O2 544,0 (M+1)
233 2- (2-chlor-4-jodfenylamino)-3, 4,5trifluor-N- (2-fenylaminoethoxy) -benzamid CZiHi6C1F3IN3O2 562,0 (M+1)
234 3,4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-N-(2fenylamino-ethoxy)benzamid C22H20F2IN3O2 524,0 (M+1)
•0 ···*
0· ·
0··
215 ·· Μ • 0 · *0*0
0 0 • 0 ♦·
235 5-brom-2-(2-chlor-4-jodfenylamino) -3,4-difluorN- (2-fenylamino-ethoxy)benzamid C21Hi6BrClF2IN3O2 622,0/ 624, 0 (M+1)
Příklad 236
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-((S) -3-hydroxy-2methylamino-propoxy)-benzamid
Krok A:
W-Boc-O-Benzyl-L-serin (8,86 g, 30,0 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu (94 mL) a vzniklý roztok se ochladil v ledové lázní na 0 °C. V jediné dávce se přidal methyljodid (15,0 mL, 241 mmol). Po 5 min se během 10 min ve třech dávkách přidal hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 3,6 g, 90 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 76 hodin pod dusíkem při udržování teploty chladicí lázně na 0 °C. Reakční směs se zředila studeným (0-5 °C) ethyl-acetátem (150 mL) a během 10 min se přikapala voda (1,5 mL) . Teplota chladící lázně se přes noc nechala pomalu dojít na laboratorní teplotu. Reakční směs se bez zahřívání zahustila na rotační odparce a poskytla viskosní olej. Ten se roztřepal mezi ether (100 mL) a vodu (300 mL) . Etherická vrstva se dále promyla nasyceným vodným natrium-bikarbonátem (150 mL) . Spojené vodné vrstvy se okyselily na pH 3 vodnou kyselinou citrónovou (2 M) a extrahovaly ethyl-acetátem (3 x 150 mL). Spojené extrakty se promyly vodou (2 x 150 mL) a 5 % vodným natrium-thiosulfátem (150 mL), sušily nad síranem hořečnatým a zahustily na rotační odparce (bez zahřívání) za poskytnutí kyseliny (S)-3benzyloxy-2-(terc-butoxykarbonyl-methyl-amino)-propionové j ako viskózniho, bezbarvého oleje (8,98 g).
9 · 9 9 9 4 · 4» 4« • »9« • · f 9« 4 • 4
4 4 9 9 • 4 4 9
9 4 4 « 4 4 4 4 4
9 « 494 • 4 44 4« 4 ·
216
Krok Β:
Kyselina připravená v kroku A (8,95 g, 28,9 mmol) se rozpustila v methanolu (50 mL) a dichlormethanu (50 mL) . Vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Během 1 h se přikapal trimethylsilyldiazomethan (2,0 M v hexanu, 26 mL) a reakční směs se míchala další hodinu při 0 °C. Přidala se další dávka trimethylsilyldiazomethanu (2,0 M v hexanu, 3 mL) a reakční směs se míchala dalších 30 min při 0 °C. Reakční směs se zahustila ve vakuu, ale tak, aby teplota odpařovaného roztoku nepřestoupila 20 °C. Kapalina zbylá po odpaření rozpouštědel se rozpustila ve směsi tetrahydrofuran-methanol (3:1, 200 mL) a vzniklý roztok se ochladil na 0 °C. Během 30 min se přikapal roztok lithiumborohydridu (2,0 M v tetrahydrofuranu, 20 mL) . Reakční směs se míchala další 1 h při 0 °C a 1 h při laboratorní teplotě. Přidala se další dávka roztoku lithiumborohydridu (20 mL) a reakční směs se míchala přes noc. K živě míchanému roztoku se opatrně přidala voda (30 mL) . Když ustal vývoj plynu, přidal se 50 % vodný roztok hydroxidu sodného (1 mL) a směs se míchala 20 min. Reakční směs se zahustila ve vakuu na asi +í objemu a zředila se ethyl-acetátem (300 mL) , promyla se vodou (50 mL) , nasyceným vodným chloridem amonným (50 mL) a nasycenou solankou (50 mL) . Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Vzniklý olej se chromatograficky čistil na silikagelu (40% ethyl-acetátu v hexanech) a poskytl produkt terc-butyl-{(R)-1-benzyloxymethyl2-hydroxy-ethyl)-methyl-karbamát (6,02 g, 68 % na N-Boc-Obenzyl-serin) jako bezbarvý olej:
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,39-7,28 (m, 5H) , 4,55 (AB kvartet,
7=8,0 Hz, Δν=16,4 Hz, 2H) , 4,13 (br s, IH) , 3, 85-3,55 (cm, 4H) , 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H);
[a]D = +77 (methanol, c = 1 mg/mL) ;
MS(APCI+) 296, 2 (M+1, 10 %), 222, 1 (M+1-C4Hi0O, 60 %), 196,1 (M+l-C5HaO2, 100%) .
217
• • 44 4V 4* 4 44 4
• 4 4 4 4 • 4 4 4 «
• 4 4 4 444 4 4 4
•
4 444 4 4*4 • • 4 4 4 4 44 4 4 4< 4 4* 4
Kroky C, D:
Postupem podle přípravy preparátu 74 se může terc-butyl- { (A) l-benzyloxymethyl-2-hydroxy-ethyl)-methyl-karbamát převést na terc-butyl-((S)-2-aminooxy-l-benzyloxymethyl-ethyl)-methylkarbamát .
Krok E:
terc-butyl-[(S)-l-benzyloxymethyl-2-({1-[3, 4-difluor-2- (2fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-methanoyl]-aminooxy)-ethyl]methyl-karbamát se může připravit z terc-butyl-((S)-2-aminooxy-l-benzyloxymethyl-ethyl)-methyl-karbamátu a kyseliny tercbutyl-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové postupem pro příklad 80, krok A.
Krok F:
Reakcí produktu z kroku E s jodtrimethylsilanem a následujícím zpracováním s vodnou kyselinou chlorovodíkovou se získá 3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-((S)-3-hydroxy-2methylamino-propoxy)-benzamid, který se může isolovat jako farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklad 237
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-((R)-3-hydroxy-2methylamino-propoxy)-benzamid
Krok A:
Reakcí terc-butyl-((K)-l-benzyloxymethyl-2-hydroxy-ethyl) methyl-karbamátu s terc-butyldimethylsilylchloridem a imidazolem v dimethylformamidu poskytne terc-butyl-[ ( (Sj-l-benzyloxymethyl-2- (terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-methylkarbamát .
Krok B:
Vystavením sloučeniny připravené v kroku A atmosféře s tlakem φ φ « * φ φ φ * φφφφ
218 vodíku za přítomnosti aktivovaného paladia na karborafinu se získá terc-butyl-[(S)-2-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1hydroxymethyl-ethyl]-methyl-karbamát
Kroky C, D:
Sloučenina z kroku B se může převést na terc-butyl-[(S)-1aminooxymethyl-2-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]methyl-karbamát obecným postupem popsaným pro přípravu preparátu 74.
