UA76425C2 - Oxygenated esters of 4-iodophenylamino benzhydroxamic acids, crystalline form (variants), pharmaceutical composition on their basis - Google Patents

Oxygenated esters of 4-iodophenylamino benzhydroxamic acids, crystalline form (variants), pharmaceutical composition on their basis Download PDF

Info

Publication number
UA76425C2
UA76425C2 UA2003021455A UA2003021455A UA76425C2 UA 76425 C2 UA76425 C2 UA 76425C2 UA 2003021455 A UA2003021455 A UA 2003021455A UA 2003021455 A UA2003021455 A UA 2003021455A UA 76425 C2 UA76425 C2 UA 76425C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzamide
fluoro
iodophenylamino
difluoro
chloro
Prior art date
Application number
UA2003021455A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Scott Warmus
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of UA76425C2 publication Critical patent/UA76425C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

10. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Кє, В7, На, Но Н о
Ї Віо є воднем. о" р В 11. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Кв, В», Не», г Н
Віо і Вії є воднем. он М 12. Сполука згідно з пунктом 1, в якій УМ є киснем. 13. Сполука згідно з пунктом 1, в якій М/ є МКа і Ка є воднем. В, Е 14. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Кії є мети- лом або фенілом. Е (1) 15. Сполука згідно з пунктом 71, де сполука має не ! формулу в якій . ) в Ві є воднем або галогеном; і
Ав й; | 6 Ав є фтором, хлором або метилом. 30. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука має
А я хро ХО Ав формулу
Що Н н н о
Ве А о М ро та р В
Н
М й (в) В, Е
Ві є воднем або галогеном;
Аз є фтором, хлором або метилом; і Е (М п є 1 або 2. в якій 16. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Кі є вод- Ві є воднем або галогеном; і нем. Ав є фтором, хлором або метилом. 17. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Кз Є вод- 31. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука має нем. формулу 18. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Кз є фто- Н Н о ром. М М в 19. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Ка є Йодом. З-то Ж Н й 20. Сполука згідно з пунктом 15, в якій К5 є фто- М ром, хлором, або метилом. 21. Сполука згідно з пунктом 15, в якій п є 1 або 2. 22. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Кеє, Н7, Нв, в Е
В», Віто і Киї є воднями. 1 23. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Кеє, Н7, Нв, Е
Ве і Кіо є воднями. Е 24. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Рв, В», Ве, (М.
Віо і Вії є воднями. в 'якіи 25. Сполука згідно з пунктом 15, в якій МУ є киснем. А: є воднем або галогеном; і 26. Сполука згідно з пунктом 15, в якій МУ є МРа і Н5 є фтором, хлором або метилом.
Ра є воднем. 32. Фармацевтична композиція, що містить сполу- 27. Сполука згідно з пунктом 15, в якій Рч1 є мети- ку згідно з пунктом 1 ії фармацевтично прийнятний лом або фенілом. носій. 28. Сполука згідно з пунктом 15, де сполука має 33. Спосіб лікування проліферативного захворю- формулу вання, псоріазу, раку, остеоартриту, ревматоїдно-
Н о го артриту, серцевої недостатності, хронічного но ро в болю, невропатичного болю у пацієнта, який цього
АКо Ж Н й потребує, що полягає у введенні терапевтично
М ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. 34. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому проліфера- тивне захворювання вибирають з групи, яка вклю- в Е | чає рак, рестеноз, псоріаз і атеросклероз. ! 35. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому рак є МЕК-
Е (1) залежним. ще " 36. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому рак є раком пев б , мозку, грудей, легені, яєчників, підшлункової зало-
В, є воднем асо сом Або М з. зи, простати, нирки або колоректальний рак. с фтором, хлором або метил; і 37. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікування раку в Стоп ка згідно з пунктом 1, де сполука має полягає у введенні терапевтично ефективної кіль- формулу У ' У кості сполуки згідно з пунктом 1 в комбінації з ра- діаційною терапією. 38. Спосіб згідно з пунктом 33, де лікування раку полягає у введенні терапевтично ефективної кіль-
кості сполуки згідно з пунктом 1 в комбінації з, 26,159, 26,801, 27,842, 28,280, 29,475, 32118, принаймні, одним хіміотерапевтичним агентом. 33,248, 33,645, 40008, 42,885 і 44,095. 39. Спосіб згідно з пунктом 38, в якому хіміотера- 50. Кристалічна Форма І! М-(2,3- певтичним агентом є інгібітор мітозу. дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 40. Спосіб згідно з пунктом 39, в якому інгібітор йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- мітозу вибирають з групи, яка містить пакліта- рамі дифракції рентгенівських променів на порош- ксель, доцетаксель, вінкристин, вінбластин, віно- ку принаймні одне з наступних 29 значень, вимі- релбін і вінфлунін. ше ряних з використанням випромінювання Ко. 41. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому хронічний біль вибирають з групи, яка містить невропатичний 11,6, 12,6 або 24.9. біль, ідіопатичний біль і біль обумовлений хроніч- 51. Кристалічна Форма Її М-(2,3- ним алкоголізмом, дефіцитом вітамінів, уремією і дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- гіпотеріозом. йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 50, що має 42. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому хронічний на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- біль викликаний запаленням. менів на порошку наступні 27 значення, виміряні з 43. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому хронічний використанням випромінювання СиКо : 11,6, 12,6 біль викликаний артритом. і 24,9. 44. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому хронічний 57. Кристалічна Форма ІІ М-(2,3- біль викликаний постопераційним болем. дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 45. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому невропати- йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 50, що має чний біль викликаний станом, що вибирають з гру- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- пи, і містить запалення, постопераційний біль, біль менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з кінцівки, що відсутня, опіковий біль, подагра, три- . СиКо. гемінальна невралгія, гострий герпетичний і пост- використанням випромінювання : 11,6, 12,6, герпетичний біль, каузалгія, діабетична невропа- 15,6, 17,93, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, тія, авульсія сплетіння, неврома, васкуліт, вірусна 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 40,8, 41,6, інфекція, ушкодження внаслідок удару або надав- 43,6147,0. лювання, ушкодження тканини, ампутація кінцівки, 53. Кристалічна Форма І! М-(2,3- постопераційний біль, артритний біль і ушкоджен- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- ня нерву між периферійною нервовою системою і йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 50, що має центральною нервовою системою. на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 46. Кристалічна Форма | М-(2,3- менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з о одфеніланіно)беняа іду ЩО має на ДИфр використанням випромінювання УУКо; 411 582, йодфеніпаміно)бензаміду, що має на дифрактог- 12,598, 15,622, 17,302, 17,886, 20,345, 21,140, рамі дифракції рентгенівських променів на порош- 22,137, 24,855, 25,885, 28,699, 27,842, 30,059, ку, принаймні, одне з наступних 2 зняен Ки 30,948, 33,799, 35,399, 38,242, 39,282, 40,755, ряних з використанням випромінювання : 41,641, 43,570 і 46,958. 7,1,19,2, або 32 1. 54. Кристалічна Форма | М-КА)-2,3- 47. Кристалічна Форма | М-(2,3- дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 46, що має рамі дифракції рентгенівських променів на порош- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- ку принаймні одне з наступних 29 значень, вимі- менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з ряних з використанням випромінювання Сико. використанням випромінювання Сике :71, 192, і 10,6, 13,7, 19,0 або 23,7. 321. 55. Кристалічна Форма | М-КА)-2,3- 48. Кристалічна Форма І М-(2,3- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 54, що має йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 46, що має на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з використанням випромінювання Сико, : 10,6, 13,7, використанням випромінювання СиКо. 7,1, 141, 19,0 і 23,7. 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 56. Кристалічна Форма | М-КВ)-2,3- 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 33,6, 40,0, 42,91441. йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 54, що має 49, Кристалічна Форма | М-(2,3- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 46, що має використанням випромінювання УУКо ; 10,6, 13,7, на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 98,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, менів на порошку наступні 2 значерні; виміряні З 224, 23,7, 240, 249, 28,3, 27,6, 28,0, 301, 32.1, використанням випромінювання : 7,078, 32,3, 32,9, 35,8 і 37,7. 14123, 15,280, 15,836, 16,880, 18,082, 19,162, 57. Кристалічна Форма | М-((А)-2,3- 20,279, 21,360, 22,325, 23,400, 24522, 25480, дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 54, що має на дифрактограмі дифракції рентгенівських про-
менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з 65. Кристалчна Форма (100 М4(5)-2,3- використанням випромінювання СиКо. 10,560, о одфеніпаніно)бен а міду за пунком 6 що має
МОВ ХМ МО ЛО 20 00 0Сдтватотнм Які, ременсннх тро 24043, 24919, 26278. 27603, 28024, 30100, менів на порошку наступні 2 значення, виміряні з 32,142, 32,298, 32,938, 35,841 і 37660. використанням випромінювання : 10,548, 58. Кристалічна Форма І! М-КА)-2,3- 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 23,640, 24803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, А41,956 і рамі дифракції рентгенівських променів на порош- 44600. ку принаймні одне з наступних 29 значень, вимі- 66. Кристалічна Форма І! М-((5)-2,3- ряних з використанням випромінювання СиКо. о одфеніпаніно)бена мі що має на ДИФрактог йодфеніламін , - з,забо196. рамі дифракції рентгенівських променів на порош- 59. Кристалічна Форма І М-КАХ а. ку принаймні одне з наступних 29 значень, вимі- дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- І бику І йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 58, що має ряних з використанням випромінювання : на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 5,6 або 19,6. менів на порошку принаймні одне з наступних 29 67. Кристалічна Форма І! М-((5)-2,3- значень, виміряних з використанням випроміню- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- вання "с ББіТВр, на дифрактограмі дифракції рентгенівських про; 60. Кристалічна Форма І М-КАХ а. менів на порошку принаймні одне з наступних 2 9 дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- й й йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 58, що має значенр; риміряних з використанням випроміню- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- вання :5,8і 19,6. менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з 68. Кристалічна Форма І! М-((5)-2,3- використанням випромінювання СиКо. вв, 10,7, о одфеніпаніно)бенчаміду за пунктом б, що має 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 291, 30,5,31,7,33,3139,0. менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з 61. Кристалічна Форма І! М-КА)-2,3- , СиКу. дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- використанням випромінювання : 5,6, 10,7, йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 58, що має 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,01 423. менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з 69. Кристалічна Форма ЦІ М-((5)-2,3- використанням випромінювання Сико. 5,482, о одфеніпаніно)бен а міду за пучком бе що має отв Моро Лор СРС о ЯР, ма дкрратотані дифракції рентенівських тро: 31,698, 33,263 і 39,020. менів на порошку наступні 2 значенні; виміряні Кк 62. Кристалічна Форма І М-((8)-2,3- використанням випромінювання : 5,550, дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 10,763, 16,485, 19,636, 20,922, 22,043, 23,683, йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- 24,153, 24,996, 26,236, 27,680, 28,037, 29120, рамі дифракції рентгенівських променів на порош- 31,718, 32,794, 33,314, 34,085, А1,999 і 42278. ку принаймні одне з наступних 29 значень, вимі- 70. Сполука за пунктом 1, яку вибирають з групи, ряних з використанням випромінювання Ко. що містить Й ше 105 13.7. 19 0 або 23 6 5-хпор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)М-(2,3- 63. , Ко Ши , Ф ! М-8у-28- дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; зо Кристалічна Форма Ц5у2, 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- дигідроксипропокси1-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- гідроксіетокси)бензамід; йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 62, що має М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор- на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- 4-йодфеніламіно)бензамід; менів на порошку наступні 2 СК виміряні з 5-хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- використанням випромінювання :10,5, 13,7, (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 19,0 і 23,6. 5-хлор-М-(А)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор- 64. Кристалчна Форма 0100 М-(85)-23- 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- йодфеніламіно)бензаміду за пунктом 62, що має метиламіноетокси)бензамід; гідрохлорид; на дифрактограмі дифракції рентгенівських про- м-(А)-2,З-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- менів на порошку наступні 29 значення, виміряні з фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; використанням випромінювання СиКо. 10,548 М-(8)-2,8-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- й ' ' фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((В)-2,3- 23,40, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 32,234, 32,7169, 35,804, 37,41, 41,402, 41,956 і Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-2,3- 44600. дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід;
Б-хлор-ІМ-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; гідроксипропокси)бензамід;
З3,4-(дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід і (З-гідроксипропокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- (2-гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід. гідроксипропокси)бензамід; 71. Сполука за пунтом 1, яку вибирають з групи, З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(4- яка містить гідроксибутокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- метилфеніламіно)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід;
З,4-дифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- Б-хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- метилфеніламіно)бензамід; (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Б-хлор-ІМ-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4- гідроксіетокси)бензамід; йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- гідроксіетокси)бензамід; дигідроксибутокси)-3,4-дифторбензамід; 4-фтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметокси)-3,4- метилфеніламіно)бензамід; дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор- гідроксіетокси)бензамід; 4-йодфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4- 5-бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- йодфеніламіно)бензамід; (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Б-хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- гідроксіетокси)бензамід; (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- М-(2,3-дигідроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- гідроксіетокси)бензамід; йодфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(2- (2-гідроксіетокси)бензамід; фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-М-(2,3- (2-гідроксіетокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 4,5-дифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-М-(2,3- метилфеніламіно)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- М-(2,2-диметил-1,3-діоксинан-5-ілокси)-3,4- метилфеніламіно)бензамід; дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- (2-гідроксіетокси)бензамід; гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метилфеніламіно)бензамід; (2-гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід; 5-бром-4-фтор-М-(2-гідроксіетокси)-2-(4-йод-2- М-(8)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- метилфеніламіно)бензамід; фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- М-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- гідроксіетокси)бензамід; фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((А)-2,3- гідроксіетокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 5-бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-2,3- гідроксіетокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід;
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- Б-хлор-М-(8)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор- (2-гідроксіетокси)бензамід; 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Б-хлор-ІМ-((5)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор- гідроксіетокси)бензамід; 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-М-((А)-2,3- гідроксіетокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(2- гідроксіетокси)бензамід; вінілоксіетокси)бензамід; 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- гідроксіетокси)бензамід; вінілоксіетокси)бензамід;
З,4-дифтор-2-(2-фторфеніламіно)-ІМ-(2- 4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксіетокси)бензамід; вінілоксіетокси)бензамід;
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксіетокси)бензамід; вінілоксіетокси)бензамід; 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідроксіетокси)бензамід; (2-вінілоксіетокси)бензамід; 4-фтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метилфеніламіно)бензамід; (2-вінілоксіетокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід;
З,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-2-(4- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; дигідроксибутокси)-3,4-дифторбензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4,5-трифтор-2-(4-йод- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід; 2-метилфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-бром-М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(4- (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід; йод-2-метилфеніламіно)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; (З-гідроксипропокси)бензамід;
З3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)-2-(4- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(3- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 3,4,5-трифтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- (2-гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід;
З,4-дифтор-М-(1- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(3- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- гідроксипропокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-(4- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; (1-гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; З,4-дифтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2-
З3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(3,3,3- метилфеніламіно)бензамід; трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- гідроксибутокси)бензамід; (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2-
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксибутокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2-
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метилфеніламіно)бензамід; (2-гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-
М-(2,3-дигідрокси-3-метилбутокси)-3,4-дифтор-2- (2-гідроксибутокси)бензамід; (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-метилфеніламіно)бензамід; феніламіноетокси)бензамід; 3,4-дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(2- метилфеніламіно)бензамід; метиламіноетокси)бензамід; Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- (2-гідроксибутокси)бензамід; метиламіноетокси)бензамід; гідрохлорид; Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод- 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- 2-метилфеніламіно)бензамід; (2,2,2-трифторетиламіно)етокси|бензамід; гідро- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- хлорид; гідроксибутокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідроксіетокси)-М-метилбензамід; (2-гідроксибутокси)бензамід; оцтової кислоти 2-ІЗ,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метилфеніламіно)бензоїламіноокс|етиловий /-:ес- (2-гідроксибутокси)бензамід; тер; 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-
ІЗ,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)фенілі)(4- гідроксибутокси)бензамід; гідроксіізоксазолідин-2-ілуметанон; Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 5-бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- гідроксибутокси)бензамід; (2-фторфеніламіно)бензамід; 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- -(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- гідроксибутокси)бензамід; фторфеніламіно)бензамід; 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- гідроксибутокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4,5-трифторбензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2-
М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід; 3,4,5-трифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2-(4-
М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(4- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 5-бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід; (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; дигідроксибутокси)-3,4-дифторбензамід; 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; дигідроксибутокси)-3,4,5-трифторбензамід; З3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2-(4-йод- 2-метилфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; (2-гідроксипропокси)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- З,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід; йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід;
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; (2-гідроксипропокси)бензамід; 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- гідрокси-1-метилетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метоксіетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метоксіетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(2- 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- метоксіетокси)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2-
М-(2-метоксіетокси)бензамід; гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- 3,4,5-трифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2- метоксіетокси)бензамід; (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-2- (2-метоксіетокси)бензамід; метилпропокси)-2-(4-йод-2-
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- метилфеніламіно)бензамід; (2-метоксіетокси)бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М- (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; (2-метоксіетокси)бензамід; З,4-дифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-(4-
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; (2-метоксіетокси)бензамід; Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- метилпропокси)-2-(4-йод-2- (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід;
З3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; гідрокси-2-метилпропокси)бензамід;
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; гідрокси-2-метилпропокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; гідрокси-2-метилпропокси)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(2- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 3,4,5-трифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)-2- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід;
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід; феноксипропокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метилфеніламіно)бензамід; гідроксипропокси)бензамід; З3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)-2-(4- 3,4,5-трифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; метилфеніламіно)бензамід; Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; (2-гідроксипропокси)бензамід; Б-хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- 5-бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4- феноксипропокси)-2-(4-йод-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід; метилфеніламіно)бензамід;
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 5-бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; (1-гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід;
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід; гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід;
З,4-дифтор-М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропокси)-2- 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(3- Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід; гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропокси)- 2-(4-бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід;
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід; гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід;
Б-хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-2,2- 3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- диметилпропокси)-2-(4-йод-2- феніламіноетокси)бензамід; метилфеніламіно)бензамід; 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-
З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- М-(2-феніламіноетокси)бензамід; гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(2-
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- феніламіноетокси)бензамід; гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід; 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2-(2- феніламіноетокси)бензамід; метоксіетоксі)етокси|бензамід; 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- 3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- феніламіноетокси)бензамід; (2-метоксіетоксі)етокси|бензамід; 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 5-бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (2-феніламіноетокси)бензамід;
М-(2-(2-метоксіетоксі)етокси|бензамід; 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-3- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2-(2- гідрокси-2-метиламінопропокси)бензамід; метоксіетокси)етокси|бензамід; 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-((А)-3- 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2-(2- гідрокси-2-метиламінопропокси)бензамід; метоксіетоксі)етокси|бензамід; (5)-5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- йодфеніламіно)-Ім-(З-гідрокси-2-
І(2-(2-метоксіетоксі)етокси|бензамід; метиламінопропокси)бензамід; 3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (А)-5-хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; йодфеніламіно)-Ім-(З-гідрокси-2-
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М- метиламінопропокси)бензамід; (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; (5)-5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор- 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3,3,3- 1-М-(3-гідрокси-2-метиламінопропокси)бензамід; трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; (А)-5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-ІМ-(3,3,3- дифтор-М-(З-гідрокси-2- трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід; метиламінопропокси)бензамід і
Б-хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- З3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; гідрокси-3-метиламінопропокси)бензамід. 2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 72. М-((8)-2,3-дигідроксипропокси)|-3,4-дифтор-2-(2- гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; фтор-4-йодфеніламіно)бензамід. 2-(4-хлор-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 73. Сполука згідно з пунктом 29, в якій Кі є воднем гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; і К5 є фтором. 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 74. Фармацевтична композиція, що містить сполу- гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; ку згідно з пунктом 29 і фармацевтично прийнят- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- ний носій. гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; 75. Фармацевтична композиція, що містить сполу- 3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- ку згідно з пунктом 72 і фармацевтично прийнят- гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід; ний носій.
Представлений винахід стосується окислених ти, фармацевтичних композицій і способів їх вико- естерів 4-йодфеніламінобензгідроксамової кисло- ристання. Представлений винахід також стосуєть-
ся кристалічних форм окислених естерів 4- про інтегрування кінази. Широко розповсюджена йодфеніламінобензгідроксамової кислоти, фарма- думка, що МЕК є високо специфічним для фосфо- цевтичних композицій і способів їх використання. рилювання МАР кінази. Фактично, не сьогоднішній
Ферменти МАРК/ЕКК кіназа ("МЕК") є кіназами день не був показано жоден субстрат для МЕК двоїстої специфічності, що втягнуті в, наприклад, іншого ніж МАР-кінази, ЕКК, і МЕК не фосфорилює імуномодулювання, запальні і проліферативні за- пептиди на основі фосфорилюючої послідовності хворювання, такі як рак і рестеноз. МАР-кінази, або навіть фосфорилює денатуровану
Проліферативні захворювання є наслідком МАР-кіназу. МЕК також проявляє сильну асоціацію порушень у внутрішньоклітинній сигнальній систе- до МАР кінази перед його фосфорилюванням, і мі або порушень механізму передачі сигналу де- було запропоновано, що фосфорилювання МАР- якими протеїнами. Порушеннями є зміна внутріш- кінази МЕК може потребувати попередньої сильної ньої активності або клітинної концентрації одного взаємодії між двома протеїнами. Обидві ці вимоги і або більшої кількості сигнальних протеїнів в сиг- незвична специфічність МЕК натякають на те, що нальному каскаді. Клітина може продукувати фак- він можуть існувати достатні відміни у його механі- тор росту, що зв'язується з її рецепторами, наслід- змі дії на інші протеїни кіназ, що селективно інгі- ком чого є аутокринна петля, яка безперервно бують МЕК, що як було встановлено, можливо стимулює проліферацію. Мутації або надмірна діють через аллостеричні механізми скоріше ніж експресія внутрішньоклітинних сигнальних протеї- через звичайну блокаду сайту АТФ зв'язування. нів може приводити до фальшивих мітогенних сиг- Було встановлено, що сполуки представлено- налів в межах клітини. Деякі з найбільш часто зу- го винаходу є інгібіторами МЕК ії є корисними при стічаємих мутацій відбуваються в генах, що лікуванні різних проліферативних хворобливих кодують протеїн відомий як Каб, со-протеїн, що станів, таких як стани, що залежать від гіперактив- активується, коли зв'язується з СТР, і інактивуєть- ності МЕК, також як і захворювання, що модулю- ся, коли зв'язується з СОР. Згадані вище рецепто- ються МЕК каскадом. ри гормону росту і багато інших мітогенних рецеп- Представлений винахід забезпечує сполуки торів, коли активуються, викликають Каб формули конвертування з (ОР-зв'язаного стану у стТР- зв'язаний стан. Цей сигнал є абсолютно необхід- В, т, ною умовою для проліферації в більшості типів м ВД р о клітин. Порушення в цій сигнальній системі, особ- ей а ливо в деактивації Ка5-сТР комплексу, є звичай- то Й ними при раку, і призводять до сигнального каска- І ду нижче Ках хронічно активованого. в;
Активування Ках призводить по черзі до акти- 4 вування каскаду серин/греонін кіназ. Одна з груп во кіназ відома, як необхідна для активування Кавз- Що
СТР для власного активування Ваї родини. Вони у в ЯКІЙ свою чергу активують МЕК (наприклад, МЕК: і Ні є воднем, галогеном або нітро;
МЕК»), які потім активують МАР-кіназу, ЕРК (ЕРК.: і Не є воднем або фтором;
ЕРК»). Активування МАР-кінази мітогенами прояв- Нз є воднем або фтором; ляється у суттєвій проліферації; нерегульоване Не є воднем, йодом, бромом, хлором або фто- активування цих кіназ є достатнім для індукування ром; й й клітинних перетворень. Блокування спадаючого Нв є воднем, галогеном, гідрокси, Ст-в алкілом,
Бах сигналу, наприклад, шляхом використання Сів алкокси, трифторметилом або ціано; негативного домінанту Раї-1 протеїну, може повні- п є 1-5; стю інгібувати мітогенез, або індукування рецепто- "Не, Ну», Не, Не і Ко є, незалежно, воднем, Стів рів на поверхні клітин або онкогенних Бах мутан- алкілом, Сз.в циклоалкілом, гідрокси, Ст-в алкокси, тів. Хоча Раз не є самостійною протеїнкіназою, він пергало(Сі-з)алкілом, гідрокси(Ст-в)алкілом, (Сі. приймає участь в активуванні Раї і інших кіназ, 5)алкокси(Сі-в)алкілом, КС 4)алкілррамінометилом, найбільш імовірно шляхом фосфорилювання. Піс- (Сг-7)гетероцикл(Сів)алкілом або арилокси(С:- ля активування, Раї і інші кінази фосфорильовані в)алкілом, або можуть незалежно бути з'єднані з
МЕК по двох сусідніх серинових залишках, 5218 і утворенням 3-10 членного кільця, що необов'язко- 5222 у випадку МЕК-1, які є необхідною умовою для во містить додаткові гетероатоми, які вибирають Кк активування МЕК як кінази. МЕК у свою чергу фо- групи, що містить О, 5, МН і М-алкіл, де К»; і Рв ви- сфорилює МАР кіназу по обох тирозинах, У755, і бирають незалежно для випадків коли п» 1; треоніновому залишку, 785, відокремлюючи одну Ка і КБ є, незалежно, воднем або Сі-4 алкілом; амінокислоту. Це дифосфорильовання підвищує МУ є О або МКа; активність МАР кінази, принаймні, в 100-разів. Ак- НА є воднем, Сів алкілом, Со алкенілом, Сз-в тивована МАР кіназа може каталізувати фосфо- циклоалкілом, гідрокси(Ст-в)алкілом, (С. рилювання великої кількості протеїнів, включаючи в)алкокси(Сті-в)алкілом, фенілом, Сг гетероари- декілька транскрипційних факторів і інших кіназ. лом, (Ств)алкілкарбонілом, (феніл)карбонілом,
Багато з цих фосфорильованих МАР кіназ є міто- (феніл)(Сі-з алкіл)карбонілом або трифтор(сС:- генетично активуючими для цільового протеїну, взалкілом; такого як киназа, фактор транскрипції або інші клі- де згадані вище алкіл, алкокси, циклоалкіл, ге- тинні протеїни. На додаток до Ваї-1 і МЕКК, інші тероарил і феніл можуть, необов'язково, бути за- кінази активують МЕК, і МЕК самостійно сигналізує міщені 1-5 замісниками, що незалежно вибирають з групи яка містить гідрокси, аміно, моноалкіламі- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- но, діалкіламіно, галоген, ціано, (Сі-з)алкокси, диметиламіноетокси)-3,4-дифторбензамід.
СООвВ, ОобОВа, СОМАань, Мнасонр, 50, 505», Винахід також забезпечує фармацевтичну
ЗО» і БО24МНанрь; композицію, що містить сполуку формули І або Іа і і їх фармацевтично прийнятні солі, (Сі-є) аміди фармацевтично прийнятний носій. і (С1і-в) естери; при умові, що коли Кп є фенілом і п Крім того, винахід забезпечує спосіб лікування є 1, М не може бути 0; проліферативного захворювання у пацієнта, що і крім того, при умові, виключені наступні спо- цього потребує, який полягає у призначенні тера- луки певтично ефективної кількості сполуки формули 5-Бром-М-(2-діетиламіно-етокси)-3,4-дифтор- або а. (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід; Винахід також забезпечує використання спо- 5-Бром-М-(2-диметиламіно-пропокси)-3,4- луки формули | або Іа для виготовлення медика- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід; менту для лікування проліферативного захворю- або вання. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Крім того, винахід забезпечує способи ліку- диметиламіноетокси)-3,4-дифторбензамід. вання раку, рестенозу, псоріазу, аутоїмунного за-
Представлений винахід також забезпечує спо- хворювання, атеросклерозу, остеоартриту, ревма- луки формули тоїдного артриту, серцевої недостатності, хронічного болю і невропатичного болю у пацієнта, - те що цього потребує, який полягає у призначенні
Шо їх снів о терапевтично ефективної кількості сполуки фор- вк Н ке мули І або іа. ко Фі їв Винахід також забезпечує використання спо-
І луки формули І або Іа для виготовлення медика-
Ву | т, менту для лікування раку, рестенозу, псоріазу, аутоїмунного захворювання, атеросклерозу, осте- оартриту, ревматоїдного артриту, серцевої недо- в якій статності, хронічного болю і невропатичного болю.
Ві є воднем або галогеном; Крім того, винахід забезпечує спосіб лікування
Аз є воднем або фтором; раку у пацієнта, що цього потребує, який полягає у
Ви є воднем, йодом, бромом, хлором або фто- призначенні терапетичноефективної кількості спо- ром; луки формули І або Іа в комбінації з рентгенотера-
В5 є воднем, галогеном або Сз-в алкілом; пією або, принаймні, одним хіміотерапевтичним п є 1-5; агентом.
Вв, В7, Нв, Не і Кіо є, незалежно, воднем, Сі1-8 В іншому аспекті, представлений винахід за- алкілом, гідрокси, Сів алкокси, пергало(Сі- безпечує кристалічну Форму (100 М-(2,9- з)алкілом, (Сг2-7)гетероцикл(Сі-5)алкілом або арило- Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- кси(Сі-в)алкілом, або можуть незалежно бути з'єд- йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- нані з утворенням 3-10 членного кільця, що необо- рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- в'язково містить додаткові сгетероатоми, які ку, принаймні, одне з наступних 29 значень, вимі- вибирають з групи, що містить О, 5, МН і М-алкіл, ряних з використанням випромінювання СикКа: 7,1, де ЕК»; і Кз вибирають незалежно для випадків коли 19,2 або 321. п»1; Представлений винахід також забезпечує кри-
Ра і Б є, незалежно, воднем або Счі-4 алкілом; сталічну Форму | М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-
МУ є О або МКа; дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, що
Вії є воднем, Сі-в алкілом, Сг-в алкенілом, (С1- має на дифрактограмі, дифракції рентгенівських 5)алкокси(Сі-5)алкілом, фенілом, (Сі- променів на порошку, наступні 26 значення, вимі- в)алкілкарбонілом або трифтор(Сі-в)алкілом; ряні з використанням випромінювання Сика: 7,1, де згадані вище алкіл, алкокси, циклоалкіл, ге- 192, і 321. тероарил і феніл можуть, необов'язково, бути за- Додатково, представлений винахід забезпечує міщені 1-5 замісниками, що незалежно вибирають кристалічну Форму | М-(2,3-Дигідроксипропокси)- з групи яка містить гідрокси, аміно, моноалкіламі- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, но, діалкіламіно, галоген, ціано, (Сі-з)алкокси, що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь-
Сов, обОоНа, СОоМмНань, мнасонь, зО, 50», ких променів на порошку, наступні 29 значення,
ЗО» і БО28МНанб; виміряні з використанням випромінювання СиКа: і їх фармацевтично прийнятні солі, (Сі-є) аміди 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 181, 19,2, 20,3, 21,4, і (Сів) естери; 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, при умові, що коли Кп є феніломі п є 1, М/ не 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 і 441. може бути 0; , , , Також представлений винахід забезпечує кри- і крім того, при умові, виключені наступні спо- сталічну Форму І! М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4- луки | | дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, що о 5-Бром-М-(2-діетиламіноетокси)-3,4-дифтор-(4- має на дифрактограмі, дифракції рентгенівських йод-2-метилфеніламіно)бензамід; променів на порошку, принаймні, одне з наступних з-Бром-М-(2-диметиламінопропокси)-3,4- 28 значень, виміряних з використанням випромі- дифтор'(4-йод'2-метилфеніламіно) бензамід; нювання СикК»о: 11,6, 12,6 або 24.9. або
Представлений винахід також забезпечує кри- Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- сталічну Форму І! М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4- йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, що рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- має на дифрактограмі, дифракції рентгенівських ку, принаймні, одне з наступних 29 значень, вимі- променів на порошку, наступні 26 значення, вимі- ряних з використанням випромінювання СиКу: ряні з використанням випромінювання СикКа: 10,5, 13,7, 19,0, або 23,6. 11,6,12,6 і 24,9. Також представлений винахід забезпечує кри-
Додатково, представлений винахід забезпечує сталічну Форму ! М-(5)-2,3-Дигідроксипропокси|- кристалічну Форму ІІ Мм-(2,3-Дигідроксипропокси)- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь- що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь- ких променів на порошку, наступні 29 значення, ких променів на порошку, наступні 29 значення, виміряні з використанням випромінювання СиКу: виміряні з використанням випромінювання СикКуа: 10,5,13,7, 19,0 і 23,6. 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, Більш того, представлений винахід забезпечує 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, кристалічну Форму | М-І((5)-2,3- 40,8, 41,6,43,6147,0. Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Додатково, представлений винахід забезпечує йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- кристалічну Форму | М-КА)-2,3- рамі, дифракції рентгенівських променів на порош-
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- ку, наступні 26 значення, виміряні з використанням йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- випромінювання СиКа: 10,548, 13,703, 17,887, рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- 18,958, 20122, 21,950, 22,321, 23,640, 24803, ку, принаймні, одне з наступних 26 значень, вимі- 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32234, 32,769, ряних з використанням випромінювання СиКа: 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 і 44 600. 10,6, 13,7, 19,0 або 23,7. Представлений винахід також забезпечує кри-
Крім того, представлений винахід забезпечує сталічну Форму І! М-(5)-2,3-Дигідроксипропокси|- кристалічну Форму | М-КА)-2,3- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду,
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь- йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- ких променів на порошку, принаймні, одне з насту- рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- пних 29 значень, виміряних з використанням ви- ку, наступні 29 значення, виміряні з використанням промінювання СиКу»: 5,6 або 19,6. випромінювання СиКу: 10,6, 13,7, 19,0 і 23,7. Додатково, представлений винахід забезпечує
Також представлений винахід забезпечує кри- кристалічну Форму І М-І((5)-2,3- сталічну Форму | М-КА)-2,3-Дигідроксипропокси|- Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь- рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- ких променів на порошку, наступні 29 значення, ку, принаймні, одне з наступних 29 значень, вимі- виміряні з використанням випромінювання СикКа: ряних з використанням випромінювання СикКу: 5,6 і 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 98,0, 19,3, 201, 19,6. 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, Крім того, представлений винахід забезпечує 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 І 37,7. Більш того, пред- кристалічну Форму І! М-І((5)-2,3- ставлений винахід забезпечує кристалічну Форму Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
ПОМ-КВ)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2- йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, що має на диф- рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- рактограмі, дифракції рентгенівських променів на ку, наступні 29 значення, виміряні з використанням порошку, принаймні, одне з наступних 29 значень, випромінювання СиКа: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, виміряних з використанням випромінювання СиКа: 22,0, 23,7, 242, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 5,5 або 19,6. 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 і 42,3.
Представлений винахід також забезпечує кри- Винахід в подальшому описується наступними сталічну Форму І! М-(А)-2,3-Дигідроксипропокси|- необмежуючими прикладами, які супроводжуються 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду, Фігурами 1-6, короткий опис яких приведений що має на дифрактограмі, дифракції рентгенівсь- нижче. ких променів на порошку, принаймні, одне з насту- Фіг.1 пних 26 значень, виміряних з використанням ви- Дифрактограма Форми | М-(2,3- промінювання СикК»а: 5,5 і 19,6. Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Додатково, представлений винахід забезпечує йодфеніламіно)бензаміду (У-вісьхО до максимуму кристалічну Форму ІЇ м-КА)-2,3- інтенсивності, приблизно 350 імпульсів в секунду
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (івс)) йодфеніламіно)бензаміду, що має на дифрактог- Фіг.2 рамі, дифракції рентгенівських променів на порош- Дифрактограма Форми Ї! М-(2,3- ку, наступні 29 значення, виміряні з використанням Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- випромінювання СиКа: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22.0, йодфеніламіно)бензаміду (у-вісь-0 до максимуму 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, інтенсивності приблизно 1200 івс) 33,3, і 39,0. Фіг.З
Крім того, представлений винахід забезпечує Дифрактограма Форми І М-(А)-2,3- кристалічну Форму | М-((8)-2,3- Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
йодфеніламіно)бензаміду (Ж-вісь-О0 до максимуму алкенільні або алкінільні групи можуть мати один інтенсивності приблизно 600 івс). або більшу кількість подвійних або потрійних зв'яз-
Фіг.4 ків, відповідно, або їх суміш, подібно алкільні гру-
Дифрактограма Форми І М-КА)-2,3- пи, ненасичені групи можуть бути нерозгалужени-
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- ми або розгалуженими, і вони можуть бути йодфеніламіно)бензаміду (Ж-вісь-О0 до максимуму заміщені як описано вище для алкільних груп і в інтенсивності приблизно 1250 івс). описі прикладів. Прикладами алкенілів, алкінілів і
Фіг.5 заміщених форм є цис-2-бутеніл, транс-2-бутеніл,
Дифрактограма Форми | М-(5)-2,3- З-бутиніл, 3-феніл-2-пропініл, 3-(2'-фторфеніл)-2-
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- пропініл, З-метил(5-феніл)-4-пентиніл, 2-гідрокси- йодфеніламіно)бензаміду (Ж-вісь-О0 до максимуму 2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, 2-пропеніл, 4- інтенсивності приблизно 2600 івс). гідрокси-3-бутиніл, 3-(3З-фторфеніл)-2-пропініл, і 2-
Фіг.б метил-2-пропеніл. У формулі І, термін "алкеніл"
Дифрактограма Форми І! М-(5)-2,3- включає Сог-в алкеніл або Сг.4 алкеніл.
Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- Термін циклоалкіл, такий як Сз-іо циклоалкіл, йодфеніламіно)бензаміду (У-вісь - 0 до максимуму стосується насиченої вуглеводневої структури, що інтенсивності приблизно 700 івс). містить 3-10 атомів. Звичайними Сз-їо циклоалкі-
Значення деяких термінів визначається нижче льними групами є циклопропіл, циклобутил, цик- і їх значення є схожими по всьому опису. лопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і
Терміни "галоген" або "гало" в представлено- їм подібні. Термін "арил" означає незаміщену кар- му винаході стосується атомів фтору, брому, хло- боцикпічну групу, що має одне кільце (наприклад, ру і йоду. феніл), декілька кілець (наприклад, біфеніл), або
Алкільними групами, такими як "Сі-в алкіл", є декілька конденсованих кілець, в яких, принаймні, аліфатичні ланцюги (тобто, вуглеводневі радика- одне кільце є ароматичним (наприклад, 1,2,3,4- ли, що містять атоми вуглецю і водню) з вільною тетрагідронафтил, нафтил, антрил або фенант- валентністю. Зрозуміли, що алкільні групи можуть рил). Арильні групи можуть бути, необов'язково, мати розгалужену або нерозгалужену структуру. заміщені 1-5 замісниками, що незалежно вибира-
Прикладами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бу- ють з групи, яка містить гідрокси, аміно, моноалкі- тил, н-бутил, ізобутил, т-бутил, пентил, ізопентил, ламіно, діалкіламіно, галоген, ціано, (Сі-з)алкокси, 2,3-диметилпропіл, гексил, 2,3-диметилгексил, 1,1- СООВ, ОбОВНа, СОМНань, мнНасонр, 50, 50», диметилпентил, гептил, октил і їм подібні. Термін Ох і 5О2МЕак, де Ка і Б є, незалежно, воднем "Сів алкіл" включає в себе визначення термінів або Сі-4 алкілом. "Сі-в алкіл", "Сі-в алкіл", "Сі-4 алкіл" і "Сі-з алкіл". Термін "арилокси", як тут використовується,
Алкільні групи, можуть бути заміщені 1, 2, З стосується арильної групи приєднаної до атому або більшою кількістю замісників, які незалежно кисню. вибирають з галогену (фтор, хлор, бром або йод), Як тут використовується, терміни "гетероцикл", ціано, гідрокси, аміно, алкокси, алкіламіно, діалкі- "С2-7 гетероцикл", "Сг-о гетероцикл", або "С2-7 гете- ламіно, циклоалкіл, арилу, арилокси, арилалкілок- роарил" в представленому винаході стосується си, гетероциклічного радикалу і (гетероцикл)окси. стабільного 5-, 6- або 7-членного моноциклічного
Особливими прикладами є фторметил, гідрок- або 7--10-членного біциклічного гетероциклу, які є сиетил, 2,3-дигідроксиетил, (2- або 3- насиченими або ненасиченими, і містять атоми фураніл)уметил, циклопропілметил, бензилок- вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, які сиетил, (З-піридиніл)метил, (2- або 3- вибирають з групи, що містить азот, кисень або фураніл)метил, (2-тієніл)етил, гідроксипропіл, амі- сірку. Гетероциклічне кільце може бути приєднане ноциклогексил, 2-диметиламінобутил, метоксиме- по будь-якому гетероатому або атому вуглецю тил, М-піридинілетил, діетиламіноетил і циклобу- даючи стабільну структуру. тилметил. Гетероциклами, які включають, але не обме-
Термін "алкокси" як тут використовується сто- жуються гетероарилами, є: фурил, (із)оксазоліл, сується нерозгалуженого або розгалуженого алкі- ізоксазоліл, тіофеніл, тіазоліл, піроліл, імідазоліл, льного ланцюга приєднаного до атому кисню. 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл,
Термін "Сі-в алкокси" як тут використовується сто- піридазиніл, індоліл і їх неароматичні аналоги. сується нерозгалуженого або розгалуженого алкі- Наступними прикладами гетероциклів є тієніл, пі- льного ланцюга, що має від одного до восьми перидиніл, хіноліл, ізотіазоліл, піперидиніл, мор- атомів вуглецю приєднаних до атому кисню. Типо- фолініл, піперазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідро- вими Сі-в алкокси групами є метокси, етокси, про- піроліл, піролідиніл, октагідроіндоліл, покси, ізопропокси, бутокси, т-бутокси, пентокси і октагідробензотіофураніл, октагідробензофураніл, їм подібні. Термін "Сі-я алкокси" включає в себе (ізо)хінолініл, нафтиридиніл, бензімідазоліл і бен- визначення термінів "С1-є алкокси" і "С1-4 алкокси". зоксазоліл.
Алкенільні групи є аналогами алкільних груп, Більш загальними формами заміщених вугле- але мають, принаймні, один подвійний зв'язок (два водневих радикалів є гідроксиалкіл, гідроксиалке- сусідні 5рг атоми вуглецю). В залежності від роз- ніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиа- ташування подвійного зв'язку і замісників, геомет- рил, і відповідні форми для префіксів аміно-, гало- рія подвійного зв'язку може бути або ентгеген (Е), (наприклад, фтор-, хлор-, або бром-), нітро-, алкіл- або цузамен (7), цис або транс. Аналогічно, алкіні- ; феніл-, циклоалкіл- і так далі, або комбінації за- ліні групи мають, принаймні, один потрійний зв'я- місників. Згідно з формулою (І), відповідно, замі- зок (два сусідні 5р атоми вуглецю). Ненасичені щеними алкілами є, але не обмежується, гідрок-
сиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, нітроалкіл, га- лоалкіл, ціаноалкіл, алкілалкіл (розгалужені алкіли, Приклади формули І, де К»7 і Кв незалежно ви- такі як метилпентил), (циклоалкіл)алкіл, феніл ал- бирають для випадків коли п»1 показані на фраг- кіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арилалкіл, ментах показаних нижче. Фрагменти приведені арилоксиалкіл, арилалкілоксиалкіл, (гетеро- нижче також показують, що коли п21, К;7 і Кв неза- цикл)алкіл і (гетероцикл)оксиалкіл. Формула І, та- лежно вибирають для кожного (СА7в) блоку. ким чином включає гідроксиалкіл, гідроксиалкеніл, гідроксиалкініл, гідроксициклоалкіл, гідроксиарил, в в, аміноалкіл, аміноалкеніл, аміноалкініл, аміноцик- вчи тей лоалкіл, аміноарил, алкілалкеніл, (алкіларил)алкіл, (галоарил)алкіл, (гідроксиарил)алкініл і такі далі. он
Ав, В, Нв, Не і Ачо є гідрокси(Сі-в)алкілом, (Сі1- пд 5)апкокси(Сі-5)алкілом, аміноалкілом, (наприклад, н Кк, (Сі-4)алкіл|гамінометил), пергало(Сі-з)алкілом вд В (наприклад, трифторметил або трифторетил), (Со- ' о 7)гетероцикл(Сі-5)алкілом і арилокси(Сі-5)алкілом. Кто ОН
Подібно, Кії є / гідрокси(Сі-)алкілом, /(Сч- паз 5)алкокси(С1-5)алкілом і трифтор(Сі-в)алкілом. В, -
Приклади незалежних об'єднань Кв, В7, Нав, Но Кк. М в
Її Кіо, що дають 3-10 членне циклічне кільце, яке Кк. с «М необов'язково містить додаткові гетероатоми, що Й щі вибирають з О, 5, МН або М-алкіл показані на фра- он АЖ гментах приведених нижче. па ни щі м ке
Ав оч Во т он в-ва пе ди» Й і; Представлений винахід включає гідрати і фа- є жк рмацевтично прийнятні солі і сольвати сполук поз- і я/й начених формулою І. Сполуки цього винаходу мо- в жуть мати достатньо основні функціональні групи,
Ки "в і відповідно реагувати з рядом неорганічних і орга-
М т. в, В нічних кислот з утворенням фармацевтично при- ун Щи й йнятної солі.
