HRP20030083A2 - Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids - Google Patents

Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids Download PDF

Info

Publication number
HRP20030083A2
HRP20030083A2 HR20030083A HRP20030083A HRP20030083A2 HR P20030083 A2 HRP20030083 A2 HR P20030083A2 HR 20030083 A HR20030083 A HR 20030083A HR P20030083 A HRP20030083 A HR P20030083A HR P20030083 A2 HRP20030083 A2 HR P20030083A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenylamino
benzamide
iodo
difluoro
hydroxy
Prior art date
Application number
HR20030083A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Douglas Barrett
Cathlin Biwersi
Michael D Kaufman
Haile Tecle
Joseph Scott Warmus
Michael Huai Gu Chen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20030083A2 publication Critical patent/HRP20030083A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na oksigenirane estere derivata 4-jodofenilamino benzhidroksaminske kiseline, njihove farmaceutske pripravke i postupke njihove upotrebe. Ovaj izum također se odnosi na kristalične oblike oksigeniranih estera derivata 4-jodofenilamino benzhidroksaminskih kiselina, njihove farmaceutske pripravke i postupke njihove upotrebe.
Pozadina izuma
Enzimi MAPK/ERK kinaze ("MEK") su dvostruko specifične kinaze uključeni u, npr. imunomodulaciju, upalu i proliferativne bolesti kao što su tumor i restenoze.
Proliferativne bolesti nastaju zbog greške u intracelularnom signalnom sustavu ili u signal transdukcijskom mehanizmu određenih proteina. Greške uključuju promjenu ili u urođenoj aktivnosti ili u staničnoj koncentraciji jednog ili više signalnih proteina u signalnoj kaskadi. Stanica može stvarati faktor rasta koji se veže na vlastite receptore, rezultirajući autokrinom petljom koja neprekidno stimulira proliferaciju. Mutacije ili prekomjerna eksprimiranost intracelularnih signalnih proteina može voditi prema lažnim signalima mitoze unutar stanice. Neke od najobičnijih mutacija pojavljuju se u genima koji kodiraju protein poznati kao Ras, G-protein koji se aktivira kada se veže za GTP, a inaktivira kada se veže za GDP. Gore spomenuti receptori faktora rasta i mnogi drugi receptori mitoze, kada se aktiviraju, dovode do konverzije Ras od stanja kada je vezan za GDP u stanje kada je vezan za GTP. Ovaj signal je apsolutan preduvjet za proliferaciju kod većine staničnih oblika. Greške u ovom signalnom sustavu, posebno u deaktivaciji Ras-GTP kompleksa, uobičajene su kod tumora i vode prema signalnoj kaskadi pod Ras koji je kronično aktiviran.
Aktivirani Ras vodi prema aktivaciji kaskade serin/treonin kinaza. Jedna od skupina kinaza poznata po potrebi aktivnog Ras-GTP za vlastitu aktivaciju je skupina Raf. Ona uzastopno aktivira MEK (npr. MEK1 i MEK2) koji zatim aktivira MAP kinazu, ERK (ERK1 i ERK2). Aktivacija MAP kinaze sredstvima mitoze čini se da je neophodna za proliferaciju; konstutivna aktivacija ove kinaze je dovoljna za indukciju stanične transformacije. Blokada nizvodnog signaliziranja onkogena Ras, primjerice upotrebom dominantno negativnog proteina Raf-1 može u potpunosti inhibirati mitogenezu, bez obzira da li je ona bila potaknuta od strane receptora sa stanične površine ili od onkogeničnih Ras mutanata. Iako sam Ras nije protein kinaza, sudjeluje u aktivaciji Raf i drugih kinaza, najvjerojatnije pomoćumehanizma fosforilacije. Jednom aktivirane Raf i druge kinaze fosforiliraju MEK na dva podjednako granična serinska ostatka, S218 i S222 u slučaju MEK-1, koji su preduvjet za aktivaciju MEK kao kinaze. MEK uzastopno fosforilira MAP kinazu i na tirozinskom, Y185, i na treoninskom ostatku, T183, razdvojenim s jednom amino kiselinom. Ova dvostruka fosforilacija aktivira MAP kinazu barem 100-struko. Aktivirana MAP kinaza može zatim katalizirati fosforilaciju velikog broja proteina, uključujući nekoliko faktora transkripcije i druge kinaze. Mnoge od ovih fosforilacija MAP kinaze su mitogeni aktivator za ciljani protein, kao što su kinaza, faktor transkripcije ili drugi stanični protein. Pored Raf-1 i MEK, druge kinaze aktiviraju MEK, a MEK se pojavljuje kao integrirajući signal kinaze. Sadašnje spoznaja o MEK je ta da je visoko specifičan za fosforilaciju MAP kinaze. U stvari, nijedan supstrat za MEK osim MAP kinaze, ERK, nije prikazan do danas i MEK ne fosforilira peptide temeljeno na sekvenci fosforilacije MAP kinaze ili čak fosforilira denaturiranu MAP kinazu. MEK također se pojavljuje u jakoj vezi s MAP kinazom prije njegove fosforilacije, navodeći da fosforilacija MAP kinaze pomoću MEK može zahtjevati prvo jaku interakciju između dva proteina. Može se opaziti da oba ova uvjeta i neobična specifičnost MEK navode da MEK može imati dovoljno razlika u svom mehanizmu djelovanja na druge protein kinaze u odnosu na selektivne inhibitore MEK, vjerojatno djelujući preko alosteričkih mehanizama prije nego preko uobičajene blokade veznog mjesta ATP.
Ustanovljeno je da spojevi ovog izuma su inhibitori MEK i korisni u liječenju različitih proliferativnih bolesnih stanja, kao što su stanja povezana s hiperaktivnosti MEK, kao i bolesti usklađene s MEK kaskadom.
Bit izuma
Ovaj izum opisuje spoj prikazan formulom
[image]
gdje
R1 je vodik, halogen ili nitro;
R2 je vodik ili fluor;
R3 je vodik ili fluor;
R4 je vodik, jod, brom, klor ili fluor;
R5 je vodik, halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, trifluorometil ili cijano;
n je 1 do 5;
R6, R7, R8, R9 i R10 su neovisno vodik, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, hidroksi, C1-8 alkoksi, perhalo(C1-3)alkil, hidroksi(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, [(C1-4)alkil]2aminometil, (C2-7)heterocikl(C1-5)alkil ili ariloksi(C1-5)alkil ili mogu biti neovisno povezani zatvarajući ciklički prsten od 3-10 članova koji eventualno sadrži dodatne heteroatome odabrane iz skupine koju čine O, S, NH i N-alkil, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani za n > 1;
Ra i Rb su neovisno vodik ili C1-4 alkil;
W je O ili NRa;
R11 je vodik, C1-8 alkil, C2-6 alkenil, C3-8 cikloalkil, hidroksi(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, fenil, C2-7 heteroaril, (C1-8)alkilkarbonil, (fenil)karbonil, (fenil)(C1-3 alkil)karbonil, ili trifluoro(C1-6)alkil;
pri čemu gore navedene alkil, alkoksi, cikloalkil, heteroaril i fenil skupine mogu biti eventualno supstituirane s između 1 i 5 supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine hidroksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino, halogen, cijano, (C1-3)alkoksi, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 i SO2NRaRb;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, (C1-6) amide i (C1-6) estere;
pod uvjetom da kada R11 je fenil i n je 1, W ne može biti O;
nadalje pod uvjetom da spoj nije
5-Bromo-N-(2-dietilamino-etoksi)-3,4-difluoro-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid;
5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; ili
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoksi)-3,4-difluoro-benzamid.
Ovaj izum također opisuje spoj prikazan formulom
[image]
gdje
R1 je vodik ili halogen;
R3 je vodik ili fluor;
R4 je vodik, jod, brom, klor ili fluor;
R5 je vodik, halogen ili C1-8 alkil;
n je 1 do 5;
R6, R7, R8, R9 i R10 su neovisno vodik, C1-8 alkil, hidroksi, C1-8 alkoksi, perhalo(C1-3)alkil, (C2-7)heterocikl(C1-5)alkil ili ariloksi(C1-5)alkil ili mogu biti neovisno povezani tvoreći ciklički prsten s 3-10 članova koji eventualno sadrži dodatne heteroatome odabrane iz skupine koju čine O, S, NH i N-alkil, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani za n>l;
Ra i Rb su neovisno vodik ili C1-4 alkil;
W je O ili NRa;
R11 je vodik, C1-8 alkil, C2-6 alkenil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, fenil, (C1-8)alkilkarbonil ili trifluoro(C1-6)alkil; pri čemu gore nabrojene alkilne, alkoksi, cikloalkilne, heteroarilne i fenilne skupine mogu biti eventualno supstituirane s između 1 i 5 supstituenata neovisno odabrane iz skupine koju čine hidroksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino, halogen, cijano, (C1-3)alkoksi, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 i SO2NRaRb;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, (C1-6) amide i (Cl-6) estere;
pod uvjetom da kada R11 je fenil i n je 1, W ne može biti O;
nadalje pod uvjetom da spoj nije
5-Bromo-N-(2-dietilamino-etoksi)-3,4-difluoro-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid;
5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; ili
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoksi)-3,4-difluoro-benzamid.
Izum također opisuje farmaceutski pripravak koji uključuje spoj prikazan formulom I ili Ia i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Nadalje, izum opisuje postupak liječenja proliferativne bolesti kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom koji uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prikazanog formulom I ili Ia.
Izum također opisuje upotrebu spoja prikazanog formulom I ili Ia za proizvodnju medikamenta za liječenje proliferativne bolesti.
Osim toga, izum opisuje postupke liječenja tumora, restenoza, psoriaza, autoimune bolesti, ateroskleroza, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, zatajenja srca, kronične boli i neuropatske boli kod pacijena koji imaju potrebu za takvim postupcima koji uključuju primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prikazanog formulom I ili Ia.
Izum također opisuje upotrebu spoja prikazanog formulom I ili Ia za proizvodnju medikamenta za liječenje tumora, restenoza, psoriaza, autoimune bolesti, ateroskleroza, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, zatajenja srca, kronične boli i neuropatske boli.
Osim toga, izum opisuje postupak liječenja tumora kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom koji uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prikazanog formulom I ili Ia u kombinaciji s terapijom zračenjem ili barem jednim kemoterapeutskim sredstvom.
S drugog stajališta, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θvrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 7,1, 19,2 ili 32,1.
Ovaj izum također opisuje kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 7,1, 19,2 i 32,1.
Nadalje, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 i 44,1.
Također opisano ovim izumom je kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 11,6, 12,6 ili 24,9.
Ovaj izum se također odnosi na kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 11,6, 12,6 i 24,9.
Nadalje, ovaj izum opisuje kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 40,8, 41,6, 43,6 i 47,0.
Nadalje, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 10,6, 13,7, 19,0 ili 23,7.
Osim toga, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-[-(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 10,6, 13,7, 19,0 i 23,7.
Također opisan ovim izumom je kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 98,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 i 37,7.
Osim toga, ovaj izum opisuje kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 5,5 ili 19,6.
Ovaj izum se također odnosi na kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 5,5 i 19,6.
Nadalje, ovaj izum opisuje kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 i 39,0.
Osim toga, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 10,5, 13,7, 19,0 ili 23,6.
Također opisan ovim izumom je kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 10,5, 13,7, 19,0 i 23,6.
Osim toga, ovaj izum opisuje kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 i 44,600.
Ovaj izum se također odnosi na kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 5,6 ili 19,6.
Nadalje, ovaj izum opisuje kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti mjerenih upotrebom CuKα radijacije: 5,6 i 19,6.
Osim toga, ovaj izum opisuje kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida kod kojeg rentgenska struktura analizom praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti mjerene upotrebom CuKα radijacije: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 i 42,3.
Kratki opis slika
Izum je nadalje opisan sljedećim primjerima koji ne limitiraju i odnose se na popratne slike 1 do 6, a njihove kratke pojedinosti su dana dolje u tekstu.
Sl. 1
Difraktogram oblika I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os =0 do maksimuma intenziteta od oko 350 jedinica po sekundi (jps))
Sl. 2
Difraktogram oblika II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os=0 do maksimuma intenziteta od oko 1200 jps)
Sl. 3
Difraktogram oblika I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os=0 do maksimuma intenziteta od oko 600 jps).
Sl. 4
Difraktogram oblika II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os=0 do maksimuma intenziteta od oko 1250 jps).
Sl. 5
Difraktogram oblika I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os=0 do maksimuma intenziteta od oko 2600 jps).
Sl. 6
Difraktogram oblika II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Y-os=0 do maksimuma intenziteta od oko 700 jps).
Detaljan opis izuma
Određeni izrazi su opisani dolje u tekstu, a njihova upotreba svuda u ovome izumu.
Izrazi "halogen" ili "halo" u ovom izumu odnose se na atom fluora, broma, klora i joda ili na fluoro, bromo, kloro i jodo. Za izraze fluor ili fluoro, npr., podrazumijeva se da su ekvivalentni unutar ovog izuma.
Alkilne skupine, kao što su "Cl-8 alkil", uključuju alifatske lance (tj., strukturni radikal hydrocarbil ili ugljikovodik koji sadrže atom vodika i ugljika) sa slobodnom valencijom. Za alkilne skupine podrazumjeva se da uključuju ravan lanac i razgranate strukture. Primjeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, 2,3-dimetilpropil, heksil, 2,3-dimetilheksil, 1,1-dimetilpentil, heptil, oktil i slično. Izraz ''C1-8 alkil" uključuje unutar svog opisa izraze "C1-6 alkil", ''C1-5 alkil", "C1-4 alkil" i "Cl-3 alkil".
Alkilne skupine mogu biti supstituirane s 1, 2, 3 ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine halo (fluoro, kloro, bromo ili jodo), cijano, hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, cikloalkil, aril, ariloksi, arilalkiloksi, heterociklički radikal i (heterociklički radikal)oksi. Specifični primjeri uključuju fluorometil, hidroksietil, 2,3-dihidroksietil, (2- ili 3-furanil) metil, ciklopropilmetil, benziloksietil, (3-piridinil)metil, (2- ili 3-furanil)metil, (2-tienil)etil, hidroksipropil, aminocikloheksil, 2-dimetilaminobutil, metoksimetil, N-piridiniletil, dietilaminoetil i ciklobutilmetil.
Izraz "alkoksi" koji je upotrebljen ovdje odnosi se na ravan ili razgranat alkilni lanac spojen na atom kisika. Izraz ''C1-8 alkoksi" koji je upotrebljen ovdje odnosi se na ravan ili razgranat alkilni lanac koji ima od jedan do osam atoma ugljika spojen na atom kisika. Primjerene C1-8 alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i tomu slično. Izraz ''C1-8 alkoksi" uključuje unutar svog opisa izraze "C1-6 alkoksi" i "C1-4 alkoksi".
Alkenilne skupine su analozi alkilnim skupinama, ali imaju barem jednu dvostruku vezu (dva susjedna sp2 atoma ugljika). Ovisno o položaju dvostruke veze i supstituenata, ako ga ima, geometrija dvostruke veze može biti entgegen (E) ili zusammen (Z), cis ili trans. Slično tome, alkinilne skupine imaju barem jednu trostruku vezu (dva susjedna sp atoma ugljika). Nezasićene alkenilne ili alkinilne skupine mogu imati redom jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza ili njihovu smjesu, kao što alkilne skupine, nezasićene skupine mogu biti ravan ili razgranat lanac i mogu biti supstituirane kao što su oba slučaja opisana gore u tekstu za alkilne skupine i svuda kroz primjere u izumu. Primjeri alkenila, alkinila i supstituiranih oblika uključuju cis-2-butenil, trans-2-butenil, 3-butinil, 3-fenil-2-propinil, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinil, 3-metil(5-fenil)-4-pentinil, 2-hidroksi-2-propinil, 2-metil-2-propinil, 2-propenil, 4-hidroksi-3-butinil, 3-(3-fluorofenil)-2-propinil i 2-metil-2-propenil. U formuli I, izraz "alkenil" uključuje C2-6 alkenil ili C2-4 alkenil.
Cikloalkilne skupine, kao što je C3-10 cikloalkil, odnose se na zasićenu prstenastu strukturu ugljikovodika koja sadrži od 3 do 10 atoma. Karakteristične C3-10 cikloalkilne skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, i tomu slično.
Izraz "aril" označava nesupstituiranu aromatsku carbocikličku skupinu koja ima jedan prsten (tj., fenil), više prstena (tj., bifenil) ili više kondenziranih prstena od kojih je barem jedan aromatski (tj., 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil, antril ili fenantril). Arilna skupina može biti eventualno supstituirana s, između 1 i 5 supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine hidroksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino, halogen, cijano, (C1-3)alkoksi, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 i SO2NRaRb, gdje Ra i Rb su neovisno vodik ili C1-4 alkil.
Izraz "ariloksi" koji je upotrebljen ovdje odnosi se na arilnu skupinu spojenu na atom kisika.
Izrazi "heterocikl", "C2-7 heterocikl", "C2-9 heterocikl" ili "C2-7 heteroaril" koji su upotrebljeni u ovom izumu odnose se na stabilni 5-, 6- ili 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički heterociklički prsten koji je zasićen ili nezasićene, a sastoji se od atoma ugljika i od jedan do četiri heteroatoma odabrana iz skupine koju čine dušik, kisik ili sumpor. Heterociklički prsten može biti spojen na bilo koji heteroatom ili atom ugljika s kojim daje stabilnu strukturu.
Heterociklički radikali, koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na heteroarile, uključuju: furil, (iz)oksazolil, izoksazolil, tiofenil, tiazolil, pirolil, imidazolil, 1,3,4-triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, indolil i njihove nearomatske kopije. Sljedeći primjeri heterocikličkih radikala uključuju tienil, piperidil, kinolil, izotiazolil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidrofuril, tetrahidropirolil, pirolidinil, oktahidroindolil, oktahidrobenzotiofuranil, oktahidrobenzofuranil, (izo)kinolinil, naftiridinil, benzimidazolil i benzoksazolil.
Više uobičajeni oblici supstituiranih radikala ugljikovodika uključuju hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, hidroksicikloalkil, hidroksiaril i prikladne oblike za prefikse amino-, halo- (tj., fluoro-, kloro- ili bromo-), nitro-, alkil-, fenil-, cikloalkil- i tako dalje ili kombinacije supstituenata. Iz toga prema formuli (I) supstituirani alkili uključuju, ali nisu ograničeni samo na hidroksialkil, alkoksialkil, aminoalkil, nitroalkil, haloalkil, cijanoalkil, alkilalkil (razgranate alkile, kao što je metilpentil), (cikloalkil)alkil, fenilalkil, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkil, ariloksialkil, arilalkiloksialkil, (heterociklički radikal)alkil i (heterociklički radikal)oksialkil. Formula I prema tome uključuje hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, hidroksicikloalkil, hidroksiaril, aminoalkil, aminoalkenil, aminoalkinil, aminocikloalkil, aminoaril, alkilalkenil, (alkilaril)alkil, (haloaril)alkil, (hidroksiaril)alkinil, i tako dalje. R6, R7, R8, R9 i R10 uključuju hidroksi(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksi (C1-5)alkil, aminoalkil, (tj., [(C1-4)alkil]2aminometil), perhalo(C1-3)alkil (tj., trifluorometil ili trifluoroetil), (C2-7)heterocikl(C1-5)alkil i ariloksi(C1-5)alkil. Slično tomu, Rl0 uključuje hidroksi(C1-8) alkil, (C1-5) alkoksi(C1-5)alkil i trifluoro(C1-6)alkil.
Ogledni primjeri neovisne skupine R6, R7, R8, R9 i R10 koja tvori ciklički prsten s 3-10 članova koji eventualno sadrži dodatne heteroatome odabrane iz skupine koju čine O, S, NH ili N-alkil pokazani su strukturnim fragmentimakoji slijede.
[image]
Ogledni primjeri formule I gdje R7 i R8 su neovisno odabrani za n>l su objašnjeni u fragmentima pokazanim dolje. Fragmenti dolje u tekstu također pokazuju da kadan>l, R7 i R8 su neovisno odabrani za svaku (CR7R8) jedinicu.
[image]
Ovaj izum uključuje hidratne i farmaceutski prihvatljive soli i otopine spojeva opisanih formulom I. Spojevi ovog izuma mogu posjedovati dovoljno bazičnu funkcionalnu skupinu, a prema tome mogu reagirati s bilo kojom od anorganskih i organskih kiselina dajući farmaceutski prihvatljivu sol.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol" koji je upotrebljen ovdje, odnosi se na soli spojeva prikazanih formulom I koji su stvarno netoksični za žive organizme. Ogledne farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli koje su dobivene reakcijom spojeva ovog izuma s farmaceutski prihvatljivom mineralnom ili organskom kiselinom. Takve soli su također poznate kao kisele adicijske soli. Ovakve soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli objavljene u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), koje su poznate prosječno stručnoj osobi.