Krok E:
terc-butyl-[(5)-2-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-({1- [3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-methanoyl]aminooxymethyl)-ethyl]-methyl-karbamát se může připravit postupem pro příklad 80, krok A.
Krok F:
Reakcí produktu z kroku E s jodtrimethylsilanem a dalším zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem se připraví 3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- ((R)-3-hydroxy-2methylamino-propoxy)-benzamid, který se může isolovat jako farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklad 238 (5)- a (R)-5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N(3-hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamid (5)- a (R)-5-Chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N(3-hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamid se mohou připravit z kyseliny 5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzoové analogicky jako v příkladech 236, resp. 237.
• · « ·
219
Příklad 239 (S)~ a (R)-5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N(3-hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamid (S)- a (R)-5-Chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N(3-hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamid se mohou připravit z kyseliny 5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluorbenzoové analogicky jako v příkladech 236, resp, 237.
Příklad 240
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-(2-hydroxy-3methylamino-propoxy)-benzamid
Krok A:
N- (terc-butoxycarbonyl)-N-methyl-2,3-epoxypropylamin (dostupný podle postupu v literatuře: M. L. Edvards, R. D. Snyder a D. M. Stemerick: J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) se může převést na terc-butyl-(3-aminooxy-2-hydroxy-propy1)-methy1-karbamát obecným postupem uvedeným pro příklad 56.
Kroky B, C:
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methylamino-propoxy)-benzamid se může připravit z terc-butyl(3-aminooxy-2-hydroxy-propyl)-methyl-karbamátu a kyseliny 3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzoové obecným postupem uvedeným pro příklad 236, kroky E a F,
Příklad 241
Buněčná zkouška měření inhibice MEK
Vyhodnocení sloučenin jako inhibitorů MEK se provádělo zkouškou, která měřila jejich schopnost inhibovat fosforylaci MAP kinázy (ERK) v buňkách myšího karcinomu tračníku 26 (C26).
Poněvadž ERK1 a ERK2 representují jediné známé substráty pro ··· »
220
MEK, měření inhibice fosforylace ERK v buňkách poskytuje přímou hodnotu celulární inhibice MEK sloučeninami tohoto vynálezu. Stručně řečeno zkouška zahrnuje působení různými koncentracemi testované sloučeniny (nebo kontrolního nosiče) na exponenciálně rostoucí buňky C26 po dobu jedné hodiny při 37 °c. Z buněk se pak vymyje testovaná sloučenina/nosič a rozkládají se v roztoku obsahujícím 70 mM NaCI, 50 mM glycerol-fosfátu, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1% Triton X-100, 1 mM
Na3VO4, 100 μΜ PMSF, 10 μΜ leupeptinu a 10 μΜ pepstatinu. Supernatanty se pak analyzují gelovou elektroforézou a metodou Western blotting s využitím zjištění primárních protilátek duálně fosforylované EKR1 a ERK2. K vyhodnocení celkové úrovně MAPK se skvrny potom 'stáhly' a podrobily nové zkoušce s 1:1 směsí polyklonálních protilátek rozpoznávajících nefosforylované ERK1 a ERK2.
Data inhibice získaná podle výše uvedeného protokolu se uvádějí v tabulce 8. Pokud se testovalo několik koncentrací inhibitoru, určily se hodnoty IC50 (koncentrace, která poskytuje 50% inhibici) graficky z odpovídající křivky závislosti % inhibice na dávce. Jinak se uvádějí procenta inhibicí při měřených koncentracích.
Tabulka 8. Celulární inhibice fosforylace ERK sloučeninami podle tohoto vynálezu
Sloučenina příkladu č. ICso (μΜ) % Inhibice @ 0,1 μΜ % Inhibice @ 1 μΜ % Inhibice @ 10 μΜ
1 0, 008
2 0,003
3 0,004
4 0, 002
9
99 9 k · · » · ·
99* 999
99
221 » 9 9 9 • 9 ··
5 0, 003
6 0, 005
Ί 0, 005
8 0,0003
9 0,00007
10 0,0003
11 0, 002
12 0, 022
13 0, 002
14 0, 002
15 0,001
16 0, 02
17 0,045
18 0,002
19 0, 001
20 0, 003
21 0,0018
22 0,0077
23 0, 032
24 0, 026
25 0, 052
26 0,24
27 0,12
28 0,12
29 0, 047
30 0, 13
32 0,0044
33 0,005
34 0,001
35 0, 006
36 0, 053
37 0, 03
38 >1.00
• * AAAA
222
Α· Α· • * ί AAAA
AA **
AA AA
39 0,0004
40 0,0014
41 0,00073
42 0,0027
43 0,0018
44 0, 003
45 0, 019
46 0, 582
47 0, 001
48 0,0016
49 0,00033
50 0,00083
51 0,0038
52 0,0078
53 0,0012
54 0,0012
55 0,0045
58 0, 06
61 0,15
62 0,018
63 0, 047
64 0, 013
65 0, 014
66 0, 002
67 0, 006
68 0, 024
69 0, 06
70 0,2
71 0,12
72 0, 019
73 0, 08
74 0, 018
75 0, 042
• · * ·
223 • · · » «· • · · · » · « · · · φ * * · • · · ··« · * * ·· · * * * * • · ·· »· · ·
76 0,006
77 0, 24
78 0, 23
79 0, 02
80 0, 49
81 0, 134
82 >1
83 0, 041
85 0, 054
86 0,019
87 0, 025
88 0, 11
89 0, 012
90 0, 04
91 89, 4 38, 9
92 51,8 ί 32,4
93 4 79,1
94 0, 028
95 0, 19
96 35 37,1
97 30, 1 η,9
98 0,011
99 0, 018
100 0, 058
101 0, 225
102 0,275
103 0, 487
104 0, 024
105 3, 3 71,3
106 13, 2 81,6
107 0, 076
108 74 94, 6
109 0, 038
• · ·» • 9 · ·· ·
224
111 78 93,4
112 95,2 95,5
113 89, 9 94,6
114 90, 5 97,3
115 94,8 98, 5
116 62,8 75,8
117 0 66,7 86, 9
118 74,6 95, 6
119 87,4 97, 9
120 0, 014
121 46, 9 85, 5
122 49, 6 87,3
123 0,021
124 78 96, 9
125 9,1 89
126 0, 026
127 0,025
128 0, 009
129 100 100
130 0, 004
131 78,7 91,3
132 45,7 80, 6
133 0 26, 4
134 0,37
135 0 41,4
136 0,25
137 o J—1
138 0 19, 6
139 0,36
140 0, 45
141 38 92,7
142 31 91,4
143 0, 6
• « ··· • ·
225
145 0, 1
146 0 40, 5
147 0, 1
148 0,23
149 0,17
150 49 99, 9
151 0, 041
