ITMI20131180A1 - O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah) - Google Patents

O-alchil triazolil carbammati come inibitori di idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (faah)

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ITMI20131180A1
ITMI20131180A1 IT001180A ITMI20131180A ITMI20131180A1 IT MI20131180 A1 ITMI20131180 A1 IT MI20131180A1 IT 001180 A IT001180 A IT 001180A IT MI20131180 A ITMI20131180 A IT MI20131180A IT MI20131180 A1 ITMI20131180 A1 IT MI20131180A1
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triazol
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Description

“O-ALCHIL TRIAZOLIL CARBAMMATI COME INIBITORI DI IDROLASI DELLE AMMIDI DEGLI ACIDI GRASSI (FAAH)”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto composti che inibiscono la idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH), composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti, la loro applicazione terapeutica per il trattamento di condizioni e disturbi che possono trarre beneficio dall’inibizione dell’attività dell’enzima idrolasi delle ammidi degli acidi grassi, e metodi per la preparazione di questi composti.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Le etanolammidi degli acidi grassi a catena lunga, o etanolammidi degli acidi grassi (FAE), sono una classe di lipidi bioattivi che svolgono importanti funzioni di trasmissione del segnale sia nelle piante sia negli animali (Piomelli, D. Trends Endocr Metab 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2013.03.001). Le FAE poliinsature quali la arachidonoiletanolammide (anandammide) sono agonisti endogeni per i recettori dei cannabinoidi accoppiati alla proteina G, CB1e CB2, e contribuiscono al controllo delle riposte di adattamento allo stress e di attivazione del dolore (Calignano, A. Nature 1998; 394: 277-281). D’altro lato, le FAE monoinsature e sature, quali la oleoiletanolammide (OEA) e la palmitoiletanolammide (PEA), regolano bilancio energetico, dolore e infiammazione principalmente legandosi all’isoforma α dei recettori attivati dai proliferatori perossisomiali (PPAR-α), un membro della superfamiglia dei recettori nucleari (Fu et al., Nature 2003; 425: 90-93; Schwartz, G.J. et al. Cell Metab 2008; 8(4): 281-288; LoVerme, J. et al. J Pharm Exp Ther 2006; 19(3):1051-1061).
A partire dalla scoperta che il ∆<9>-tetraidrocannabinolo (THC), il principale costituente biologicamente attivo della cannabis, interagisce con i recettori CB1e CB2, sono stati preparati numerosi agonisti sintetici del recettore dei cannabinoidi. Alcuni CB1-agonisti, derivanti da una modifica chimica del THC, sono stati approvati per il trattamento di differenti condizioni patologiche, quali anoressia nervosa (Marinol), nausea e vomito refrattari indotti da chemioterapia (Nabilone), dolore neuropatico indotto da sclerosi multipla, e nel trattamento adiuvante del dolore tumorale avanzato (Sativex).
Il potenziale terapeutico degli agonisti dei cannabinoidi ad azione diretta è limitato da un indesiderato profilo di effetti collaterali, che comprende disforia, vertigini e effetti sulla coordinazione motoria e sulla memoria. Una strategia alternativa per conseguire la desiderata modulazione dell’attività dei recettori dei cannabinoidi, senza esporre i pazienti al rischio di gravi effetti collaterali, consiste nell’aumentare i livelli di endocannabinoidi (Cravatt, B.F., Lichtman, A.H. Curr Opin Chem Biol 2003; 7:469-75; Piomelli, D. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6:672-79).
Gli endocannabinoidi ed altre etanolammidi degli acidi grassi non sono immagazzinati nella cellula, ma sono prodotti quando richiesti, e i loro livelli sono regolati da enzimi responsabili della loro sintesi e degradazione (Piomelli, D. Trends Endocr Metab 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2013.03.001; Di Marzo, V., et al. Curr Opin Lipidol 2007; 18(2): 129-140); (Ueda, N., et al. Prog Lipid Res 2010; 49(4): 299-315). In particolare, l’anandammide viene inattivata attraverso un processo a due stadi che consiste in un trasporto ad elevata affinità all’interno delle cellule (Di Marzo, V. et al., Nature 1994, 372: 686-691; Beltramo, M. et al., Science 1997; 277: 1094-1097) seguito da degradazione intracellulare catalizzata dalla idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (McKinney, M.K. and Cravatt, B.F. Annu Rev Biochem 2005; 74: 411-432), risultante nel rilascio di acido arachidonico e etanolammina.
FAAH è una idrolasi serinica di membrana che appartiene alla famiglia di idrolasi aventi le caratteristiche che contraddistinguono le amidasi (“amidase signature”). Il sito attivo di FAAH è caratterizzato da una triade catalitica atipica costituita da Ser241-Ser217-Lys142, che è in grado di idrolizzare legami ammidici ed esterei con velocità simili (Ahn, K., et al. Chem Rev 2008; 108(5): 1687-1707; McKinney, M.K., et al. Annual Rev Biochem 2005; 74, 411-432). La FAAH può catalizzare l’idrolisi del legame ammidico di PEA e di OEA (Muccioli, G.G. Drug Discovery Today 2010; 15(11-12): 474-483; Boger, D.L., et al. Curr Pharm Des 1998; 4(4): 303-314), e regola i livelli endogeni di altre classi di lipidi di derivazione ammidica, quali le N-acil taurine (NAT), che attivano canali ionici a potenziale recettoriale transitorio (“transient receptor potential (TRP) ions channels”) (Saghatelian, A., et al. Biochemistry-U 2006; 45(30): 9007-9015), e ammidi primarie degli acidi grassi (FAPA) (Fowler, C.J., et al. Br J Pharmacol 2004; 141(2): 195-196), come il lipide induttore del sonno oleammide. Una seconda isoforma di FAAH, denominata FAAH-2, è stata isolata dalle linee tumorali umane dell’ovaio OVCAR-3 e della mammella MCF-7. Questa seconda isoforma condivide il 20% di omologia con FAAH e mostra una maggiore affinità per l’oleammide che per l’anandammide (Wei, B.Q., et al. J Biol Chem 2006; 281(48): 36569-36578). La FAAH-2 si differenzia dalla FAAH-1 anche per la localizzazione intracellulare, poiché viene rinvenuta nei corpi lipidici e non nella membrana del reticolo endoplasmatico.
Numerose condizioni patologiche sono caratterizzate da alterazioni nei livelli endogeni delle biomolecole idrolizzate dalla FAAH. Pertanto, questo enzima è stato considerato un bersaglio per modulare i livelli in vivo di endocannabinoidi e di altre etanolammidi degli acidi grassi (Hansen, H.S., et al. Exp Neurol 2010; 224(1): 48-55). Sono stati indirizzati sforzi considerevoli verso la scoperta di inibitori di FAAH potenti e selettivi, con l’obiettivo di sviluppare nuovi approcci terapeutici per il trattamento di numerose condizioni patologiche, compresi dolore, infiammazione, regolazione dell’appetito, ansia e depressione (Piomelli, D. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6:672-679; Lambert, D.M., et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10(6): 735-744; Di Marzo, V., et al. Nat Rev Drug Discov 2008; 7(5): 438-455).
Sono state riportate differenti classi di inibitori di FAAH, compresi carbammati, piperidinil- e piperazinil uree, e α-cheto eterocicli (Feledziak, M., et al. Recent Pat CNS Drug Discov 2012; 7(1): 49-70). Tra questi, gli O-aril carbammati rappresentano una delle classi di inibitori di FAAH più ampiamente caratterizzate. Il potente inibitore di FAAH URB597 (Mor, M., et al. J. Med. Chem. 2004; 47(21): 4998-5008), (Piomelli et al. US7176201) è stato trovato esercitare un insieme di effetti ansiolitici, antidepressivi e analgesici. Inoltre, nel ratto esso è stato dimostrato prevenire il comportamento di auto-somministrazione di nicotina e lo sviluppo di “conditioned place preference” (CPP) indotto da nicotina (Scherma, M., et al. CNS Neurol Disord Drug Targets 2008; 7(5): 468-481; Scherma, M., et al. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327(2): 482-490). Inoltre, negli animali non si è osservata auto-somministrazione di URB597 (Vlachou, S., et al. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188(3): 293-305; Justinova, Z. et al. Biol Psychiatry. 2008; 64(11): 930-937) e il composto non ha un’azione generale di rinforzo nei confronti dei farmaci di abuso (Hansson, A.C., et al. Neuropsychopharmacology 2007; 32(1): 117-26; Vinod, K.Y., et al. J Neurochem 2008; 104(1): 233-243).
La classe di inibitori di FAAH a struttura carbammato comprende sia O-aril sia O-alchil carbammati. Numerosi esempi di O-arilcarbammati sono stati descritti da Piomelli et al. in US 7176201, dove sono riportati bifenil esteri dell’acido alchilcarbammico, e in US 8003693, dove sono descritti esteri naftilici dell’acido alchilcarbammico. Dasse et al. (WO2008/020866A1) ha descritto esteri dell’acido alchilcarbammico di formula (1) e (2)
(1) (2)
in cui A e B rappresentano numerosi sostituenti differenti. In WO2008/063714A1, Dasse et al. rivendicano inibitori di FAAH di formula (3), (4) e (5)
(3) (4)<(5)>
in cui A e B, quando considerati indipendentemente tra loro, rappresentano una gamma di numerosi sostituenti differenti o, quando presi insieme all’anello aromatico a cui essi sono legati, rappresentano un carbociclo o un eterociclo aromatico o non-aromatico.
Altri O-arilcarbammati inibitori di FAAH aventi una struttura generale di formula (6) sono stati descritti da Cabri et al. (WO2010/105930A1),
(6)
in cui l’anello aromatico è legato a un residuo eteroarile che comprende gruppi eterociclici a 5-termini con differenti sostituzioni.
Per quanto riguarda la serie di O-alchilcarbammati inibitori di FAAH, Abouabdellah et al. (WO2010/055267A1) ha descritto alcuni esteri di acidi alchilcarbammici di formula generale (7)
R1O
R2R O N
H
(7)
in cui R rappresenta numerosi residui eterociclici variamente sostituiti, compresi furano, pirrolo, isotiazolo, ossazolo, isossazolo, pirazolo, ossadiazolo, tiadiazolo, imidazolo, 1,2,4-triazolo, e tetrazolo; R1rappresenta idrogeno, fluoro, un alchile inferiore o un trifluorometile; e R2rappresenta una varietà di residui eterociclici sostituiti contenenti azoto.
Nella presente invenzione, noi rendiamo disponibile una nuova classe di O-alchilcarbammati inibitori di FAAH, caratterizzata dalla presenza di un residuo 4-O-alchil-1,2,3-triazolico. L’esperto della tecnica apprezzerà che questa classe di derivati carbammici ha il vantaggio di una migliore stabilità chimica ed idrolitica rispetto ai succitati esteri di acidi O-arilcarbammici, a causa della minore acidità degli alcoli alifatici rispetto al fenoli.
Riassunto dell’invenzione
La presente invenzione fornisce composizioni e metodi di inibizione delle FAAH utilizzando piccoli composti organici.
In un primo aspetto, la presente invenzione fornisce un composto di Formula I o suoi sali farmaceuticamente accettabili
R2
O
Formula I
in cui X, W, Z, R, R1, R2e n sono come sotto definiti.
In un secondo aspetto, la presente invenzione fornisce metodi per la preparazione dei composti di Formula I, come definiti sopra, attraverso un procedimento che consiste di adatte trasformazioni sintetiche.
In un terzo aspetto, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di uno o più composti di Formula I, come definiti sopra, o un loro sale farmaceuticamente accettabile, ed eccipienti, veicoli o diluenti farmaceuticamente accettabili.
In un quarto aspetto, la presente invenzione fornisce un metodo per modulare i livelli di etanolammidi degli acidi grassi in un soggetto che ne abbia necessità, tramite somministrazione di una composizione secondo l’invenzione. In alcune forme di attuazione, la presente invenzione fornisce metodi per il trattamento di condizioni associate a ridotti livelli di anandammide, oleoiletanolammide, e palmitoiletanolammide, comprese l’infiammazione e il dolore, tramite somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo l’invenzione.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
In un primo aspetto, la presente invenzione fornisce un composto di Formula I
R2
N
O
Formula I
in cui:
X rappresenta O oppure NH;
W rappresenta NH oppure O;
Z rappresenta -C(R3R4)- o -C(R3R4)C(R5R6)-,
R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, eteroarilalchile, cicloalchile, o cicloalchilalchile;
R1rappresenta un legame o è scelto dal gruppo che consiste di alchilene, cicloalchilene, eterociclilene, arilene, o eteroarilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile;
R3, R4, R5e R6sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile; n è 0, 1 o 2;
in cui W e X non rappresentano contemporaneamente O oppure NH, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In una forma di attuazione, sono forniti composti di Formula I in cui: X rappresenta O;
W rappresenta NH;
Z rappresenta -C(R3R4)-;
R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, eteroarile, o cicloalchile;
R1è alchilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile;
R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile;
n è 0, 1 o 2.
Un gruppo preferito di composti secondo questa forma di attuazione sono quelli in cui:
R è idrogeno, arile, eteroarile, o cicloalchile;
R1è alchilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile;
R3e R4sono idrogeno;
n è 0 o 1.
In un’altra forma di attuazione, sono forniti composti di Formula I in cui:
X rappresenta O;
W rappresenta NH;
Z rappresenta -C(R3R4)-;
R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile;
R1è scelto dal gruppo che consiste di cicloalchilene o eterociclilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile;
R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile;
n è 0, 1 o 2.
Un gruppo preferito di composti secondo questa forma di attuazione sono quelli in cui:
R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, o eteroarile;
R1è scelto dal gruppo che consiste di cicloalchilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile o eteroarilalchile;
R3e R4sono idrogeno;
n è 0 o 1.