Kiseline koje se uobičajeno upotrebljavaju za dobivanje kiselih adicijskih soli su anorganske kiseline kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i tomu slično, i organske kiseline kao što su p-toluenesulfonska, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromofenilsulfonska kiselina, karbonska kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i tomu slično. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, bromid, hidrobromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprat, kaprilat, akrilat, askorbat, format, hidroklorid, dihidroklorid, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, glukuronat, glutamat, propionat, fenilpropionat, salicilat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, malat, maleat, hidroksimatat, mandelat, mesilat, nikotinat, izonikotinat, cinamat, hipurat, nitrat, stearat, ftalat, teraftalat, butin-1,4-dioat, butin-1,4-dikarboksilat, heksin-1,4-dikarboksilat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorobenzoat, metilbenzoat, hidrozibenzoat, metoksibenzoat, dinitrobenzoat, o-acetoksibenzoat, naftalen-2-benzoat, ftalat, p-toluensulfonat, p-bromobenzensulfonat, p-klorobenzensulfonat, ksilensulfonat, fenilacetat, trifluoroacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, α-hidroksibutirat, glikolat, tartrat, hemitartrat, benzensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, hidroksietansulfonat, 1-naftalensulfonat, 2-naftalensulfonat, 1,5-naftalendisulfonat, mandelat, tartarat, i tomu slično. Preferirana farmaceutski prihvatljiva sol je hidroklorid.
Trebalo bi biti uočeno da određeni sastavni ion kao dio bilo koje soli ovog izuma obično nije opasne prirode, tako dugo dok sol u cijelini je farmakološki prihvatljiva i tako dugo dok sastavni ion ne utječe na neželjene kvalitete soli u cjelini. Nadalje se podrazumijeva da takve soli mogu postojati kao hidrati.
Izraz "stereoizomer" koji je upotrebljen ovdje, odnosi se na spoj izgrađen od istih atoma povezanih istim vezama ali s različitom trodimenzionalnim strukturama koju su postojane. Trodimenzionalne strukture se nazivaju konfiguracije. Izraz "enantiomer" koji je upotrebljen ovdje odnosi se na svaki od dva stereoizomera čije molekule nisu zrcalni odrazi jedan drugome. Izraz "kiralni centar" odnosi se na atom ugljika na koji su spojene četiri različite skupine. Izraz "diastereomeri" koji je upotrebljen ovdje,odnosi se na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Izrazi "racemat" ili "racemična smjesa" odnose se na smjesu enantiomera.
Enantiomere spojeva ovog izuma prosječno stručna osoba može razdvojiti upotrebom poznatih standardnih tehnika, kao što su opisane u J. Jacques, i suradnici, "Enantiomers, Racemats, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981. Primjeri razdvajanja uključuju tehnike rekristalizacije ili kiralnu kromatografiju.
Neki od spojeva ovog izuma imaju jedan ili više kiralni centara i mogu se nalaziti u različitim stereoizomernim konfiguracijama. Kao posljedica tih kiralni centara, spojevi ovog izuma javljaju se kao racemati, smjese enantiomera i kao pojedinačni enantiomeri, kao i diastereomeri i smjese diastereomera. Svi takvi racemati, enantiomeri i diastereomeri su unutar područja ovog izuma.
Spojevi prikazani formulom I mogu se dobiti tehnikama i postupcima koji su odmah raspoloživi prosječno stručnoj osobi, npr. sljedećim postupcima opisanim u narednim Shemama. Tim shemama se ne nastoji ograničiti područje izuma na bilo koji način. Svi supstituenati, ako nije drugačije naznačeno, opisani su prije u tekstu. Reagensi i polazni materijali su odmah raspoloživi prosječno stručnoj osobi.
Spojevi prikazani formulom I općenito se dobivaju spajanjem 2-(arilamino)-benzojevih kiselina (1) s alkoksiaminima (2) reakcijom uz peptidno sredstvo spajanja u prisutnosti baze, kao što je pokazano u shemi 1. Pogodna sredstva spajanja uključuju difenilfosfonij klorid (DPP-Cl), benzotriazol-il-oksi-tripirolidinofosfonij heksafluorofosfat (PyBOP), benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat (BOP), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCK), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid (EDKI) ili 1,1'-karbonildimidazol (KDI). Pogodne baze uključuju diizopropiletilamin, trietilamin, 4-metilmorfolin ili piridin ili supstituirani piridin, npr. 4-dimetiaminopiridin ili 2,6-dimetilpiridin. Pogodna otapala su polarna aprotična otapala kao što su diklorometan, tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Reakcije se općenito izvode na temperaturi u rasponu od oko -78 °C do oko 25 °C i obično su gotove u rasponu od oko 2 sata do oko 5 dana. Dobiveni amidi mogu biti izolirani uklanjanjem otapala, npr. uparavanjem pod sniženim pritiskom i dalje pročišćeni, po želji, standardnim postupcima kao što su kromatografija, kristalizacija ili destilacija.
Shema 1: Općenito Dobivanje Benzamida iz Benzojevih Kiselina
[image]
Alternativno, pokazani spojevi se također općenito dobivaju kao što je pokazano u shemi 2 reakcijom alkoksiamina (2) s "aktiviranim" derivatima benzojeve kiseline (3), gdje aktivirajuća skupina "X" dopunjuje kiseli halid, anhidrid, miješani anhidrid ili aktivirani ester, kao što je pentafluorofenil ester, nitrofenil ester ili tioester. Pogodne baze uključuju diizopropiletilamin, trietilamin, 4-metilmorfolin, imidazol, piridin ili supstituirani piridin, npr. 4-dimetiaminopiridin ili 2,6-dimetilpiridin. Pogodna otapala su polarna aprotična otapala kao što su diklorometan, tetrahidrofuran ili dimetilformamid. Te sintetične razradbe, koje su pogodne i za uobičajene ili kombinirajuće (usporedne sinteze) sintetične postupke rastumačene su u primjerima dolje u tekstu.
Shema 2: Općenito Dobivanje Benzamida iz "Aktiviranih" Derivata Benzojeve Kiseline
[image]
Pogodni kombinirajući postupci su općenito prikazani u shemi 3, gdje spojevi prikazani formulom I dobivaju se reakcijom pentafluorofenil estera u suvišku (4) s alkoksiaminima (2) u prisutnosti polimernih nosača (PS) na kojima se nalazi 4-metilmorfolinom (5) u dimetilformamidu uz mehaničku trešnju. Nakon trajanja reakcije od oko 16 do 72 sata, dodaju se polimerni nosači na kojima se nalazi amin (6) s diklorometanom. Nakon dodatnih nekoliko sati mehaničkog miješanja, željeni spojevi I se dobiju filtracijom, uparavanjem otapala i kromatografskim pročišćavanjem.
Shema 3: Općenito Kombinirajuće Dobivanje Benzamida iz Pentafluorofenil Estera Benzojeve Kiseline
[image]
Za dobivanje spojeva prikazanih formulom I gdje R11=vodik, pogodni sintetički načini mogu upotrebljavati reagense prikazane formulom (2), gdje R6, R7, R8, R9, R10 su opisani kao za spoj prikazan formulom I, gore u tekstu, a Rll je standardni hidroksil (W=O) ili amino (W=NRa) zaštitna skupina. U takvim primjerima, općenite sheme 1-3, gore u tekstu mogu biti izmijenjene tako da uključuju standardno uklanjanje navedene zaštitne skupine. Pogodne zaštitne skupine uključuju, ali nisu samo ograničene na vinil etere, silil etere, acetale, acetonide i karbamate. Primjeri takvih izmjena su izneseni dolje u tekstu.
Kao što je opisano u shemi 4, pogodni spojevi prikazani formulom IIa mogu se dobiti reakcijom benzojevih kiselina (1) s vinil eterom (7), peptidnim sredstvom povezivanja (npr. PyBOP) i baze (npr. diizopropiletilamin) dajući vinil eter amid (8). Daljnje obrađivanjevinil etera (8) s kiselinom daje spojeve prikazane formulom IIa.
Shema 4: Ogledni Postupak Dobivanja Hidroksiliranih Benzamida Upotrebom Vinil Etera kao Hidroksilne Zaštitne Skupine
[image]
Kao što je pokazano dolje u Shemi 5, pogodni spojevi prikazani formulom IIb mogu se također dobiti reakcijom benzojevih kiselina (1) s pogodnom zaštitnom skupinom, kao što je terc-butildimetilsilil eter (9), u prisutnosti peptidnog sredstva povezivanja (npr. PyBOP) i tercijalne baze amina (npr. diizopropiletilamin) dajući terc-butildimetilsilil eter amid (10). Daljnje tretiranje silil etera (10) s kiselinom u protičnom otapalu daje spojeve prikazane formulom IIb.
Shema 5: Ogledni Postupak Dobivanja Hidroksiliranih Benzamida Upotrebom Silil Etera kao Hidroksilne Zaštitne Skupine
[image]
Pogodni spojevi prikazani formulom IVa mogu se dobiti sličnim postupcima, kao što su opisani u Shemi 6, npr. obrađivanje benzojevih kiselina (1) s karbamatom (11) u prisutnosti peptidnog sredstva povezivanja, npr. difenilfosfonij klorida (DFF-Cl), u prisutnosti tercijalne baze amina, npr. 4-metilmorfolin (NMM) daje karbamat amid (12). Sljedeće obrađivanje spoja (12) s pogodnom kiselinom, npr. trifluoroctenom kiselinom ili klorovodikom dovodi do amina prikazanih općenitom formulom IVa koji mogu biti izolirani kao soli kiselina ili neutralizirani pod standardnim uvjetima dajući slobodne baze.
Shema 6: Ogledni Postupak Dobivanja Aminom Supstituiranih Benzamida Upotrebom terc-Butil Karbamata kao Amino Zaštitnom skupinom
[image]
Sljedeći primjeri upotrebe strategije zaštitnih skupina opisani su u sintezama pogodnih spojeva formule IIIa prikazanih u Shemi 7. Acetonid-amidi (14) su već dobiveni spajanjem acetonida (13) s benzojevom kiselinom (1) u prisutnosti peptidnog sredstva povezivanja (npr. DFF-Cl) i tercijalne baze, npr. 4-metilmorfolin (NMM). Alternativno se mogu dobiti prema shemi 2 postupkom pentafluorofenil estera benzojeve kiseline (4) s acetonidom (13) u prisutnosti tercijalne baze amina (npr. diizopropiletilamin). Konverzija acetonidamida (14) u pogodne spojeve IIIa može se izvesti postupkom pod standardnim uvjetima za kisele hidrolize, npr. p-toluensulfonsku kiselina u metanol.
Shema 7: Ogledni Postupak Dobivanja Dihidroksiliranih Benzamida Upotrebom Acetonida kao Diol Zaštitne skupine
[image]
Spojevi prikazani formulom I mogu se također dobiti modifikacijom drugih spojeva prikazanih formulom i, kao npr. spojevi prikazani formulom I, gdje R6=H (15) mogu se konvertirati u spojeve prikazane formulom I, gdje R6=alkil (16) postupkom s alkilirajućim sredstvima (npr. jodometanom) u prisutnosti baze (npr. kalij karbonata). Alternativno, spojevi prikazani formulom I, gdje R11=H (17) mogu se konvertirati u spojeve prikazane formulom I, gdje R11=alkilkarbonil (18) postupkom s kloridnom kiselinom (npr. acetil kloridom) i bazom, kao što je trietilamin. Nadalje, spoj prikazan formulom I, gdje R4=H (19) može se dobiti iz spoja prikazanog formulom I, gdje R4=Jodo (20). Ilustracije ovih primjera se nalaze u shemama 8-10.
Shema 8: Ogledni Postupak Dobivanja Tercijalnih Benzamida N-Alkilacijom
[image]
Shema 9: Ogledni Postupak Dobivanja Acetata Acetilacijom
[image]
Shema 10: Ogledni Postupak Hidrogenolize Aril Jodida
[image]
Specifični spojevi opisani izumom uključuju:
Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-1-metiletoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoksi-etoksi)benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)benzamid
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metilfenilamino)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
Nadalje, zahtjevi su opisani i za sljedeće spojeve:
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid,
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid,
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid,
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid,
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid,
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid,
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid,
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid,
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-benzamid,
5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid,
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksietoksi)-etoksi]-benzamid,
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksietoksi)-etoksi]-benzamid.
Dodatni spojevi opisani u izumu uključuju:
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)etoksi]-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4,5-difluorobenzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4,5-difluorobenzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksipropoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluorobenzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)etoksi]-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)etoksi]-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metiletoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksipropoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metiletoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3morfolin-4-il-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(l-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4,5-trifluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksipropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-3-metilbutoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4,5-trifluoro-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metilbutoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metilpentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluorobenzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(l-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(l-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-[2-(l-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(l-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4,5-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksipropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-4,5-difluoro-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)etoksi]-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4,5-difluoro-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksiciklobutilmetoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksipropoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksipropoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metilbutoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroksiciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksipropoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(2-etoksi-etoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksiciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksipropoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)etoksi]-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
N-(2-Etoksi-etoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metilpropoksi)-benzamid
N-(2,3-Dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamirio)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1dimetil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-4-metil-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksi-ciklobutilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1dimetil-etoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropoksi)-benzamid
5-Bromo-N-(2-etoksi-etoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2metoksi-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-pentiloksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-butoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-3-metil-butoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[2-(1-hidroksi-ciklopropil)-etoksi]-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-benzamid
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-1-metil-propoksi)-benzamid i
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid.
Pogodni spojevi su oni prikazani formulom I gdje R1 je vodik ili halogen; pogodnije vodik, F, Br ili Cl; a najpogodnije vodik; R2 i R3 su fluoro; R4 je vodik, jod, brom, klor ili fluor; pogodnije vodik, jod, klor ili fluor; a najpogodnije jodo; R5 je fluoro, kloro ili metil; pogodnije je fluoro ili kloro; a najpogodnije je fluoro; n je 1 ili 2; ili njihove kombinacije. Pogodni spojevi su selektivni MEK inhibitori. Najpogodniji spojevi su oni gdje R6, R7, R8, R9, R10 i R11 su vodik, W je kisik, a n je 1 ili 2 i također oni gdje R6, R7, R9, R10 i R11 su vodik, W je kisik, n je 2, a R8(1) je vodik i R8(2) je hidroksi. Takvi spojevi su prikazani formulama II i III.
[image]
gdje
R1 je vodik ili halogen;
R5 je fluor, klor ili metil i
n je 1 ili 2.
[image]
gdje
R1 je vodik ili halogen i
R5 je fluor, klor ili metil.
Drugi najpogodniji spojevi su oni prikazani formulom I gdje R1 je vodik ili halo kao što su F, Br ili Cl; R2 i R3 su fluoro; R4 je jodo; R5 je fluoro, kloro ili metil; n je 1; R6, R7, R8, R9 i R10 su vodik, W je NRa a Ra je H: R11 je metil ili fenil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ti spojevi su prikazani formulom IV i V.
[image]
gdje
R1 je vodik ili halogen i
R5 je fluor, klor ili metil.
[image]
gdje
R1 je vodik ili halogen i
R5 je fluor, klor ili metil.
Pogodni spojevi ovog izuma uključuju, ali nisu ograničeni na sljedeće spojeve:
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid;
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid;
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
5-Kloro-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid; hidroklorid;
N-((R)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
N-((S)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid;
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid;
5-Kloro-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid;
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetiletoksi)-benzamid i
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid.
S drugog gledišta, ovaj izum opisuje kristalični oblik I i oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (dolje u tekstu navode se redom kao "Oblik I Spoja A" i "Oblik II Spoja A") ili njihove hidratne oblike, kristalični oblik I i oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (dolje u tekstu navode se redom kao "Oblik I Spoja B" i "Oblik II Spoja B") ili njihove hidrate i kristalični oblik I i oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4- jodo-fenilamino)-benzamida (dolje u tekstu navode se redom kao "Oblik I Spoja C" i "Oblik II Spoja C") ili njihove hidrate.
Ovaj izum također opisuje kristalični oblik I i oblik II spoja A ili njihove hidrate, kristalični oblik I i oblik II spoja B ili njihove hidrate i kristalični oblik I ili oblik II spoja C ili njihove hidrate (dolje u tekstu navode se zajednički kao "kristalični oblici" ili "kristalizirani oblici" ovog izuma, ako nije drugačije navedeno) koji su upotrebljivi kao farmaceutska sredstva, postupke za njihovu proizvodnju i izolaciju, farmaceutske pripravke koji uključuju te spojeve i farmaceutski prihvatljiv nosač i farmaceutske postupke liječenja. Novi kristalični spojevi ovog izuma upotrebljavaju se kao inhibitori MEK.
Kristalični oblici opisani u ovom izumu mogu se obilježiti svojom rentgenskom strukturnom analizom praha.
Kristalični oblik I i oblik II spoja A, kristalični oblik I i oblik II spoja B i kristalični oblik I i oblik II spoja C karakterizirani su rentgenskom strukturnom analizom praha. Prema tome, rentgenske strukture kristaličnih oblika ovog izuma mjerene su na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom.
Oprema
Rigaku Ultima + Difraktometar s IBM-kompatibilnim sučeljem opremljenim s autosamplerom sa 6 mjesta, softver=RigMeas v2.0 (Rigaku, Prosinac 1995) i JADE 3,1 (Matrials Data, Inc.).
CuKα radijacija (40 mA, 40 kV, λ= 1,5419 Å). Pukotine I i II na 0,5°, pukotina III na 0,3°.
Metodologija
Standard silicija se pusti jednom tjedno za provjeru poravnjanja rentgenske cijevi.
Neprekidan θ/2θ pregled u paru: 3,00° do 50,00° u 20, pregledavanje 1°/min: 1,0 sek/0,04° korak.
Snimanje uzorka u viali uz pozadinski signal silicija u aluminijskom nosaču. Uzorak širine 5 mm.
Uzorci su pohranjeni i analizirani na sobnoj temperaturi.
Uzorci se centrifugiraju 40 okretaja u minuti oko vertikalne osi za vrijeme sakupljanja podataka.
Tablica 1 prikazuje rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik I spoja A, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, i ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 1.
TABLICA 1
[image] [image]
Tablica 2 prikazuje Rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik II spoja A, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 2.
TABLICA 2
[image] [image]
Tablica 3 prikazuje Rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik I spoja B, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 3.
TABLICA 3
[image] [image]
Tablica 4 prikazuje Rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik II spoja B, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 4.
TABLICA 4
[image]
Tablica 5 prikazuje Rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik I spoja C, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 5.
TABLICA 5
[image] [image]
Tablica 6 prikazuje Rentgensku strukturu analizom praha za kristalični oblik II spoja C, a sadrži izraze 2-theta ("2θ"), d-razmaci ili d(A) i relativne intenzitete izražene površinom pika s relativnim intenzitetom >10% mjerene na Rigaku Ultima + difraktometru s CuKα radijacijom. Treba naznačiti da su rezultati dobiveni računalom, ispisani kao nezaokruženi brojevi u tablici 6.
TABLICA 6
[image]
Kristalični oblici ovog izuma mogu postojati kao anhidridni i hidratni oblici. Općenito, hidratni oblici su ekvivalentni nehidriranim oblicima i nastoji se da su uključeni u ovaj izum.
Ovaj izum opisuje postupak dobivanja kristaličnog oblik I spoja A koji uključuje kristalizaciju spoja A iz otopine u otapalima pod uvjetima koji daju kristalični oblik I spoja A.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblika I spoja A mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik I može se dobiti suspenzijom krutine u pogodnom otapalu, kao što je etanol i precipitacijom s vodom; otapanjem krutine u minimalnom količini otapala koje vrije, kao što je etanol i dodavanjem vode u otapalo koje vrije; otapanjem krutine u minimalnoj količini otapala koje vrije, kao što je etil acetat, i dodavanjem pogodnog otapala, kao što je heptan u kipuće otapalo, ili kao što je potpunije opisano dolje u tekstu u primjeru 39A.
Ovaj izum opisuje postupak za dobivanje kristaličnog oblik II spoja A koji uključuje kristalizaciju spoja A iz otopine u otapalima pod uvjetima koji daju kristalični oblik II spoja A.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblik II spoja A mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik II može se dobiti suspenzijom krutine u pogodnom otapalu, kao što je etil acetat/heksan ili suspenzijom krutine u pogodnom otapalu, ili kao što je potpunije opisano dolje u tekstu u primjeru 39.
Ovaj izum opisuje postupak za dobivanje kristaličnog oblika I spoja B koji uključuje kristalizaciju spoja B iz otopine u otapalima pod uvjetima koji daju kristalični oblik I spoja B.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblik I spoja B mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik I može se dobiti suspenzijom krutine u heksan-AcOEt. Detaljniji postupak je opisan dolje u tekstu u primjeru 49.
Ovaj izum opisuje postupak za dobivanje kristaličnog oblika II spoja B koji uključuje kristalizaciju spoja B iz otopine u otapala pod uvjetima koji daju kristalični oblik II spoja B.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblik II spoja B mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik II može se dobiti suspenzijom krutine u etil acetatu i heptanu ili suspenzijom krutine u heksan-AcOEt, kao što je detaljnije opisano dolje u tekstu u primjerima 49 i 49A.
Ovaj izum opisuje postupak za dobivanje kristaličnog oblika I spoja C koji uključuje kristalizaciju spoja C iz otopine u otapalima pod uvjetima koji daju kristalični oblik I spoja C.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblik I spoja C mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik I može se dobiti suspenzijom krutine u heksan-AcOEt. Detaljniji postupak je opisan dolje u tekstu u primjeru 50.
Ovaj izum opisuje postupak za dobivanje kristaličnog oblika II spoja C koji uključuje kristalizaciju spoja C iz otopine u otapala pod uvjetima koji daju kristalični oblik II spoja C.