152 59,2 90,3
153 13, 9 89, 5
154 8,9 51
155 0 30, 9
156 0, 011
157 50, 7 91,5
159 88,4 100
160 71,9 96, 8
161 0, 015
162 0,00785
163 88, 9 95, 1
164 0, 003
165 0, 004
166 0 31,9 88, 7
167 80, 5 89,2
168 48, 8 89, 5
169 0, 014
170 19 85, 7
171 35, 6 94, 6
172 41, 9 93, 4
173 0,3
174 ο,ι
175 0,18
176 14,1 87,7
177 91, 6 95, Ί
178 61, 8 94,9
·
226
179 90, 4 99, 3
180 34 58, 6
181 0 65, 1
182 13, 1 81, 9
183 0, 053
184 16, 1 82,5
185 6,2 71,9
186 0, 034
187 13, 8 83,3
188 0,044
190 51,5 94,6
191 0,006
192 0, 007
193 0, 01
194 0 0
195 26,7 82, 6
196 10,2 82,8
197 0,051
198 0 43, 5
199 o, 1
200 0, 3
201 0/1
202 59, 7 94, 6
203 0 37,4
206 0,14
207 0, 212
208 1,029
210 79, 7 99,2
211 35 71, 9
212 20,1 85, 1
213 6,2 78,7
214 15, 4 38,2
215 11,7 84, 8
227
216 41,2 87, 6
217 26, 9 93, 1
218 87 96, 9
219 65, 3 96, 2
220 35, 4 88,8
221 46 92, 4
222 9,6 55, 6
223 5,2 56,7
224 0 18,1
225 0 8,7 36, 9
226 41,5 84,1
227 24,2 63
228 48, 6 92,4
229 9,8 76, 5
230 0, 051
231 0, 067
232 0,022
233 0, 033
234 0, 054
235 0, 062
Příklad 242
Stanovení inhibiční účinnosti testovaných sloučenin měřením otoku tlapy krys způsobeného karrageenanem (CFE)
Samcům krys kmene Wistar (135-150 g, Charles River Labs} byl jednu hodinu před injekcí ultrazvukově zpracované suspenze karrageenanu (1 mg/0,1 ml solanky) orálně podán nosič 10 ml/kg nebo testovaná sloučenina. Karrageenan se injektoval do subplantární oblasti pravé zadní tlapky. Objem tlapky se určil rtuťovou pletyzmografií ihned po injekci a opět 5 hodin po injekci karrageenanu. Určovalo se procento inhibice otoku a
228
lineární regresí se vypočítala hodnota ID40. Rozdíly v opuchnuti ve srovnáni s kontrolními zvířaty se určily metodou jednosměrné ANOVA následované Dunnettovým testem.
Příklad 243
Kolagenem-indukovaná artritida u myší
Kolagenem-indukovaná artritida typu II (CIA) u myší je experimentální model artritidy, který má řadu patologických, imunologických a genetických rysů společných s revmatoídní artritidou. Nemoc se indukuje imunizací DBA/1 myši 100 Hg kolagenu typu II, který je hlavní složkou kloubové chrupavky dodávané intradermálně ve Freundově kompletním adjuvans. Vnímavost k nemoci je regulována třídou II MHC gene locus, který je analogický k asociaci revmatoídní arthritidy s HLADR4 .
U většiny imunizovaných myší se rozvíjí progresivní a zánětlivá artritida, kterou charakterizuje zvětšení šířky tlapky až o 100 %. Testovaná sloučenina se podává myším v rozmezí dávek 20, 60, 100 a 200 mg/kg hmotnosti a den. Test může trvat několik týdnů až měsíců, například 40, 60 nebo 80 dní. Ke stanovení postupu nemoci se používá klinické číselné ohodnocení (scoring index) od zarudnutí a otoku (1. stádium) přes kloubní distorzii {2. stádium) k zatuhnutí kloubu (3. stádium) . Nemoc je proměnlivá v tom, že může ovlivnit jednu nebo všechny tlapky zvířete, což vede k celkovému možnému hodnotícímu skóre 12 pro každou myš. Histopatologie artritického kloubu ukazuje synovitidu, vznik pannu a poškození chrupavky a kosti. Všechna poškození myší, která jsou citlivá na CIA mají vysokou odpověď protilátek na kolagen typu II, a to je významná odpověď buňky na Cil.
229
Příklad 244
SCW-indukovaná monoartikulární artritida
Artritida se indukuje s malými změnami tak, jak popsal Schwab a spol.: Infection and iiwnunity, 1991, 59, 4436-4442.
Krysy dostaly 6 pg SCW rozmíchaný ultrazvukovými vibracemi [v 10 pL Dulbecco PBS (DPBS)] intraartikulární injekcí do pravého tibiotalárniho kloubu v den 0. Ve 21. den se iniciovala DTH se 100 pg SCW (250 pl) podaného i.v. Pro orální studie se sloučeniny suspendují pomocí ultrazvuku v nosiči (0,5 % hydroxypropyl-methylcelulóza/O, 2 % Tween 80) a podávají se dvakrát denně (objem 10 ml/kg) počínaje 1 h před reaktivací se SCW. Sloučeniny se podávají v množstvích mezi 10 a 500 mg/kg hmotnosti a den, například 20, 30, 60, 100, 200 a 300 mg/kg/den. Měření otoku se zjišťovalo určením základních objemů zcitlivělé zadní tlapky před reaktivaci v 21. den a srovnávalo se s objemy v následujících časových bodech, například 22., 23., 24., a 25. den. Objem tlapky se měřil rtuťovou pletyzmografií.
Příklad 245
Model transplantace srdečního štěpu do ucha myši.
T. A. Fey a spol. popisují způsoby pro transplantaci neonatálních srdečních štěpů do ušního boltce myší a krys (7. Pharm. And Toxic. Meth. 1998, 39, 9-17). Sloučeniny se rozpustí v rozpouštědlech obsahujících kombinace absolutního ethanolu, 0,2 % hydroxypropyl-methylcelulózy ve vodě, propylenglykolu, kremoforu a dextrózy nebo jiného rozpouštědla nebo suspendujícího nosiče. Tento roztok se krysám dávkuje orálně nebo intraperitoneálně jednou, dvakrát nebo třikrát denně ode dne transplantace (den 0) až do 13. dne nebo do té doby dokud tkáň štěp neodmítne. Každému zvířeti se v anestézi provede incize na bázi dotyčného ucha, při čemž se rozřízne
230 • · · · 0 · 0 · · • · «· ** 0 * 0 0 • · 00*0 «0« ·« 0 ·«· 00 00 00 0 pouze dorsální epidermis a dermis. Rozstřižení se provede dolů k chrupavce paralelně s hlavou a dostatečně široké, aby se přizpůsobilo příslušnému průchodu pro krysu nebo vsunutí nástroje pro myš. Neonatální myší nebo krysí mládě staré méně než 60 hodin se znecitliví a cervikálně dislokuje. Srdce se vyjme z hrudi, promyje solankou, longitudinálně rozřízne skalpelem a propláchne sterilní solankou. Donorní srdeční fragment se vsunovacím nástrojem umístí do předem vytvořeného tunelu a jemným tlakem se z tunelu vytlačí vzduch nebo zbytková tekutina. Ránu není třeba zašívat, zalepovat, bandážovat nebo podávat antibiotika.