Ж В у» ки Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як о--ї тут використовується, стосується солей сполук
І я! формули І, які є по суті не токсичними для живих ше к. організмів. Типовими фармацевтично прийнятни- ее ми солями є такі, в яких солі одержують за допо- в/в, могою реакції сполук представленого винаходу з фармацевтично прийнятною мінеральною або
І органічною кислотою. Такі солі також відомі як на Ко ам Авв, кислотно-адитивні солі. Такими солями є фарма- пе от цевтично прийнятні солі приведені в Юоцгпаї! ої
РПпаптасешіса! Зсіепсе. 66.2-19 (1977)|, які добре
В, відомі спеціалістам в цій галузі. /т г ке Кислотами, що зазвичай використовуються вин ча" для утворення кислотоно-адитивних солей є неор- ганічні кислоти, такі як хлорводнева кислота, бро-
Вві мводнева кислота, йодводнева кислота, сірчана і кислота, фосфорна кислота і їм подібні, і органічні м в, В. Нв кислоти, такі як п-толуолсульфонова, метансуль- си от фонова кислота, бензолсульфонова кислота, ща- ве я, в, влева кислота, п-бромфенілсульфонова кислота, вий вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна й ки Фк кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і їм пн зе подібні. Прикладом таких фармацевтично прийня- тних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат,
З сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат,
Ки дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, бромід, сх гідробромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, з ві капрат, каприлат, акрилат, аскорбат, форміат, гід- рохлорид, дигідрохлорид, ізобутират, капроат,
гептаноат, пропіолат, глюкоронат, глутамат, пропі- Реагенти і вихідні матеріали легко доступні спеці- онат, фенілпропіонат, саліцилат, оксалат, мало- алісту в цій галузі. нат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малат, Сполуки формули | легко одержати об'єднав- малеат, гідроксималеат, манделат, мезилат, ніко- ши 2-(ариламіно)бензойні кислоти (1) з алкоксиа- тинат, ізонікотинат, цинараат, гіпурат, нітрат, сте- мінами (2) за допомогою пептидконденсуючого арат, фталат, терафталат, бутин-1,4-діоат, бутин- агенту в присутності основи, як показано на Схемі 1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, гек- 1. Переважними конденсуючими агентами є дифе- син-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензо- нілфосфінхлорид (ОРР-СІ1), бензотриазолілоксит- ат, гідроксибензоат, метоксибензоат, динітробен- рипіролідинофосфонію гексафторфосфат (Ру- зоат, о-ацетоксибензоат, нафтален-2-бензоат, ВОР), бензотриазол-1- фталат, п-толуолсульфонат, п- ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфо- бромбензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат, сфат (ВОР), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), ксиленсульфонат, фенілацетат, трифторацетат, 1 -етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гід- фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, с- рохлорид (ЕОСІ) або 1,1"-карбонілдіїмідазол (СОЇ). гідроксибутират, гліколят, тартрат, гемітартрат, Переважними основами є діїзопропілетиламін, бензолсульфонат, метансульфонат, етансульфо- триетиламін, 4-метилморфолін або піридин або нат, пропансульфонат, гідроксиетансульфонат, 1- заміщений піридин, наприклад, 4- нафталенсульфонат, 2-нафталенсульфонат, 1,5- диметиламінопіридин або 2,6-диметилпіридин. нафталендисульфонат, манделат, тартрат і їм Переважними розчинниками є полярні апротонні подібні. Переважною фармацевтично прийнятною розчинники, такі як дихлорметан, тетрагідрофуран сіллю є гідрохлорид. або диметилформамід. Реакції зазвичай прово-
Повинно бути зрозуміло, що особливий проти- дять при температурі від приблизно -787С до при- іон, що утворюється як частина будь-якої солі цьо- близно 25"С, і реакцій зазвичай продовжується від го винаходу не є критичним, оскільки сіль є цілком приблизно 2 годин до приблизно 5 днів. Аміди ви- фармацевтично прийнятною і доки протиіон не дає діляють видаляючи розчинник, наприклад, шляхом небажаних властивостей солі. Повинно бути зро- випарювання при пониженому тиску і, при бажанні, зуміло, що такі солі можуть існувати як гідрат. надалі очищають використовуючи стандартні ме-
Як тут використовується, термін "стереоізо- тодики, такі як хроматографія, кристалізація або мер" стосується сполуки, що складається з декіль- дистиляція. кох атомів зв'язаних за допомогою декількох зв'яз- Схема 1: Загальне одержання бензамідів з бе- ків але що мають різну просторову структуру, які нзойних кислот не є рівноцінними. Просторові структури назива- ються конфігураціями. Як тут використовується, тк, т тд, в, термін "енантіомер" стосується кожного з двох но п по коти дно о стереоізомерів, чиї молекули є дзеркальними ві- ки в в екю (2) ва ди ка, дображеннями, що не накладаються один на од- т "о онденсуючийатну ев, в, ного. Термін "хіральний центр" стосується атому (у Поглинальна основа й вуглецю, який має чотири різні приєднані групи. Як
Н ЦІ Н ЦІ тут використовується, термін діастереомери сто- Альтернативно, описані сполуки також легко томня зоаомат" бу лк не 6 енантюомерами. одержати як показано на Схемі 2 шляхом контак- ерміни рацемат або рацемічна суміш стосу; тування алкоксиаміну (2) з "активованим" похідним шк суміші енантіомерів. бензойної кислоти (3), в якій активуюча група "Х" є нантіомери сполук представленого винаходу галоїдангідридом кислоти, ангідридом, змішаним може розділити середній спеціаліст в бо галузі ангідридом або активованим естером, таким як використовуючи стандартні сані г) ре вай пентафторфеніловий естер, нітрофеніловий естер
В елат такі як В. що описані в Г В Ко е або тіоестер. Переважними основами є діїзопропі- ой салотвв пасотаев, пла е5О по летиламін, триетиламін, 4-метилморфолін, іміда- о п. Меу 1! зоп5, пе. 1. риклади або Ів зол, піридин або заміщений піридин, наприклад, 4- розділення включають перекристалізацію або хі- диметиламінопіридин або 2,6-диметилпіридин. ральну хроматографію. й Переважними розчинниками є полярні апротонні
Деякі або тт представленого винаходу міс- розчинники, такі як дихлорметан, тетрагідрофуран тять один або більшу кількість хіральних центрів і або диметилформамід. Ці стратегії синтезу, як є можуть Як вам в різних стереоізомерних конфігу- придатні для обох традиційних або комбінованих раціях. як результат Існування цих хХіральних цен- (паралельний синтез) синтетичних методах надалі трів, сполуки представленого винаходу існують як представлені в прикладах нижче. рацемати, суміші енантіомерів г як індивідуальні Схема 2: Загальне одержання бензамідів з енантіомери, також як діастереомери суміші діас- "активованих" похідних бензойної кислоти тереомерів. Всі такі рацемати, енантіомери і діас- тереомери включені в межі представленого вина- вв ходу. м в вв
Сполуки формули І можна одержати за мето- дать оно з" пої їв нгЬ диками, що добре відомі спеціалісту в цій галузі, що в, нин л ве в . Поглинальна основа 1 т, к, наприклад, використовуючи методики приведені (3) 1 далі на наступних Схемах. Ці схеми не звужують границь винаходу в будь-якому з шляхів. Всі замі- Переважні комбінаційні способи приведені на сники, якщо невказано іншого, як визначено вище. Схемі 3, в якій сполуки формули | одержують за допомогою реакції надлишку пентафторфенілових ви, (наприклад, діїізопропілетиламін) з одержанням естерів (4) з алкоксиамінами (2) в присутності 4- трет-бутилдиметилсилілового етеру аміду (10). метилморфоліну (5) закріпленого на полімері в Подальша обробка силілового етеру (10) кисло- диметилформаміді з механічним перемішуванням. таою в апротонному розчиннику дає сполуки фор-
Через приблизно 16-72 годин, додають амін (6) на мули ПІБ. полімері з дихлорметаном. Через декілька годин Схема 5: Приклад одержання гідроксильова- перемішування, після фільтрування одержують них бензамідів використовуючи силіловий етер як сполуки формулу І, розчинник випарюють і хрома- гідроксизахисну групу тографічно очищають.
Схема 3: Загальне комбінаційне одержання З доллой бензамідів з пентафторфенілових естерів бензой- но ло т "М. Н ної кислоти що Ужо-дрін
Ше ко в ЗХШЩ8У-0055007 й, е вам
Е Стадях БК В | в "0 РувОР,нММ по)
Яр овя о тет (3 АЖ оо (о); ногсмеон
Що с че, це. яв, о в, те т, В; в! Й м - - т нотето Ш (4) Стадія Б ва, І дх (є) й ві т, в,
Для одержання сполук формули І, в якій І
Апі-водень, переважні способи синтезу можуть використовувати реагент формули (2), в якій Рв, Переважні сполуки формули ІМа можна одер-
В7, Ва, В» і Кіо є такими як визначено для сполуки жати за подібними методиками, як показано на формули І, вище, і Вп є стандартною гідрокси Схемі 6. Наприклад, обробляючи бензойні кислоти (МУО) або аміно (М/-МРа) захисної групою. В та- (1) карбам атом (11) в присутності пептидконден- ких випадках, загальні Схеми 1-3, вище, можуть суючого агенту, наприклад, дифенілфосфонійхло- бути модифіковані включаючи стандартне вида- риду (ОРР-СІ), в присутності третинного аміну, як лення згаданої захисної групи. Придатними захис- основи, наприклад 4-метилморфолін (МММ) одер- ними групами є, але не обмежується, вінілові ес- жують карбаматамід (12). Подальша обробка (12) тери, силілові естери, ацеталі, ацентоніди і придатною кислотою, наприклад, трифтороцтовою карбамати. Прикладами таких модифікацій приве- кислотою або хлорводневою кислотою, дає аміни дені нижче. загальної формули ІМа, які можна виділити як сіль
Як показано на Схемі 4, переважні сполуки з кислотою або нейтралізувати за стандартних формули Іа можна одержати за допомогою реакції умов одержуючи вільні основи. бензойних кислот (1) з вініловим етером (7), в при- Схема 6: Приклад одержання аміно заміщених сутності пептидконденсуючого агенту (наприклад, бензамідів використовуючи трет-бутилкарбамат як
РУВОР) і основи (наприклад, діізопропілетиламін) амінозахисну групу з одержанням вінілетераміду (8). Подальша обро- бка вінілового етеру (8) кислотою дає сполуки фо- -й рмули Па. -- опо в
Схема 4: Приклад одержання гідроксильова- ношо оо в, оо й них бензамідів використовуючи вінілові етери як М ие Мн ТВ гідроксизахисну групу (11) в. і: Я ц од; вити паз но ! т, о! о нд, (у рент здо цВН ; ук То. во з. Шк в А й: я я К, РУВОВ, РАЧЕ,, е (в) ро:
Ки |воннино т вмч в Ма
НО чу (в; нг. Наступні приклади, що використовують стра-
Шу т. тегію захисних груп, розкривають синтез переваж- них сполук формули Па, як показано на Схемі 7. пе Ацетонідаміди (14) легко одержати об'єднавши ацетонід (13) з бензойною кислотою (1) в присут-
Як показано на Схемі 5, переважні сполуки ності пептидконденсуючого агенту (наприклад, формули ІБ також можна одержати за допомогою ОРР-СІ) і третинної основи, наприклад, 4- реакції бензойних кислот (1) з придатною захис- метилморфолін (МММ). Альтернативно, їх можна ною групою, такою як трет-бутилдиметилсиліловий одержати згідно з Схемою 2 обробляючи пен- етер (9), в присутності пептидконденсуючого аген- тафторфеніловий естер бензойних кислот (4) аце- ту (наприклад, РУВОР) і третинного аміну, як осно- тонідом (13) в присутності третинного аміну, як основи, (наприклад, діїзопропілетиламін). Перет- Специфічними сполуками, що забезпечуються ворення ацетонідамідів (14) у переважні сполуки винаходом є: може проводитись за стандартних умов кислотно- Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- го гідролізу, наприклад, п-толуолсульфонова кис- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід лота в метанолі. 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2-
Схема 7: Приклад одержання дигідроксильо- гідроксибутокси)бензамід ваних бензамідів використовуючи ацетонід як діо- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- лзахисну групу гідрокси-1-метилетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- но. й Н метоксиетокси)бензамід ; й. 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- т - ся, гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід я їх ЗХ бРРеСІ; МММ 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- гідроксипропокси)бензамід т що 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- у Ов, рон нет (2-гідрокси-3-феноксипропокси)-бензамід о Кг тов но що 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- вд, ее В ля (2-гідроксибутокси)бензамід ов Ві ща 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- у й в (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід ско й в 7 аб роді мевлй пло клор я лодфентаміно) Зо трифтор' М. аз) (2-метоксиетокси)бензамід
Ше о, 2-(2-Хпор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-
В; т (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід
Ше 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-
Сполуки формули | також можна одержати (2-тідроксипропокси)бензамід : . --2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-
У рму дер 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М шляхом модифікування інших сполук формули |. Я й (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід
Наприклад, сполуки формули І, в яких Ке-Н (15), - Я й 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- можна перетворити у сполуки формули І, в яких Я -
Ве-алкі й (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід в-алкіл (16), шляхом обробки алкілуючими аген- 34,5-Трифтор-М-(2-гідрокси-3- тами (наприклад, йодметаном) в присутності осно- феноксипропокси)-2-(4-йод-2- ви (наприклад, карбонату калію). Альтернативно, й іно)б й сполуки формули І, в яких Ки1-Н (17) можна пере- метилфеніламіно) ензамід я ! 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод- творити у сполуки формули Ї, в яких й й й
АВихалкілкарбоніл (18), шляхом обробки хлоридом г-метилфеніламіно)бензамід " р ' рооки хлорид 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2- кислоти (наприклад, ацетилхлоридом) і основою, - й й Я й й (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід такою як триетиламін. Крім того, сполуки формули 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2-метипфеніламіно)-М-
І, в яких КА-Н (19) можна одержати з сполуки фо- мір р зд рмули І, в якій К4-йод (20). Ілюстрація цих прикла- (г-метоксиетокси)бензамід й " й 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- дів приведена на Схемах 8-10. Я 2-(4-йод-? й іно)б .
Схема 8: Приклад одержання третинних бен- ілпропокси)-2-(4-йод- -метилфеніламіно) ензамід замідів шляхом М-алкілування 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4- д У йод-2-метилфеніламіно)бензамід 3,4,5-Трифтор-М-(3-гідрокси-2,2- н
НО. чуйно но. ллойно диметилпропокси)-2-(4-йод-2- оо, сна юсоь, Що метилфеніламіно)бензамід вені лк т т, в, 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)- (5) Та дв 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-
Схема 9: Приклад одержання ацетатів шляхом дифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід ацилювання 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідроксибутокси)бензамід я р 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-
Но чеун й аудит у дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід (ж СВ 2. 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- ве ді вк вен кв, дифтор-М-(2-метоксиетокси)бензамід п «в 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4-
Схема 10: Приклад гідрування арилиодидів ілпропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- т і дифтор-М-(2-гідроксипропокси)бензамід
Но. чо Ше мів Но. чом Шо 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-
Мене дк дифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід т ві 1 н, я ві 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- 09 его феноксипропокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід
5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-2,2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1- метилфеніламіно)бензамід метилетокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-2- бензамід метилпропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)-М-(2-метоксиетокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-З-морфолін- дифтор-М-(З-гідроксипропокси)бензамід 4-ілпропокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- метилфеніламіно)бензамід гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2- 3,4,5-Трифтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- метилпропокси)-2-(4-йод-2- (З-гідроксипропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-
З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід З3,4-Дифтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- 3,4-Дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2-
З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2-(4- (2-метоксиетокси)етокси|бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М- 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- (2-(д-метоксиетокси)етокси|бензамід метоксиетокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2-
З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- метилфеніламіно)-Ім-(2-(2-метоксиетокси)етокси|- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід бензамід
З3,4-Дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метилфеніламіно)бензамід (2-метоксиетокси)етокси|бензамід
З3,4-Дифтор-М-(З-гідрокси-2, 2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- диметилпропокси)-2-(4-йод-2- (2-(д-метоксиетокси)етокси|бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-
З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2- дифтор-М-|2-(2-метоксиетокси)етокси|-бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід Крім того, в формулі винаходу згадуються на- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- ступні сполуки: дифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідроксиетокси)бензамід, дифтор-М-(2-гідроксибутокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідроксиетокси)бензамід, дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- (2-гідроксиетокси)бензамід, дифтор-М-(2-метоксиетокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- йод-2-метилфеніламіно)бензамід, дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4- ілпропокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід, 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідроксипропокси)бензамід дифтор-М-(2-гідроксипропокси)бензамід, 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2- дифтор-М-(З-гідрокси-2,2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід, диметилпропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід, дифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- дифтор-М-(З-гідрокси-2,2- феноксипропокси)-2-(4-йод-2- диметилпропокси)бензамід, метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідрокси-2,2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4- диметилпропокси)-2-(4-йод-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід, 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метилетокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід, метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід, метилфеніламіно)-М-(2-метоксиетокси)бензамід 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-З-морфолін- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід, 4-ілпропокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3,4- метилфеніламіно)бензамід дигідроксибутокси)-3,4-дифторбензамід, 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2- 5-Хлор-М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід,
5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- дифтор-М-|(2-(2-метоксиетокси)етокси|-бензамід, гідроксибутокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- метилфеніламіно)-М-(2-(2-метоксиетокси)етокси|- гідроксипропокси)бензамід бензамід. 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-
Додатковими сполуками, що описуються вина- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід ходом є: 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4-Фтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-1-метилетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4-Фтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- метоксиетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід М-(3,4-Дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- 4-Фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(2-(2- йодфеніламіно)бензамід метоксиетокси)етокси|бензамід М-(2,3-Дигідроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор- 4-Фтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 4-йодфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4-Фтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4-Фтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-(4- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- 4-Фтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2-(4-йод- гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід 2-метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(2- метилфентаміно)бензамід метоксиетокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(З3-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2-
М-(3,4-Дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2-
М-(2,3-Дигідроксипропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- (2-метоксиетокси)етокси|бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- метилфеніламіно)бензамід ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2- 4-Фтор-М-(3-гідрокси-2,2-диметилпропокси)-2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксиетокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(3- метоксиетокси)бензамід гідроксипропокси)бензамід М-(3,4-Дигідроксибутокси)-4,5-дифтор-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2-(2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід метоксиетокси)етокси|бензамід -(2,3-Дигідроксипропокси)-4,5-дифтор-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксибутокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(З3-гідрокси-2,2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- диметилпропокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-1-метилетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- метоксиетокси)бензамід гідроксиетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- дигідроксибутокси)-4-фторбензамід гідроксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- дигідроксипропокси)-4-фторбензамід (2-метоксиетокси)етокси|бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід гідроксибутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід гідроксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(3- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- гідроксиетокси)бензамід гідрокси-1-метилетокси)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- гідроксипропокси)бензамід метоксиетокси)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-Іч-(3,4- метоксиетокси)етокси|бензамід дигідроксибутокси)-4,5-дифторбензамід
2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-М-(2,3- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- дигідроксипропокси)-4,5-дифторбензамід (З-гідроксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід (2-(д-метоксиетокси)етокси|бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід (2-гідроксибутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід (2-гідроксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксиетокси)бензамід (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксипропокси)бензамід (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (2-метоксиетокси)етокси|бензамід (2-метоксиетокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3,4- гідроксибутокси)бензамід дигідроксибутокси)-4-фторбензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- гідроксипропокси)бензамід дигідроксипропокси)-4-фторбензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- гідрокси-1-метилетокси)бензамід (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- метоксиетокси)бензамід (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід
М-(3,4-Дигідроксибутокси)-4,5-дифтор-2-(2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (2-гідроксиетокси)бензамід -(2,3-Дигідроксипропокси)-4,5-дифтор-2-(2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (З-гідроксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід (2-(д-метоксиетокси)етокси|бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-ІМ-(2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід (2-гідроксибутокси)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-2,2-диметилпропокси)-бензамід (2-гідроксипропокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентамінО)-М- метилфеніламіно)бензамід (2-гідрокси-2-метилпропокси)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(3З-гідроксипропокси)-2-(4- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йод-2-метилфентаміно)бензамід (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-
М-(2-(2д-метоксиетокси)етокси|бензамід (2-метоксиетокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод- 5-Хлор-М-(3,4-дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(2- 2-метилфеніламіно)бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4- 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-4-фтор-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)-2- (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід
М-(2-метоксиетокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод- 5-Хлор-М-(3,4-дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(4- 2-метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідроксипропокси)-2-(4- 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-4-фтор-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід (4-йод-2-метилфентаміно)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-З-морфолін-4- М-(2-(2-метоксиетокси)етокси|-бензамід ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідроксибутокси)-2-(4-йод- 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-3- 2-метилфентаміно)бензамід феноксипропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідроксипропокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідрокси-2,2- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-2- диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метил- метилпропокси)-2-(4-йод-2- феніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-1-метилетокси)- (2-гідроксиетокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфентаміно)бензамід
5-Бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2-
М-(2-метоксиетокси)бензамід гідроксиетокси)бензамід 5-Бром-ІМ-(3,4-дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(4- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(3- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-4-фтор-2- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід (2-метоксиетокси)етокси|бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- ілпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксибутокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-,-(2-гідрокси-3- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- феноксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- гідроксипропокси)бензамід бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-4-фтор-,-(3-гідрокси-2,2- гідрокси-2-метилпропокси)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- бензамід гідрокси-1-метилетокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- (2-гідроксиетокси)бензамід метоксиетокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- М-(3,4-Дигідроксибутокси)-3,4-дифтор-2-(2- (З-гідроксипропокси)бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- -(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- (2-(2-метоксиетокси)етокси|бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- (2-гідроксибутокси)бензамід гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- (2-гідроксипропокси)бензамід гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- З3,4-Дифтор-2-(фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід (2-гідроксиетокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-метоксиетокси)бензамід (З-гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- дигідроксибутокси)-4-фторбензамід (2-(д-метоксиетокси)етокси|бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- дигідроксипропокси)-4-фторбензамід (2-гідроксибутокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід (2-гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідроксиетокси)бензамід (2-метоксиетокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- М-(3,4-Дигідроксибутокси)-3,4,5-трифтор-2-(2- (З-гідроксипропокси)бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(2- (2-(2-метоксиетокси)етокси|бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідроксибутокси)бензамід (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідроксипропокси)бензамід (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-2-метилпропокси)бензамід (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-гідрокси-1-метилетокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиетокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-метоксиетокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(З-гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-4-(3,4-дигідроксибутокси)-4-фтор-2-(2- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід йодфеніламіно)-ІМм-(2-(2-метоксиетокси)етокси|- 5-Бром-4-(2,3-дигідроксипропокси)-4-фтор-2- бензамід (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксибутокси)бензамід (2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксипропокси)бензамід (2-гідрокси-3-феноксипропокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- йодфеніламіно)-Ім-(2-гідрокси-2- (З-гідрокси-2,2-диметилпропокси)бензамід метилпропокси)бензамід
5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-1- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід метилетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- гідроксиметилциклопропокси)-бензамід йодфеніламіно)-М-(2-метоксиетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор- етоксиетокси)-3,4-дифторбензамід 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- гідроксипентилокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- ілпропокси)бензамід гідроксибутокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3-феноксипропокси)- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід йодфеніламіно)-М-(З-гідрокси-2,2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- диметилпропокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиетокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- йодфеніламіно)-М-(З-гідроксипропокси)бензамід гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(3- йодфеніламіно)-М-(2-(2- гідрокси-1-метилпропокси)бензамід метоксиетокси)етокси|бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-Мм-(2,3-дигідрокси- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 1,1-диметилпропокси)-3,4-дифторбензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідроксибутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-гідрокси-З-метоксипропокси)-бензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідроксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-гідроксипентилокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- метилпропокси)бензамід (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-1- (2-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід метилетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(2-метоксиетокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-Іч-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор- (1-гідроксициклопропілметокси)-бензамід 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (1-гідроксиметилпропокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3-морфолін-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- ілпропокси)бензамід (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3- (1-гідроксиметилциклопропокси)-бензамід феноксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- етоксиетокси)-3,4,5-трифторбензамід йодфеніламіно)-М-(З-гідрокси-2,2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- диметилпропокси)бензамід (З-гідрокси-2-метоксипропокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід (З-гідроксипентилокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-3,4,5-трифтор-М- гідроксипентилокси)бензамід (З-гідроксибутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід (З-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід І2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід (1-гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- гідроксициклопропілметокси)бензамід (2-гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-3,4,5-трифтор-М- гідроксициклобутилметокси)бензамід (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(1- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- гідроксиметилпропокси)бензамід (З-гідрокси-1-метилпропокси)бензамід
2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3-дигідрокси- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 1,1-диметилпропокси)-3,4,5-трифторбензамід дифтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)бензамід дифтор-М-(1-гідроксиметилциклопропокси)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- бензамід дифтор-М-(3,3,3-трифтор-2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- гідроксипропокси)бензамід етоксиетокси)-3,4-дифторбензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)-бензамід дифтор-М-(З-гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)- дифтор-М-(З-гідроксипентилокси)бензамід бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(З-гідроксибутокси)бензамід дифтор-М-(1-гідроксициклопропілметокси)- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентам'1но)-3,4- бензамід дифтор-М-(З-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід дифтор-М-(2-(1-гідроксициклопропіл)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- етокси|бензамід дифтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(1- дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- дифтор-М-(1-гідроксиметилциклопропокси)- дифтор-М-(2- бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- етоксиетокси)-3,4-дифторбензамід дифтор-М-(З-гідрокси-1,1- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- диметилпропокси)бензамід дифтор-М-(З-гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-дифтор- дифтор-М-(З-гідрокси-1-метилпропокси)бензамід
М-(З-гідроксипентилокси)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2,3- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-дифтор- дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4-
М-(З-гідроксибутокси)бензамід дифторбензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-дифтор- З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)-
М-(З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфентаміно)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- З3,4-Дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4-йод- дифтор-М-(2-(1-гідроксициклопропіл)- 2-метилфентаміно)бензамід етокси|бензамід 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфентаміно)-М- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід дифтор-М-(1- 3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-З-метилбутокси)-2- гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-дифтор- З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)-
М-(2-гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- З3,4-Дифтор-М-(1-гідроксициклопропілметокси)- дифтор-М-(З-гідрокси-1,1- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід диметилпропокси)бензамід 3,4-Дифтор-М-(1-гідроксициклобутилметокси)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4-дифтор- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід
М-(З-гідрокси-1-метилпропокси)бензамід З,4-Дифтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-2-(4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- йод-2-метилфентаміно)бензамід дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4- З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)- дифторбензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- З3,4-Дифтор-М-(1- дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- метилфеніламіно)-бензамід дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)бензамід М-(2-Етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 5-Бром-2-(хлор-4-йодфеніламіно-3,4-дифтор- метилфеніламіно)-бензамід
М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід З3,4-Дифтор-М-(3-гідрокси-2-метоксипропокси)- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід дифтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід З3,4-Дифтор-М-(3-гідроксипентилокси)-2-(4-йод- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4- 2-метилфеніламіно)бензамід дифтор-М-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід 3,4-Дифтор-М-(3-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-3,4- метилфеніламіно)бензамід дифтор-М-(1-гідроксициклопропілметокси)бензамід 3,4-Дифтор-М-(3-гідрокси-З-метилбутокси)-2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід дифтор-М-(1-гідроксициклобутилметокси)бензамід
3,4-Дифтор-М-(2-(1- 3,4,5-Трифтор-М-(3-гідрокси-1-метилпропокси)- гідроксициклопропіл)етокси|-2-(4-йод-2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід метилфеніламіно)бензамід -(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4,5-
З3,4-Дифтор-М-(1- трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- метилфеніламіно)-бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2-
З3,4-Дифтор-Мм-(2- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопроптметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)- метилфеніламіно)-бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід
З3,4-Дифтор-М-(З-гідрокси-1, 1- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- диметилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- метилфеніламіно)-Іч-(3,3,3-трифтор-2- бензаїійнід гідроксипропокси)бензамід
З3,4-Дифтор-М-(З-гідрокси-1-метилпропокси)-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилбутокси)-2-(4-йод-2-
М-(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4- метилфеніламіно)бензамід дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-4- 3,4,5- Трифтор-М-(2-гідрокси-3- метилпентилокси)-2-(4-йод-2- метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- метилфеніламіно)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(1- 3,4,5- Трифтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4- гідроксициклопропілметокси)-2-(4-йод-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 3,4,5- Трифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(1- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід гідроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2-метил- 3,4,5-Трифтор-М-(2-гідрокси-3З-метилбутокси)- феніламіно)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(1- 3,4,5- Трифтор-М-(2-гідрокси-4- гідроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2- метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- метилфеніламіно)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1,1- 3,4,5- Трифтор-М-(1- диметилетокси)-2-(4-йод-2- гідроксициклопропілметокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)-бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(1- 3,4,5- Трифтор-М-(1- гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- гідроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфентаміно)-бензамід Б-Хлор-М-(2-етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(4- 3,4,5- Трифтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-2- 3,4,5- Трифтор-М-(2-гідрокси-1,1- метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- диметилетокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(З-гідроксипентилокси)- 3,4,5- Трифтор-М-(1- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(З-гідроксибутокси)-2-(4- метилфеніламіно)-бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід
М-(2-Етоксиетокси)-3,4,5-трифтор-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-3- метилгфеніламіно)бензамід метилбутокси)-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(З-гідрокси-2- метилфеніламіно)бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфентаміно)- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-(1- бензамід гідроксициклопропіл)етокси|-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(З-гідроксипентилокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(1- 3,4,5-Трифтор-М-(З-гідроксибутокси)-2-(4-йод- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 3,4,5-Трифтор-М-(З-гідрокси-З-метилбутокси)- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(2-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксициклопропіл)етокси|-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-1,1- метилфеніламіно)-бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(З-гідрокси-1- метилфеніламіно)бензамід метилпропокси)-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(2- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-М-(2,3-дигідрокси-1, 1- метилфеніламіно)бензамід диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 3,4,5- Трифтор-М-(3-гідрокси-1,1- метилфеніламіно)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- метилфеніламіно)бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід
5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)- 4-Фтор-М-(1-гідроксициклопропілметокси)-2-(4- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфентаміно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(1-гідроксициклобутилметокси)-2-(4- метилфеніламіно)-М-(3,3,3-трифтор-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксипропокси)бензамід 4-Фтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-2-(4-йод- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-3- 2-метилфеніламіно)бензамід метилбутокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-4- 4-Фтор-М-(1-гідроксиметилциклопропокси)-2- метилпентилокси)-2-(4-йод-2- (4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід метилфеніламіно)бензамід М-(2-Етоксиетокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксициклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(З-гідрокси-2-метоксипропокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(1- 4-Фтор-М-(З-гідроксипентилокси)-2-(4-йод-2- гідроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-М-(3-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилпропокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-М-(3-гідрокси-3-метилбутокси)-2-(4- метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-гідрокси-1,1- 4-Фтор-М-(2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-2- диметилетокси)-2-(4-йод-2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-М-(1- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(1- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-М-(2- 5-Бром-М-(2-етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(4- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідрокси-2- 4-Фтор-М-(З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)-2- метоксипропокси)-2-(4-йод-2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-М-(З-гідрокси-1-метилпропокси)-2-(4- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідроксипентилокси)- йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід -(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(3-гідроксибутокси)-2-(4- фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідрокси-3- гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід метилбутокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М-(2- метилфеніламіно)бензамід гідроксипентилокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2-(1- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М-(3,3,3- гідроксициклопропіл)етокси|-2-(4-йод-2- трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(1- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- метилфеніламіно)бензамід гідрокси-4-метил-пентилокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(2- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М-(1- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- гідроксициклопропілметокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М-(1- 5-Бром-3,4-дифтор-М-(3-гідрокси-1,1- гідроксициклобутилметокси)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилпропокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-М-(З-гідрокси-1- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- метилпропокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(1- 5-Бром-М-(2,3-дигідрокси-1,1- гідроксиметилциклопропокси)бензамід диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-ІМ-(2- метилфеніламіно)бензамід етоксиетокси)-4-фторбензамід 4-Фтор-М-(2-гідрокси-З-метоксипропокси)-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід 4-Фтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- метилфеніламіно)бензамід гідроксипентилокси)бензамід 4-Фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(3,3,3- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід гідроксибутокси)бензамід 4-Фтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 4-Фтор-М-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)-2-(4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2-(1- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксициклопропіл)етокси|бензамід
2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(1- 4,5-Дифтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-2-(4- гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(2- 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)- гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(3- 4,5-Дифтор-М-(1- гідрокси-1,1-диметилпропокси)бензамід гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-ІМ-(3- метилфеніламіно)бензамід гідрокси-1-метилпропокси)бензамід М-(2-Етоксиетокси)-4,5-дифтор-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3-дигідрокси- метилфеніламіно)бензамід 1,1-диметилпропокси)-4-фторбензамід 4,5-Дифтор-М-(3-гідрокси-2-метоксипропокси)- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(З-гідроксипентилокси)-2-(4-йод- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-пентилокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(3-гідроксибутокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3,3,3- метилфеніламіно)бензамід трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(3-гідрокси-З-метилбутокси)-2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2-(1- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксициклопропт)етокси1|-2-(4-йод-2- гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- 4,5-Дифтор-М-(1- гідроксициклопропілметокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксициклобутилметокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- гідроксиметилпропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4,5-Дифтор-М-(З3-гідрокси-1,1- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропокси)бензамід 4,5-Дифтор-М-(3-гідрокси-1-метилпропокси)-2-
М-(2-Етоксиетокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід йодфеніламіно)бензамід М-(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4,5- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4,5-дифтор-М-(2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід гідроксипентилокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4,5-дифтор-М-(2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- гідроксипентилокси)бензамід гідроксибутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-(1- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід гідроксициклопропіл)етоксиі-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(1- гідрокси-4-іметилпентилокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(1- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксициклопропілметокси)-бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4,5-дифтор-М-(1- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- гідроксициклобутилметокси)бензамід гідрокси-1,1-диметилпропокси)бензаїйнід 2-(2-Хлор-4-йодфентаміно)-4,5-дифтор-М-(1- 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- гідроксиметилпропокси)бензамід гідрокси-1-метилпропокси)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- -(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(1- 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)- гідроксиметилциклопропокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 4,5-Дифтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4-йод- етоксиетокси)-4,5-дифторбензамід 2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 4,5-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М- гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)-2- гідроксипентилокси)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 4,5-Дифтор-М-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)- гідроксибутокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 4,5-Дифтор-М-(1-гідроксициклопропілметокси)- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- 4,5-Дифтор-М-(1-гідроксициклобутилметокси)- (1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід
2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(1- 5-Хлор-4-фтор-М-(1- гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід гідроксициклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- метилфеніламіно)-бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(1- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- гідроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-1,1-диметилпропокси)бензамід метилфеніламіно)-бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(3- 5-Хлор-4-фтор-м-(1-гідроксиметилпропокси)-2- гідрокси-1-метилпропокси)бензамід (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3-дигідрокси- 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-1,1- 1,1-диметилпропокси)-4,5-дифторбензамід диметилетокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- бензамід гідрокси-3-метоксипропокси) бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(1- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- гідроксипентилокси)бензамід метилфеніламіно)-бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-М-(2-етоксиетокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідрокси-2- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- метилфеніламіно)бензамід гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідроксипентилокси)-2-(4- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- йод-2-метилфеніламіно)бензамід гідроксицикпопропілметокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідроксибутокси)-2-(4-йод- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 2-метилфеніламіно)бензамід гідроксициклобутилметокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідрокси-З3-метилбутокси)- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід гідроксиметилпропокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-м-(2-(1- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- гідроксициклопропіл)етокси|-2-(4-йод-2- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Хлор-4-фтор-М-(1- гідроксиметилциклопропокси)-бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2-
М-(2-Етоксиетокси)-4,5-дифтор-2-(2-фтор-4- метилфеніламіно)бензамід йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- гідроксиметилциклопроп! лметокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідрокси-1,1- гідроксипентилокси)бензамід диметилпропокси)-2-(4-йод-2- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- метилфеніламіно)бензамід гідроксибутокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(З-гідрокси-1- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- метилпропокси)-2-(4-йод-2- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- 5-Хлор-М-(2,3-дигідрокси-1, 1- (1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід диметилпропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- метилфеніламіно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- (2-гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- (2-гідроксипентилокси)бензамід гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід гідрокси-1-метилпропокси)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-
М-(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4,5- (2-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-3- (2-гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- бензамід (1-гідроксициклопропілметокси)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- йод-2-метилфеніламіно)бензамід (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-
М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід (1-гідроксиметилпропокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-М-(2-гідрокси-4- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (1-гідроксиметилциклопропокси)-бензамід бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-ІМ-(2- етоксиетокси)-4-фторбензамід
5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідроксипентилокси)-2-(4- (З-гідрокси-2-метоксипропокси)-бензамід йод-2-метилфентаміно)бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (З-гідроксипентилокси)бензамід М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-3-метилбутокси)- (З-гідроксибутокси)бензамід 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-4- (З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід метилпентилокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- бензамід (2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(1- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксициклопроптметокси)-2-(4-йод-2- (1-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід метилфентаміно)-бензамід 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(1- (2-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід гідроксициклобутилметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- метилфеніламіно)-бензамід (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(1-гідроксиметилпропокси)-2- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- (4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід (З-гідрокси-1-метилпропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-1,1- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- диметилетокси)-2-(4-йод-2- дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фторбензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(1- (2-гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід гідроксиметилциклопропокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- метилфеніламіно)бензамід (2-гідроксипентилокси)бензамід 5-Бром-М-(2-етоксиетокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- метилфеніламіно)бензамід (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідрокси-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- метоксипропокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- (2-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідроксипентилокси)-2-(4- (2-гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідроксибутокси)-2-(4-йод- (1-гідроксициклопропілметокси)-бензамід 2-метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідрокси-3-метилбутокси)- (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід 2-(4-йод-2-метилфентаміно)-бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(2-(1- (1-гідроксиметилпропокси)бензамід гідроксициклопропт)етокси|-2-(4-йод-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- метилфентаміно)-бензамід (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(1- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- (1-гідроксиметилциклопропокси)-бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-М-(2-етоксиетокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-4-фтор-М-(2- йодфентаміно)бензамід гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- метилфеніламіно)бензамід (З-гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідрокси-1,1- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- диметилпропокси)-2-(4-йод-2- (З-гідроксипентилокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-4-фтор-М-(3-гідрокси-1- (З-гідроксибутокси)бензамід метилпропокси)-2-(4-йод-2-метилфентаміно)- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- бензамід (З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамщ 5-Бром-м-(2,3-дигідрокси-1,1- 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- диметилпропокси)-4-фтор-2-(4-йод-2- (2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (1-гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід (2-гідрокси-З-метоксипропокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (2-гідроксиметил-циклопропілметокси)бензамід (2-гідроксипентилокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід 5-Хлор-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (З-гідрокси-1-метилпропокси)-бензамід (2-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід 5-Хлор-М-(2,3-дигідрокси-1,1- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- диметилпропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- (2-гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідрокси-3- (1-гідроксициклопропілметокси)-бензамід метоксипропокси)-2-(4-йод-2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- метилфеніламіно)бензамід (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід
5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-4-фтор-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ- (1-гідроксиметилпропокси)бензамід (З-гідрокси-1-метилпропокси)-бензамід 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- 5-Бром-м-(2,3-дигідрокси-1,1- (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід диметилпропокси)-4-фтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- йодфеніламіно)бензамід (1-гідроксиметил-циклопропокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідрокси-3-метоксипролокси)бензамід етоксиетокси)-4-фторбензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксипентилокси)бензамід (З-гідрокси-2-метоксипропокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- (3,3,3-трифтор-2гідроксипропокси)бензамід (З-гідроксипентилокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід (З-гідроксибутокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідрокси-4-метилпентилокси)бензамід (З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксициклопропілметокси)бензамід (2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксициклобутилметокси)бензамід (1-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксиметилпропокси)бензамід (2-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- гідроксиметилциклопропокси)-бензамід (З-гідрокси-1-метилпропокси)-бензамід М-(2-Етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- йодфеніламіно)бензамід дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-4-фторбензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід (2-гідрокси-3-метоксипропокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідроксипентилокси)бензамід (2-гідроксипентилокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідроксибутокси)бензамід (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-3-метилбутокси)бензамід (2-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- (1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід (2-гідрокси-4-метилпентилокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(1- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід (1-гідроксициклопропілметокси)-бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідроксиметилциклопропілметокси)-бензамід (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфенілаїйіно)-ІМ-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід (1-гідроксиметилпропокси)бензамід З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(3- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- гідрокси-1-метилпропокси)бензамід (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід М-(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-бензамід (1-гідроксигметилциклопропокси)-бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-М-(2-етоксиетокси)-4-фтор-2-(2-фтор- (2-гідрокси-З-метоксипропокси)-бензамід 4-йодфеніламіно)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідроксипентилокси)бензамід (З-гідрокси-2-метоксипропокси)-бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)бензамід (З-гідроксипентилокси)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-З3-метилбутокси)бензамід (З-гідроксибутокси)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- (2-гідрокси-4-метилпентилокси)-бензамід (З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламін)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (1-гідроксициклопропіллметокси)-бензамід (2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфентаміно)-М- (1-гідроксициклобутилметокси)-бензамід (1-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (1-гідроксиметилпропокси)бензамід (2-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-4-фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- (2-гідрокси-1,1-диметилетокси)-бензамід (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)-бензамід
3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (1-гідроксиметилциклопропокси)-бензамід йодфеніламіно)-Ім-(2-(1-гідроксициклопропіл)-
М-(2-Етоксиетокси)-3,4,5-трифтор-2-(2-фтор-4- етокси|бензамід йодфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 3,4,5-Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йодфеніламіно)-ІМ-(1-гідроксиметилциклопропіл- (З-гідрокси-2-метоксипропокси)бензамід метокси)бензамід 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (З-гідроксипентилокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(З-гідроксиметилциклопропіл- 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метокси)бензамід (З-гідроксибутокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- йодфеніламіно)-М-(З-гідрокси-1,1- (З-гідрокси-3-метилбутокси)бензамід диметилпропокси)бензамщ 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-(1-гідроксициклопропіл)етокси|-бензамід йодфеніламіно)-Ім-(З-гідрокси-1- 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіІно)-М- метилпропокси)бензамід (1-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід 5-Хлор-М-(2,3-дигідрокси-1, 1- 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- диметилпропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (2-гідроксиметилциклопропіл-метокси)бензамід йодфеніламіно)бензамід 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йод-фентаміно)-М- 5-Бром-3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4- (З-гідрокси-1,1-диметилпропокси)бензамід йодфеніламіно)-Ім-(2-гідрокси-3- 3,4,5- Трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- метоксипропокси)бензамід (З-гідрокси-1-метилпропокси)-бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- -(2,3-Дигідрокси-1,1-диметилпропокси)-3,4,5- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксипентилокси)бензамід трифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфентаміно)-Іч-(3,3,3-трифтор-2- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3- гідроксипропокси)бензамід метоксипропокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-З3-метилбутокси)- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксипентилокси)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(3,3,3-трифтор-2- йодфеніламіно)-ІМ-(2-гідрокси-4-метилпентилокси)- гідроксипропокси)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-3- йодфеніламіно)-Іч-(1-гідроксициклопропілметокси)- метилбутокси)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфентаміно)-М-(2-гідрокси-4- йодфеніламіно)-М-(1-гідроксициклобутилметокси)- метилпентилокси)бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(1-гідроксициклопропілметокси)- йодфеніламіно)-І-(1-гідроксиметилпропокси)- бензамід бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(1-гідроксициклобутилметокси)- йодфентаміно)-М-(2-гідрокси-1,1-диметил- бензамід етокси)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфентам'но)-М-(1-гідроксиметилпропокси)- йодфеніламіно)-ІМ-(1- бензамід гідроксиметилциклопропокси)-бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-М-(2-етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(2- йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-Ім-(З-гідрокси-2- йодфеніламіно)-М-(1- метоксипропокси)бензамід гідроксиметилциклопропокси)-бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-М-(2-етоксиетокси)-3,4-дифтор-2-(2- йодфеніламіно)-М-(З-гідроксипентилокси)бензамід фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(З-гідроксибутокси)бензамід йодфентаміно)-М-(З-гідрокси-2-метоксипропокси)- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- бензамід йодфеніламіно)-І-(З-гідрокси-3- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- метилбутокси)бензамід йодфеніламіно)-М-(З-гідроксипентилокси)бензамід 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-Ім-(1-гідроксициклопропіл)- йодфеніламіно)-М-(З-гідроксибутокси)бензамід етокси|бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(З-гідрокси-З-метилбутокси)- йодфеніламіно)-ІМ-(1-гідроксиметилциклопропіл- бензамід метокси)бензамід
5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиметилциклопропіл- А й о метокси)бензамід і. 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-М-(3-гідрокси-1,1- М диметилпропокси)бензамід В; Е ! 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- Е йодфеніламіно)-М-(3-гідрокси-1-метилпропокси)- бензамід, і в якій 5-Бром-М-(2,3-дигідрокси-1, 1- Ві є воднем або галогеном; і диметилпропокси-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- Ав є фтором, хлором або метилом. йодфеніламіно)бензамід.