Određeni uvjeti pod kojima nastaje kristalični oblik II spoja C mogu se empirijski odrediti i jedino je moguće navesti postupke za koje je ustanovljeno da su pogodni za primjenu. Željeni oblik II može se dobiti suspenzijom krutine u etil acetatu i heptanu ili suspenzijom krutine u heksan-AcOEt, kao što je detaljnije opisano dolje u tekstu u primjerima 50 i 50A.
Izraz "pacijent" koji je upotrebljen ovdje odnosi se bilo koje toplokrvno biće kao što su, ali nisu ograničeno na ljude, konje, pse, zamorce ili miševe. Preferira se da je pacijent čovjek.
Izraz "liječenje" kao svrha ovog izuma odnosi se na profilakse ili prevenciju, poboljšanje ili uklanjanje navedenog stanja kada se takvo stanje ustanovi.
Selektivni MEK 1 ili MEK 2 inhibitori su oni spojevi koji redom inhibiraju MEK 1 ili MEK 2 enzime, bez stvarnog inhibiranja drugih enzima kao što su MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilirana kinaza, EGF i PDGF receptor kinaze i C-src. Općenito, selektivni MEK 1 ili MEK 2 inhibitori imaju IC50 za MEK 1 ili MEK 2 barem jednu-pedesetinu (1/50) od IC50 za jedan od gore navedenih drugih enzima. Pogodno je kada selektivni inhibitori imaju IC50 koji je barem 1/100, još pogodnije 1/500, a najpogodnije 1/1000, 1/5000 ili manje od vlastitog IC50 ili od jednog ili više gore navedenih enzima.
Pokazani pripravci su upotebljivi i za profilaktičke i terapeuske postupke za bolesti ili uvjete povezane uz hiperaktivnost MEK, kao i za bolesti ili uvjete modulirani MEK kaskadom. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na kap, septični šok, zatajenje srca, osteoartritis, reumatoidni artritis, odbacivanje transplantiranog organa i različite tumore kao što su ovarija, pluća, pankreasa, mozga, prostate i završetka debelog crijeva.
Izum se nadalje odnosi na postupke liječenja proliferativnih bolesti, kao što su tumor, restenoze, psoriaze, autoimmuna bolest i ateroskleroza. Drugi aspekti izum uključuju postupke za liječenje MEK povezanih (uključujući ras povezanih) tumora, bilo čvrstih ili hematopoetskih. Primjeri tumorskih oboljenja uključuju tumor mozga, grudi, pluća, kao što je tumor ne-malih stanica pluća, ovarija, pankreasa, prostate, bubrega, završetka debelog crijeva, cerviksa, akutnu leukemiju i tumor želuca.
Drugi aspekti izuma uključuju postupke liječenja ili smanjenja simptoma odbacivanja kseno transplatata (stanica(e), kože, uda, organa ili transplatata koštane srži), osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, cističnih fibroza, komplikacija dijabetesa (uključujući dijabetičnu retinopatiju i dijabetičnu nefropatiju), hepatomegalije, kardiomegalije, kapi (kao što je akutna žarišna ishemična kap i totalna cerebralna ishemija), zatajenja srca, septičnog šoka, astme, Alzheimerove bolesti i kronične ili neuropatske boli. Spojevi ovog izuma su također upotrebljivi kao antiviralna sredstva za liječenje virusnih infekcija kao što su HIV, hepatitis (B) virus (HBV), humani papiloma virus (HPV), citomegalovirus (CMV) i Epstein-Barr virus (EBV). Takvi postupci uključuju, kod pacijenta koji ima potrebu za takvim liječenjem ili boluju od takve bolesti ili stanja, primjenu terapeutski djelotvorne količine pokazanog spoja, uključujući kristalične oblike ili njihov farmaceutski pripravak.
Izraz "kronična bol" unutar opisa ovog izuma uključuje, ali nije ograničen na neuropatsku bol, idiopatsku bol i bol povezanu s kroničnim alkoholizmom, vitaminskom deficijencijom, uremijom ili hipotiroidizmom. Kronična bol je povezana s brojnim stanjima uključujući, ali ne ograničavajući na upalu, artritis i postoperativnu bol.
Izraz "neuropatska bol" koji je upotrebljen ovdje povezan je s brojnim stanjima koji uključuju, ali nisu ograničeni na upalu, postoperativnu bol, fantomsku bol uda, bol od opekotine, giht, neuralgiju živca trigeminusa, akutni herpes i postherpesnu bol, kausalgija, dijabetičnu neuropatiju, otrgnuće pleksusa, neurom, upalu krvnih žila, virusne infekcije, ozljedu koja nastaje zgnječenjem, ozljedu koja nastaje stezanjem, ozljedu tkiva, amputaciju uda, postoperativnu bol, bol kod artritisa i ozljedu živca između perifernog živčanog sustava i središnjeg živčanog sustava.
Izum također opisuje postupke kombinacijske terapije, kao što je postupak liječenja tumora, pri čemu postupak još uključuje terapiju zračenjem ili kemoterapiju, npr. s inhibitorima mitoze kao što su taksan ili alkaloid vinka. Primjeri inhibitora mitoze uključuju paklitaksel, docetaxel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin i vinflunin. Druge terapeutske kombinacije uključuju MEK inhibitor prikazan ovim izumom i antitumorsko sredstvo kao što je cisplatin, 5-fluorouracil ili 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidindion (5FU), flutamid i gemcitabin.
Kemoterapija ili terapija zračenjem mogu se primjeniti prije, za vrijeme ili poslije primjene pokazanog spoja ovisno o potrebama pacijenta.
Stručna osoba je sposobna odrediti, u skladu s poznatim postupcima, odgovarajuću terapeutski djelotvornu količinu ili dozu spoja ovog izuma za primjenu na pacijentu, uzimajući u obzir faktore kao što su godine, težina, općenito zdravstveno stanje, vrstu primjenjivog spoja, put unosa, oblik boli ili stanja koji zahtjevaju liječenje i prisutnost drugih lijekova. Općenito, djelotvorna količina ili terapeutski djelotvorna količina je u rasponu od oko 0,1 do oko 100,0 mg/kg po danu, preferira se raspon od oko 1 do oko 300 mg/kg tjelesne težine, a dnevna količina je u rasponu od oko 10 do oko 5000 mg za odraslu osobu normalne tjelesne težine. Komercijalno dostupne kapsule ili drugi oblici (kao što su tekućine i filmom presvučene tablete) od 100 mg, 200 mg, 300 mg ili 400 mg mogu se primjeniti prema iznesenim postupcima liječenja.
Preferira se da su spojevi ovog izuma, uključujući kristalične oblike, oblikovani prije primjene. Zbog toga, drugi aspekt ovog izuma je farmaceutski pripravak koji uključuje spoj prikazan formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Pri izradi pripravaka ovog izuma, aktivna tvar, kao štoje spoj prikazan formulom I, obično se pomiješa s nosačem ili razrijedi s nosačem ili je sadržan unutar nosača. Oblici jediničnih doza ili farmaceutski pripravci uključuju tablete, kapsule, pilule, praške, granule, vodene i nevodene oralne otopine i suspenzije i parenteralne otopine pakirane u pakiranja prilagođena za razdiobu u individualne doze.
Oblici jediničnih doza mogu biti prilagođeni za različite postupke primjene, uključujući oblike s kontroliranim otpuštanjem, kao što su supkutani implantati. Postupci primjene lijeka uključuju oralnu, rektalnu, parenteralnu (intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu), intracisternalnu, intravaginalnu, intraperitonealnu, intravezikalnu, lokalnu (kapi, prašci, masti, gelovi ili krema) i inhalcijsku primjenu (bukalni ili nazalni sprej).
Parenteralni oblici uključuju farmaceutski prihvatljive vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije, emulzije i sterilne praške za njihovo dobivanje. Primjeri nosača uključuju vodu, etanol, polimerne alkohole (propilen glikol, polietilen glikol), biljna ulja i organske estere za injkcije kao što su etil oleat. Fluidnost se može postići upotrebom sloja kao što je sloj lecitina, površinski aktivnog sredstva ili održavanjem odgovarajuće veličine čestica. Nosači za krute oblike doza uključuju (a) punila ili punjači, (b) veziva, (c) ovlaživači, (d) sredstva za poticanje raspadljivosti, (e) otopina za postupno otpuštanje, (f) ubrzivači apsorpcije, (g) apsorpcijska sredstva, (h) lubrikanti, (i) puferirajuća sredstva i (j) propelanti.
Pripravci mogu također sadržavati pomoćno sredstvo kao što su sredstva za konzerviranje, vlaženje, emulziranje i disperzna sredstva; antimikrobiološka sredstva kao što su parabeni, klorobutanol, fenol i sorbinska kiselina; izotonična sredstva kao što su šećer ili natrij klorid; sredstva koja produžuju apsorpciju kao što su aluminij monostearat i želatina te sredstva koja povećavaju apsorpciju.
Sljedeći primjeri predstavljaju ogledne sinteze spojeva ovog izuma koji su općenito opisani gore u tekstu. Ti primjeri su samo ilustrativni i s njima se nije nastojalo ograničiti izum na bilo koji način. Reagensi i polazni materijali su lako raspoloživi prosječno stručnim osobama.
[image]
DOBIVANJE 1
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina
U otopinu koja se sastoji od 1,88 g (0,00791 mol) 2-amino-5-jodotoluena u 10 mL tetrahidrofurana na -78 °C uz miješanje se doda 6 mL (0,012 mol) 2,0 M litij diizopropilamida u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzen (Aldrich) otopini. Nastala zelena suspenzija se miješa snažno tijekom 10 minuta, nakon toga doda se otopina 1,00 g (0,00392 mol) 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzojeve kiseline u 15 mL tetrahidrofurana. Hladna kupka se zatim ukloni i reakcijska smjesa se miješa tijekom 18 sati. Smjesa se ukoncentrira, a koncentrat se obradi s 100 mL razrijeđene (10%) vodene otopine klorovodične kiseline. Nastala suspenzija se ekstrahira pomoću etera (2 x 150 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i ukoncentriraju u vakuumu dajući narančastu krutinu. Krutina se triturira s diklorometanom koji vrije, ohladi na sobnu temperaturu i prikupi filtracijom. Krutina se ispere s diklorometanom i osuši u vakuum peći (80 °C) dajući 1,39 g (76%) žuto zelenog praška; tt 259,5-262 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9,03 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J=7,5, 1,9 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=1,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, J=8,4, 6,0 Hz), 2,24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123,40 do –123,47 (m); -139,00 do -139,14 (m); IR (KBr) 1667 (C=O razvučen)cm-1; MS (CI) M+1=469. Analitički izračunato/dobiveno za C14H9BrF2INO2: C, 35,93/36,15; H, 1,94/1,91; N, 2,99/2,70; Br, 17,07/16,40; F, 8,12/8,46; I, 27,11/26,05.
DOBIVANJA
Dobivanja 2 do 25 u tablici 7 dolje u tekstu se izvode prema općem postupku opisanom u primjeru 1.
[image] [image] [image]
[image]
DOBIVANJE 26
pentafluorofenil ester 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
U otopinu 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline (dobivena prema opisu u WO 99/01426) (1,61 g, 3,4 mmol) i piridina (0,31 mL, 3,83 mmol) u anhidridnom dimetilformamidu (7 mL) doda se pentafluorofenil trifluoroacetat (0,71 mL, 4,13 mmol). Nastala otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcija smjesa razrijedi se s eterom (100 mL) i ispere s vodom (40 mL), 0,1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (40 mL), zasićenim vodenim natrij bikarbonatom (40 mL) i zasićenom otopinom soli (40 mL). Organski slojevi osuše se pomoću anhidridnog magnezij sulfata i ukoncentriraju pod sniženim tlakom dajući tvar u obliku pjene koja se pročisti na silikagelu. Eluiranje s heksan-etil acetatom (19:1) nastaje pentafluorofenil ester 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline (1,95 g, 89%) u obliku blijedo žutog praška: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H).
Dobivanja 27-46 se izvode prema općem postupku opisanom u dobivanju 26.
[image]
DOBIVANJE 27
pentafluorofenilester 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,12 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=8,3, 5,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -125,1 (dd, J=17,7, 5,0 Hz, 1F),-139,1 (d, J=17,7 Hz, 1F), -152,6 (d, J=17,7 Hz, 2F), -156, 9 (t, J=20,3 Hz, 1H), -161,9 (t, J=20,2 Hz, 2H); MS (APC1-)=587,9.
[image]
DOBIVANJE 28
pentafluorofenil ester 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,04 (dd, J=7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,70 (dd, J=7,2, 6,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); MS (APC1-)=554,0
[image]
DOBIVANJE 29
pentafluorofenil ester 3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
TT: 108,5-110,6 °C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,89 (ddd, J=10,4, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137,25 (d, J=16,8 Hz, 1F), -144,18 (dd, J=21,4, 10,7 Hz, 1F), -145,55 (td, J=21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,31 (d, J=18,3 Hz, 2F), -156,60 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,62 (t, J=18,3 Hz, 2F). Analitički izračunato/dobiveno za C20H8NO2F8I: C, 41,91/41,52; H, 1,41/1,32; N, 2,44/2,36; F, 26,52/26,34; I, 22,14/22,19.
[image]
DOBIVANJE 30
pentafluorofenil ester 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzojeve kiseline
TT: 98,2-99,2 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,93 (ddd, J=10,1, 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,62 (t, J=7,6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -134,42 (d, J=18,3 Hz, 1F), -141,59 (dd, J=21,4, 9,2 Hz, 1F), -145,26 (td, J=21,4, 7,6 Hz, 1F), -152,26 (d, J=18,3 Hz, 2F), -156,46 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J=18,3 Hz, 2F). Analitički izračunato/dobiveno za C19H5NO2F8ClI: C, 38,45/38,39; H, 0,85/0,91; N, 2,36/2,32; Cl, 5,97/6,32; F, 25,60/25,68; I, 21,38/21,32.
[image]
DOBIVANJE 31
pentafluorofenil ester 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilammo)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,15 (dd, J=7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,4, 7,1 Hz, 1H); MS (APC1-)=607,8.
[image]
DOBIVANJE 32
pentafluorofenil ester 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
Iskorištenje, 1,99 g (61%); tt. 112-114 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,28 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,713 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,4, 7,0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116,43 (dd, J=19,8, 6,1 Hz, 1F), -135,59 (dd, J=18,3, 6,1 Hz, 1F), -152,2 (d, J=16,8 Hz, 2F), - 156,47 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,53 (t, J=18,3 Hz, 2F). Analitički izračunato/dobiveno za C19H5NO2F7BrClI: C, 34,87/34,72; H, 0,77/0,65; N, 2,14/2,07; F, 20,32/20,68; Cl, 5,42/6,06; Br, 12,21/11,67; I, 19,39/19,75.
[image]
DOBIVANJE 33
pentafluorofenil ester 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
Iskorištenje, 2,15g (75%); tt. 108,5-110,0 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,48 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,91 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H); 1F NMR (376 MHz, CDC13) δ -123,74 (s, 1F), -139,17 (d, J=16,8 Hz, 1F), -152,35 (d, J=21,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J=21,4 Hz, 1F), -161,81 (t, J=21,4 Hz, 2F). Analitički izračunato/dobiveno za C19H6NO2F7ClI: C, 39,65/39,32; H, 1,05/0,91; N, 2,43/2,35; F, 23,10/22,85; Cl, 6, 16/6,92; I, 22,05/22,50.
[image]
DOBIVANJE 34
pentafluorofenil ester 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 6,67-6,73 (m, 1H); MS (APCI-)=575,9.
[image]
DOBIVANJE 35
pentafluorofenil ester 5-Bromo-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,04 (br. s., 1H), 8,44 (d, 1H, J=7,81 Hz), 7,74 (d, 1H, J=1,22 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=8,31, 1,96 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J=11,48 Hz), 2,22 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -97,1 (t), 155,0 (t), -160,2 (t), -165,1 (t). MS (APC1-) 415,8 m/z, 429,9 m/z, 447,9 m/z, 615,8 m/z.
[image]
DOBIVANJE 36
pentafluorofenil ester 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,04 (ddd, J=9,3, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=10,0, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84 (td, J=9,1, 6,8 Hz, 1H), 6,77 (td, J=8,5, 5,1 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -124,3, -125,1, -143,5, -152,6, -157,3, -162,1; MS (APC1-)=557,9.
[image]
DOBIVANJE 37
pentafluorofenil ester 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,60 (s, 1H), 8,39 (ddd, J=7,1, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=10,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J=8,5, 4,4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -120,5, -127,1, -141,5, -154,7, -159,8, -164,8; MS (APC1-)=635,8, 637,8.
[image]
DOBIVANJE 38
pentafluorofenil ester 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,10 (dd, J=7,5, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=10,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J=8,3, 4,6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -124,6, -124,9, -140,3, -152,5, -156,8, 161,9; MS (APC1-)=591,8, 593,8.
[image]
DOBIVANJE 39
pentafluorofenil ester 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,99 (br. s.), 8,17 (dd, 1H, J=10,99, 8,79 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=10,0, 1,95 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J=8,55 Hz), 7,04 (qd, 1H, J=6,84, 1,47 Hz). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -123,0 (t), -125,7 (p), -150,8 (m),-155,1 (d), -160,1 (t), -165,0 (t). MS (APC1-) 355,9 m/z, 391,9 m/z, 558,0 m/z. Analitički izračunato za C14H10F2INO2: C, 40,81; H, 1,08; N, 2,50. Dobiveno: C, 40,92; H, 1,00; N, 2,32.
[image]
DOBIVANJE 40
pentafluorofenil ester 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J=11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, J=1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=13,18, 6,83 Hz). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -96,8, -122,4, -155,0, -160,0, -165,0. MS (APC1-) 415,8 m/z (d), 453,8 m/z (d), 617,8 m/z (d).
Analitički izračunato za C13H7BrF2INO2: C, 34,39; H, 0,98; N, 2,26. Dobiveno: C, 36,61; H, 0,99; N, 2,09.
[image]
DOBIVANJE 41
pentafluorofenil ester 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 9,11 (br. s.), 8,2 (dd, 1H, J=11,24, 8,79 Hz), 7,9 (d, 1H, 1,95 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=8,55, 2,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=13,18, 6,83 Hz). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -125,5 (p), -150,1 (m), -155,1 (d), -160,0 (t), -164,9 (t). MS (APC1-) 355,9 m/z, 389,9 m/z, 407,9 m/z, 573,9 m/z.
[image]
DOBIVANJE 42
pentafluorofenil ester 4,5-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,92 (br. s.), 8,14 (dd, 1H, J=11,23, 8,79 Hz), 7,75 (d, 1H, J=1,46 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=8,31, 2,2 Hz), 7,2 (d, 1H J=8,31 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=13,19, 6,84 Hz), 2,24 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, aceton-d6) δ -125,78 (p), -152,41 (m), -155,1 (d), -160,2 (t), -165,0 (t). MS (APC1-): 355,9 m/z, 369,9 m/z, 386,9 m/z (d), 554,0 m/z.
[image]
DOBIVANJE 43
pentafluorofenil ester 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
t. t. 100,9-101,5 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,07 (ddd, J=9,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,35-7,22 (cm, 2H), 7,04 (td, J=8,9, 2,0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,8 (t, J=10,1 Hz); -126,7 (m), -145,3 (d, J=20,2 Hz), -153,3 (d, J= 20,2 Hz), -157,8 (t, J=22,7 Hz), -162,9 (t, J=21,5 Hz); MS (APC1-)=510,0/512,0.
[image]
DOBIVANJE 44
pentafluorofenil ester 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
t. t. 99,0-99,4 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,07 (ddd, J=9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dt, J=7,3, 9,2 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,6 (t, J=10,1 Hz), -126,7 (m, 1H), -145,6 (d, J=15,2 Hz), -153,3 (d, J=20,2 Hz); -157,7 (t, J=22,8 Hz), -162,8 (t, J=20,2 Hz); MS (APC1-)=466,0.
[image]
DOBIVANJE 45
pentafluorofenil ester 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,07 (ddd, J=9,0, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,12 (cm, 3H), 7,01 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116,9 (s), -122,6 (t, J=10,1 Hz), -126,7 (m), -147,9 (d, J=20,2 Hz), -153,5 (d, J=20,2 Hz), -157,7 (t, J=22,8 Hz), -162,8 (t, J=20,2 Hz); MS (APC1-)=450,0.
[image]
DOBIVANJE 46
pentafluorofenil ester 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline
t. t. 92,5-93,2 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,21 (dd, J=7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,02 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116,7 (m), -122,4 (m), -128,1 (dd, J=20,2, 7,6 Hz), -143,4 (d, J=17,7 Hz), -153,2 (d, J=20,2 Hz), -157,4 (t, J=22,7 Hz), -162,8 (t, J=20,2 Hz); MS (APC1-)=483,9.
[image]
DOBIVANJE 47
O-(2-Viniloksi-etil)-hidroksilamin
Dio A: Sinteza 2-(2-Viniloksi-etoksi)-izoindol-1,3-diona
Etilen glikol vinil eter (9,88 g, 112 mmol), trifenilfosfin (29,4 g, 112 mmol) i N-hidroksiftalimid (18,22 g, 111,7 mmol) spoje se u 300 mL anhidridnog tetrahidrofurana i smjesa se ohladi na 0 °C (ledena kupka).