Implantáty se sledují při 10-20 násobném zvětšení stereoskopickým pitevním mikroskopem bez anesteze. Ti příjemci, jejichž štěp není očividně připevněn se mohou podrobit anestezi a ohodnotit na přítomnost elektrické aktivity pomocí Grass E-2 platinové subdermální jehlové mikroelektrody umístěné buď v boltci nebo přímo ve štěpu a pomocí tachografu. Implantáty se sledují 1-4 x denně 10, 20, nebo více dní. Schopnost testované sloučeniny zlepšit příznaky odmítnutí transplantátu se srovnávají s kontrolní sloučeninou jako je cyklosporin, takrolimus nebo orálně podávaný lefluonomid.
Příklad 246
Analgetická aktivita sloučenin předloženého vynálezu se hodnotila testem s krysami. Krysám o hmotnosti od 175 do 200 g se injikoval do chodidla jedné zadní nohy karrageenan (2 % v 0,9 % vodném roztoku chloridu sodného, 100 μύ injekčního objemu). Krysy se umístily na skleněnou desku s osvětlením halogenovou lampou umístěnou přímo pod injektovanou tlapkou. Měřil se čas (v sekundách) od začátku ozařování dokud se zadní noha nezvedla ze skla a vyhodnotil se jako reakční doba
• <
231 φφ Φφ • · φ φ φφφφ
zvednutí tlapky (PWL - Paw Withdrawal) . Léková substance se
podala injekcí orální sondou 2,5 hodiny PO injekci
karrageenanu do chodidla. PWL se měřila před inj ekcí
karrageenanu, těsně před injekcí léku, a 1, 2 (a někdy 3)
hodiny po injekci léku.
Karrageenan (polysacharid extrahovaný z mořských řas) při injekci pod pokožku způsobuje sterilní zánět. Injekce do krysího chodidla způsobí malé nebo ne-spontánní chování podobné bolesti, ale indukuje hyperalgézii (odezvy chování podobné bolesti větší intensity než očekávané) na periferní tepelnou nebo mechanickou stimulaci. Tato hyperalgézie je maximální 2 až 3 hodiny po injekci. Dávkování různých analgetických léků krysám snižuje hyperalgézii měřenou tímto způsobem a je konvenčním testem pro detekci analgetické účinnosti u krys. (K. Hargreaves, R. Dubner, F. Brown, C. Flores, J. Joris: „A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia Pain 1988, 32,
77-68 and V. Kayser, a G. Guilbaud: „Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenaninduced inflammation in the rat Pain 1987, 28, 99-108). Neošetřené krysy měly PWL přibližně 10 sekund. Injekce karrageenanu snížila PWL na přibližně 3 sekundy po dobu nejméně 4 hodin, což ukazuje na termální hyperalgézii. Odezva inhibice termální hyperalgézie karrageenanu se určila z rozdílu mezi sníženou PWL před lékem a následně po podání léku a vyjádřila se jako procento inhibice odezvy. Podávání inhibitorů MEK snižovalo termální hyperalgézii v závislosti na dávce (tabulka 9) .
V tabulce 9 jsou uvedeny dávky podané orálně (PO) a inhibice odezvy se měřila 1 hodinu (1 h), 2 hodiny (2 h) nebo v několika případech 3 hodiny (3 h) po podání léku. Inhibice indikuje ovlivnění analgézie.
232
Tabulka 9. Podávání inhibitorů MEK krysám snižuje termální hyperalgézii způsobenou injekcí karrageenanu do chodidla
Příklad Dávka % Inhibice % Inhibice % Inhibice
č. (PO) (1 h) (2 h) (3 h)
9 30 103, 0 114, 4 65, 2
10 57,2 80, 0 50, 8
3 38,1 44,3 26,1
34 10 39, 6 61,5
41 10 26, 7 61,0
55 10 36, 8 60 22
54 10 49 52,9 29, 6
φ· ·»«1 *♦ «· ft · « · · • · ♦ · · « · φ φ φ · · φ « φ···
Φ·Φ ·♦* *♦ »· ·· **
233 7? 3002

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina vzorce
R2
I kde
Rx je vodík, halogen nebo nitroskupina,
R2 je vodík nebo fluor,
R3 je vodík nebo fluor,
Rx je vodík, jod, brom chlor nebo fluor,
R5 je vodík, halogen, hydroxyl, Ci-ealkyl, Ci-8alkoxyl, trifluormethyl nebo kyanoskupina, n je 1 až 5,
R6, R7, Ra, R9 a R10 jsou nezávisle vodik, Ci_8alkyl, C3-a cykloalkyl, hydroxyl, Ci_ealkoxyl, perhalo (Ci_3) alkyl, hydroxy (C1-0) alkyl, (Cx-5) alkoxy (C1-5) alkyl, [(Ci-Jalkyl] 2aminomethyl, (C2-7) heterocyklo (Ci_5) alkyl a aryloxy (C]-n) alkyl nebo se mohou nezávisle propojit, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O, S, NH a N-alkylu, kde se R7 a R8 nezávisle vyberou pro n>l,
Ra a Rb jsou nezávisle vodík nebo Ci-4alkyl,
W je O nebo NRa,
Rn je vodík, Ci_8alkyl, C2-ealkenyl, C3-8cykloalkyl, hydroxy (Ci-8) alkyl, (C1-5) alkoxy (Ci_5) alkyl, fenyl, C2-7 heteroaryl, (Ci_8) alkylkarbonyl, (fenyl) karbonyl, (fenyl) (Cx_3alkyl) karbonyl nebo trifluor (Ci-e) alkyl, • 4 « «« * • · » » · • ·
234 kde se výše uvedené alkylové, alkoxylové, cykloalkylové, heteroarylové a fenylové skupiny mohou substituovat 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládajíc! se z hydroxylu, skupiny amino, monoalkylamino, dialkylamino, halo, kyano, (Ci_3) alkoxy, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, S02, SO„ a SO2NraRb, a farmaceuticky přijatelné sole, za předpokladu, že když Rn je fenyl a n je 1, W nemůže být 0, dále za předpokladu, že sloučenina není
5-brora-N-(2-diethylamino-ethoxy)-3,4-difluor-(4-jod-2methylfenylamino)-benzamid,
5-brom-N-(2-diethylamino-propoxy)-3,4-difluor-2- (4jod-2-methylfenylamino)-benzamid nebo
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2-diethylaminoethoxy) -3,4-difluor-benzamid.