Переважними сполуками є сполуки формули І, в якій Ві є воднем або галогеном; і більш перева- М. ой щі жно, воднем, Е, Вг або Сі; і найбільш переважно, чі воднем; Ко і Кз є фтором; КК. є воднем, йодом, У бромом, хлором або фтором; і більш переважно В; є І воднем, йодом, хлором або фтором; і найбільш переважно є йодом; К5 є фтором, хлором або ме- й тилом; більш переважно є фтором або хлором; і не п І , й в якій найбільш переважно є фтором; п є 1 або 2; або їх Ві є воднем або галогеном; і К5 є фтором, комбінації. . пищО хлором або метилом.
Переважні сполуки є селективними інгібітора- Переважними сполуками представленого ви- ми МЕК. Найбільш переважними сполуками в цих находу є, але не обмежується, наступні сполуки: межах є такі сполуки, в яких Кв, В», Нв, В», Віо І Ки 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,3- є воднем, МУ є киснем, іп 'є 1 або 2 і також такі, в дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід:; яких Ке, 7, Н», Віо Ї Ки є воднем, УМ є киснем, п є 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 2, і К8(1) є воднем і Ка(2) є гідрокси. Такі сполуки гідроксиетокси)бензамід: мають формулу І! і ПІ. М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; но. Ди А о 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси-3,4-дифтор- йо 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід;
Н 5-Хлор-М-(А)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4- п дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; в; Е 1 З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2-
Е метиламіноетокси)бензаміду гідрохлорид;
М-(8)-2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- в якій (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід;
Ві є воднем або галогеном; М-(5)-2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-
В5 є фтором, хлором або метилом; і (г-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід; п є 1 або 2. 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-2,3- дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфениламіно)-М-((А)-2,3- но тутох о дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід; он Н 5-Хлор-М-((5)2,3-дигідроксипропокси)-3,4- ш дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід;
З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- ке Е 1 гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід; і
Е 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)-Ім-(2-гідрокси-1- в якій гідроксиметилетокси)бензамід.
Ві є воднем або галогеном; і В іншому аспекті, представлений винахід за-
А є фтором, хлором або метилом. безпечує кристалічну Форму І і.Форму І М-(2,3-
Іншими найбільш переважними сполуками є Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- сполуки формули І, в якій Ві є воднем або галоге- йодфеніламіно)бензаміду (далі називається "Фор- ном, таким як Е, Вг або СІ; ЕК» і Кз є фтором; Ка є ма І Сполуки А" і "Форма ІІ Сполуки А", відповідно) йодом; К5 є фтором, хлором або метилом; п є 1; або його гідрати, Кристалічну Форму І і Форму ІІ М-
Ав, В, Нв, Н» і Ко є воднем, УМ є МКа і Ка є Н: Кі КА)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2- є метилом або фенілом; і їх фармацевтично при- фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду (далі називаєть- йнятні солі. ся "Форма І Сполуки Б" і "Форма ІІ Сполуки Б", від-
Ці сполуки мають формули ІМ і М. повідно) або його гідрати, і Кристалічну Форму | і
Форму І! М-((5)-2,3-Дигідроксипропокси |-3,4- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду (далі називається "Форма І Сполуки В" і "Форма ЇЇ
Сполуки В", відповідно) або його гідрати.
Представлений винахід також забезпечує Кри- сталічну Форму І Її Форму Ії Сполуки А або його гідрати, Кристалічну Форму І і Форму ІІ Сполуки Б або його гідрати, і Кристалічну Форму І або Форму
ІЇ Сполуки В або його гідрати (далі загалом нази- вається "кристалічні форми" або "кристалічні фор- ми" представленого винаходу, якщо не вказано іншого), які корисні як фармацевтичні агенти, спо- 26,801 | 3,3237 48,9 собів їх одержання і виділення, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки і фармацевтично прийнятний носій, і фармацевтичних способів лі- кування. Носі кристалічні сполуки представленого винаходу корисні як інгібітори МЕК.
Кристалічні форми, що забезпечуються пред- ставленим винаходом. Можна охарактеризувати за допомогою рентгенографії на порошку.
Кристалічна Форма І і Форма І! Сполуки А,
Кристалічна Форма І і Форма ІІ Сполуки Б, і Крис- талічна Форма І ії Форма ІІ Сполуки В були охарак- Таблиця 2 - дифракція рентгенівського випро- теризовані за допомогою дифракції рентгенівських мінювання на порошку кристалічної Форми І! Спо- променів на порошку. Таким чином, дифракцію луки А, що виражена в значеннях 2-тета ("26"), а- рентгенівських променів на кристалічних формах відстанях або «(А), і відносній інтенсивності піків, представленого винаходу вимірювали на Кідаки для піків з відносною інтенсивністю »1095, що ви-
Ота ж дифрактометр з випромінюванням СикК». міряні на Рідаки Опіта ж дифрактометр з випромі-
Спорядження , нюванням СиКа. Слід відзначити, що одержані з о Відаки Ойіта ж дифрактометр з ІВМ-сумісним комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- інтерфейсом, що споряджений 6 позиційним зраз- лиці 2. ковцем, програмне забезпечення - КідМеаз м2.0 (КідаКки, Оесетрег 1995) і «"АОЕ 3.1 (Маїегіа!Із Вага, Таблиця 2
Іпс.).
Випромінювання 8 СиК» (йомА, ЯОКВ,
Х-1,5419А). Щілини І і ІІ з 0,57, щілина ПІ з 0,32.
Методологія
Силіконовий зразок проганяли протягом тижня для перевірки регулювання рентгенівської трубки.
Проводили безперервне 68/29 спарене сканування: 3,007-50,007 в 26, швидкість сканування 17"/хв: З З З 1 Осек/0,04г крок.
Зразки виймали з пробірки і впресовували в силікон, що не має фону, в алюмінієвому утриму- вачі. Ширина зразка 5мм. Зразки зберігали і дослі- джували при кімнатній температурі. Зразки обер- тали з швидкістю 40об/хв. навколо вертикальної вісі протягом знімання даних.
Таблиця 1 - дифракція рентгенівського випро- мінювання на порошку кристалічної Форми І Спо- луки А, що виражена в значеннях 2-тета ("298"), а- відстанях або а(А), і відносній інтенсивності піків, для піків з відносною інтенсивністю 210905, що ви- міряні на Кідаки Ойіта жї- дифрактометр з випромі- нюванням СиК». Слід відзначити, що одержані з комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- лиці.
Таблиця 1
Таблиця З - дифракція рентгенівського випро- мінювання на порошку кристалічної Форми | Спо- вана А відс мтснснвності піків. відстанях або «Ч(А), і відносній інтенсивності піків, : : : для піків з відносною інтенсивністю 210905, що ви- міряні на Кідаки Ойіта я дифрактометр з випромі- нюванням СиК»а. Слід відзначити, що одержані з комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- лиці 3.
Таблиця З міряні на Кідаки Ойіта я дифрактометр з випромі- нюванням СиК»а. Слід відзначити, що одержані з комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- лиці 5.
Таблиця 5 вавоз ЗБЕ 10010656
Таблиця 4 - дифракція рентгенівського випро- мінювання на порошку кристалічної Форми ІІ Спо- Таблиця 6 - дифракція рентгенівського випро- луки Б, що виражена в значеннях 2-тета ("20"), й- мінювання на порошку кристалічної Форми ІІ Спо- відстанях або (А), і відносній інтенсивності піків, луки В, що виражена в значеннях 2-тета ("28"), а- для піків з відносною інтенсивністю 21095, що ви- відстанях або (А), і відносній інтенсивності піків, міряні на Відаки Ойіта ж дифрактометр з випромі- для піків з відносною інтенсивністю »1095, що ви- нюванням СиК.. Слід відзначити, що одержані з міряні на Кідаки Ойіта ї дифрактометр з випромі- комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- нюванням СиКа. Слід відзначити, що одержані з лиці 4. комп'ютера неокруглені значення приведені в Таб- лиці 6.
Таблиця 4 Таблиця 6
Таблиця 5 - дифракція рентгенівського випро- мінювання на порошку кристалічної Форми І Спо- луки В, що виражена в значеннях 2-тета ("298"), а- відстанях або а(А), і відносній інтенсивності піків, Кристалічні форми представленого винаходу для піків з відносною інтенсивністю 21095, що ви- можуть існувати в безводних формах, також як і формах гідратів. Загалом, форми гідратів еквіва- включає кристалізацію Сполуки В з розчину роз- лентні безводним формам і відповідно включені в чинників за умов, які забезпечують одержання межі представленого винаходу. кристалічної Форми | Сполуки В.
Представлений винахід забезпечує спосіб Умови за яких утворюється кристалічна Форма одержання кристалічної Форми | Сполуки А, який Ї Сполуки В можна визначити емпірично і також включає кристалізацію Сполуки А з розчину роз- можливо забезпечити ряд способів, які як було чинників за умов, які забезпечують одержання встановлено, придатні з практичної точки зору. кристалічної Форми І Сполуки А. Бажану Форму І можна одержати шляхом суспен-
Умови за яких утворюється кристалічна Форма дування твердої речовини в гексан-АСОЕїЇ. Більш
Ї Сполуки А можна визначити емпірично і також детально методика описана в Прикладі 50, нижче. можливо забезпечити ряд способів, які як було Представлений винахід забезпечує спосіб встановлено, придатні з практичної точки зору. одержання кристалічної Форми ІІ Сполуки В, який
Бажану Форму І можна одержати шляхом суспен- включає кристалізацію Сполуки В з розчину роз- дування твердої речовини в придатному розчин- чинників за умов, які забезпечують одержання нику, такому як етанол, і висадження водою; шля- кристалічної Форми ІІ Сполуки В. хом розчинення твердої речовини в мінімальній Умови за яких утворюється кристалічна Форма кількості розчинника, що кипить, такому як етанол і ІЇ Сполуки В можна визначити емпірично і також додавання води до розчинника, що кипить; і шля- можливо забезпечити ряд способів, які як було хом розчинення твердої речовини в мінімальній встановлено, придатні з практичної точки зору. кількості розчинника, що кипить, такому як етила- Бажану Форму ІЇ можна одержати шляхом суспен- цетат, і додавання придатного розчинника, такого дування твердої речовини в етилацетаті і гептані, як гептан, до розчинника, що кипить, як більш пов- або шляхом суспендування твердої речовини в но описано в Прикладі З9А, нижче. гексан-АСОЕЇ, як більш повно описано в Прикла-
Представлений винахід забезпечує спосіб дах 50 і 50А, нижче. одержання кристалічної Форми ІІ Сполуки А, який Як тут використовується, термін "пацієнт" сто- включає кристалізацію Сполуки А з розчину роз- сується будь-яких теплокровних тварин, таких як, чинників за умов, які забезпечують одержання але не обмежується, людина, коні, собаки, морські кристалічної Форми ЇЇ Сполуки А. свинки або миші. Переважно, пацієнтом є людина.
Умови за яких утворюється кристалічна Форма Термін "лікування" для цілей представленого
ІЇ Сполуки А можна визначити емпірично і також винаходу стосується профілактики або запобіган- можливо забезпечити ряд способів, які як було ня, покращення або усунення згаданого стану. встановлено, придатні з практичної точки зору. Селективними МЕК 1 або МЕК 2 інгібіторами є
Бажану Форму ІІ можна одержати шляхом суспен- такі сполуки, які інгібують МЕК 1 або МЕК 2 фер- дування твердої речовини в придатному розчин- менти, відповідно, без суттєвого інгібування інших нику, такому як етилацетат/гексани або суспенду- ферментів, таких як МККЗ, РКС, Сакг2А, фосфори- вання твердої речовини в придатному розчиннику, лазкінази, ЕСЕ і РОСЕ рецепторів кіназ, і С-вгс. такому як гептан СНесі» (1:1), як більш повно опи- Загалом, селективні МЕК 1 або МЕК 2 інгібітори сано в Прикладі 39, нижче. мають ІСзхо для МЕК 1 або МЕК 2, що дорівнює,
Представлений винахід забезпечує спосіб принаймні, одному-п'ятдесятому (1/50), від ІСво одержання кристалічної Форми | Сполуки Б, який для одного з вищезгаданих інших ферментів. Пе- включає кристалізацію Сполуки Б з розчину роз- реважно, селективний інгібітор має ІСво, що є, при- чинників за умов, які забезпечують одержання наймні, 1/100, більш переважно 1/500, і навіть кристалічної Форми І Сполуки Б. більш переважно 1/1000, 1/5000, або менше ніж
Умови за яких утворюється кристалічна Форма ІСво у одного або більшої кількості згаданих вище
Ї Сполуки Б можна визначити емпірично і також ферментів. можливо забезпечити ряд способів, які як було Описані композиції корисні як для профілакти- встановлено, придатні з практичної точки зору. ки так і для терапевтичного лікування захворювань
Бажану Форму І можна одержати шляхом суспен- або станів, що залежать від гіперактивності МЕК, дування твердої речовини в гексан-АСОЕЇї. Більш також як захворювань або станів, що модулюють- детально методика описана в Прикладі 49, нижче. ся МЕК каскадом. Прикладами є, але не обмежу-
Представлений винахід забезпечує спосіб ється, удар, септичний шок, серцева недостат- одержання кристалічної Форми ІІ Сполуки Б, який ність, остеоартрит, ревматоїдний артрит, включає кристалізацію Сполуки Б з розчину роз- відторгнення трансплантованих органів і різні пух- чинників за умов, які забезпечують одержання лини, такі як яєчникові, легеневі, панкреатичні, кристалічної Форми ЇЇ Сполуки Б. мозкові, простити і проктологічні.
Умови за яких утворюється кристалічна Форма Винахід в подальшому стосується способу лі-
ІЇ Сполуки Б можна визначити емпірично і також кування проліферативних захворювань, таких як можливо забезпечити ряд способів, які як було рак, рестеноз, псоріаз, аутоїмунне захворювання і встановлено, придатні з практичної точки зору. атеросклероз. Іншими аспектами винаходу є спо-
Бажану Форму ІІ можна одержати шляхом суспен- соби лікування МЕК-залежних (включаючи газ- дування твердої речовини в етилацетаті і гептані залежних) раків, або солідних або гематопоетич- або шляхом суспендування твердої речовини в них. Прикладами раку є рак мозку, грудей, легені, гексан-АСОЕЇ, як більш повно описано в Прикла- такий як багатоклітинний рак легені, яєчників, рак дах 49 і 49А, нижче. підшлункової залози, простати, нирки, прямої киш-
Представлений винахід забезпечує спосіб ки, шиї, гостра лейкемія і рак шлунку. одержання кристалічної Форми | Сполуки В, який
Наступними аспектами винаходу є способи лі- близно 1 до приблизно ЗоОмг/кг ваги тіла, і добові кування або зменшення симптомів відторгнення дози будуть лежати в межах від приблизно 10 до ксенострасплантату (клітин(и), шкіри, кінцівки, ор- приблизно 5000мг для дорослих суб'єктів з норма- гану або кісткового мозку), остеоартрит, ревматої- льною вагою. Комерційно доступні капсули або їх дний артрит, кістозний фіброз, ускладнення викли- рецептури (такі як рідкі і таблетки покриті плівкою) кані діабетом (включаючи діабетичну ретинопатію вагою 100мг, 200мг, З0Омг або 400мг можна вво- і діабетичну нефрпатію), збільшення печінки, роз- дити згідно з відомими описаними способами. ширення серця, удар (такий як гострий фокальний Сполуки представленого винаходу, включаючи ішемічний удар і глобальна церебральна ішемія), кристалічні форми, переважно формують у лікар- серцева недостатність, септичний шок, астма, ські форми перед введенням. Таким чином, іншим хвороба Альцгеймера і хронічний або невропатич- аспектом представленого винаходу є фармацев- ний біль. Сполуки винаходу також корисні як анти- тична композиція, що містить сполуку формули | і вірусні агенти для лікування вірусних інфекцій, фармацевтично прийнятний носій. При виготов- таких як ВІЛ, вірус гепатиту (В) (ВГВ), вірус папі- ленні композицій представленого винаходу, актив- ломи людии (ВПЛ), цитомегаловірус (ЦМВ) і вірус ний інгредієнт, такий як сполука формули І, зазви-
Епстейна-Барра (ВЕБ). Ці способи включають ста- чай змішують з носієм, або розводять носієм, або дію введення пацієнту, що потребує такого ліку- вводять у носій. Дозованими одиничними форма- вання, або що страждає на таке захворювання або ми або фармацевтичними композиціями є таблет- стан, терапевтично ефективної кількості описаної ки, капсули, пілюлі, порошки, гранули, водні і не- сполуки, включаючи кристалічні форми, або їх фа- водні оральні розчини і суспензії, і парентеральні рмацевтичну композицію. розчини, що запаковані у контейнери адаптовані
Термін "хронічний біль" для цілей представле- для розділення на індивідуальні дози. ного винаходу включає, але не обмежується, нев- Дозовані одичні форми можуть бути адапто- ропатичний біль, ідіоматичний біль і біль пов'яза- вані для різних способів введення, включаючи ний з хронічним алкоголізмом, дефіцитом рецептури з контрольованим вивільненням, такі як вітамінів, уремією або атиреозом. Хронічним бо- підшкірні імплантати. Введення можна проводити лем пов'язаним з рядом станів є, але не обмежу- перорально, ректально, парентерально (внутріш- ється, запалення, артрит і пост операційний біль. ньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно), інтраци-
Як тут використовується, термін "невропатич- стернально, інтравагінально, інтраперітоніально, ний біль" обумовлений рядом станів, якими є, але інтравезикально, локально (краплі, порошки, мазі, не обмежується, запалення, постопераційний біль, гелі або креми), і шляхом інгаляції (букальний або біль відсутньої кінцівки, опіковий біль, подагра, назальний спрей). тригемінальна невралгія, гострий герпетичний і Парентеральними рецептурами є фармацев- постгерпетичний біль, каузалгія, діабетична нев- тично прийнятні водні або неводні розчини, диспе- ропатія, авульсія сплетіння, неврома, васкуліт, реїї, суспензії, емульсії і стерильні порошки для їх вірусну інфекція, ушкодження в наслідок удару або одержання. Прикладами носіїв є вода, етанол, надавлювання, ушкодження тканин, ампутація поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь), рос- кінцівки, постопераційний біль, артритний біль і линні олії і органічні естери, що прийнятні для ін'є- ушкодження нерву між периферійною нервовою кції, такі як етил олеат. Рідкий стан можна стабілі- системою і центральною нервовою системою. зувати використовуючи емульсифікатори, такий як
Винахід також забезпечує способи комбінацій- лецетин, поверхнево-активні речовини або речо- ної терапії, такої як спосіб лікування раку, в якому вини, що запобігають агломерації мікрочасточок. спосіб полягає у використанні радіоційної терапії Носіями для твердих дозованих форм є (а) напов- або хіміотерпії, наприклад, з використанням міоти- нювачи, (б) зв'язувальні агенти, (в) зволожувальні чних інгібіторів, таких як таксан або алколоїд вінка. агенти, (г) дезінтегратори, (г) розчини сповільню-
Прикладами мітотичних інгібіторів є паклітаксель, вачи, (д) прискорювачи абсорбції, (е) адсорбанти, доцетаксель, вінкристин, вінбластин, вінорелбін і (є) змащувальні агенти, (ж) буферуючі агенти і (|) вінфлунин. Інші терапевтичні комбінації включа- пропеланти. ють МЕК інгібітор винаходу і анти раковий агент, Композиції також можуть містити ад'юванти, такий як цисплатин, 5-фторурацил або 5-фтор-2- такі як консерванти, змочувальні агенти, емульси-
А(1Н.ЗН)-піримідиндіон (5), флутамід і гемцита- фікатори і диспергуючі агенти; антимікробні аген- бін. ти, такі як парабени, хлорбутанол, фенол і сорбі-
Хіміотерапію або радіаційну терапію можна нова кислота; ізотонічні агенти, такі як цукор або проводити перед, одночасно або після введення хлорид натрію; агенти, що пролонгують абсорбцію, описаної сполуки згідно з потребою пацієнту. такі як моностеарат алюмінію і желатин; і агенти,
Спеціаліст в цій галузі буде здатен визначити, що підсилюють абсорбцію. використовуючи відомі способи, прийнятну тера- Наступні Приклади показують типовий синтез певтично ефективну кількість або дозу сполуки сполук представленого винаходу, які описані представленого винаходу для призначення паціє- більш детально вище. Ці Приклади є тільки ілюст- нту, беручи до уваги ряд факторів, таких як вік, рацією і в будь якому Раї не повинні розглядатись вага, стан, сполука, що вводиться, шлях введення, як такі, що обмежують винахід. Реагенти і вихідні тип болю або стану, що потребує лікування, і при- матеріали є легко доступними для середнього сутність інших медикаментів. Загалом, ефективна спеціаліста в цій галузі. кількість або терапевтично ефективна кількість буде знаходитись в межах від приблизно 0,1 до приблизно 100,Омг/кг на день, переважно від при-
но ШЕ ак Ж ЗЖневя нення ВЕК і | о, і дифторбензойна кислота ши НН я вао-нат ! і є, | фторбеназойна киспота :
Е і Я | і в А ВИННІ п Я і о ТХ Ї ежтакфекаамовьнвйна сяк І і риготування 1 Я НИ : Я і 5-Бром-3.4-дифтор-2-(4-йод-2- Бетті пен кни нн метилФеніламіно)бензойна кислота ! і ко, декфентуіне учинення зе | !
До розчину, що перемішується, і містить 1,88г | Й НЕ (0,00791моль) 2-аміно-5-йодтолуолу в 10мл тетра- ши нн у у о ос з гідрофурану при -782С додавали бмл (0,012моль) і о. т петхеоренілхновнкння клут : 2,0М діїзопропіламіду літію в розчині тетрагідро- шини шншис Н фуран/гептан/етилбензол (АїЇдгісп). Одержану зе- ! ! Ф'ю, Ї. вадфтнідавююуюанеммх хислата | І лену суспензію інтенсивно перемішували протягом : В : Я і хвилин, після чого додавали розчин 1,00г ПВ, жавичанюянтнн шен (0,00392моль) 5-бром-2,3,4-трифторбензойної | ше нн ! кислоти в 15мМл тетрагідрофурану. Охолоджуваль- ши нин з осн Й ну баню прибирали, і реакційну суміш перемішу- Е Е З. ї. додфенезчаноюектйкя хислюту | ! вали протягом 18 годин. Суміш концентрували, і ! о» пі і : концентрат обробляли 100мл розведеного (10905) в вве ТК водного розчину хлорводневої кислоти. Одержану ! іш о, ! Водефеюєвивноюнасіня похо Е і . . ; ' Н : Н : Н суспензію екстрагували ефіром (2х150мл), і об'єд- нн ни ин ни нані органічні екстракти сушили (М95о) і концен- і і ч задо кити трували у вакуумі одержуючи оранжеву тверду і 173 ! і речовину. Тверду речовину обробляли киплячим ни шину и: НН дихлорметаном, охолоджували до кімнатної тем- ! Ве Ту олфенемєкоійстхвна висоти | і ператури, і збирали фільтруванням. Тверду речо- і пн а аа НН вину промивали дихлорметаном і сушили у вакуу- Оу яаеваН ОН мній печі (802С) одержуючи 1,39г (7696) жовто- | мину подяка орви ння зеленого порошку, Тпл. 259,5-2627С; и нн У и нн кн в
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО): 5 9,03 (с, 1Н), 7,99 ! ї пьней дефтовнняовя кави і (дд, 1Н, 9-7,5, 1,9Гц), 7,57 (дд, 1Н, 9У-1,5Гц), 7,42 ДОМИ ОМП МОХ НН (дд, 1Н, 9-84, 1,9ГЦ), 6,70 (дд, 1Н, уУ-8,4, 6,0Гу), ! Ж ря й ге : АЛДИД АКА Е МЕ; 2,24 (с, ЗН); 13Е ЯМР (376МГЦц, ДМСО): 5 -123,40 -- і : «А ТД ретевфатвнноїбкна ша і 123,47 (м); -139,00 - -139,14 (м); ІЧ (КВг) 1667 (050 тт од Кт тт тест есте розтягнутий)см"; МС (ХІ) Ма1 - 469. Елементний ше р пшона НН аналіз розраховано/знайдено для С14«НеВгРгІМО»: ' шк | пи !
С, 35,93/36,15; Н, 1,94/1,91; М, 2,99/2,70; Ве, реву яви КК ВЕК 17,07/16,40; Р, 8,12/8,46; 1,27,11/26,05. | о, и ОК !
Приготування : : І і !
Сполуки приготувань 2-25 приведені в Таблиці БО 010 МКК ев К НЖЯК 7 нижче одержували за допомогою загальної ме- ! | о, Мефторбнюювна ни ! тодики Прикладу 1. ши шини с НИ таблиця 7 ! ! м, | За джфлснвеюхкм юхУХИ У і 7? ' | ЗБ Брифтор-о-(4- йод | ові Й Що у ; ; і я | матипфеніламіноюдензойна кислота | | ЕК, г; їх. і 3 | | в-клор-а-дифтове Я вода янв і і з ! й / нелетофеніпамінодоенаона кислота. ! ! Ж ре Зоо пр ! і ! і | а ія ; ій птЕ тр п удифоріанА 1 Мен М. ! ! Фо, | метяпфеніламімо)бензойна кислота і
Н 1 к-т - КД окр век Приготування 26 в | Зажрторбенюйнаннстота | | 5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- ши шин НЕ ВЕНУ т ти ; зу метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- до, вифтавевнваня яння | феніловий естер ; ше | ! ! До розчину /5-Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 7 ! ІЕБром Но клор- я йодіфеніеМміоК ЗОВ метилфеніламіно)бензойної кислоти (одержували ! іх й З.а-вифторбенвовня кислота | | як описано в УМО 99/01426) (1,61г, З,4ммоль) і пі- ' | | ридину (0,3їмл, 3,83ммоль) в безводному диме- тилформаміді (/умл) додавали пентафторфенілу трифторацетат (0,71мл, 4,1З3ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі 3,4,5-Трифтор-2-(4-йод-2- протягом 18г. Реакційну суміш розводили ефіром метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- (100мл) і промивали водою (40мл), 0,1М водною феніловий естер хлорводневою кислотою (40мл), насиченим вод- Тпл.: 108,5-110,62С; "Н-ЯМР (400МГЦц, СОС Із) 6 ним розчином бікарбонату натрію (40мл), і насиче- 8,35 (с, 1Н), 7,89 (ддд, 910,4, 8,0, 2,2ГЦ, 1Н), 7,53 ним водним розчином хлориду натрію (40мл). Ор- (с, 1Н), 7,44 (дд, 9У-8,2, 1,9Гц, 1Н), 6,64 (дд, 9-82, ганічні розчини сушили над безводним сульфатом 5,5ГЦ, 1Н), 2,27 (с, ЗН); ""Е-ЯМР (376 МГц, СОС з) 6 магнію і концентрували при пониженому тиску -137,25 (д, 9-16,8ГЦ, 1), -144,18 (дд, 9У-21,4, одержуючи піну яку очищали на силікагелі. Елюю- 10,7ГЦ, 1Р), -145,55 (тд, У-21,4, 7,6Гц, 1Р), -152,31 вали гексани-етилацетат (19:11) одержуючи 5- (д, 9-18,3Гц, 2Е), -156,60 (т, 9У-21,4 Гц, 1), -161,62
Бром-3,4-дифтор-2-(4-йод-2- (т, 9-18,3Гц, 2Е). Елементний аналіз розрахова- метилфеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- но/знайдено для СгоНаМО»Еві: С, 41,91/41,52; Н, феніловий естер (1,95г, 8995) у вигляді блідо- 141/1,32; М, 2,44/2,36; Б, 26,52/26,34; |, жовтого порошку: "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 8,59 2214/2219. (с, 1Н), 8,24 (д, 9-5,8ГЦ, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,45 (д, у8,4Гц, 1), 6,70 (дд, 9-84, 5,3Гц, 1Н), 2,26 (с, Е зн). о
Сполуки приготувань 27-46 одержували за до- помогою загальної методики Приготування 26. Е
Е
Е
Приготування 30 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3.4.5- трифФторбензойної кислоти пентафторфеніловий естер
Тпл.: 98,2-99,27С; "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) б
Приготування 27 8,50 (с, 1Н), 7,93 (ддд, 9У-101, 8,0, 2,2Гц, 1Н), 7,70 5-Хлор-3.4-дифтор-2-(4-йод-2- (д, У21,7Гу, 1Н), 7,48 (дд, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1Н), 6,62 (т, метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- У7,вГц, 1); "Е-ЯМР (376МГц, СОСІз) 6 -134,42 (д, феніловий естер 9щ18,3ГЦ, 1Р), -141,59 (дд, У-521,4, 9,2Гц, 1Б), - "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 8,58 (с, 1Н), 8,12 145,26 (тд, 9У-21,4, 7,6ГЦ, 1Р), -152,26 (д, 9У-18,3ГЦ, (дд, 9-7,5, 2,0ГЦ, 1 Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (дд, 9У-8,3, 2), -156,46 (т, У-21,4ГЦ, 1Р), -161,53 (т, 9У-18,3ГЦ, 1,5Гц, 1), 6,70 (дд, 9У-8,3, 5,4ГцЦ, 1Н), 2,28 (с, ЗН); 2БГ). Елементний аналіз розраховано/знайдено для 19г-ЯМР (376МГц, СОСІз) 6 -125,1 (дд, 9-17,7, Сі9Н5МО»ЕвСІ!: С, 38,45/38,39; Н, 0,85/0,91; М, 5,0ГЦ, 1), -139,1 (д, 9-17,7Гц, 1), -152,6 (д, 2,36/2,32; СІ, 5,97/6,32; Б, 25,60/25,68; |, 9-17,7Гц, 2Р), -156,9 (т, 9У-20,3 Гц, 1Н), -161,9 (т, 21,38/21,32. у-20,2Гц, 2 Н); МС (ХІАТ) - 587,9.
Е
" Їй п сю,
Приготування 31
Приготування 28 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодФеніламіно)-3.4-
З,4-ДиФтор-2-(4-йод-2- дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- естер феніловий естер "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,74 (с, 1Н), 8,15
ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,59 (с, 1Н), 8,04 (дд, 9-7,3, 2,0Гц, 1), 7,71 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,49 (дд, 4-7,5, 7,0Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45 (д, У-8.4Гу, (дд, У-8,4, 2,0Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9-84, 7,1Гц, 1Н); 1Н), 6,77 (м, 1Н), 6,70 (дд, 927,2, 6,9Гц, 1Н), 2,27 МС (ХІАТ) - 607,8. (с, З Н); МС (ХІАТ) - 554,0. т
Кк 4 М. о е "Д- Фо
Приготування 32
Приготування 29
5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3.4- ІН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5 9,04 (ш с, 1Н), дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий 8,44 (д, 1Н, 9-7,81Гц), 7,74 (д, 1Н, 9-1,22Гцу), 7,64 естер (дд, 1Н, 9У-8,31, 9У,96Гц), 7,19 (д, 1Н, 8,3Гц), 6,67 (д,
Вихід, 1,99г (61965); Тпл. 112-1147С; "Н-ЯМР 1Н, 9-11,48Гуц), 2,22 (с, ЗН). "Б-ЯМР (376МГЦц, (400МГц, СОСІз) 5 8,75 (с, 1Н), 8,28 (дд, 9-7,0, ацетон-йв) 5 -97,1 (т), -155,0 (т), -160,2 (т), -165,1 2,2Гц, 1), 7,50 (дд, 9-84, 1,9ГЦ, 1), 7,713 (д, (т). МС (ХІАГ) 415,8 т/2, 429,9 т/г, 447,9 т/лє, у-1,9Гц, 1), 6,68 (дд, 4-84, 7,0Гц, 1Н); Г-ЯМР 615,8 т/г. (376МГц, СОСІз) 6 -116,43 (дд, У-19,8, 6,1Гц, 1Р), - 135,59 (дд, У-18,3, 6,1ГцЦ, 1Р), -152,2 (д, 9У-16,8Гц, і є 2), -156,47 (т, У-21,АГц, 1Р), -161,53 (т, 9У-18,3ГЦ, 2БР). Елементний аналіз розраховано/знайдено для
Сі9Н5МО»2 ВГС: С, 34,87/34,72; Н, 0,77/0,65; М, 2,14/2,07; Б, 20,32/20,68; СІ, 5,42/6,06; Ву, 12,21/11,67; 1,19,39/19,75.
Е
Приготування 36 3,4-ДиФфтор-2-(2-Фтор-4- йодФеніламіно)бензойної кислоти пентафторфені- ловий естер
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 8,67 (с, 1Н), 8,04 (ддд, уУ-9,3, 5,6, 2,2ГЦц, 1), 7,42 (дд, 9У-10,0, 1,9ГЦ, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 6,84 (тд, 9-91, 6,8Гц,
Приготування 33 1Н)У, 6,77 (тд, 9У-8,5, 51Гц, 1Н); "Є ЯМР (376МГЦ, 2-(2-Хлор-4-йодФеніламіно)-3,4- СОСІв) 5 -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, - дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий 162,1; МС (ХІАТ) - 557,9. естер
Вихід, 2,15г (7595); Тпл. 108,5-110,02С; "Н-ЯМР ВЕ Е (400МГц, СОСІз) 6 8,77 (ш с, 1Н), 8,07 (ш с, 1Н), -. о 7,69 (ш с, 1Н), 7,48 (ш д, 9-7,0ГцЦ, 1Н), 6,91 (шд,
У 7,2Гц, 1), 6,67 (ш с, 1); ЗЕ-ЯМР (376МГЦ,
СОС») 6 -123,74 (с, 1Р), -139,17 (д, У-16,8Гц, 1Р), - 152,35 (д, У-21,4 Гц, 2), -156,96 (т, 9У-21,4Гц, 165), - 161,8 (т, 9-21,4Гц, 2Е). Елементний аналіз розра- ховано/знайдено для Сі9НеМО» СІ: с, Приготування 37 39,65/39,32; НН, 1,05/0,91; М, 2,43/2,35;. Б, 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 23,10/22,85; СІ, 6,16/6,92; І, 22,05/22,50. йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- ' є ніловий естер
ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5 8,60 (с, 1Н), 8,39 -У. о ' (ддд, 9-71, 2,3, 0,7ГЦ, 1Н),7,58 (дд, 9У-10,5, 1,7 ГЦ, 1Н), 7,49 (дт, 9У-7,5, 1,5Гц, 1Н), 7,06 (тд, 9У-8,5, 4,АГЦц, 1Н); ЗЕ ЯМЕ (376МГЦ, ацетон-адв) 5 -120,5, - 127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8; МС (ХІАТ) - 635,8, 637,8.
Приготування 34 е 3,4,5- ТриФтор-2-(2-фтор-4- йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- ніловий естер
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 8,40 (с, 1Н), 7,85- 7,91 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 6,67-6,73 (м, 1Н););
МС (ХІАТ) - 575,9. к Приготування 38 5-Хлор-3.4-дифтор-2-(2-Фтор-4- йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- ніловий естер
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 8,62 (с, 1Н), 8,10 (дд, 9-7,5, 2,3ГЦц, 1Н), 7,44 (дд, У-10,0, 1,7Гц, 1Н), 7,А1 (дд, 8,4, 1,1Гу, 1), 6,76 (тд, 9У-8,3, 4,6Гц, 1Н); ЗЕ ЯМР (376 МГц, СОСІз) 5 -124,6, -124,9, -
Приготування 35 140,3, -152,5, -156,8, -161,9; МО (ХІАТ) - 591,8, 5-Бром-4-фтор-2-(4-йод-2- 593,8. метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- феніловий естер в і в у ; Е 5
Приготування 39 Приготування 42 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4- 4,5-Дифтор-2-(4-йод-2- йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- метилФеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- ніловий естер феніловий естер
ІН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6 8,99 (ш с), 8,17 "Н-ЯМР (400МГу, ацетон-ов) 5 8,92 (ш с), 8,14 (дд, 1Н, 9-10,99, 8,79Гц), 7,69 (дд, 1Н, 9-10,0, (дд, 1Н, 911,23, 8,79Гц), 7,75 (д, 1Н, 9У-1,46Гу), 1,95Гц), 7,63 (м, 1), 7,38 (т, 1Н, 9-8,55Гц), 7,04 7,64 (дд, 1Н, У-8,31, 2,2ГЦ), 7,2 (д, 1Н, 9У-8,31Гц), (кд, 1Н, 9-6,84, 1,47 Гц). "Е-ЯМР (376 МГЦ, ацетон- 6,76 (дд, 1Н, У-13,19, 6,84Гц), 2,24 (с, ЗН). ""Р-ЯМР
Ов) 6 -123,0 (т), -125,7 (п), -150,8 (м), -155,1 (д), - (376МГцЦ, ацетон-йв) 5 -125,78 (п), -152,41 (м), - 160,1 (т), -165,0 (т). МС (ХІАТ) 355,9 т/лг, 391,9 155,1 (д), -160,2 (т), -165,0 (т). МС (ХІАТ): 355,9 т/2, 558,0 т/». Елементний аналіз розраховано т/2, 369,9 т/г2, 386,9 т/г (д), 554,0 т/л. для Сі4Ніоб2ІМО»: С, 40,81; Н, 1,08; М, 2,50. Знай- дено: С, 40,92; Н, 1,00; М, 2,32. Є є НА й т
Я вави й т
Приготування 43 2-(4-Бром-2-Фторфеніламіно)-3.4-
Приготування 40 дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий 5-Бром-4-Фтор-2-(2-Фтор-4- естер йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- Тпл. 100,9-101,52С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- ніловий естер Ов) 5 8,56 (с, 1Н), 8,07 (ддд, у9-9,3, 5,9, 2,0Гц, 1Н), "Н-ЯМР (400МГу, ацетон-ав) 6 9,11 (ш с), 8,2 7,54 (дд, 9-11,0, 2,2Гц, 1Н), 7,35-7,22 (см, 2 Н), (дд, 1Н, 9-11,24, 8,79ГЦЩ), 7,9 (д, 1Н, 9У-1,95Гу), 7,04 (тд, 9-8,9, 2,0Ггц, 1); "Б-ЯМР (376МГЦ, 7,73 (дд, 1Н, 98,55, 2,2Гц), 7,45 (д, 1Н, 9У-8,55ГЦ), ДМСО-йв) 5 -125,8 (т, 9-10,1Гц); -126,7 (м), -145,3 7,17 (дд, 1Н, 9У-13,18, 6,83Гц). "Р-ЯМР (376МГу, (д, 9-20,2Гщ), -153,3 (д, 9-20,2Гц), -157,8 (т, ацетон-йв) б -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -165,0. МС у-22,7ГЦ), -162,9 (т, 9-21,5ГЦЩ); МС (ХІАТ) - (ХІАТ) 415,8 т/ (д), 453,8 т/2 (д), 617,8 т/ (д). 510,0/512,0.
Елементний аналіз розраховано для
СізНУ7Вге2ІМО»: С, 34,3 9; Н, 0,98; М, 2,26. Знайде- г но: С, 36,61; Н, 0,99; М, 2,09.
Ей и ва, Приготування 44 2-(4-Хлор-2-Фторфеніламіно)-3.4- дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий
Приготування 41 естер 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4,5- Тпл. 99,0-99,42С; "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) б дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий 8,59 (с, 1), 8,07 (ддд, У-9,0, 5,8, 2,0Гц, 1Н), 7,45 естер (дд, 911,2, 2,2ГЦ, 1Н), 7,30 (дт, 9-7,3, 9,2Гц, 1), "Н-ЯМР (400МГу, ацетон-ав) 6 9,11 (ш с), 8,2 7,19-7,08 (м, 2Н); "Е ЯМР (376МГц, ДМСО-ав) 5 - (дд, 1Н, 9У-11,24, 8,79ГЦ), 7,9 (д, 1Н, 1,95Гц), 7,73 125,6 (т, уУ-10,1Ггц), -126,7 (м, 1Н), -145,6 (д, (дд, 1Н, У-8,55, 2,2Гц), 7,45 (д, 1Н, 9У-8,55Гц), 7,17 4-15,2ГЦ), -153,3 (д, 9-20,2 Гц); -157,7 (т, 9-22,8ГЦ), (дд, 1Н, 4-13,18, 6,83Гц). ЗР-ЯМР (376МГЦ, аце- -162,8 (т, 9-20,2Гц); МС (ХІАТ - 466,0. тон-йв) б -125,5 (п), -150,1 (м), -155,1 (д), -160,0 (т), -164,9 (т). МС (ХІАТ) 355,9 т/л, 389,9 т/л, 407,9 т/27, 573,9 т/27.
ь Е Часина Б: Синтез О-(2- о Вінілоксиетил)гідроксиламіну 2-(2-Вінілоксиетокси)ізоіндол-1,3-діон (13,6г, 59,2ммоль) розчиняли в дихлорметані (45мл). По краплям додавали метилгідразин (3,2мл, боммоль) і одержаний розчин перемішували З0хв при кімнатній температурі. Одержану суспензію розводили діетиловим етером (150мл) і фільтру- рр отування 45 4 вали. Фільтрат концентрували у вакуумі. Масло, т Є "ДиФторфеніламіно)-3,4- о, що залишилось, переганяли (Ткип. 60-652С (Ф ветвр ензойної кислоти пентафтооФеніловий 20мм Но) одержуючи амін як безбарвну рідину (4,6г, 7595 вихід): "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б 6,49
ІН-ЯМР (400МГЦц, ДМСО- дв) 5 8,58 (с, 1Н), 8,07 (дд, -14,3, 6,7ГЦ, 1 Н), 5,59 (ш с, У-2Н), 4,19 (дд, (НУ ЗЕ ЯМР (З76Мгц ДМС) 5 ве) 001 2ЛЬ, 1), ОЇ (дд, 276,8, 22Гц, 19), 3,90 ' ' ' й шу що 3,83 АН); Зб ЯМР (100МГц, СОСІз) 6 151,7 122,6 (т, 9-10,1Гу), -126,7 (м), -147,9 (д, У-20,2Гу), 86 8 бе. КІ ( в. з) 517, о о А ого с ут22,8Гц), 162,8 (т, Сполуки приготувань 48-51 одержували за до- -20,2Гу); ( )- ши помогою загальної методики Приготування 47, ' ' частина А. о «то,
Приготування 48
О-(2-Метоксиетил)гідроксиламін
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 5,21 (ш с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН).