Dietilazodikarboksilat (18,0 mL, 114 mmol) doda se u obrocima tijekom 15 minuta i nastala reakcijska smjesa se ostavi da se ugrije na sobnu temperaturu za vrijeme 18 sati. Reakcija smjesa se ukoncentrira u pastu i krutine se profiltriraju i isperu s kloroformom. Filtrat se opet ukoncentrira i profiltrira još jednom, ispiranjem krutina s kloroformom. Preostala otopina kloroforma se ukoncentrira dajući ulje. Ulje se otopi u apsolutnom etanolu (75 mL). Grebanjem staklenim štapićem po staklu inducira se kristalizacija. Kristali se prikupe i rekristaliziraju iz vrućeg etanola dajući bezbojne iglice 2-(2-viniloksi-etoksi)-izoindol-1,3-diona (13,8 g, 53% iskorištenje): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,46 (dd, J=14,3, 6,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J=14,4, 2,2 Hz), 4,02 (m 3H).
Dio B: Sinteza O-(2-Viniloksi-etil)-hidroksilamina
2-(2-viniloksi-etoksi)-izoindol-1,3-dion (13,8 g, 59,2 mmol) otopi se u diklorometanu (45 mL). Metilhidrazin (3,2 mL, 60 mmol) doda se u obrocima, a nastala otopina miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija razrijedi se s dietil eterom (150 mL) i profiltrira. Filtrat se ukoncentrira u vakuumu. Uljasti ostatak se prodestilira (tv 60-65 °C @ 20 mm Hg) dajući amin u obliku bezbojne tekućine (4,6 g, 75% iskorištenje): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (dd, J=14,3, 6,7 Hz, 1H), 5,59 (br s, J=2H), 4,19 (dd, J=14,3, 2,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=6,8, 2,2 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151,7, 86,8, 73,7, 66,0.
Dobivanja 48-51 izvodeseprema općem postupku opisanom u dobivanju 47, dio A.
[image]
DOBIVANJE 48
O-(2-Metoksi-etil)-hidroksilamin
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,21 (br s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
[image]
DOBIVANJE 49
3-Aminooksi-2,2-dimetil-propan-1-ol
TV 148 °C @ 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,50 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 0,86 (s, 6H).
[image]
DOBIVANJE 50
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 5,50 (bs, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,04 (t, J=6,81 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (APCI+)=148.
[image]
DOBIVANJE 51
O-[2-(2-Metoksi-etoksi)-etil]-hidroksilamin
TV 95-100 °C @ 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (br s, 2H), 3,62 (t, J=4,3 Hz, 2 Hz), 3,55-3,47 (m, 4H), 3,42 (m, 2H) 3,24 (s, 3H); MS (APCI+)=136,1.
[image]
DOBIVANJE 52
2-Aminooksi-etanol
2-Aminooksi-etanol dobiva se prema postupku iz literature: Dhanak, D.; Reese, C. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 2829.
[image]
DOBIVANJE 53
2-Aminooksi-propan-1-ol
2-Aminooksi-propan-1-ol dobiva se prema postupku iz literature (Cannon, J. G.; Mulligan, P. J.; Garst, J. E.; Long, J. P.; Heintz, S. J Med. Chem. 1973, 16, 287). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,41 (br s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58 (dd, J=11,7, 2,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J=11,7, 6,9 Hz, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H)
[image]
DOBIVANJE 54
3-Aminooksi-propan-1-ol
3-Aminooksi-propan-1-ol dobiva se prema postupku iz literature (Ludwig, B. J.; Reisner, D. B.; Meyer, M.; Powell, L. S.; Simet, L.; Stiefel, F. J. J. Med Chem. 1970, 13, 60). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,84 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J=5,8 Hz, 2H), 1,85 (kvintet, J=5,8 Hz, 2H).
[image]
DOBIVANJE 55
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-iletil)-hidroksilamin
U suspenziju 1,2,4-butantriola (5,8 g, 54,6 mmol) u diklorometanu (20 mL) uz snažno miješanje doda se 2,2-dimetoksipropan (6,8 mL, 54,6 mmol) i katalitička p-toluensulfonska kiselina. Nakon 5 minuta, otopina postane homogena i nastavi se miješati dodatnih 30 minuta. Reakcija smjesa se zatim ukoncentrira u vakuumu dajući (2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-etanol (7,72 g, 96,7%). U otopinu (2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-etanola (6,95 g, 47,5 mmol), trifenilfosfina (12,5 g, 47,5 mmol) i N-hidroksiftalimida u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (200 mL) na 0 °C uz miješanje polako se doda (za vrijeme 20 minuta) dietilazodikarboksilat. Tamno crvena otopina se nastavi miješati tijekom 2 sata na 0 °C i zatim ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu miješajući 17 sati. Žuta otopina se ukoncentrira u vakuumu i otopi u kloroformu (100 mL). Krutine se profiltriraju i filtrat se ukoncentrira. Ova filtracija se ponovi dva puta. Preostalo žuto ulje pročisti se na koloni silikagela uz eluens heksan-etil acetat (4:1) dajući 2-[2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-etoksi]-izoindol-1,3-dion (8,1g, 58,7%). U otopinu 2-[2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-etoksi]-izoindol-1,3-diona (0,86 g, 2,95 mmol) u diklorometanu (10 mL) na 0 °C uz miješanje doda se metilhidrazin (0,16 mL, 2,95 mmol). Nastala otopina se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 3 dana. Nastala suspenzija razrijedi se s dietil eterom (20 mL) i profiltrira. Filtrat se ukoncentrira u vakuumu dajući O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-iletil)-hidroksilamin (0,36 g, 75,3%): 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 4,18 (kvintet, 1H, J=5,9), 4,07 (dd, 1H, J=5,9, 7,8), 3,86 (t, 2H, J=6,2), 3,56 (t, 1H, J=7,6), 1,89 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); MS (APCI+) =162.
[image]
DOBIVANJE 56
1-Aminooksi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol
Stupanj A. Sinteza 2-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-izoindol-1,3-dion: Trietilamin (15,0 mL, 108 mmol) doda se u otopinu N-hidroksiftalimida (17,1 g, 105 mmol) i 4-Oksiranilmetil-morfolina (14,3 g, 100 mmol) u anhidridnom dimetilformamidu (200 mL). Nastala intenzivno crveno obojena reakcijska smjesa zagrije se na 85 °C tijekom 18 sati. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu, talog se razrijedi s etil acetatom (200 mL) i ispere s vodom (3 x 100 mL) i otopinom soli (2 x 75 mL). Organski slojevi osuše se pomoću anhidridnog magnezij sulfat i ukoncentriraju u vakuumu. Kromatografijom taloga na koloni silikagela (kloroform-metanol, 19:1) dobije se 2-(2-Hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-izoindol-1,3-dion (7,96 g, 25% iskorištenje): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 4,26 (dd, J=10,8, 3,4 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,70-2,47 (m, 6H); MS (APCI+)=307,2.
Stupanj B. Sinteza 1-aminooksi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol: Otopina 2-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-izoindol-1,3-dion (7,96 g, 26,0 mmol) u diklorometanu (50 mL) ohladi se na 0 °C i obradi s metilhidrazinom (1,45 mL, 27,3 mmol). Reakcija smjesa miješa se 5 minuta na 0 °C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se eter (200 mL), heterogena otopina se profiltrira, a prikupljeni precipitat se ispere s eterom (300 mL). Eterske otopine se ukoncentriraju u vakuumu, a talog se kromatografira na koloni silikagela. Eluiranje s kloroform-metanolom (4:1) daje 1-aminooksi-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (3,21 g, 70% iskorištenje) u obliku bezbojne krute tvari. Rekristalizacijom (eter-diklorometan) dobivaju se bezbojne iglice: tt 83-85 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (br s, 2H), 4,56 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,53 (jasan, J=4,6 Hz, 4H), 3,50-3,38 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,29-2,17 (m, 2H). Analitički izračunato/dobiveno za C7H16N2O3: C, 47,71/47,54; H, 9,15/9,23; N, 15,90/15,65.
Dobivanja 57-62 se izvode prema općem postupku opisanom u dobivanju 56.
[image]
DOBIVANJE 57
1-Aminooksi-3-fenoksi-propan-2-ol
t.t. 67,5 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,06 (s, 2H), 5,07 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, J=10,0, 4,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 10,0, 6,1 Hz, 1H), 3,59 (m, 2H); MS (APCI+)=183,0.
[image]
DOBIVANJE 58
1-Aminooksi-butan-2-ol
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,49 (br s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,65 (dd, J=11,2, 2,4 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (APCI+)=105,9.
[image]
DOBIVANJE 59
1-Aminooksi-propan-2-ol
TV 85-87 °C @ 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,96 (br s, 2H), 4,58 (d, J=3,9 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,41-3,28 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[image]
DOBIVANJE 60
1-Aminooksi-2-metil-propan-2-ol
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,84 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
[image]
DOBIVANJE 61
1-Aminooksi-3-metoksi-propan-2-ol
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 5,95 (2H, br, NH2), 4,76 (1H, br, -OH), 3,72-3,78 (1H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 3,19-3,26 (2H, m), 3,19 (3H, s); MS (APCI+)=121,9.
[image]
DOBIVANJE 62
1-Aminooksi-4,4,4-trifluoro-butan-2-ol
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 5,40 (2H, br, NH2), 3,60-4,10 (3H, m); MS (APCI+)=145,9.
[image]
DOBIVANJE 63
trans-(2-Aminooksimetil-ciklopropil)-metanol
Stupanj A: U suspenziju litij aluminij hidrida (7,6 g, 0,3 mol) u tetrahidrofuranu (150 mL) na 0 °C doda se dietil trans-1,2-ciklopropandikarboksilat (18,6 g, 0,1 mol) u obrocima tijekom 15 minuta. Nastala reakcijska smjesa ukloni se iz kupke za hlađenje i zagrijava uz povrat tijekom 20 sati. Reakcija smjesa se ohladi na 0 °C i reakcija se oprezno zaustavi s vodom (7,7 mL), 10% vodenim natrij hidroksidom (7,7 mL) i vodom (23 mL). Nastale krutine se profiltriraju i filtrat se osuši pomoću natrij sulfata i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Istaloženo ulje se prodestilira pod sniženim tlakom dajući trans-(2-hidroksimetil-ciklopropil)-metanol (7,5 g, 73% iskorištenje) u obliku bezbojne tekućine: t.v. 142-144 °C @ 20 mm Hg.
Stupanj B: Otopina trans-(2-hidroksimetil-ciklopropil)-metanola (7,5g, 73 mmol), trifenilfosfina (19,3 g, 73 mmol), N-hidroksiftalimida (73 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu (200 mL) ohladi se na 0 °C i obradi s dietil azodikarboksilatom. Nastala smjesa se ostavi da se sama zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Reakcijska smjesa se ukoncentrira na oko 1/8 volumena i profiltrira. Profiltrirani precipitat se ispere s eterom i spojene otopine nastale tijekom ispiranja i filtrat se ukoncentriraju u vakuumu. Sirovi produkt se otopi u diklorometanu. Doda se metilhidrazin (73 mmol) i reakcija smjesa miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Nastali precipitat ukloni se filtracijom. Ukoncentriranje filtrata daje dodatni precipitat koji se također ukloni filtracijom. Konačni filtrat se ukoncentrira i prodestilira pod sniženim tlakom dajući trans-(2-ciklopropil)-metanol (3,84 g, 45% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: tv 183 °C @ 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3,80 (br, NH2), 3,50-3,70 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m); MS (APCI+)=117,9
[image]
DOBIVANJE 64
(1-Aminooksimetil-ciklopropil)-metanol
Stupanj A: Dietil 1,1-ciklopropandikarboksilat (25 g, 0,13 mol) doda se u obrocima u vremenu od 1 sata u suspenziju litij aluminij hidrida u tetrahidrofuranu (150 mL) uz miješanje na 0 °C. Nakon što se završi dodavanje, reakcija smjesa se zagrije uz povrat tijekom dodatnih 18 sati. Smjesa se ohladi na 0 °C i uzastopno obradi s vodom (10 g), zatim 10% vodenim natrij hidroksidom (10 g) i vodom (30 g). Smjesa se profiltrira, a filtrat se osuši pomoću kalij karbonat i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Destilacijom se dobije (1-hidroksimetil-ciklopropil)-metanol (8,8 g, 66% iskorištenje) u obliku bezbojnog viskoznog ulja: 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 3,57 (4H, s), 3,26 (2H, s), 0,48 (4H, s).
Stupanj B: (1-Hidroksimetil-ciklopropil)-metanol (4,08 g, 0,04 mol), N-hidroksiftalimid (6,53 g, 0,04 mol) i trifenilfosfin (10,50 g, 0,04 mol) spoje se u anhidridnom tetrahidrofuranu (100 mL) i smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1,5 sata. Doda se dietil azodikarboksilat (6,97 g, 0,04 mol) na 0 °C i reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Ponovljeno ukoncentriravanje reakcijske smjese iz kloroforma i filtracija nastalog precipitata (trifenilfosfin oksid) daje sirovi produkt koji koji se zatim pročisti kromatografijom na koloni silikagela. Eluiranjem s heksan/etil acetatom (3:2) dobiva se 2-(1-Hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-izoindol-1,3-dion (5,63 g, 57% iskorištenje) u obliku bijele krutine: 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,82-7,85 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 3,72 (2H, s), 0,63 (4H, s)
Stupanj C: U otopinu 2-(1-Hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-izoindol-1,3-diona (5,63 g, 22,8 mmol) u diklorometanu (60ml) na 0 °C uz miješanje doda se metilhidrazin (1,1 g, 23,8). Reakcija smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, profiltrira i ukoncentriraja pod sniženim tlakom. Destilacijom se dobiva čisti 1-Aminooksimetil-ciklopropil)-metanol (2,9 g, 71% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: tv 140 °C @ 20 mm Hg; 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 4,00 (br s, NH2), 3,61 (2H, s), 3,43 (2H, s), 0,49 (4H, s); MS (APCI+)=117,9.
[image]
DOBIVANJE 65
O-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-hidroksilamin
Stupanj A: Diizopropiletilamin (43 mL, 246 mmol) doda se uz miješanje u otopinu N-hidroksftalimid (20,6 g, 123 mmol) u dimetilformamidu (95 mL). Nakon 5 minuta doda se 3-bromopropanol (11,5 mL, 127 mmol) i reakcijska smjesa se zagrije na 80 °C tijekom 18 sati. Otopina se ohladi i razrijedi s etil acetatom (700 mL) i ispere s vodom (4 x 500 mL) i zasićenom otopinom soli (2 x 500 mL), osuši pomoću natrij sulfata i ukoncentrira čime se dobiva ulje koje se stajanjem zgusne dajući 2-(3-hidroksi-propoksi)-izoindol-1,3-dion (17,5 g, 65% iskorištenje) u obliku tamno obojene krutine: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 4,36 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,9 Hz), 1,98 (kvintet, 2H, J=5,9 Hz).
Stupanj B: U otopinu 2-(3-hidroksi-propoksi)-izoindol-1,3-diona (17,5 g, 79,1 mmol) i imidazola (5,92 g, 86,1 mmol) u diklormetanu (200 mL) doda se terc-butildimetilsilil klorid (13,2 g, 86,1 mmol). Nakon 30 minuta reakcijska smjesa prenese se u lijevak za odijeljivanje i trese s razrijeđenom vodenom otopinom klorovodične kiseline (400 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, osuši pomoću magnezij sulfat i ukoncentrira u vakuumu dajući 2-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-izoindol-1,3-dion (26,3 g, 99% iskorištenje) u obliku viskozne tekućine: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,25 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J=6,0 Hz), 1,91 (kvintet, 2H, J=6,1 Hz), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Stupanj C: Otopina 2-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-izoindol-1,3-diona (26,3 g, 78,3 mmol) u diklormetanu (120 mL) se ohladi na 0 °C i obradi s metilhidrazinom (16,1 g, 78,3 mmol). Reakcijska smjesa miješa se tijekom 30 minuta na 0 °C i profiltrira. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom, ponovo otopi u eteru i rashladi (4 °C) preko noći. Nastali kristalični materijal ukloni se filtracijom i filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom dajući O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-hidroksilamin (15,95 g, 99% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,69 (br s, 2H), 3,74 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,67 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,78 (kvintet, J=6,3 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (APCI+)=206,1. Analitički izračunato/Dobiveno za C9H23NO2Si: C, 52,64/52,22; H, 11,29/10,94; N, 6,82/6,46.
[image]
DOBIVANJE 66
O-[4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-butil]-hidroksilamin
Stupanj A: U otopinu 1,4-butandiola (5 g, 55 mol) u diklormetanu (10 mL) koja sadrži diizopropiletilamin (10 mL) doda se tercbutilklorodifenilsilan (5 mL, 18 mmol) u obrocima u atmosferi N2 na 18 °C u vremenu od 2 sata. Nastala otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni s heksan/etil acetatom (1/1) dobiva se 4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-butan-1-ol (10,2 g, 85% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,71 (4H, m); 7,32-7,43 (6H, m), 3,63-3,69 (4H, m), 1,83 (1H, br s), 1,59-1,71 (4H, m), 1,03 (9H, s).
Stupanj B: 4-(terc-Butil-difenil-silaniloksi)-butan-1-ol (10,0 g, 30,5 mmol), trifenilfosfin (8,0 g, 30 mmol) i N-hidroksiftalimid (4,97g, 30,5 mmol) spoje se u anhidridnom tetrahidrofuranu (200 ml) na 0 °C i nastala otopina miješa se na 0 °C tijekom 1 sata. Doda se dietil azodikarboksilat (5,31g, 30,5 mmol) na 0 °C i reakcijska smjesa se ostavi da se postepeno zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Reakcijska smjesa se ukoncentrira pod sniženim tlakom, a talog se otopi u kloroformu. Slijedi precipitacija, a bijela krutina ukloni se filtracijom. Filtrat se ukoncentrira i pročisti kromatografijom na koloni (heksan/etil acetat (3/1)) dajući 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-butoksi]-izoindol-1,3-dion (11,06 g, 77% iskorištenje) u obliku bezbojnih kristala: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (4H, s), 7,59 (4H, dd, J=7,6, 1,0 Hz), 7,39-7,43 (6H, m), 4,13 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J=5,8 Hz), 1,67-1,78 (4H, m), 0,95 (9H, s).
Stupanj C: Otopina 2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-butoksi]-izoindol-1,3-dion (11,1 g, 23,4 mmol) u diklormetanu (100ml) se obradi s metilhidrazinom. Reakcijska se smjesa miješa preko noći i profiltrira. Filtrat se ukoncentrira i pročisti kromatografijom na koloni [heksan/etil acetat (3,5/1)] dajući O-[4-(terc-butil-difenil-silaniloksi)-butil]-hidroksilamin (7,2 g, 90% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62-7,66 (4H, m), 7,33-7,42 (6H, m), 3,64-3,68 (4H), 1,54-1,70 (4H, m), 1,02 (9H s); MS (APCI+) =344,2.
[image]
DOBIVANJE 67
2-Aminooksi-2-metil-propan-1-ol
Stupanj A: U otopinu t-butil-N-hidroksikarbamat (2,38g, 17,87 mmol) u apsolutnom etanolu (50 mL) uz miješanje se doda kalij hidroksid (1,2 g, 21,45 mmol) i etil-2-bromoizobutirat (3,15 mL, 21,45 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 17 sati. Krutine se profiltriraju i filtrat ukoncentrira. Dobiveni ostatak se razdijeli između dietil etera i vode. Vodeni slojevi se ekstrahiraju dva puta s eterom. Organski slojevi se prikupe i osuše pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu, čime se dobije etil ester 2-Boc-aminooksi-2-metil-propionske kiseline u obliku bistrog ulja (4,2g, 95%): 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,34 (bs, 1H), 4,16 (q, 2H, J=13,9, 6,6), 1,45 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J=7,1); MS (APC1-) =246,0.
Stupanj B: Etil ester 2-Boc-aminooksi-2-metil-propionske kiseline (2,54g, 10,27 mmol) otopi se u svježe destiliranom THF (100 mL), ohladi na 0 °C i napuni s 2,0 M otopinom litij borohidrida (10,3 mL, 20,54 mmol) u THF. Ledena kupka se ukloni i reakcijska smjesa se zagrijava uz povrat. Nakon 17 sati reakcijska smjesa se ohladi na 0 °C i reakcija se zaustavi s metanolom i ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni talog se razdijeli između etil acetata i 1M otopine natrij hidroksida. Organski slojevi se isperu dva puta s 1M otopinom natrij hidroksida, dva puta s zasićenom otopinom natrij klorida, prikupe i osuše pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu, čime se dobije 2-Boc-aminooksi-2-metil-propan-1-ol (1,50 g, 71%) u obliku bijele krutine: 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 6,84 (bs, 1H), 3,37 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (s, 6H); MS (APC1-)=204,0.
STUPANJ C: 2-Boc-aminooksi-2-metil-propan-1-ol (0,21g, 1,02 mmol) otopi se u metanolu (5 mL) i napuni s anhidridnim vodik klorid plinom tijekom 1 minute. Nakon 1 sata miješanja, reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu a nastalom talogu doda se dietileter čime nastaju bijele krutine. Krutine se isperu nekoliko puta s dietileterom i osuše u vakuumu dajući 2-aminooksi-2-metil-propan-1-ol u obliku soli vodik klorida (0,091g, 63%). 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 3,61 (s, 2H), 1,16 (s, 6H); MS (APCI+)=105,9.