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N- (2fenylamino-ethoxy)-benzamidů, • »1 *
263
3.4- difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) -Ν-(2-fenylaminoethoxy)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2fenylamino-ethoxy)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -N-((S) -3-hydroxy2-methylamino-propoxy)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -Ν-((E) -3-hydroxy2-methylamino-propoxy)-benzamidu, (S)-5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamidu, (E)-5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamidu, (S)-5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) - 3, 4-difluor-N- (3hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamidu, i
(E) -5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (3hydroxy-2-methylamino-propoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-fenylaminoethoxy)-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamidů,
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2fenylamino-ethoxy)-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2fenylamino-ethoxy)-benzamidů,
2- (4-brom-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamidů,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3methoxy-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-3-methoxy-propoxy)-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamíno)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(4-brom-2-fluor-fenylamíno)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(1-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-{2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
262
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(lhydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
4.5- difluor-2-{2-fluor-4-jod-fenylamíno)-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxymethylcyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxymethy1-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3, 3, 3-trifluor2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)“3,4,5-trifluor-N- [2-(2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- [2- (2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamidů,
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylaraino)-3,4-difluor-N-[2-(2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamidů,
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-W-(3-hydroxy2,2-dimethyl-propoxy)-benzamidu,
3.4.5- trifluor-W- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-W-(3hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-W- (3-hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-2(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxy-2,2dimethyl-propoxy)-benzamidu;
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-W- (3hydroxy-2,2-dimethyl-propoxy)-benzamidu, • ·
261
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino) -N-[2-(2-methoxyethoxy) -ethoxy]-benzamidů,
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- [2-(2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N-[2- (2methoxy-ethoxy)-ethoxy]-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-W-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamidu,
3.4- difluor-W- (3-hydroxy-2, 2-dimethyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-W- (2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamidu,
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-hydroxy3-fenoxy-propoxy)-benzamidu,
3, 4, 5-trifluor-N-(2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
260
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-W- (2hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-W-(2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W- (2hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-benzamidu,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino) -W-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-3fenoxy-propoxy)-benzamidu,
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxy2-methyl-propoxy)-benzamidu,
3.4.5- trifluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamidu,
259
3.4- difluor-N-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy)-2-(4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-{2hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-2-methyl-propoxy)-benzamidu,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamidu,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxypropoxy) -benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-propoxy)-benzamidu,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxypropoxy) -benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-propoxy)-benzamidu,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2hydroxy-propoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxypropoxy)-benzamidů,
3.4.5- trifluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-propoxy)-benzamidů,
258 «« · · · «·«·
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-hydroxy3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidů,
3.4- difluor-N-(2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidů,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-{2hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-3morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidu,
257
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-3-morfolin-4-yl-propoxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-methoxyethoxy) -benzamidu,
3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2-methoxyethoxy) -benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2methoxy-ethoxy)-benzamidu,
3.4.5- trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2-methoxyethoxy) -benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2methoxy-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2methoxy-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2methoxy-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2methoxy-ethoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2-methoxyethoxy) -benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamidu,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy) -benzamidu,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-l-methyl-ethoxy)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy) -benzamidu,
256
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-l-methyl-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-1-methyl-ethoxy)-benzamidu,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-l-methyl-ethoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-hydroxy1- methyl-ethoxy) -benzamidu,
3.4.5- trifluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-l-methyl-ethoxy)-benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2-(4-jod2- methyl-fenylamino)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-lmethyl-ethoxy) -benzamidu,
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2-hydroxybutoxy) -benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-l-methyl-ethoxy)-2- (4jod-2-methyl-fenylamino)-benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N- (2-hydroxybutoxy)-benzamidu,
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-butoxy)-benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-butoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-butoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxybutoxy) -benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-butoxy)-benzamidu, « φ
255
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-butoxy)-benzamidu,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxybutoxy) -benzamidu,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-butoxy)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxybutoxy)-benzamidu,
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(3-hydroxypropoxy) -benzamidu,
5-brom-3,4-difluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-<4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
3,4-difluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(3-hydroxypropoxy)-benzamidu,
3,4,5-trifluor-N- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3, 4-dihydroxy-butoxy)3,4,5-trifluor-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3, 4-dihydroxybutoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
N-(3,4-dihydroxy-butoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
N-(3,4-dihydroxy-butoxy)-3, 4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
5-brom-N- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (3hydroxy-propoxy)-benzamidu,
254
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(3, 4-dihydroxy-butoxy)-3,4difluor-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy)3,4,5-trifluor-benzamidu,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy) 3,4-difluor-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-ethoxy)N-methyl-benzamidu, ethyl-2-[3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)benzoylaminooxy]-acetátu, [3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-fenyl]-(4hydroxy-isoxazolidin-2-yl)-methanonu,
253
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-{2-fluorfenylamino)-benzamidu,
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluorfenylamino)-benzamidu,
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-fenylaminoethoxy)-benzamidů,
3, 4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (2methylajnino-ethoxy) -benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-methylaminoethoxy)-benzamid, hydrochloridu,
3.4- difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- [2-(2,2,2trifluor-ethylamino)-ethoxy]-benzamid, hydrochloridu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-2~ methyl-propoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxy-l, 1dimethyl-ethoxy)-benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-2methyl-propoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-3-methoxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidů,
252
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-3-methoxy-propoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-N- (1-hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-2- (4j od-2-methyl-fenylamino)-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (1hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
3, 4-difluor-2-(4-jod-2-methyl-fenylamino)-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (3,3,3trifluor-2-hydroxy-propoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxymethyl-cyklopropylmethoxy)-benzamidů,
N-(2,3-dihydroxy-3-methyl-butoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamidů,
2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4,5-trifluor-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamidů,
4- fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamidů,
5- chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2vinyloxy-ethoxy)-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2vinyloxy-ethoxy)-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N- (2hydroxy-1,1-dimethyl-ethoxy)-benzamidů,
3, 4-difluor-N-(2-hydroxy-l, 1-dimethyl-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4-difluor-N-(2-vinyloxyethoxy) -benzamidů,
2-(4-brom-2-fluor-fenylamino)-N-((fí) -2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxy-propoxy) 3,4-difluor-benzamidu,
N-(2,2-dimethyl-l,3-dioxinan-5-yloxy)-3,4-difluor-2- (2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu,
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethoxy)-benzamidu,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-l-hydroxymethyl-ethoxy)-benzamidu,
N-((R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamidu,
N-((S)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-((R)-2, 3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-({S)-2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
5-chlor-N- ((R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu,
251
5-chlor-N- ((S)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů,
2-(4-brom-2-fluor-fenylaraino)-N- (2,3-dihydroxy-propoxy) 3,4-difluor-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-W-(3-hydroxypropoxy) -benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-W- (3hydroxy-propoxy)-benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(3-hydroxypropoxy) -benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-W-(4-hydroxybutoxy)-benzamidů,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino) -W-(2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamid,
5-chlor-W- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid,
5-chlor-W- (3,4-dihydroxy-butoxy)-3, 4-difluor-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamid,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-W-(3,4-dihydroxybutoxy) -3,4-difluor-benzamid,
W- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy)-3, 4-difluor-2(2—fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů,
250
fl • · * 4 fl • fl • • flfl fl flfl fl flfl ···· • • • • • • • fl fl fl flfl • • fl· • · flfl • fl 4* fl · ··
Ν- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-j odfenylamino) -benzamidu,
5-brom-N- (2,3-dihydroxy-propoxy) -3, 4-difluor-2- (2-f luor-4jod-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2- (2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamidu,
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-4-fluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamidu,
N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamidu,
2-(2,4-difluor-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
4- fluor-W- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidů,
5- chlor-3,4-difluor-W- (3-hydroxy-propoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidů,
2-(4-chlor-2-fluor-fenylamino)-3,4-difluor-W-(2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
3.4- difluor-2-(2-fluor-fenylamino) -W-(2-hydroxy-ethoxy) benzamidů,
5-chlor-2-(2,4-difluor-fenylamino)-3, 4-difluor-W- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů,
2- (4-brom-2-fluor-fenylamino)-4,5-difluor-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamidů, • ·
249 • φ φφ φφ *·« φφφ * · « φ φφ» φφφ • φ φ φ φ φ φ
Φφ φ φ «φ φφ
2- (4-brom-2-fluor-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4,5-difluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
4.5- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
5-brom-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů,
3.4.5- trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethóxy)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3,4,5-trifluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidu,
5- chlor-3,4-difluor-N-(2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jodfenylamino)-benzamidu,
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamidu,
248
A AAAA * · * • A A « · · · ·
A* AA ·♦ ··
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2-hydroxyethoxy) -benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů,
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů,
4.5- difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidů,
5-brom-3, 4-dif luor-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidů,
5-brom-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N- (2hydroxy-ethoxy)-benzamidů,
5-chlor-3,4-difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2methyl-fenylamino)-benzamidů,
5-brom-4-fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidů,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-4-fluor-N-(2-hydroxy-ethoxy) benzamidu,
4- fluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-3, 4-difluor-N-(2-hydroxyethoxy) -benzamidu,
2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačuj ící s e tím, že Ri je vodík nebo halogen. 3. Sloučenina halogen je podle nároku 2 vyznačující fluor, brom nebo chlor. s e tím, že 4. Sloučenina je fluor. podle nároku 1 vyznačující s e tím, že r2 5. Sloučenina je fluor. podle nároku 1 vyznačující s e t ím, že r3 6. Sloučenina je jod. podle nároku 1 vyznačuj ící s e tím, že r4 Ί. Sloučenina podle nároku 1 vyznačuj ící s e tím, že r5
235
9.