In ancora un’altra forma di attuazione, sono forniti composti di Formula I in cui:
X rappresenta O;
W rappresenta NH;
Z rappresenta -C(R3R4)-;
R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile;
R1è scelto dal gruppo che consiste di arilene o eteroarilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile;
R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile;
n è 0, 1 o 2.
Un gruppo preferito di composti secondo questa forma di attuazione sono quelli in cui:
R è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile;
R1è eteroarilene;
R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile o eteroarilalchile;
R3e R4sono idrogeno;
n è 0 o 1.
In certe forme di attuazione di questo primo aspetto dell’invenzione, i composti di Formula I sono scelti nel gruppo comprendente:
(1-feniltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
2-(1-feniltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato
[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-metil-1-(1-feniltriazol-4-il)etil] N-cicloesilcarbammato
(1-feniltriazol-4-il)metil N-esilcarbammato
(1-benziltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
(1-benziltriazol-4-il)metil N-esilcarbammato
(1-fenetiltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
2-(1-benziltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato
(1-benzidriltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
[1-(2-naftilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
2-[1-(3-metossifenil)triazol-4-il]etil N-cicloesilcarbammato 2-[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]etil N-cicloesilcarbammato [1-(3-metossifenil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(4-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(4-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(4-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato metil 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoato acido 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoico [1-[(3-carbammoilfenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(3-piridilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(m-tolilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(3-idrossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(3,5-dimetossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2,6-difluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-fluoro-3-metossi-fenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
metile 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoato acido 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoico [1-[(2-carbammoilfenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
[1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
[1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
[1-[(3,5-difluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-(1-benziltriazol-4-il)-1-metil-etil] N-cicloesilcarbammato
[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
[1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
[1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
cicloesile N-[(1-feniltriazol-4-il)metil]carbammato
cicloesile N-[(1-benziltriazol-4-il)metil]carbammato
(R,S)-1-(1-feniltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato
[1-[(2-fluoro-3-piridil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(2,5-diclorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-(1-metil-1-fenil-etil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
(1-benziltriazol-4-il)metil N-ciclopentilcarbammato
(1-benziltriazol-4-il)metil N-ciclobutilcarbammato
<1>H-triazol-4-ilmetil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
[1-(isossazol-3-ilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(5-metilisossazol-3-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
etil 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]isossazol-5-carbossilato
acido 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]isossazol-5-carbossilico
[1-[(5-carbammoilisossazol-3-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[[5-(trifluorometil)isossazol-3-il]metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(isossazol-4-ilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(3,5-dimetilisossazol-4-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
etil 4-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]-5-metilisossazolo-3-carbossilato
acido 4-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]-5-metilisossazolo-3-carbossilico
[1-[(3-carbammoil-5-metil-isossazol-4-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(3-furilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
metil 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-2-carbossilato
acido 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-2-carbossilico
[1-[(2-carbammoil-3-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(2-furilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(5-metil-2-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(4,5-dimetil-2-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-metil-2-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato metil 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-3-carbossilato
acido 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-3-carbossilico
[1-[(3-carbammoil-2-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
metile 5-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-2-carbossilato
acido 5-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]furan-2-carbossilico
[1-[(5-carbammoil-2-furil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(1,2,4-ossadiazol-3-ilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(5-metil-1,2,4-ossadiazol-3-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-[(5-carbammoil-1,2,4-ossadiazol-3-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
[1-(1,2,4-ossadiazol-5-ilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato [1-[(3-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)metil]triazol-4-il]metil N cicloesilcarbammato
[1-[(4-metil-1,2,5-ossadiazol-3-il)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
I seguenti termini usati nella descrizione e nelle rivendicazioni di questa invenzione hanno il significato precisato di seguito, se non definiti altrimenti.
Il termine “alchile”, come qui usato, indica un radicale idrocarburico alifatico saturo, compresi radicali a catena lineare e a catena ramificata di 1 - 12 atomi di carbonio. Esempi di alchile sono, per esempio, metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, tert-butile, n-amile, iso-amile, n-esile, n-eptile, n-ottile e così via.
Il termine "arile", come qui usato, indica un idrocarburo consistente un sistema anulare mono-, bi- o triciclico, in cui gli anelli sono fusi insieme o legati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli carbociclici è aromatico. Esempi di gruppi arile comprendono, ma non sono limitati a, fenile, alfa- o beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile, bifenile e così via.
Il termine “arilalchile”, come qui usato, significa una catena alchilica non sostituita o sostituita in cui uno o più atomi di idrogeno sono sostituiti con un gruppo arile. Esempi di arilalchile comprendono, benzile, fenetile, benzidrile, e così via.
Il termine "cicloalchile", come qui usato, indica un anello monociclico costituito di soli atomi di carbonio a 3 - 7 termini, che può contenere uno o più doppi legami ma che non ha un sistema di elettroni π completamente coniugato. Esempi di gruppi cicloalchile comprendono ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentene, cicloesano, cicloesene, cicloesadiene, e cicloeptano.
Il termine “icloalchilalchile”, come qui usato, indica una catena alchilica non sostituita o sostituita in cui uno degli atomi di idrogeno è sostituito con un gruppo cicloalchile. Esempi di gruppi cicloalchilalchile comprendono metilciclopropile, metilciclobutile, metilciclopentile, metilciclopentenile, metilcicloesile, etilcicloesile, e così via.
Il termine “teroarile” come qui usato, indica un sistema anulare mono, bi- o triciclico contenente da uno a tre eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, in cui gli anelli sono fusi insieme o legati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli è aromatico. Esempi di gruppi eteroarile comprendono pirrolile, furoile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile e così via.
Il termine "eteroarilalchile", come qui usato, indica una catena alchilica non sostituita o sostituita in cui uno degli atomi di idrogeno è sostituito con un gruppo eteroarile. Esempi di eteroarilalchile comprendono metiltiofenile, etiltiofenile, metiltiazolile, etiltiazolile, metilpirimidinile, etilpirimidinile, e così via.
I termini “eterociclile” o “anello eterociclico”, come qui usati, significano un anello carbociclico a 3 - 7 termini, saturo o parzialmente insaturo, in cui uno o più atomi di carbonio sono indipendentemente sostituiti da azoto, ossigeno o zolfo. Gli eteroatomi di azoto e di zolfo sono eventualmente ossidati, e l’(gli) atomo(i) di azoto è(sono) eventualmente quaternarizzati. Esempi di gruppi eterocicloalchile comprendono, per esempio, radicali derivati da ossirano, aziridina, ossetano, azetidina, tetraidrofurano, diidrofurano, tetraidrotiofene, diidrotiofene, pirrolidina, diidropirrolo, pirano, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piperidina, pirazolina, isossazolina, isossazolidina, tiazolina, tiazolidina, isotiazolina, diossano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, esametilenimmina, omopiperazina, e così via.
I termini “alchilene”, “cicloalchilene”, “eterociclilene”, “arilene”, o “eteroarilene” si riferiscono a un radicale bivalente derivante da un residuo alchile, cicloalchile, eterociclile, arile, o eteroarile come definiti in precedenza tramite rimozione di un atomo di idrogeno.
Il termine "aromatico" si riferisce a un residuo in cui gli atomi costituenti danno origine a un sistema anulare insaturo, tutti gli atomi nel sistema anulare sono ibridati sp<2>e il numero totale di elettroni π è uguale a 4n+2, in cui n è un numero intero.
Qualunque gruppo alchile, arile, arilalchile, cicloalchile, cicloalchilalchile, eteroarile, eteroarilalchile, eterociclile, alchilene, cicloalchilene eterociclilene, arilene, o eteroarilene può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti.
Se non altrimenti indicato, il termine “sostituito” come qui usato significa che uno o più atomi di idrogeno dei gruppi sopra menzionati sono sostituiti con un altro atomo o gruppo funzionale compresi, a titolo di esempio, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile, alcossi, cicloalchilossi, arilossi, arilalchilossi, idrossi, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilossi, eterociclilossi, trifluorometile, trifluorometossi, carbossi, acile, aroile, eteroaroile, alogeno, nitro, ciano, alcossicarbonile, arilossicarbonile, arilalchilossicarbonile, cicloalchilossicarbonile, eteroarilossicarbonile, acilossi, alchiltio, ariltio, alchilsolfinile, arilsolfinile, alchilsolfonile, arilsolfonile, -O-aroile, -O-eteroaroile, osso (=O), -C(=O)-NRHR<k>, e-NR<p>R<q>, in cui ciascuno di RH, Rk, R<p>, e R<q>rappresenta indipendentementeidrogeno, alchile non sostituito o sostituito, cicloalchile non sostituito o sostituito, arile non sostituito o sostituito, arilalchile non sostituito o sostituito, eteroarile non sostituito o sostituito, eterociclile non sostituito osostituito, acile, aroile, eteroaroile, e quando RH e Rk, o R<p>e R<q>sono presiinsieme all’atomo di azoto a cui sono legati, il gruppo -NRHR<k>o il gruppo -NR<p>R<q>rappresentano un residuo eterociclile.
I composti di Formula I possono contenere uno o più centri chirali. I composti contenenti un centro chirale possono esistere come singolo enantiomero o come miscele dei due enantiomeri. Tali miscele esistono come racemati o miscele racemiche. I composti contenenti più di un centro chirale possono esistere come singolo enantiomero e coppie di enantiomeri, e come stereoisomeri che non sono enantiomeri, indicati come diastereoisomeri. I composti di Formula I sono intesi comprendere tutti i possibili stereoisomeri e le loro miscele.
Alcuni composti qui descritti possono esistere con punti di attacco di un atomo di idrogeno diversi, indicati come tautomeri. Un esempio di tautomeri possono essere un chetone e la sua forma enolica, noti come tautomeri cheto-enolici. I tautomeri individuali, così come le loro miscele, sono compresi dalla Formula I.
I composti di Formula I possono avere rapporti innaturali tra isotopi atomici e uno o più dei loro atomi. Questi composti sono identici a quelli citati in Formula I, ma differiscono per il fatto che uno o più atomi sono sostituiti da un atomo avente una massa atomica o un numero di massa diversi dalla massa atomica o dal numero di massa che si trovano generalmente in natura. Esempi di isotopi che possono essere incorporati nei composti dell’invenzione e loro sali farmaceuticamente accettabili comprendono isotopi di idrogeno, carbonio, azoto, ossigeno, fosforo, zolfo, fluoro, iodio, e cloro, quali<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, 123I,125I.
I composti della presente invenzione e i sali farmaceuticamente accettabili di detti composti che contengono i sopra menzionati isotopi e/o altri isotopi di altri atomi sono compresi nello scopo della presente invenzione. I composti marcati con isotopi della presente invenzione, per esempio quelli in cui sono incorporati isotopi radioattivi quali<3>H,<14>C, sono utili nei saggi di distribuzione di farmaco e/o substrato nei tessuti. Gli isotopi triziati, cioè<3>H, e di carbonio-14, cioè<14>C, sono particolarmente preferiti per la loro facilità di preparazione e individuazione. Gli isotopi di<11>C e<18>F sono particolarmente utili nella PET (Positron Emission Tomography), e isotopi di<125>I sono particolarmente utili nella SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography), tutte utili nell’imaging del cervello. Inoltre, la sostituzione con isotopi più pesanti, come il deuterio, cioè<2>H, può fornire certi vantaggi terapeutici derivanti dalla maggiore stabilità metabolica, per esempio aumentata emivita in vivo o ridotti requisiti di dosaggio, e perciò in alcune circostanze possono essere preferiti (vedere, per esempio, Shao, L., Hewitt, M. C. The kinetic isotope effect in the search for deuterated drugs. Drug News Perspect 2010, 23(6): 398-404, che è qui incorporato come riferimento). I composti di Formula I marcati con isotopi e seguenti di questa invenzione generalmente possono essere preparati realizzando le procedure descritte negli Schemi e/o negli esempi sotto, sostituendo a un reagente non marcato con isotopi un reagente marcato con isotopi facilmente disponibile.
I composti di Formula I possono essere isolati sotto forma dei loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili, come i sali derivati da acidi inorganici e organici. Il termine "sali farmaceuticamente accettabili" si riferisce a sali preparati da acidi farmaceuticamente accettabili, non-tossici, compresi gli acidi inorganici oppure organici. Tali acidi comprendono acido cloridrico, solforico, fosforico, glicolico, malico, maleico, tartarico, succinico, citrico, malonico e così via.
I sali fisiologicamente o farmaceuticamente accettabili sono particolarmente adatti per applicazioni mediche, grazie alla loro solubilità in acqua maggiore di quella del composto d’origine.
Gli esperti della tecnica di chimica organica comprenderanno che molti composti organici possono formare complessi con i solventi in cui essi vengono fatti reagire o dai quali essi sono precipitati o cristallizzati. Questi complessi sono noti come “solvati”. Per esempio, un complesso con acqua è noto come “idrato”. I solvati dei composti dell’invenzione sono entro lo scopo dell’invenzione. I composti di Formula I possono essere facilmente isolati in associazione con molecole di solvente per cristallizzazione o evaporazione di un appropriato solvente a dare i solvati corrispondenti.
I composti (I) possono essere in forma cristallina. In certe forme di attuazione, le forme cristalline dei composti (I) sono polimorfe.
La presente invenzione comprende anche i metaboliti attivi dei composti di Formula I.
Nel suo secondo aspetto la presente invenzione fornisce metodi per la preparazione dei composti di Formula I. I composti di Formula I possono essere preparati attraverso un procedimento che consiste di trasformazioni sintetiche appropriate riportate, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reaction mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007, che è qui incorporato come riferimento.
È ben noto al tecnico del ramo che la trasformazione di una funzione chimica in un’altra può richiedere la protezione di uno o più centri reattivi nel composto contenente tale funzione, allo scopo di evitare reazioni collaterali indesiderate. La protezione di tali centri reattivi, e la successiva deprotezione al termine delle trasformazioni sintetiche, possono essere realizzate seguendo procedure standard descritte, per esempio, in Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts - Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, John Wiley & Sons Inc., 2006, che è qui incorporato come riferimento.