[image]
DOBIVANJE 68
O-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-5-il)-hidroksilamin
Stupanj A: 2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-5-ol se dobije postupkom koji je prije opisan (Forbes, D. C. i suradnici; Synthesis; 1998, 6, 879-882). 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 4,91 (d, 1H, J=5,1), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI+) =132,9.
Stupanj B: U otopinu 2,2-dimetil-[1,3]dioksan-5-ola (1,50 g, 11,35 mmol), N-hidroksiftalimida (1,85 g, 11,35 mmol) i trifenilfosfina (2,98 g, 11,35 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu (30 mL) na 0 °C uz miješanje doda se dietil azodikarboksilat (2,3 mL, 14,75 mmol). Nastala otopina se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata miješanja, smjesa se ukoncentrira u vakuumu i napuni s kloroformom dajući tvar u obliku bijelih krutina. Krutine se profiltriraju i filtrat se prikupi i ukoncentrira. Talog se pročisti kromatografije na silikagel koloni (4:1 heksan/etil acetat) čime se dobiva 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-5-iloksi)-izoindol-1,3-dion u obliku bijelih kristala (1,74 g, 55% za 2 stupnja): 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (APCI+) =278,0.
Stupanj C: U otopinu 2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-5-iloksi)-izoindol-1,3-diona (1,72 g, 6,20 mmol) u diklormetanu (15 mL) na 0 °C u atmosferi dušika uz miješanje doda se metilhidrazin (0,36 mL, 6,82 mmol) i smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon dva sata miješanja reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu i napuni s dietileterom. Krutine se profiltriraju, a filtrat se prikupi i ukoncentrira dajući O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-5-il)-hidroksilamin u obliku žutog ulja (0,97g, 100%). 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 5,98 (bs, 2H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (APCI+) =147,9.
[image]
DOBIVANJE 69
O-(2,2,5,5-Tetrametil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin
Stupanj A: U otopinu N-hidroksiftalimida (Aldrich, 1,63 g, 10,0 mmol) u anhidridnom etanolu (50 mL) uz miješanje doda se 1-bromo-3-metil-but-2-en (Aldrich, 1,4 mL, 12,0 mmol) i kalij hidroksid (0,67 g, 12,0 mmol). Nakon što se reakcijska smjesa 4 sata miješa na 50 °C, ukoncentrira se u vakuumu i zatim otopi u etil acetatu i razdijeli s vodom. Organski sloj se ispere dva puta s vodom, dva puta s zasićenom otopinom natrij klorida, prikupi i osuši pomoću Na2SO4, profiltrira i ukoncentrira u vakuumu, čime se dobiva bijela krutina. Prikupljena krutina pročisti se na silika koloni s 10% metanolom u diklormetanu dajući 2-(3-metil-but-2-eniloksi)-izoindol-1,3-dion (0,53 g, 23%): 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 7,81 (s, 4H), 5,38 (t, 1H, J=1,5), 4,57 (d, 2H, J=7,6). 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); MS (APCI+) =232,0
Stupanj B: 2-(3-Metil-but-2-eniloksi)-izoindol-1,3-dion otopi se u otopini t-butanol/THF/H2O (10 mL/3 mL/l mL) i napuni s N-metilmorfolin N-oksidom (0,085 g, 0,73 mmol) i katalitičkom količinom kalij osmat dihidrata. Nakon 17 sati miješanja reakcijska smjesa razrijedi se s zasićenom otopinom natrij metabisulfata i razdijeli s etil acetatom. Organski sloj se ispere dva puta sa zasićenom otopinom natrij metabisulfata, dva puta sa zasićenom otopinom natrij klorida, prikupi i osuši pomoću Na2SO4, profiltrira i ukoncentrira u vakuumu dajući 2-(2,3-dihidroksi-3metil-butoksi)-izoindol-1,3-dion u obliku bistrog ulja, koje se napuni s diklorometanom (10 mL), 2,2-dimetoksipropanom (0,12 mL, 0,75 mmol) i katalitičkom količinom p-toluensulfonske kiseline. Nakon 17 sati miješanja, reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu i razdijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere dva puta s vodom, jednom s zasićenom otopinom natrij klorida, prikupi i osuši pomoću Na2SO4, profiltrira i ukoncentrira u vakuumu, čime se dobiva 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-izoindol-1,3-dion u obliku svjetlo smeđe krutine (0,158 g, 77,1 %): 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7,82 s, (4H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,04-4,07 (m, lH), 1,22 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 0,97 s(3H).
Stupanj C: 2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-izoindol-1,3-dion (0,158 g, 0,52 mmol) otopi se u diklormetanu (3 mL), ohladi na 0 °C i napuni s metilhidrazinom (30 μL, 0,57 mmol). Ukloni se ledena kupka i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi s dietileterom i krutine se profiltriraju, a filtrat se ukoncentrira u vakuumu dajući O-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin u obliku žutog ulja (0,042 g, 46%). 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 6,06 (bs, 2H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); MS (APCI+) =176,9.
[image]
DOBIVANJE 70
(S)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-metanol
Stupanj A: U suspenziju D-Manitola (1,82 g, 10,0 mmol) u tetrahidrofuranu (21 mL) i dimetilformamida (9 mL) uz miješanje doda se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,02 g, 0,l mmol,) na sobnoj temperaturi, a nakon toga 2,2-dimetoksipropan (2,8 ml, 0,023 mola). Reakcijska smjesa miješa se tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi, zatim se doda dodatni 2,2-dimetoksipropan (0,3 ml, 2,4 mmol). Suspenzija se zagrije na 40-45 °C i miješa 2 sata. Doda se natrij bikarbonat (1,8 g, 0,016 mol) za neutralizaciju kiseline i smjesa se miješa 30 minuta. Suvišni Na2CO3 se profiltrira i ispere s tetrahidrofuranom (5 ml). Filtrat se ukoncentrira. U preostalo svjetlo žuto ulje doda se toluen (15 mL) i smjesa se miješa na 3-5 °C dok ne nastane blijedo žuta želatinozna krutina. Krutina se profiltrira i ispere s heksanom (2 x 5 mL). Produkt se osuši u vakuum peći tijekom 18 sati dajući 1,2:5,6-Di-O-izopropiliden-D-manitol (1,24 g, 47,3%) u obliku blijedo sive krutine, tt 110-113 °C.
Stupanj B: U otopinu 1,2:5,6-di-O-izopropiliden-D-manitola (50 g, 0,191 mol) u vodi (700 mL) doda se kruti natrij bikarbonat (20 g). Nastala otopina miješa se dok se sva krutina ne otopi, a zatim ohladi u ledeno vodenoj kupki. Kruti natrij perjodat (81,5 g, 0,381 mol) polagano se doda u obrocima u otopinu. Promatra se nastajanje plina. Bijela smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Doda se kruti natrij klorid (30 g) i smjesa se miješa 15 minuta. Bijela krutina se profiltrira. Filtrat se ohladi u ledeno vodenoj kupki. Polagano se doda kruti natrij borohidrid. Stvaraju se mjehurići plina. Smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Mutna smjesa postane bistra otopina. Vodena otopina se ekstrahira s diklorometanom (3 X). Organska otopina se ispere s otopinom soli i osuši pomoću magnezij sulfata. Otapalo se ukloni u vakuumu čime se dobiva (S)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-metanol u obliku bezbojnog ulja koji se osuši pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi preko noći, 34,82 g (60%); MS (APCI+)=133 (M++l).
[image]
DOBIVANJE 71
(R)-(+)-(2,2)-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il]-metanol
Stupanj A: U otopinu L-askorbinske kiseline (83,9 g, 0,477 mola) u vodi (600 mL) doda se Pd/C (10%, 8,3 g). Smjesa se podvrgne hidrogenaciji u Parrovom uređaju za hidrogenaciju na 48 psi, 18 °C tijekom 62 sata. Reakcijska smjesa se profiltrira i filtrat se ukoncentrira u vakuumu dajući γ-lakton L-gulonske kiseline (81,0 g, 96%) u obliku blijedo sive krutine, nakon sušenja na 50 °C u vacuum peći tijekom 18 sati: tt 182-184 °C.
Stupanj B: γ-lakton L-gulonske kiseline (25,0 g, 140,3 mmol) otopi se u smjesi tetrahidrofurana (140 mL) i dimetilformamida (200 mL). Doda se monohidrat p-Toluensulfonske kiseline (2,67 g, 14,0 mmol) i reakcijska smjesa se ohladi a 0-5 °C u ledeno vodenoj kupki. Doda se 2,2-dimetoksipropan (22,4 mL, 182,4 mmol) u obrocima i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Smjesa se nautralizira s krutim natrij karbonatom (24,0 g) i miješa 1 sat. Krutina se profiltrira i ispere s tetrahidrofuranom. THF se ukloni u vakuumu, a DMF destilacijom u visokom vakuumu. Nastala narančasta krutina se triturira s toluenom (300 mL), profiltrira, ispere s toluenom (20 mL) i osuši u vakuum peći na 40 °C tijekom 3 dana, čime se dobije γ-lakton 5,6-Izopropiliden-1-gulonska kiselina (28,9 g, 94%) u obliku blijedo narančaste krutine: tt 155-158 °C; MS (APCI+)=219,0 (M++1).
Stupanj C: U suspenziju 5,6-O-izopropiliden-1-gulono-1,4-laktona (15,16 g, 69,5 mmol) u vodi (0,3 L) uz miješanje doda se kruti natrij perjodat u malim obrocima na 3-5 °C. pH smjese se podesi na 5,5 pomoću 1N vodenog natrij hidroksida. Suspenzija se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim zasiti s natrij klorid (20,0 g) i profiltrira. U filtrat, na 3-5 °C, doda se natrij borohidrid (10,5 g, 0,278 mol) u malim obrocima. Reakcijska smjesa miješa se tijekom 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se aceton (100 mL) kako bi se uklonio višak natrij borohidrida, a miješanje se nastavi 30 minuta. Aceton se ukloni pod sniženim tlakom i vodeni talog se ekstrahira s diklorometanom (3 x 300 mL) i EtOAc (3 x 300 mL). Spojeni organski slojevi osuše se pomoću magnezij sulfat, profiltriraju i upare čime se dobiva (R)-(+)-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-metanol (5,07 g, 55,7%) u obliku bezbojne bistre tekućine: MS (APCI+)=132,9 (M++1).
[image]
DOBIVANJE 72
Dobivanje (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina i
(S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina
(R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin i (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin dobivanju se redom iz (S)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-il)-metanola i (R)-(-)-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-il)-metanola prema sljedećem postupku:
Stupanj A: Tikvica s okruglim dnom volumena 3 L opremljena s mehaničkom mješalicom i dodatnim lijevkom napuni se s N-hidroksiftalimidom (68,0 g, 0,416 mol) i tetrahidrofuranom (1,2 L) u atmosferi dušika. U ovu otopinu doda se trifenilfosfin (109,2 g, 0,416 mol) i (R)- ili (S)-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-il)-metanol (55,0 g, 0,416 mol). Smjesa se ohladi na 35 °C i doda se dietil azodikarboksilat (85,2 mL, 0,541 mol) u obrocima, uz održavanje unutarnje temperature u smjesi ispod 15 °C. Reakcijska smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 18 sati. Pod sniženim tlakom upari se tetrahidrofuran. U preostalu narančastu krutinu doda se diklorometan (0,5 L) i smjesa se miješa 1 sat. Bijela krutina (Ph3PO) se profiltrira i ispere s diklorometanom (0,1 L). Otapalo se ukloni i doda se etanol (0,5 L) u nastalu krutinu. Smjesa se miješa tijekom 2 sata na 3-5 °C. Bijela krutina se profiltrira, ispere s malom količinom hladnog EtOH i osuši u vakuum peći na 40 °C čime se dobiva (S)- ili (R)-2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-izoindol-1,3-dion (112,5 g, 97%) u obliku bijele krutine: lH NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H); MS (APCI+)=278 (M++1).
Stupanj B: U otopinu (S)- ili (R)-2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-izoindol-1,3-diona (74,9 g, 0,27 mol) u diklormetanu (480 mL) na 3-5 °C uz miješanje doda se metilhidrazin (15,8 mL, 0,29 mola) u obrocima. Boja suspenzije promjeni se od žute u bijelu. Ukloni se kupke za hlađenje i smjesa se miješa tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nastala suspenzija se ukoncentrira na rotirajućem evaporatoru. U bijelu krutinu doda se eter (0,5 L) i nastala smjesa miješa se tijekom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Bijeli precipitat se profiltrira i ispere s eterom (0,2 L). Filtrat se ukoncentrira na rotirajućem evaporatora čime se dobiva (S)- ili (R)-O-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin (39,0 g, 98,3 %): 1H NMR (CDCl3): δ 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 5,39 (m, 2H); MS (APCI+)=148,1 (M++1)
[image]
DOBIVANJE 73
O-(2-Fenilamino-etil)-hidroksilamin; hidroklorid
O-(2-Fenilamino-etil)-hidroksilamin dobiva se iz 2-Fenilaminoetanola prema općem postupku opisanom u dobivanju 48 i izolira se u obliku soli hidroklorida precipitacijom iz vodik klorida otopljenom u eteru. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,12 (t, J=7,7 Hz, 2H), 6,72-6,61 (m, 3H), 4,16 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J=5,4 Hz, 2H); MS (APCI+)=153,1 (M++1).
[image]
DOBIVANJE 74
terc-butil ester (2-Aminooksi-etil)-metil-karbaminske kiseline
Stupanj A: Terc-butil ester (2-Hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline dobiva se kao što je prije opisano u: Mewshaw, R. E.; i suradnici, J.Med.Chem. 1999, 42, 2007.
Stupanj B: Dietilazodikarboksilat doda se u obrocima tijekom 45 minuta uz miješanje u otopinu terc-butil estera (2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (7,10 g, 40,5 mmol), N-hidroksiftalimida (7,17 g, 44,0 mmol) i trifenilfosfina (11,5 g, 43,8 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL). Nastala reakcijska smjesa miješa se 22 sata na sobnoj temperaturi i ukoncentrira u vakuumu u gusto ulje. Doda se kloroform (200 mL) i nastala otopina ohladi se do nastanka kristalizacije dietil 1,2-hidrazain dikarboksilata. Precipitat se profiltrira i filtrat se ukoncentrira i dalje razrijedi s heksanom. Doda se jedan kristal trifenilfosfin oksida. Nastali kristali trifenilfosfin oksida uklone se filtracijom i filtrat se ukoncentrira u vakuumu a kromatografijom na koloni silikagela se dobiva terc-butil ester [2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-etil]-metil-karbaminske kiselina (12,8 g, 98% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (bs, 4H), 8,55 (bs, H), 4,24 (t, J =5,5 Hz, 2H), 3,50 (br t, J=5,4Hz, 2H), 2,92 i 2,88 (br s, 3H), 1,39 i 1,36 (br s, 9H).
Stupanj C: Otopina terc-butil estera [2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-iloksi)-etil]-metilkarbaminske kiseline (4,50 g, 14,0 mmol) u diklormetanu (40 mL) obradi se s metilhidrazinom (0,78 mL, 14,7 mmol) i reakcijska smjesa se miješa 6 sati na sobnoj temperaturi. Doda se dietil eter (80 mL) i heterogena otopina se ostavi da stoji preko noći. Precipitat se ukloni filtracijom i ispere s eterom (80 mL). Filtrat se dalje ukoncentrira i nastali precipitat se profiltrira a drugi po redu filtrat ukoncentrira dajući terc-butil ester (2-Aminooksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (2,83 g) u obliku viskoznog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 (t, J=5,2 Hz, 2H), 5,45 (br s, NH2), 3,46 i 3,42 (br s, 2H), 2,86 br s, 3H), 1,25 (br s, 9H); MS (APCI+)=191,1.
[image]
PRIMJER 1
3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
Stupanj A: U otopinu koja se sastoji od 2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzojeve kiseline (3,60 g, 8,84 mmol), O-(2-viniloksietil)hidroksilamina (1,09 g, 10,5 mol) i diizopropiletilamina (2,80 mL, 16,0 mmol) u diklormetanu (50 mL) doda se benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidinofosfonij-heksafluorofosfat (5,26 g, 10,1 mmol). Nastala otopina miješa se 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa razrijedi se s eterom (100 mL) i ispere s vodom (3 x 50 mL) i zasićene otopinom soli (50 mL). Organski slojevi osuše se pomoću anhidridnog magnezij sulfat i ukoncentriraju u vakuumu. Talog se pročisti kromatografija na koloni silikagela dajući 2-(4-jodo-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloksietoksi)-benzamid (3,17 g, 73 %) u obliku blijedo žute pjene.
Stupanj B: Otopina 2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloksietoksi)-benzamida (3,00 g, 6,09 mmol) u etanolu (80 mL) obradi se s 1M vodenom otopinom klorovodične kiseline (16 mL, 16 mol). Nastala otopina miješa se tijekom 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Doda se voda (50 mL) i mulj se profiltrira. Krutine se isperu s etanol-vodom (1:1, 150 mL) i rekristaliziraju iz metanol-acetona dajući N-(2-hidroksietoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzamid (2,12 g, 75%): t.t. 205-207 °C (dek); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,9, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,52 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS (APCI+)=467,1; MS (APC1-)=465,1; Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3IN2O3: C, 41,22/41,28; H, 3,03/2,91; N, 6,01/5,79.
Primjeri 2-11 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 1.
[image]
PRIMJER 2
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
TT 181-183 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (dd, 7,3, 6,6 Hz,1H), 7,35 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dt, J =7,3, 9,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J=8,5, 5,6 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,81 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 2,21 (s, 3H); MS (APCI+)=449,1; MS (APC1-)=447,1; Analitički izračunato/dobiveno za C16H15F2IN2O3: C, 42,88/42,94; H, 3,37/3,39; N, 6,25/6,05.
[image]
PRIMJER 3
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Postupak A: Prema općem postupku opisanom u primjeru 1: t.t. 173-175 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (br s, 1H), 8,85 (br s, 1H), 7,76 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J= 8,5, 9,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=8,5, 6,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,56 (br d, J=3,9 Hz, 2H); MS (APCI+)=469,0; MS (APC1-)=467,0; Analitički izračunato/dobiveno za C15H12ClF2IN2O3: C, 38,45/38,60; H, 2,58/2,53; N, 5,98/5,91; F, 8,11/8,08; I, 27,08/27,43.
Postupak B: U otopinu pentafluorofenil estera 2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluorobenzojeve kiseline (10,0 g, 17,4 mmol) u anhidridnom dimetilformamidu (36 mL) dodaju se 2-(aminooksi)-etanol (1,6 g, 20,8 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (6,0 mL, 34,8 mmol). Nastala otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira na 20% volumena i zatim razrijedi s etil acetatom (360 mL). Nastala otopina se ispere s vodom (6 x 60 mL) i otopinom soli (2 x 60 mL). Organski slojevi osuše se pomoću anhidridnog magnezij sulfat i ukoncentriraju pod sniženim tlakom dajući bijelu krutinu koja se pročisti na koloni silikagela. Eluiranjem s etil acetatmetanolom (9:1) dobiva se 2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid (7,31 g, 90%) u obliku bijele krutine. Rekristalizacijom iz metanola dobiva se analitički čisti materijal, identičan u svim pogledima s matrijalom dobivenim prema postupaku A.
[image]
PRIMJER 4
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (td, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,73 br s, 1H), 3,90 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,60 (br t, J=4,2 Hz, 2H); MS (APCI+)=451,0; MS (APC1-)=449,0; Analitički izračunato/dobiveno za C15H13ClF1IN2O3: C, 39,98/40,07; H, 2,91/2,83; N, 6,22/6,11.
[image]
PRIMJER 5
4-Fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,60 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,8, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=12,2, 2,4 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,08 (t, J=4,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J=4,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H); MS (APCI+)=431,0; MS (APC1-)=429,0.
PRIMJER 6
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 96%; t.t. 183-184,5 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz), 6,54 (dd, 1H, J=8,5, 5,4 Hz), 4,70 (širok s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,03 (d, 1F, J=20,2 Hz), -141,04 (s, 1F), -154,73 (s, 1F); MS (APCI+) 486,9 (M+1, 100); MS (APC1-) 484,9 (M-l, 50), 424,9 (100); IR (KBr) 3337 (O-H razvučen), 1652 (C=O razvučeni), 1502 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C15H11ClF3IN2O3: C, 37,02/37,16; H, 2,28/2,29; N, 5,76/5,49.
PRIMJER 7
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-fenilamino)-benzamid
Iskorištenje: 21%; t.t. 174-176 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=7,1 Hz), AB[7,43 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,63 (d, 2H, J=7,6 Hz)], 4,67 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,49 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -134,59 (s, 1F), -139,07 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI+) 469,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 467,0 (M-1, 40), 406,9 (100); IR (KBr) 1636 cm-1 (C=O razvučen). Analitički izračunato/dobiveno za C15H12ClFIN2O3: C, 38,45/38,61; H, 2,58/2,43; N, 5,98/5,94.
PRIMJER 8
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 96%; t.t. 117-119 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=10,5 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J=11,2 Hz), 6,70 (m, 1H), 4,73 (široki s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106,74 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); MS (APCI+) 435,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 433,0 (M-1, 82), 373,0 (100); IR (KBr) 1638 (C=O razvučen), 1597 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C15H13F2IN2O3: C, 41,49/41,52; H, 3,02/2,97; N, 6,45/6,18.