Приготування 46 5-Хлор-2-(2,4-диФторфеніламіно)-3,4- дифторбензойної кислоти пентафторфеніловий ююбудтотя естер
Тпл. 92,5-93,2 "С; "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-айв) Приготування 49 8,62 (с, 1Н), 8,21 (дд, 97,7, 2,1Гц, 1Н), 7,34-7,24 3-Аміноокси-2,2-диметилпропан-1-ол (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н); ЗЕ ЯМР (376МГц, ДМСО-дв) б Ткип. 14826 (Ф 20мм Но; "Н ЯМР (400МГЦ, -116,7 (м), -122,4 (м), -128,1 (дд, У-20,2, 7,6ГЦ), - СОС з) 6 3,50 (с, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 0,86 (с, 6Н). 143,4 (д, 9-17,7Гу), -153,2 (д, 9-20,2ГЦ), -157,4 (т, у-22,7 Гц), -162,8 (т, У-20,2Гуц); МС (ХІАТ) - 483,9. жу зо чо,
Приготування 50
Приготування 47 О-(2,2-Диметилі! .ЗІдіоксолан-4-
О-(2-Вінілоксиетил)гідроксиламін ілметил)гідроксиламін оо Частина А / Синтез 2-(2- ІН ЯМР (400МГЦ; СОСІз) 5 5,50 (ш с, 1Н), 4,32 вінілоксиетокси)ізоіндол-1,3-діону | (м, 1), 4,04 (т, У-6,81ГЦ, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,67 (м,
Вініловий етер етиленгліколю (9,88г, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН); МС(ХІАТ) - 148. 112гамоль), трифенілфосфін (29,4г, 112ммоль), і
М-гідроксифталімід (18,22г, 111,7ммоль) об'єдну- вали в 300 мл безводного тетрагідрофурану і охо- точи внио, лоджували до 0"С (баня з льодом). Діетилазоди- карбоксилат (18,0мл, 114ммоль) додавали по Приготування 51 краплям протягом 15хв і одержану реакційну су- стече в'я лосстодов стилі дво аи Мг міш залишали нагріватись до кімнатної темпера- КипП. Зо. Ф 20мм Но; ( Ц, тури на 18г. Реакційну суміш концентрували до ДМСО-йв) б 5,96 (ш с, 2Н), 3,62 (т, уУ-4,3ГЦ, гг, пасти і тверді речовини фільтрували і промивали 3,55-3,47 (м, 4Н), 3,42 (м, 2Н) 3,24 (с, ЗН); МО хлороформом. Фільтрат в подальшому концентру- (ХІАТ) - 196,1. вали і знову фільтрували, промивали тверді речо- вини хлороформом. Розчин хлороформу, що за- но иа, лишився, концентрували до масла. Масло розчиняли в абсолютному етанолі (75мл). Дряпали Приготування 52 скляним стрижнем викликаючи кристалізацію. Кри- 2-Амінооксиетанол стали збирали і перекристалізували з гарячого 2-Амінооксиетанол одержували за методикою етанолу одержуючи безбарвні голки /-2-(2- описаною в літературі: (Опапак, О0.; Кеезе, С. В. 9. вінілоксиетокси)ізоіндол-1,3-діону (13,8г, 5390 ви- Спет. бос, Рекіп Тгапв. 1 1987, 2829). хід): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) б 7,85 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 6,Аб (дд, 4-14,3, 6,7ГЦ, 1Н), 4,45 (м, 2Н), но, А рин, 4,16 (дд, У9-14,4,2,2Гц), 4,02 (м, ЗН).
Приготування 53 ІН, 9-5,9, 7,8), 3,86 (т, 2Н, 9-62), 3,56 (т, 1Н, 2-Амінооксипропан-1-ол 9-76), 1,89 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН); МС 2-Амінооксипропан-1-ол одержували за мето- (ХІАТ") - 162. дикою описаною в літературі ІСаппоп, 9. о;
Миїїдап, Р. .; (загві, 9. Е.; Г оп г, у. Р.; Неїпіт, 5. у. но -,
Меа Спет. 1973, 16, 287). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5,А1 (ш с, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,58 (дд, 9-11,7, 2,8ГЦ, 1 Н), 3,52 (дд, 9У-11,7, 6,9ГЦ, 1 Н), 1,02 (д, у-6,4гц, З Н).
Приготування 56 рчдич 1-Аміноокси-3-морфолін-4-ілпропан-2-ол 7 Стадія А. Синтез 2-(2-гідрокси-З-морфолін-4- ілпропокси)ізоіндол-1,3-діону:
Приготування 54 Триетиламін (15,0мл, 108ммоль) додавали до
З-Амінооксипропан-1-ол розчину М-гідроксифталіміду (17 1г, 105ммоль) і 4-
З-Амінооксипропан-!-ол одержували за мето- Оксиранілметилморфоліну (14,3г, 100ммоль) в дикою описаною в літературі (Сцймі г, В. 9; безводному диметилформаміді (200мл). Одержану
Кеїзпег, О. В.; Меуег, М.; Ромеїї, І. 5.; Зітеї, Ї.; темно-червону реакційну суміш нагрівали при 852
Збіеїеї, Е. У. У. Мед. Спет. 1970, 13, 60). "Н ЯМР протягом 18г. Після видалення розчинника у ваку- (400МГу, СОСІз) 5 3,84 (т, У-5,8Гц, 2Н), 95,74 (т, умі, залишок розводили етилацетатом (200мл) і -5,8Гц, 2Н), 1,85 (квінтет, .-5,8Гц, 2Н). промивали водою (3х100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2х75мл). Органічні роз- ) чини сушили над безводним сульфатом магнію і о, зай, концентрували у вакуумі. Залишок хроматографу- вали на силікагелі (хлороформ-метанол, 191) одержуючи 2-(2-Гідрокси-3-морфолін-4-
Приготування 55../.-.. ілпропокси)ізоіндол-1,3-діон (7,96г, 2595 вихід): "Н 00 О42,2-Диметил-|1,ЗІдіоксолан-4- ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,84 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), ілетил)гідроксиламін , 4,26 (дд, 4У-10,8, 3,АГЦц, 1Н), 4,18-4,10 (м, 2Н), 3,72
До суспензії 1,2,4-бутантріолу (5,вг, (м, 4Н), 2,70-2,47 (м, 6Н); МС (ХІАТУ) - 307,2. 54 бммоль), що інтенсивно перемішується, в дих- Стадія Б. Синтез 1-аміноокси-3-морфолін-4- лорметані (20мл) додавали 2,2-диметоксипропан ілпропан-2-олу: (б,мл, 54,бммоль) і каталітичну кількість п- Розчин 2-(2-гідрокси-З-морфолін-4- толуолсульфонової кислоти. Через 5 хвилин, роз- ілпропокси)ізоіндол-1,3-діону (7,96г, 26,0ммоль) в чин ставав гомогенним і і перемішували ще протя- дихлорметані (5Омл) охолоджували до 0:С і обро- гом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у бляли метилгідразином (1,45мл, 27,З3ммоль). Реа- вакуумі одержуючи (2,2-Диметилі! ЗІдіоксолан-4- кційну суміш перемішували БХВ при ОС і 2г при іл)етанол (7,727, 96,796). До розчину (2,2- кімнатній температурі. Додавали ефір (200мл),
Диметилі1,З|діоксолан-4-іл)етанолу о (695г, гетерогенний розчин фільтрували, і зібраний осад 47,5ммоль), що перемішується, трифенілфосфіну промивали ефіром (З00мл). Ефірні розчини конце- (12,5г, 47,5ммоль) і М-гідроксифталіміду у свіже- нтрували у вакуумі і залишок хроматографували перегнаному тетрагідрофурані (200мл) при 0'С на силікагелі. Елюювали хлороформ-метанол (4:1) повільно додавали (протягом 20 хвилин) діетила- одержуючи 1-аміноокси-3-морфолін-4-ілпропан-2- зодикарбоксилат. Темно-червоний розчин зали- ол (3,21г, 7095 вихід) як безбарвну тверду речови- шали перемішуватись протягом 2 годин при осі ну. Перекристалізували (ефір-дихлорметан) одер- потім залишали нагріватись до кімнатної темпера- жуючи безбарвні голки: Тпл. 83-852С; "НЯМР тури і перемішували протягом 17 годин. Жовтий (400МГц, ДМСО-4в) 5 5,96 (ш с, 2Н), 4,56 (д, розчин концентрували у вакуумі і розчиняли в хло- -4,4ГЦ, 1Н), 3,81 (М, 1Н), 3,53 (імовірно т, -4,6ГЦ, роформі (ТО0бмл). Тверді речовини фільтрували і 4Н), 3,50-3,38 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 4Н), 2,29-2,17 фільтрат концентрували. Це фільтрування повто- (м, 2Н). Елементний аналіз розраховано/знайдено рювали двічі. Жовте масло, що залишилось очи- для СНієМ2Оз: С, 47,71/47,54; Н, 9,15/9423; М, щали на силікагелі використовуючи в якості елюе- 1590/1565.
Ди сти відіоксонан Я ле одержуючи грек | Сполуки приготувань 57-62 одержували за до- иметил/і1,З|діоксолан-4-іл)етокси|ізоіндол-1,3- . діон (ВГ, 58796). До розчину /2-2-(2,2- помогою загальної методики Приготування 56.
Диметил/1,З|діоксолан-4-іл)етокси|ізоіндол-1,3- ще діону (0,86г, 2,р95ммоль), що перемішується, в ди- пори хлорметані (1Омл) при 0"С додавали метилгідра- ГУ зин (0,1бмл, 2,95ммоль). Одержаний розчин зали- і шали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом З днів. Одержану суспен- Приготування 57 зію розводили діетиловим етером (20мл) і фільт- 1-Аміноокси-3-феноксипропан-2-ол рували. Фільтрат концентрували у вакуумі одер- Тпл. 67,50; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО- дв) 6 7,27 жуючи О-(2,2-диметилі!1 З|діоксолан-4- (м, 2Н), 6,91 (м, ЗН), 6,06 (с, 2Н), 5,07 (д, 9-3,7ГцЦ, ілетил)гідроксиламін (0,36г, 75,395): "НН ЯМР 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,92 (дд, У-10,0, 4,3Гц, 1Н), 3,84 (400МГЦ; СОСІз) 6 4,18 (квінт, 1Н, 9-5,9), 4,07 (дд,
(дд, 9-10,0, 6,1ГцЦ, 1Н), 3,59 (м, 2Н); МО (ХІАТ") - вали і фільтрат сушили над сульфатом натрію і 183,0. концентрували при пониженому тиску. Масло, що залишилось, переганяли при пониженому тиску пре" одержуючи транс-(2- гідроксиметилциклопропіл)метанол (7,5г, 73905 ви- хід) як безбарвну рідину: Ткип. 142-1447С (Ф 20мм
На.
Приготування 58 у риготування з оп | Стадія Б: | Розчин транс-(2-
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 5,49 (ш с, 2Н), 3,78 гідроксиметилциклопропіл)метанолу (7,5г, (м, 1), 3,65 (дд, 9-11,2, 2,4Гц, 1Н), 3,54-3,45 (М, тЗмМмоль), трифенілфосфіну (19,3г, 7Зммоль), М- 2Н), 1,42 (м, 2НУ, 0,91 (т, 9-7,6Гц, ЗН); МС (ХІАТ") гідроксифталіміду (7Зммоль) в безводному тетра- - 105.9. гідрофурані (200мл) охолоджували до 0"С і обро- " бляли діетил азодикарбоксилатом. Одержану су- но міш залишали нагріватись до кімнатної роя температури і перемішували протягом ночі. Реак- ційну суміш концентрували приблизно 1/3 об'єму і
Приготування 59 фільтрували. Відфільтрований осад промивали 1-Амінооксипропан-2-ол ефіром і об'єднані розчини промивали і фільтрат ткит. 85-87'2 Є 2омм НО НЯМ ОО ОС роочинят дихіорис яні, Доволі стиля зво (м пз зв м цу а пови (/Ззммоль) і реакційну суміш перемішували протя- зн) ' шк ' ' шк ' б гом ночі при кімнатній температурі. Одержаний
І осад видаляли фільтруванням. Концентруванням но фільтрату одержуючи додаткову кількість осаду, де який також видаляли фільтруванням. Кінцевий фільтрат концентрували і переганяли при пониже- ному тиску одержуючи транс-(2-
Приготування 60 амінооксиметилциклопропіл)метанол (3,84г, 4595 1-Аміноокси-2-метилпропан--ол вихід) як безбарвне масло: Ткип. 1832С (Ф 20мм
Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 4,84 (ш с, 2Н), 3,50 На; "Н ЯМР (400МГЦц; СОСІз) 6 3,80 (ш, МНг), 3,50- (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н). 3,70 (2Н, м), 3,30-3,42 (2Н, м), 0,95-1,15 (2Н, м), 0,40-0,60 (2Н, м); МС (ХІАТ"У) - 117,9 зобутон, " де
Приготування 61 1-Аміноокси-3З-метоксипропан-2-ол Приготування 64
ІН ЯМР (400МГц; ДМСО-йв) 6 5,95 (2Н, ш, (1-Амінооксиметилциклопропіл)метанол
МН»), 4,76 (1Н, ш, -ОН), 3,72-3,78 (1Н, м), 3,36-3,46 Стадія А: Діетил 1,1- (2Н, м), 3,19-3,26 (2Н, м), 3,19 (ЗН, с); МС (ХІАТУ) - циклопропандикарбоксилат (25г, 0,1Змоль) дода- 121,9. вали по краплям протягом 1г до суспензії, що пе- ремішується, алюмогідриду літію в тетрагідрофу- рані (150мл) при 0"С. Після завершення вт» син, додавання реакційну суміш нагрівали із зворотнім и холодильником ще 18г. Суміш охолоджували до 0"С і послідовно обробляли водою (10г), потім
Приготування 62 1095 водним розчином гідроксиду натрію (10Гг) і 1-Аміноокси-4.4.4-трифторбутан-2-ол водою (З30г). Суміш фільтрували, і фільтрат суши-
ІН ЯМР (400МГЦ; СОСІз) 5 5,40 (2Н, ш, МНг), ли над карбонатом калію, і концентрували при 3,60-4,10 (ЗН, м); МС (ХІАТУ) - 145,9. пониженому тиску. Перегонка давала (1- гідроксиметилциклопропіл)метанол (8,9г, 6695 ви- но. им нн, хід) як безбарвне в'язке масло: "Н ЯМР (400МГЦ; о СОСІз) 6 3,57 (АН, с), 3,26 (2Н, с), 0,48 (4Н, с). транс. АМінОоКсиМетил иклопропіл)метанол пдроксиметилциклопропілуметанол шов
Стадія А: До суспензії алюмогідридулітію (7 бг, 0,б4моль), М-гідроксифталімід (6,53Г, д,бамоль) і
О,Змоль) в тетрагідрофурані (150мл) при 0"С по трифенілфосфін (10,50г, 0,0амоль) об'єднували В краплям протягом 15 хвилин додавали діетил вали ли С пояс іно при ос додави вали при протягом 1,5 годин. При додава- смол Опсрнану раку Суміш зімали 0 0 Детип азодикарбоксипат (697, Обімоль охолоджуючої бані і нагрівали із зворотнім холо- реакційну суміш перемішували при кімнатній тем- дильником протягом 20г. Реакційну суміш охоло- пературі протягом ночі. Повторне концентрування джували до 0"С і обережно гасили водою (7,7мл) реакційної суміші з хпороформом і, фільтрування і й й й Й давало осад (трифенілфосфін оксид), одержання 1095 водним розчином гідроксиду натрію (7,7мл) і неочищений продукт, який надалі очищали за до- водою (23мл). Одержані тверді речовини фільтру- помогою хроматографії на силікагелі. Елюювали гексан/(етилацетат (3:2) одержуючи 2-(1- фільтруванням і фільтрат концентрували при по- гідроксиметилциклопропілметокси)-ізоіндол-1,3- ниженому тиску одержуючи О-І3-(трет- діон (5,63г, 5795 вихід) як білу тверду речовину: "Н бутилдиметилсиланілокси)пропілігідроксиламін
ЯМР (400МГц; СОСІз) 5 7,82-7,85 (2Н, м), 7,74-7,78 (15,95г, 9995 вихід) як безбарвне масло: "Н ЯМР (2Н, м), 4,19 (2Н, с), 3,72 (2Н, с), 0,63 (АН, с) (400МГц, СОС») 6 4,69 (ш с, 2Н), 3,74 (т, 9-6,3Гц,
Стадія В: До розчину, що перемішується, 2-(1- 2Н), 3,67 (т, У-6,3Гц, 2Н), 1,78 (квінтет, У-6,З3Гц, гідроксиметилциклопропілметокси)-ізоіндол-1,3- 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н); МО (ХІАТ") - 206,1. діону (5,63г, 22,8ммоль) в дихлорметані (бОмл) при Елементний аналіз розраховано/Знайдено для 0"С додавали метилгідразин (1,1г, 23,8). Реакційну СеН2зМО»5і: С, 52,64/52,22; Н, 11,29/10,94; М, суміш перемішували при кімнатній температурі 6,82/6,46. протягом ночі, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Перегонкою одержували чис- - тий (1-Амінооксиметилциклопропіл)метанол (2,9г, Один о МИ, 71905 вихід) як безбарвне масло: Ткип. 1407С (Ф у 20мм Но; "Н ЯМР (400МГц; СОСІз) СОСІз 4,00 (ш с, та Ре
МН»), 3,61 (2Н, с), 3,43 (2Н, с), 0,49 (АН, с); МС (ХІАТУ) - 117,9. Приготування 66
О-І4-(трет- бутилдифенілсиланілокси)бутилігідроксиламін
Уолт ня, Стадія А: До розчину 1,4-бутандіолу (5г, о 55моль) в дихлорметані (1Омл), що містить діїзоп- ропілетиламін (1Омл) по краплям в атмосфері М2
Приготування 65 при 18"С протягом 2г додавали трет-
О-ІЗ-(трет- бутилхлордифенілсилан (мл, 18ммоль). Одержа-
Бутилдиметилсиланілокси)пропіл|гідроксиламін ний розчин перемішували при кімнатній темпера-
Стадія А: Діїзопропілетиламін (4Змл, турі протягом 4 годин і концентрували при пони- 246ммоль) додавали до розчину, що перемішуєть- женому тиску. Очищали за допомогою колонкової ся, М-гідроксифталіміду (20,6г, 123ммоль) в диме- хроматографії з гексан/етилацетат (1/1) одержую- тилформаміді (95мл). Через 5 хвилин, додавали 3- чи 4-(трет-бутилдифенілсиланілокси)бутан-1 ол бромпропанол (11,5мл, 127ммоль) і реакційну су- (10,27, 8596 вихід) як безбарвне масло; "Н ЯМР міш нагрівали при 802С протягом 18г. Охолодже- (400МГц, СОСІз) 6 7,62-7,71 (АН, м); 7,32-7,43 (вН, ний розчин розводили етилацетатом (700мл) і м), 3,63-3,69 (4Н, м), 1,83 (1Н, ш с), 1,59-1,71 (4Н, промивали водою (4х500мл) і насиченим водним м), 1,03 (ЗН, с). розчином хлориду натрію (2х500мл), сушили над Стадія , Б: 4-(трет- сульфатом натрію і концентрували до масла, що бутипдифенілсиланілокси)бутан-1-ол (10,ог, тверділо при стоянні, одержуючи 2-(3- 30,5ММОЛЬ), трифенілфосфін (8,Ог, ЗОммоль) і М- гідроксипропокси)ізоіндол-1,3-діон (17,5г, 6595 ви- гідроксифталімід (4,97т, 30,5ММОлЬ) об еднували В хід) як жовто-коричневу тверду речовину: "Н безводному тетрагідрофурані (200мл) при ос і
ЯМР(ООМГЦ, СОСІв) 5 7,81 (М, 2Н), 7,74 (м, 2Н), одержаний розчин перемішували при ОС протя- 4,36 (т, 2Н, 9-5,6ГЦ), 3,92 (т, 2Н, 9-5,9Гц), 1,98 гом 1! години. При 0 С додавали дієтил азодикар- (квінтет, 2Н, -5,9ГЦ). боксилат (5,31г, 30,5ММоль) і реакційну суміш за-
Стадія ! Б. До розчину 2-(3- лишали поступово нагріватись до кімнатної гідроксипропокси)ізоіндол-1,3-діону (17,5г, температури і перемішували протягом ночі, Реак- 79 ммоль) і імідазолу (5,92г, 86,1ммоль) в дихло- ційну суміш концентрували при пониженому гиску рметані (200мл) додавали хлорид о трет- залишок розчиняли в хлороформі. Утворювався бутилдиметилсилілу (13,2г, 86,ммоль). Через осаді біпу тверду речовину видаляли фільтруван-
ЗОхв, реакційну суміш переносили до розділюва- ням. Фільтрат концентрували і очищали колонко- льної воронки і збовтували з розведеною водною вою хроматографією (гексан/етилацетат(3/1)) оде- хлорводневою кислотою (400мл). Органічний шар ржуючи . . о 2 (трет- промивали насиченим водним бікарбонатом на- бутилдифенілсиланілокси)бутокси|ізоїндол-1,3- трію, сушили над сульфатом магнію і концентру- діон (11,06г, 7790 вихід) як безбарвні кристали: "Н вали у вакуумі одержуючи 243-(трет- ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 7,84 (АН, с), 7,59 (АН, бутилдиметилсиланілокси)пропокси|ізоіндол-1,3- дд, ет, Топ, 7,39-7,43 (вН, м), 413 (2Н, т, діон (26,3г, 9995 вихід) як в'язку рідину: "Н ЯМР ди 3,68 (2Н, т, у-5,8Гц), 1,67-1,78 (АН, м), (400МГц, СОСІз) 5 7,76 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 4,25 (т, ' стад в: Розчин 2-4-(трет- 2Н, 9У-5,9ГЦц), 3,77 (т, 2Н, 9У-6,0ГЦ), 1,91 (квінтет, б . ій б не 48- 2Н, 0-6 ГЦ), 0,82 (с, ЗНУ, 0,00 (с, 6Н). утилдифенілсиланілокси) утокси|ізоіндол й
Стадія в: Розчин 2-ІЗ-(трет- діон (11,1г, 23,4ММолЬ) в дихлорметані (100мл) бутилдиметилсиланілокси)пропокси|ізоіндол-1,3- обробляли метилгідразином. Реакційну суміш пе- діону (26,3г, 78,3ммоль) в дихлорметані (120мл) ремішували протягом ночі і фільтрували. Фільтрат охолоджували до 02С і обробляли метилгідрази- концентрували і очищали колонковою хроматог- ном (16,1г, 78,3ммоль). Реакційну суміш перемі- рфією (гексан/етилацетат (3,5/1)І одержуючи О-4- шували протягом ЗОхв при 0"С і фільтрували. фі- (рег Я Я Я Я льтрат концентрували при пониженому тиску, утилдифенілсиланілокси)бутилігідроксиламін розчиняли в ефірі, і виморожували (4"С) протягом (Т,27, 9096 вихід) як безбарвне маспо: "Н ЯМР ночі. Одержаний кристалічний матеріал видаляли (200МГц, СОСІв) 5 7,62-7,66 (ЯН, м), 7,33-7,42 (ВН,
м), 3,64-3,68 (4Н), 1,54-1,70 (4Н, м), 1,02 (9Н, с); 3,41-3,46 (м, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН); МС
МС (ХІАТ") - 344,2. (ХІАТ)-132,9.
Стадія Б: До розчину, що перемішується, 2,2- диметил/і1,З|діоксан-5-олу (1,50г, 11,35ммоль), М- но. унни, гідроксифталіміді (1,85г, 11,35ммоль) і трифеніл- фосфіну (2,98г, 11,35ммоль) в безводному тетра-
Приготування 67 гідрофурані (ЗОмл) при 0"С додавали діетил азо- 2-Аміноокси-2-метилпропан-1-ол дикарбоксилат (2,3мл, 14,75ммоль). Одержаний
Стадія А: До розчину, що перемішується, т- розчин залишали нагріватись до кімнатної темпе- бутил-М-гідроксикарбамату (2,38г, 17,87ммоль) в ратури. Після перемішування протягом З годин, абсолютному етанолі (5О0мл) додавали гідроксид суміш концентрували у вакуумі І додавали хлоро- калію (1,2г, 21,45ммоль) і етил-2-бромізобутират форм одержуючи білі тверді речовини. Тверді ре- (3,15мл, 21,45ммоль). Реакційну суміш нагрівали із човини відфільтровували і фільтрат збирали і кон- зворотнім холодильником протягом 17 годин. Тве- центрували. Залишок очищали за допомогою рді речовини відфільтровували і фільтрат концен- колонкової хроматографії на силікагелі (4:1 гекса- трували. Одержаний залишок розділяли між діети- ни/етилацетат) одержуючи 2-(2,2-диметил- ловим оетером і водою. Водні шари двічі П,ЗіІдіоксан-5-ілокси)ізоїндол-1,3-діон як прозорі екстрагували ефіром. Органічні шари збирали і кристали (1,74г, 5595 після 2 стадій); 'Н ЯМР сушили над МабОх, фільтрували і концентрували (400МГу, ДМСО-ав) 5 7,83 (с, АН), 4,11-4,12 (м, 1Н), у вакуумі, одержуючи етиловий естер 2-Вос- 4,04-4,09 (м, 2Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 1,32 (с, ЗН), аміноокси-2-метилпропанової кислоти як прозоре 1,25 (с, ЗН); МС (ХІАТ") - 278,0. масло (4,2г, 95965): "Н ЯМР (400МГЦ; СОСІз) 5 7,34 Стадія В: До розчину, що перемішується, 2- (ш с, 1Н), 4,16 (к, 2Н, У-13,9, 6,6), 1,45 (с, 6Н), 1,42 (2,2-диметил-/1,3|діоксан-5-ілокси)ізоіндол-1,3- (с, 9Н), 1,16 (т, ЗН, 9-7 1); МС (ХІАТ) - 246,0. діону (1,72г, 6,20ммоль) в дихлорметані (15мл) при
Стадія Б: Етиловий естер 2-Вос-аміноокси-2- 0О"С в атмосфері азоту додавали метилгідразин метилпропанової кислоти (2,54г, 10,27ммоль) роз- (0,3бмл, 6,862ммоль) і залишали нагріватись до чиняли в свіжеперегнаному ТГФ (100мл), охоло- кімнатної температури. Після перемішування про- джували до 0"С і додавали 2,0М розчин боргідри- тягом двох годин реакційну суміш концентрували у ду натрію (10,3мл, 20,54ммоль) в ТГФ. Баню з вакуумі і додавали діетиловий етер. Тверді речо- льодом видаляли і реакційну суміш нагрівали із вини відфільтровували і фільтрат збирали і конце- зворотнім холодильником. Через 17 годин, реак- нтрували одержуючи О-(2,2-диметил/1,3|діоксан-5- ційну суміш охолоджували до 0:С і гасили метано- іл)угідроксиламін як жовте масло (0,97г, 10095). "Н лом і концентрували у вакуумі. Одержаний зали- ЯМР (400 МГц; ДМСО-ав) 6 5,98 (ш с, 2Н), 3,84- шок розділяли між етилацетатом і 1М розчином 3,87 (м, 2Н), 3,66-3,68 (м, 2Н), 3,30-3,35 (м, 1Н), гідроксиду натрію. Органічні шари двічі промивали 1,29 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН); МО (ХІАТ") - 147,9. 1М розчином гідроксиду натрію, двічі насиченим розчином хлориду натрію, збирали і сушили над о. о,
Маг25О4, фільтрували і концентрували у вакуумі, в одержуючи /2-Вос-аміноокси-2-метилпропан-1-ол (1,50г, 7195) як білу тверду речовину: "Н ЯМР (400МГц; СОСІз) 5 6,84 (ш с, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 1,45 Приготування 69 (с, 9Н), 1,18 (с, 6Н); МС (ХІАТУ - 204,0. 0 О42,2,5,5-Тетраметилі1, З|діоксолан-4-
Стадія В: 2-Вос-аміноокси-2-метилпропан-1-ол ілметил)гідроксиламін (0,21г, 1,02ммоль) розчиняли в метанолі (5мл) і Стадія А: До розчину, що перемішується, М- додавали безводний газоподібний хлорид водню гідроксифталіміду (Аїйгісип, 1,63г, 10, О0ммоль) в протягом 1 години. Після перемішування протягом безводному етанолі (50мл) додавали 1-бром-3- 1 години, реакційну суміш концентрували у вакуумі метилбут-2-ен (Агагісп, 1,4мл, 12,0ммоль) і гідрок- і одержаний залишок розводили діетиловим ете- сид калію (0,67г, 12,0ммоль). Після чого реакційну ром, одержуючи білі тверді речовини. Тверді ре- суміш залишали перемішуватись при 507С протя- човини промивали декілька разів діетиловим ете- гом 4 годин, її концентрували у вакуумі і потім роз- ром і сушили у вакуумі одержуючи 2-аміноокси-2- чиняли в етилацетаті і розділяли з водою. Органі- метилпропан-1-ол як гідрохлоридну сіль (0,091г, чний шар двічі промивали водою, двічі насиченим 6395). "Н ЯМР (400МГЦ; СОСІз) 5 3,61 (с, 2Н), 1,16 розчином хлориду натрію, збирали і сушили над (с, 6Н); МС (ХІАТУ - 105,9. МагзО»:, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Зібрану тверду в; речовину очищали на колонці з силікагелем вико- 2 улов ристовуючи 1095 метанол в дихлорметані одержу- о ючи 2-(З-метилбут-2-енілокси)ізоіндол-1,3-діон (0,53г, 23965): "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 7,81 (с,
Приготування 68 4Н), 5,38 (т, 1Н, 9-1,5), 4,57 (д, 2Н, 9У-7,6), 1,67 (с,
О-(2,2-Диметил-|З,З|діоксан-5-іл)гідроксиламін ЗН), 1,62 (с, ЗН); МС (ХІАТУ-232,0.
Стадія А: 2,2-Диметилі(1,З|діоксан-о-ол одер- Стадія Б: 2-(3-Метилбут-2-енілокси)ізоіндол- жували як описано раніше |Гогре5, О.С. еї аї).; 1,3-діон розчиняли в т-бутанол/ТГФ/НгО розчині
Зіпшевів; 1998, 6, 879-8821. "Н ЯМР (400МГЦ; (10мл/Змл/тмл) і додавали М-метилморфолін М-
ДМСО-йв) 6 4,91 (д, 1Н, 925,1), 3,70-3,75 (м, 2Н), оксид (0,085г, 0,7З3ммоль) і каталітичну кількість дигідрату осміату калію. Після перемішування про-
тягом 17 годин реакційну суміш розводили наси- маніт (1,24г, 47,395) як майже-білу тверду речови- ченим розчином метабісульфіту натрію і розділяли ну, Тпл. 110-11376. з етилацетатом. Органічний шар двічі промивали Стадія Б: До розчину 1,2:5,6-ди-О- насиченим розчином метабісульфіту натрію, двічі ізопропіліден-Ю-маніту (50г, 0,19їмоль) у воді насиченим розчином хлориду натрію, збирали і (700мл), додавали твердий бікарбонат натрію сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували (20г). Одержаний розчин перемішували доки всі у вакуумі одержуючи 2-(2,3-дигідрокси-3- тверді речовини не розчинились, і потім охоло- метилбутокси)ізоіндол-1,3-діон як прозоре масло, джували на бані з льодом. До розчину порціями до якого додавали дихлорметан (1Омл), 2,2- повільно додавали твердий перйодат натрію диметоксипропан (0,12мл, 0,75ммоль) і каталітич- (81,5г, 0,38моль). Спостерігалось виділення газу. ну кількість п-толуолсульфонову кислоту. Після Білу суміш перемішували при кімнатній темпера- перемішування протягом 17 годин, реакційну су- турі протягом 2 годин. Додавали твердий хлорид міш концентрували у вакуумі, і розділяли між ети- натрію (30г) і суміш перемішували протягом 15хв. лацетатом і водою. Органічний шар двічі промива- Білу тверду речовину відфільтровували. Фільтрат ли водою, один раз насиченим розчином хлориду охолоджували на бані з водою. Повільно додавали натрію, збирали і сушили над Маг25О4 фільтрували твердий боргідрид натрію. Виділявся газ. Суміш і концентрували у вакуумі, одержуючи 2-(2,2,5,5- нагрівали до кімнатної температури і перемішува- тетраметил/і/! З|діоксолан-4-ілметокси)ізоіндол-1,3- ли протягом ночі. Суміш молочного кольору ста- діон як світло-коричневу тверду речовину (0,158Гг, вала прозорим розчином. Водний розчин екстра- 771905): "Н ЯМР. (400МГц; ДМСО-дв) 6 7,82 (с, 4Н), гували дихлорметаном (Зх). Органічний розчин 4,12-4,26 (м, 2Н), 4,04-4,07 (м, 1), 1,22 (с, 9Н), промивали водним розчином хлориду натрію і су- 1,17 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН). шили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли
Стадія В: 2-(2,2,5,5-Тетраметилі1 З|діоксолан- у вакуумі одержуючи (5)-()-(2,2- 4-ілметокси)ізоіїндол-1,3-діон (0,158г, 0,52ммоль) Диметил/|і1,З|діоксолан-4-іл)уметанол як безбарвне розчиняли в дихлорметані (Змл), охолоджували до масло, яке сушили при високому вакуумі при кім- 0-С і додавали метилгідразин (ЗОмкл, 0,57ммоль). натній температурі протягом ночі, 34,82г (60905);
Баню з льодом видаляли і реакційну суміш зали- МС (ХІАТ"У) - 133 (М'--1). шали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили о. діетиловим етером і тверді речовини відфільтро- мен вували і фільтрат концентрували у вакуумі одер- жуючи 0-(2,2,5,5-тетраметил/і1,3|діоксолан-4- Приготування 71 ілметил)гідроксиламін як жовте масло (0,042г, (8)-(43-(2,2-Диметилі!,З|діоксолан-4- 4695). ІН ЯМР (400МГц; ДМСО-ав) 5 6,06 (ш с, 2Н), ілуметанол 3,84-3,87 (м, 1Н), 3,50-3,59 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН), Стадія А: До розчину І--аскорбінової кислоти 1,19 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН); МО (83,9г, 0,477моль) у воді (б00мл) додавали Ра/С (ХІАТ)-176,9. (1096, 8,3г). Суміш піддавали гідруванню в апараті
Парра при 48псі, 18 "С протягом 62 годин. Реак- ме ційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі одержуючи І-гулоновий у-лактон (81,0г, 9695) як майже-білу тверду речовину, після вису-
Приготування 70 шування при 50"С у вакуумі протягом 18 годин: (5)-(4)-(2,2-Диметилі/!, З|діоксолан-4- Тпл. 182-1842С. ілуметанол Стадія Б: І-Гулоновий у-лактон (25,0г,
Стадія А: До суспензії, що перемішується, О- 140, Зммоль) розчиняли в суміші тетрагідрофуран маніту (1,82г, 710,0ммоль) в тетрагідрофурані (140мл) і диметилформамід (200мл). Додавали (21мл) ії диметилформаміді (мл) при кімнатній моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (2,67Гг, температурі додавали моногідрат п- 14, Оммоль) і реакційну суміш охолоджували до 0- толуолсульфонової кислоти (0,02г, 0,1ммоль) піс- 5"С на бані з льодом. По краплям додавали 2,2- ля чого 2,2-диметоксипропан (2,8мл, 0,023моль). диметоксипропан (22,4мл, 182,4ммоль) і реакційну
Реакційну суміш перемішували протягом 18г при суміш перемішували при кімнатній температурі кімнатній температурі, потім додавали 2,2- протягом 18 годин. Суміш нейтралізували твердим диметоксипропан (0,3мл, 2,4ммоль). Суспензію карбонатом натрію (24,0г), і перемішували протя- нагрівали до 40-457"С і перемішували протягом 2 гом 1 години. Тверду речовину фільтрували і про- годин. Для нейтралізації кислоти додавали бікар- мивали тетрагідрофураном. ТГФ видаляли у ваку- бонат натрію (1,8г, 0,016бмоль) і суміш перемішу- умі, ії ДМФА відганяли при високому вакуумі. вали протягом 30 хвилин. Надлишок МагСОз від- Одержану оранжеву тверду речовину обробляли фільтровували і промивали тетрагідрофураном толуолом (З00мл), фільтрували, промивали толу- (5мл). Фільтрат концентрували. До світло-жовтого олом (20мл) і сушили у вакуумній печі при 40"С масла, що залишилось, додавали толуол (15мл) і протягом З днів, одержуючи 5,6-Ізопропіліден-і - суміш перемішували при 3-57С до утворення світ- гулонові кислоти у-лактон (28,9г, 9495) як блідо- ло-жовтої желатиноподібної твердої речовини. оранжеву тверду речовину: Тпл. 155-1582С; МС
Тверду речовину фільтрували і промивали гекса- (ХІАТУ) - 219,0 (МУ--1). ном (2х5мл). Продукт сушили у вакуумній печі про- Стадія В: До суспензії, що перемішується, 5,6- тягом 18г одержуючи 1,2:5,6-ди-О-ізопропіліден-О- О-ізопропіліден-І -гулоно-1,4-лактон (15,16г,
69,5ммоль) у воді (0,Зл) маленькими порціями при вали метилгідразин (15,8мл, 0,29моль). Суспензія 3-50 додавали твердий перйодат натрію. рН су- змінювала свій колір з жовтої на білу. Охолоджу- міш доводили до 5,5 використовуючи водний роз- вальну баню видаляли і суміш перемішували 2 чин гідроксиду натрію. Суспензію перемішували години при кімнатній температурі. Одержану су- протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім спензію концентрували на роторному випаровува- насиченим хлоридом натрію (20,0г) і фільтрували. чі. До білої твердої речовини додавали ефір (0,5л)
До фільтрату при 3-57"С маленькими порціями до- і одержану суміш перемішували протягом 1,5г при давали боргідрид натрію (10,5г, 0,27вмоль). Реак- кімнатній температурі. Білий осад фільтрували і ційну суміш перемішували протягом 18г при кімна- промивали ефіром (0,2л). Фільтрат концентрували тній температурі. Додавали ацетон (100мл) для на роторному випаровувачі одержуючи (5)- або руйнування надлишку боргідриду натрію, і пере- (2)-0-(2,2-диметилі/1, З|діоксолан-4- мішування продовжували протягом 30 хвилин. ілметил)гідроксиламін (39,0г, 98,395): "НН ЯМР
Ацетон видаляли при пониженому тиску і водний (СОСІз): 6 1,95 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 3,73 (м, ЗН), залишок екстрагували дихлорметаном (Зх3ЗО0Омл) і 4,05 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 5,39 (м, 2Н); МО (ХІАТУ) -
ЕОАс (Зх30Омл). Об'єднані органічні шари сушили 148,1 (М'--1). над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали одержуючи // (К)-(-)-(2,2-Диметил/1 З|діоксолан-4- іл)метанол (5,07г, 55,790) як безбарвну прозору Су рідину: МС (ХІАТ") - 132,9 (М'--1). ї : Приготування 73 р Ї ак ра Ї : О-(2-Феніламіноетил)гідроксиламін; гідрохло- и є рид
О-(2-Феніламіноетил)гідроксиламін одержува-
Приготування 72 ли з 2-Феніламіноетанолу за допомогою загальної
Одержання (К)-О-(2,2-диметилі/1 З|діоксолан- методики Приготування 48 і виділяли як гідрохло- 4-ілметил)гідроксиламіну і (5)-0-(2,2- ридну сіль осадженням ефірним розчином хлоро- диметил/і1,ЗІдіоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну водню. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,12 (т, 9У-7,7Гуц, 2Н), (8)-0-(2,2-диметилі/1, З|діоксолан-4- 6,72-6,61 (м, ЗН), 4,16 (т, 9У-5,4Гц, 2Н), 3,35 (т, ілметил)гідроксиламін і (5)-0-(2,2- 95,АГЦ, 2Н); МС (ХІАТУ) - 153,1 (М'--1). диметил/і/1,ЗІдіоксолан-4-ілметил)гідроксиламін одержували з (5)-(-)-(2,2-диметил/1 З|діоксолан-4- іл)метанолу і (К)-(-)-(2,2-диметил/1,3|діоксолан-4- о ілуметанолу за наступною методикою:
Стадія А: Зл круглодонну колбу споряджену ил, механічною мішалкою і воронкою для додавання додавали М-гідроксифталімід (68,0г, 0,416бмоль) і Приготування 74 тетрагідрофуран (1,2л) в атмосфері азоту. До цьо- (2-Амінооксиетил)метилкарбамінова кислота го розчину додавали трифенілфосфін (109 2г, трет-бутиловий естер Стадія А: (о- 0,А41вбмоль) . ! . (Р)-або (5)-(2,2- Гідроксиетил)уметилкарбамінової кислоти трет- диметилі,З|діоксолан-4-іл)метанол о (55,Ог, бутиловий естер одержували як було описано в: 0,А41бмоль). Суміш охолоджували до 3-570 і по (Мемувпаму, К, Е.; еї а! .). У. Мед. Спет. 1999, 42 краплям додавали діеєтил азодикарбоксилат 20071. т шо І І ши (85,2мл, 0,541моль), в цей час підтримували тем- Стадія Б: Дієтилазодикарбоксилат додавали пературу нижче 1576. Реакційну суміш нагрівали по краплям протягом 45 хвилин до розчину, що до кімнатної температури | перемішували протя- перемішується, (2-гідроксиетил)метилкарбамінової гом 18 годин. Тетрагідрофуран випарювали при кислоти трет-бутилового естеру (710г, пониженому тиску. До оранжевої твердої речовини 40,5мМмоль) М-гідроксифталіміду (7и7г додавали дихлорметан (0,57) і суміш перемішува- 54 ммоль) і трифенілфосфіну (11,5Г, 43,8ММОльЬ) ли протягом 1г. Білу тверду речовину (РпзРО) фі- в тетрагідрофурані (150мл). Одержану реакційну льтрували і промивали дихлорметаном (0,1л). Ро- суміш перемішували 22г при кімнатній температурі зчинник видаляли і до одержано! твердої і концентрували у вакуумі до густого масла. Дода- речовини додавали етанол (0,5л). Суміш перемі- вали хлороформ (200мл) і одержаний розчин охо- шували протягом 2г при 3-50. Білу тверду речо- лоджували до початку кристалізації діетил 1,2- вину фільтрували, промивали маленькою КІЛЬКІСТЮ гідразиндикарбоксилату. Осад фільтрували і філь- холодного ЕЮОН і сушили у вакуумі печі при 407С трат концентрували і надалі розводили гексанами. одержуючи (5)- . або с. (к)-г(2,2- Додавали один кристал трифенілфосфіноксиду.
Диметил/1,3З|діоксолан-4-ілметокси)ізоіндол-1,3- Одержані кристали трифенілфосфіноксиду вида- діон (112,5г, 9795) як білу тверду речовину: "Н ЯМР ляли фільтруванням і фільтрат концентрували у (СОСІв): 6 1,33 (с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 3,96 (м, 1Н), вакуумі і хроматографували на силікагелі одержу- 4,15 (м, 20), 4,30 (м, ТА), 4,48 (м, 1Н), 7,59 (м, 2Н), ючи (2-(1,8-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2- 7,84 (м, 2Н); МС (ХІАТ) - 278 (МАН). ілокси)етил|метилкарбамінової кислоти трет-
Стадія Б: До розчину, що перемішується, (5)- бутиловий естер (12,8г, 9895 вихід) як безбарвне або (г)-2-(2,2-Диметил|1,3Ідіоксолан-4- масло: "Н ММА (400МГц, ДМСО-дв) 5 7,86 (ш с ілметокси)ізоїндол-1,3-діоне (74,9г, 0,27моль) в 4Н), 8,55 (ше, Н), 4,24 (т, 9-5 5ГЦ, 2 Н) 350 (ш т дихлорметані (480мл) при 3-52С по краплям дода- шо ши ! п шо !
9.25,АГЦ, 2Н), 2,92 і 2,88 (ш с, ЗН), 1,39 і 1,36 (ш с, Сполуки Прикладів 2-11 одержували за допо- 9н). могою загальної методики Прикладу 1.