In una prima forma di attuazione, un composto di Formula I, in cui R, R1, R2, e n sono come definiti in Formula I, X è O, W è NH e Z è C(R3R4), in cui uno di R3e R4rappresenta idrogeno e l’altro rappresenta idrogeno o metile, può essere ottenuto per reazione di un composto di Formula II, in cui R2è come definito in Formula I, con un composto di Formula III,
Formula III
in cui R, R1, e n sono come definiti in Formula I, e Z è C(R3R4), in cui uno di R3e R4rappresenta idrogeno e l’altro rappresenta idrogeno o metile.
La reazione è preferibilmente condotta in una miscela di solventi quali acqua/tert-butanolo, a una temperatura che varia da temperatura ambiente a 80°C, e per un periodo di tempo da 30 minuti a 48 ore. Qualora non si possano impiegare condizioni acquose, vengono utilizzati solventi organici, quali tetraidrofurano, toluene, diclorometano, acetonitrile, e così via. La reazione richiede la presenza di un agente riducente, come sodio ascorbato, rame metallico, e così via, e di un catalizzatore contenente rame, come solfato di rame pentaidrato (CuSO4*5H2O), rame acetato (CuOAc), rame ioduro (CuI), e così via. ;Un composto di Formula II può essere preparato secondo procedure standard per la sintesi delle azidi come riportate, per esempio, in Pinho e Melo, T. M. V. D. (2010) Synthesis of Azides, in Organic Azides: Syntheses and Applications (eds S. Bräse and K. Banert), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, qui incorporato come riferimento. La reazione di un appropriato alogenoderivato con sodio azide (NaN3) è preferibilmente condotta in solventi aprotici polari, quali dimetilformammide, dimetilsolfossido, e così via, a una temperatura che varia da temperatura ambiente a 80°C, e per un periodo di tempo da 30 minuti a 10 ore. ;Un composto di Formula III è preparato per reazione di un composto di Formula IV, ;;Formula IV ;in cui Z è C(R3R4), in cui uno di R3e R4rappresenta idrogeno e l’altro rappresenta idrogeno o metile, con un composto di Formula V, ;;Formula V ;in cui R, R1, e n sono come definiti in Formula I. ;La reazione è preferibilmente condotta in solventi aprotici polari quali diclorometano, dimetilformammide, dimetilsolfossido, e così via, a una temperatura che varia da -10°C a 50°C, e per un periodo di tempo da 5 minuti a 3 ore. La reazione richiede la presenza di una base quali 4-dimetilamminopiridina, trietilammina, di-isopropil etil ammina, e così via. ;I composti di Formula IV o Formula V sono commercialmente disponibili o possono essere preparati secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007; o in Javier I. Bardagì, Roberto A. Rossi - Organic Preparations and Procedures International, 2009, 41, 479-514, e riferimenti ivi citati, che sono qui incorporati come riferimento. In una seconda forma di attuazione, un composto di Formula I, in cui R, R1, R2, e n sono come definiti in Formula I, W è NH, X è O, e Z è C(R3R4)C(R5R6), in cui R3, R4, R5e R6sono come definiti in Formula I, può essere ottenuto per reazione di un derivato 1,2,3-triazolico 1,4-disostituito di Formula VI, ;;Formula VI ;in cui R2è come definito in Formula I, e Z è C(R3R4)C(R5R6), in cui R3, R4, R5e R6sono come definiti in Formula I, con un composto di Formula VII, ;;Formula VII ;in cui R, R1e n sono come definiti in Formula I. ;La reazione è preferibilmente condotta in solventi anidri, quali piridina, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, diclorometano, e così via, a una temperatura che varia da temperatura ambiente a 100°C, e per un periodo di tempo da 10 minuti a 18 ore. La reazione può essere realizzata in presenza di ammine terziarie quali 4-dimetilamminopiridina, di-isopropil etil ammina e così via. ;Un composto di Formula VI può essere preparato secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Hein J. E., and Fokin V. V., Copper-Catalized Dipolar Cycloaddition and Beyond: New Reactivity of Copper(I) Acetylides, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 1302-1315; o in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007, e riferimenti ivi citati, che sono qui incorporati come riferimento. ;Un composto di Formula VII è commercialmente disponibile o può essere preparato secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Molina P., Tarraga A., Arques A. in Katritzky A.R., Taylor R.J.k., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Elsevier, 2004, Vol. 5, pag. 949-973, e riferimenti ivi citati, che sono qui incorporati come riferimento. ;In una terza forma di attuazione, un composto di Formula I, in cui R, R1, R2, e n sono come definiti in Formula I, X è O, W è NH, e Z è C(R3R4), in cui R3, e R4sono metile, può essere ottenuto per reazione di un azido derivato di Formula II, come definito sopra, con un composto di Formula VIII, ;;Formula VIII ;in cui R, R1, e n sono come definiti in Formula I. ;La reazione è preferibilmente condotta in solventi organici quali tetraidrofurano, toluene, diclorometano, acetonitrile, e così via, a una temperatura che varia da temperatura ambiente a 80°C, e per un periodo di tempo da 30 minuti a 48 ore. La reazione richiede la presenza di una base quali di-isopropil etil ammina, trietilammina, e così via, e un catalizzatore contenente rame, quali rame ioduro (CuI), Iodo(trietil fosfito)rame [CuIP(OEt)3], e così via. ;Un composto di Formula VIII è preparato per reazione di un composto di Formula V, come definito sopra, con un composto di Formula IX. ;;Formula IX ;La reazione è preferibilmente condotta in solventi aprotici polari anidri quali dimetilformammide, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, diclorometano, e così via, a una temperatura che varia da -10°C a 100°C, e per un periodo di tempo da 10 minuti a 6 ore. La reazione richiede la presenza di ammine terziarie quali 4-dimetilamminopiridina, di-isopropil etil ammina, trietilammina e così via. ;Un composto di Formula IX può essere preparato da adatti precursori, come noto all’esperto della tecnica, secondo metodi di sintesi standard come riportato, per esempio, in Michael Smith, Jerry March - March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 6th Edition, John Wiley & Sons Inc., 2007, e riferimenti ivi citati, qui incorporato come riferimento. ;La sintesi di un composto di Formula I, secondo i procedimenti sintetici sopra descritti, può essere condotta a stadi, per cui ciascun intermedio è isolato e purificato tramite tecniche standard di purificazione, come, per esempio, la cromatografia su colonna, prima di effettuare la reazione successiva. In alternativa, due o più stadi della sequenza di sintesi possono essere realizzati in una cosiddetta procedura “one-pot”, come noto nella tecnica, per cui viene isolato e purificato soltanto il composto risultante dai due o più stadi. ;In un terzo aspetto, la presente invenzione fornisce composizioni farmaceutiche dei composti di Formula I. ;Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono qualunque composizione risultante dalla miscela di un composto della presente invenzione con un veicolo farmaceuticamente accettabile. Tali composizioni sono adatte all’utilizzo farmaceutico sia nell’animale che nell’uomo. ;Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione comprendono una quantità terapeuticamente efficace di uno o più composti di Formula I, o un loro sale farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile. ;Una composizione farmaceutica può eventualmente contenere altri ingredienti attivi. Il termine “carrier” si riferisce a un veicolo, eccipiente, diluente, o adiuvante con il quale viene somministrato l’ingrediente attivo o terapeutico. Qualunque veicolo e/o eccipiente adatto per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione è previsto per l’uso con i composti qui descritti. ;Il veicolo può assumere un’ampia varietà di forme, a seconda del tipo di preparazione per la somministrazione desiderata, per es. orale o parenterale (compresa l’endovenosa). Nella preparazione delle composizioni per una forma di dosaggio orale, può essere impiegato un qualunque mezzo farmaceutico convenzionale, come, per esempio, acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, agenti coloranti e così via nel caso delle preparazioni orali liquide, come, per esempio, sospensioni, elisir e soluzioni; o veicoli quali amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti disintegranti, e così via, nel caso delle preparazioni orali solide quali, per esempio, polveri, capsule dure e molli e compresse. Le preparazioni orali solide sono preferite rispetto alle preparazioni liquide. ;In certe forme di attuazione, i composti della presente invenzione possono essere combinati ponendo l’ingrediente attivo in miscela intima con un adatto veicolo e/o eccipiente farmaceutico secondo tecniche convenzionali di formulazione farmaceutica. ;Le composizioni comprendono composizioni adatte alla somministrazione parenterale, comprese sottocutanea, intramuscolare, e endovenosa, polmonare, nasale, rettale, topica o orale. La via di somministrazione adatta in ogni caso dipenderà in parte dalla natura e dalla gravità delle condizioni da trattare e dalla natura dell’ingrediente attivo. Un esempio di via di somministrazione è la via orale. Le composizioni possono essere convenientemente presentate in forma di dosaggio unitario e preparate mediante uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica. Composizioni preferite comprendono le composizioni adatte alla somministrazione orale, parenterale, topica, sottocutanea, o polmonare, sotto forma di inalazione nasale o buccale. Le composizioni possono essere preparate con uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica. Le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma di compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, supposte e formulazioni a rilascio protratto. ;Se desiderato, le compresse possono essere rivestite con tecniche acquose o non-acquose standard. In certe forme di attuazione, tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno 0,1% di composto attivo. La percentuale di composto attivo in queste composizioni può ovviamente variare e può essere convenientemente tra circa 1 percento e circa 60% del peso dell’unità. La quantità di composto attivo in dette composizioni terapeuticamente utili è tale da ottenere un dosaggio terapeuticamente attivo. I composti attivi possono anche essere somministrati per via intranasale come, per esempio, gocce liquide o spray. ;Compresse, pillole, capsule, e così via possono anche contenere un legante come gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come fosfato dicalcico; un agente disintegrante come amido di mais, amido di patata, acido alginico; un lubrificante come magnesio stearato; e un agente edulcorante quale saccarosio, lattosio o saccarina. Quando la forma di dosaggio unitario è una capsula, essa può contenere, oltre ai materiali precedenti, un veicolo liquido come un olio grasso. Possono essere presenti numerosi altri materiali come rivestimenti o per modificare la forma fisica del dosaggio unitario. Per esempio, le compresse possono essere rivestite con shellac, zucchero o con entrambi. Uno sciroppo o un elisir può contenere, oltre all’ingrediente attivo, un edulcorante come il saccarosio, metil e propilparabeni come conservanti, un colorante e un agente aromatizzante come aroma di ciliegia o di arancio. Per impedire la degradazione durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione a rivestimento enterico. ;Le composizioni per la somministrazione topica comprendono, ma non sono limitate a, pomate, creme, lozioni, soluzioni, paste, gel, stick, liposomi, nanoparticelle, cerotti, bendaggi e fasciature. In certe forme di attuazione, la formulazione topica comprende un promotore di penetrazione. ;Le composizioni per la somministrazione polmonare comprendono, ma non sono limitate a, composizioni in polvere secca che sono costituite dalla polvere di un composto di Formula I o un suo sale, e dalla polvere di un veicolo e/o lubrificante adatto. Le composizioni per la somministrazione polmonare possono essere inalate tramite qualunque adatto dispositivo inalatore di polveri noto all’esperto della tecnica. ;La somministrazione delle composizioni è effettuata in base a un protocollo e a un dosaggio sufficiente per ridurre l’infiammazione e il dolore nel soggetto. In alcune forme di attuazione, nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione il principio attivo o i principi attivi sono usualmente formulati in dosaggi unitari. Il dosaggio unitario può contenere da 0,1 a 1000 mg di un composto di Formula I per dosaggio unitario per somministrazione giornaliera. ;In alcune forme di attuazione, la quantità efficace per la formulazione topica dipenderà dalla gravità della malattia, disturbo o condizione, da terapie precedenti, dallo stato di salute del paziente e dalla risposta al farmaco. In alcune forme di attuazione, la dose è nell’intervallo da circa 0,001% a circa 60% sul peso della formulazione. ;Quando usato in combinazione con uno o più altri ingredienti attivi, il composto della presente invenzione e l’altro ingrediente attivo possono essere usati a dosi inferiori a quelle utilizzate quando ciascuno di essi è usato singolarmente. ;Per quanto riguarda le formulazioni e le varie vie di somministrazione, metodi e formulazioni per la somministrazione di farmaci sono descritti in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985, e Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA, e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005; e in Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and Drug Delivery Systems, 8th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005, che sono qui incorporati come riferimento. ;In un quarto aspetto, la presente invenzione fornisce un metodo per modulare i livelli di etanolammidi degli acidi grassi (FAEs) in un soggetto tramite somministrazione di una composizione secondo l’invenzione. In alcune