PRIMJER 9
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Postupak A: Prema općem postupku opisanom u primjeru 32. Iskorištenje: 54%; t.t. 155-156 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J=11,0, 1,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -128,18 (s, 1F), -133,11 (s, 1F), -144,16 (s, 1F); MS (APCI+) 453,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 451,0 (M-1, 100); IR (KBr) 3349 (O-H razvučen), 1641 (C=O razvučen), 1610 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C15H12F3IN2O3: C, 39,84/39,99; H, 2,67/2,81; N, 6,20/6,20.
PRIMJER 10
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 96%; t.t. 180-180,5 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,72 (m, 1H), 4.70 (široki s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,55 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127,72 (s, 1F), -134,13 (s, 1F), -140,35 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI+) 487,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 484,9 (M-1, 63), 424,9 (100); IR (KBr) 3333 (O-H razvučen), 1643 (C=O razvučen), 1609, 1490 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C15H11ClF3IN2O3: C, 37,02/37,30; H, 2,28/2,23; N, 5,76/5,69.
PRIMJER 11
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 100%; t.t. 189-190 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,57 (d, 1H, J=10,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,73 (m, 1H), 4,70 (široki s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126,43 (s, 1F), -127,65 (s, 1F), -140,20 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI+) 533,0 (95), 531,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 531,0 (40), 529,0 (M-1, 42), 470,9 (95), 468,9 (100); IR (KBr) 3341 (O-H razvučen), 1647 (C=O razvučen), 1606, 1509, 1484 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C15H11BrF3IN2O3: C, 33,93/33,89; H, 2,09/2,02; N, 5,27/5,13.
PRIMJER 12
4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
U otopinu pentafluorofenil estera 4,5-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (2,96 g, 0,533 mmol) u dimetilformamidu doda se diizopropiletilamin (0,184 mL, 1,1 mmol). Nakon miješanja reakcijske smjese preko noći, reakcijska smjesa se ukoncentrira na oko pola volumena. Otopina se razrijedi s eterom (30 mL) zatim ispere s vodom (4 x 10 mL) i otopinom soli (10 mL). Eterski sloj se osuši pomoću magnezij sulfat i nastala smjesa se profiltrira. Otapalo iz filtrata se ukloni u vakuumu dajući uljastu krutinu. Uljasta krutina se pročisti flash kromatografijom (35 g silikagela) eluirajući s etil acetatom u heksanu uz gradijent. Otapalo se ukloni u vakuumu čime se dobiva krutina koja se osuši vakuum pumpom preko noći. Rekristalizacijom iz heksan-acetona dobiva se 4,5-difluoro-N-(2-hidroksietoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid u obliku krutine (0,107 g, 45% iskorištenje): t.t. 151,2-152,5 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,22 (br. S, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H, J=8,3, 1,95 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,03 (t, 2H, J=4,4 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,88 Hz), 2,23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,75, -152,61; MS 478,9 m/z (APCI+); 476,9 m/z (APC1-). Analitički izračunato za C16H15F2IN2O3: C, 42,88; H, 3,39; N, 6,25. Dobiveno: C, 42,79; H, 3,19; N, 6,02.
Primjeri 13 do 20 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 12.
PRIMJER 13
5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 208,2-209,6 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,62 (br. S, 1H), 7,79 (dd, 1H, J=7,08, 1,47 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J=8,79 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=8,30, 5,86 Hz), 4,02 (t, 2H, J=4,64 Hz), 3,67 (t, 2H, J=4,64 Hz), 2,32 (s, 3H): 9F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,85, -139,3 (d, J=15,16 Hz). Analitički izračunato za C16H14BrF2IN2O3: C, 36,46; H, 2,68; N, 5,31; F, 7,21; Br, 15,16; I, 24,08. Dobiveno: C, 36,67; H, 2,62; N, 5,23; F, 7,23; Br, 15,32; I, 23,3.
PRIMJER 14
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 190,2-200,2 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,11 (br s, 1H), 8,92 (br. s., 1H), 7,84 (dd, 1H, J=6,84, 2,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J=1,95 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=8,54, 6,59 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=8,54,6,59 Hz), 4,40 (t, 2H, J=4,39 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,89 Hz). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -126,16, -137,47 (d, J=17,69 Hz); MS 546,9 m/z, 548,9 m/z (AP+); 544,9 m/z, 546,9 m/z (AP-). Analitički izračunato za C15H11BrClF2IN2O3: C, 32,91; H, 2,03; N, 5,12; F, 6,94; Br, 14,58; I, 23,18. Dobiveno: C, 32,94; H, 1,95; H, 5,30; F, 6,87; Br, 14,79; I, 22,91.
PRIMJER 15
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 199,1-200,8 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 8,57 (br. S, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=7,32, 2,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=8,3, 1,71 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=8,3, 5,86), 4,02 (t, 2H, J=4,63 Hz), 3,67 (t, 2H, J=4,88 Hz), 2,32 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -134,75, -139,56 (t, J=15,17 Hz); MS 483,0 m/z (AP+); 481,0 m/z (AP-). Analitički izračunato za C16H14ClF2IN2O3: C, 39,82; H, 2,92; N, 5,8; F, 7,87; Cl, 7,35; I, 26,29. Dobiveno: C, 39,91; H, 2,92; N, 6,0; F, 7,91; Cl, 7,39; I, 27,06.
PRIMJER 16
5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 154,4-156,4; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,42 (br. s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=7,57 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,46 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,3, 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,55 Hz), 6,8 (dd, 1H, J=11,72, 6,59 Hz), 4,04 (t, 2H, J=7,9, 4,4 Hz), 3,69 (t, 2H, J=6,84, 4,64 Hz), 2,23 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,3; MS 508,9 m/z, 510,9 m/z (AP+); 506,9 m/z, 508,9 m/z (AP-). Analitički izračunato za C16H15BrFIN2O3: C, 37,75; H, 2,97; N, 5,50. Dobiveno: C, 37,68; H, 2,7; N, 5,31.
PRIMJER 17
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,01 (br. s, 1H), 9,53 (br. s, 1H), 7,79 (br. s, 1H), 7,67 (br. s, 1H), 7,59 (br. d, 1H, J=7,82 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,55 Hz), 7,26 (br. s, 1H), 4,03 (br. s, 2H), 3,7 (br. s, 2H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -132,54, -149,93; MS 469,0 (AP+); 467,0 (AP-).
PRIMJER 18
4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 189,6-190,6 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 11,00 (br s, 1H), 9,39 (br. s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J=11,23, 8,79 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=10,26, 1,96 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J=8,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 4,02 (t, 2H, J=4,64 Hz), 3,69 (t, 2H, J=4,89 Hz); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -125,9 (d, J=50,55 Hz), -132,74, -151,05; MS 453,0 m/z (AP+); 451,0 m/z (AP-). Analitički izračunato za C15H12F3IN2O3: C, 39,84; H, 2,67; N, 6,20. Dobiveno: C, 40,22; H, 2,62; N, 6,03.
PRIMJER 19
5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 173-175 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 9,59 (br. s.), 7,89 (d, 1H, J=7,57 Hz), 7,62 (dd, 1H, J=10,26, 1,95 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J=8,64 Hz), 7,03 (d, 1H, J=11,48 Hz), 4,04 (d, 2H, J=4,39 Hz), 3,70 (d, 2H, J=4,64 Hz); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -103,07, -124,7 (d, J=53,1 Hz); MS 512,8 m/z, 514,8 m/z (AP+); 510,9 m/z, 512,9 m/z (AP-). Analitički izračunato za C15H12BrF2IN2O3⋅0,17 C4H8O2⋅0,13 C6H14: C, 36,66; H, 2,84 N, 5,19. Dobiveno: C, 36,65; H, 2,57; N, 5,16.
PRIMJER 20
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. =178-181 °C; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=7,1), 7,47 (d, 1H, J=8,5), 6,66 (t, 1H, J=7,6), 4,70 (bs, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H); MS (APCI+) =502,9/504,9. Analitički izračunato/dobiveno za C15H11Cl2F2IN2O3: C 35,81/35,69, H 2,20/2,25, N 5,57/5,22, F 7,55/7,72.
Primjeri 21-24 i 26-27 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 38.
PRIMJER 21
3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. =185-187 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J=8,5), 6,60-6,55 (m, 1H), 4,69 (bs, 1H), 3,80 (bs, 2H), 3,50 (bs, 2H); MS (APCI+) =471,0. Analitički izračunato/dobiveno za C15H11F4IN2O3: C, 38,32/38,38; H, 2,36/2,15; N, 5,96/5,76; F, 16,16/15,87.
PRIMJER 22
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 146,1-146,4 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J=11,1 Hz, 2,1Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 6,76- 6,81 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J≤4,0 Hz), 3,52 (2H, t, J≤4,0 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C15H12F3BrN2O3: C, 44,47/44,58; H, 2,99/2,88; N, 6,91/6,72; F, 14,07/14,01; Br, 19,72/19,60.
PRIMJER 23
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 190,8-192,5 °C; 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 9,40 (br s, 1H), 7,67 (1H, dd, J=11,48 Hz, 8,79 Hz), 7,48 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,12 (1H, m), 4,05 (2H, t, J=4,64 Hz), 3,71 (2H, t, J=4,64 Hz). Analitički izračunato/dobiveno C15H12BrF3N2O3: C, 44,47/45,55; H, 2,99/2,98; N, 6,91/6,29.
PRIMJER 24
2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 142,1-142,5 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=16,5 Hz, 9,4 Hz), 7,07 (IR dd, J=8,5 Hz, 1,3 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,80 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,52 (2H, t, J=4,6 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C15H12ClF3N2O3: C, 49,95/50,18; H, 3,35/3,21; N, 7,77/7,70; F, 15,80/15,70; Cl 9,83/9,94.
PRIMJER 25
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
Dobiva se iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksietoksi)-benzamida prema općem postupku opisanom u primjeru 86. t.t. 129,6-130,4 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (1H, s), 8,72 (1H, s), 7,36-7,39 (1H, m), 6,82-7,18 (5H, m), 4,69 (1H, br s), 3,82 (2H, t, J=4,7 Hz), 3,53 (2H, t, J=4,7 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C15H13F3N2O3: C, 55,22/55,16; H, 4,02/3,97; N, 8,59/8,51; F, 17,47/17,15.
PRIMJER 26
5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 161,6-162,4 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J=7,5 Hz, 1,9 Hz), 7,21-7,27 (1H, m), 6,94-7,06 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 4,69 (1H, br s), 3,81 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=4,6 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C15H11CIF4N2O3: C, 47,57/47,74; H, 2,93/2,83; N, 7,40/7,31; F, 20,07/19,76; Cl, 9,36/9,39.
PRIMJER 27
2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid
t.t. 141,1-141,6 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (1H, s), 8,73 (1H, s); 7,34-7,37 (1H, m), 7,11-7,27 (1H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 6,89-6,99 (2H, m), 4,70 (1H, br s), 3,82 (2H, t, J=4,9 Hz); 3,53 (2H, t, J=4,8 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C15H12F4N2O3: C, 52,33/52,34; H, 3,51/3,39; N 8,14/8,01; F, 22,07/21,93.
PRIMJER 28
4-Fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
Stupanj A: U smjesu 4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino) benzojeve kiseline (3,32 g, 8,95 mmol) u diklormetanu na sobnoj temperaturi doda se diizopropiletilamin (2,82 mL, 16,2 mmol). U nastalu otopinu dodaju se O-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-hidroksilamin (2,19g, 10,65 mmol) i PyBOP. Nakon 1,5 sati miješanja, otopina se razrijedi s eterom (100 mL) i ispere s vodom (3 x 50 mL) i otopinom soli (50 mL), osuši pomoću magnezij sulfat i profiltrira, a ukoncentriravanjem u vakuumu dobiva se tvar u obliku gume. Guma se kromatografira uz gradijent od 100% heksana do 30% etil acetata u heksanu tijekom 45 minuta. Otapalo spojenih frakcija ukloni se u vakuumu čime se dobiva žuta tvar poput gume. Guma se osuši pomoću vakuum pumpe tijekom oko 18 sati, a time se dobiva N-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid u obliku krutine. (4,06 g, 81% iskorištenje). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,3 (br. s., 1H), 9,0 (br. s., 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J=8,3, 1,95 Hz), 7,36 (br. t., 1H, J=5,71 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,65 (dd, 1H, J=11,96, 2,44 Hz), 6,4 (br. t., J=7,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J=5,61 Hz), 3,812 (t, 2H, J=5,62 Hz), 2,28 (s, 3H), 1,94 (p, 2H, J=5,86 Hz), 0,9 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -105,25. MS (AP+) 559,2 m/z, (AP-) 557,1 m/z.
Stupanj B: U otopinu N-[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-4-fluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (4,0g, 7,27 mmol) u metanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi doda se 5 M H2SO4 u metanolu (0,073 mL, 0,364 mmol). Nakon l sata miješanja, u reakciju se doda dodatni 5 M H2SO4 u metanolu (0,035 mL, 0,182 mmol). Nakon 2 sata miješanja, pH reakcijske smjese se podesi na 7 pomoću zasićene vodene otopine NaHCO3 (oko 1,5 mL), nakon čega slijedi dodavanje vode (35 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (1 x 20 mL, 2 x 10 mL). Ekstrakti se spoje, isperu s otopinom soli i osuše pomoću magnezij sulfata. Nastala smjesa se profiltrira, a otapalo iz filtrata se ukloni u vakuumu čime se dobiva ulje koje se osuši na vakuum pumpi preko vikenda. Ulje se pročisti flash kromatografijom uz gradijent eluensa od 100% heksana do 100% etil acetata u 50 minuta. Otapalo spojenih frakcija se ukloni u vakuumu čime se dobiva krutina koja se osuši pomoću vakuum pumpe tijekom oko 6 sati. Rekristalizacijom krutine u smjesi heksana i etil acetata dobiva se 4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid u obliku krutine (2,4g, 74% iskorištenje): t.t. 120,8-122,4 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,91 (br s, 1H), 9,59 (br. S, 1H), 9,68 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J=8,54 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,34 Hz), 6,72 (m, 1H); 6,53 (m, 1H); 4,12 (t, 2H, J=6,11 Hz), 3,71 (t, 2H, J=5,86 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,86 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108,14; MS 445,1 m/z (AP+), 443,1 m/z (AP-). Analitički izračunato za C17H18FIN2O3: C, 45,96; H, 4,08; N, 6,31; F, 4,28; I, 28,57. Dobiveno: C, 45,78; H, 3,88; N, 6,14; F, 4,30; I, 28,27.
Primjeri 29-33 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 28.
PRIMJER 29
5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 155,2-156,6 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,98 (br s, 1H), 8,70 (br. s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J=7,33, 1,95 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J=8,54, 1,95 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=8,55, 6,11 Hz), 4,08 (t, 2H, J=6,11 Hz), 3,67 (t, 2H, J=6,10 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,83 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -135,0, -139,63 (d, J=17,67 Hz); MS 497,1 m/z (AP+); 495,1 m/z (AP-). Analitički izračunato za C17H16ClF2IN2O3: C, 41,11; H, 3,25; N, 5,64; F, 7,65; Cl, 7,14; I, 25,55. Dobiveno: C, 41,09; H, 3,07; N, 5,46; F, 7,63; Cl, 7,24; I, 25,57.
PRIMJER 30
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
t.t. 158,8-160,8 °C; 1H NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ 10,90 (br s, 1H), 9,93 (br. S, 1H), 7,84 (d, 1H, J=1,95 Hz), 7,72. (dd, 1H, J=8,55, 1,96 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=8,55, 1,96 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,54 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=11,72, 2,44 Hz), 6,67 (td, 1H J=8,55, 2,69 Hz), 4,13 (t, 2H, J=6,34 Hz), 3,71 (t, 2H, J=6,10 Hz), 1,86 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, (CD3)2CO) δ -108,0;. MS 465,1 m/z (AP+), 463,1 m/z (AP-). Analitički izračunato za C16H15ClFIN2O3: C, 41,36; H, 3,25; N, 6,03; F, 4,09; Cl, 7,63; I, 27,31. Dobiveno: C, 41,41; H, 3,13; N, 5,84; F, 4,10; Cl, 7,62; I, 27,41
PRIMJER 31
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
t.t. 120-121 °C; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 11,90 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,76 (bs, 2H), 7,47 (d, 1H, J=8,1), 6,67 (m, 1H), 4,48 (bs, 1H), 3,89 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 1,73 (m, 2H); MS (APCI+) =560,8/562,8. Analitički izračunato/dobiveno za C16H13BrClF2IN2O3: C 34,22/34,45, H 2,33/2,36, N 4,99/4,91, F 6,77/6,72.
PRIMJER 32
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid
t.t. 151,8-152,4 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (1H, s), 8,71 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 6,62-6,68 (1H, m), 4,46 (1H, br s), 3,83 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,46 (2H, t, J=4,6 Hz), 1,67-1,70 (2H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3IN2O3: C, 41,22/41,27; H, 3,03/2,87; N, 6,01/5,92; F, 12,23/11,97; I, 27,22/27,44.
PRIMJER 33
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(4-hidroksi-butoksi)-benzamid
t.t. 131,4-131,9 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (1H, s), 8,68 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,20-7,36 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 6,60-6,66 (1H, m), 4,38 (1H, br s), 3,74 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,36 (2H, t, J=4,2 Hz), 1,41-1,55 (4H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C17H16F3IN2O3: C, 42,52/42,91; H, 3,36/3,27; N, 5,83/5,58; F, 11,87/11,61; I, 26,43/26,67.
PRIMJER 34
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
Stupanj A: U otopinu pentafluorofenil estera 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline (5,80 g, 9,51 mmol) uz miješanje u koju je svježe prodestiliran tetrahidrofuran (40 mL) dodaju se O-(2,2-dimetil- [1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin (1,54 g, 10,5 mmol) i diizopropiletilamin (1,8 mL, 10,5 mmol). Nakon 20 sati smjesa se razdijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere dva puta s vodom i dva puta sa zasićenom otopinom soli. Organski sloj se prikupi, osuši pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu. Talog se pročisti kristalizacijom u etil acetat/heksanu čime se dobiva 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-benzamid u obliku bijele krutine (3,7 g, 67,9%): 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9,82 (bs, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (bs, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 6,44-6,47 (m, 1H), 4,40 (bs, 1H), 3,97-4,20 (m, 3H), 3,77 (t, 1H, J=8,0), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); MS (APCI+)=573,0/575,0.
Stupanj B: U otopinu 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-benzamida (3,7 g, 6,45 mmol) u metanolu (20 mL) i vodi (2 mL) uz miješanje doda se p-toluensulfonska kiselina (0,12 g, 0,65 mmol). Nakon 20 sati reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni talog razdijeli se između etil acetata i vode. Organski sloj ispere se dva puta sa zasićenom otopinom NaHCO3 i dva puta sa zasićenom otopinom soli. Organski slojevi se prikupe, osuše pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu. Talog se pročisti kristalizacijom s metanol/vodom i krutine se osuše pomoću vakuum peći na 40 °C čime se dobiva 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid: t.t.=152-154 °C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=6,8), 7,47 (d, 1H, J=8,5), 6,68 (t, 1H, J=6,6), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, djelomično skriven s HDO); MS (APCI+) =533,0/535,0; Analitički izračunato/dobiveno za C16H13Cl2F2IN2O4: C, 36,05/36,23; H, 2,46/2,40; N, 5,25/5,03; F, 7,13/7,14.
Primjeri 35-37 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 34.
PRIMJER 35
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t.=67-69 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J=6,3), 7,38 (d, 1H, J=8,5), 6,44 (dd, 1H, J=8,3, 4,9), 3,94-3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (A od abx, 1H, J=11,7, 3,9), 3,61 (B od abx, 1H, J=11,5, 4,9), 2,30 (s, 3H); MS (APCI+) =513,0/515,0. Analitički izračunato/dobiveno za C17H16ClF2IN2O4: C, 39,83/39,90; H, 3,15/3,23; N, 5,46/5,03; F, 7,41/7,20.
PRIMJER 36
5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. =135-138 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=7,1), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J=8,5), 6,53 (dd, 1H, J=8,3, 5,4), 4,51-4,52 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,23-3,28 (cm, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,73-1,77 (cm, 1H), 1,45-1,48 (cm, 1H); MS (APCI+) =527,0. Analitički izračunato/dobiveno za C18H18ClF2IN2O4: C, 41,05/41,12; H 3,44/3,41; N, 5,32/5,13; F, 7,21/6,83.
PRIMJER 37
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-benzamid
t.t. =146-148 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=7,1), 7,47 (d, 1H, J=8,8), 6,67 (dd, 1H, J=8,3, 6,3), 4,54-4,50 (m, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,3), 3,54 (t, 1H, J=4,2), 3,28-3,20 (m, 2H), 1,76 (cm, 1H), 1,52-1,47 (cm, 1H); MS (APCI+) =547,0/549,0. Analitički izračunato/dobiveno za C17H15Cl2F2IN2O4: C, 37,32/37,26; H, 2,76/2,62; N, 5,12/4,99; F, 6,94/7,07.