Стадія В: Розчин (2-(1,3-діоксо-1,3- дигідроізоіндол-2-ілокси)-етил|метилкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру (4,50г, 14, 0ммоль) в дихлорметані (40мл) обробляли метилгідрази- ном (0,78мл, 14,7ммоль) і реакційну суміш пере- мішували бг при кімнатній температурі. Додавали діетиловий етер (8Омл) і гетерогенний розчин за- лишали стояти ніч. Осад видаляли фільтруванням Приклад 2 і промивали ефіром (8Омл). Фільтрат в подальшо- 3,4-Дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- му концентрували і одержаний осад фільтрували і метилфФеніламіно)бензамід Тпл. 181-183; '"Н другий фільтрат концентрували одержуючи (2- ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 11,87 (с, 1Н), 8,50 (с
Амінооксиетил)метилкарбамінової кислоти трет- 1Н), 7,49 (с 19) 7,40 (дд, 7,3 в,егц в) 7 35 (дд, бутиловий естер (2,83г) як в'язке масло: "Н ЯМР д-8 3 й 7гц 18) 716 (дт Чет З 93Гц в) 6 Ав (400МГц, СОСІз) 6 3,73 (т, 9-5,2Гц, 2Н), 5,45 (ш с, (дд, еВ, 5.вГЦ, 1 Н), 470 (ш с, 1Н), 3,81 (ш с, 2Н),
МН»), 3,46 і 3,42 (ш с, 2Н), 2,86 (ш с, ЗН), 1,25 (ш с, 3,54 (ш с, 2н), 2,21 (с, зн); МС (ХІАТУ 4491; МС 9Н); МС (ХАТУ - 191,1. (ХІАТ) - 447,1; Елементний аналіз розрахова- но/знайдено для СівНі5ЕгІМ2Оз: С, 42,88/42,94; Н, оо о 3,37/3,39; М, 6,25/6,05. но иа но ї
Приклад 1 3,4,5- Трифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- метилфентаміно)бензамід Приклад З
Стадія А: До розчину, що містить, 2-(4-йод-2- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- метилфеніламіно)-3,4,5-трифтор-бензойну кислоту гідроксиетокси)бензамід (3,6ог, | 8,84ММоль), О-(2- Спосіб А: За допомогою загальної методики вінілоксиетил)гідроксиламін (1,09г, 10,5моль) і Прикладу 1: Тпл. 173-1752С; "Н ЯМР (400МГЦ діїзопропілетиламін (2,80мл, 16,0ммоль) в дихло- ДМСО-ав) 5 11,93 (ше, 1Н), 8 85 (ш с, 1Н), 7.76 (д, рметані (5Омл) додавали бензотриазол-1-іл-окси- Че1,7гц, 1Н) 7 48 (дд, д-86 ї 7гц 1н) 744 (дя, трис-піролідинофосфонію гексафторфосфат д-85 в 2гц, 18) 725 (дт дев 5 9,3Ггц, 18) 6.58 (5,26г, 10, 1ммоль). Одержаний розчин перемішу- (дд, 9-85 ваг Е ні 4 70 (ш с 1 З 86 (ше 2н) вали 9Охв при кімнатній температурі. Реакційну 356 (ш д де 9гц 2н); Ме (ХІАТУ - 469 0: Ме суміш розводили ефіром (100мл) і промивали во- (ХІАТ) ж 4670; Елементний аналіз розрахова- дою (3х50мл) і насиченим водним розчином Хло- 0 но/знайдено для Сі5НіоСІБоМоОз: С, 38,45/38,60; Н, риду натрію (50мл). Органічні розчини сушили надо 258/2,53; М, 5,98/5,91; Р, 8,11/8,08; 1 27,08/27,43. безводним сульфатом магнію і концентрували у спосіб Б До "розчину 2-(2-хлор-4- вакуумі. Залишок очищали за допомогою хромато- йодфеніламіно)-3,4-дифторбензойної кислоти пен- графії на силікагелі одержуючи 2-(4-йод-2- тафторфенілового естеру (10,1г, 17,4ммоль) в метилфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М-(2- , безводному диметилформаміді (Збмл) додавали вінілоксиетокси)бензамід (3,17г, 73 90) як блідо- 2-(аміноокси)етанол (1,6г, 20,ммоль) і ММ- жовту піну. Й ше діізопропілетиламін (б,0мл, 34,8ммоль).. Одержа-
ЗАБЛОИФТОр МО Вінок то ний розчин перемішували при кімнатній темпера-
А пет й турі протягом 16г. Реакційну суміш концентрували (3,00г, 6,09ммоль) в етанолі (дОмл) обробляли 1М до 2095 об'єму потім розводили етилацетатом водною хлорводневою кислотою (1бмл, 1бмоль). (ЗвОмл). Одержаний розчин промивали водою
Одержаний розчин перемішували протягом 2,5г (бхвомл) і водним розчином хлориду натрію при кімнатній температурі. Додавали воду (5Омл) і (2хвомл). Органічні розчини сушили над безвод- суспензію фільтрували. Тверді речовини промива- НИМ сульфатом магнію і концентрували при пони- ли етанол-вода (1:11, 150мл) і перекристалізували з женому тиску одержуючи білу тверду речовину - М-(2-гідроксиетокси)- й й ' метанол-ацетон одержуючи яку очищали на силікагелі, елюювали етилацетат- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-3,4,5- метанол (9:71) одержуючи 2-(2-хпор-4- трифторбензамід (2,12г, 7595): Тпл. 205-20770 йодфеніламіно)-3 4-дифтор-М-(2- (роз); "Н ЯМР. (400МГЦ, дм ав) 6 11,85 (ш с, гідроксиетокси)бензамід (7,31г, 9095) як білу твер- дог ІН) 73 се ХВ, з, вд. ду речовину. Перекристалізували з метанол одер- дв в ог ІН 469 , 1ну 379 , 2Н З 5? жуючи аналітично чистий матеріал, що ідентичний 7, 5,оГгу, 1Н), 4, (ш с, ТНУ, 8, (ш с, ), , у всіх відношеннях матеріалу одержаному Спосо- (ш с, 2Н), 2,20 (с, ЗН); МС (ХІАТУ - 4671; МС боМА (ХІАТ) - 465,1; Елементний аналіз розрахова- І но/знайдено для Сів6НіаЕзіМ2гОз: С, 41,22/41,28; Н, 3,03/2,91; М, 6,01/5,79.
но чо Вихід: 9695; Тпл. 117-1192С; "Н-ЯМР (400МГЦц;
ДМСО-йв) 6 11,83 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, у10,5Гу), 7,60 (м, 1Н), 7,49 (д, 1Н, 9У-8,6Гц), 7,27 (м, 1), 6,84 (д, 1Н, 9У-11,2Гц), 6,70 (м, тн), 4,73 (широкий с, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н); Е-ЯМР (376МГц; ДМОСО-йв) 6 -106,74 (с, 1Р), -124,58 (с,
Приклад 4 Й | | 1є); МС (ХІАТУ) 435,0 (Ма1, 100); МС (ХІАТ) 433,0 о 2-(2-Хпор-4-йодФеніламіно)-4-фтор-М-(2- (М-1, 82), 373,0 (100); ІЧ (КВ) 1638 (С-О розтягну- гідроксиетокси)бензамід тий), 1597см'. Елементний аналіз розрахова- 'Н ММЕ (400МГц, ДМСО-ав) 5 11,88 (ш с, 1Н), но/знайдено для Сі5НізЕ2ІМ2Оз: С, 41,49/41,52; Н, 9,81 (с, 1Н), 7,85 (д, У-2,0Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,60 3,02/2,97; М, 6,45/6,18. (дд, У-8,5, 1,9ГЦ, 1Н), 7,31 (д, 9- 8,3Гц, 1Н), 7,00 Приклад 9 (дд, У-11,7, 2,5ГЦ, 1Н), 6,75 (тд, 4-98,5, 2,5ГцЦ, 1Н), 3.4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 4,73 (ш с, 1Н), 3,90 (т, У-4,6Гц, 2Н), 3,60 (ш т, гідроксиетокси)бензамід у-4,2Гц, 2 Н); МО (ХІАТ) - 451,0; МО (ХІАТ) - Спосіб А: За допомогою загальної методики 449,0; Елементний аналіз розраховано/знайдено Прикладу 32. Вихід: 5495; Тпл. 155-156; "Н-ЯМР для Сі5НізСІР2М2Оз: С, 39,98/40,07; Н, 2,91/2,83; М, (400МГц; ДМСО-ав) б 11,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 6б,22/6,11. 7,56 (дд, 1Н, 9-11,0, 1,5Гц), 7,36 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н); "Б-ЯМР н-рч (376МГц; ДМСО-йв) 6 -128,18 (с, 1Р), -133,11 (с,
І 1), -144,16 (с, 1Є); МС (ХІАТУ) 453,0 (Ма1, 100);
МС (ХІАТ) 451,0 (М-1, 100); ІЧ (КВ) 3349 (О-Н роз- тягнутий), 1641 (СО розтягнутий), 1610см". Еле- ментний аналіз розраховано/знайдено для
Сі5Ніг2ЕзіМ2Оз: С, 39,84/39,99; Н, 2,67/2,81;. М,
Приклад 5 6б,20/6,20. 4-Фтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- Приклад 10 метилфеніламіно)бензамід 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІЗз) 6 9,16 (ш с, 1Н), 8,67 йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиетокси)бензамід (с, 1Н), 7,60 (д, 9-1,7ГцЦ, 1Н), 7,51 (дд, У-8,4, 1,7 Гц, Вихід: 96905; Тпл. 180-180,52С; "Н-ЯМР 1Н), 7,37 (дд, У-7,8, 6,6Гц, 1Н), 7,02 (д, 8,3Гц, 1Н), (400МГц; ДМСО-ав) б 11,89 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 6,59 (дд, 9-12,2, 2,АГЦ, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 4,08 (т, 7,59 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н, 9У-8,8Гц), 6,72 (м, 1Н), 4,70 у4,2ГЦ, 2Н), 3,80 (т, 9-4 ,2ГцЦ, 2Н), 2,22 (с, ЗН); МС (широкий с, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н); Е-ЯМР (ХІАТУ) - 431,0; МС (ХІАТ) - 429,0. (376МГц; ДМСО-йв) 6 -127,72 (с, 1Р), -134,13 (с,
Приклад 6 1), -140,35 (д, 1Е, 917,7 Гц); МС (ХІАТ") 487,0 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-триФтор-М- (Ма, 100); МС (ХІАТУ 484,9 (М-1, 63), 424,9 (100); (2-гідроксиетокси)бензамід ІЧ (КВ) 3333 (О-Н розтягнутий), 1643 (СО розтяг-
Вихід: 96956; Тпл. 183-184,57С; '"Н-ЯМР нутий), 1609, 1490см". Елементний аналіз розра- (400МГц; ДМСО-йв) 5 8,46 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, ховано/знайдено /- для СіБНиСіІЕзІМ2Оз: с, уе1,7Гуц), 7,58 (м, 1Н), 7,44 (дд, 1Н, 9У-8,5, 2,0Гу), 37,02/37,30; Н, 2,28/2,23; М, 5,76/5,69. 6,54 (дд, 1Н, 9У-8,5, 5,4Гц), 4,70 (широкий с, 1), Приклад 11 3,84 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н); ""Б-ЯМР (376МГц; ДМСО- 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- дв) 6 -137,03 (д, 1, 9-20,2Гц), -141,04 (с, 1Б), - йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиетокси)бензамід 154,73 (с, 1Р); МС (ХІАТ") 486,9 (Мат, 100); МО Вихід: 10095; Тпл. 189-1902С; "Н-ЯМР (400МГЦц; (ХІАТ) 484,9 (М-1, 50), 424,9 (100); ІЧ (КВі) 3337 ДМСО-йв) 6 11,89 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, (О-Н розтягнутий), 1652 (СО розтягнутий), 1502см' 96,1Гц), 7,57 (д, 1Н, 9У-10,7Гц), 7,34 (д, 1Н, 1, Елементний аналіз розраховано/знайдено для 1-7,8Гц), 6,73 (м, 1Н), 4,70 (широкий с, 1Н), 3,81 (с,
Сі5Ни СіІЕзіМ2Оз: С, 37,02/37,16; Н, 2,28/2,29; М, 2Н), 3,54 (с, 2Н); "Б-ЯМР (376МГц; ДМСО-ав) 6 - 5.76/5,49. 126,43 (с, 1), -127,65 (с, 1), -140,20 (д, 1Е,
Приклад 7 9У-17,7Гуц); МС (ХІАТ") 533,0 (95), 531,0 (Ма1, 100); з-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4- МС (ХІАТ) 531,0 (40), 529,0 (М-1, 42), 470,9 (95), йодфеніламіно)бензамід 468,9 (100); ІЧ (КВ) 3341 (О-Н розтягнутий), 1647
Вихід: 2196; Тпл. 174-176"С; "Н-ЯМР (400МГЦ; (С-О розтягнутий), 1606, 1509, 1484см". Елемент-
ДМСО-йв) 6 11,72 (с, ІНХ 8,47 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н, ний аналіз розраховано/знайдено для у7,1Гц), АВ (7,43 (д, 2Н, 9-8,3Гц), 6,63 (д, 2Н, Сі5НіїВгебзіМ2Оз: С, 33,93/33,89; Н, 2,09/2,02;. М, уЕ7,6ГЦ), 4,67 (с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н); "БЕ- 5.27/5,13.
ЯМР (376МГц; ДМоО-ав) 6 -134,59 (с, 1єР), -139,07 Приклад 12 (д, 1Р, У-17,7Гц); МС (ХІАТУ) 469,0 (Ма1, 100); МС 4,5-Дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- (ХІАТУ 467,0 (М-1, 40), 406,9 (100); М (КВг) 1636см:" метилФеніламіно)бензамід 1 (СО розтягнутий). Елементний аналіз розрахо- До розчину 4,5-дифтор-2-(2-фтор-4- вано/знайдено для СіБНІ2СТЕ2І1М2Оз: с, йодфеніламіно)бензойної кислоти пентафторфе- 38,45/38,61; Н, 2,58/2,43; М,. 5,98/5,94. нілового естеру (2,96г, 0,533ммоль) в диметилфо-
Приклад 8 рмаміді додавали діїзопропілетиламін (0,184мл, 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- 1,Тммоль). Після цього реакційну суміш перемішу- гідроксиетокси)бензамід вали протягом ночі, реакційну суміш концентрува-
ли до приблизно половини об'єму. Розчин розво- СтівНі«СІБ2ІМ2Оз: С, 39,82; Н, 2,92; М, 5,8; Е, 7,87; дили ефіром (ЗОмл), потім промивали водою СІ, 7,35; І, 26,29. Знайдено: С, 39,91; Н, 2,92; М, (4х10мл) і водним розчином хлориду натрію 6,0; Р, 7,91; СІ, 7,39; І, 27,06. (10мл). Ефірний шар сушили над сульфатом маг- Приклад 16 нію і одержану суміш фільтрували. Розчинник фі- 5-Бром-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод- льтрату видаляли у вакуумі одержуючи маслянис- 2-метилФеніламіно)бензамід ту тверду речовину. Маслянисту тверду речовину Тпл. 154,4-156,4; "Н-ЯМР. (400МГЦц, (С0з3)2СО) очищали за допомогою флеш хроматографії (З5г 5 9,42 (ш с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, 9-7,57 Гц), 7,66 (д, 1Н, силікагелю), використовуючи в якості елюенту у-1,46Гц), 7,56 (дд, 1Н, 9У-8,3, 2,2Гц), 7,16 (д, 1Н, градієнт етилацетат в гексанах. Розчинник вида- 98,55Гц), 6,8 (дд, 1Н, 9-11,72, 6,59ГЦ), 4,04 (т, 2Н, ляли у вакуумі одержуючи тверду речовину, яку 9-7,9, 4,АГу), 3,69 (т, 2 Н, 9У-6,84, 4,64Гц), 2,23 (с, сушили у вакуумному наносі протягом ночі. Перек- ЗН). ЗЕ-ЯМР (376МГц, (СО3)2СО) 6 -103,3; МО ристалізували з гексани-ацетон одержуючи 4,5- 508,9 т/2, 510,9 т/72 (АТ); 506,9 т/л, 508,9 т/2 дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4-йод-2- (АТ). Елементний аналіз розраховано для метилфеніламіно)бензамід як тверду речовину СівНі5ВІЕІМ2Оз: С, 37,75; Н, 2,97; М, 5,50. Знайде- (0,107г, 45 95 вихід): Тпл. 151,2-152,52С; "Н-ЯМР но: С, 37,68; Н, 2,7; М, 5,31. (400МГц, (С03)2СО) 5 9,22 (ш с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), Приклад 17 7,53 (дд, 1Н, 98,3, 1,95Гц), 7,14 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4.5-дифтор-М-(2- 6,41 (м, 1Н), 4,03 (т, 2Н, 9У-4,АГЦ), 3,69 (т, 2Н, гідроксиетокси)бензамід у4,88ГцЦ), 2,23 (с, ЗН); ЗБ-ЯМР (376МГЦ, ІН-ЯМР (400МГу, (СО3)2СО) 5 11,01 (ш с, 1Н), (СбО03)2СО) 6 -132,75, -152,61; МС 478,9 т/л (ХІАТ"); 9,53 (ш с, 1Н), 7,79 (ш с, 1Н), 7,67 (ш с, 1Н), 7,59 476,9 т/: (ХІАТ). Елементний аналіз розраховано (ш д, 1Н, 9-7,82Гц), 7,32 (д, 1Н, 9У-8,55Гц), 7,26 (ш для СівбНі5Ег2гІМ2Оз: С, 42,88; Н, 3,39; М, 6,25. Знай- с, 1), 4,03 (ш с, 2Н), 3,7 (ш с, 2Н); "'-ЯМР дено: С, 42,79; Н, 3,19; М, 6,02. (376МГц, (СО03)2СО) 5 -132,54, -149,93; МС 469,0
Сполуки Прикладів 13-20 одержували за до- (АТ); 467,0 (АТ). помогою загальної методики Прикладу 12. Приклад 18
Приклад 13 4,5-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- 5-Бром-3.4-дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4- гідроксиетокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід Тпл. 1896-1906 С; 'Н-ЯМР (400МГЦ,
Тпл. 208,2-209,6"С; 'Н-ЯМР О / (400МГу, (С0з)2СО) 6 11,00 (ш с, 1Н), 9,39 (ш с, 1Н), 7,65 (Сб03)2СО) 6 8,62 (ш с, 1Н), 7,79 (дд, 1Н, 9У-7,08, (дд, 1Н, 911,23, 8,79Гц), 7,59 (дд, 1Н, 9У-10,26, 1,47Гц), 7,55 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н, 9-8,79Гцу), 6,65 1,96ГЦ), 7,51 (м, 1Н), 7,31 (т, 1Н, 9У-8,8Гц), 7,13 (м, (дд, 1Н, уУ-8,30, 5,86 Гц), 4,02 (т, 2Н, 9У-4,64Гцу), 3,67 1Н), 4,02 (т, 2Н, 9У-4,64Гц), 3,69 (т, 2Н, У-4,89ГЦ); (т, 2Н, 9-4,64ГЦ), 2,32 (с, ЗН); ""Р-ЯМР (376МГу, 19Б-ЯМР (376МГц, (С05)»СО) 5 -125,9 2 (д, (СбО03)2СО) 6 -126,85, -139,3 (д, У-15,16Гц). Елемен- 950,55ГЦ), -132,74, -151,05; МС 453,0 т/2 (АТ); тний аналіз розраховано для СтівНі«ВгРгІМ2Оз: С, 451,0 т/2 (АТ). Елементний аналіз розраховано 36,46; Н, 2,68; М, 5,931; Е, 7,21; Вг, 15,16; І, 24,08. для Сі5Ні2ЕзіМ2Оз: С, 39,84; Н, 2,67; М, 6,20. Знай-
Знайдено: С, 36,67; Н, 2,62; М, 5,23; Е, 7,23; Вг, дено: С, 40,22; Н, 2,62; М, 6,03. 15,32; 1,23,3. Приклад 19
Приклад 14 5-Бром-4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодФфеніламіно)-3,4- (2-гідроксиетокси)бензамід дифтор-п-(2-гідроксиетокси)бензамід Тпл. 173-175 С; "Н-ЯМР (400МГЦ, (СО3)2СО) 6
Тпл. 190,2-200,2"С; 'Н-ЯМР /(400МГу, 9,59 (ш с), 7,89 (д, 1Н, 9-7,57ГЦ), 7,62 (дд, 1Н, (СО03)2СО) 6 11,11 (ш с, 1Н), 8,92 (ш с, 1Н), 7,84 910,26, 1,95Гцщ), 7,55 (м, 1Н), 7,34 (т, 1Н, (дд, 1Н, 9-6,84, 2,2ГЦ), 7,76 (д, 1Н, 9У-1,95Гц), 7,54 9у8,64ГЦ), 7,03 (д, 1Н, 9-11,48Гц), 4,04 (4 2Н, (дд, 1Н, 9-8,54, 6,59Гц), 6,77 (дд, 1Н, 9-8,54, 94,39ГцЦ), 3,70 (д, 2Н, 9-4,64Гц); "ЗБ-ЯМР 6,59ГЩ), 4,40 (т, 2Н, 9-4,39Г), 3,69 (т, 2Н, (376МГЦ, (СОз)2СО) 5 -103,07, -124,7 (д, 953,1); у4,89Гц). "Б-ЯМР (376МГц, (СО3)2СО) 5 -126,16, - МС 512,8 т/л, 514,8 т/ (АТ); 510,9 т/2, 512,9 т/2 137,47 (д, 9-17,69Гц); МС 546,9 т/7, 548,9 т/: (АТ). Елементний аналіз розраховано для (АТ); 544,9 т/2, 546,9 т/7 (АТ). Елементний ана- СівНІ2ВгЕ2ІМ2Оз:0,17С4Н8О»2:0,13СеНіа: С, 36,66; Н, ліз розраховано для Сі5Ні1ВгСІР2ІМ2Оз: С, 32,91; 2,84 М, 5,19. Знайдено: С, 36,65; Н, 2,57; М, 5,16.
Н, 2,03; М, 5,12; Е, 6,94; Вг, 14,58; 1,23,18. Знайде- Приклад 20 но: С, 32,94; Н, 1,95; Н, 5,30; Е, 6,87; Вг, 14,79; І, 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 22,91. дифтор-М-(2-гідроксиетокси)бензамід
Приклад 15 Тпл.-178-1812С; "Н-ЯМР (400МГц; ДМСО-ав) 6 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(2-гідроксиетокси)-2-(4- 12,00 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, йод-2-метилфеніламіно)бензамід 97,1), 7,47 (д, 1Н, 9У-8,5), 6,66 (т, 1Н, 9У-7,6), 4,70
Тпл. 199,1-200,8"С; 'Н-ЯМР / (400МГу, (ш с, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н); МС (ХІАТУ) - (С03)2СО) 6 8,57 (ш с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н, 97,32, 502,9/504,9. Елементний аналіз розраховано для 2,2ГЦ), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н, 9У-8,3, 1,71Гу), Сі5НиСіІБ2ІМ2Оз: Со 35,81/35,69, Н 2,20/2,25,. М 6,64 (дд, 1Н, У-8,3, 5,86), 4,02 (т, 2Н, 9У-4,63ГЦ), 5,57/5,22, Е 7,55/7,72. 3,67 (т, 2Н, 9-4,88ГЦщ), 2,32 (с, ЗН). ""Б-ЯМР Сполуки Прикладів 21-24 і 26-27 одержували (376МГц, (003)2СО) 65 -134,75, -139,56 (т, за загальною методикою Прикладу 38. 9-15,17Гц8); МС 483,0 т/2 (АТ); 481,0 т/2 (АТ). Приклад 21
Елементний аналіз розраховано для
3.4.5-ТриФтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 2-(2,4-Дифторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- (2-гідроксиетокси)бензамід гідроксиетокси)бензамід
Тпл.-185-1872С; "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адв) 6 Тпл. 141,1-141,6"С; "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО- 11,79 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н, дв) 6 11,84 (1Н, с), 8,73 (1Н, с); 7,34-7,37 (1Н, м), уУ-8,5), 6,60-6,55 (м, 1Н), 4,69 (ш с, 1Н), 3,80 (ш с, 7,11-7,27 (1Н, м), 7,04-7,09 (1Н, м), 6,89-6,99 (2Н, 2Н), 3,50 (ш с, 2Н); МС (ХІАТ") - 471,0. Елемент- м), 4,70 (1Н, ш с), 3,82 (2Н, т, У-4,9Гцу), 3,53 (2Н, т, ний аналіз розраховано для Сі5зНіиРаІМ2Оз: С, -4,8Гц). Елементний аналіз розрахова- 38,32/38,38; НН, 2,36/2,155 М, 5,96/5,76; Б, но/Знайдено для Сі5Ні2РаМ2Оз: С, 52,33/52,34; Н, 16,16/15,87. 3,51/3,39; М 8,14/8,01; Р, 22,07/21,93.
Приклад 22 Приклад 28 2-(4-Бром-2-фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 4-Фтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2- гідроксиетокси)бензамід метилфеніламіно)бензамід
Тпл. 146,1-146,42С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- Стадія А: До суміші /4-фтор-2-(4-йод-2- дв) 6 11,82 (ІН, с), 8,71 (1 Н, с), 7,47 (1Н, дд, метилфеніламіно)бензойної кислоти (3,32г, уЕ11,1Гуц, 2,1Гц), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,15-7,20 (2Н, 8,95ммоль) в дихлорметані при кімнатній темпера- м), 6,76-6,81 (1Н, м), 4,69 (1Н, ш с), 3,80 (2Н, т, турі додавали дізопропілетиламін (2,82мл, у-4,0Гу), 3,52 (2Н, т, У9-4,0Гц). Елементний аналіз 16,2ммоль). До одержаного розчину додавали О- розраховано/Знайдено для Сі5Ні2ЕзВІМ2Оз: С, ІЗ-(трет- 44,А7/44,58; Н, 2,99/2,88; М, 6,91/6,72;. БЕ, бутилдиметилсиланілокси)пропілігідроксиламін 14,07/14,01; Ві, 19,72/19,60. (2,19г, 10,65ммоль) і РУВОР. Після 1,5г перемішу-
Приклад 23 вання, розчин розводили ефіром (100мл) і проми- 2-(4-Бром-2-Фторфеніламіно)-4,5-дифтор-М-(2- вали водою (Зх5О0мл) і водним розчином хлориду гідроксиетокси)бензамід натрію (5Омл), сушили над сульфатом магнію і
Тпл. 190,8-192,52С; "Н ЯМР (400МГЦц, Ацетон- фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи ав) 6 9,40 (ш с, 1), 7,67 (1Н, дд, 9У-11,48Гц, гумоподібну речовину. Хроматографували гумо- 8,79Гу), 7,48 (2Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,12 (1Н, м), 4,05 подібну речовину використовуючи градієнт 10090 (2Н, т, 9У-4,64ГЦ), 3,71 (2Н, т, 9У-4,64Гу). Елемент- гексани - 3095 етилацетат в гексанах протягом ний аналіз розраховано/Знайдено для 45хв. Розчинник об'єднаних фракцій видаляли у
Сі5Ні2ВгбзМ2Оз: С, 44,47/45,55; Н, 2,99/2,98; М, вакуумі одержуючи жовту гумоподібну речовину. 6,91/6,29. Гумоподібну речовину сушили у вакуумному насосі
Приклад 24 протягом 18г одержуючи М-(З-(трет- 2-(4-Хлор-2-Фторфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- Бутилдиметилсиланілокси)пропокси|-4-фтор-2-(4- гідроксиетокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензамід як тверду речо-
Тпл. 142,1-142,5"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- вину. (4,06г, 8195 вихід). "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 дв) 6 11,83 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 7,36-7,39 (2Н, м), 9,3 (ш с, 1Н), 9,0 (ш с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (дд, 7,16 (ІН, дд, 9-16,5Гц, 9,4Гц), 7,07 (1ІН, дд, 1Н, 9-8,3, 1,95Гц), 7,936 (ш т, 1Н, 9У-5,71 ГЦ), 7,05 (д, у-8,5ГЦ, 1,3 Гу), 6,82-6,88 (1Н, м), 4,69 (1Н, ш с), 1Н, 9У-8,3Гу), 6,65 (дд, 1Н, 911,96, 2,44Гцу), 6,4 (ш 3,80 (2Н, т, -4,6Гц), 3,52 (2Н, т, У-4,6Гц). Елемен- т, УТ, 1Гуц), 4,14 (т, 2Н, 9У-5,61Гу), 3,812 (т, 2Н, тний аналіз розраховано/Знайдено для 9-5,62Гц), 2,28 (с, ЗН), 1,94 (п, 2Н, 9У-5,86Гц), 0,9
Сі5Ні2СіІРзМ2гОз: С, 49,95/50,18; Н, 3,35/3,21;. М, (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н). ""Б-ЯМР (376МГц, СОСІз) 6 - 7,77/1,70; Р, 15,80/15,70; СІ 9,83/9,94. 105,25. МО (АТ") 559,2 т/2, (АТ) 557,1 т/лх.
Приклад 25 Стадія Б: До розчину М-ІЗ-(«трет- 3,4-Дифтор-2-(2-фторфеніламіно)-М-(2- Бутилдиметилсиланілокси)пропокси|-4-фтор-2-(4- гідрокси-етокси)бензамід йод-2-метилфеніламіно)бензаміду (4,Ог,
Одержували З 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 7,27ммоль) в метанолі (5мл) при кімнатній темпе- йодфеніламіно)-М-(2-гідроксиетокси)бензаміду ратурі додавали 5М Н25О54 в метанолі (0,07Змл, використовуючи загальну методику Прикладу 86. 0О,Зба4ммоль). Після 1г перемішування, до реакцій-
Тпл. 129,6-130,42С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6 ної суміші додавали ще 5М Но25О4 в метанолі 11,85 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 7,36-7,39 (1Н, м), 6,82- (0,035мл, 0,182ммоль). Після 2г переміщення, ре- 7,18 (5Н, м), 4,69 (ІН, ш с), 3,82 (2Н, т, 9У-4,7Гц), акційну суміш доводили до рН 7 використовуючи 3,53 (2Н, т, 954,7Гц). Елементний аналіз розрахо- насичений Мансоз (вод) (приблизно 1,5мл), після вано/Знайдено для Сі5НізЕзМ2Оз: С, 55,22/55,16; чого додавали воду (З5мл). Водний шар екстрагу-
Н, 4,02/3,97; М, 8,59/8,51; РЕ, 17 47/17,15. вали етилацетатом (1х20мл, 2х1Омл). Екстракти
Приклад 26 об'єднували, промивали водним розчином хлори- 5-Хлор-2-(2,4-дифторфеніламіно)-3,4-дифтор- ду натрію і сушили над сульфатом магнію. Одер-
М-(2-гідроксиетокси)бензамід жану суміш фільтрували, і розчинник фільтрату
Тпл. 161,6-162,4"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- видаляли у вакуумі одержуючи масло, яке сушили дв) 5 11,89 (ІН, с), 8,69 (ІН, с), 7,56 (1Н, дд, у вакуумному насосі протягом вихідних. Масло 9-7,5ГЦ, 1,9Гц), 7,21-7,27 (1Н, м), 6,94-7,06 (1Н, м), очищали за допомогою флеш хроматографії, 6,89-6,92 (ІН, м), 4,69 (ІН, ш с), 3,61 (2Н, т, елюювали градієнтом 10090 гексани - 10095 етила- у-4,6Гу), 3,53 (2Н, т, У-4,6Гц). Елементний аналіз цетат протягом 50хв. Розчинник видаляли у ваку- розраховано/Знайдено для Сі5НиСіІРаМ2Оз: С, умі об'єднаних фракцій одержуючи тверду речови- 47,57/47,74; НН, 2,93/2,83; М, 7,40/7,31;. Є, ну, яку сушили у вакуумному насосі протягом 20,07/19,76; СІ, 9,36/9,39. приблизно 6бг. Перекристалізовували тверду речо-
Приклад 27 вину з суміші гексани і етилацетат одержуючи 4- фтор-М-(З-гідроксипропокси)-2-(4-йод-2-
метилфеніламіно)бензамід як тверду речовину З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(4- (2,4г, 7495 вихід); Тпл. 120,8-122,42С; "Н-ЯМР гідроксибутокси)бензамід (400МГц, (С03)2СО) 6 10,91 (ш с, 1Н), 9,59 (ш с, Тпл. 131,4-131,9С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- 1Н), 9,68 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н, У-8,54ГЦ), 7,18 (д, айв) 6 11,71 (ІН, с), 8,68 (ІН, с), 7,54 (1Н, д, 1Н, 9у-8,34Гц), 6,72 (м, 1Н); 6,53 (м, 1Н); 4,12 (т, 2Н, у-11,0Гу), 7,20-7,36 (2Н, м), 7,14-7,18 (1Н, м), 6,60- 9-6,11Гу), 3,71 (т, 2Н, 9У-5,86Гц), 2,26 (с, ЗН), 1,86 6,66 (1Н, м), 4,38 (1Н, ш с), 3,74 (2Н, т, У-61Гу), (м, 2Н); ""Р-ЯМР (376МГЦц, (СОз3)2СО) 5 -108,14; МС 3,36 (2Н, т, --4,2ГЦ), 1,41-1,55 (4Н, м). Елементний 445,1 т/2 (АТ), 443,1 т/2 (АТ). Елементний аналіз аналіз розраховано/Знайдено для Сі7НієРг2ІМ2Оз: розраховано для Сі17НівЕІМ2Оз: С, 45,96; Н, 4,08; М, С, 42,52/42,91; Н, 3,36/3,27; М, 5,83/5,58;. ЕК, 6,31; Р, 4,28; І, 28,57. Знайдено: С, 45,78; Н, 3,88; 11,87/11,61;1, 26,43/26,67.
М, 6,14; Р, 4,30; І, 28,27. Приклад 34
Сполуки Прикладів 29-33 одержували за до- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфентаміно)-М-(2,3- помогою загальної методики Прикладу 28. дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід
Приклад 29 Стадія А: До розчину, що перемішується, 5- 5-Хлор-3,4-дифтор-М-(З3-гідроксипропокси)-2- хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- (4-йод-2-метилфФеніламіно)бензамід дифторбензойної кислоти пентафторфенілового
Тпл. 155,2-156,670; 1ІН-ЯМР (400МГЦц, естеру (5,80г, 9,51ммоль) в свіжеперегнаному тет- (СОз3)2СО) 5 10,98 (ш с, 1Н), 8,70 (ш с, 1), 7,66 рагідрофурані (40мл) додавали Оо-(2,2- (дд, 1Н, 9-7,33, 1,95ГЦ), 7,55 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1Н, диметилі!,З|діоксолан-4-ілметил)гідроксиламін 98,54, 1,95ГЦ), 6,64 (дд, 1Н, 9У-8,55, 6,11Гц), 4,08 (1,54г, 10,5ммоль) і діїзопропілетиламін (1,8мл, (т, 2Н, 9-6,11Гц), 3,67 (т, 2Н, 9-6,10Гц), 2,32 (с, 10,5ммоль). Через 20 годин, суміш розділяли між
ЗН), 1,83 (м, 2Н); ""Е-ЯМР (376МГу, (СОз3)2СО) 5 - етилацетатом і водою. Органічний шар двічі про- 135,0, -139,63 (д, 9У-17,67ГЦ); МС 497,1 т/лх (Ат); мивали водою і двічі насиченим водним розчином 495,1 т/2 (АТ). Елементний аналіз розраховано хпориду натрію. Органічний шар збирали, сушили для Сі17НівСіІР2ІМ2Оз: С, 41,11; Н, 3,25; М, 5,64; Е, над Маг5О4 фільтрували і концентрували у ваку- 7,65; І, 7,14; 1,25,55. Знайдено: С, 41,09; Н, 3,07;М, умі. Залишок очищали за допомогою кристалізації 5,46; Е, 7,63; СІ, 7,24; І, 25,57. в етилацетат/гексани одержуючи 5-хлор-2-(2-хлор-
Приклад 30 4-йодфеніламіно)-Ім-(2,2-диметил/1,3|діоксолан-4- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(3- ілметокси)-3,4-дифторбензамід як білу тверду ре- гідроксипропокси)бензамід човину (3,7г, 67,996): "Н ЯМР (400МГц; СОСІз) б
Тпл. 158,8-160,82С; 'Н-ЯМР /(400МГЦ, 9,82 (шс, 1Н), 8,10 (ше, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,47 (ше, (СОз)2СО) 5 10,90 (ш с, 1Н), 9,93 (ш с, 1Н), 7,84 (д, ТН), 7,40-7,43 (м, 1Н), 6,44-6,47 (м, 1Н), 4,40 (ш с, 1ТН, у-1,95Гц), 7,72. (дд, 1Н, 9-8,55, 1,96Гц), 7,65 1ТН), 3,97-4,20 (м, ЗН), 3,77 (т, ТН, 9-8,0), 1,44 (с, (дд, 1Н, 4-8,55, 1,96ГЦ), 7,39 (д, 1Н, 9У-8,54Гу), ЗН), 1,37 (с, ЗН); МО (ХІАТ") - 573,0/575,0. 7,05 (дд, 1Н, 9-11,72, 2,44ГцЦ), 6,67 (тд, 1Н, 9-8,55, Стадія Б: До розчину, що перемішується, 5- 2,69ГгЦ), 413 (т, 2Н, 9-6,34ГЦ), 3,71 (т, 2Н, хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(2,2- уебОгц), 1,86 (м, 2). Б-ЯМР (376МГу, диметил|1,З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4- (С0з)2СО) 5 -108,0; МС 465,1 т/2 (АТ), 463,1 т/2 дифторбензамід (3,77, 6,45мМмоль) в метанолі (АТ). Елементний аналіз розраховано для (20мл) і воді (2мл) додавали п-толуолсульфонову
СівНі5СІЕІМ»Оз: С, 41,36; Н, 3,25; М, 6,03; Е, 4,09; кислоту (0,12г, 0,6б5ммоль). Через 20 годин реак-
СІ, 7,63; І, 27,31. Знайдено: С, 41,41; Н, 3,13; М, ційну суміш концентрували у вакуумі. Одержаний 5,84; Е, 4,10; СІ, 7,62; І, 27,41. залишок розділяли між етилацетатом і водою. Ор-
Приклад 31 ганічний шар двічі промивали насиченим МансСоОз 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- розчином і двічі насиченим водним розчином хло- дифтор-М-(3З-гідроксипропокси)бензамід риду натрію. Органічні шари збирали, сушили над
Тпл. 120-1212С; "Н-ЯМР (400МГц; ДМСО-дв) 5 Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. 11,90 (ш с, 1Н), 8,91 (ш с, 1Н), 7,76 (ш с, 2Н), 7,47 Залишок очищали за допомогою кристалізаці з (д, 1Н, 9-81), 6,67 (м, 1Н), 4,48 (ш с, 1Н), 3,89 (ш с, метанол/вода І тверді речовини сушили у вакуум- 2Н), 3,47 (ш с, 2Н), 1,73 (м, 2Н); МС (ХІАТУ - ній печі при 40 одержуючи 5-хлор-2-(2-хлор-4- 560,8/562,8. Елементний аналіз розрахова- йЙодфеніламіно)-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- но/знайдено для СівНізВІР2ІМ2Оз: С 34,22/34,45, Н дифторбензамід: Тпл.-152-1547С; СНО ЯМР 2,33/2,36, М 4,99/4,91, Е 6,77/6,72. (400МГгц, ДМСО-йв) 612,03 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н),
Приклад 32 7,16 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 9У-6,8), 7,47 (д, 1Н, 9-8,5), 3.4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(3- 6,68 (т, ТН, 9-6,6), 4,83 (ш с, 1Н), 4,60 (ш с, 1Н), гідроксипропокси)бензамід 3,89-3,92 (м, 1Н), 3,68-3,76 (м, 2Н), 3,30 (2Н, част-
Тпл. 151,8-152,42С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- ково перекривається НОС); МС (ХІАТ) - дв) 5 11,74 (1Н, с), 8,71 (ІН, с), 7,56 (1Н, д, 533,0/535,0; Елементний аналіз розрахова- удЕ11 ог), 7,20-7,30 (гн, м), 716-722 (Ін, м), 6,62- но/знайдено для СтівНізСіІ2Е2ІМ2Оз: С, 36,05/36,23; 6,68 (Ін, м), 4,46 (ІН, ш с), 3,83 (гн, т, У5,6ГЦ), Н, 2,46/2,40; М, 5,25/5,03; Е, 7,13/7,14. 3,Аб (2Н, т, У-4,6ГЦ), 1,67-1,70 (2Н, м). Елементний Сполуки Прикладів 35-37 одержували за до- аналіз розраховано/Знайдено для СівНіаР»ІМ2Оз: помогою загальної методики описаної в Прикладах 0,41,22/41,27; НН, 3,03/2,87; М, 6,01/5,92; Б, За. 12,23/11,97; І, 27,22/27 44. Приклад 35
Приклад 33 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксигпропокси)-3,4- дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід
Тпл. х 67-692С; "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6 7,51 (м, 2Н), 3,63 (т, 1Н, 9У-4,9), 1,26 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н, 1-6,3), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,5), 6,44 МС (ХІАТУ) - 522,9; Елементний аналіз розрахова- (дд, 1Н, --8,3, 4,9), 3,94-3,98 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), но/знайдено для СтіоНівЕзіМгОа: С, 43,70/43,88; Н, 3,74 (А арх, 1Н, 9-11,7, 3,9), 3,61 (В арх, 1Н, 3,47/3,43; М, 5,36/5,20; Р, 10,91/10,87. 911,5, 4,9), 2,30 (с, ЗН); МС (ХІАТ") - 513,0/515,0. Приклад 39
Елементний аналіз розраховано/знайдено для -(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-
Сі7НівСіІБ2ІМ2Оа: С, 39,83/39,90; Н, 3,15/3,23; М, фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (Форма ІІ Сполуки 5,46/5,03; РЕ, 7,41/7,20. А)
Приклад 36 До розчину, що перемішується, /М-(2,2- 5-Хлор-М-(3,4-дигідроксибутокси)-3,4-дифтор- диметил/і/1,З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4-дифтор-2- 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду (3,03г,
Тпл. -135-1382С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 5,81ммоль) в метанолі (ЗОмл) і воді (Змл) при кім- 11,86 (ш с, 1Н), 8,55 (ш с, 1Н), 7,85 (С, 1Н), 7,60 (д, натній температурі додавали п-толуолсульфонову 1Н, 9-71, 7,51 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н, 9У-8,5), 6,53 (дд, кислоту (0,11г, 0,581ммоль). Через 18 годин дода- 1Н, 9-8,3, 5,4), 4,51-4,52 (м, 2Н), 3,86-3,88 (м, 2Н), вали ще 0,11г п-толуолсульфонової кислоти і 2мл 3,53 (ш с, 1Н), 3,23-3,28 (см, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 1,73- води. Через 24 годин реакційну суміш концентру- 1,77 (см, 1Н), 1,45-1,48 (см, 1); МС (ХІАТУ) - вали у вакуумі. Залишок розділяли між етилацета- 527,0. Елементний аналіз розраховано/знайдено том і водою. Органічний шар двічі промивали на- для Сі8вНівСІБгІМ2гОаг: С, 41,05/41,12; Н, 3,44/3,41; сиченим МансСОз розчином і двічі насиченим
М, 5,32/5,13; Е, 7,21/6,83. водним розчином хлориду натрію. Органічні шари
Приклад 37 збирали, сушили над Маг250х фільтрували і конце- 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-(3,4- нтрували у вакуумі одержуючи світло-коричневу дигідроксибутокси)-3,4-дифторбензамід тверду речовину, яку кристалізували з етилаце-
Тпл. - 146-1482С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) тат/гексани одержуючи М-(2,3- 11,92 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Ч-7,1), 7,А7 (д, 1Н, 9-8,8), 6,67 (дд, 1Н, 1-8,3, 6,3), йодфеніламіно)бензамід як білу тверду речовину. 4,54-4,50 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н, 9-63), 3,54 (т, 1Н, Тпл. х 135,5-137,3"С; "Н ЯМР (400МГу, ДМСО-абв) 6
У-4,2), 3,28-3,20 (м, 2Н), 1,76 (см, 1Н), 1,52-1,47 11,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н, 9У-10,9, 1,5), (см, 1); МС (ХІАТУ) - 547,0/549,0. Елементний 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, .-16,8, 9,0), 6,61- аналіз розраховано/знайдено для 6,66 (см, 1Н), 4,82 (ш с, 1Н), 4,58 (ш с, 1Н), 3,84-
Сі7НівСіоРгІМ2Ог: С, 37,32/37,26; Н, 2,76/2,62; М, 3,85 (м, 1Н), 3,71-3,64 (см, 2Н), 3,33 (2Н, частково 5,12/4,99; Е, 6,94/7,07. перекривається НООС); МС (ХІАТ") - 483,0; Елеме-
Приклад 38 нтний аналіз розраховано/знайдено для
М-(2,2-Диметилі1,З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4- СтівНіаРзіМ2Оз: С, 39,85/40,12; Н, 2,93/2,84;. М, дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 5,81/5,65; Р, 11,82/11,47.