forme di attuazione, la presente invenzione fornisce metodi per il trattamento di condizioni associate a ridotti livelli di AEA e/o di OEA e/o di PEA, tramite somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, come definito sopra, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, secondo l’invenzione. ;In una forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per ottenere la cessazione del fumo in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per ridurre l’uso di tabacco in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per il trattamento o per la prevenzione di disturbi da uso di nicotina, compresi craving e assuefazione a nicotina, dipendenza da nicotina, e astinenza da nicotina, comprendente la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per il trattamento o la prevenzione di sindromi associate al consumo di sostanze di abuso e a disturbi correlati a dipendenze, compresi: craving e assuefazione a cannabis, dipendenza da cannabis, astinenza da cannabis, disturbi da uso di cocaina, compresi craving e dipendenza da cocaina, dipendenza da cocaina, astinenza da cocaina, disturbi da uso di oppioidi, compresi craving e assuefazione a oppioidi, dipendenza da oppioidi, astinenza da oppioidi, disturbi da uso di oppiacei, compresi craving e assuefazione a oppiacei, dipendenza da oppiacei, astinenza da oppiacei, disturbi da uso di anfetamina, compresi craving e assuefazione ad anfetamina, dipendenza da anfetamina, astinenza da anfetamina, disturbi da uso di metanfetamina, compresi craving e assuefazione a metanfetamina, dipendenza da metanfetamina, astinenza da metanfetamina, disturbi da uso di alcol, compresi craving e assuefazione ad alcol, dipendenza da alcol, astinenza da alcol, e delirio indotto da alcol in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per modulare l’appetito o il peso corporeo o entrambi in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per la prevenzione o il trattamento dei disturbi dell’alimentazione, compresi bulimia nervosa, anoressia nervosa, disturbo da alimentazione incontrollata, disturbi dell’alimentazione non altrimenti specificati (EDNOS) in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo di trattamento dell’ansia in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per la prevenzione o il trattamento delle fluttuazioni dell’umore, compresi disturbo bipolare tipo I, disturbo bipolare tipo II, ciclotimia, disturbi dell’umore indotti da sostanze, depressione, depressione atipica, depressione maggiore psicotica, depressione post-partum, distimia, depressione catatonica, depressione melanconica, disturbo depressivo non altrimenti specificato (DDNOS) in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo di trattamento del disturbo da stress post-traumatico e della schizofrenia in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I, o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, o di una sua composizione farmaceutica, al mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo per il trattamento di sindromi, disturbi, malattie e condizioni dolorose caratterizzate da dolore nocicettivo, dolore neuropatico, dolore infiammatorio, dolore non-infiammatorio, dolore associato a condizioni croniche in un mammifero. ;In un’altra forma di attuazione, la presente invenzione fornisce un metodo di trattamento del glaucoma oculare in un mammifero, detto metodo comprendendo la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto di Formula I al mammifero. ;METODI PER SAGGIARE I COMPOSTI ;Saggio radiometrico su FAAH di ratto in vitro ;FAAH di ratto è stata preparata da cervelli di ratti Sprague Dawley maschi, omogeneizzati in un potter in 20 mM di Tris HCl pH7.4, 0.32 M saccarosio. ;Il saggio radiometrico usato per misurare l’attività di FAAH è stato realizzato in provette eppendorf: 50 µg di omogenato di cervello di ratto totale sono stati pre-incubati in 445.5 µL di assay buffer (50 mM Tris-HCl pH7.4, 0,05% BSA priva di acidi grassi) con 4.5 µL di inibitore (alla appropriata concentrazione in DMSO) o DMSO da solo (per misurare l'attività totale di FAAH) per 10 minuti a 37°C. Il bianco (campione privo di attività) è stato preparato con 445.5 µL di assay buffer e 4.5 µL di DMSO senza i 50 µg di omogenato di cervello di ratto totale. ;Dopo 10 minuti di pre-incubazione, la reazione è stata iniziata per aggiunta di 50 µL di substrato e incubazione per 30 min a 37°C. Il substrato è stato preparato in assay buffer allo scopo di raggiungere la concentrazione finale di 1 µM Arachidonoil-etanolammide (N.90050, Cayman Chemical) e 0.6 nM Anandammide [etanolammina-1-<3>H] (American Radiolabeled Chemicals Inc., ART.0626, 1mCi/mL, attività specifica 60Ci/mmol). ;La reazione è stata interrotta con l’addizione di 1:1 CHCl3/metanolo freddo. Dopo 10 minuti di centrifugazione (845xg a 4°C), 600 µL della fase acquosa sono stati trasferiti in vials di scintillazione precedentemente riempiti di 3 mL di fluido di scintillazione (ULTIMA GOLD, Cat.6013329, Perkin Elmer Inc.). ;Saggio di fluorescenza in vitro con FAAH umana ;FAAH umana ricombinante è stata ottenuta da una linea cellulare stabile HEK-293 che sovra-esprimeva FAAH-1. Le cellule sono state cresciute in terreno DMEM contenente 10% FBS, 1% penicillina/streptomicina, 1% glutammina e 500 µg /mL G418. Per ottenere una preparazione di membrana le cellule sono state rimosse con PBS freddo e raccolte per centrifugazione (500xg, 10 minuti, 4°C); il pellet di cellule è stato risospeso in 20mM Tris-HCl pH 7,4, 0,32M saccarosio, disgregato mediante sonicazione (10 impulsi, 5 volte) e centrifugato (800xg, 15 minuti, 4°C); il surnatante raccolto è stato centrifugato a 105g per 1hr a 4°C e il pellet risospeso in PBS. ;Il saggio di fluorescenza per misurare l'attività di FAAH è stato effettuato in piastre a 96 pozzetti nere: 2,5 µg di umana FAAH-1 membrana preparazione sono stati pre-incubati per 50 minuti a 37°C, in un volume di 180 µL di assay buffer (50mM Tris-HCl pH 7.4, 0,05% BSA privo di acidi grassi) con 10 µL di inibitore o 10 µL DMSO per misurare l’attività totale di FAAH. I campioni di background (privi di attività) sono stati preparati utilizzando 180 µL di assay buffer senza FAAH-1 umana e 10 µL di DMSO. La reazione è stata quindi iniziata per aggiunta di 10 µL di substrato (AMC Arachidonil ammide, N. 10005098, Cayman Chemical) sciolto in etanolo e usato a una concentrazione finale di 2 µM. La reazione è stata effettuata per 30 minuti a 37°C e la fluorescenza è stata rilevata con Tecan Infinite M200 nanoquant plate reader (lunghezza d’onda di eccitazione di 350 nm / lunghezza d’onda di emissione di 460 nm). ;I valori di IC50(concentrazioni che provocano metà della massima inibizione) sono stati determinati mediante analisi di regressione non lineare delle curve del Log [concentrazione]/risposta generate con i valori medi dei replicati, utilizzando una curva di interpolazione basata su un’equazione di ;Hill a quattro parametri ottenuta con GraphPad Prism 5 (GraphPad Software ;Inc., CA - USA). ;;I valori di IC50su FAAH di ratto e umana di composti scelti ;dell’invenzione sono riportati in tabella 1. ;;Tabella 1. Valori di IC50di composti scelti dell’invenzione su FAAH ;di ratto (r-FAAH) e umana (h-FAAH). ;;r-FAAH h-FAAH ;Esempio IC50(µM) IC50(µM) ;;;1 0.270 - ;2 1.4 - ;3 0.005 0.005 ;;6 0.115 - ;7 0.033 - ;8 0.016 - ;9 1.1 - ;10 2.5 - ;11 13.0 - ;12 3.3 - ;13 2.8 - ;14 0.528 - ;15 0.217 - ;16 0.001 - ;17 0.019 0.17 ;;19 0.004 0.2 ;;20 0.018 - ;21 0.276 - ;22 0.012 - ;23 0.037 - ;24 3.5 - ;25 0.007 0.5 ;;26 0.013 - ;27 0.14 - ;30 0.011 0.18 ;;31 0.114 2.0 ;;32 0.273 - ;;(continua) ;33 0.023 - ;34 0.014 0.03 ;;35 0.016 - ;36 0.014 - ;37 0.064 1.2 ;;40 0.023 - ;41 0.4 - ;42 0.077 - ;43 0.029 - ;45 0.005 - ;46 0.16 - ;49 0.011 0.07 ;;Saggio con FAAH ex vivo ;;Topi sono stati trattati col composto in esame (3 mg/kg) o con veicolo ;(1:1:8, PEG400, Tween 80 e Salina 0,9%). Un’ora dopo il trattamento, gli ;animali sono stati sacrificati per decapitazione e sono stati raccolti il cervello ;e il fegato. I campioni sono stati omogeneizzati in 1.5 mL di 20 mM Tris-HCl ;tampone pH 7.4, contenente 0.32 M saccarosio e gli omogenati sono stati ;centrifugati a 1000xg per 10 min (4°C). I surnatanti sono stati raccolti e la ;concentrazione di proteina è stata misurata col metodo di Bradford (Bio Rad ;Protein Assay Kit). L’attività di FAAH è stata misurata utilizzando 50 µg di ;omogenato totale di cervello o di fegato in 450 µL di assay buffer (50 mM ;Tris-HCl pH 7.4, 0,05% BSA privo di acidi grassi); il bianco (campione privo ;di attività) è stato preparato con 450 µL di assay buffer. La reazione è stata ;iniziata per aggiunta di 50 µL di substrato per 30 min a 37°C. Il substrato è ;stato preparato in assay buffer allo scopo di ottenere una concentrazione ;finale di 1 µM arachidonoil-etanolammide (N.90050, Cayman Chemical) e ;0.6 nM anandammide [etanolammina-1-3H] (American Radiolabeled ;Chemicals Inc., ART.0626, 1 mCi/mL, attività specifica 60 Ci/mmoL). ;;La reazione è stata interrotta per aggiunta di 1:1 CHCl3/metanolo freddo. Dopo 10 min di centrifugazione (845xg a 4°C), 600 µL della fase acquosa sono stati trasferiti in vials per scintillazione precedentemente riempite di 3 mL di fluido di scintillazione (ULTIMA GOLD, Cat.6013329, Perkin Elmer). ;La radioattività è stata misurata con conteggio di liquido di scintillazione (Microbeta2 Lumijet, Perkin Elmer Inc.). ;ESEMPI CHE ILLUSTRANO L’INVENZIONE ;Metodi generali di purificazione e analitici ;Le purificazioni automatizzate mediante cromatografia su colonna sono state eseguite utilizzando un sistema Teledyne ISCO (CombiFlash® Rf) con colonne di gel di silice pre-impaccate di differenti dimensioni (da 4 g fino a 120 g). Sono state impiegate come eluenti miscele a polarità crescente di cicloesano e etil acetato o diclorometano e metanolo. La TLC preparativa è stata effettuata utilizzando piastre TLC prerivestite Macherey-Nagel da 0,05 mm (SIL G-50 UV254). Gli esperimenti NMR sono stati eseguiti con un sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz per<1>H, e 100,62 MHz per<13>C), munito di una sonda BBI e gradienti-Z. Gli spettri sono stati acquisiti a 300°K, utilizzando dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6) o cloroformio deuterato (CDCl3) come solventi. Gli spostamenti chimici per gli spettri<1>H e<13>C sono stati registrati in parti per milione utilizzando il solvente residuo non deuterato come standard interno (per CDCl3: 7,26 ppm,<1>H e 77,16 ppm,<13>C; per DMSO-d6: 2,50 ppm,<1>H; 39,52 ppm,<13>C). Le analisi UPLC/MS sono state eseguite con un sistema Waters ACQUITY UPLC/MS consistente di uno Spettrometro di Massa SQD (Single Quadrupole Detector) munito di una interfaccia di Ionizzazione Elettrospray e di un rivelatore a matrice di fotodiodi (Photodiode Detector Array, PDA). L’intervallo del rivelatore PDA era 210-400 nm. La ionizzazione elettrospray è stata applicata in modalità positiva e negativa. Le fasi mobili per UPLC erano: (A) 10 mM NH4OAc in H2O, pH 5; (B) 10 mM NH4OAc in MeCN/H2O (95:5) pH 5. Le analisi sono state effettuate con il metodo A, sotto riportato. ;Metodo A: gradiente: da 5 a 95% B in 3 min. Velocità di flusso 0,5 mL/min., temperatura 40°C. ;Pre-colonna: Vanguard BEH C18 (1,7µm 2,1x5mm). Colonna: BEH C18 (1,7 µm 2,1x50 mm) ;Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza limitarla, vengono forniti gli esempi riportati in Tabella 2. ;Tabella 2. Esempi di composti dell’invenzione ;;Struttura Formula Nome ;;C (1-feniltriazol-4-il)metil N-16H20N4O2cicloesilcarbammato ;;C -feniltriazol-4-il)etil N-17H22N4O 2-(1 ;2cicloesilcarbammato ;[1-[(3-metossifenil)-metil]triazol-4-il]metil N-C23H25N7O4[[1-[(3-metossifenil)-metil]triazol-4-il]metil]carbammato [1-[(3-metossifenil)-metil]triazol-4-il]metil N-C23H25N7O4[[1-[(2-metossifenil)-metil]triazol-4-il]metil]carbammato ;[1-metil-1-(1-feniltriazol-4-C18H24N4O2il)etil] N-cicloesilcarbammato ;;C -feniltriazol-4-il)metil N-16H22N4O (1 ;2esilcarbammato ;;(1-benziltriazol-4-il)metil C17H22N4O2N-cicloesilcarbammato ;;(1-benziltriazol-4-il)metil C17H24N4O2N-esilcarbammato ;;(1-fenetiltriazol-4-il)metil C18H24N4O2N-cicloesilcarbammato ;;(continua) 2-(1-benziltriazol-4-il)etil N-C18H24N4O2cicloesilcarbammato ;;(1-benzidriltriazol-4-il)metil C23H26N4O2N-cicloesilcarbammato ;;C (2-naftilmetil)triazol-4-21H24N4O [1-2il]metil N-cicloesilcarbammato ;;C 1-(3-metossifenil)triazol-4- ;18H24N4O 2-[ ;3il]etil N-cicloesilcarbammato 2-[1-[(3-metossifenil)-C metil]triazol-4-il]etil N-19H26N4O3cicloesilcarbammato ;;[1-(3-metossifenil)triazol-4-C17H22N4O3il]metil N-cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-metossifenil)-C til]triazol-4-il]metil N-18H24N4O me ;3cicloesilcarbammato ;;[1-[(3-metossifenil)-C ]triazol-4-il]metil N-18H24N4O metil ;3cicloesilcarbammato ;;[1-[(4-metossifenil)-C18H24N etil]triazol-4-il]metil N-4O m ;3cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-clorofenil)metil]-triazol-<C17H21ClN4O>4-il]metil N-2 cicloesilcarbammato ;;(continua) ;[1-[(3-clorofenil)-C17H21ClN4O metil]triazol-4-il]metil N-2 cicloesilcarbammato ;;[1-[(4-clorofenil)-C17H21ClN4O metil]triazol-4-il]metil N-2 cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-cianofenil)-C til]triazol-4-il]metil N-18H21N5O me ;2cicloesilcarbammato ;;[1-[(3-cianofenil)-C l]triazol-4-il]metil N-18H21N5O meti ;2cicloesilcarbammato ;;[1-[(4-cianofenil)-C metil]triazol-4-il]metil N-18H21N5O2cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-fluorofenil)-C ]triazol-4-il]metil N-17H21FN4O metil ;2cicloesilcarbammato ;;[1-[(3-fluorofenil)-C ]triazol-4-il]metil N-17H21FN4O metil ;2cicloesilcarbammato ;;[1-[(4-fluorofenil)metil]-C17H21FN4O triazol-4-il]metil N-2cicloesilcarbammato ;;metil 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)-triazol-<C>19<H>24<N>4<O>41-il]metil]benzoato ;;(continua) acido 3-[[4-(cicloesil-C arbammoilossimetil)triazol-1-18H22N4O c ;4il]metil]benzoico ;;[1-[(3-carbammoilfenil)-C