10.
.
12.
13.
.
15.
94 • 4 44 • ·· 4 • 4 4 4 4 4 « 4*4 9 4 4 4 • 4 4 4 * 4 • 4 «4 94 »4 4 ·
je fluor, chlor nebo methyl.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že n je 1 nebo 2.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R6,
R7, Re, R9, R10 a Rn jsou vodík.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R6,
Rt, Rg, Rg a R10 jsou vodík.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R6,
R7, Rg, R10 a Rn jsou vodík.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že W je kyslík.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že W je NRa a Ra je vodík.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R71 je methyl nebo fenyl.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že má vzorec kde ·· _ι Φ ·Φ· ♦
* • Φ ♦
236 ·· ··
Ri je vodík nebo halogen,
Rs je vodík, halogen nebo Ci-8alkyl,
Re, R7, Re, Rg a R10 jsou nezávisle vodík, Ci_8alkyl, hydroxyl, Ci-8alkoxyl, perhalo (Ci_3) alkyl, (C2-7) heterocyklo (C1-5) alkyl a aryloxy (C1-5) alkyl nebo se mohou nezávisle propojit, aby vytvořily 3 až 10 členný kruh, který může volitelně obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny skládající se z O, S, NH a Nalkylu, kde se R7 a R8 nezávisle vyberou pro n>l a
R11 je vodík, C1_8alkyl, C2-6alkenyl, (C1_5) alkoxy (C1-5) alkyl, fenyl, (Ci-8) alkylkarbonyl nebo trif luor (Ci_6) alkyl.
16. Sloučenina podle je vodík. nároku 15 vyznačující s e tím, že Ri 17 . Sloučenina podle je vodík. nároku 15 vyznačuj ící s e tím, že r3 18. Sloučenina podle je fluor. nároku 15 vyznačující s e tím, že r3 19. Sloučenina podle je jod. nároku 15 vyznačuj ící s e tím, ž e r4 20. Sloučenina podle nároku 15 vyznačující je fluor, chlor nebo methyl. s e tím, že r5 21 . Sloučenina podle je 1 nebo 2. nároku 15 vyznačuj ící s e tím, ž e n 22 . Sloučenina podle R7, R8, Rg, R10 a nároku R11 jsou 15 vyznačuj ící vodík. s e tím, že Re 23. Sloučenina podle nároku 15 vyznačuj ící se tím, že r6
• · · · *
237 .
25.
R?, Rg, Rg a Rio jsou vodik.
Sloučenina podle nároku 15 vyznačující se tím, že Re, Rg, Rg, Rio a Rn jsou vodík.
Sloučenina podle nároku 15 vyznačující se tím, že W je O.
26.
Sloučenina podle nároku NRa a Ra je vodík.
vyznačuj ící se t ím, že W je .
Sloučenina podle nároku 15 vyznačující se tím, že Rn je methyl nebo fenyl.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že má vzorec kde
Ri je vodik nebo halogen,
Rs je fluor, chlor nebo methyl a n je 1 nebo 2.
29.
Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se t ím, že má vzorec
238 kde
Ri je vodík nebo halogen a Rs je fluor, chlor nebo methyl.
30. Sloučenina podle nároku 1 vzorec vyznačuj ící se tím, že má
31.
kde
Ri je vodík nebo halogen a Rs je fluor, chlor nebo methyl.
Sloučenina podle vzorec nároku 1 vyznačující se tím, že má kde
Ri je vodík nebo halogen a Rs je fluor, chlor nebo methyl.
239
32. Farmaceutický přípravek zahrnující sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
33. Způsob léčení proliferační nemoci u pacienta, který tuto léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
34. Způsob podle nároku 33 vyznačující se tím, že proliferační nemoc se vybere ze skupiny sestávající z rakoviny, restenózy, prosiázy a aterosklerózy.
35. Způsob léčení psoriázy u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
36. Způsob léčení rakoviny u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
37. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že rakovina souvisí s MEK.
38. Způsob podle nároku 36 vyznačující se tím, že rakovina je rakovinou mozku, prsu, plic, vaječníků, pankreatu, ledvin nebo kolorektální rakovinou.
39. Způsob léčení osteoartrózy u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
40. Způsob léčení revmatoidní artritidy u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
240
41. Způsob léčení srdečního selhání u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
42. Způsob léčení chronické bolesti u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chronická bolest se vybere ze skupiny sestávající z neuropatické bolesti, idiopatické bolesti a bolesti spojené s chronickým alkoholismem, nedostatkem vitaminů, uremií a hypotyreózou.
44. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chronická bolest je spojena se zánětem.
45. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chronická bolest je spojena s artritidou.
46. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že chronická bolest je spojena s pooperační bolestí.
47. Způsob léčení neuropatické bolesti u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
48. Způsob podle nároku 47 vyznačující se tím, že neuropatické bolest je spojena se stavem, který se vebere ze skupiny sestávající ze zánětu, pooperační bolesti, fantómové bolesti končetiny, bolesti ze spáleniny, dny, trojklanného nervu, akutní herpetické a postherpetické bolesti, kauzalgie, diabetické neuropatie, přetržení nervu, neuromy, vaskulitidy, bolesti při virové infekci,
241 bolesti otlaku, svíravé bolesti, bolesti tkáně, bolesti po amputaci končetiny, pooperační bolesti, artritické bolesti a bolesti nervu mezi periferním nervovým systémem a centrálním nervovým systémem.
49. Způsob léčení rakoviny u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s radiační terapií.
50. Způsob léčení rakoviny u pacienta,, který takovou léčbu potřebuje, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s nejméně jedním chemoterapeutikem.