PRIMJER 38
N-(2,2-Dimetil-1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
U otopinu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (4,52 g, 11,5 mmol) u svježe destiliranom tetrahidrofuranu (20 mL) na -15 °C uz miješanje doda se difenilfosfonij klorid (2,85 mL, 14,95 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se tijekom 30 minuta na -15 °C. Doda se N-Metilmorfolin (1,26 mL, 11,5 mmol) i miješanje se nastavi 90 minuta na -15 °C. Reakcijska se smjesa zatim napuni s O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilaminom (2,03g, 13,8 mmol) i nastavi miješati na -15 °C tijekom 30 minuta. Doda se N-metilmorfolin (1,9 mL, 17,25 mmol) i reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 17 sati, smjesa se razrijedi s etil acetatom i razdijeli dva puta s zasićenom otopinom NaHCO3, zatim dva puta s vodom i dva puta sa zasićenom otopinom soli. Organski slojevi se prikupe, osuše pomoću natrij sulfat, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu. Dobiveni talog pročisti se kromatografija na koloni silikagela uz 3:1 heksan/etil acetat. Prikladne frakcije se prikupe, osuše u vakuumu i kristalliziraju iz etil acetat/heksana čime se dobiva N-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (4,12g, 68,6%) u obliku svijetlo smeđe krutine: t.t. =114-115 °C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,9, 9,3), 6,60-6,65 (m, 1H), 4,22 (t, 1H, J=6,1), 3,96 (t, 1H, J=8,3), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,63 (t, 1H, J=4,9), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); MS (APCI+) =522,9; Analitički izračunato/dobiveno za C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,88; H, 3,47/3,43; N, 5,36/5,20; F, 10,91/10,87.
PRIMJER 39
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik II Spoja A)
U otopinu N-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (3,03 g, 5,81 mmol) u metanolu (30 mL) i vodi (3 mL) na sobnoj temperaturi uz miješanje doda se p-toluen sulfonska kiselina (0,11 g, 0,581 mmol). Nakon 18 sati dodaju se dodatnih 0,11g p-toluen sulfonske kiseline i 2 mL vode. Nakon dodatnih 24 sata reakcijska se smjesa ukoncentrira u vakuumu. Talog se razdijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere dva puta sa zasićenom otopinom NaHCO3 i dva puta sa zasićenom otopinom soli. Organski se slojevi prikupe, osuše pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu čime se dobiva svijetlo smeđa krutina koja se kristalizira iz etil acetat/heksana dajući N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid u obliku bijele krutine. t.t.=135,5-137,3 °C; 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=10,9, 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, djelomično skriven s HDO); MS (APCI+)=483,0; Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3IN2O4: C, 39,85/40,12; H, 2,93/2,84; N, 5,81/5,65; F, 11,82/11,47.
Alternativno, sirova bijela krutina spoja N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida se suspendira u heptan-CH2C12 (1:1) u omjeru 6 mL otapala po gramu krutine. Suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Krutina se profiltrira i osuši pomoću vakuum peći (20 mmHg), 45 °C tijekom 18 sati dajući bijele kristale, tt 131-132 °C.
PRIMJER 39A
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik I Spoja A)
U otopinu N-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (0,907g, 1,74 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (1 mL) na sobnoj temperaturi uz miješanje doda se p-toluen sulfonska kiselina (0,032g, 0,17 mmol). Nakon miješanja 18 sati reakcijska se smjesa ukoncentrira u vakuumu a dobiveni se talog razdijeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se isperu dva puta s vodom i jedanput sa zasićenom otopinom soli. Organski slojevi se prikupe, osuše pomoću Na2SO4, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu čime se dobiva svijetlo smeđa krutina koja se otopi u etanolu i precipitira s vodom dajući N-(2,3-dihidroksipropoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid u obliku bijele krutine (0,387g). t.t. =83-85 °C; 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J=11,0), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J=16,6, 9,0), 6,62-6,68 (cm, 1H), 4,82 (d, 1H, J=4,2), 4,58 (t, 1H, J=5,5), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,3 (2H, djelomično skriven s HDO); MS (APCI+) =483,0; Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3IN2O4⋅0,3 H2O: C, 39,41/39,02; H, 3,02/2,93; N, 5,75,5,81; F, 11,69/11,68.
Alternativno, sirova krutina spoja N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida otopi se u minimalnoj količini etanola koji vrije (95%). Doda se voda u to kipuće otapalo dok se lagano ne zamuti. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i zatim na 0 °C tijekom 18 sati. Nastala se krutina profiltrira i osuši na vakuum peći (20 mmHg), na 45 °C tijekom 18 sati, tt 81-84 °C.
Osim toga, sirova krutina N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida otopi se u minimalnoj količini kipućeg etil acetata i doda se heptanu tu otopinu dok se lagano ne zamuti. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu a zatim na 0 °C tijekom 18 sati. Nastala se krutina profiltrira i osuši na vakuum peći (20 mmHg), 45 °C tijekom 18 sati, tt 86 °C.
Spojevi primjera 40-48 dobivaju se prema postupcima opisanim u primjerima 38 i 39.
PRIMJER 40
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo fenilamino)-benzamid
t.t.=172-174 °C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=6,8), 7,56 (d, 1H, J=10,7), 7,34 (d, 1H, J=8,3), 6,73 (cm, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,58-4,57 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,30 (2H, djelomično pod HDO); MS (APCI+) =561,0. Analitički izračunato/dobiveno za C16H13BrF3IN2O4: C, 34,25/34,27; H, 2,34/2,22; N, 4,99/4,75.
PRIMJER 41
5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
t.t.=152-155 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, djelomično pod HDO); MS (APCI+) =517,0. Analitički izračunato/dobiveno za C16H13ClF3IN2O4: C 37,20/36,88, H 2,54/2,43, N 5,42/5,14, F 11,03/11,70.
PRIMJER 42
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
t.t.=173-175 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=10,3), 7,58 (t, 1H, J=7,8), 7,49 (d, 1H, J=8,5), 7,27 (t, 1H, J=8,5), 6,82 (d, 1H, J=11,5), 6,69 (t, 1H, J=7,8), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,4 (2H, pod HDO); MS (APCI+) =465,0.
PRIMJER 43
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
t.t.=157-160 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, 1H) J=8,3), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J=3,0), 4,57 (t, 1H, J=5,9), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,30 (2H, pod HDO); MS (APCI+) =500,9. Analitički izračunato/dobiveno za C16H13F4IN2O4: C, 38,42/38,48; H, 2,62/2,54; N, 5,60/5,55; F, 15,19/14,96.
PRIMJER 44
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
Dobiva se prema postupku dobivanja N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (Primjer 39): t.t. 110-117 °C (dek). Analitički izračunato/dobiveno za C16H14BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,86; H, 3,24/2,97; N, 6,44/6,13; F, 13,10/12,76; Br, 18,36/18,64.
PRIMJER 45
2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
t.t. 114,0-114,9 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=11,3 Hz, 2,3Hz), 7,36 (1H, m), 7,07-7,20 (2H, m), 6,84-6,90 (1H, m), 4,83 (1H, br s), 4,59 (1H, br s), 3,84-3,87 (1H, m), 3,65-3,72 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3ClN2O4: C, 49,18/49,09; H, 3,61/3,56; N, 7,07/7,03; F, 14,59/14,45; Cl, 9,07/9,16.
PRIMJER 46
N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-5-iloksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
t.t.=154-155 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=10,7, 1,7), 7,40 (t, 1H, J=7,1), 7,33 (d, 1H, J=8,3), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 3,95 (A od AB, 2H, J=10,7), 3,80 (B od AB, 2H, J=12,2), 3,65 (bs, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (APCI+) =523,1; Analitički izračunato/dobiveno za C19H18F3IN2O4: C, 43,70/43,76; H, 3,47/3,44; N, 5,36/5,21; F, 10,91/10,73.
PRIMJER 47
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid
t.t. 111-114 °C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 7,55 (dd, 1H, J=10,7, 1,9), 7,40 (t, 1H, J=7,3), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J=16,6, 9,3), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,64 (bs, 2H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 4H); MS (APCI+) =482,9; Analitički izračunato/dobiveno za C16H14F3IN2O4: C, 39,85/39,93; H, 2,93/2,93; N, 5,81/5,51; F, 11,82/11,72.
PRIMJER 48
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid
t.t. 173-175 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=6,3), 7,55 (d, 1H, J=9,3), 7,32 (d, 1H, J=9,5), 6,69 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); MS (APCI+) =516,9/518,9.
PRIMJER 49
N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik I Spoja B)
Stupanj A: U otopinu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (39,3 g, 100,0 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (500 mL, 0,2 M), u autmosferi dušika, dodaju se (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin (14,7 g, 100,0 mmol), nakon njega N-metilmorfolin (27,5 mL, 0,25 mola). Narančasto obojena otopina ohladi se u ledeno vodenoj kupki. Difenilfosfonij klorid (22,9 mL, 0,12 mola) doda se u obrocima. Nastaje nešto krutine. Smjesa se zagrije na sobnu temperatu i miješa tijekom 18 sati. Doda se voda kako bi se zaustavila reakcija, a tetrahidrofuran se upari u vakuumu. Ostatak u obliku ulja otopi se u etil acetatu (500 mL), ispere dva puta sa smjesom zasićene otopine soli i zasićenog natrij bikarbonata (1:1). Ukloni se etil acetat i sirova uljasta krutina pročisti se flash kromatografijom (silikagel, heksan-aceton/2:1) dajući N-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid u obliku sivo bijele krutine nakon sušenja u vakuum peći na 40 °C tijekom 20 sati: 41,7 g (79,8%), t.t. 124-125 °C. Nečiste se frakcije spoje i pročiste drugom kromatografijom na kolini uz iste uvjete dajući dodatnu količinu istog spoja 6,4 g (12,3%), tt 124-125 °C, ukupno iskorištenje 48,1 g (92,1%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 11,9 (s, br, 1H), 8,7 (s, br, 1H), 7,6 (d, 1H, J=10,99 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J1=8,3 Hz, J2=6,8 Hz), 3,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H); 19F NMR (d6-DMSO): δ -128,0, -133,1, -144,3; MS: 523 (M++1).
Stupanj B: N-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (22,3 g, 42,7 mmol) se suspendira u metanolu (223 mL, 10 mL/g) i doda se otopina pTsOH⋅H2O (4,1 g, 21,35 mmol) u vodi (22,3 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, a tijekom toga se sve krute tvari otope dajući bezbojnu, bistru otopina. Otopina se ukoncentrira i ekstrahira s etil acetatom (2 x 300 mL). Organska otopina se ispere s natrij bikarbonatom, osuši pomoću MgSO4. Nakon filtracije, filtrat se ukoncentrira i dodatno upari s heptanom dajući tvar u obliku pjenaste krutine. U tu krutinu doda se heksan-CH2C12 (1:1,100 mL) i smjesa se miješa 30 minuta. Nastala bijela krutina profiltrira se i ispere s heksanom. Krutina se rekristalizira iz heksan-ACOEt dajući N-((R)-2,3dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid u obliku bijelih kristala, 13,57 g (65,9%), nakon sušenja na 60 °C u vakuum peći tijekom 3 dana. Dodatna količina od 5,05 g dobije se iz osnovne vodene otopine nakon rekristalizacije iz istog sustava otapala. Ukupno iskorištenje je 18,62 g (90,4%): t.t. 89-90 °C (Oblik II Spoja B). Spojeni kristali se usitne u tarioniku s tučkom u fini prašak i osuše na 60 °C u vakuum peći tijekom 3 dana: t.t. 117-118 °C (Oblik I Spoja B); [α] =-2,05° (c=1,12, metanol); Analitički izračunato za: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Dobiveno: C, 39,95; H, 2,76; N, 5,72; F, 11,71; I, 26,53. 1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=10,9, 1,5), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=16,8, 9,0), 6,61-6,66 (cm, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 3,84-3,85 (m, 1H), 3,71-3,64 (cm, 2H), 3,33 (2H, djelomično skriven s HDO).
PRIMJER 49A
N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik II Spoja B)
Stupanj A: U otopinu 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (2,25 g, 5,10 mmol) u suhom tetrahidrofuranu u atmosferi dušika na 15°C doda se difenilfosfonij klorid (1,26 mL, 6,63 mole) u obrocima. Nakon miješanja 20 minuta, doda se N-metil morfolin (0,70 mL, 6,375 mmol) i reakcijska smjesa se miješa dodatnih 20 minuta. Doda se (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin (0,748 g, 5,1 mmol) i reakcijska smjesa se miješa 1 sat, i tada se doda N-metilmorfolin (0,7 mL, 6,37 mmol). Smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 12 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu i zatim razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinomNaHCO3 (2x), otopinom soli (1x), osuši pomoću Na2SO4, profiltrira i ukoncentrira. Sirovi se produkt pročisti na SiO2 upotrebom 4:1 heksan/EtOAc kao eluens dajući 1,82 g (68%) smeđe crvene krutine.
Stupanj B: N-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (0,210 g, 0,40 mmol) se suspendira u 10:1 metanol/H2O i doda se pTsOH⋅H2O (0,008 g, 0,04 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, a tijekom toga sve krutine se otope dajući bezbojnu, bistru otopinu. Otopina se razrijedi s EtOAc. Organska otopina se ispere s natrij bikarbonatom (2x), otopinom soli (1x) i osuši pomoću Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat se ukoncentrira i rekristalizira iz EtOAc i heptana. Nastala krutina se ispere s heptan-CH2C12 (1:1) i osuši u vakuumu na 60 °C dajući N-((R)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid u obliku bijele krutine, (0,136g, 70%). Produkt se stisne na 90,8 °C, rastali na 115-117 °C. Analiza pokazuje C 40,92, H 3,16, N 5,41, F 11,30, I 23,92 (6,75% EtOAc, 0,96% heptan).
PRIMJER 50
N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik I Spoja C)
Dobiva se iz (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina i 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema postupku opisanom gore u tekstu za N-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 jodo-fenilamino)-benzamid: t.t. 116-118 °C (Oblik II Spoja C); i t.t. 116-118 °C (Oblik I Spoja C); [α]=+1,77 (c=1,13, metanol). Analiza: izračunato za: C16H14F3I1N2O4: C, 39,85; H, 2,93; N, 5,81; F, 11,82, I, 26,32. Dobiveno: C, 40,01; H, 2,73; N, 5,84; F, 11,45; I, 26,42.
PRIMJER 50A
N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid (Oblik II Spoja C)
Dobiva se iz (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin i 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema alternativnom postupku opisanom gore u tekstu za N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid: t.t. 118-119 °C.
PRIMJER 51
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-benzamid
Dobiva se iz (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina i 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline prema postupku opisanom za N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid: t.t. 155-156 °C; [α] =-5,1° (c=3,5 mg/mL, etanol); 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,68 (t, 1H, J=6,6 Hz), 4,83 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,30 (2H, djelomično skriven s HDO); MS (APCI+) =533,0/535,0; Analitički izračunato/dobiveno za C16H13Cl2F2IN2O4: C, 36,05/36,04; H, 2,46/2,25; N, 5,25/5,10; F, 7,13/7,18; Cl, 13,30,13,50; I, 23,80,24,02.
PRIMJER 52
5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-[(S)-2,3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-benzamid
Stupanj A: Tikvica volumena 1L okruglog dna s jednim otvorom i s magnetskom mješalicom napuni se s otopinom 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojevom kiselinom (59,6 g, 135 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (300 mL). Otopina se ohladi na 0 °C u led-aceton kupki. U tu otopinu dodaju se diizopropiletilamin (34,8 g, 270 mmol), (S)-O-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamin (29,7 g, 202 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (30,93 g, 202 mmol) i benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat (BOP) (89,32g, 202 mmol). Nakon 30 minuta, ukloni se kupka za hlađenje i reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Otapalo se upari u vakuumu i talog se otopi u dietil eteru. Organska otopina se ispere s 10% vodenom otopinom natrij hidroksida (3 x 500 mL) i otopinom soli i osuši (MgSO4). Otopina se ukoncentrira dajući 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-benzamid (69,9 g) u obliku blijedo žute krutine koja se upotrijebi direktno u slijedećoj reakciji hidrolize.
Stupanj B: Tikvica volumena 3L okruglog dna s jednim otvorom i s magnetskom mješalicom napuni se s otopinom 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-benzamida (69,9 g, 122 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 L). Doda se 1N vodena otopina klorovodične kiseline (500 mL) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i ekstrahira s etil acetatom (3 x 800 mL). Organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (500 ml) i otopinom soli (500 ml) i osuši (MgSO4). Sirova blijedo žuta krutina se rekristalizira iz etil acetat/heksana i osuši na 70 °C u vakuum peći dajući 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid (35 g, 54%) u obliku blijedo žutih kristala: t.t. 153-154 °C; [α]=+3,36 (c=1,04, metanol); 1H NMR (d6-DMSO) δ 12,02 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 3H); 19F NMR (d6-DMSO) δ -133,21 (s, 1F), -137,18 (s, 1F); MS (m/z): 534 (68), 532 (100), 483 (28), 481 (41), 440 (51). Analitički izračunato/dobiveno za C16H13Cl2F2IN2O4: C, 36,05/36,36; H, 2,46/2,38; N, 5,25/5,30; F, 7,13/7,15; Cl, 13,30/13,76; I, 23,80/23,83.
PRIMJER 53
5-Kloro-N-[(2(R),3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo fenilamino)-benzamid
Dobiva se iz (R)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina i 5-kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema postupku opisanom gore u tekstu za N-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid: t.t. 142-143 °C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, djelomično pod HDO).
PRIMJER 54
5-Kloro-N-[(2(S),3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
Dobiva se iz (S)-O-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-hidroksilamina i 5-kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema postupku opisanom gore u tekstu za N-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid: t.t. 157-158 °C; [α]=+5,29° (c=1,02, metanol); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,72 (cm, 1H), 4,81 (d, 1H, J=4,1 Hz), 4,58 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,33 (2H, djelomično pod HDO). Analitički izračunato/dobiveno za C16H13ClF3IN2O4: C, 37,20/37,47; H, 2,54/2,57; N 5,42/5,32; F, 11,03/11,09; Cl, 6,86/6,87; I, 24,56/24,80.
PRIMJER 55
2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid
Dobiva se prema postupku dobivanja N-[2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (primjer 39) uz sljedeću iznimku: Organski slojevi osuše se pomoću natrij sulfat i ukoncentriraju dajući bijelu pjenu. Nastala tvar se zagrije na 100 °C u vakuumu (0,5mm) tijekom 1 sata dajući staklastu tvar: t.t. 52 °C (skupljanje), 70 °C taljenje; [α] =-4,4° (c=6,8, etanol); 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,40 [cm, 1H]; 7,29 [dd, J=11,0, 2,2 Hz, 1H]; 7,16 [d, J=8,5 Hz, 1H]; 6,98 [dd, J=16,4, 9 Hz, 1H]; 6,73 [cm, 1H]; 3,94 [cm, 1H]; 3,83 [m, 2H]; 3,55 [m, 2H]. Analitički izračunato/dobiveno za C16H14BrF3BrN2O4: C, 44,16/43,77; H, 3,24/3,36; N, 6,44/6,09; F, 13,10/12,64; Br, 18,36/18,24.
Spojevi u primjerima 56-61 izvode se prema općem postupku opisanom u primjeru 1.
PRIMJER 56
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 55%; t.t. 141,5-143,0 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,77 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,27 (ddd, J=9,0, 8,8, 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=8,6, 6,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=14,2, 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J=14,1 Hz, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,98 (d, J=6,6 Hz, 1H), 3,87 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,4, -141,4; MS (APCI+)=495,1; MS (APC1-)=493,0. Analitički izračunato/dobiveno za C17H14ClF2N2O3 uz 0,08 mola taloga C6H14: C, 41,86/41,90; H, 3,04/2,91; N, 5,59/5,72.
PRIMJER 57
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 25%; t.t. 115-116 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=8,6, 1,7 Hz), 6,54 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J=14,2, 6,6 Hz), 4,15 (d, 1H, J=14,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J=6,9, 1,7 Hz), 3,83 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -137,08 (d, 1F, J=20,2 Hz), -140,97 (s, 1F), -154,65 (s, 1F); MS (APCI+) 513,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 511,0 (M-1, 65), 424,9 (100); IR (KBr) 1647 (C=O razvučen), 1621, 1488 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C17H13ClF3IN2O3: C, 39,83/40,04; H, 2,56/2,54; N, 5,46/5,32.
PRIMJER 58
4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 44%; t.t. 103,5-104 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J=10,5, 2,0 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H, J=11,7 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J=14,4, 6,8 Hz), 4,20 (dd, 1H, J=14,4, 2,0 Hz), 4,09 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=6,8, 1,7 Hz), 3,90 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -106,73 (s, 1F), -124,58 (s, 1F); MS (APCI+) 461,0 (M+1, 100); MS (APC1-) 459,0 (M-1, 100); IR (KBr) 1641 (C=O razvučen), 1602 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C17H15F2IN2O3: C, 44,37/44,42; H, 3,29/3,28; N, 6,09/5,89.
PRIMJER 59
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,57 (dd, 11,0, 1,7 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,46 (dd, J=14,2, 6,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=14,2, 1,5 Hz, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,97 (dd, J=6,7, 1,8 Hz, 1H), 3,84 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -128,1 (s, 1F), -133,1 (s, 1F), -144,3 (d, 17,7 Hz, 1F). Analitički izračunato/dobiveno za C17H14F3IN2O3: C, 42,70/42,30; H, 2,95/2,92; N, 5,86/5,52.
PRIMJER 60
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 34%; t.t. 119-120 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=14,4, 6,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J=14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,84 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -127,60 (s, 1F), -134,09 (d, 1F, J=15,2 Hz), -140,45 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APC1-) 511,0 (M-1, 100); IR (KBr) 1646 (C=O razvučen), 1608 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C17H13ClF3IN2O3: C, 39,83/39,78; H, 2,56/2,57; N, 5,46/5,36.