etil N-18H23N5O metil]triazol-4-il]m ;3cicloesilcarbammato ;;[1-[[3-(trifluorometil)fenil]-C18H21F3N4O metil]triazol-4-il]metil N-2 cicloesilcarbammato ;;[1-(3-piridilmetil)triazol-4-C16H21N5O2il]metil N-cicloesilcarbammato ;;[1-(m-tolilmetil)triazol-4-il]metil C18H24N4O2N-cicloesilcarbammato ;;C [1-[(3-idrossifenil)metil]-triazol-17H22N4O34-il]metil N-cicloesilcarbammato ;;[1-[(3,5-dimetossifenil)-C19H26N4O4metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato ;;C17H20F2N4O [1-[(2,6-difluorofenil)metil]-triazol-4-il]metil N-2 cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-fluoro-3-metossi-<C>18<H>23<FN>4<O>3fenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato ;;(continua) metil 2-[[4-(cicloesil-C19H24N4O4carbammoilossimetil)-triazol-1-il]metil]benzoato ;;acido 2-[[4-C (cicloesilcarbammoil-18H22N4O4ossimetil)triazol-1-il]metil]benzoico ;;[1-[(2-carbammoilfenil)-C18H23N5O3metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-metossifenil)metil]-C zol-4-il]metil N-17H22N tria ;4O4tetraidropiran-4-ilcarbammato ;;[1-[(2-fluorofenil)metil]-C16H19FN riazol-4-il]metil N-4O t ;3tetraidropiran-4-ilcarbammato ;;[1-[(2-clorofenil)metil]-C l]metil N-16H19ClN4O triazol-4-i ;3tetraidropiran-4-ilcarbammato ;;[1-[(3,5-difluorofenil)metil]-C17H20F2N4O2triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato ;;[1-[(2-metossifenil)metil]-C23H25N azol-4-il]metil N-[[1-[(3-7O tri ;4metossifenil)metil]-triazol-4-il]metil]carbammato ;[1-[(2-metossifenil)metil]-triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-<C>23<H>25<N>7<O>4metossifenil)metil]-triazol-4-il]metil]carbammato ;;(continua) ;[1-[(2-metossifenil)metil]- ;47 C (4- ;23H25N triazol-4-il]metil N-[[1-[7O4metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato [1-[(3-metossifenil)metil]-48 C l-4-il]metil N-[[1-[(4-23H25N7O triazo ;4metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato [1-[(2-fluorofenil)metil]-49 C iazol-4-il]metil N-[[1-[(2-21H19F2N7O tr ;2fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato ;[1-(1-benziltriazol-4-il)-1-50 C19H26N4O2metil-etil] N-cicloesilcarbammato ;[1-[(2-metossifenil)metil]-triazol-4-il]metil N-51 C18H24N4O4(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato [1-[(2-fluorofenil)metil]-52 C17H riazol-4-il]metil N-21FN4O t ;3(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato [1-[(2-clorofenil)metil]-triazol-4-il]metil N-53 C17H21ClN4O (tetraidropiran-4-3 ilmetil)carbammato ;;54 C sil N-[(1-feniltriazol-4-16H20N4O cicloe ;2il)metil]carbammato ;;55 C17H icloesil N-[(1-benziltriazol-4-22N4O c ;2il)metil]carbammato ;;<C17H22N4O2>(R,S)-1-(1-feniltriazol-4-56il)ethyl N-cicloesilcarbammato ;;Preparazione degli esempi dell’invenzione ;Nella descrizione della sintesi di composti rappresentativi vengono utilizzate le abbreviazioni seguenti: ;Acetonitrile (MeCN), cicloesano (Ci), cloroformio (CHCl3), cloroformio deuterato (CDCl3), rame ioduro (CuI), solfato di rame pentaidrato (CuSO4*5H2O), dimetilsolfossido deuterato (DMSO-d6), diclorometano (DCM), dimetilsolfossido (DMSO), 4-(dimetilammino)-piridina (DMAP), etanolo (EtOH), elettrospray (ES), etil acetato (EtOAc), acido cloridrico (HCl), spettrometria di massa (MS); acido solforico (H2SO4), N,N-dimetilformammide (DMF), idrossido di litio (LiOH), sodio solfato (Na2SO4), metanolo (MeOH), Risonanza Magnetica Nucleare (NMR), separazione di fasi (PS), temperatura ambiente (RT), tempo di ritenzione (Rt), bicarbonato di sodio (NaHCO3), tert-butanolo (t-buOH) tetraidrofurano (THF), cromatografia su strato sottile (TLC), trietilammina (TEA).
Gli approcci sintetici generali (Metodo A - E) per la preparazione dei composti dell’invenzione sono illustrati negli Schemi 1-5 sotto per la sintesi degli esempi da 1 a 5.
Metodo A
Schema 1
Metodo B
Schema 2
Esempio 1: (1-feniltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato secondo lo Schema 1: Metodo A Stadio 1: prop-2-inil N-cicloesilcarbammato
Sotto atmosfera di azoto, propargil cloroformiato (2,5 g, 21,7 mmoli) è stato sciolto in DCM anidro (20 mL). Dopo raffreddamento a 0°C, una soluzione di cicloesilammina (2 g, 19.7 mmoli) e TEA (2 g, 19.7 mmoli) in DCM anidro (20 mL) è stata aggiunta a goccia a goccia. Dopo agitazione per 30 minuti a 0°C, la miscela è stata diluita con DCM e lavata una volta con HCl 1N. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto a dare con resa quantitativa il corrispondente carbammato, che è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Solido bianco; resa 89%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 4.70 (br s, 2H), 3.51 (m,<1>H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz,<1>H), 1.95 (m, 2H), 1.73 (dp, J = 11.8, 4.0 Hz, 2H), 1.62 (m,<1>H), 1.37 (m, 2H), 1.17 (m, 3H).
Stadio 2: (1-feniltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato (1) Prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,23 g, 1,26 mmoli) e azidobenzene (0,15 g, 1,26 mmoli) (Colombano, G., et al. J Med Chem 2010; 53(2): p. 616-623) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,025 g, 0,126 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,003 g, 0,013 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 3 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata poi diluita con acqua, raffreddata su ghiaccio, e il precipitato raccolto per filtrazione. E’ stata effettuata una purificazione per cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 2% MeOH in DCM.
Solido bianco; resa 59%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s,<1>H), 7.91 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m,<1>H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz,<1>H), 5.13 (s, 2H), 3.28 (m,<1>H), 1.76 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 1.54 (m,<1>H), 1.18 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 144.3, 137.0, 130.3 (2-C), 129.2, 123.2, 120.6 (2-C), 57.0, 50.0, 33.1 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.42, ionizzazione: m/z 301 [M+H]<+>.
Esempio 2: 2-(1-feniltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato secondo lo Schema 2: Metodo B Stadio 1: 2-(1-feniltriazol-4-il)etanolo
But-3-in-1-olo (0,1 g, 1,51 mmoli) e azidobenzene (0,15 g, 1,26 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,025 g, 0,126 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,003 g, 0,013 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 8 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con DCM, e lavata una volta con acqua. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Olio giallo; resa 76%;<1>H-NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2-H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 2-H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1-H).
Stadio 2: 2-(1-feniltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato (2)
2-(1-Feniltriazol-4-il)etanolo (0,24 g, 1,26 mmoli) è stato sciolto in MeCN anidro (5 mL) sotto agitazione. In seguito, DMAP (0,15 g, 1,26 mmoli) e cicloesil isocianato (0,17 g, 1,38 mmoli) sono stati aggiunti e la miscela di reazione è stata agitata per una notte a 80°C. La miscela è stata poi diluita con EtOAc e lavata una volta con 2N HCl, e una volta con salamoia. La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato tramite mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 2% MeOH in DCM.
Solido bianco; resa 63%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s,<1>H), 7.87 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m,<1>H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz,<1>H), 4.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (m,<1>H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (d, J = 13.3 Hz,<1>H), 1.15 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 145.1, 137.2, 130.3 (2-C), 128.9, 121.4, 120.3 (2-C), 62.7, 49.8, 33.1 (2-C), 26.0, 25.6, 25.0 (2-C).
UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.39, ionizzazione: m/z 315 [M+H]<+>.
Esempio 3: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato secondo lo Schema 3: Metodo C Stadio 1: prop-2-inil N-prop-2-inilcarbammato
Sotto atmosfera di azoto, propargil cloroformiato (1,18 g, 10 mmoli) è stato sciolto in DCM anidro (7.5 mL). Dopo raffreddamento a 0°C, una soluzione di propargilammina (0,5 g, 9.08 mmoli) e TEA (0,92 g, 9.08 mmoli) in DCM anidro (7.5 mL) è stata aggiunta a goccia a goccia. Dopo agitazione per 30 minuti a 0°C, la miscela è stata diluita con DCM e lavata una volta con HCl 1N. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto a dare con resa quantitativa il corrispondente carbammato, che è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Solido giallo scuro; resa 91%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 4.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 2.4 Hz,<1>H), 2.25 (t, J = 2.5 Hz,<1>H), 1.55 (s,<1>H).
Stadio 2: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (3)
Prop-2-inil N-prop-2-inilcarbammato (0,11 g, 0,767 mmoli) e 1-(azidometil)-3-metossi-benzene (0,25 g, 1,53 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (4 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,05 g, 0,15 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,004 g, 0,015 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 1 ora a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con EtOAc, e lavata una volta con acqua. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato tramite mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 5% MeOH in DCM.
Solido bianco amorfo; resa 81%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,<1>H), 7.95 (s,<1>H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.28 (td, J = 8.2, 7.5, 2.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4 (2C), 155.9, 145.3, 142.8, 137.5, 137.4, 129.9, 129.8, 124.6, 122.8, 120.0 (2C), 113.7, 113.7, 113.4, 113.4, 57.1, 55.0 (2C), 52.7, 52.6, 36.0. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.12, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 4: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2 metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato secondo lo Schema 4: Metodo D Stadio 1: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metanammina Propargilammina (0,09 g, 1,74 mmoli) e 1-(azidometil)-2-metossibenzene (0,3 g, 1,84 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,04 g, 0,18 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,005 g, 0,018 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 4 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con DCM e il prodotto è stato estratto con 2N HCl (pH attorno a 1). La fase acquosa è stata ricuperata e il pH è stato innalzato a 15 mediante lenta aggiunta di NaOH 2N. Successivamente, il prodotto desiderato è stato estratto con DCM. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Olio giallo; resa 52%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 7.41 (s,<1>H), 7.33 (m,<1>H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz,<1>H), 6.93 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.70 (s, 2H).
Stadio 2: prop-2-inil N-[[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Sotto atmosfera di azoto, propargil cloroformiato (0,12 g, 1,0 mmoli) è stato sciolto in DCM anidro (4 mL). Dopo raffreddamento a 0°C, è stata aggiunta a goccia a goccia una soluzione di [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metanammina (0,2 g, 0,92 mmoli) e TEA (0,09 g, 0,92 mmoli) in DCM anidro (4 mL). Dopo agitazione per 30 minuti a 0°C, la miscela è stata diluita con DCM e lavata una volta con HCl 1N. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto a dare con resa quantitativa il corrispondente carbammato, che è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Solido giallo; resa 90%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 7.50 (s,<1>H), 7.34 (m,<1>H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz,<1>H), 6.94 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s,<1>H), 2.01 (s,<1>H).
Stadio 3: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (4)
Prop-2-inil N-[[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (0,15 g, 0,5 mmoli) e 1-(azidometil)-3-metossi-benzene (0,08 g, 0,5 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,01 g, 0,05 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,001 g, 0,005 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 3 ore a temperatura ambiente. La miscela è stata diluita con EtOAc e lavata una volta con acqua, e una volta con salamoia. La fase organica è stata concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 2% MeOH in DCM.
Solido amorfo incolore; resa 66%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,<1>H), 7.80 (s,<1>H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.28 (m,<1>H), 7.06 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 2H), 6.89 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4, 156.8, 155.9, 145.0, 142.8, 137.4, 129.9 (2-C), 129.5, 124.6, 123.6, 122.8, 120.5, 120.0, 113.7, 113.4, 111.1, 57.1, 55.5, 55.0, 52.7, 48.1, 35.9. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.15, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 5: [1-metil-1-(1-feniltriazol-4-il)etil] N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato secondo lo Schema 5: Metodo E Stadio 1: 1,1-dimetilprop-2-inil (4-nitrofenil) carbonato
Sotto atmosfera di azoto, 2-metilbut-3-in-2-olo (2 g, 23.7 mmoli) è stato sciolto in 100 mL di DCM anidro sotto agitazione a temperatura ambiente. In seguito, (4-nitrofenile) carbonocloridato (4.3 g, 21,4 mmoli) e piridina (1,9 g, 24.2 mmoli) sono stati aggiunti. La miscela risultante è stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La miscela è stata lavata una volta con salamoia, quindi passata attraverso una colonna PS e infine concentrato sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 5% EtOAc in cicloesano.
Solido bianco; resa 95%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 8.27 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 2.64 (s,<1>H), 1.80 (s, 6H).