51. Způsob podle nároku 50 vyznačující se tím, že chemoterapeutikum je mitotický inhibitor.
52. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že mitotický inhibitor se vybere ze skupiny skládající se z paklitaxelu, docetaxelu, vinkristinu, vinblastinu, vinorelbínu a vinfluninu.
53. Krystalická forma I N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-dif luor2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot změřených pomocí CuKa záření: 7,1, 19,2 nebo 32,1.
54. Krystalická forma I W-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření:
7, 1, 19, 2 a 32,1.
242
55. Krystalická forma I W-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření:
7, 1, 14,1, 15,3, 15, 8, 16, 9, 18, 1, 19, 2, 20, 3, 21,4, 22, 3, 23,4, 24,5, 25, 5, 26,2, 26, 8, 27,8, 28,3, 29, 5, 32,1,
33,2, 33, 6, 40, 0, 42,9 a 44,1.
56. Krystalická forma I N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuK„ záření: 7,078, 14,123, 15,280, 15, 836, 16,880, 18, 082, 19, 162, 20,279, 21,360, 22,325, 23,400, 24, 522, 25, 480, 26, 159,
26, 801, 27, 842, 28,280, 29, 475, 32, 118, 33,248, 33, 645,
40,008, 42,885 a 44,095.
57. Krystalická forma II N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-{2-fluor-4-jod-fenylamirio)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot změřených pomocí CuKa záření: 11,6, 12,6 nebo 24,9.
58. Krystalická forma II N-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa zářeni: 11,6, 12,6 a 24,9.
59. Krystalická forma II N- (2,3-dihydřoxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamiho)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí
243
CuKa záření: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1,
22.1, 24,9, 25, 9, 26, 7, 27,8, 30, 1, 30, 9, 33, 8, 35, 4,
38.2, 39,3, 40, 8, 41, 6, 43, 6 a 47,0.
60. Krystalická forma II N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuK„ záření: 11,582, 12,598, 15,622, 17,302, 17,886, 20,345, 21,140, 22,137, 24,855, 25,885, 26,699, 27,842, 30,059, 30,948, 33,799, 35,399, 38,242, 39,282, 40,755, 41,641, 43,570 a 46,958.
61. Krystalická forma I N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot změřených pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 19,0 nebo 23,7.
62. Krystalická forma I N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 19,0 a 23,7.
63. Krystalická forma I N- [(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 19,0,
19, 3, 20, 1, 21, 0, 21, 9, 22, 4, 23,7, 24, 0, 24, 9, 26, 3,
27, 6, 28, 0, 30, 1, 32, 1, 32,3, 32,9, 35, 8, a 37,7.
64. Krystalická forma I N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4244 dífluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 20 hodnoty změřené pomocí
CuK„ záření: 10,560, 13,720, 14, 619, 17,258, 17, 18,219, 18, 998, 19,258, 20, 142, 21,002, 21, 940, 23, 680, 24, 043, 24,919, 26, 278, 27, 603, 28, 024, 32, 142, 32,298, 32, 938, 35, 841 a 37, 660
958, 22,360, 30, 100,
65. Krystalická forma II W-[ (R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 29 hodnot změřených pomocí CuKa záření: 5,5 nebo 19,6.
66. Krystalická forma II N- [(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 20 hodnoty změřené pomocí CuKQ záření: 5,5 a 19,6.
67. Krystalická forma II N- [(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 5, 5, 10,7, 16, 5, 19, 6, 22, 0, 22,5, 23, 6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 a 39,0.
68. Krystalická forma II W-[(R)-2, 3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino-)benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 20 hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 5, 482, 10, 721, 16, 478, 19, 563, 22, 019, 22,478, 23,621, 24,100, 24,959, 26,181, 27,621, 29,081, 30,476, 31,698, 33,263 a 39,020.
• · · ·
245
69. Krystalická forma I W- [(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot změřených pomocí CuKa záření: 10,5, 13,7, 19,0 nebo 23,6.
70. Krystalická forma I N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 10,5, 13,7, 19,0 a 23,6.
71. Krystalická forma I N-[(S)-2,3-diriydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 20 hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 a 44,600.
72. Krystalická forma II W-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje alespoň jednu z následujících 20 hodnot změřených pomocí CuKa záření: 5,5 nebo 19,6.
73. Krystalická forma II W-[(5)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3, 4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 5,5 a 19,6.
·* ·· ·* ♦·
246
74. Krystalická forma II N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuKa záření: 5, 6, 10,7, 16,5, 19, 6, 20, 9, 22, 0, 23, 7,
24,2, 25, 0, 26, 2, 27,7, 28,0, 29, 1, 31,7, 32,8, 33,3,
34,1, 42,0 a 42,3.
75. Krystalická forma II N-[(S)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidů vyznačující se tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním spektru obsahuje následující 2Θ hodnoty změřené pomocí CuK« záření: 5, 550, 10, 763, 16,485, 19, 636, 20, 922,
22,043, 23,683, 24,153, 24,996, 26,236, 27,680, 28,037, 29,120, 31,718, 32,794, 33,314, 34/085, 41,999 a 42,278.
76. Sloučenina, která se vybere ze skupiny skládající se z:
5-chior-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-(2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-benzamidů,
W-(2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jodfenylamino) -benzamidů,
5-chlor-N- (2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor4-jod-fenylamino)-benzamidů,
5-chlor-N- ((A)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2- (2fluor-4-j od-fenylamino}-benzamidů,
3, 4-difluor-2- (2-fluor-4-jod-fenylamino) -N- (2-methylaminoethoxy)-benzamidů, hydrochlorid,
N- ((R) -2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamidů, to ·
247
Ν- ((S)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3, 4-difluor-2-(2-fluor-4jod-fenylamino)-benzamidu,
5-chlor-2- (2-chlor-4-jod-fenylamino) -N- ( (S) -2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
5-chlor-2-(2-chlor-4-jod-fenylamino)-N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy) -3,4-difluor-benzamidu,
5-chlor-N- ((S)-2,3-dihydroxy-propoxy)-3,4-difluor-2- (2fluor-4-jod-fenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-ethoxy)-benzamidu a
5-chlor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N- (2hydroxy-l-hydroxymethyl-ethoxy)-benzamidu.