До розчину, що перемішується, 3,4-дифтор-2- Альтернативно, неочищену білу тверду речо- (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензойної кислоти вину /М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- (4,52г, 11,5ммоль) в свіжеперегнаному тетрагід- фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду суспендували в рофурані (20мл) при -15"С додавали дифенілфо- гептан - СНеосСі (11). Співвідношення було бмл сфоній хлорид (2,85мл, 14,95ммоль). Одержану розчинника на грам твердої речовини. Суспензію реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі протягом при -152С. Додавали М-метилморфолін (1,26мл, ЗОхв. Тверду речовину фільтрували, і сушили у 11,5ммоль) і перемішування продовжували протя- вакуумній печі (20мм Но), 457С протягом 18г, оде- гом 90 хвилин при -152С. До реакційної суміші до- ржуючи білі кристали, Тпл. 131-132760. давали О-(2,2-диметилі1 З|діоксолан-4- Приклад З9А ілметил)гідроксиламін (2,03г, 13,8ммоль) і зали- М-(2,3-Дигідроксипропокси)-3.4-дифтор-2-(2- шали перемішуватись при -152С протягом 30 хви- фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (Форма | Сполуки лин. Додавали М-метилморфолін /(1,9мл, А) 17,25ммоль) і реакційну суміш залишали нагріва- До розчину, що перемішується, М-(2,2- тись до кімнатної температури. Через 17 годин, диметилі|/1,З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4-дифтор-2- суміш розводили етилацетатом і двічі розділяли (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду (0,907тг, насиченим Мансо»з розчином, потім двічі водою і 1,74ммоль) в метанолі (10мл) і воді (мл) при кім- двічі насиченим водним розчином хлориду натрію. натній температурі додавали п-толуолсульфонову
Органічні шари збирали, сушили над сульфатом кислоту (0,032г, 0,17ммоль). Після перемішування натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. протягом 18 годин реакційну суміш концентрували
Одержаний залишок очищали за допомогою хро- у вакуумі і одержаний залишок розділяли між ети- матографії на силікагелі 3:1 гексани/етилацетат. лацетатом і водою. Органічні шари двічі промива-
Відповідні фракції збирали, сушили у вакуумі і кри- ли водою і один раз насиченим водним розчином сталізували з етилацетат/гексани одержуючи М- хпориду натрію. Органічні шари збирали, сушили (2,2-диметилі! З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4- над Маг5О», фільтрували і концентрували у ваку- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід умі одержуючи світло-коричневу тверду речовину, (4,12г, 68,696) як світло-коричневу тверду речови- яку розчиняли в етанолі і висаджували водою оде- ну: Тпл. - 114-1152С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-в) 5 ржуючи /М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2- 11,89 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,53-7,55 (м, 1Н), 7,31- (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід як білу тверду 7,37 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, уУ-16,9, 9,3), 6,60-6,65 (м, речовину (0,387г). Тпл. ї- 83-85"С; "НО яЯМР 1Н), 4,22 (т, 1Н, 9-61), 3,96 (т, 1Н, 9-8,3), 3,76-3,77 (400МГц, ДМСО-ав) 11,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,56
(д, 1Н, 9-11,0), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,19 (дд, 1Н, (д, 1Н) 9У-8,3), 6,58-6,55 (м, 1Н), 4,80 (д, 1Н, 9-3,0),
У-16,6, 9,0), 6,62-6,68 (см, 1Н), 4,82 (д, 1Н, 9-4 2), 4,57 (т, 1Н, 9У-5,9), 3,83-3,81 (м, 1 Н), 3,67-3,65 (м, 4,58 (т, 1Н, 9У-5,5), 3,84-3,87 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 2Н), 3,30 (2Н, під НОО); МС (ХІАТ") - 500,9. Еле- 2Н), 3,3 (2Н, частково перекривається НОС); МО ментний аналіз розраховано/знайдено для (ХІАТ") - 483,0; Елементний аналіз розрахова- СівНізЕБлІМ2Ол: С, 38,42/38,48; Н, 2,62/2,54;. М, но/знайдено для //СівНі«ЕзіМ2гО4:0,3НгО: с, 5,60/5,55; Е, 15,19/14,96. 39,41/39,02; НН, 3,02/2,93; М, 5,75, 5,81; ЕК, Приклад 44 11,69/11,68. 2-(4-Бром-2-фторфеніламіно)-М-(2,3-
Альтернативно, неочищену тверду речовину дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід -(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор- Одержували за способом М-(2,3- 4-йодфеніламіно)бензамід розчиняли в мінімаль- дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- ній кількості етанолу (9595), що кипить. До цього йодфеніламіно)бензамід (Приклад 39): Тпл. 110- розчину, що кипить, додавали воду доки розчин не 11770 (роз). Елементний аналіз розрахова- ставав мутним. Суміш охолоджували до кімнатної но/Знайдено для СівНі«ВгЕзіМ2Оз: С, 44,16/43,86; температури і потім при 0"С протягом 18г. Тверду Н, 3,24/2,97; М, 6,44/6,13; Б, 13,10/12,76; Ву, речовину, що утворилася, фільтрували і сушили у 18,36/18,64. вакуумній печі (20мм Но), 457С протягом 18г, Тпл. Приклад 45 81-8476. 2-(4-Хлор-2-фторфеніламіно)-ІМ-(2,3-
Більш того, неочищену тверду речовину М- дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід (2,3-Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- Тпл. 114,0-114,92С; "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО- йодфеніламіно)бензамід розчиняли в мінімальній дв) 6 11,87 (1Н, с), 8,74 (ІН, с), 7,38 (1Н, дд, кількості етилацетату, що кипить, і до цього розчи- уЕ11,3Гц, 2,3Гц), 7,36 (1Н, м), 7,07-7,20 (2Н, м), ну, що кипить, додавали воду доки розчин не ста- 6,84-6,90 (1Н, м), 4,83 (ІН, ш с), 4,59 (ІН, ш с), вав мутним. Суміш охолоджували до кімнатної 3,84-3,87 (1Н, м), 3,65-3,72 (2Н, м), 3,20-3,40 (2Н, температури і потім при 0"С протягом 18г. Тверду м). Елементний аналіз розраховано/Знайдено для речовину, що утворилася, фільтрували і сушили у СтівНі«СіІЕзіМ2Оз: С, 49,18/49,09; Н, 3,61/3,56;. М, вакуумній печі (20мм Но), 45"7С протягом 18г, Тпл. 7,07/7,03; Е, 14,59/14,45; СІ, 9,07/9,16. 867. Приклад 46
Сполуки Прикладів 40-48 одержували за ме- М-(2,2-Диметил/і1,3|діоксан-5-ілокси)-3,4- тодиками описаними в Прикладах 38 і 39. дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід
Приклад 40 Тпл. х 154-1552С; "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5-Бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- 5 11,93 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н, 9-10,7, дифтор-2-(2-фтор-4-йподфеніламіно)бензамід 1,7), 7,40 (т, 1Н, 9-71), 7,33 (д, 1Н, 9-8,3), 7,21-
Тпл.-172-1742С; "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адв) 6 7,14 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 3,95 (А з АВ, 2Н, 11,92 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 9У-6,8), 7,56 9-10,7), 3,80 (В з АВ, 2Н, 9У-12,2), 3,65 (ш с, 1Н), (д, 1Н, 9-10,7), 7,34 (д, 1Н, 9У-8,3), 6,73 (см, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН); МС (ХІАТУ) - 523,1; Еле- 4,81 (м, 1Н), 4,58-4,57 (м, 1Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), ментний аналіз розраховано/знайдено /- для 3,70-3,67 (м, 2Н), 3,30 (2Н, частково під НОС); МО СіеНівЕзіМ2гОз: С, 43,70/43,76; Н, 3,47/3,44; М, (ХІАТ) - 561,0. Елементний аналіз розрахова- 5,36/5,21; Е, 10,91/110,73. но/знайдено для СівНізВІЕзіМ2гОз: С, 34,25/34,27; Приклад 47
Н, 2,34/2,22; М, 4,99/4,75. 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-
Приклад 41 гідрокси-1-гідроксиметилетокси)бензамід 5-Хлор-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- Тпл. 111-1142С; "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 11,82 (ш с, 1Н), 8,64 (ш с, 1), 7,55 (дд, МН,
Тпл. х 152-155"; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 4У-10,7,1,9), 7,40 (т, 1Н, 9-7,3), 7,34-7,31 (м, 1Н), 11,91 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,34 7,20 (дд, 1Н, 1-16,6, 9,3), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,64 (ш (д, 71Н, 9-8,1Гщ), 6,72 (см, 1Н), 4,81 (д, /1Н, с, 2Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,48-3,44 (м, 4Н); МС 94,1Гуц), 4,58 (т, 1ТН, 9-5,9Гцуц), 3,87-3,84 (м, 1Н), (ХІАТУ - 482,9; Елементний аналіз розрахова- 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,33 (2Н, частково під НОС); МО но/знайдено для СівНі«ЕзіМмгОг: С, 39,85/39,93; Н, (ХІАТУ - 517,0. Елементний аналіз розрахова- 2,93/2,93; М, 5,81/5,51 Р, 11,82/11,72. но/знайдено для СівНізСіІЕзіМгОг: С 37,20/36,88, Н Приклад 48 2,54/2,43, М5,42/5,14, Е 11,03/11,70. 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Приклад 42 йодфеніламіно)-М-гідрокси-1-
М-(2,3-Дигідроксипропокси)-4-фтор-2-(2-фтор- гідроксиметилетокси)бензамід 4-йодфеніламіно)бензамід Тпл. 173-1752С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5
Тпл. х 173-1752С; ІН ЯМР(40ОМГЦц, ДМСО-ав) 6 11,87 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н, 9У-6,3), 7,55 11,86 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 9У-10,3), 7,58 (д, 1Н, 9-9,3), 7,32 (д, 1Н, 99,5), 6,69 (м, 1Н), 4,61 (т, 1Н, 9-7,8), 7,49 (д, 1Н, 9-8,5), 7,27 (т, 1Н, 9-85), (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,48 (м, 4Н); МС (ХІАТУ) - 6,82 (д, 1Н, 9-11,5), 6,69 (т, 1Н, 9У-7,8), 3,94-3,92 516,9/518,9. (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,4 (2Н, під НОО); МО Приклад 49 (ХІАТ") - 465,0. М-КА)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-
Приклад 43 (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (форма | Спо- -(2,3-Дигідроксипропокси)-3,4,5-трифтор-2-(2- луки Б) фтор-4-йодфеніламіно)бензамід Стадія А: До розчину 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Тпл.-157-1602С; "ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адв) 6 йодфеніламіно)бензойної кислоти (39, 3г, 11,82 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,29 100, О0ммоль) в сухому тетрагідрофурані (500мл,
0,2м), в атмосфері азоту, додавали (К)-О-(2,2- 1Н), 3,84-3,85 (м, 1Н), 3,71-3,64 (см, 2Н), 3,33 (2Н, диметилі1,З|ідіоксолан-іліметил)гідроксиламін частково перекривається НОО). (14,7г, 100,О0ммоль), після чого М-метилморфолін Приклад 49А (27,5мл, 0,25моль). Розчин оранжевого кольору М-КА)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2- охолоджували на бані з льодом. По краплям дода- (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (форма І! Спо- вали дифенілфосфоній хлорид (22,9мл, 0,12моль). луки Б)
Утворювалась тверда речовина. Суміш нагрівали Стадія А: До розчину 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- до кімнатної температури і перемішували протя- йодфеніламіно)бензойної кислоти (2,25г, гом 18г. Додавали воду гасячи реакційну суміш і 5,10ммоль) в сухому тетрагідрофурані в атмосфе- тетрагідрофуран випарювали у вакуумі. Масло, що рі азоту при -157С по краплям додавали дифеніл- залишилось, розчиняли в етилацетаті (500мл), фосфоній хлорид (1,2бмл, 6,б6Змоль). Після пере- промивали суміш насиченим водним розчином мішування 20хв, додавали М-метилморфолін хлориду натрію і насиченим бікарбонатом натрію (0,7Омл, 6,375ммоль) і реакційну суміш перемішу- (171) два рази. Етилацетат видаляли і неочищене вали ще 20хв. Додавали (к)-0О-(2,2- масло очищали за допомогою флеш хроматогра- диметил/(/1,З|діоксолан-4-ілметил)гідроксиламін фії (силікагель, гексан-ацетон/2:11) одержуючи М- (0,748г, 5,1ммоль) і реакційну суміш перемішували (в)-2,2-Диметил/і1 З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4- протягом 1 години і після цього додавали М- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід як метилморфолін (0,7мл, 6,37ммоль). Суміш нагрі- майже-білу тверду речовину після висушування у вали до кімнатної температури і перемішували вакуумній печі при 40"С протягом 20г: 41,7г протягом 12г. Реакційну суміш концентрували у (79,895), Тпл. 124-125"С. Забруднені фракції об'єд- вакуумі і потім розводили ЕЮАс. Органічний шар нували і очищали за допомогою другої флеш хро- промивали насиченим Мансоз (2гх), водним роз- матографії використовуючи ті ж самі умови одер- чином хлориду натрію (1х), сушили над Маг», жуючи 2-гу порцію 6,4г (12,390), Тпл. 124-1257С, фільтрували і концентрували. Неочищений про- загальний вихід 48,1г (92,195). "ІН ЯМР (а5-ДМСО): дукт очищали на 5іО» використовуючи 4:1 гек- 11,9 (с, ш, 1), 8,7 (с, ш, 1), 7,6 (д, 1Н, сан/Е(Ас як елюент одержуючи 1,82г (6895) кори- 9у10,99ГЦ), 7,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 4,2 чнево-червоної твердої речовини. (м, 1Н), 4,0 (т, 1Н, 91-8,3Гц, 92-6,8Гц), 3,8 (м, 2Н), Стадія Б: М-(А)-2,2-Диметилі1,З|діоксолан-4- 3,7 (м, 1Н), 1,3 (с, ЗН), 1,2 (с, ЗН); ЗЕ ЯМР(0а5- ілметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
ДМСО): 6 -128,0, -133,1, -144,3; МО: 523 (М'--1). йодфеніламіно)бензамід (0,210г, 0,40ммоль) су-
Стадія Б: М-(В8)-2,2-Диметил/1,3|діоксолан-4- спендували в 10:11 метанол/НгО і додавали ілметокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- пТ5Он-НнгО (0,008г, 0,04ммоль). Суміш перемішу- йодфеніламіно)бензамід (22,3г, 42,7ммоль) су- вали при кімнатній температурі протягом 18Гг, під спендували в метанолі (223мл, 1Омл/г), і розчин час чого всі тверді речовини розчинялись і утво- додавали пт5ОнН-НгО (4/1г, 21,35ммоль) У воді рювався безбарвний прозорий розчин. Розчин (22,3мл). Суміш перемішували при кімнатній тем- розводили ЕТОАс. Органічний розчин промивали пературі протягом 18г, під час чого всі тверді ре- бікарбонатом натрію (2х), водним розчином хло- човини розчинялись одержуючи безбарвний про- риду натрію (1х) і сушили над Маг5О». Після філь- зорий розчин. Розчин о концентрували («|і трування, фільтрат концентрували і перекристалі- екстрагували етилацетатом (2х300мл). Органічний зували з ЕТОАс і гептан. Цю тверду речовину розчин промивали бікарбонатом натрію, сушили промивали гептан-СНесСі» (1:1) і сушили у вакуумі над Мао». Після фільтрування, фільтрат концен- при во одержуючи М-(А)-2,3- трували і випарювали з гептаном одержуючи піну. Дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
До цієї твердої речовини додавали гексан-СНосСі» йодфеніламіно)бензамід як білу тверду речовину, (171, 100мл) і суміш перемішували протягом ЗОхв. (0,136г, 7095). Продукт усихає при 90,8"С, пла-
Утворювалась біла тверда речовина, яку фільтру- виться при 115-117"С. Елементний аналіз показав вали, промивали гексаном. Тверду речовину пере- С 40,92, Н 3,16, М 5,41, ЕЕ 11,30,123,92 (6,7590 кристалізували з гексан-АСОЕЇ одержуючи М-((В)- ЕЮОАсС, 0,9695 гептан). 2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- Приклад 50 йодфеніламіно)бензамід як білі кристали, 13,57г М-(5)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2- (65,995), після чого висушували при 60"С у вакуум- (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (форма | Спо- ній печі протягом З днів. Другу порцію 5,05г одер- луки В) жували з маточного розчину, після перекристалі- Одержували Кі (5)-0-(2,2- зації з тієї ж самої системи розчинників. Загальний диметилі! З|діоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну і вихід 18,62г (90,495): Тпл. 89-9072 (Форма І! Спо- 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензойної луки Б). Об'єднані кристали розтирали у ступці до кислоти за методикою описаною вище для М-|(А)- порошку, і сушили при 60 "С у вакуумній печі про- 2,3-дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- тягом З днів: Тпл. 117-1187С (Форма І Сполуки В); йодфеніламіно)бензаміду: Тпл. 116-1182С (Форма
Іє--2,057 (с-1,12, метанол); Елементний аналіз: ІЇ Сполуки В); і Тпл. 116-118" (Форма І Сполуки
Розраховано для: СівНі«ЕзіМмгОз: С, 39,85; Н, 2,93; В); (4 - 1,777 (с-1,13, метанол). Елементний
М, 5,81; Е, 11,82, І, 26,32. Знайдено: С, 39,95; Н, аналіз: Розраховано для: СівНі«ЕзіїМ2Ол: С, 39,85; 2,76; М, 5,72; Е, 11,71; І, 26,53. "Н ЯМР (400МГЦ, Н, 2,93; М, 5,81; Е, 11,821, 26,32. Знайдено: С,
ДМСО-йв) 5 11,87 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н, 40,01; Н, 2,73; М, 5,84; Р, 11,45; І, 26,42.
У-10,9, 1,5), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, У-16,8, ПРИКЛАД 50А 9,0), 6,61-6,66 (см, 1Н), 4,82 (ш с, 1Н), 4,58 (ш с,
М-(5)-2,3-Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2- мивали насиченим водним розчином бікарбонату (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід (форма І! Спо- натрію (500мл) і водним розчином хлориду натрію луки В) (500мл), і сушили (М9504). Неочищену блідо-
Одержували З (5)-0-(2,2- жовту тверду речовину перекристалізували з ети- диметил/і1,ЗІдіоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну |і лацетат/гексан і сушили при 70"С у вакуумній печі 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензойної одержуючи 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М- кислоти за альтернативної методикою описаною ((5)-2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід вище для М-КА)-2,3-Дигідроксипропокси |-3,4- (З35г, 5490) як блідо-жовті кристали: Тпл. 153-15420; дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду: (Че 3,362 (с-1,04, метанол); "Н ЯМР (й5-ДМСО) 5
Тпл. 118-11976. 12,02 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н),
Приклад 51 7,45 (д, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-|(А)-2,3- 3,88 (м, 2Н), 3,74 (м, ЗН); "ЕЕ ЯМР (49-ДМСО) 5 - дигідроксипропокси1-3,4-дифторбензамід 133,21 (с, 1Р), -137,18 (с, 1Р); МС (т/г2): 534 (68),
Одержували З (К)-О-(2,2- 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Елементний диметил/і1,ЗІдіоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну |і аналіз розраховано/знайдено для 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- СівНізСі2Е2ІМ2Ог: С, 36,05/36,36; Н, 2,46/2,38; М, дифторбензойної кислоти за методикою описаною 5,25/5,30; БЕ, 7,13/7,15; СІ, 13,30/13,76; 1, для /М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4-дифтор-2-(2- 23,80/23,83. фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду: Тпл. 155-156"; Приклад 53
Іс4--5,17 (с-3,5мг/мл, етанол); "Н ЯМР (400МГЦ, 5-Хлор-п-((2(А),З-дигідроксипропокси|-3,4-
ДМСО-йв) 5 12,03 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід 7,66 (д, 1Н, 9У-6,8Гц), 7,47 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 6,68 (т, Одержували Кк (2к)-0-(2,2- 1Н, У-6,6Гу), 4,83 (ш с, 1Н), 4,60 (ш с, 1Н), 3,89- диметил/і1,З|діоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну і 3,92 (м, 1Н), 3,68-3,76 (м, 2Н), 3,30 (2Н, частково Б5-дихлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- перекривається НОС); МС (ХІАТ") - 533,0/53,0; йодфеніламіно)бензойної кислоти за методикою
Елементний аналіз розраховано/знайдено для описаною вище для М-КА)-2,3-
СівНізСіо2ІМ2Ог: С, 36,05/36,04; Н, 2,46/2,25; М, дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5,25/5,10; РЕ, 7,13/7,18; СІ, 13,30,13,50; І, 23,80, йодфентаміно)-бензаміду: Тпл. 142-1432С. "ІН ЯМР 24,02. (400МГц, ДМСО-йв) 5 11,91 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н),
Приклад 52 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 6,72 (см, 5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-|(5)-2,3- 1Н), 4,81 (д, 1Н, 9У-4,1Гц), 4,58 (т, 1Н, 9У-5,9Гу), дигідроксипропокси)|-3,4-дифторбензамід 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,33 (2Н, част-
Стадія А: В 1л одногорлу круглодонну колбу ково під НОО). споряджену магнітною мішалкою додавали розчин Приклад 54
Б-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 5-Хлор-М-(2(5),3-дигідроксипропокси|-3,4- дифторбензойної кислоти (59,6г, 135ммоль) в су- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід хому тетрагідрофурані (З00мл). Розчин охолоджу- Одержували Кі (5)-0-(2,2- вали до 0"С на бані лід-ацетон. До цього розчину диметилі! З|діоксолан-4-ілметил)гідроксиламіну і додавали діїзопропілетиламін (34,вг, 270ммоль), Б-дихлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- (5)-0-(2,2-диметил/1,З|діоксолан-4- йодфеніламіно)бензойної кислоти за методикою ілметил)гідроксиламін (29,7г, 202ммоль), 1- описаною вище для М-КА)-2,3- гідроксибензотриазол (30,93г, 202ммоль), і бензо- дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- триазол-1-ілокси-тріс(ідиметиламіно)фосфонію йодфеніламіно)-бензаміду: Тпл. 157-158; гексафторфосфат (ВОР) (89,32г, 202ммоль). Че- ІФЩ--5,292 (с-1,02, метанол); "Н ЯМР (400МГЦ, рез 30 хвилин, охолоджувальну баню видаляли і ДМСО-дб) 5 11,91 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,58-7,55 (м, реакційну суміш перемішували при кімнатній тем- 2Н), 7,34 (д, 1Н, У-8,1Гц), 6,72 (см, 1Н), 4,81 (д, 1Н, пературі протягом 18г. Розчинник випарювали у у4,1гц), 4,58 (т, 1Н, 9У25,9Гц), 3,87-3,84 (м, 1Н), вакуумі, і залишок розчиняли в діетиловому етері. 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,33 (2Н, частково під. НОО).
Органічний розчин промивали 1095 водним розчи- Елементний аналіз розраховано/знайдено для ном гідроксиду натрію (Зх50Омл) і водним розчи- СівНізСІЕзіМ2Ог: С, 37,20/37,47; Н, 2,54/2,57;. М ном хлориду натрію і сушили (М9504). Розчин 5,42/5,32; Б, 11,03/11,09; СІ, 6,86/6,87; |, концентрували одержуючи /5-хлор-2-(2-хлор-4- 2456/2480. йодфеніламіно)-М-((3)-2,2-диметил(/1,3|діоксолан- Приклад 55 4-ілметокси)-3,4-дифторбензамід (69,9г) як блідо- 2-(4-Бром-2-фторфеніламіно)-М-((А)-2,3- жовту тверду речовину, яку безпосередньо вико- дигідроксипропокси)-3,4-дифторбензамід ристовували на наступній стадії гідролізу. Одержували за способом для /- М-І2,3-
Стадія Б: В Зл одногорлу круглодонну колбу Дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- споряджену магнітною мішалкою додавали розчин йодфеніламіно)бензаміду (Приклад 39) з наступ- 5-хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-М-((3)-2,2- ним винятком: Органічні шари сушили над суль- диметилі! З|діоксолан-4-ілметокси)-3,4- фатом натрію і концентрували одержуючи білу дифторбензаміду (69,9г, 122ммоль) в тетрагідро- піну. Її нагрівали до 1007 у вакуумі (0,5мм) протя- фурані (1,5л) додавали водний розчин хлорводне- гом 1г одержуючи скло: Тпл. 527 (усихає), 70"С вої кислоти (500мл) і реакційну суміш перемішува- плавиться; (о)--4,47 (с-6,8, етанол); "Н ЯМР ли при кімнатній температурі протягом 18Гг. (400МГц, СОзОБ) 5 7,40 (см, 1НІ; 7,29 Ідд, 9У-11,0,
Реакційну суміш концентрували і екстрагували 2,2Гц, 1НІ; 7,16 Ід, 9У-8,5Гц, 1НІ; 6,98 (дд, 9-16 4, етилацетатом (Зх8в0Омл). Органічні екстракти про- оГгц, НІ; 6,73 (см, 1НІ; 3,94 (см, 1НІ; 3,83 Ім, 2НІ;
3,55 м, 2Н)|. Елементний аналіз розрахова- Вихід: 34965; Тпл. 119-1202С; "Н-ЯМР (400МГЦц; но/Знайдено для СівНі«ВІЕзіМгО4: С, 44,16/43,77; ДМСО-йв) 6 11,96 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,59 (м, 2Н),
Н, 3,24/3,36; М, 6,44/6,09; г, 13,10/12,64; Ве, 7,35 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦ), 6,71 (м, 1Н), 6,48 (дд, 1Н, 18,36/18,24. 914,4, 6,8ГуЦ), 4,17 (д, 1Н, 9-14 ,2Гцу), 3,98 (м, ЗН),
Сполуки Прикладів 56-61 одержували за до- 3,84 (м, 2Н); "Е-ЯМР (376МГц; ДМСО-ав) 6 -127,60 помогою загальної методики Прикладу 1. (с, 1Р), -134,09 (д, 1Е, 9-15,2Гц), -140,45 (д, 1Е,
Приклад 56 9-17,7Гц); МО (ХІАТ) 511,0 (М-1, 100); ІЧ (КВ) 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 1646 (С-О розтягнутий), 1608см". Елементний вінілоксиетокси)бензамід аналіз розраховано/знайдено для Сі17НізСІЕзіМ2Оз:
Вихід: 5595; Тпл. 141,5-143,0'С; "НО яЯМР С, 39,83/39,78; Н, 2,56/2,57; М, 5,46/5,36. (400МГц, ДМСО-йв) 5 12,01 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), Приклад 61
ТТ (д, 9-17 гу, 1), 7,51-7,42 (М, 2 Н), 7,27 (ддд, 5-Бром-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 929,0, 8,8, 7,8ГЦ, 1Н), 6,59 (дд, У-8,6, 6,4Гц, 1), йодфеніламіно)-М-(2-вінілоксиетокси)бензамід 6,49 (дд, 9-14,2, 6,6ГЦ, 1Н), 4,19 (д, 9-14 .1Гц, 1), Вихід: 3995; Тпл. 128-1302С; "Н-ЯМР (400МГЦц; 4,06 (ш с, 2Н), 3,98 (д, У-6,6Гц, 1Н), 3,87 (ш с, 2Н); ДМСО-дв) 6 11,95 (с, 1Н),. 8,67 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 196 ЯМР (376МГц, ДМСО-ав) 6 -132,4, -141,4; МС уб,АГгЦ), 7,57 (дд, 1Н, 9-10,7, 1,7Гц), 7,935 (д, 1Н, (ХІАТ) - 495,1; МС (ХІАТ) - 493,0. Елементний 981), 6,72 (м, 1Н), 6,48 (дд, 1Н, 9У-14,4, 6,6Гц), аналіз розраховано/знайдено для С17Ні«СІЕгІМ2Оз 4,17 (д, 1Н, 9-14,2Гцу), 3,98 (м, ЗН), 3,83 (с, 2Н); з 0,08моль залишкового СеНіа: С, 41,86/41,90; Н, 192-ЯМР (376МГц; ДМСО-йв) б -126,37 (с, 1Р), - 3,04/2,91; М, 5,59/5,72. 127,54 (с, 1Р), -140,31 (д, 1Е, 917,7 Гц); МС (ХІАТ")
Приклад 57 558,9 (100), 556,9 (Ма1, 98); МС (ХІАТ) 556,9 (31), 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4,5-трифтор-М- 554,9 (М-1, 32), 468,9 (100); ІЧ (КВг) 1644 (СО роз- (г-вінілоксиетокси)бензамід тягнутий), 1607, 1515, 1490см". Елементний ана-
Вихід: 2595; Тпл. 115-1167С; "Н-ЯМР (400МГЦ; ліз розраховано/знайдено для С7НізВгЕзіМ2Оз: С,
ДМСО-йв) 6 11,96 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 36,65/36,71; Н, 2,35/2,23; М, 5,03/4,97. 9щ1,7Гуц), 7,59 (м, 1Н), 7,44 (дд, 1Н, 9-86, 1,7Гц), Сполуки Прикладів 62-64 одержували за до- 6,54 (м, 1Н), 6,47 (дц, 1Н, 9У-14,2, 6,6Гц), 4,15 (д, помогою загальної методики Прикладу 12. 1Н, 9-14,2Гу), 4,02 (с, 2Н), 3,96 (дд, 1Н, 9-6,9, Приклад 62 1,7 Гу), 3,83 (с, 2Н); ""Г-ЯМР (376МГц; ДМСО-ав) 5 - 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 137,08 (д, 1Р, 9-20,2Гц), -140,97 (с, 1Р), -154,65 (с, дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід 1); МС (ХІАТУ) 513,0 (Ма1, 100); МС (ХІАТ") 511,0 Тпл. 2 179-1812С; "Н ЯМР (400МГц; ДМСО-ав) (М-1, 65), 424,9 (100); ІЧ (КВ) 1647 (С-О розтягну- 5 11,36 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н, 9У-6,8), 7,72 тий), 1621, 1488см". Елементний аналіз розрахо- (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н, 9У-8,5), 6,59 (м, 1Н), 4,55 (т, 1Н, вано/знайдено для Сі7НізСІЕзіМмгОз: С, 39,83/40, 04; 96,4), 3,20 (д, 2Н, 95,9), 1,09 (с, 6Н); МС (ХІАТ")
Н, 2,56/2,54; М, 5,46/5,32. - 574,9/576,9. Елементний аналіз розрахова-
Приклад 58 но/знайдено для С17Ні5ВІСІЕ2ІМ2Оз: С 35,48/35,56, 4-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Н2,63/2,53, М 4,87/4,71, Е 6,60/6,68. вінілоксиетокси)бензамід Приклад 63
Вихід: 4495; Тпл. 103,5-1042С; 1 Н-ЯМР 3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-1,1-диметилетокси)- (400МГц; ДМСО-йв6) 5 11,90 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід 7,69 (дд, 1Н, 9-10,5, 2,0ГЦ), 7,60 (м, 1Н), 7,49 (д, Тпл. 2 175-176"; "Н ЯМР (400МГц; ДМСО-ав) 1Н, 9-8,3Гц), 7,27 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н, 9У-11,7Гу), 5 11,29 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,41 (м, 6,70 (м, 1Н), 6,52 (дд, 1Н, 9У-14,4, 6,8Гц), 4,20 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н, 9У-8,3), 7,32 (к, 1Н, 9У-16,4, 8,8), 1Н, 9У-14,4, 2,0Гцу), 4,09 (м, 2Н), 3,98 (дд, 1Н, 9У-6,8, 6,38 (м, 1Н), 4,59 (ш с, 1Н), 3,15 (д, 2Н, 9У-4,9), 2,17 1,7 Гу), 3,90 (м, 2Н); "Б-ЯМР (376МГц; ДМСО-дв) 5 (с, ЗН), 1,08 (с, 6Н); МС (ХІАТ") - 477,0. Елемент- -106,73 (с, 1Р), -124,58 (с, 1Р); МС (ХІАТ"У) 461,0 ний аналіз розраховано/знайдено для (Ма1, 100); МС (ХІАТ) 459,0 (М-1, 100); ІЧ (КВг) СівНіоР2ІМ2гОз (0,05ек. СНеСіг): С 45,12/44,73,. Н 1641 (СО розтягнутий), 1602см"!. Елементний ана- 4,01/3,96, М 5,83/5,54, Е 7,91/7,71. ліз розраховано/знайдено для Сі17Ні5ЕгІМ2гОз: С, Приклад 64 44,37/44,42; Н, 3,29/3,28; М, 6,09/5,89. 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3.4-дифтор-М-(2-
Приклад 59 гідрокси-2-гідроксипропокси)бензамід 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ІМ-(2- Вихід: 1795; Тпл. 140-1532С; "Н-ЯМР (400МГЦ; вінілоксиетокси)бензамід ДМСО-ав) 6 11,94 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н,
ІН-ЯМР (400МГЦц; ДМСО-сйв) 6 11,89 (с, 1Н), 91,5Гуц), 7,48 (дд, 1Н, 9-85, 2,0Гц), 7,42 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,57 (дд, 11,0, 1,7Гц, 1Н), 7,41-7,32 (м, 7,25 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 2 Н), 7,20 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,46 (дд, 9-14,2, 1,12 (с, 6Н); Е-ЯМР (376МГц; ДМСоО-ав) 5 -132,53 б,8ГЦ, 1), 4,17 (дд, 9У-14,2, 1,5Гц, 1Н), 4,00 (ш с, (с, 1), -141,45 (д, 1Р); МС (ХІАТ"У) 496,9 (Ма, 2Н), 3,97 (дд, 9У-6,7, 1,8Гц, 1 Н), 3,84 (ш с, 2 НУ; "Е- 100); МС (ХІАТ) 495,0 (М-1, 48), 406,9 (100); ІЧ
ЯМР (376МГц; ДМСО-йв) 5 -128,1 (с, 1Р), -133,1 (с, (КВ) 1637см" (0-0 розтягнутий). Елементний 1Р), -144,3 (д, 17,7ГЦц, 1Р). Елементний аналіз роз- аналіз розраховано/знайдено для С17НівСІЕ2ІМ2Оз раховано/знайдено для Сі7НіаЕзіМ2Оз: С, з 0,0З3моль залишкового ацетону: С, 41,18/41,57; 42,70/42,30; Н, 2,95/2,92; М, 5,86/5,52. Н, 3,27/3,14; М, 5,62/5,31.
Приклад 60 Сполуки Прикладів 65-76 одержували за до- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- помогою загальної методики Прикладу 38. йодфеніламіно)-М-(2-вінілоксиетокси)бензамід Приклад 65
3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- Н,3,92/3,93; М, 5,74/5,995 Б, 7,78/7,64; |, гідрокси-1,1-диметилетокси)бензамід 25,99/25,84.
Тпл. хх 182-1832С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) Приклад 71 11,25 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 9-11,0), 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 7,39 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н, 9-81), 7,24 (дд, 1Н, дифтор-М-(1- уУ-16,9, 9,5), 6,59-6,56 (м, 1Н), 4,58, (м, 1Н), 3,16 (д, гідроксиметилциклопропілметокси)бензамід 2Н, 926,3), 1,08 (с, 6Н); МС (ХІАТ"У) - 481,0. Елеме- Тпл. 152,6-153,9"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- нтний аналіз розраховано/знайдено для дв) 5 11,88 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,69
Сі7НівЕзіМ2Оз (-0,47 СаНевОг2): С, 43,47/43,86; Н, (ІН, д, 9У-6,6Гц), 7,45 (1Н, д, 9У-8,5Гц), 6,63-6,67 3,82/3,40; М, 5,37/5,60. (ІН, м), 4,53 (ІН, ш с), 3,73 (2Н, с), 3,33 (2Н, с),
Приклад 66 0,36 (АН, 9У-4,9Гц). Елементний аналіз розрахова- 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- но/Знайдено для СівНі5ВІГСТЕ»2ІМ2О: с, йодфеніламіно)-М-(2-гідрокси-1,1- 36,79/37,21; Н, 2,57/2,57; М, 4,77/4,64; Р, 6,47/6,58; диметилетокси)бензамід І, 21,60/21,78.
Тпл. «178-180; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО- айв) 6 Приклад 72 11,91 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 9-71), 7,56 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М- (д, 1Н, 9У-11,0), 7,33 (д, 1Н, 9У-8,3), 6,69-6,65 (м, (3,3,3-трифтор-2-гідроксипропокси)-бензамід 1Н), 4,57 (т, 1Н, 9-61), 3,19 (д, 2Н, 9-66), 1,10 (с, Тпл. 175,2-175,5"С; "ІН ЯМР (400МГц, ДМСО- 6Н); МС (ХІАТ") - 514,9/516,9. Елементний аналіз дв) 5 12,00 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 7,47 (1Н), 7,40 (1Н, розраховано/знайдено для Сі17Ні5СІЕзіМгОз: С, м), 7,33 (ІН, а), 7,12 (1Н, дд, У-16,6Гц, 9,3Гц), 6,54 39,67/39,99;5 НН, 2,94/2,74; М, 5,44/5,31; БЕ, (ІН, ш с), 6,44 (1Н, дд, уУ-8,3Гц, 5,3Гцу), 4,24 (1Н, 11,07/11,05. м), 3,83-3,98 (2Н, м), 2,18 (ЗН, с). Елементний ана-
Приклад 67 ліз розраховано/знайдено для Сі17Ні4Е5ІМ2Оз: С, 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)м--(2- 39,56/39,87; НН, 2,73/266; М, 5,43/5,30; РЕ, гідрокси-2-метилпропокси)бензамід 18,40/18,32:1,24,58/24,63.