Stadio 2: 1,1-dimetilprop-2-inil N-cicloesilcarbammato
1,1-Dimetilprop-2-inil (4-nitrofenil) carbonato (1,5 g, 6.02 mmoli) è stato sciolto in 50 mL di DMF anidra sotto agitazione a temperatura ambiente. In seguito, sono stati aggiunti cicloesilammina (0,54 g, 5.42 mmoli) e TEA (3.05 g, 30,1 mmoli) sciolti precedentemente in 50 mL di DMF anidra. La miscela risultante è stata agitata per una notte a temperatura ambiente. La miscela è stata diluita con etere e lavata due volte con acqua, e una volta con salamoia. La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato e concentrato sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un flusso isocratico di 5% EtOAc in cicloesano.
Solido bianco; resa 88%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 3.37 (s,<1>H), 3.19 (m,<1>H), 1.69 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 1.54 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).
Stadio 3: [1-metil-1-(1-feniltriazol-4-il)etil] N-cicloesilcarbammato (5)
1,1-Dimetilprop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,17 g, 0,84 mmoli) e fenilazide (0,1 g, 0,84 mmoli) sono stati sciolti in 5 mL di DCM anidro. In seguito, sono stati aggiunti CuI (0,016 g, 0,084 mmoli) e TEA (0,17 g, 1,68 mmoli). La miscela di reazione è stata agitata vigorosamente per 2.4 ore a temperatura ambiente. La miscela è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 50% EtOAc in cicloesano.
Solido bianco; resa 36%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s,<1>H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz,<1>H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz,<1>H), 3.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 1.80 (s, 6H), 1.66 (m, 4H), 1.51 (d, J = 12.1 Hz,<1>H), 1.11 (tt, J = 21.2, 11.9 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.0, 152.9, 136.6, 129.8 (2-C), 128.4, 119.9, 119.7 (2-C), 74.4, 49.0, 32.6 (2-C), 27.5 (2-C), 25.1, 24.6 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.62, ionizzazione: m/z 329 [M+H]<+>.
Esempio 6: (1-feniltriazol-4-il)metil N-esilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e esilammina (0,2 g, 1,9 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s,<1>H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m,<1>H), 7.22 (t, J = 5.5 Hz,<1>H), 5.12 (s, 2H), 2.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 8.9 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 143.8, 136.5, 129.8 (2-C), 128.7, 122.7, 120.0 (2-C), 56.6, 40.2, 30.9, 29.2, 25.8, 21.9, 13.8. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.61 min, MS (ES): 303 [M+H]<+>.
Esempio 7: (1-benziltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con azidometilbenzene (0,11 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,<1>H), 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz,<1>H), 5.60 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.25 (m,<1>H), 1,69 (m, 4H), 1.53 (dt, J = 12.7, 3.8 Hz,<1>H), 1.15 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 143.5, 136.5, 129.2 (2-C), 128.6, 128.4 (2-C), 125.0, 57.2, 53.2, 49.9, 33.0 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.37, ionizzazione: m/z 315 [M+H]<+>.
Esempio 8: (1-benziltriazol-4-il)metil N-esilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e esilammina (0,2 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-esilcarbammato (0,15 g, 0,81 mmoli) con azidometilbenzene (0,1 g, 0,81 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s,<1>H), 7.34 (m, 5H), 7.16 (t, J = 5.5 Hz,<1>H), 5.59 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.94 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (d, J = 15.7 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7, 143.0, 135.9, 128.7 (2-C), 128.1, 127.9 (2-C), 124.5, 56.8, 52.7, 40.2, 30.9, 29.2, 25.8, 21.9, 13.8. UPLC-MS (Metodo A): Rt 2.56 min, MS (ES): 317 [M+H]<+>.
Esempio 9: (1-fenetiltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 2-azidoetilbenzene (0,20 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s,<1>H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz,<1>H), 4.99 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 2H), 3.24 (m,<1>H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.54 (d, J = 13.3 Hz,<1>H), 1.18 (m, 5H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.6, 142.5, 137.5, 128.6 (2-C), 128.3 (2-C), 126.5, 124.4, 56.6, 50.3, 49.4, 35.6, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.44, ionizzazione: m/z 329 [M+H]<+>.
Esempio 10: 2-(1-benziltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 2 (Metodo B), a partire da but-3-in-1-olo (0,1 g, 1,51 mmoli) e azidometilbenzene (0,17 g, 1.26 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s,<1>H), 7.33 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.96 Hz,<1>H), 5.55 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.83 Hz, 2H), 3.21 (m,<1>H), 2.90 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (m,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.0, 144.1, 136.6, 129.1 (2-C), 128.5, 128.3 (2-C), 123.1, 99.9, 62.8, 53.1, 49.8, 33.1 (2-C), 26.0, 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.33, ionizzazione: m/z 329 [M+H]<+>.
Esempio 11: (1-benzhidriltriazol-4-il)metil N-cicloesilcarbammato Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con [azido(fenil)metil]benzene (0,17 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (53%). Cromatografia su colonna (da 0 a 40% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s,<1>H), 7.39 (m, 6H), 7.31 (s,<1>H), 7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz,<1>H), 5.02 (s, 2H), 3.22 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 144.3, 138.6 (2-C), 128.7 (4-C), 128.2 (2-C), 127.9 (4-C), 66.5, 56.7, 49.4, 32.5 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.81, ionizzazione: m/z 391 [M+H]<+>.
Esempio 12: [1-(2-naftilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 2-(azidometil)naftalene (0,15 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s,<1>H), 7.92 (m, 3H), 7.86 (s,<1>H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz,<1>H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.76 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.22 (m,<1>H), 1.66 (dd, J = 26.8, 12.6 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.0, 133.4, 132.7, 132.4, 128.4, 127.7, 127.5, 126.9, 126.5, 126.4, 125.7, 124.6, 56.7, 52.9, 49.4, 32.5 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.65, ionizzazione: m/z 365 [M+H]<+>.
Esempio 13: 2-[1-(3-metossifenil)triazol-4-il]etil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 2 (Metodo B), a partire da but-3-in-1-olo (0,1 g, 1,51 mmoli) e 1-azido-3-metossi-benzene (0,19 g, 1,26 mmoli). Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s,<1>H), 7.46 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (m,<1>H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 31.5, 11.9 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 12.2 Hz,<1>H), 1.15 (dp, J = 35.7, 12.0 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.6, 145.0, 138.2, 131.2, 121.5, 114.6, 112.2, 105.9, 99.9, 62.6, 56.0, 49.8, 33.1 (2-C), 26.0, 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.46, ionizzazione: m/z 345 [M+H]<+>.
Esempio 14: 2-[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]etil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 2 (Metodo B), a partire da but-3-in-1-olo (0,1 g, 1,51 mmoli) e 1-(azidometil)-3-metossi-benzene (0,21 g, 1,26 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s,<1>H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 5.51 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.53 (d, J = 11.5 Hz,<1>H), 1.13 (ddd, J = 42.4, 21.8, 12.2 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.6, 154.7, 140.6, 138.0, 130.3, 120.3, 114.1, 113.8, 109.0, 62.8, 55.5, 53.0, 49.8, 33.1 (2-C), 26.0, 25.6, 25.1 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.35, ionizzazione: m/z 359 [M+H]<+>.
Esempio 15: [1-(3-metossifenil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-azido-3-metossi-benzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido giallo (56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s,<1>H), 7.48 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.06 (dt, J = 7.4, 2.2 Hz,<1>H), 5.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz,<1>H), 1.70 (dd, J = 33.8, 12.4 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 12.7 Hz,<1>H), 1.15 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.1, 154.9, 147.1, 137.5, 130.8, 114.4, 112.0, 105.6, 99.4, 56.4, 55.5, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.49, ionizzazione: m/z 331 [M+H]<+>.
Esempio 16: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-metossibenzene (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s,<1>H), 7.35 (m,<1>H), 7.09 (m, 3H), 6.93 (m,<1>H), 5.52 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 155.0, 142.7, 130.0, 129.6, 124.6, 123.5, 120.5, 111.2, 56.7, 55.5, 49.4, 48.2, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.43, ionizzazione: m/z 345 [M+H]<+>.
Esempio 17: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3-metossibenzene (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (50%). Cromatografia su colonna (da 0 a 70% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s,<1>H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.8 Hz,<1>H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.55 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.7, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4, 154.9, 143.0, 137.4, 129.8, 124.6, 119.9, 113.7, 113.4, 56.7, 55.0, 52.6, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.38, ionizzazione: m/z 345 [M+H]<+>.
Esempio 18: [1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-4-metossibenzene (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (54%). Cromatografia su colonna (da 0 a 60% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s,<1>H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.3, 12.6 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 154.9, 142.9, 129.5 (2-C), 127.9, 124.2, 114.0 (2-C), 56.7, 55.1, 52.2, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.35, ionizzazione: m/z 345 [M+H]<+>.
Esempio 19: [1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-clorobenzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s,<1>H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz,<1>H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz,<1>H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 5.70 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.2, 12.5 Hz, 4H), 1.53 (m,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 142.9, 133.2, 132.6, 130.4, 130.2, 129.6, 127.6, 124.9, 56.7, 50.5, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.49, ionizzazione: m/z 349 [M+H]<+>.
Esempio 20: [1-[(3-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3-clorobenzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (83%). Cromatografia su colonna (da 0 a 50% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s,<1>H), 7.40 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 3H), 7.27 (dq, J = 5.9, 2.8 Hz,<1>H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz,<1>H), 5.61 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.25 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.4, 12.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.1, 138.4, 133.2, 130.6, 128.1, 127.8, 126.6, 124.7, 56.6, 51.9, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.55, ionizzazione: m/z 349 [M+H]<+>.
Esempio 21: [1-[(4-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-4-clorobenzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (47%). Cromatografia su colonna (da 0 a 50% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,<1>H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.60 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (m,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.1, 135.0, 132.8, 129.8 (2-C), 128.7 (2-C), 124.6, 56.6, 51.9, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.55, ionizzazione: m/z 349 [M+H]<+>.
Esempio 22: [1-[(2-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 2-(azidometil)benzonitrile (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s,<1>H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz,<1>H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.2 Hz,<1>H), 7.57 (td, J = 7.7, 0.9 Hz,<1>H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.81 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.25 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 27.0, 12.5 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 12.7 Hz,<1>H), 1.13 (dtd, J = 31.1, 24.1, 12.1 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.1, 138.7, 133.8, 133.3, 129.4, 129.2, 125.0, 116.9, 111.2, 56.6, 50.9, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.25, ionizzazione: m/z 340 [M+H]<+>.
Esempio 23: [1-[(3-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 3-(azidometil)benzonitrile (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (62%). Cromatografia su colonna (da 0 a 60% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s,<1>H), 7.82 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.67 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.4, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.2, 137.5, 132.9, 131.9, 131.6, 130.0, 124.8, 118.3, 111.6, 56.6, 51.7, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.25, ionizzazione: m/z 340 [M+H]<+>.
Esempio 24: [1-[(4-cianofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 4-(azidometil)benzonitrile (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s,<1>H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.72 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.69 (dd, J = 25.1, 12.6 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 12.4 Hz,<1>H), 1.14 (m, 5H).
<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 143.2, 141.4, 132.7 (2-C), 128.6 (2-C), 124.9, 118.4, 110.9, 56.6, 52.1, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.22, ionizzazione: m/z 340 [M+H]<+>.
Esempio 25: [1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-fluorobenzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (61%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s,<1>H), 7.42 (m,<1>H), 7.34 (td, J = 7.6, 1.4 Hz,<1>H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.66 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.0 (d, J = 246.7 Hz), 155.0, 143.0, 130.7 (d, J = 4.6 Hz), 130.7, 124.8 (d, J = 3.4 Hz), 124.7, 122.8 (d, J = 14.7 Hz), 115.6 (d, J = 20.8 Hz), 56.7, 49.4, 46.8 (d, J = 3.7 Hz), 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.37, ionizzazione: m/z 333 [M+H]<+>.
Esempio 26: [1-[(3-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3-fluorobenzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (63%). Cromatografia su colonna (da 0 a 50% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s,<1>H), 7.42 (m,<1>H), 7.16 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.2, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.5 (d, J = 244.3 Hz), 155.4, 143.6, 139.2, 131.3 (d, J = 8.3 Hz), 125.2, 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 115.3 (m, 2-C), 57.1, 52.5, 49.9, 33.0 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.40, ionizzazione: m/z 333 [M+H]<+>.
Esempio 27: [1-[(4-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-4-fluorobenzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (49%). Cromatografia su colonna (da 0 a 5% MeOH in DCM).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s,<1>H), 7.38 (ddd, J = 8.4, 5.3, 2.5 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz,<1>H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.8 (d, J = 244.5 Hz), 154.9, 143.0, 132.2, 130.2 (d, J = 8.4 Hz), 124.5, 115.5 (d, J = 21.6 Hz), 56.7, 51.9, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.39, ionizzazione: m/z 333 [M+H]<+>.
Esempio 28: metil 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,5 g, 2,76 mmoli) con metile 3-(azidometil)benzoato (0,53 g, 2,76 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s,<1>H), 7.93 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz,<1>H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.69 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.4, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 154.9, 143.1, 136.7, 132.9, 130.0, 129.3, 128.9, 128.6, 124.7, 56.7, 52.2, 49.4, 32.6, 25.1 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.34, ionizzazione: m/z 373 [M+H]<+>.
Esempio 29: acido 3-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoico
Il composto del titolo è stato preparato come segue.
Il composto 28 (0,45 g, 1,2 mmoli) è stato sciolto in THF/acqua 2:1 (15 mL), a temperatura ambiente. In seguito, è stato aggiunto LiOH (0,07 g, 2,7 mmoli). La miscela di reazione è stata agitata per 2 ore a temperatura ambiente. Poi, la miscela è stata diluita con acqua, e acidificata con 2N HCl. Dopo un’estrazione con EtOAc, la fase organica è stata lavata una volta con salamoia, anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Poi il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 5% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s,<1>H), 8.18 (s,<1>H), 7.90 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.68 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.6, 12.6 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.8, 154.9, 143.07, 136.5, 131.2, 129.1, 129.0, 128.7, 124.7, 56.7, 52.2, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.64, ionizzazione: m/z 359 [M+H]<+>.