77. Sloučenina, která se vybere ze skupiny skládajici se z:
3,4,5-trifluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-N- (2-hydroxy-ethoxy)-2-(4-jod-2-methylfenylamino)-benzamidu,
3.4- difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenylamino)-N-(2-hydroxy-3methylamino-propoxy)-benzamidu.
f>t> 2 3/
CZ20030069A 2000-07-19 2001-07-12 Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem CZ303815B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200369A3 true CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
CZ303815B6 CZ303815B6 (cs) 2013-05-15

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030069A CZ303815B6 (cs) 2000-07-19 2001-07-12 Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (cs)
EP (1) EP1301472B1 (cs)
JP (1) JP3811775B2 (cs)
KR (1) KR100773621B1 (cs)
CN (1) CN1219753C (cs)
AP (2) AP2001002217A0 (cs)
AR (2) AR033542A1 (cs)
AU (2) AU2001273498B2 (cs)
BG (1) BG66386B1 (cs)
BR (1) BRPI0112584B8 (cs)
CA (1) CA2416685C (cs)
CZ (1) CZ303815B6 (cs)
DK (1) DK1301472T3 (cs)
DZ (1) DZ3401A1 (cs)
EA (1) EA005818B1 (cs)
EC (1) ECSP034430A (cs)
EE (1) EE05450B1 (cs)
ES (1) ES2461854T3 (cs)
GE (1) GEP20053496B (cs)
GT (1) GT200100141A (cs)
HK (1) HK1055943A1 (cs)
HR (1) HRP20030083A2 (cs)
HU (1) HU230251B1 (cs)
IL (1) IL153817A0 (cs)
IS (1) IS6666A (cs)
MA (1) MA26930A1 (cs)
MY (1) MY151458A (cs)
NO (1) NO328436B1 (cs)
NZ (1) NZ524120A (cs)
OA (1) OA12333A (cs)
PA (1) PA8522601A1 (cs)
PE (1) PE20020664A1 (cs)
PL (1) PL203387B1 (cs)
PT (1) PT1301472E (cs)
SI (1) SI1301472T1 (cs)
SK (1) SK288317B6 (cs)
SV (1) SV2002000563A (cs)
TN (1) TNSN01108A1 (cs)
TW (1) TWI311551B (cs)
UA (1) UA76425C2 (cs)
WO (1) WO2002006213A2 (cs)
YU (1) YU2503A (cs)
ZA (1) ZA200300348B (cs)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002102232A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP2005526820A (ja) * 2002-04-09 2005-09-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 慢性痛の処置のためのｍｍｐ７モジュレーターを含む組成物
BR0316238A (pt) * 2002-11-15 2005-10-11 Warner Lambert Co Quimioterapia de associação compreendendo um inibidor de mek e capecitabina para tratamento de câncer
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
EP1682495A1 (en) * 2003-10-21 2006-07-26 Warner-Lambert Company LLC Polymorphic form of n- (r)-2,3-dihydroxy-propoxy -3,4-d ifluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
ES2397825T3 (es) 2004-06-11 2013-03-11 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US7732472B2 (en) * 2004-08-18 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
SI1802579T1 (sl) * 2004-10-20 2014-03-31 Merck Serono Sa Derivati 3-arilaminopiridina
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
EP1967516B1 (en) * 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0713555A2 (pt) 2006-07-06 2012-03-20 Array Biopharma, Inc. ciclopenta [d] pirimidinas como inibidores de akt protéina cinase
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
KR101475088B1 (ko) * 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
EA200970407A1 (ru) 2006-10-23 2009-12-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназ mapk/erk
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692506C (en) 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AU2008341680A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins as MEK kinase inhibitors
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003022A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
JP5544358B2 (ja) 2008-07-01 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法
CA2732828C (en) 2008-08-04 2017-06-13 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2370568B1 (en) 2008-12-10 2017-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
AU2010298277B2 (en) * 2009-09-23 2014-07-03 Novartis Ag Combination
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
SG182297A1 (en) 2009-12-31 2012-08-30 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
AU2011224410B2 (en) 2010-03-09 2015-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
JP6182456B2 (ja) 2010-12-22 2017-08-23 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 単細胞選別のための細胞培養プラットホームおよびｉＰＳＣの再プログラミングの増強
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
HUE036513T2 (hu) 2011-04-01 2018-07-30 Genentech Inc AKT inhibitor vegyület és abirateron kombinációja terápiás kezelésekben való alkalmazásra
PL2710018T3 (pl) 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
CN104837826B (zh) 2012-10-12 2018-07-27 埃克塞里艾克西斯公司 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
WO2014078669A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
UA115250C2 (uk) 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
JP6315848B2 (ja) 2013-03-13 2018-04-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2968375B1 (en) * 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
JP6863742B2 (ja) * 2013-09-11 2021-04-21 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド 新規アントラニルアミドとその使用
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
BR112016010564A2 (pt) 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20240091064A (ko) 2014-03-04 2024-06-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
EP4249074A3 (en) 2015-11-04 2024-01-10 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
WO2017127729A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
AU2017226389B2 (en) 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
KR20200089286A (ko) 2017-11-16 2020-07-24 노파르티스 아게 조합 요법
PL3769765T3 (pl) 2018-03-19 2024-06-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alkilosiarczan sodu
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JOP20210001A1 (ar) 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
CA3165399A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
US20230321067A1 (en) 2020-06-23 2023-10-12 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
CN117279630A (zh) 2021-02-17 2023-12-22 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 N-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的可分散制剂及其用途
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
MX2023009555A (es) 2021-02-17 2023-11-10 Warner Lambert Co Composiciones de la forma iv esencialmente pura de n-((r)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feni lamino)-benzamida y usos de estas.
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
CN117083264A (zh) 2021-02-17 2023-11-17 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 Mek抑制剂n-((r)-2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的结晶固体及其用途
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US11780800B1 (en) 2022-03-17 2023-10-10 Springworks Therapeutics, Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240307327A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Springworks Therapeutics, Inc. Dosage forms of mirdametinib

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
WO2000035435A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
CA2352326A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
NZ513433A (en) * 1999-01-13 2003-05-30 Warner Lambert Co Benzoheterocycles, their use as MEK inhibitors and use in treating proliferative diseases such as cancer
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Also Published As

Publication number Publication date
MY151458A (en) 2014-05-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AR097445A2 (es) 2016-03-16
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
US7411001B2 (en) 2008-08-12
EE200300030A (et) 2004-10-15
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
CN1446197A (zh) 2003-10-01
OA12333A (en) 2004-04-06
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
GT200100141A (es) 2002-05-28
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
CA2416685C (en) 2008-10-07
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
PT1301472E (pt) 2014-05-15
BG107564A (bg) 2003-09-30
SV2002000563A (es) 2002-08-26
UA76425C2 (en) 2006-08-15
PL365775A1 (en) 2005-01-10
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
AR033542A1 (es) 2003-12-26
ECSP034430A (es) 2003-03-10
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
EE05450B1 (et) 2011-08-15
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
TWI311551B (en) 2009-07-01
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
NO20030249L (no) 2003-02-12
ZA200300348B (en) 2004-04-13
NO328436B1 (no) 2010-02-22
IL153817A0 (en) 2003-07-31
US6960614B2 (en) 2005-11-01
IS6666A (is) 2002-12-31
NZ524120A (en) 2005-08-26
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
AU7349801A (en) 2002-01-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
BR0112584A (pt) 2003-06-17
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
SK422003A3 (en) 2003-11-04
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
CN1219753C (zh) 2005-09-21
YU2503A (sh) 2006-05-25
US20050176820A1 (en) 2005-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200369A3 (cs) Oxygenované estery 4-jodfenylaminobenzhydroxamových kyselin
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US7078438B2 (en) N-(4 substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
JP2004535365A (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
FR2490645A1 (fr) Nouveaux derives phenyliques utiles notamment pour la preparation de medicaments phenylpiperaziniques
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210712