Тпл. 156,7-156,9"2; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- Приклад 73 дв) 6 11,85 (1Н, с), 8,70 (ІН, с), 7,55 (1Н, дд, 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- уЕ10,8Гц, 1,9Гц), 7,33-7,37 (2Н, м), 7,17 (ІН, дд, дифтор-М-(3,3,3-трифтор-2- у16,7 Гу, 9,4Гу), 6,62-6,67 (1Н, м), 4,57 (1Н, ш с), гідроксипропокси)бензамід 3,58 (2Н, с), 1,09 (6Н, с). Елементний аналіз роз- Тпл. 186,9-187,32С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- раховано/Знайдено для Сі7НівЕзіМ2Оз: с, дв) 6 12,16 (1Н, с), 8,77 (1ІН, с), 7,80 (1Н, дд, 42,52/42,А8; Н, 3,36/3,21; М, 5,83/567; РЕ, уЕ7,ОГЦ, 1,5 Гц), 7,75 (1Н, д, 91,7 ГЦ), 7,47 (1Н, дд, 11,87/11,51; І, 26,43/26,38. 9у8,6ГЦ, 1,9Гц), 6,66 (1Н, дд, У-8,5Гц, 5,9Гц), 6,55
Приклад 68 (ІН, ш с), 4,31 (1Н, м), 3,92-4,07 (2Н, м). Елемент-
З3,4-Дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)- ний аналіз розраховано/Знайдено для 2-(4-йод-2-метилфеніламіно)бензамід СчівНіоВігСіІЕ5ІМ2Оз: С, 31,22/31,52; Н, 1,64/1,60;
Тпл. 136,2-136,52С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- М,4,55/4,46; Е, 15,43/15,39; 1, 20,62/20,87. дв) 5 11,90 (ІН, с), 8,49 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, Приклад 74 уЕ1,7Гу), 7,34-7,А1 (2Н, м), 7,14 (1Н, дд, 9-16 ,6Гц, 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- 9,3Гу), 6,45 (1Н, дд, 9У-8,4Гц, 5,6Гц), 4,97 (1Н, с), І(Ітранс-(2-гідроксиметил- 3,69-3,79 (ЗН, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,21 (ЗН, с), циклопропілметокси)|бензамід 2,21 (ЗН). Елементний аналіз розрахова- Тпл. 128,5-128,7"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- но/Знайдено для СівНіоР2ІМ2Оз: С,43,92/44,14; дв) 6 11,71 (1Н, с), 8,69 (ІН, с), 7,54 (1Н, дд,
Н,3,89/3,88; М,5,69/5,59; Е, 7,72/7,79; 1, 25,78/25,89. уЕ10,9ГЦ, 1,5Гц), 7,32-7,36 (2Н, м), 7,17 (1Н, дд,
Приклад 69 у16,6Гуц, 9,3Гц), 6,60-6,66 (1Н, м), 4,43 (1Н, т, 5-Бром-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- 95,6Гцу), 3,54-3,65 (2Н, м), 3,14-3,34 (2Н, м), 0,85- дифтор-М-(2-гідрокси-3-метоксипропокси)бензамід 0,89 (2Н, м), 0,34-0,41 (2Н, м). Елементний аналіз
Тпл. 139,5-140,1"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- розраховано/Знайдено для / СівНівєЕзіМмгОз: С, дв) 6 12,03 (1Н, с), 8,83 (1Н, с), 7,50-7,76 (2Н, м), 43,92/44,23; 13,3,28/3,23; М, 5,69/5,54;. КЕ, 7,47 (1Н, дд, У-8,6Гц, 1,5Гц), 6,65-6,69 (1Н, м), 4,98 11,58/11,47; І, 25,78/25,58. (1Н, с), 3,70-3,90 (ЗН, м), 3,31 (2Н, м), 3,22 (ЗН, с). Приклад 75
Елементний аналіз розраховано/Знайдено для 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-
Сі17Ні5ВГСТЕ2ІМ2Оа: 0,34,52/34,92; Н.2,56/2,54;. М, йодфеніламіно)-М-Ітранс-(2-гідроксиметил- 4,7А/А,67; ЕР, 6,42/6,48; І, 21,45/21,12. циклопропілметокси)|бензамід
Приклад 70 Тпл. 152,5-153,1"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- 3,4-Дифтор-М-(1- дв) 6 11,76 (1 Н, с), 8,65 (1Н, с), 7,56 (1Н, м), 7,52- гідроксиметилциклопропілметокси)-2-(4-йод-2- 7,53 (1Н, м), 7,32 (1Н, д, У-8,5Гуц), 6,66-6,72 (1Н, метилфеніламіно)бензамід м), 4,44-4,47 (1Н, м), 3,54-3,62 (2Н, м), 3,12-3,42
Тпл. 165,4-165,6"С; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- (2Н, м), 0,81-0,89 (2Н, м), 0,32-0,40 (2Н, м). Елеме- дв) 5 11,74 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, нтний аналіз розраховано/Знайдено для у1,5ГЦ), 7,31-7,36 (2Н, м), 7,11 (1Н, дд, 9У-16,5Гц, СівНі5СІЕзІМ2Оз: С, 41,05/41,00; Н, 2,87/2,96; М, 9,4 Гу), 6,43 (1Н, дд, У9-8,3Гц, 5,6Гц), 4,55 (ІН, ш с), 5,31/5,13; Е, 10,82/10,48; І, 24,09/24,33. 3,67 (2Н, с), 3,33 (2Н, с), 2,17 (ЗН, с), 0,36 (4Н, Приклад 76 9у4,9Гц). Елементний аналіз розрахова- М-(2,3-Дигідрокси-3-метилбутокси)-3,4-дифтор- но/Знайдено для СіоНіоЕР2ІМ2Оз: С,46,74/А46,87; 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензамід
Тпл. - 180-1832С; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) метилфеніламіно)-М-(2-метиламіно- 11,85 (с, 1Н), 8,69 (ш с, 1Н), 7,56 (д, 1Н, 9У-10,7), етокси)бензамід (272мг) як білий порошок: Тпл. 7,40 (м, 1), 7,35 (д, 1Н, 9У-9,0), 7,20 (дд, 1Н, 183-185 (роз); "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 10,33 9-16,6, 8,3), 6,65 (м, 1Н), 4,87 (ш с, 1Н), 4,31 (С, (с, 1Н), 7,69 (т, 9У-7,0Гц, 1), 7,46 (д, 9У-1,7Гц, 1Н), 1Н), 4,07 (д, 1Н, 9-9,8), 3,65 (т, 1Н, 99,8), 3,44- 7,33 (дд, уУ-8,6, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,95 (пр к, У59,0Гц, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 1,05 (с, ЗН), 0,97 (с, ЗН); МС (ХІАТ"У) - 6,40 (т, 9-7,8ГЦ, 1Н), 3,87 (ш т, У-4,АГц, 2Н), 2,82 511,1. Елементний аналіз розраховано/Знайдено (ш с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗНМ); РЕ ММА для СівНівЕзІМ2О4 (0,22 ек СаНевО»): С, (376МГц, ДМСО-дбв) 5 -137,7 (д, 9У-7,6Гц), -143,3 (д, 42,82/43,20; Н, 3,76/3,61; М, 5,29/5,15. У-20,2ГцЦ). Елементний аналіз розрахова-
Приклад 77 но/Знайдено для Сі7НівЕг2ІМзО20,07 СаНіоО: С, 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-3,4-дифтор-М-(2- 44,50/44,61; Н, 4,01/3,97; М, 9,01/8,72. феніламіноетокси)бензамід Приклад 79
Вказану в заголовку сполуку одержували за З3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Ім-(2- способом описаним в Прикладі 1. Білу тверду ре- метиламіноетокси)бензаміду гідрохлоридна сіль човину: Тпл. 157,82; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) Стадія А: Розчин 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 5 11,3 (с, 1), 7,70 (м, 2Н), 7,44 (дд, У-8,6ГЦ, йодфеніламіно)бензойної кислоти (3,11г, 1,95ГЦ, 1), 7,01 (т, У-8,1Гцуц, 2Н), 6,94 (т, У-9,2Гц, 7,91ммоль) в тетрагідрофурані (20мл) охолоджу- 1Н), 6,47 (м, 4Н), 5,58 (ш т, 9-5,1ГцЦ, 1Н), 3,91 (т, вали на -40"С бані і обробляли М- 9У5,ГЦ, 2Н), 3,19 (к, уУ-56Гц, 2Н); ЗЕ ЯМР метилморфоліном (0,87мл, 7,9ммоль). по краплям (376МГц, ДМОСО-йв) 6 -139,77 (с, 1Р), -143,39 (д, протягом 5хв додавали дифенілфосфоній хлорид 9-20,2ГЦ, 1Р). (2,00мл, 10,5ммоль) і реакційну суміш перемішу-
Приклад 78 вали протягом 90Охв, під час чого температура бані 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- повільно піднімалась до 0 "С. Реакційну суміш метиламіноетокси)бензамід знову охолоджували до -40"С і додавали (2-
Стадія А: До розчину (2- амінооксиетил)метилкарбамінової кислоти трет- амінооксиетил)метилкарбамінової кислоти трет- бутиловий естер (2,00г, 10,5ммоль) як розчин в бутилового естеру (0,63г, 3,31ммоль) і діїзопропі- тетрагідрофурані (бмл). Через 10хв додавали М- летиламіну (0,бмл, 3,44ммоль) в диметилфор- метилморфолін (1,3З3мл, 12,1ммоль). Баню зали- маміді (1Омл) додавали 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2- шали нагріватись до кімнатної температури протя- метилфеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- гом 4г і реакційну суміш в подальшому перемішу- феніловий естер (1,66г, 2,99ммоль). Одержану вали протягом ночі. Реакційну суміш розводили реакційну суміш перемішували 5г при кімнатній етилацетатом (40мл) і промивали насиченим вод- температурі і концентрували при пониженому тис- ним розчином хлориду амонію (2х1Омл). Органічні ку. Залишок розводили ефіром (100мл), промива- розчини сушили над сульфатом магнію, концент- ли водою (2х25мл) і водним розчином хлориду рували і очищали за допомогою хроматографії на натрію (2х25мл), сушили над сульфатом магнію і силікагелфі Елюювали 3595 етилацетат-гексани концентрували у вакуумі. Залишок очищали за одержуючи (2-Ц1-ІЗ3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- допомогою хроматографії на силікагелі. Елюювали йодфеніламіно)феніл|- дихлорметаном одержуючи (2-(11-ІЗ,4-дифтор-2-(4- метаноїл)аміноокси)етил|метилкарбамінової /кис- йод-2- лоти трет-бутиловий естер (3,28г, 7390 вихід) як метилфеніламіно)феніл|метаноїл)аміноокси) - майже білу піну; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 6 етил|метилкарбамінової кислоти трет-бутиловий 11,84 і 11,75 (ш с, 1Н загалом), 8,66 (ш с, 1Н), 7,54 естер (1,05г, 62965) як білу піну: "Н ЯМР (400МГЦ, (дд, У-10,9, 1,6Гц, 1), 7,36 (ш т, У-8,8Гц, 1), 7,33
ДМСО-ов) 5 11,85 і 11,80 (ш с, 1Н), 8,49 (ш с, 1Н), (ш д, у-8,8Гц), 7,20 (м, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 3,85 (т, 7,50 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,35 (д, У-8,3Гц, 1Н), 7,14 у-5,2ГЦ, 2Н), 3,34 (ш с, 2Н), 2,81 і 2,79 (ш с, ЗН (м, 1Н), 6,46 (дд, 4-7,8, 5,9ГЦ, 1Н), 3,85 (ш с, 2Н), загалом), 1,34 і 1,32 (с, 9Н загалом); УЕ ЯМР 3,35 (ш с, 2Н), 2,79 (ш с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,36 і (3/6МГц, ДМСО-ав) 6 -128,0 (д, 9У-32,9ГЦ), -139,0, - 1,33 (с, 9Н); "Е ЯМР (376МГц, ДМСО-дв) 6 -132,9, - 144,2 (д, У-17,7Гу); МО (ХІАТ) - 564,1. 143,3 (д, 9-17,7Гуц); МС (ХІАТУ) - 562,1. Стадія БОС (2-(41-І3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-
Стадія Б: Трифтороцтову кислоту (3,Омл, йодфеніламіно)феніл|метаноілу-
ЗОммоль) додавали до 0С розчину (2-(1-І3,4- аміноокси)етил|метилкарбамінової кислоти трет- дифтор-2-(4-йод-2- бутиловий естер (3,28г, 5,80ммоль) розчиняли в метилфеніламіно)феніл|метаноїл)аміноокси)етилі- ефірному розчині хлороводню (20мл, 1,0М в діе- метилкарбамінової кислоти трет-бутилового есте- тиловому етері). Одержаний розчин перемішували ру (0,75г, 1,3ммоль) в дихлорметані (12мл). Одер- при кімнатній температурі протягом 48г, під час жаний розчин перемішували 2,5г при 0"С і розво- чого утворювалась біла тверда речовина. Додава- дили ефіром (50мл). Додавали воду (20мл) і ли гексани (20мл) і реакційну суміш інтенсивно інтенсивно перемішували, рН водного шару дово- перемішували ще протягом 20хв. Реакційну суміш дили до рН 8 використовуючи насичений водний фільтрували і залишок на фільтрі збирали шпате- розчин бікарбонату натрію. Гетерогенну суміш лем. Тверду речовину промивали гексанами перемішували ЗОхв і осад видаляли фільтруван- (5Омл) і ефіром (20мл) і сушили у вакуумі одержу- ням і промивали вода-етанол (2:1) і ацетоном. ючи вільнотекучий червоно-коричневий порошок
Тверду речовину (471мг) сушили протягом ночі у (2,46г, 8595 вихід). Перекристалізували з ацетоніт- вакуумі і в подальшому обробляли гарячим мета- рилу одержуючи безбарвні голки: Тпл. 173-1762С; нолом і сушили при 70"С при пониженому тиску ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 12,27 (с, 1Н), 8,76 (ш одержуючи 3,4-дифтор-2-(4-йод-2- с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 9У-11,0, 1,9Гц, 1Н),
7,47 (дд, 9-71, 6,3Гц, 1Н), 7,33 (д, У-8,3Гц, 1Н), Стадія В: Гідрохлоридну сіль одержували об- 7,23 (дт, У-7,6, 9,2Гц, 1Н), 6,64 (тд, 9У-8,8, 42Гц, робкою розчину 3,4-дифтор-2-(4-йод-2- 1Н), 4,05 (т, 4,9Гц, 2Н), 3,11 (ш с, 2Н), 2,56 (т, метилфеніламіно)-Іч-(2-(2,2,2-трифтор-
У а,вгц, ЗН); ЗЕ ЯМР (376МГуц, ДМСО-ав) 5 -128,2 етиламіно)етокси|бензаміду (375мг, 0,708ммоль) в (т, 9уж10,1Гц), -132,5 (д, 9У-202Гц), -144,0 (д, ефірі (Змл) ефірним розчином хлороводню (2мл, 20,2Гц). Елементний аналіз розраховано/Знайдено 1,0М в ефіром) і висаджували додаванням гексанів для СівєНієЕзіМзО2СіІ: С, 38,31/38,20; Н, 3,21/3,10; (5Омл). Одержану тверду речовину сушили у ваку-
М, 8,38/8,34; Е, 11,36/11,21; СІ, 7,07/7,05. умі при 75"С протягом ночі одержуючи блідо-
Приклад 80 жовтий порошок: "Н ЯМР (400МГЦц, Ацетон-айв) 6 3,4-Дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-ІМ-(2- 12,35 (ш с, 1Н), 8,84 (ш с, 1Н), 7,73 (ш с, 1Н), 7,54 (2,2,2-трифторетиламіно)стокси|-бензамід; гідро- (с, 1Н), 7,40 (дд, 9У-8,АГц, 1,9Гц, 1Н), 7,00 (прибли- хлорид зно к, У8,4Гц, 1Н), 6,58 (дд, 9У-8,4Гцу, 6,40ГцЦ, 1),
Стадія А: Діетилазодикарбоксилат (3,бОомл, 4,АЗ (ш с, 2Н), 4,17 (ш к, 2Н), 3,59 (ш с, 2Н), 2,30 (с, 22,9ммоль) додавали по краплям протягом З0хв ЗН); Е ЯМР (376МГЦ, Ацетон-йв) 6 -68,39 (с, ЗЕ), - до розчину, що містить, О-(2-(2,2,2- 133,07 (с, 1Р), -143,20 (с, 1є). Елементний аналіз трифторетиламіно)етилігідроксиламін (3,19г, розраховано/Знайдено для / СівНі7Е5ІМазО»--0,86 22,3ммоль, одержували як описано в у. Ат. Спет. НС: С, 38,57/38,77; Н, 3,21/3,04; М, 7,49/7,19; СІ, бос. 1979, 10.1, 4300), трифенілфосфін (6,05г, 5,44/5,66. 23,1ммоль) і М-гідроксифталімід (3,65г, Приклад 81 22,А4ммоль). Одержану реакційну суміш перемішу- 2-(2-Хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2- вали при кімнатній температурі. Через 20г реак- гідроксиетокси)-М-метилбензамід ційну суміш концентрували і залишок розчиняли в Розчин 2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-4-фтор-М- бомл гарячого хлороформу. Після охолодження (2-гідроксиетокси)бензаміду (0,460г, 1,02ммоль) в випадав діетил 1,2-гідразиндикарбоксилату. Осад диметилформаміді (1Омл) послідовно обробляли фільтрували і фільтрат концентрували і розводили карбонатом калію (0,61г, 4,4ммоль) і йодметаном ефіром. Додавали окремий кристал трифенілфо- (0,075мл, 1,2ммоль). Одержану реакційну суміш сфіноксиду викликаючи утворення осаду . Одер- перемішували 1г при кімнатній температурі, роз- жаний осад видаляли фільтруванням, фільтрат водили надлишком води і екстрагували етилаце- концентрували у вакуумі і хроматографували на татом. Органічні екстракти промивали водним роз- силікагелі. Елюювали гексани-етилацетат (21) чином хлориду натрію, сушили над сульфатом одержуючи 2-І2-(2,2,2- магнію і концентрували у вакуумі. Хроматографія трифторетиламіно)етокси|ізоіндол-1,3-діон (4,05г, на силікагелі давала білу тверду речовину (200мгГ). 6395 вихід) як безбарвне масло: "Н ЯМР (400МГЦ, Наступне очищення за допомогою хроматографії
СОСІз) 5 7,84-7,73 (м, 4Н), 4,30 (т, 9-4 ,8Гц, 2Н), на С-18 з оберненою фазою на силікагелі (30905 3,26 (к, 9У-9,5Гц, 2Н), 3,00 (т, У-4,9Гц, 2Н), 2,33 (ш вода-ацетонітрил) давало 2-(2-хлор-4- с, 1Н); МО (ХІАТУ) - 289,0. йодфеніламіно)-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-М-
Стадія Б: Дихлорметан (5мл) додавали до 2- метилбензамід (139мг, 2995 вихід) як білу піну: "Н (2-(2,2,2-трифторетиламіно)етокси|-ізоіндол-1,3- ЯМР (400МГц, Ацетон-айв) 5 8,45 (с, 1Н), 7,79 (д, діону (0,46г, 1,6ммоль) і одержаний розчин охоло- у-2,0ГЦ, 1Н), 7,69 (дд, У-8,8, 6,6Гц, 1Н), 7,60 (дд, джували до 0"С. Додавали метилгідразин У-8,5, 2,0ГЦ, 1), 7,28 (д, 9У-8,5ГЦ, 1), 7,09 (дд, (0,086мл, 1,62ммоль) і одержаний розчин перемі- 911,4, 2,3ГЦ, 1), 6,77 (тд, уУ-8,6, 2,5Гц, 1Н), 3,90 шували при кімнатній температурі протягом г. (т, Ух2Н), 3,85 (ш м, ОН), 3,58 (т, У-4,5Гц, 2Н), 3,38
Додавали ефір (20мл), осад фільтрували і фільт- (с, ЗН); ""Е-ЯМР (376МГу, Ацетон-йв) 6 -109,8 (дд, рат концентрували у вакуумі. Додавали диме- у-10,1, 7,6Гц); МС (ХІАТ") - 465,0. тилформамід (5мл) і одержаний розчин обробляли Приклад 82 послідовно 3,4-дифтор-2-(4-йод-2- Оцтової кислоти 2-(1-І3,4,5-трифтор-2-(4-йод- метилфеніламіно)бензойної кислоти пентафтор- 2-метилфеніламіно)феніл|- феніловим естером (0,847г, 1,51ммоль) і діїзопро- метаноїл)аміноокси)етиловий естер пілетиламіном (0,6Омл, З,4ммоль). Одержану реа- До с розчину 3,4,5-трифтор-М-(2- кційну суміш перемішували протягом ночі, гідроксиетокси)-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)- розводили етилацетатом і промивали водою (4х) і бензаміду (0,25г, 0,53бммоль) в ТГФ (10,72мл) насиченим водним розчином хлориду натрію, су- додавали триетиламін (0,11Змл, 0,804ммоль). Че- шили над сульфатом магнію і концентрували у рез 5хв, до холодного розчину додавали ацетил- вакуумі. Очищали за допомогою хроматографії на хлорид (0,039мл, 0,536бммоль), після чого негайно силікагелі (гексани-етилацетат, 1:11) одержуючи утворювався осад. Після перемішування протягом 3,4-дифтор-2-(4-йод-2-метилфеніламіно)-М-(2- 5Охв при 0-5"С, реакційну суміш розділяли між (2,2,2-трифторетиламіно)етокси|бензамід (0,70Гг, водою (20мл) і етилацетатом (20мл). Водний шар 8395 вихід) як смолоподібну піну: "Н ЯМР (400МГЦ, екстрагували етилацетатом (20мл). Органічні ша-
Ацетон-йв) 5 10,98 (ш с, 1Н), 8,69 (ш с, 1Н), 7,52 (ш ри об'єднували і сушили над безводним сульфа- с, 2Н), 7,39 (дд, У-8,6Гц, 2,0Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), том магнію. Одержану суміш фільтрували і зали- 6,55 (дд, У-9,6Гц, 6,А4Гц, 1), 3,27 (к, У-10,0Гц, 2Н), шок на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат 2,90 (ш т, 9У-4,9Гц, 2Н), 2,82 (ш с, 2Н), 2,30 (с, ЗН); концентрували у вакуумі одержуючи жовте масло 196 ЯМЕР (376МГЦ, Ацетон-дв) 6 -73,1 (т, 9-10,0Гц, (0,1755г). Хроматографували неочищене масло
ЗЕ), -133,8 (с, 1Р), -143,2 (с, 1Р); МС (ХІАТ") - використовуючи градієнт гексани і етилацетат. 530,0. Об'єднували фракції і видаляли розчинник у ваку- умі одержуючи тверду речовину. Тверду речовину перекристалізували з суміші гексани/ацетон одер- 1Н, 9У-9,8Гц), 7,01-7,04 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 4,81 жуючи 0,0221г (895) твердої речовини; "Н ЯМР (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,69-3,71 (м, 2Н), (400МГЦ, Ацетон-дв): 5 10,15 (ш с, 1Н), 8,49 (ш с, 3,3, (2Н, під НОС); МС (ХІАТ") - 435,0/437,0. 1Н), 7,88 (т, 9У-0,9ГЦц, 1), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (д, Приклад 85 98,3ГЦ, 1), 6,69 (дд, У-8,55, 5,86 Гц, 1Н), 4,53 (ш -(2,3-Дигідроксипропокси)-3.4-дифтор-2-(2- с, 2Н), 4,19 (ш с, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 1,81 (ш с, ЗН). фторфеніламіно)бензамід 196 ЯМР (375МГЦ, Ацетон-ав): 5 -139,52 (ш т, 1Р), - Розчин М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- 146,62 (ш к, 1Р), -153,43 (ш с, 1Г). Елементний дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду аналіз розраховано/Знайдено для СівНієЕзіМ2О»: (0,260г, 0,539ммоль) і триетиламіну (2,0мл,
С, 42,54/40,87; Н, 3,17/2,98; М, 5,51/5,17. 14,3ммоль) в тетрагідрофурані (14мл) гідрували
Приклад 83 над нікелем Ренея (0,2г вологого) при 50псі при
ІЗ,4-Дифтор-2-(2-фтор-4- кімнатній температурі протягом 20 годин. Каталі- йодфеніламіно)феніл|-(4-гідроксиізоксазолідин-2- затор видаляли фільтруванням і фільтрат концен- ілуметанон трували у вакуумі. Одержаний залишок розділяли
До розчину, що перемішується, 3,4-дифтор-2- між етилацетатом і водою. Органічні розчини двічі (2-фтор-4-йодфеніламіно)бензойної кислоти пен- промивали насиченим бікарбонатом натрію роз- тафторфенілового естеру (171мг, 0,30бммоль) і чин, двічі водою, збирали, сушили над сульфатом хлориду 4-гідрокситетрагідроізоксазол-2-іл натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. (ВІОМЕТ, 58мг, 0,46бммоль) в диметилформаміді ВЕРХ очищення проводили використовуючи а (2мл) додавали 4-метилморфолін (0,1мл, УМ зох100мм 5и (С18) колонка 0-10095 ацетоніт- 0,91ммоль). Одержану реакційну суміш перемішу- рил (3,095 н-пропанол)/100-095 вода (3,095 н- вали при кімнатній температурі протягом Зг. Дода- пропанол) ЗОмл/хв. Бажані фракції збирали і кон- вали етилацетат (50мл) і суміш промивали водою центрували. Одержаний залишок екстрагували (Зх1Омл) і насиченим водним розчином хлориду етилацетат/водою. Органічні шари промивали на- натрію (10мл). Екстракти сушили над сульфатом сиченим масі розчином, збирали і сушили у ваку- магнію і концентрували у вакуумі. Хроматографією умі одержуючи /М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- (1095 метанол-дихлорметан) одержували червоно- дифтор-2-(2-фторфеніламіно)бензамід як білу коричневе масло, що тверділо при стоянні. Перек- тверду речовину (0,061г, 3190): Тпл. - 113-11576; ристалізували з ацетон-ефір одержуючи (3,4- "ЯМР (400МГц; ДМСО-йв) б 11,90 (с, 1Н), 8,73 (с,
Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)феніл|-(4- 1Н), 7,37 (м, 1), 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,02 (т, 1Н, гідроксиізоксазолідин-2-іл)уметанон (б1імг, 4395 ви- 9-7 АГц), 6,84-6,93 (м, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,57-4,58 хід) як білий порошок: Тпл. 122-1242С; їн ЯМР (м, 1Н), 3,86-3,88 (м, 1Н), 3,67-3,73 (м, 2Н), 3,3 (2Н, (400МГЦ, Ацетон-ав) 5 7,97 (ш с, 1Н), 7,51-7,45 (м, під НОО); МС (ХІАТ) - 357,1; Елементний аналіз 2Н), 7,38 (ддд, 9У-8,6, 1,7, 1,2Гц, 1), 7,12 (м, 1Н), розраховано/знайдено для СівНі5ЕзМ2Ол: С, 6,68 (тд, У-8,8, 5,2Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,71 (шд, 53,94/53,97; Н, 4,24/4,37; М, 7,86/7,83. 94,2ГЦ, ОН), 3,98 (дд, -У-8,8, 4,2Гц, 1Н), 3,96-3,88 Приклади 86-97 (м, 2), 3,75 (дд, 49-11,8, 0,9Гц, 1Н); "ЗБ-ЯМР Приклади 86-97 одержували використовуючи (376МГЦ, Ацетон-дйв) 5 -30,5, -135,4, -144,4. Елеме- комбінації синтетичних способів, як описано ниж- нтний аналіз розраховано/Знайдено СівНігЕзіМ2гОз: че, шляхом комбінування відповідного алкоксиамі-
С, 41,40/41,52; Н, 2,61/2,53; М, 6,03/6,05. ну ії пентафторфенілового естеру, одержували як
Приклад 84 описано вище. Загальна методика: 5-Бром-М-(2.3-дигідроксипропокси)-3,4- Стадія А: У споряджені 2-горлі колби додавали дифтор-2-(2-фторфеніламіно)бензамід прийнятний пентафторфеніловий естер діарила-
Розчин 5-бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- міну (0,12ммоль) як тверду речовину і розводили дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)бензаміду 2мл М,М-диметилформаміду. Використовуючи ро- (0,240г, 0,429ммоль) і триетиламіну (0,2г, здатчик, в кожну реакційну суміш додавали 0,2 1,98ммоль) в тетрагідрофурані (1бмл) гідрували грам морфолінової смоли закріпленої на полімері над нікелем Ренея (0,12г, попередньо промитого (одержували від Момаріоспет або одержували за тетрагідрофураном) при 1Опсі при кімнатній тем- способом Вооїпй апа Нодде5: У. Ат. Спет. зос, пературі загалом 7 годин. Каталізатор видаляли 1997, 119, 4842). Одержували розчини гідроксила- фільтруванням і фільтрат концентрували у ваку- мінацетоніду в М-диметилформаміді (0,8М, 1,бмл) і умі. Одержаний залишок розділяли між етилацета- розділяли (0,1ммоль, 0,2мл) у відповідні реакційні том і водою. Органічні розчини двічі промивали суміші. Реакційні суміші закривали кришками і за- водою, двічі насиченим водним розчином хлориду лишали збовтуватись на орбітальному шейкері на натрію, збирали, сушили над сульфатом натрію, 5 днів при кімнатній температурі. До 14 реакційних фільтрували і концентрували у вакуумі. ВЕРХ сумішей додавали 0,2 грам тріс(2-аміноетил)аміну очищення проводили використовуючи УМС ІМомабіоспет; дивіться також: Воой, К. .; Ноадев,
ЗОх100мм Би (С18) колонка 0-10095 ацетонітрил У. 6.9. Ат. Спет. Зос, 1997, 119, 48421, закріпле- (3,096 н-пропанол)/100-095 вода (3,095 н-пропанол) ного на полімері, 0,1 грам метилізоуіанату на по-
ЗОмл/хв. Бажані фракції збирали, концентрували і лімері (Момаріоспет; дивіться також: Вооїй, К. »-.; сушили у вакуумній печі протягом ночі при 502 Ноадезв, . С. У. Ат. Спет. зос, 1997, 119, 4842) і одержуючи 5-бром-М-(2,3-дигідроксипропокси)-3,4- 1мл дихлорметану. Реакційні суміші закривали І дифтор-2-(2-фторфеніламіно)бензамід як білу залишали збовтуватись ще 6 годин при кімнатній тверду речовину (0,054г, 3095): Тпл. - 143,5- температурі. Реакційні суміш фільтрували крізь 144526; ІН яЯМР (400МГЦ, ДМСО-ов) 5 11,95 (ш с, фільтр зресаїзк ЗА і промивали бмл 1095 мета- 1Н), 8,74 (ш с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 9У-6,1Гц), 7,17 (т,
нол/дихлорметан розчину і концентрували в потоці Вооїйп апа Ноддев: У. Ат. Спет. бос, 1997, 119, азоту. 48421. Вміст колб послідовно обробляли послідов-
Стадія Б: До одержаних ацетонідбензамідів но 0,08М готового розчину алкоксиаміну в ДМФА додавали 2мл метанолу, 0,05мл деїіонізованої во- (О,бмл, 0,048ммоль) і 0,12М готового розчину пен- ди, приблизно 2 міліграм п-толуолсульфонової тафторфенілового естеру в ДМФА (048мл, кислоти і 0,1 грам гліцеринової смоли. Реакційні 0,0576ммоль, 1,2ек). Колби закривали тефлоно- суміші закривали тефлоновими пробками і зали- вими пробками і поміщали на орбітальний шейкер шали збовтуватись 17 годин. Реакційні суміші фі- при кімнатній температурі. Через 48г, реакційні льтрували крізь фільт ЗресдізкК ЗА і промивали суміші обробляли тріс(2-аміноетил)аміном закріп- бмл 5095 метанолу в дихлорметані і концентрува- леним на полімері (100мг, 4,28ммоль/г) ли в потоці азоту. Проводили очищення всіх зраз- ІМомабіоспет; дивіться також: Воой, К. .; Ноадев, ків використовуючи колонку 501600 Сотрі-Ріазп У. 6. У. Ат. Спет. зос, 1997, 119, 48421 і дихлор- використовуючи в якості елюенту ацетоніт- метаном (1,О0мл). Колби закривали і знову збовту- рил/вода (0,0595 трифтороцтової кислоти). РХ/МС вали бг. Тверді речовини видаляли фільтруванням проводили використовуючи колонку СРІ 1205ЄЕ крізь фільтр Зрескаїзс ЗА і промивали 1095 розчи- (4,6х50мкм) використовуючи в якості елюенту аце- ном метанол-дихлорметан (Зх2мл). Фільтрати тонітрил/вода (0,0595 трифтороцтової кислоти). концентрували в потоці азоту і очищали за допо- могою ВЕРХ використовуючи колонку 501600 ж: нин юн в Сотрбрійави і використовуючи в якості елюенту аце- ро ! розщею тонітрил/вода (0,0595 трифтороцтової кислоти). ев КВК корН В ВОК ЯК РХ/МС проводили використовуючи колонку СРІ ! ідкклремамря : І : 1205Е С18 (0,0046х0,050мм) використовуючи в : ідкфенбвнікмх і ! ! якості елюенту ацетонітрил/вода (0,0595 трифто-
Ши Ши пон жося Пе зе ткки ПТБ Що роцтової кислоти).
Н пох мок юка Н Н Н і ерифторбенмкв і і і ПтжжвА МИ шен Б во т МЕМ
ЕВ ВЕК ЕТ КВК ВН КК КЕНЕ КАТ Мис: Му ке В ВЕК НЕ р ММ
Я ТЕ орів дкеікровку лют вм Е Я В Я еодкенітюєнох З анкфтжннй ся. Е ! : ооннаннн : : ПОН ілі зно ИН НИ, ! ідкфуср ча ак я І ! ! і дово ЛВ підем мераєювксю) Я : і памтюгфекіккокенсюка і ! і ПН ово А КОКОН
НВ и КК М ВО АННИ ВИЗ М РОМ мито роя гом ! ревкввчачка є Е і ! ! арастнронй ' : і Й : Н ! Н іметипкраніамютнавнх Н : Н : пеетеренінямнонянія І і ! ши и в Ви п В ВТ, і х! ПКВряМ КА З ки вах ви Ситі ТАМ І ЗНТЯОВ РМК: і Тідрексковолокснрнтмія : ! Е
І пЕТлфе ну сно ання, Н Н Н Н Індрохеипротокенн а Км Н :
МЕ ее ма ЗХ МОЖ З Ке В ВИ Я ВИ | імесопфоктюннони ! : роОЖ Ме КлЮВ Вуд наук В Н МИНА ННЯМОЇ ХНІКАТЬ | Н гевтекфречеюккиснікнозка і : Н і іскорка Я ! : і п КК и су В ЗЗт НМІ : Іоокруврйенюмвех : Я і Я ідювитотемі фо» ! і !
Н Із дна Н : і ! НЕ ОЙ кп я тоди Ух огонкіноу ОО бетБулеамХлу Н маш ! і вд трюк І : : і вкрила дво : І Я іджфуова-ія-йодн і | і Я а ПАЕЕВКО ВН НАЕК Ваг актам ик вика Е ! ! | уутеенівченюди» й ! '
Я Н : : Н РОМЕО 0 пеОромае ло ОУН льАМилю : ВАВ ІМ ' свековчнчни : : Е : "додфенккемінех 5 Злдифтев км. : !
ГК Ево Кк вок 1 АННА | БКИБКНКАТИ ГНЕ ЖЕЕОК ОТАК ОБЛ І ВИ ЖЕЕКИТН і 1Зидифтевч йод» Н ї Н і підреміхюту кю яд йон. і : і : Е месунфеніннковеняа | ! : : Питна ково і і в р в ДИВ ши сс па в п сс,
Н іди уяв пдх ї : :
При клади 98-235 ! "увтускдюніпямно вн :
Приклади 98-235 одержували використовуючи пинннниИннннлЛлЛлЛлЛлЛжяннана нн комбінації синтетичних способів, як описано ниж- че, шляхом комбінування відповідного алкоксиамі- ну і пентафторфенілового естеру, одержували як описано вище. Загальна методика: У двогорлі ко- лби додавали по 100-110мг морфоліну закріплено- го на полімері (3,55ммоль М/г) використовуючи розтатчик. (ІМорфолінометилова смола закріплена на полімері Є комерційно доступною (Момаріоспет) або можна одержати за способом
Н кодів ік» Я даказую кн Н : і : Повесююв сою Кн і Н :
Е нфджехеюту тою Н : Н ж ШЕ тКя Ек в В М ВК КОНЕМ
ТЕ з Ве ян с КЕН КА Зо МИ ЕЕ і Ів, опр «маш. Н і і клю мкВ | : Е ро ПЕД ов В Оки: Ро Жено. ша с а я па В М кам ВН МЕ Н іевтокфеновкан. Мо» і Н :
І Івекрнккікамуче» : : і | іетоіистовси бен : : і
Я Еш нЕКИ КАК Ж Шех Уява ТЕ КАБІН З ! метисоікккламхоїК. й Е і Я
Я ідодфекия нах і : Н ! іветоконяток ннхамід Й ! і : інддкжкі тону : ! : ГОСНЕССНЕЕТАЮ В ЖК ВИ
ГОТЕЖН Кок г СЕН Н ТЕЛ і октелфенілкуют МЕ» ! : іБодфекимвкимнйх і : ! 000000 мекоюютаконтенояна ЦО : 4 : дк сала нкєкякх ї ї : ОО бом я ехлав г ПОНоВНАВОНАМ | ЗНКАВВЕЯ Гі
М А о з м В ОК в ВМ МЕ НК 5 і 1 Водкранінамінк ване» Я ! !
В Пкудюктонкн о Мн і : Е інееонсиктовсю ян вааня : і і : ринка, і і : ГДК ІКАО КВК п Є ХЕ СТУ Шк п о п ис С Ме А и і одавнолювікоз Зм сйнфенфіу- ! : і
Я годен нок 6 фр: Я і Я : Товтоювтохя ха : Я і
Я КхЯ пд це, : Н | її" ла п Ем и кН, в вх пл СО
БОТУВК ТЕ Удень ТВЕН РН і іентипфенвкячх Я Я 1
Івжффтев Мід підр т тако. | Н і ! етан Н і !
СТЕ ОВК Вуак АТАК ШИ ОНИ КУА ! звадефнктвяниУ Мох і ї Я
Н ЦД бдидитамох Н В і і нету втожсиувануюви і ! Я ! Ікддоокк у є Ки Я і ! : ПЗУ ПЕКИ код фемломеки ЖЕ ЕДНИОВИМ ТКАНІ ШЕ
КУН ТЕКА ТЯ ДАК ВК ЕК АВК, ГОЕНЕВ СВ і ідюфтов Во ідрокоЗ» ї ! і : 1 жулее такое і дюн : : ! : іноді о курник і ;
Н рехехкфоектоміно есрюви Я Я і попуну Евра 1 БЕН їі ВІКИ Е ВН
Кт ДК КВК ВЕН ВВЕ : іедфемюхкіно піди! Я : : лен КТ дрож Н : : : відра морфо. і : ! пиотиятмси в ю Е ! Я ! Нейеожен рію Я | і
ГУД БНАУ НАЕНИиК ОО МОНЕТ ВАЖКІ ГоЗЯу ВдКюккаАненаннмиох 1онН ЯВИ і еко ИН : ї і 18. б ураженою ! : : Інвсххтквноюка : Я і | імолфолінн кутрелоховенаанк | Я Я
ГОСНЕСВДЕ ММК і ЕОМ ТОБІ ПО ПДВ СВАНК Мине 1 КН ВАМИ нин а м ОО аж ГОЛ оранки я пи пн : іквтилфем кіно кники ! ! ; ї Ід-метовфювавинобянавмкх і і і
ГНЕ птдамаю ВН ПЕК аНО, ТВЕН В я ВГ ОТЖЕ евро Кир Н ОХ ОВИЯМИМ 1 ВАВ АН і : одфенітіча ля виття. : : ! ! Пидвовта з марфалвя» | ! ! ! дрон метиматохсибенатьки і Щі. ї Нилрюмаксні Фі юкідні» І : ї
Гу СТВА Е я СОНУККІНЮ КФК ВН г ! інетанфенанєско юну Я і і
В ГЕ метисметокк вм: і і ! ГЛ ШЕ вия ОППЕППБуНАЕУНАК БВ І
Н імесипфенлмнні нам ! і ; : і пподрокік о прав ДЯ йод : ;
Н : ї : Н х Н Н і Н ! івтковтоюовноінКа Е : | ! теовфехотакнх Зо двома і і
ЕМ ЕЕ в ВИ А З КВ В ЕТ ВМ ! івдриєсичоь содкрумінх» : і Я : інеатилеток о ов Я ! А : Ееоргбсок нки Я ! : інеуиктфенікякно Шенежа і і і ТЕ ВЕК АВ ЕД ее зе тен Ех ПМ
ИН ооо МИ ЕЕ ОК КК ТЕТЕЧЕВ ВЕ Е аорта сепрохови я ! ! ! ідодфрекривнної Ка джртеве: А В Я вод З. метіотікіамно Ка, і : рокі мето нім Е і НИЗ МН о: ен МИ А ЗК ВХ ТИМ
ЕППН ЯНВ ин Ех Ух КК З ! оДефевн вка чів ідуювкиня» | і : :педфекивв вд ідренані: 1 ! Н : поафольнікрнлотеввю янь
ГЕ БЕК КЕКЕеВ ВЕК ВОНОВРУНИХ ТЕЖ АВК І "одфж іди од дрова. ! : і
Н роафемюівкіна мВ іп» Е : | і "мерія фнарелотв вана | Я і
Ікетюлетухоківомавня : : А : ВЕС о а ши | СженуваМ ОЗНА ! Неодед аніме о у М І підвкея : ! ! Н іеерфеніньо спорам вманкі і ! Е : імксохеквкеюх І Е і ПИШЕ ВМС ехо є з п М ЕК Я У М В ЛИ СЕМ
ОСЕНІ о и ти НВ Я дві ор феніламнної пл: дефтеА: : ! Е : "Вечфемінамек Ефірна | Я : ! Ін дрожж ьо : Я ! Нестле кіеккаміх Н : Н : писуюгоюєю нові Я : Я
Н їднй пахеюконмк іди фо. Н Н і Я 15. дюфюр о и пдрожеиня ! і Я і інвчсівлююья. : : | | ПИ інсїкрор Я осока Я і посуд Ву иУ пос хо УЖ і ідефутрчя підросте) 1 : і : і дактоУмсаивоюхх 4. Н : ! і Звензвнв : Н Я
Я (моху ом : Я і НЕ Екс хх ЗМ В ков ВИТ Не
ГЕ НН о ВО В СХ З : ніддухоюретцхоу ай ха» : : :
пан а а а а В и печення т чут тнне няння тр чат тт
Н умеУк осн но нюх І Н З : дика Ма ноя. : : Й ! о Анни нн ни о нн нн Н : Й Н Н ро ДЕВОСкоВ хв А А В ОК В : іметогпмохимсиуюмоа Н :
Н емо окинов З повно : нн и нн о ати о и о М В В ВН
Н поді ноюнох З рве Н : | : та Ве Бред рмамємтомУки. о: САЯБМЮКУМИЙХУ ої ЗА ЖЖАЗМАУ З
Н тд песика кенікх : : : : : ї й
Н пПОскоми рою кеноних Н Н Н Н Ма МВ КОЮ я Н ї 3
Вечзчкр стіп уТТ ТТ др рок ріпи вд Н і у ї Її
ТЧЕК ЕВКИ ВУ ДИФІЮ КЕ не коехм ї МЕЖМЕВ СТ : актилиролки вен і : і
Н : куки УК М мія 1 х Н не Мн ов п і рукою я Кая. і Н Н РОКУ 0 ідппреьиюдфеніокмсі я. ТО бІдиКУВИм лю і нафти ан ев : Н Н і ідол м о ідвакти» Н : і
Інни ен ви и п пн ня ВВ р в а а ЕЕ НН і Е : : Н Н
Е НЕО ПХКФУ З ВОІВ МОХ Е СМ Б СУ Н нрешнохклюим ад, : Н Н
Н За я конакіолюм ' : нн нм ин п во о В ЕНН
Н увадьтраіеорчух Н і | НН о о о т ВЕК В АТ Ко В В С і іТичек неї кличе М : Н : : : ї : ІКТ ДЮ КУ вх | : І і ІВ трюди от М дрин І ї Н уки тт ТТ пет чи др итт ди діда т шану Н Н : ;
РОН Пеххареюююр ач пе м ко З СО і іфекоковтрт вм : Н І : древні ВН Н і НИЗ а ся ак во ВИ З В СІВ ТАС,
Н еко екокУух заз. Н Н : : Н я : Н І : : увожикюкси ная В : : Н прапора над Н і
РОК АЖдКжАКЮ ГОНОВНКО ОО ЗИМІ Н ів хво даіко дека Й Н : і и опи в оС М : Н ТТН ре То АН ї іунеопоаюнлоюмакак них Н і Н Н ЦІЙ М і Я Я ї іеепфені ом хну Н ! ! Н пода ако З ви фтор Н Н
Вестду уд Едуард Н : Н Н : р г ГЕКлшАККяяВу ОХ» : ЖИМУ РОБІН Е і Підрехсю Змити : Н
Е І: фпомаюютекмиу яна І : : інемкх ! Н Я : авт окакНаМи : Н Н Н фееччауєсмихоцпуууу туту тисни ніц
Н ПОМ сів хахбемзакя Н : ! ТОВЩУ брова ареви: Кох МНК : ВС НАХ
Н у МК нн о у мн ун ї Н Н
РОН побдюфв ер пох п о ТО Е Професія вкиь ; Н : НУ уки Н х Н Н ї Й М Й : Н : реодфевківаяннн і Н : : інеонеросіомкокістох Н Н Я
Е пдреконнуют каві : і : ИН м пров ех В ЗИМ ВИ М ЗК СХ МВ СЕ С МВ ман ми п и и п ува У т и аа У у кун Н ; Н : Н
Н НОТ Хлеф ЗА диф 0 Саул ММоМ: і ЖЕВІМНИ : Кіхекомттохю дій А Н і дилем ; і Н Н : Й й Н : : і іодереки Ідея Н Е ; Н жене. і : : ішеркипоца мех ч ї Н і и ни мні Кн
АНА ово іо АН ! : ГО ав ка І ВИН т еВ
ПЕК СЕНД ВІКК нка М У : 1. Й : ; ші : і
ВО МКлоЕМь шк о ко ВВ Ї Погфемогахюкх: З дико Мч! : !
Н ідмжторфехіи поз лдюмтеш ! Н : Не . Е Н ; ! Ід герфкеноню Здюдто Н ї : ие : : Е : іс сирухеюкохеме дока : Н ї : Н : Н
НИ Н Ме пдвикен дис еККюЯ , Н і Н Пфееижерком мона Н : Н ние мм и ооо КН и сих МИ То, путь у Ті ноту кнниння умру ук кпк рекуюь чинники нку куки Ук фату ют нн ни рн нКл М в по п ХВ В ТБ НИШКОМ ЗМ ВТК: ЕМ : НЯ Н Н : Н : - Н Ї ії : ифидекче : : Н ! іаетемежситих ами ми ий А ї : кох вхо ху Ук : ї Н Н З Н І :
Ко шок день І : ов ох ЗІ Е :
І 155 У І В А МВ В ЗМ везпимсчу утрати бо иноватехфеютомоюв ро АЖеКУЮОЮ 10 ГОЛА Ки кя ХМК УМ ! Мк ТОМА. Н : Н : пкдфесукахеть мед длюхми : і ї ІДД М еко Н : ї Н : ук : Н :
ПИКДНИННХ збо кві ніо оіноН МИНА : : фетр : і
ТЛА Ко па а М І фетрдтт дптр дроту В дтп Вр КД
РО 0 двору ТОЖ УМЕМ ро ЗАМ Пон пхАК аж анеее у шрН ЖИ БЕН : іму нмоеУю Мед Н Н Н : ДН ча -1 Н ї
Е іодеуєрінко) М : ! Н Н пдопфекоюмчо ккд: : : : пикюц умо у шко : : Н Н НИ К : Н З :
Го Мою лених Н НІ Н и Іфемокомамехо имя : : Н роту ит куки уки ут куки хи уки Х х. ї
СТРУ Хор Я лов авеек кох В ЕХ М М рт ГК, ан, ТОТ8У Мф дифиорукечутв НІ о В ТА ' ТА дтркатор МО п іджкй» Н ! Н 1. Я паї : : Н
Н : й Н ї : пкдфаніляноо Ме лудюююВ її і Н
Н ІрнталеехВЖ ою, Н Н Н Н 1 «зд й Ї Н Ч ек ни ження НИК Н пранохокприюком бомтомід ї Н : і 7 НЕТ рифопріскткоюя 100 бемеєимАо 00 ММ) інетудуєттуттттю и дроти онетрт
Е : ефе. ій рот ан ГОМ Ехо дет сти сет ел. : пенспуморесикеі ві Вод : Н : Мч ї : у : І мкокгеу вах Н | | : іджфопрфенівнивної З дукруєр ! Н
Н іно ктри ковкой окон Н | : Н Н :
НИКИ МОНА НИ ПИКА МНН, | Мова і : ! ши а В МеРЬММЕИНН З ШВА МН: і Провина вад і Я і
Н пеметипло ка. йод : Н немиті уу ви иилууцишт уи фр т тт
Н ГІ й бу ! : ТОБ ЛО Я ан оровнічамноми: 10 бенивеЯь ОО
Н іметипфе лам екавмд ' Н Н Н Н ци : Н Н нер кн рве і ШиФІУ М ТЯ ПдреКо : : ! : х ПБдсм минав й Ки ї ВІ БІВВіМН і т. ; : і Н ! і й з йо їх: їй що ! Сен Я УВІМК і тфекоисипрокоивви які і і
І дол моно З дафртеріяеяі Н інн НО у ни нн и у и НТ З ен ї Н ц рн : Н Гопаа у поратовфенійвміох то баяБККумюм 10 ЗНМ СІ : підр» ї ' ! . М : Й :
Н ПАЙ сх ! Н Н Я М, Я-дифтсв М парою Н І Н ї пуатипадопикои ема : : Н Н Н Й й і і Н
Тед туніки деревне фіто рттвнтннннни : уфенксипромкокіюєомі ( Н
ГОЛ ве о дрон ТЕН ямами нен м но он ння о М а нина ном ст ннні і М Енивтор Нед робеенух Ж. яву ВАДУ ени бинхкаНУ їз БщИг ОЗ
Н Іхкесопторецкех нд А- Водно Н ї і Н : " Я і
Н і зви у Н : : ідкеопиутююконі и йо Н
Н Заетихрниюкювеск юю мок Н Н Н Н Н . Й й Н Н Н нини КОМ ПИВІ ВВ МОВ : пехоииофенокхутоюектовна Н Н і
ГОЛТТА ТД Ме люде» ОБО ТАН нн а а и а а : На їй ще я. В роща обов нодфенинеик 0 ЯМ 1 БЕН ОЗ ; продамокиаменко бе дифе Ме : : вах : Я Н і В се і дифе че і : У ! ІВ Аж пкфІво Мет сідвокои ви Н
Н нумо п ом исурхоююту: Н Н Н Н Н я н Н : : ід ! ! | | ідмілетилтуютоют юки і | : іоихомо Н Н ! Веетдус тд ртутні нн о и ни нн кит ООЛЖЕ ОО фВлАцхчехеР оулдіУх м Її СоеМебУйам ОО Бас.
Н її по о КВН о З ЖК КУ ВМ Ві Н : Н . Я і : І
Н НІ Й | і й Н ши " , : мив юрстовю Я Мода» ! і
Н іеаетюлиротокси моя | Н Н Н НА . Н : і : ние Й : Н Н Н іметУнІьМОпОУКМе Ким сини | і
Н Павткререніи асани : і Н ни ня пи у ни косу тт
Гете родин фени рр ПОВИ : жк ПпХхМоМЕЛУ люком Я. Об юККи І: ЕВ ІМ. Н
КОКО же дифтлюєчерторнку зе и ог и В ЕЕ У МУ Н Нм ее фіч.ї ! !
Н Н ЩІ , ! Н ! педленелаеємох ха фе оІ Н Н ! іфвміума іриси Н Н Н Не Н Н І
І ! й ї Н : і підескюя я линии Н і ! пив'аперомовом емо і Н Н ' Н Н ' І
ПОРЯКО беровя дме и в і СОН З БОНН Венді ф киш т сш
Н Я " МАЯ | ? І МА ТОТБИЕХоов янв ядра СцаМих 1 Я
Н попфеноюмци й клідмееимни. | Н 1 Ї а щ ' ї Н
Н : ПЕНй Н Н В : ДМЕ ВД : Н ! дотик всемої Н Н і і Н ЩІК ! Ї Н пт ух вокв виник плоВЕНЯу Св і уектнпфанівмвенавм : Н Н
Н Газ Кн Ко вза МН Кім нон у нн нн Ву А ин С У НУ най ! НИ ШИ і й і яз і ТОЩО 3 дюфиюнка оквторях зах М МЕ ОВ КЕ В ! Мидфрклуюкавной- Мід прдюю я І Н : ї Що : Н Й
Н і й Й; Н Н І і кмином дик Н : 1 пмеомгмох Вк хма Н Н Н : ів. о Н Н : ен аа ня п ВО О НН Н ПрфдюмкІолероивци нд Н І
Ї 155 Еко И ТО ЄАКТУМИЛУ І А А Н п а и нн : ОМ Й ! жю ІОАН ПТБ ЛЕКИУТІВЕ ТЕНДЕН СЕН : ідперхиряніпамном а дит : Н : : : : ! : у Щ М : Н пжфпрреніли и я дУкет : Н Н : іх пари ккімимремлекиим Н | : : Н : Я
Н 1. Н : Н Н І ларокии Н Н Н : пенномА Н Н Н Н Н НО : У Н
В дюн детрит федри третя : ідиматилпропокевеюкіяи : ! Н
Н 18і НН о КЕ Ж ВИ Си М 000000 ИІМИСІ| о ОО Я т... 1.1111.1141140142.1...1..1.112.144-....2......11..1:411.21.1.....1.11112- сити) Н ще Еш ие МО о Соми Мим о мими Н нн хх а аа: : пеоомскююких : ПЕ НН: ми сх І | ше ее они Ми ки НАСК
Н мемикерю мовою конснод і п і З : ПОН ! ! ев ХА ЛОНО ОАЕ і Мис алндюфітю ій В ! | ! і І дефект Мо. і ! Н підхопив цем і Н і і мемитрикеценом маше Е : | | ноя ! ! ! : іметовухеююци юткехентомка | що р сш о нн нн нн,
ТБ ЕКО ди ЯК КАНОН 1 ВВЕ ГО ВЕДЕ ща: ронних роли
Я Іметижацьмогомкної В. че Е Я : ! вифе вона : і ! : овес мВ І Е НО ііі ііі ИН ши НК А НИ ВСЕ НН ТЯ шій зе СНИ ТК : : : :! 1 : мекфожовюсчаненом о дере с: у 1
Н нн : : і і їй х Е : і ідуулвт ск яти ді Е ! і Тео Ндеоюхь Е !