Esempio 30: [1-[(3-carbammoilfenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato come segue.
IL composto 29 (0,45 g, 1,2 mmoli) è stato sciolto in diossano (3 mL).
Quindi sono stati aggiunti (BOC)2O (0,046 g, 0,21 mmoli) e piridina (0,05 mL). Infine è stato aggiunto ammonio bicarbonato (0,016 g, 0,2 mmoli), e la miscela è stata agitata a 40°C fino a completamento (4 ore). La miscela di reazione è stata diluita con EtOAc, lavata una volta con acqua, e una volta con salamoia. La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 20% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco con resa quantitativa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s,<1>H), 7.99 (s,<1>H), 7.83 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 2H), 7.40 (s,<1>H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.64 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.32 (s,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.9, 155.4, 143.5, 136.6, 135.2, 131.2, 129.1, 127.9, 127.5, 125.1, 57.2, 53.0, 49.9, 33.0 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.81, ionizzazione: m/z 358 [M+H]<+>.
Esempio 31: [1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3-(trifluorometil)benzene (0,16 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s,<1>H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.72 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 143.6, 137.8, 132.6, 130.4, 129.8 (q, J = 31.8 Hz), 125.4 (q, J = 3.5 Hz), 125.3, 125.1 (q, J = 2.9 Hz), 124.5 (q, J = 273.2 Hz), 57.1, 52.4, 49.9, 33.0 (2-C), 25.5, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.63, ionizzazione: m/z 383 [M+H]<+>.
Esempio 32: [1-(3-piridilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 3-(azidometil)piridina (0,11 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 1.9 Hz,<1>H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz,<1>H), 8.21 (s,<1>H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz,<1>H), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz,<1>H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.66 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.32 (s,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.11 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 149.9, 149.6, 143.6, 136.3, 132.2, 125.2, 124.3, 57.1, 50.7, 49.9, 33.0 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.87, ionizzazione: m/z 316 [M+H]<+>.
Esempio 33: [1-(m-tolilmetil)triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3-metilbenzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s,<1>H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.13 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 2.28 (s, 3H), 1.68 (dd, J = 25.9, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 142.9, 137.9, 135.8, 128.7, 128.6, 128.5, 125.0, 124.5, 56.7, 52.7, 49.4, 32.5 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C), 20.8. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.52, ionizzazione: m/z 329 [M+H]<+>.
Esempio 34: [1-[(3-idrossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 3-(azidometil)fenolo (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (45%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s,<1>H), 8.10 (s,<1>H), 7.14 (q, J = 6.8, 5.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 6.66 (m,<1>H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 27.0, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.5, 154.9, 142.9, 137.3, 129.7, 124.5, 118.3, 115.0, 114.6, 56.7, 52.6, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.06, ionizzazione: m/z 329 [M-H]-.
Esempio 35: [1-[(3,5-dimetossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3,5-dimetossi-benzene (0,16 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (55%). Cromatografia su colonna (da 0 a 40% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s,<1>H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 6.46 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.24 (m,<1>H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.6, 154.9, 143.0, 138.0, 124.6, 106.0, 99.5, 56.7, 55.2, 52.7, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.42, ionizzazione: m/z 375 [M+H]<+>.
Esempio 36: [1-[(2,6-difluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 2-(azidometil)-1,3-difluorobenzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (56%). Cromatografia su colonna (da 0 a 40% EtOAc in Ci).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s,<1>H), 7.51 (m,<1>H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 5.66 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.0, 12.6 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.2 (d, J = 249.2 Hz), 155.4, 143.3, 132.1 (t, J = 10.4 Hz), 125.1, 112.3 (d, J = 24.4 Hz), 111.7 (t, J = 19.3 Hz), 57.1, 49.9, 41.2 (t, J = 3.7 Hz), 33.0 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.38, ionizzazione: m/z 351 [M+H]<+>.
Esempio 37: [1-[(2-fluoro-3-metossi-fenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-fluoro-3-metossi-benzene (0,15 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s,<1>H), 7.14 (m, 3H), 6.84 (m,<1>H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 25.9, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 149.5 (d, J = 246.8 Hz), 147.3 (d, J = 10.0 Hz), 142.9, 124.7, 124.6 (d, J = 4.6 Hz), 123.5 (d, J = 11.9 Hz), 121.1 (d, J = 2.0 Hz), 114.0 (d, J = 1.3 Hz), 56.7, 56.1, 49.4, 46.7 (d, J = 4.6 Hz), 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.37, ionizzazione: m/z 363 [M+H]<+>.
Esempio 38: metil 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con metile 2-(azidometil)benzoato (0,16 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (67%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s,<1>H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz,<1>H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.4 Hz,<1>H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.1 Hz,<1>H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 5.92 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.1, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.13 (dtd, J = 30.7, 24.0, 12.0 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.6, 154.9, 142.8, 136.5, 132.8, 130.5, 129.3, 128.6, 128.4, 125.1, 56.7, 52.3, 51.0, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.41, ionizzazione: m/z 373 [M+H]<+>.
Esempio 39: acido 2-[[4-(cicloesilcarbammoilossimetil)triazol-1-il]metil]benzoico
Il composto del titolo è stato preparato come segue.
Il composto 38 (0,45 g, 1,2 mmoli) è stato sciolto in THF/acqua 2:1 (15 mL), a temperatura ambiente. In seguito, è stato aggiunto LiOH (0,07 g, 2,7 mmoli). La miscela di reazione è stata agitata per 2 ore a temperatura ambiente. In seguito, la miscela è stata diluita con acqua, e acidificata con 2N HCl. Dopo un’estrazione con EtOAc, la fase organica è stata lavata una volta con salamoia, anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato quindi purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 5% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s,<1>H), 8.07 (s,<1>H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz,<1>H), 7.55 (td, J = 7.6, 1.3 Hz,<1>H), 7.46 (m,<1>H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 5.96 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.24 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.6, 12.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.12 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.4, 155.4, 143.3, 137.2, 132.9, 131.2, 130.0, 129.5, 128.7, 125.5, 57.2, 51.5, 49.9, 33.1 (2-C), 25.6, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.65, ionizzazione: m/z 359 [M+H]<+>.
Esempio 40: [1-[(2-carbammoilfenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato come segue.
Il composto 39 (0,45 g, 1,2 mmoli) è stato sciolto in diossano (3 mL). Quindi sono stati aggiunti (BOC)2O (0,046 g, 0,21 mmoli) e piridina (0,05 mL). Infine è stato aggiunto ammonio bicarbonato (0,016 g, 0,2 mmoli), e la miscela è stata agitata a 40°C fino a completamento (4 ore). La miscela di reazione è stata diluita con EtOAc, lavata una volta con acqua, e una volta con salamoia. La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 10% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s,<1>H), 7.99 (s,<1>H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz,<1>H), 5.77 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.25 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 27.0, 12.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz,<1>H), 1.14 (ddt, J = 41.1, 17.2, 10.2 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 169.9, 154.9, 142.7, 135.3, 134.0, 130.2, 129.0, 128.0, 127.8, 124.9, 56.7, 50.4, 49.4, 32.6 (2-C), 25.1, 24.5 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.88, ionizzazione: m/z 358 [M+H]<+>.
Esempio 41: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2.17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,19 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-metossi-benzene (0,13 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s,<1>H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz,<1>H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz,<1>H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz,<1>H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz,<1>H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz,<1>H), 5.52 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.1 Hz,<1>H), 3.27 (s, 2H), 1.67 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.35 (qd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 155.0, 142.6, 130.0, 129.6, 124.6, 123.5, 120.5, 111.2, 65.8 (2-C), 56.8, 55.5, 48.2, 46.7, 32.6 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.83, ionizzazione: m/z 347 [M+H]<+>.
Esempio 42: [1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,19 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-fluoro-benzene (0,12 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s,<1>H), 7.42 (q, J = 6.4 Hz,<1>H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz,<1>H), 7.24 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.47 (s,<1>H), 3.28 (s, 2H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.35 (td, J = 15.2, 4.1 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.5 (d, J = 246.7 Hz), 155.5, 143.3, 131.2, 131.2, 125.3 (d, J = 3.4 Hz), 125.2, 123.2, 116.0 (d, J = 20.8 Hz), 66.2 (2-C), 57.2, 47.3, 47.2, 33.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.75, ionizzazione: m/z 335 [M+H]<+>.
Esempio 43: [1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2.17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,19 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-tetraidropiran-4-ilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-2-cloro-benzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s,<1>H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz,<1>H), 7.39 (pd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 7.22 (m,<1>H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.3 Hz,<1>H), 3.28 (s, 2H), 1.67 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.36 (qd, J = 11.7, 4.3 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.0, 142.8, 133.2, 132.6, 130.5, 130.2, 129.6, 127.7, 124.9, 65.7 (2-C), 56.8, 50.5, 46.7, 32.6 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.90, ionizzazione: m/z 351 [M+H]<+>.
Esempio 44: [1-[(3,5-difluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), per reazione di prop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,15 g, 0,82 mmoli) con 1-(azidometil)-3,5-difluorobenzene (0,14 g, 0,82 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s,<1>H), 7.23 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz,<1>H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz,<1>H), 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.23 (m,<1>H), 1.68 (dd, J = 26.4, 12.4 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz,<1>H), 1.13 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.8 (dd, J = 247.1, 13.2 Hz), 155.4, 143.7, 140.6 (t, J = 9.4 Hz), 125.4, 111.7 (m), 104.1 (t, J = 25.7 Hz), 57.1, 52.1, 49.9, 33.0 (2-C), 25.5, 25.0 (2-C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.46, ionizzazione: m/z 351 [M+H]<+>.
Esempio 45: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 4 (Metodo D), a partire da 1-(azidometil)-3-metossibenzene (0,3 g, 1,84 mmoli), e propargilammina (0,09 g, 1,74 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-[[1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (0,15 g, 0,5 mmoli) con 1-(azidometil)-2-metossi-benzene (0,08 g, 0,5 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido amorfo incolore (58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s,<1>H), 7.95 (s,<1>H), 7.70 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.34 (m,<1>H), 7.27 (m,<1>H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz,<1>H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz,<1>H), 6.92 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 5.51 (s, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.8, 157.3, 156.4, 145.8, 142.9, 137.9, 130.4, 130.3, 130.1, 125.2, 123.9, 123.3, 120.9, 120.4, 114.2, 113.8, 111.6, 57.6, 56.0, 55.5, 53.1, 48.7, 36.4. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.15, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 46: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 3 (Metodo C), a partire da prop-2-inil N-prop-2-inilcarbammato (0,11 g, 0,767 mmoli) e 1-(azidometil)-2-metossi-benzene (0,25 g, 1,53 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco amorfo (58%). Cromatografia su colonna (da 0 a 4% MeOH in DCM).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s,<1>H), 7.80 (s,<1>H), 7.68 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.83, 156.8, 155.9, 145.0, 142.5, 130.0, 129.9, 129.6, 129.5, 124.7, 123.6, 123.4, 122.8, 120.5 (2C), 111.2, 111.1, 57.1, 55.5 (2C), 48.2, 48.1, 35.9. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.18, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 47: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 4 (Metodo D), a partire da 1-(azidometil)-4-metossibenzene (0,3 g, 1,84 mmoli), e propargilammina (0,09 g, 1,74 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-[[1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (0,15 g, 0,5 mmoli) con 1-(azidometil)-2-metossi-benzene (0,08 g, 0,5 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido amorfo incolore (63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s,<1>H), 7.89 (s,<1>H), 7.68 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.34 (m,<1>H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz,<1>H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz,<1>H), 6.92 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5, 157.3, 156.3, 145.8, 142.9, 130.4, 130.1, 130.0 (2C), 128.4, 125.2, 123.9, 122.9, 120.9, 114.5 (2C), 111.7, 57.6, 56.0, 55.5, 52.7, 48.7, 36.4. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.13, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 48: [1-[(3-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(4metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 4 (Metodo D), a partire da 1-(azidometil)-4-metossibenzene (0,3 g, 1,84 mmoli), e propargilammina (0,09 g, 1,74 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-[[1-[(4-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato (0,15 g, 0,5 mmoli) con 1-(azidometil)-3-metossi-benzene (0,08 g, 0,5 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido amorfo incolore (68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,<1>H), 7.89 (s,<1>H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.28 (m, 3H), 6.90 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz,<1>H), 5.55 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4, 159.1, 155.9, 145.3, 142.8, 137.4, 129.9, 129.6 (2C), 127.9, 124.6, 122.4, 120.0, 114.0 (2C), 113.7, 113.4, 57.1, 55.1, 55.0, 52.6, 52.2, 35.9. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.09, ionizzazione: m/z 464 [M+H]<+>.
Esempio 49: [1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-[[1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil]carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 3 (Metodo C), a partire da prop-2-inil N-prop-2-inilcarbammato (0,11 g, 0,767 mmoli) e 1-(azidometil)-2-fluoro-benzene (0,23 g, 1,53 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco amorfo (65%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s,<1>H), 7.93 (s,<1>H), 7.71 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.42 (tdt, J = 7.8, 5.3, 2.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.5 (dd, J = 246.7, 2.7 Hz), 156.3, 145.8, 143.2, 131.1 (m), 125.2 (d, J = 3.0 Hz), 123.4, 116.1 (d, J = 3.7 Hz), 115.9 (d, J = 3.7 Hz), 57.6, 47.3 (d, J = 3.8 Hz), 47.2 (d, J = 3.9 Hz), 36.4. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.15, ionizzazione: m/z 440 [M+H]<+>.
Esempio 50: [1-(1-benziltriazol-4-il)-1-metil-etil] N-cicloesilcarbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 5 (Metodo E), a partire da 1,1-dimetilprop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,17 g, 0,84 mmoli) e azidometilbenzene (0,11 g, 0,84 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco amorfo (27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s,<1>H), 7.33 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz,<1>H), 5.56 (s, 2H), 3.10 (m,<1>H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.53 (m,<1>H), 1.09 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.5, 152.4, 136.6, 129.1 (2C), 128.5, 128.3 (2C), 122.3, 75.2, 53.1, 49.5, 33.1 (2C), 28.1 (2C), 25.6, 25.1 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.57, ionizzazione: m/z 343 [M+H]<+>.
Esempio 51: [1-[(2-metossifenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,22 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato (0,16 g, 0,81 mmoli) con 1-(azidometil)-2-metossibenzene (0,3 g, 0,81 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s,<1>H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz,<1>H), 7.25 (t, J = 5.7 Hz,<1>H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz,<1>H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz,<1>H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz,<1>H), 5.52 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (m,<1>H), 1.50 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.09 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 156.0, 142.6, 130.0, 129.6, 124.6, 123.5, 120.5, 111.2, 66.7 (2C), 56.9, 55.5, 48.2, 46.0, 35.1, 30.2 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.92, ionizzazione: m/z 361 [M+H]<+>
Esempio 52: [1-[(2-fluorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,22 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato (0,16 g, 0,81 mmoli) con 1-(azidometil)-2-fluoro-benzene (0,12 g, 0,81 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s,<1>H), 7.42 (q, J = 6.8 Hz,<1>H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz,<1>H), 7.24 (dt, J = 15.1, 8.6 Hz, 3H), 5.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.80 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.58 (s,<1>H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 11.5 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.1 (d, J = 246.8 Hz), 156.0, 142.9, 130.8, 130.7 (d, J = 2.5 Hz), 124.8 (d, J = 3.5 Hz), 124.7, 122.8 (d, J = 14.8 Hz), 115.6 (d, J = 20.9 Hz), 66.7 (2C), 56.9, 46.8 (d, J = 3.7 Hz), 46.0, 35.1, 30.2 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.83, ionizzazione: m/z 349 [M+H]<+>.
Esempio 53: [1-[(2-clorofenil)metil]triazol-4-il]metil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato
Il composto del titolo è stato preparato seguendo la stessa procedura utilizzata per il composto 1 (Metodo A), a partire da propargil cloroformiato (0,25 g, 2,17 mmoli), e tetraidropiran-4-ammina (0,22 g, 1,9 mmoli), e successivamente per reazione di prop-2-inil N-(tetraidropiran-4-ilmetil)carbammato (0,16 g, 0,81 mmoli) con 1-(azidometil)-2-cloro-benzene (0,13 g, 0,81 mmoli).
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s,<1>H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz,<1>H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J = 5.8 Hz,<1>H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz,<1>H), 5.70 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.21 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (m,<1>H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.09 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 142.8, 133.2, 132.6, 130.5, 130.2, 129.6, 127.7, 124.9, 66.7 (2C), 56.8, 50.5, 46.0, 35.0, 30.2 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 1.96, ionizzazione: m/z 365 [M+H]<+>.
Esempio 54: cicloesile N-[(1-feniltriazol-4-il)metil]carbammato Il composto del titolo è stato preparato come segue.
Stadio 1: propargilammina (0,08 g, 1,51 mmoli) e azidobenzene (0,15 g, 1,26 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tertbutanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio L-ascorbato (0,025 g, 0,126 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,003 g, 0,013 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 8 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con DCM, e lavata una volta con acqua. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio 2: sotto atmosfera di azoto, cicloesil carbonocloridato (0,12 g, 0,77 mmoli) è stato sciolto in DCM anidro (5 mL). Dopo raffreddamento a 0°C, è stata aggiunta a goccia a goccia una soluzione di (1-feniltriazol-4-il)metanammina (0,15 g, 0,86 mmoli) e TEA (0,087 g, 0,86 mmoli) in DCM anidro (5 mL). Dopo agitazione per 30 minuti a 0°C, la miscela è stata diluita con DCM e lavata una volta con HCl 1N. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. E’ stata effettuata una purificazione per cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 2% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (21%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s,<1>H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz,<1>H), 4.51 (s,<1>H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 51.9 Hz, 4H), 1.48 (s,<1>H), 1.26 (dt, J = 31.6, 10.8 Hz, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.3, 146.8, 137.1, 130.3 (2C), 129.0, 121.3, 120.4 (2C), 72.3, 36.3, 32.2 (2C), 25.4, 23.9 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.37, ionizzazione: m/z 301 [M+H]<+>.
Esempio 55: cicloesile N-[(1-benziltriazol-4-il)metil]carbammato Il composto del titolo è stato preparato come segue.
Stadio 1: propargilammina (0,08 g, 1,51 mmoli) e azidometilbenzene (0,17 g, 1,26 mmoli) sono stati sospesi in una soluzione di acqua / tert-butanolo 1:1 (3 mL). È stata aggiunta una soluzione 1 M di sodio Lascorbato (0,025 g, 0,126 mmoli) in acqua appena preparata, seguita dall’aggiunta di rame (II) solfato pentaidrato (0,003 g, 0,013 mmoli). La risultante reazione è stata agitata vigorosamente per 8 ore a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con DCM, e lavata una volta con acqua. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
Stadio 2: sotto atmosfera di azoto, cicloesile carbonocloridato (0,13 g, 0,81 mmoli) è stato sciolto in DCM anidro (5 mL). Dopo raffreddamento a 0°C, è stata aggiunta a goccia a goccia una soluzione di (1-benziltriazol-4-il)metanammina (0,17 g, 0,9 mmoli) e TEA (0,091 g, 0,9 mmoli) in DCM anidro (5 mL). Dopo agitazione per 30 minuti a 0°C, la miscela è stata diluita con DCM e lavata una volta con HCl 1N. La fase organica è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata sotto vuoto. E’ stata effettuata una purificazione per cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 2% MeOH in DCM.
Il composto del titolo è stato ottenuto come solido bianco (31%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s,<1>H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz,<1>H), 7.33 (m, 5H), 5.56 (s, 2H), 4.48 (m,<1>H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 52.3 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 11.2 Hz,<1>H), 1.26 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 145.6, 136.1, 128.6 (2C), 128.0, 127.9 (2C), 122.7, 71.8, 52.6, 35.8, 31.7 (2C), 24.9, 23.4 (2C). UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.32, ionizzazione: m/z 315 [M+H]<+>.
Esempio 56: (R,S)-1-(1-feniltriazol-4-il)etil N-cicloesilcarbammato Il composto del titolo è stato preparato adattando la procedura utilizzata per il composto 5 (Metodo E)
Stadio 1: sotto atmosfera di azoto, (R,S)-but-3-in-2-olo (1 g, 14.27 mmol) è stato sciolto in 50 mL di DCM anidro, sotto agitazione a temperatura ambiente. In seguito, (4-nitrofenile) carbonocloridato (2,5 g, 12,85 mmol) e piridina (1,15 g, 14.56 mmol) sono stati aggiunti. La risultante reazione è stata agitata a temperatura ambiente per 20 ore. La miscela di reazione è stata lavata una volta con salamoia, in seguito è stata passata attraverso una colonna PS e infine concentrata nel vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato tramite mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 10% EtOAc in Ci.
Solido giallino; resa 78%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 8.37 -8.21 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 5.42 (qd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Stadio 2: (R,S)-1-metilprop-2-inil (4-nitrofenil) carbonato (1,5 g, 6.38 mmol) è stato sciolto a temperatura ambiente in 50 mL di DMF anidra, sotto agitazione. In seguito, cicloesilammina (0,63 g, 6.38 mmol) e TEA (3.22 g, 31,9 mmol), precedentemente disciolti in 50 mL di DMF anidra, sono stati aggiunti. La risultante reazione è stata agitata per una notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata diluita con etere e lavata due volte con acqua, una volta con HCl 1N, e una con salamoia. La fase organica è stata anidrificata su sodio solfato e concentrata sotto vuoto. Il prodotto grezzo è stato usato tal quale nello stadio successivo.
Solido bianco; resa 91%;<1>H NMR (400 MHz, cloroformio-d) δ 5.47 -5.34 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 3H).
Stadio 3: (R,S)-1-metilprop-2-inil N-cicloesilcarbammato (0,25 g, 1,26 mmoli) e fenilazide (0,15 g, 1,26 mmoli) sono stati sciolti in 5 mL di DCM anidro. In seguito, sono stati aggiunti CuI (0,024 g, 0,012 mmoli) e TEA (0,25 g, 2.52 mmoli). La miscela di reazione è stata agitata vigorosamente per 2.4 ore a temperatura ambiente. La miscela è stata passata attraverso una colonna PS e concentrata nel vuoto. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2) eluendo con un gradiente da 0 a 30% EtOAc in Ci.
Solido bianco; resa 37%;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.26 (dtq, J = 11.3, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.29 - 0.99 (m, 5H).<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.6, 148.6, 136.6, 129.8 (2C), 128.6, 121.1, 120.0 (2C), 63.7, 49.4, 32.6 (2C), 25.1, 24.6 (2C), 19.9. UPLC-MS: Metodo A, Rt 2.54, ionizzazione: m/z 315 [M+H]<+>.

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di Formula I R2 N N R R1WX nZ N O Formula I in cui: X rappresenta O o NH; W rappresenta NH oppure O; Z rappresenta -C(R3R4)- o -C(R3R4)C(R5R6)-, R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, eteroarilalchile, cicloalchile, o cicloalchilalchile; R1rappresenta un legame o è scelto dal gruppo che consiste di alchilene, cicloalchilene, eterociclilene, arilene, o eteroarilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile; R3, R4, R5e R6sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile; n è 0, 1 o 2; in cui W e X non rappresentano contemporaneamente O o NH, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui: X rappresenta O; W rappresenta NH; Z rappresenta -C(R3R4)-; R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, eteroarile, o cicloalchile; R1è alchilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile; R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile; n è 0, 1 o 2.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 2, in cui: R è idrogeno, arile, eteroarile, o cicloalchile; R1è alchilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile; R3e R4sono idrogeno; n è 0 o 1.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui: X rappresenta O; W rappresenta NH; Z rappresenta -C(R3R4)-; R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile; R1è scelto dal gruppo che consiste di cicloalchilene o eterociclilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile; R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile; n è 0, 1 o 2.
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 4, in cui: R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, o eteroarile; R1è scelto dal gruppo che consiste di cicloalchilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile o eteroarilalchile; R3e R4sono idrogeno; n è 0 o 1.
  6. 6. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui: X rappresenta O; W rappresenta NH; Z rappresenta -C(R3R4)-; R è scelto dal gruppo che consiste di idrogeno, arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile; R1è scelto dal gruppo che consiste di arilene o eteroarilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarilalchile, o cicloalchilalchile; R3e R4sono scelti indipendentemente tra idrogeno o metile; n è 0, 1 o 2.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 6, in cui: R è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile, eteroarile, o eteroarilalchile; R1è eteroarilene; R2è scelto dal gruppo che consiste di arile, arilalchile o eteroarilalchile; R3e R4sono idrogeno; n è 0 o 1.
  8. 8. Composizione farmaceutica contenente una quantità efficace di un composto di Formula I secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 o un suo sale farmaceuticamente accettabile e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  9. 9. Composto di Formula I secondo le rivendicazioni 1-7 o una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8 per uso come medicamento.
  10. 10. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per modulare i livelli di N-aciletanolammine in un soggetto.
  11. 11. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per ottenere la cessazione del fumo o per ridurre l’uso di tabacco in un mammifero, o per uso in un metodo per il trattamento o per la prevenzione di disturbi da uso di nicotina, in un mammifero, compresi craving e assuefazione a nicotina, dipendenza da nicotina, e astinenza da nicotina.
  12. 12. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per il trattamento o la prevenzione di disturbi da abuso di sostanze, scelti tra disturbi da uso di cannabis, compresi craving e assuefazione a cannabis, dipendenza da cannabis, astinenza da cannabis, disturbi da uso di cocaina, compresi craving e dipendenza da cocaina, dipendenza da cocaina, astinenza da cocaina, disturbi da uso di oppioidi, compresi craving e assuefazione a oppioidi, dipendenza da oppioidi, astinenza da oppioidi, disturbi da uso di oppiacei, compresi craving e assuefazione a oppiacei, dipendenza da oppiacei, astinenza da oppiacei, disturbi da uso di anfetamina, compresi craving e assuefazione ad anfetamina, dipendenza da anfetamina, astinenza da anfetamina, disturbi da uso di metanfetamina, compresi craving e assuefazione a metanfetamina, dipendenza da metanfetamina, astinenza da metanfetamina, alcol uso disturbi, compresi craving e assuefazione ad alcol, dipendenza da alcol, astinenza da alcol, e delirio indotto da alcol, in un mammifero.
  13. 13. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per il trattamento o la prevenzione di disturbi dell’alimentazione scelti tra bulimia nervosa e anoressia nervosa, disturbo da alimentazione incontrollata, disturbi dell’alimentazione non altrimenti specificati (EDNOS), e nella modulazione dell’appetito in un mammifero.
  14. 14. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per il trattamento o la prevenzione dell’ansia, dei disturbi da stress post-traumatico e della schizofrenia in un mammifero.
  15. 15. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per la prevenzione o il trattamento di fluttuazioni dell’umore scelte tra disturbo bipolare tipo I, disturbo bipolare tipo II, ciclotimia, disturbi dell’umore indotti da sostanze, depressione, depressione atipica, depressione maggiore psicotica, depressione post-partum, distimia, depressione catatonica, depressione melanconica, disturbo depressivo non altrimenti specificato (DDNOS) in un mammifero.
  16. 16. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per il trattamento di sindromi, disturbi, malattie e condizioni dolorose caratterizzate da dolore nocicettivo, dolore neuropatico, dolore infiammatorio, dolore non-infiammatorio, dolore associato a condizioni croniche in un mammifero.
  17. 17. Composto o composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per uso in un metodo per il trattamento del glaucoma oculare in un mammifero.
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