ВН нні ін ння нин | Іномкиніхом и ия п оман иа а ше ши НЕ НЕК ї ІЗ лева. : ! ! і Ки Мем З Н іх і і ті
Н і й і Н Н Н Іде; По пдрома я. Н | : : мето току оман і і і Б і ! :
Бут щ ЕДШКЕДВ СЕ ОЕН ВЕУ по Н імкетокондю охо хмИ ! Н !
С ідденюнуєья нини иа Ен Ки Зо нки хх НК НЕ і івкдфенклаюьн а дкфтучо- | ! і ШЕ й Кей вон | КУЄ ше і ідветтметеюокенх Н і і Н ічаифти ме інрсехня, Я : і
Я їв Я : Н Н інвоцютрмюнкомі Н : Н : Шекаеннд : Н 222114 Код нон а пн сет
Ес ве сс в по в У шо шш ! в
Ткодфенкловккінн «БК. і | | і зе ! ефе очіпок і і і зеноненоенмонвня а ОМ ! | ДЕС ПАМ са оз УСТА МИСКУ КС КЕ КИ вену у на нн нн ння Уж дит Н Гмезистреханкоскох хг. Н Я і
Н Р МУХА і НО ЯК УК : аа і і : ? й | В ! ! іобкфрязнкоівионом Зо нфи | і і ПОМ скінів кн п п, і Вал етроуюфутт ох і : ! Н З МОМ АТХ У ТДфеюТ о Н Се МК Н мМ) !
ХІН р ОВ ОМ І ЛІЗА ЇМ і 0 Инюка ПИ: пон ин -4 : иутов ВІ З днтви фтор ! і | : ке ний ! а а Жи і ВИДАМ
Н ііддкенприпухов фена і | | Н ІВ рефепд ві ТЕ феннтжкних | | і і :. птттяттт титр му ди ТД В додати ї : коли Ї і Н
Ко МИСАК тк МК : Кот мівюнехкнк ! Еш
Й їх о заквтвнт тин | В | Гопву удо донивуня і ВЕК Е ! Індкокечреттієннхякя ! Я ЩЕ і ет ккдннекаоно, М й ! Я :
ТВІЮ У Кау В КН В Е | санки
Е Івкрупреинаном З дет Я Н ГЕО ЕдОМ Ото РОБИКоЕКРЯНЯХ : БАРВ
Е ІМ он підвкомо мето котра Я і і | Таодхреня ють дліанювтетьмя : Я о В ОО нин пиши ла п Приклад 236 пишн | | 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- ши екон В и ((5)-3-гідрокси-2-метиламінопропокси)-бензамід 00000 Пждертвзнетаннаннтюх | й | Стадія А: М-Вос-О-Бензил-!-серин (8,86г,
Н ПЕ ПЮ КЕ пджикоитх | і Н д й і ' : ан, і | 30,О0ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (94мл) і везе зу цу цу дир ди т рвв тЕД у Нк о .
ГО вадкеоюуююовх ОН | одержаний розчин охолоджували на 0"С бані з пишшИИ ші і Е льодом. Однією порцією додавали метилйодид
Її ПТО КСОМОТи ПУХУ Ух Н : Н Й : мишей | | Е ! (15,О0мл, 241ммоль). Через 5хв, трьома порціями ин а НН ни протягом 10 хвилин додавали гідрид натрію (6095 ! Ведюртнінацінамні» ! : | дисперсія в мінеральному маслі, 3,6г, 9Оммоль). : оон ни : | Одержану реакційну суміш перемішували в атмо- ни вені ни ОН Ми сфері азоту протягом 76г підтримуючи банею тем-
У щі: УМО В мя НІ нс СУ МЕЖ Н що . шо кейнннннтькни й шк : Н пературу близько 0"С. Реакційну суміш розводили і іпдрокоуотгоуеркотратя: : В В холодним (0-57С) етилацетатом (150мл) і по крап- ! а и ИН ПА ПК лям протягом 10хв додавали воду (1,5мл). Темпе- ши я ГОБОНУВРУНеХ : ЕММА ! ратуру бані залишали повільно нагріватись до : няно що : : кімнатної температури протягом ночі. Реакційну : ІДДуюксУМАеТ и УктОопуюуМ ї : ! ,
В імотоконвюнозм Я : і суміш концентрували до в'язкого масла на ротор- ши з НН с ному випаровувачі без нагрівання. Залишок розді- ревакввкнь: : | і ляли між ефіром (100мл) і водою (З00мл). Ефірний ! аа | | шар в подальшому промивали насиченим водним
Ковня пава нн пн озчином бікарбонат натрію (150мл). Об'єднані
НИМ ик У УМ М З МСЕ т УЖЕ Ж розчу : : іден. : Я : водні розчини підкислювали до рН З використову- : пдпомонююнч нот ! : ючи водну лимонну кислоту (2м) і екстрагували : нт кутку КО етилацетатом (3х150мл). Об'єднані екстракти
ГЕ ТК Вом вве 1 Се КЕНІЇ й
ОС ев й я : промивали водою (2х150мл) і 595 водним розчи- ! ПКУ МАЯ М Н : : й й : і нпрконтляниюнеот» і і Н ном тіосульфату натрію (150мл), сушили над су- : пеопоконівеноомка : ст льфатом магнію і концентрували на роторному шов и Он ОО випаровувачі (без нагрівання) одержуючи (5)-3-
Е ан дет : : Бензилокси-2-(трет- : пом Ум ки уХоМх Н Н Н х . нн нн п бутоксикарбонілметиламіно)пропанову кислоту як в'язке безбарвне масло (8,98г). Стадія Б: Кислоту одержану на Стадії А (8,95г, 28, 9ммоль) розчиняли в метанолі (5Омл) і дихлорметані (5Омл). Одержа- ний розчин охолоджували до 0"С. По краплям протягом додавали 1г триметилсилілдіазометан тилформаміді забезпечує |(5)-1-Бензилоксиметил- (2,0М в гексані, 26мл) і одержану реакційну суміш 2-(трет- перемішували ще годину при 0"С. Додавали ще бутилдиметилсиланілок- порцію триметилсилілдіазометану (2,0М в гексані, си)етил|метилкарбамінової кислоти трет-
Змл) і реакційну суміш перемішували ще ЗОхв при бутиловий естер. 0"С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, не Стадія Б: Витримування сполуки одержаної на піднімаючи температуру розчину вище 20"С. Ріди- Стадії А під тиском в атмосфері водню в присутно- ну, що залишилась, розчиняли в тетрагідрофуран- сті активованого паладію на вугіллі дає. ((5)-2- метанол (3:11, 200мл) і одержаний розчин охоло- (третбутилдиметилсиланілокси)-1- джували до 0"С. По краплям протягом З0хв дода- гідроксиметилетил|метилкарбамінової кислоти вали розчин боргідриду літію (2,0М в тетрагідро- трет-бутиловий естер. фурані, 20мл). Реакційну суміш перемішували 1г Стадія В, Г:. Сполуку Стадії Б можна перетво- при 0"С і 1г при кімнатній температурі. Додавали рити у ((5)-1-Амінооксиметил-2-(трет- ще порцію розчину боргідриду літію (20мл) і реак- бутилдиметилсиланілок- ційну суміш перемішували протягом ночі. Обереж- си)етил|метилкарбамінової кислоти трет- но при інтентесивному перемішуванні додавали бутиловий естер за допомогою загальної методики воду (ЗОмл). Після закінчення виділення газу, до- Приготування 74. давали 5095 водний розчин гідроксиду натрію Стадія Г: ((5)-2-(трет- (мл) і перемішували реакційну суміш 20хв. Реак- Бутилдиметилсиланілокси)-1-(11-ІЗ,4-дифтор-2-(2- ційну суміш концентрували у вакуумі до приблизно фтор-4- 1/4 об'єму і розводили етилацетатом (Зб0бмл) і йодфеніламі- промивали водою (50мл), насиченим водним хло- но)феніл|метаноїліамінооксиметил)етил|метилкар ридом амонію (50мл) і насиченим водним розчи- бамінової кислоти трет-бутиловий естер можна ном хлориду натрію (5Омл). Екстракти сушили над одержати за методикою Прикладу 80, Стадія А. сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Хро- Стадія Д: Обробка продукту Стадії Г йодтри- матографією масла, що залишилось, (4095 етила- метилсиланом з наступною обробкою фторидом цетат в гексанах) на силікагелі одержували ((К)-1- тетрабутиламонію забезпечує 3,4-Дифтор-2-(2-
Бензил оксиметил-2- фтор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-3-гідрокси-2- гідроксиетил)уметилкарбамінової кислоти трет- метиламінопропокси)бензамід, який можна виділи- бутиловий естер (6,02г, 6895 з М-Вос-О- ти як фармацевтично прийнятну сіль
Бензилсерину) як безбарвне масло: "Н ЯМР Приклад 238 (400МГц, СОСІз) 6 7,39-7,28 (м, 5Н), 4,55 (АВквар- (5)- її (8)-5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- тет, у-8,0ГЦ, Лу-16,4ГЦ, 2Н), 4,13 (ш с, 1Н), 3,85- йодфеніламіно)-М-(З-гідрокси-2- 3,55 (см, 4Н), 2,86 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н); (сЧо--77 метиламінопропокси)бензамід (метанол, с - 1мг/мл); МС (ХІАТУ) 296,2 (Ма1, 1096), (5) 001000 (К)-5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 222,1 (Ми1-СаНіоО, 6095), 196,1. (Ма1-С5НаеС», йодфентаміно)-Ім-(З-гідрокси-2- 10095). метиламінопропокси)бензамід можна одержати з
Стадія В, Г: Згідно з методикою Приготування 5-Хлор-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4- 74, ((В)-1-Бензилоксиметил-2- йодфеніламіно)бензойної кислоти по аналогії з гідроксиетил)метилкарбамінової кислоти трет- Прикладами 236 і 237 відповідно. бутиловий естер можна перетворити у ((5)-2- Приклад 239
Аміноокси-1- (5)- Її (К)-5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)- бензилоксиметилетил)метилкарбамінової кислоти З,4-дифтор-М-(З-гідрокси-2- трет-бутиловий естер. метиламінопропокси)бензамід
Стадія ГО (8)-1-Бензилоксиметил-2-(1-І3,4- (5)- ї (К)-5-Хлор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)- дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)- З,4-дифтор-М-(З-гідрокси-2- феніл|метаноїл)аміноокси)етил|метилкарбамінової метиламінопропокси)бензамід можна одержати з кислоти трет-бутиловий естер можна одержати з 5-хплор-2-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-3,4- ((5)-2-Аміноокси-1- дифторбензойної кислоти по аналогії з Приклада- бензилоксиметилетил)метилкарбамінової кислоти ми 236 і 237 відповідно. трет-бутилового естеру і 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4- Приклад 240 йодфеніламіно)бензойної кислоти за методикою З,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2-
Прикладу 80, Стадія А. гідрокси-3-метиламінопропокси)бензамід
Стадія Д: Обробка продукту Стадії Г йодтри- Стадія А: М-(трет-Бутоксикарбоніл)-М-метил- метилсиланом з наступною обробкою водним роз- 2,3-епоксипропіламін |доступний за методикою чином хлорводневої кислоти дає 3,4-Дифтор-2-(2- описаною в літературі: Еджмагаз, М. Г.; зпудег, Кк. фтор-4-йодфеніламіно)-М-((5)-3-гідрокси-2- О.; Зетегіск, О. М. 9). Мей Спет. 1991, 34, 2414) метиламінопропокси)бензамід, який можна виділи- можна перетворити У (З-аміноокси-2- ти як фармацевтично прийнятну сіль. гідроксипропіл)уметилкарбамінової кислоти трет-
Приклад 237 бутиловий естер за допомогою загальної методики 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М- Прикладу 56. ((М)-З-гідрокси-2-метиламінопропокси)-бензамід Стадія Б, 0ОВ:О 0 3,4-Дифтор-2-(2-фтор-4-
Стадія А: Обробка ((Б)-1-Бензилоксиметил-2- йодфеніламіно)-ІМ-(2-гідрокси-3- гідроксиетил)метилкарбамінової кислоти трет- метиламінопропокси)бензамід можна одержати з бутилового естеру трет- (З-аміноокси-2-гідрокси-пропілуметилкарбамінової бутилдиметилсилілхлоридом і імідазолом в диме- кислоти трет-бутилового естеру і 3,4-дифтор-2-(2-
фтор-4-йодфеніламіно)бензойної кислоти за до- сполуки/розчинника і лізували в розчині, що міс- помогою загальної методики Прикладу 236, стадії тить 70мММ Масі, 50мм гліцеролфосфату, 10ММ
ГІД. НЕРЕ5, рН 7,4,195 Тритон Х-100, їмМ Мазмох,
Приклад 241 100мкМ РМ5БР, 10мкМ лейпептин і 10мкМ пепста-
Клітинні дослідження по вимірюванню інгібу- тину. Надосадкові рідини потім піддавали гель- вання МЕК електрофорезу і Вестерн блотуванню використо-
Оцінку сполук як МЕК інгібіторів проводили у вуючи первинне антитіло, що розпізнає подвійно дослідженні, в якому вимірювали їх здатність інгі- фосфорильований ЕКК!Т і ЕКК2. Для оцінки зага- бувати фосфорилювання МАР кінази (ЕРЕК) в ра- льних МАРК рівнів, плями надалі "десорбували і кових клітинах ободової кишки 26 (С26). Оскільки повторно мітили 1:11 сумішшю поліклональних ан-
ЕРК! ії ЕКК2 представляють тільки відомі субст- титіл, що розпізнають нефосфорильовані ЕКК'! і рати для МЕК, вимірювання інгібування ЕКЕК фос- ЕВНКО. форилювання в клітинах забезпечує безпосереднє Дані ігібування одержані з використанням опи- зчитування клітинного МЕК інгібування за допомо- саної вище методики приведені в Таблиці 1. Якщо гою сполук винаходу. Коротко, дослідження вклю- було досліджено декілька концентрацій, ІСзо зна- чає обробку експоненціально ростучих клітин С26 чення (концентрація, яка дає 5095 інгібування) ви- різним концентраціями сполуки, що досліджується, значали графічно з кривої доза:відповідь для 95 (або розчинником) протягом однієї години при інгібування. Інакше, визначали відсоток інгібування 37"С. Клітини потім промивали звільняючи від визначених концентрацій.
Таблиця 8 37 |003
Клітинне інгібування ЕЕК фосфорилювання сполу- Фб0004Ї 00011 ками винаходу 0004, 23202014 тв Тв тет 41 дово | 7777/7177 прполука! ІСю | б інпбу. |З інібу. | З Інпібу: "упра НИ НИМ ННЯ рик (М) вотикмі Фім | втоні обов, 72320271
Мо (ФО мкМ| тим (Ф1бимМ 0003Ї (ОО ГГ воов| |! 77777177 доа122317Ш2Ш230-031755523230-- вооз| |! 77777177 си:гРИ ВІ ПО ПОЛО во! ГГ б0011 003101 бог! 77/11 б0016ї 0300011 бвооз! 77777771 49 Доба | 77771771 6 0005! | / 50 добова |! 77771777 воо5| ГТ 00038171 8 000031 Й ||| до0у8717223172370-- 9 Юо0оЯ - | | | б0012І0000101 плоТоте ННЯ ПО КОХ " бо0а| ОО ГГ во! 7/1 боо4б| //-/: | ЇЇ 0022 58 |006 бог! 77/17 61 |о05| ! бог! 77/17 бив! 7/1 во! 77777111 0047| ЇЇ / 6 00275511 00512222 0045
САКЕ ПОМ НОЯ ПОП бог! 7 | 77777777. 66 100021! 10000001 во! 71777111 " бооєЇ 77777177 ві ЗШН2 А л нія - Я Є Є ЯЄ т | 68 004, 1-1
ВІ 2 2 Со ОЗ21 ОО |, о ове |оо6 27204231 00077| Й Її. 70 |02 воза! 77777771 шили хи ши пи о 0026 б9Ї 77777117 0052! 77777717 73 |008| |! 256 |024 бив! 71777777 27 |0м2г 0о42а| --/-: ГО 28 |02| |! 0б006Ї 77777771 0047! 77 |024 |о03| |! 78 |023 бвооа| ОО | 77777771) 79 |002 бво5! 77777717 80 |049 вої 77777117 віза! Г177777717117111 вооєї 77777777. бо5317771728220 82 | м | (ДГ ! во| 17777117
85 |0054| | | | 48 |023 86 Щ|00191 2 Щ !/! | | ля 01171111 87 Щ|0025| | | | 150 | | 49 | 959 88 071; !/ / | 51 бо. | | г щ( 89 Щ|0012| | | | 152 | | 592 | 903 90 |004| КБ! (| | 153 | | 1395 | 8955 91 | | 894 | 9859 | | 154 | | | 89 | м 92 | | 58 | 924 | | 155 | | 0 | з09 93 | | 4 | 74 | | 156 |001| (З! Б юж жЕЖІ! 94 |028| | | | 157 | | 50 | 915 95 |09| щ ! | | 159 | | 884 | ло 96 | щ | 35 | 87 | | во | | 79 | 968 97 | | з | 995 | | 161 |0015Ї Й...ЙЮюЮЦД4..ЄЄЮЮСЇ1771 98 |001|Ї Б! |! 162 ов 99 |0018| !| | | 163 | | 889 | 95 лоо |0058|. ДЦ: | | | 7164 0003, Й ..:Х Ц/УИ.| БК ло |0225| -:: | | | 165 |0004| - |! щ(РК лог |0275| Щ-:: | | | 166 | | 0 | з19 | 887 лоз |0487| ! | | 167 | | (| 805 | 892 лом |0024|....Й.Й.-.-СУМД4444Ю4...Й4 768 | | 488 | 8955 ло5 | (| 853 | 7/3 | | 169 |0014| ! щ щЩ лов | | 132 | 816 | | 170 | (| 19 | 857 107 |0076Ї Й. |. | .-К .| 171 | | 356 | 946 лов | | 74 | 946 | | 172 | | же | 929 ло Щ|00398| Й .-:ЙМЦ | (| щИУзш| 173 | 03| ! |! 11 | 71718 | 934 | МУ 174 01177171 1111171 12 | | 952 | 955 | | 175 |08| 2 щ---/ з | (| 8959 | 946 | (| 7176 | (| ля | 877 | (Р 14 | | 905 | 973 | | 177 | | 916 | 957 115 | | 948 | 985 | | 178 | | 618 | 9459 116 | | (З"Ї 6248 | 758 | 179 | | 904 | 9953
М | | о | 667 | 869 | ло | | (І з4 | 585 8 | | 746 | 956 | | 81 | |! 11 0 | 65 9 | | 874 | 979 | | 182 | | 13 | 819 120 |0014| | 77777177 183 |0053| Й Щщ !/ 121 | | 469 | 855 | | 184 | | 161 | 825 7122 | | 496 | 873 | | 785 | | 62 | 79 123 |0021| | (З! | 186 |0034| | ( 124 | | 78 | 969 | | 187 | | 138 | 833 125 | | 91 | 89 | | 188 |0044| ГГ. | |. 7126 |0026| З ЇЇ | | лео | | 505 | 946 | ц(|4 127 |0025| | | | 191 0006! --/-((- | 17777171 128 |0009| Щщ | | | 192 Щ|0007| ! 129 | | ло | лою | -(КХ | 193 |001| (КВ! 130 |0004| ГГ | 77 | 7 | 7184 | | 0 | 0 131 | | 87 | віз | | 195 | | (І 267 | 826 132 | | (ЗМО 457 | 806 | 196 | | 02 | 828 133 | | 0 | 264 | | 197 |0о| 7! 7134 |037| | | | ля | | 0 | 435 135 | | 0 | мл | | пкт СЕ ПО ПО НО 136 |025| | | | 200 | 03| СГ! 137 | 02! 17771171 гої ої 7138 | | 0 | 196 | | 202 | | 5 | 946 139 |0936| | | | 203 | | (0 | з74 140 | о45| | | | 206 |014 ла | | з8 | 927 | | 207 |022а| | 777777 |. 742 | | з | ям4 | | тем СЕ: Я ПО ПО яз | 06| 4щЦ(Бю ! | | 2 | | 797 | 9952 145 | 07777711 мі | 1 935 | 79 146 | | 0 | 405 | | 22 | | КМ. | гом | ви 7 ол | 777 | 2.ЙЮюЙ7ї1:ЙКЮ7Т 213 | | 62 | 7
214 | | (У | 154 | з82 | 226 | | | 455 | ва 215 | | | 17 | 848 | 227 | | -Х( | 242 | 63 216 | | 412 | 876 | | 228 | | 486 | 924 217 | | 265 | 9 | | 229 | | 98 | 765 218 | | 87 | 969 | | 230 |0051| ! 219 | | 655 | 962 | | 231 |0067| -:: 220 | | 354 | 888 | | 232 |0022| -: 221 | | 46 | 924 | | 233 |0033| Щ ЇЇ 222 | | М | 96 | 556 | 234 |0054| ..: 223 | | 52 | 567 | | 235 |0062|.:/ 224 | | 0 | їв 225 | | о | 87 | з69
Приклад 242 (ОРВ5)) за допомогою внутріньоартеріальної ін'є-
Викликаний карагінаном набряк підошви кції в суглоб правої лапки в день 0. На 21 день, (СЕРЕ) в щурячій моделі Безпородним самцям внутрішньовенно вводили ОТК з 100мкг ЗСМ/ щурів Вістар (135-150г, Спагез Кімег Гарз) вво- (25О0мкл). Для оарльних досліджень сполук, спо- дили перорально 10мл/кг розчинника або сполу- луки суспендували в розчиннику (0,595 гідрокси- ки, що досліджується, за одну годину до введен- пропіл-метилцелюлоза/0,290 Тмуееп 80), сонікува- ня сонікованої суспензії карагінану (1мг/0О0,їмл ли і вводили двічі на день (1Омл/кг об'єму) саліну). Карагінан вводили в підошву правої зад- починаючи за ї1г до реактивації 5СМУ. Сполуки ньої лапи. Визначали об'єм лапи за допомогою вводили в кількостях від приблизно 10 до ртутної плетизмографії негайно після введення і 500мг/кг ваги тіла/день, так 20, 30, 60100, 200 і через п'ять годин після введення карагінану. Ви- Збомг/кг/день. Вимірювали набряк використовую- значали відсоток інгібування набряку, і розрахо- чи визначення базисних об'ємів сенсибілізованої вували І040 використовуючи лінійну регресію. задньої лапи перед реактивацією на 21 день, і
Порівнювали відмінності розбухання з контроль- порівнюючи потім з об'ємами наступних вимірю- ними тваринами оцінюючи їх і використовуючи 1- вань на 22, 23, 24 і 25 день. Об'єм лапи визнача- шляховий АМОМА, слідуючи тесту Дуннетта. ли за допомогою ртутної плетисмографії.
Приклад 243 Приклад 245
Коллагеніндукований артрит м мишей Мишача модель вухо-серце трансплантанту
Коллагеніндукований артрит типу І! (СІА) у Ееу, Т.А. еї аІ описали способи транспланта- мишей є експериментальною моделлю артриту, ції гетерозіготного ядра неонатального серцевого що має ряд патологічних, імунологічних і генети- трансплантату у вушну раковину мишей і щурів чних наслідків подібних ревматоїдному артриту. |У. Ріагт. апа Тохіс. Мей. 39:9-17 (1998)|. Сполу-
Захворювання індукується шляхом імунізації ки розчиняли в розчинах, що містили комбінацію
ОВА/1 мишей 100Омкг кологену типу ІІ, який є ос- абсолютного етанолу, 0,295 гідроксипропілметил- новним компонентом з'єднувальних хрящів, що целюлози у воді, пропіленгліколь, кремофор і вивільнюється негайно в повний ад'ювант Фреун- декстрозу, або інший розчинник або суспендую- да. Чутливість захворювання регулюється локу- чий розчинник. Мишам вводили перорально або сом гену класу ІЇ МНС, який є аналогічним з асо- внутрішньобрушінно один раз, двічі або тричі на ційованим ревматоїдним артритом з НГА-ОВах. день з 0 дня трансплантації (день 0) протягом 13
Прогресія і розвиток запального артриту в бі- днів або доки трансплантати не були відторгнуті. льшості імунізованих мишей характеризується Щурам вводили один раз, двічі або тричі на день збільшенням товщини лапи до 10095. Сполуки, починаючи з 0 дня і протягом наступних 13 днів. що досліджуються, призначають мишам в кілько- Кожну тварину анестезували і робили надріз на стях: 20, 60,100 і 200мг/кг ваги тіла/день. Час тес- основі вуха тварини, надрізали тільки дорсальний ту може становити від декількох тижнів до декіль- епідерміс і дерміс. Надріз відкривали до хряща кох місяців, 40, 60 або 80 днів. Для оцінки паралельного до голови і достатньо широко, щоб розвитку захворювання від еритеми і набряку розташувати прийнятну для щура систему туне- (стадія 1), деформацій суглобу (стадія 2) до суг- лювання або інструмент введення у випадку ми- лобового анкілозу (стадія 3). Хвороба змінлива, шей. Анестезували новонароджених мишей або так що може захоплювати одну або всі лапи тва- щурів віком не менше ніж 60 годин і звертали рини, будучи результатом для кожної з 12 мишей. шию. Видаляли серце з грудної клітини, проми-
Гістологія артриту суглобу об'єднує сіновіт, утво- вали саліном, розділяли пополам скальпелем і рення панусу і ерозію кістки і хряща. Всі штами промивали стерильним саліном. Донорний фраг- мишей, які є чутливими до СІА відповідають інте- мент серця поміщали в попередньо підготовле- нсивним продукуванням антитіл на коллаген типу ний тунель використовуючи інструмент для вве-
І, ї це є помітною клітинною відповіддю на СІЇ. дення і повітря або залишкову рідину обережно
Приклад 244 видаляли з тунелю за допомогою тиску світла. Не
ЗСМУ-індукований моносуглобовий аотирт зашивали, адгезійно скріпляли, бандажували або
Артрит викликають як описано 5спмаб, еї аї., обробляли антибіотиком, якщо потрібно.
Іптесіоп апа Іттипйу, 59:4436-4442 (1991) з не- Імплантати досліджували при 10-20-кратному значними модифікаціями. Щури одержували бмкг збільшенні за допомогою стереоскопічно розсі- сонікованого 5СМУ |в 17Омкл Дульбекко РВ5 чкаючого мікроскопу без анестезії. Реципієнтів, у яких не спостерігається биття трансплантатів, ра викликає незначну або не спонтанну більза- можна анестезувати і дослідити на присутність лежну поведінку, але індукує гіпералгезію (біль- електричної активності використовуючи платино- залежну відповідь більшої інтенсивності ніж очі- ві підшкірні електроди Огаз5 Е-2 розташовані або кувалось) при периферійному термальному або у вушній раковині або безпосередньо у транс- механічному стимулюванні. Ця гіпералгезія є ма- плантаті і тахограф. Імплантати перевіряли 1-4 ксимальною на 2-3 годинах після введення. Ліку- разів на день протягом 10, 20, 30 або більше вання щурів різними анальгетичними засобами днів. Порівнювали здатність сполук, що дослі- послаблює гіпералгезію вимірювану в такий спо- джуються, покращувати симптоми відторгнення сіб і є традиційним тестом по визначенню аналь- трансплантату з контрольними сполуками, таким гетичної дії у щурів. (Нагдгеахез К, Юибпег К, як циклоспорін, такролімус або перорально приз- Вгомлп Р, БРіоге5 С, уогіз У. А пемж апа зепвййме начаємий лефлуономід. теШой г теазигпуд Шегпта! посісеріоп іп
Приклад 246 сшапеоив ПурегаІдезіа. Раїп 1988; 32:77-88 апа
Анальгетичну активність сполук представле- Каузег М, (Сцийраца сб. (оса! апа тетоїе ного винаходу досліджували за допомогою тесту тоаійїсайопе ої посісеріїме зепейімйу ашіпд на щурах. Щурам вагою від 175 до 200г вводили сагтадеепап-іпдисей іпйаттацйоп іп (Пе гаї. Раїп карагінан (295 в 0,995 водному розчині хлориду 1987;28:99-108)|. Необроблені щури мали РУМ натрію, ін'єкційний об'єм - 100мкл) в ступню зад- приблизно 10 секунд. Введення карагінану змен- ньої кінцівки. Щурів поміщали на скляну платівку шує РУМ. до приблизно З секунд на протязі 4 го- з опроміненням галогеновою лампою розташова- дин, викликану термальною гіпералгезією. Інгібу- ною безпосередньо під місцем ін'єкції. Вимірюва- вання термальної гіпералгезії викликаної ли час (в секундах) від початку освітлення до карагінаном визначали по різниці між РУ. до прибирання задньої кінцівки від скла і відмічали введення лікарського засобу і після введення як затримка відсмикування лапи (РУЛ). Лікарські лікарського засобу, і виражали як відсоток інгібу- засоби давали орально через 275 години після вання відповіді. Введення МЕК інгібіторів змен- введення карагінану у ступню. Вимірювали РУМ.. шує термальну гіпералгезію і залежить від дози перед введенням карагінану, перед введенням (Таблиця 9). лікарського засобу і через 1, 2 (і іноді З) години В таблиці 9, дози вводили перорально (ПО) і після введення лікарського засобу. вимірювали інгібування відповіді через 1 годину
Карагінан (полісахарід екстрагований з цук- (1г), 2 години (2г) або в деяких випадках, З години рового буряку) викликає стерильне запалення, (Зг) після введення лікарського засобу. Приведе- коли вводиться під шкіру. Введення в у лапу щу- не інгібування і анальгетична дія.
Таблиця 9
Введення МЕК інгібіторів щурам послаблює термальнугіпералгезію викликану введенням карагінану в підошву 7798... 30 | юЮюЮюрллловмо|;гррсссляяє 11111652 11111171 | 71717171 572 | 77 8002... .ЙЮЙЮюкьої лбов'/)7;72 11117 Ї711113117|771111вви1171 11111443 11111111 ши и и и ПК: Я ПО: Х КОНЯ ПО нини и си хх ДЯ ПО СХ А ПОНЯ ПОООООО 7855 2 ЮЩщЦ | 10 | -К 368 | 60777777 177717171717171221
І. ФІГ. 2 я ТИ о» ко. їй ї Н ї птн КЕН ш- яю ї ї | ЩІ І ен нни | Н зе НЕ ! й | і
НЯ т тй сш нг щ Що но и ши | -- ши І І, шк 2 делейнаі ' і | МИ їм м с) д ІА М й і: кине та тд | Еш нина пами тиви
ФГ. З ФГ. 4 ві ; | щі і ке. | док ек
І яМоюАхх пн я ї 1 тя | І
ФКикьокУ І Н Е х
Зах ! | : з ЩЕ 3 | ще ЩЕ 254 КЕ Її й | ! ї ї і і
А ми ИН, ІМ алеля аа ИИ ИРК м | І. ен Ин клану і: пов опа ово ово мк по пав но воли неасна змо пи прова на ми кл пан ин 9 я лих пло пов нов пов пін па по ни ні
К 25 З « 15 Б а Ко
ФУ. 5 ФІГ, 6 » | шк з ще ; ! т ! ее ни че -к | | « і і ! заз шЕ !
КЕ Ци ! іх | "М | / кв. іє жі ві З і вайія а Ук дотла со МД, хін Мн еле ИН що і вм СТ пф іх зн песня дехікнтрнн -
Ми т м хо те" КУ Ж уд
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003021455A 2000-07-19 2001-12-07 Oxygenated esters of 4-iodophenylamino benzhydroxamic acids, crystalline form (variants), pharmaceutical composition on their basis UA76425C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76425C2 true UA76425C2 (en) 2006-08-15

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003021455A UA76425C2 (en) 2000-07-19 2001-12-07 Oxygenated esters of 4-iodophenylamino benzhydroxamic acids, crystalline form (variants), pharmaceutical composition on their basis

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (uk)
EP (1) EP1301472B1 (uk)
JP (1) JP3811775B2 (uk)
KR (1) KR100773621B1 (uk)
CN (1) CN1219753C (uk)
AP (2) AP2003002742A0 (uk)
AR (2) AR033542A1 (uk)
AU (2) AU2001273498B2 (uk)
BG (1) BG66386B1 (uk)
BR (1) BRPI0112584B8 (uk)
CA (1) CA2416685C (uk)
CZ (1) CZ303815B6 (uk)
DK (1) DK1301472T3 (uk)
DZ (1) DZ3401A1 (uk)
EA (1) EA005818B1 (uk)
EC (1) ECSP034430A (uk)
EE (1) EE05450B1 (uk)
ES (1) ES2461854T3 (uk)
GE (1) GEP20053496B (uk)
GT (1) GT200100141A (uk)
HK (1) HK1055943A1 (uk)
HR (1) HRP20030083A2 (uk)
HU (1) HU230251B1 (uk)
IL (1) IL153817A0 (uk)
IS (1) IS6666A (uk)
MA (1) MA26930A1 (uk)
MY (1) MY151458A (uk)
NO (1) NO328436B1 (uk)
NZ (1) NZ524120A (uk)
OA (1) OA12333A (uk)
PA (1) PA8522601A1 (uk)
PE (1) PE20020664A1 (uk)
PL (1) PL203387B1 (uk)
PT (1) PT1301472E (uk)
SI (1) SI1301472T1 (uk)
SK (1) SK288317B6 (uk)
SV (1) SV2002000563A (uk)
TN (1) TNSN01108A1 (uk)
TW (1) TWI311551B (uk)
UA (1) UA76425C2 (uk)
WO (1) WO2002006213A2 (uk)
YU (1) YU2503A (uk)
ZA (1) ZA200300348B (uk)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2461854T3 (es) * 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
US20030008807A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
JP2005515253A (ja) 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2003084540A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Novartis Ag Compositions comprising mmp7 modulators for the treatment of chronic pain
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US8084645B2 (en) * 2003-09-19 2011-12-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
BRPI0415710A (pt) * 2003-10-21 2006-12-19 Warner Lambert Co formas polimórficas de n-[(r)-2,3-dihidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-io dofenilamino)-benzamida
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (uk) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Ефіри гідроксамових кислот і їх фармацевтичне застосування
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
CN101912400B (zh) 2004-06-11 2013-06-26 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
WO2006023440A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DK1802579T3 (da) 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
CA2608201C (en) 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1934174B1 (en) 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
KR101400905B1 (ko) 2005-11-11 2014-05-29 아에테르나 젠타리스 게엠베하 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ZA200901009B (en) * 2006-08-21 2010-05-26 Genentech Inc Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
JP5448818B2 (ja) * 2006-08-21 2014-03-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾフラニル化合物および使用方法
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
WO2008024724A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
BRPI0717374A2 (pt) 2006-10-23 2013-10-29 Takeda Pharmaceutical Inibidores de mapk/erk quinase
WO2008076415A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP2164850B1 (en) 2007-06-12 2016-01-13 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
EP2231662B1 (en) 2007-12-19 2011-06-22 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
WO2009082687A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP2247578B1 (en) 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
AU2009266956B2 (en) 2008-07-01 2014-03-20 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
NZ591498A (en) 2008-08-04 2012-09-28 Merck Patent Gmbh Novel phenylamino isonicotinamide compounds
ES2445517T3 (es) 2008-08-27 2014-03-03 Leo Pharma A/S Derivados de piridina como inhibidores de receptor VEGFR-2 y proteína tirosina cinasa
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
WO2011038082A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011054620A1 (en) * 2009-10-12 2011-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
CN102791715B (zh) 2009-12-31 2016-04-27 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的三环化合物
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
EP2536720A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Triazolo [4, 5 - b]pyridin derivatives
MX340392B (es) 2010-02-25 2016-07-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Mutaciones del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf (braf) que confieren resistencia a los inhibidores del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf.
BR112012022801B8 (pt) 2010-03-09 2019-10-29 Dana Farber Cancer Inst Inc método de identificar um indivíduo que tem câncer que é provável beneficiar-se do tratamento com uma terapia de combinação com um inibidor de raf e um segundo inibidor e uso de um inibidor de raf e um segundo inibidor para a fabricação de um medicamento para tratar câncer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
KR102703637B1 (ko) 2010-12-22 2024-09-05 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2013066483A1 (en) 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
MX2014014097A (es) 2012-05-31 2015-04-13 Bayer Pharma AG Biomarcadores para determinar la respuesta eficaz de tratamientos en pacientes de carcinoma hepatocelular (chc).
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
US9556112B2 (en) * 2012-11-15 2017-01-31 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of MEK
UA115250C2 (uk) 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
ES2703208T3 (es) 2013-02-27 2019-03-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9611258B2 (en) 2013-03-13 2017-04-04 The Regents Of The University Of Michigan Dual MEK/PI3K inhibitors and therapeutic methods using the same
TR201911151T4 (tr) 2013-03-14 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri.
PT3466431T (pt) 2013-03-14 2024-01-26 Msd Int Gmbh Formas cristalinas e métodos para preparação de inibidores de sglt2
NZ710929A (en) 2013-03-15 2018-02-23 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP3043822A1 (en) 2013-09-11 2016-07-20 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
WO2015038743A1 (en) * 2013-09-11 2015-03-19 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Novel anthranilic amides and the use thereof
MA39094B1 (fr) 2013-11-11 2020-06-30 Amgen Inc Polythérapie comprenant un inhibiteur de mdm2 et un ou plusieurs principes pharmaceutiquement actifs supplémentaires pour le traitement de cancers
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
EP3114214B1 (en) 2014-03-04 2023-11-01 Fate Therapeutics, Inc. Improved reprogramming methods and cell culture platforms
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
CN106659790A (zh) 2014-08-12 2017-05-10 诺华股份有限公司 抗cdh6抗体药物缀合物
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
KR20170084202A (ko) 2014-11-14 2017-07-19 노파르티스 아게 항체 약물 접합체
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
SI3237418T1 (sl) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
MX2017012295A (es) 2015-03-25 2018-01-09 Novartis Ag Derivados formilados n-heterociclicos como inhibidores de fgfr4.
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
CN111821306A (zh) 2015-08-28 2020-10-27 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂和其组合
KR20180055918A (ko) 2015-10-16 2018-05-25 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 기저 상태 다능성의 유도 및 유지를 위한 플랫폼
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EP3371301A4 (en) 2015-11-04 2019-06-26 Fate Therapeutics, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR INDUCING THE DIFFERENTIATION OF HEMATOPOIETIC CELLS
ES2953925T3 (es) 2015-11-04 2023-11-17 Fate Therapeutics Inc Ingeniería genómica de células pluripotentes
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
KR20180096707A (ko) 2016-01-20 2018-08-29 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 입양 면역요법에서 면역 세포 조절을 위한 조성물 및 방법
WO2017127755A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
MX2018016331A (es) 2016-06-20 2019-05-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
EP3481822B1 (en) 2016-07-06 2022-06-22 The Regents of The University of Michigan Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same
AU2017329090B9 (en) 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
EP3548049A4 (en) 2016-12-05 2020-07-22 Fate Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNELL CELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES
JP7341060B2 (ja) 2017-02-10 2023-09-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｍａｐｋ経路の活性化に関連付けられる癌の処置のための方法及び医薬組成物
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
WO2019181876A1 (ja) 2018-03-19 2019-09-26 大鵬薬品工業株式会社 アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JOP20210001A1 (ar) 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP7328323B2 (ja) 2018-08-17 2023-08-16 ノバルティス アーゲー ＳＭＡＲＣＡ２／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤としての尿素化合物及び組成物
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4025215A1 (en) 2019-09-02 2022-07-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
JP2022550353A (ja) 2019-09-26 2022-12-01 ノバルティス アーゲー アザキノリン化合物およびその使用
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
JP2024507213A (ja) 2021-02-17 2024-02-16 スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド Ｎ－（（ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－ベンズアミドの分散性製剤及びその使用
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
CN117083264A (zh) 2021-02-17 2023-11-17 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 Mek抑制剂n-((r)-2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的结晶固体及其用途
AU2021428932A1 (en) 2021-02-17 2023-09-21 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form iv of n-((r)-2,3- dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodophenylamino)- benzamide and uses thereof
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
AR129382A1 (es) 2022-05-20 2024-08-21 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de bcl-xl y met y sus métodos de uso
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240307327A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Springworks Therapeutics, Inc. Dosage forms of mirdametinib

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
US6251943B1 (en) * 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
CN1163475C (zh) 1997-07-01 2004-08-25 沃尼尔·朗伯公司 4-溴或4-碘苯基氨基苯氧肟酸衍生物及其作为mek抑制剂的用途
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
IL143231A0 (en) 1998-12-15 2002-04-21 Warner Lambert Co Use of a mek inhibitors for preventing transplant rejection
IL143236A0 (en) 1998-12-16 2002-04-21 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
SK8712001A3 (en) 1998-12-22 2002-02-05 Warner Lambert Co Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
AU2203800A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
EP1144385B1 (en) 1999-01-13 2005-08-17 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
KR20020012315A (ko) 1999-07-16 2002-02-15 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 저해제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ES2461854T3 (es) * 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos

Also Published As

Publication number Publication date
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
ECSP034430A (es) 2003-03-10
GEP20053496B (en) 2005-04-25
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
GT200100141A (es) 2002-05-28
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
IS6666A (is) 2002-12-31
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
NO20030249L (no) 2003-02-12
US6960614B2 (en) 2005-11-01
SV2002000563A (es) 2002-08-26
EE200300030A (et) 2004-10-15
CN1446197A (zh) 2003-10-01
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
BR0112584A (pt) 2003-06-17
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
YU2503A (sh) 2006-05-25
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
NO328436B1 (no) 2010-02-22
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
NZ524120A (en) 2005-08-26
ZA200300348B (en) 2004-04-13
PT1301472E (pt) 2014-05-15
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
CA2416685C (en) 2008-10-07
IL153817A0 (en) 2003-07-31
US20050176820A1 (en) 2005-08-11
TWI311551B (en) 2009-07-01
AR097445A2 (es) 2016-03-16
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
MY151458A (en) 2014-05-30
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
HRP20030083A2 (en) 2003-04-30
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
EE05450B1 (et) 2011-08-15
US7411001B2 (en) 2008-08-12
SK422003A3 (en) 2003-11-04
OA12333A (en) 2004-04-06
AU7349801A (en) 2002-01-30
PL365775A1 (en) 2005-01-10
BG107564A (bg) 2003-09-30
CN1219753C (zh) 2005-09-21
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
AR033542A1 (es) 2003-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76425C2 (en) Oxygenated esters of 4-iodophenylamino benzhydroxamic acids, crystalline form (variants), pharmaceutical composition on their basis
KR101719550B1 (ko) 디글리시드 에테르 유도체 치료법 및 이의 사용 방법
CN101827811B (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途
EA024967B1 (ru) Полициклический lpaантагонист и его применение
WO1994025432A1 (en) Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
WO2009131090A1 (ja) アミノ酸化合物
EP2782567A1 (en) Disubstituted beta-lactones as inhibitors of n-acylethanolamine acid amidase (naaa)
EA022336B1 (ru) Производные фенилизоксазола и способ его получения
ES2491224T3 (es) Compuesto de 2-aminobutanol y su uso para fines médicos
KR20180100225A (ko) 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 제조하기 위한 방법
JP3210117B2 (ja) 抗腫瘍剤および腫瘍の治療方法
ITMI20131180A1 (it) O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah)
CN106187883B (zh) 一类含全氟烷基取代基的喹啉类化合物、其制备方法及应用
CN110627778B (zh) 一类含有1,2,4-噁二唑环的化合物、其制备方法及其在免疫抑制药物中的应用
US20220218690A1 (en) Montelukast salts and pharmaceutical compositions containing the same
US20240034718A1 (en) Salts and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine
CN100390141C (zh) 用于防治植物病原微生物的新的炔丙基醚衍生物
JPWO2016093203A1 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
JPS632550B2 (uk)
WO1998011107A1 (fr) Derives d'hydantoine bicycliques, leurs procedes de production, et herbicides les contenant comme ingredient actif
JP2006008545A (ja) α−（Ｎ−アミド）ベンジルニトリル化合物ならびにその用途
JP2003531134A (ja) 新規アルファ−スルフィン−及びアルファ−スルフォンアミノ酸アミド
JP2006001856A (ja) α−（Ｎ−アミド）縮環ベンジルニトリル化合物とその用途
JP2006111608A (ja) アミド化合物及びその用途