PRIMJER 61
5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid
Iskorištenje: 39%; t.t. 128-130 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=10,7, 1,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H, J=14,4, 6,6 Hz), 4,17 (d, 1H, J=14,2 Hz), 3,98 (m, 3H), 3,83 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -126,37 (s, 1F), -127,54 (s, 1F), -140,31 (d, 1F, J=17,7 Hz); MS (APCI+) 558,9 (100), 556,9 (M+1, 98); MS (APC1-) 556,9 (31), 554,9 (M-1, 32), 468,9 (100); IR (KBr) 1644 (C=O razvučen), 1607, 1515, 1490 cm-1. Analitički izračunato/dobiveno za C7H13BrF3IN2O3: C, 36,65/36,71; H, 2,35/2,23; N, 5,03/4,97.
Spojevi u primjerima 62-64 dobivaju se prema općem postupku opisanom u primjeru 12.
PRIMJER 62
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
t.t.=179-181 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6,8), 7,72 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J=8,5), 6,59 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J=6,4), 3,20 (d, 2H, J=5,9), 1,09 (s, 6H); MS (APCI+)=574,9/576,9. Analitički izračunato/dobiveno za C17H15BrClF2IN2O3: C 35,48/35,56, H 2,63/2,53, N 4,87/4,71, F 6,60/6,68.
PRIMJER 63
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. =175-176 °C; 1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J=8,3), 7,32 (q, 1H, J=16,4, 8,8), 6,38 (m, 1H), 4,59 (bs, 1H), 3,15 (d, 2H, J=4,9), 2,17 (s, 3H), 1,08 (s, 6H); MS (APCI+)=477,0. Analitički izračunato/dobiveno za C18H19F2IN2O3 (0,05ekv. CH2Cl2): C 45,12/44,73, H 4,01/3,96, N 5,83/5,54, F 7,91/7,71.
PRIMJER 64
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
Iskorištenje: 17%; t.t. 140-153 °C; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J=8,5, 2,0 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 1,12 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz; DMSO-d6) δ -132,53 (s, 1F), -141,45 (d, 1F); MS (APCI+) 496,9 (M+1, 100); MS (APC1-) 495,0 (M-1, 48), 406,9 (100); IR (KBr) 1637 cm-1 (C=O razvučen). Analitički izračunato/dobiveno za C17H16ClF2IN2O3 s 0,03 mola preostalog aceton: C, 41,18/41,57; H, 3,27/3,14; N, 5,62/5,31.
Spojevi u primjerima 65-76 dobivaju se prema općem postupku opisanom u primjeru 38.
PRIMJER 65
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
t.t. =182-183 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=11,0), 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J=8,1), 7,24 (dd, 1H, J=16,9, 9,5), 6,59-6,56 (m, 1H), 4,58, (m, 1H), 3,16 (d, 2H, J=6,3), 1,08 (s, 6H); MS (APCI+)=481,0. Analitički izračunato/dobiveno za C17H16F3IN2O3 (+0,47 C4H8O2): C, 43,47/43,86; H, 3,82/3,40; N, 5,37/5,60.
PRIMJER 66
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid
t.t.=178-180 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=7,1), 7,56 (d, 1H, J=11,0), 7,33 (d, 1H, J=8,3), 6,69-6,65 (m, 1H), 4,57 (t, 1H, J=6,1), 3,19 (d, 2H, J=6,6), 1,10 (s, 6H); MS (APCI+)=514,9/516,9. Analitički izračunato/dobiveno za C17H15ClF3IN2O3: C, 39,67/39,99; H, 2,94/2,74; N, 5,44/5,31; F, 11,07/11,05.
PRIMJER 67
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid
t.t. 156,7-156,9 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (1H, s), 8,70 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=10,8 Hz, 1,9 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=16,7 Hz, 9,4 Hz), 6,62-6,67 (1H, m), 4,57 (1H, br s), 3,58 (2H, s), 1,09 (6H, s). Analitički izračunato/dobiveno za C17H16F3IN2O3: C, 42,52/42,48; H, 3,36/3,21; N, 5,83/5,67; F, 11,87/11,51; I, 26,43/26,38.
PRIMJER 68
3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 136,2-136,5 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,34-7,41 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,45 (1H, dd, J=8,4 Hz, 5,6 Hz), 4,97 (1H, s), 3,69-3,79 (3H, m), 3,25-3,31 (2H, m), 3,21 (3H, s), 2,21 (3H). Analitički izračunato/dobiveno za C18H19F2IN2O4: C, 43,92/44,14; H, 3,89/3,88; N, 5,69/5,59; F, 7,72/7,79; I, 25,78/25,89.
PRIMJER 69
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid
t.t. 139,5-140,1 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,50-7,76 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,5 Hz), 6,65-6,69 (1H, m), 4,98 (1H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (3H, s). Analitički izračunato/dobiveno za C17H15BrClF2IN2O4: C, 34,52/34,92; H, 2,56/2,54; N, 4,74/4,67; F, 6,42/6,48; I, 21,45/21,12.
PRIMJER 70
3,4-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid
t.t. 165,4-165,6 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J=16,5 Hz, 9,4 Hz), 6,43 (IR dd, J=8,3 Hz, 5,6 Hz), 4,55 (1H, br s), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, s), 2,17 (3H, s), 0,36 (4H, J=4,9 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C19H19F2IN2O3: C, 46,74/46,87; H, 3,92/3,93; N, 5,74/5,99; F, 7,78/7,64; I, 25,99/25,84.
PRIMJER 71
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid
t.t. 152,6-153,9 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (1H, s), 8,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,63-6,67 (1H, m), 4,53 (1H, br s), 3,73 (2H, s), 3,33 (2H, s), 0,36 (4H, J=4,9 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C18H15BrClF2IN2O3: C: 36,79/37,21; H, 2,57/2,57; N, 4,77/4,64; F, 6,47/6,58; I, 21,60/21,78.
PRIMJER 72
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi)-benzamid
t.t. 175,2-175,5 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,47 (1H), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,12 (1H, dd, J=16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,54 (1H, br s), 6,44 (1H, dd, J=8,3 Hz, 5,3 Hz), 4,24 (1H, m), 3,83-3,98 (2H, m), 2,18 (3H, s). Analitički izračunato/dobiveno za C17H14F5IN2O3: C, 39,56/39,87; H, 2,73/2,66; N, 5,43/5,30; F, 18,40/18,32; I, 24,58/24,63.
PRIMJER 73
5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluofo-2-hidroksi-propoksi)-benzamid
t.t. 186,9-187,3 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J=7,0 Hz, 1,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,6 Hz, 1,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J=8,5 Hz, 5,9 Hz), 6,55 (1H, br s), 4,31 (1H, m), 3,92-4,07 (2H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C16H10BrClF5IN2O3: C, 31,22/31,52; H, 1,64/1,60; N, 4,55/4,46; F, 15,43/15,39; I, 20,62/20,87.
PRIMJER 74
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)]-benzamid
t.t. 128,5-128,7 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=10,9 Hz, 1,8 Hz), 7,32-7,36 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=16,6 Hz, 9,3 Hz), 6,60-6,66 (1H, m), 4,43 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,54-3,65 (2H, m), 3,14-3,34 (2H, m), 0,85-0,89 (2H, m), 0,34-0,41 (2H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C18H16F3IN2O3: C, 43,92/44,23; H, 3,28/3,23; N, 5,69/5,54; F, 11,58/11,47; I, 25,78/25,58.
PRIMJER 75
5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-[trans-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)]-benzamid
t.t. 152,5-153,1 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,52-7,53 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,66-6,72 (1H, m), 4,44-4,47 (1H, m), 3,54-3,62 (2H, m), 3,12-3,42 (2H, m), 0,81-0,89 (2H, m), 0,32- 0,40 (2H, m). Analitički izračunato/dobiveno za C18H15ClF3IN2O3: C, 41,05/41,00; H, 2,87/2,96; N, 5,31/5,13; F, 10,82/10,48; I, 24,09/24,33.
PRIMJER 76
N-(2,3-Dihidroksi-3-metil-butoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid
t. t.=180-183 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H, J=10,7), 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J=9,0), 7,20 (dd, 1H, J=16,6, 8,3), 6,65 (m, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (d, 1H, J=9,8), 3,65 (t, 1H, J=9,8), 3,44-3,41 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); MS (APCI+) =511,1. Analitički izračunato/dobiveno za C18H18F3IN2O4 (+0,22 ekv. C4H8O2): C, 42,82/43,20; H, 3,76/3,61; N, 5,29/5,15.
PRIMJER 77
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid
Spoj u naslovu dobiva se prema postupku opisanom u primjeru 1. Bijela krutina: t.t. 157,8 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,6 Hz, 1,95 Hz, 1H), 7,01 (t, J=8,1 Hz, 2H), 6,94 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,47 (m, 4H), 5,58 (br t, J=5,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,19 (q, J=5,6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -139,77 (s, 1F), -143,39 (d, J=20,2 Hz, 1F).
PRIMJER 78
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid
Stupanj A: U otopinu terc-butil estera (2-aminooksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (0,63 g, 3,31 mmol) i diizopropiletilamina (0,6 mL, 3,44 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) doda se pentafluorofenil ester 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline (1,66 g, 2,99 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Talog se razrijedi s eterom (100 mL), ispere s vodom (2 x 25 mL) i otopinom soli (2x 25 mL), osuši pomoću magnezij sulfat i ukoncentrira u vakuumu. Talog se pročisti se kromatografija na koloni silikagela. Eluiranjem s diklorometanom dobiva se terc-butil ester [2-({1-[3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (1,05 g, 62%) u obliku bijele pjene: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 i 11,80 (brs, 1H), 8,49 (brs, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,46 (dd, J=7,8, 5,9 Hz, 1H), 3,85 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 2,79 (br s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,36 i 1,33 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132,9, -143,3 (d, J=17,7 Hz); MS (APCI+)=562,1.
Stupanj B: Trifluorooctena kiselina (3,0 mL, 39 mmol) doda se u 0 °C otopinu terc-butil ester [2-(1-[3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (0,75 g, 1,3 mmol) u diklormetanu (12 mL). Nastala otopina miješa se 2,5 sata na 0 °C i razrijedi s eterom (50 mL). Doda se voda (20 mL) i, uz snažno miješanja, pH vodenog sloja podesi se 8 pomoću zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Heterogena smjesa miješa se 30 minuta i precipitat se ukloni filtracijom i ispere s voda-etanol (2:1) i acetonom. Krutina (471 mg) se osuši preko noći u vakuumu, a zatim triturira s vrućim metanolom i osuši na 70 °C pod sniženim tlakom dajući 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid (272 mg) u obliku bijelog praška: t.t. 183-185 (dek); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 7,69 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (app q, J=9,0 Hz, 1H), 6,40 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,87 (br t, J=4,4 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -137,7 (d, J=7,6 Hz), -143,3 (d, J=20,2 Hz). Analitički izračunato./dobiveno za C17H18F2IN3O2 + 0,07 C4H10O: C, 44,50/44,61; H, 4,01/3,97; N, 9,01/8,72.
PRIMJER 79
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid, klorovodična sol
Stupanj A: Otopina 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (3,11 g, 7,91 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) ohladi se u -40 °C kupelji i obradi s N-metilmorfolinom (0,87 mL, 7,9 mmol). Doda se difenilfosfonij klorid (2,00 mL, 10,5 mmol) u obrocima za vrijeme 5 minuta i reakcijska se smjesa miješa tijekom 90 minuta, a za to vrijeme se temperatura kupelji za hlađenje polagano ugrije na 0 °C. Reakcijska smjesa se ponovo ohladi na -40 °C i doda se terc-butil ester (2-aminooksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (2,00 g, 10,5 mmol) kao otopina u tetrahidrofuranu (6 mL). Nakon dodatnih 10 minuta, doda se N-metilmorfolin (1,33 mL, 12,1 mmol). Temperatura kupelji za hlađenje se zagrije na sobnu temperaturu za vrijeme 4 sata i reakcijska smjesa se nadalje miješa preko noći. Reakcijska se smjesa razrijedi s etil acetatom (40 mL) i ispere sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (2 x 10 mL). Organski slojevi osuše se pomoću magnezij sulfata, ukoncentriraju i pročiste kromatografijom na koloni od silikagela. Eluiranjem s 35% etil acetat-heksanom dobiva se terc-butil ester [2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline (3,28 g, 73% iskorištenje) u obliku sivo bijele pjene: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 i 11,75 (br s, 1H ukupno), 8,66 (br s, 1H), 7,54 (dd, J=10,9, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (br t, J=8,8 Hz, 1H), 7,33 (br d, J=8,8 Hz), 7,20 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 3,85 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,34 (br s, 2H), 2,81 i 2,79 (br s, 3H ukupno), 1,34 i 1,32 (s, 9H ukupno); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,0 (d, J=32,9 Hz), -133,0, -144,2 (d, J=17,7 Hz); MS (APC1-)=564,1.
Stupanj B: Terc-butil ester [2-({1-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil]-metil-karbaminska kiselina (3,28 g, 5,80 mmol) otopi se u klorovodičnoj otopini u etanolu (20 mL, 1,0 M u dietil eteru). Nastala otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati, a za to vrijeme istaloži se bijela krutina. Doda se heksan (20 mL) i reakcijska smjesa se miješa snažno dodatnih 20 minuta. Reakcijska se smjesa profiltrira, a filtar se smrvi špatulom. Krutina se ispere s heksanom (50 mL) i eterom (20 mL) i osuši u vakuumu dajući slobodno lebdeći, tamno obojeni prašak (2,46 g, 85% iskorištenje). Rekristalizacijom iz acetonitrila dobivaju se bezbojne iglice: t.t. 173-176 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 8,76 (br s, 2H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, J=11,0, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,1, 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (dt, J=7,6, 9,2 Hz, 1H), 6,64 (td, J=8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (t, 4,9 Hz, 2H), 3,11 (br s, 2H), 2,56 (t, J=4,6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -128,2 (t, J=10,1 Hz), -132,5 (d, J=20,2 Hz), -144,0 (d, 20,2 Hz). Analitički izračunato/dobiveno za C16H16F3IN3O2Cl: C, 38,31/38,20; H, 3,21/3,10; N, 8,38/8,34; F, 11,36/11,21; Cl, 7,07/7,05.
PRIMJER 80
3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-benzamid; hidroklorid
Stupanj A: Dietilazodikarboksilat (3,60 mL, 22,9 mmol) doda se u obrocima za vrijeme 30 minuta u otopinu koja se sastoji od O-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etil]-hidroksilamina (3,19 g, 22,3 mmol, dobivenom prema postupku iz J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4300), trifenilfosfina (6,05 g, 23,1 mmol) i N-hidroksiftalimida (3,65 g, 22,4 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi Nakon 20 sati, reakcijska smjesa se ukoncentrira i talog se otopi u 60 mL toplog kloroforma. Nakon hlađenja dolazi do kristalizacije dietil 1,2-hidrazain dikarboksilata. Precipitat se profiltrira i filtrat se ukoncentrira a zatim razrijedi s eterom. Doda se jedan kristal trifenilfosfin oksida započinjući jaku precipitaciju. Nastali precipitat ukloni se filtracijom i filtrat se ukoncentrira u vakuumu i kromatografira na koloni silikagela. Eluiranjem s heksan-etil acetatom (2:1) dobiva se 2-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-izoindol-1,3-dion (4,05 g, 63% iskorištenje) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84-7,73 (m, 4H), 4,30 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,26 (q, J=9,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J=4,9 Hz, 2H), 2,33 (br s, 1H); MS (APCI+)=289,0.
Stupanj B: Doda se diklorometan (5 mL) u 2-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-izoindol-1,3-dion (0,46 g, 1,6 mmol) i nastala otopina se ohladi na 0 °C. Doda se metilhidrazin (0,086 mL, 1,62 mmol), a nastala otopina miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Doda se eter (20 mL), a nastali precipitat se profiltrira i filtrat se ukoncentrira u vakuumu. Doda se dimetilformamid (5 mL) i nastala otopina se obradi sekvencijalno s pentafluorofenil esterom 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline (0,847 g, 1,51 mmol) i diizopropiletilaminom (0,60 mL, 3,4 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se preko noći, razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom (4 x) i zasićenom otopinom soli, osuši pomoću magnezij sulfat i ukoncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni silikagela (heksan-etil acetat, 1:1) dobiva se 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-benzamid (0,70 g, 83% iskorištenje) u obliku voštane pjene: 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 10,98 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,39 (dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,55 (dd, J=8,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (q, J=10,0 Hz, 2H), 2,90 (br t, J=4,9 Hz, 2H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, Aceton-d6) δ -73,1 (t, J=10,0 Hz, 3F), -133,8 (s, 1F), -143,2 (s, 1F); MS (APCI+)=530,0.
Stupanj C: Klorovodična sol dobiva se obrađivanjem otopine 3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2, 2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-benzamida (375 mg, 0,708 mmol) u eteru (5 mL) s klorovodikom otopljenim u eteru (2 mL, 1,0 M u eteru) i taloženjem dodatkom heksana (50 mL). Nastala krutina se osuši u vakuumu na 75 °C preko noći dajući prašak blijedo žute boje: 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 12,35 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,4 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (siguran q, J=8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=8,4 Hz, 6,40 Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 4,17 (br q, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, Aceton-d6) δ -68,39 (s, 3F), -133,07 (s, 1F), -143,20 (s, 1F). Analitički izračunato/dobiveno za C18H17F5IN3O2+0,86 HCl: C, 38,57/38,77; H, 3,21/3,04; N, 7,49/7,19; Cl, 5,44/5,66.
PRIMJER 81
2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-N-metil benzamid
Otopina 2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamida (0,460 g, 1,02 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) se sekvencijalno obradi s kalij karbonatom (0,61 g, 4,4 mmol) i jodometanom (0,075 mL, 1,2 mmol). Nastala se reakcijska smjesa miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, razrijedi s vodom u suvišku i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše pomoću magnezij sulfata i ukoncentriraju u vakuumu. Kromatografijom na koloni silikagela dobiva se bijela krutina (200 mg). Daljnjim pročišćavanjem kromatografijom obrnutih faza na C-18 silikagelu (30% voda-acetonitril) dobiva se 2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-N-metil-benzamid (139 mg, 29% iskorištenje) u obliku bijele pjene: 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8,45 (s, 1 Hz), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=11,4, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 2H), 3,85 (br m, OH), 3,58 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, Aceton-d6) δ -109,8 (dd, J=10,1, 7,6 Hz); MS (APCI+)=465,0.
PRIMJER 82
2-({1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil ester octene kiseline
U otopinu 3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (0,25 g, 0,536 mmol) u THF (10,72 mL) temperature 0° C doda se trietilamin (0,113 mL, 0,804 mmol). Nakon 5 minuta doda se acetil klorid (0,039 mL, 0,536 mmol) u hladnu otopinu i odmah dolazi do nastajanja precipata. Nakon miješanja 50 minuta na temperaturi između 0-5 °C, reakcijska smjesa se razdijeli između vode (20 mL) i etil acetata (20 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (20 mL). Organski slojevi se spoje i osuše pomoću anhidridnog magnezij sulfat. Nastala smjesa se profiltrira, a filtar se dobro ispere s etil acetatom. Filtrat se ukoncentrira u vakuumu dajući žuto ulje (0,1755g). Sirovo ulje se kromatografira uz gradijenta heksana i etil acetata. Spajanjem frakcija i uklanjanjem otapala u vakuumu dobiva se krutina. Krutina se rekristalizira u smjesi heksan/aceton dajući 0,0221 g (8%) krutine; 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 10,15 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,88 (t, J=0,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,55, 5,86 Hz, 1H), 4,53 (br s, 2H), 4,19 (br s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,81 (br s, 3H). 19F NMR (375 MHz, Aceton-d6): δ -139,52 (br t, 1F), -146,62 (br q, 1F), -153,43 (br s, 1F). Analitički izračunato/dobiveno za C18H16F3IN2O4: C, 42,54/40,87; H, 3,17/2,98; N, 5,51/5,17.
PRIMJER 83
[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidroksi-izoksazolidin-2-il)-metanon
U otopinu pentafluorofenil estera 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline (171 mg, 0,306 mmol) i 4-hidroksitetrahidroizoksazol-2-ij klorida (BIONET, 58 mg, 0,46 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) doda se 4-metilmorfolin (0,1 mL, 0,91 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Doda se etil acetat (50 mL) i smjesa se ispere s vodom (3 x 10 mL) i zasićenom otopinom soli (10 mL). Ekstrakti se osuše pomoću magnezij sulfat i ukoncentriraju u vakuumu. Kromatografijom (10% metanol-diklorometan) dobiva se tamno obojeno ulje koje stajanjem pređe u krutinu. Rekristalizacijom iz acetone-etera dobiva se [3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidroksi-izoksazolidin-2-il)-metanon (61 mg, 43% iskorištenje) u obliku bijelog praha: t.t. 122-124 °C; 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7,97 (br s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,38 (ddd, J=8,6, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,68 (td, J=8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,71 (br d, J=4,2 Hz, OH), 3,98 (dd, J=8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,75 (dd, J=11,8, 0,9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, Aceton-d6) δ -30,5, -135,4, -144,4. Analitički izračunato/dobiveno C16H12F3IN2O3: C, 41,40/41,52; H, 2,61/2,53; N, 6,03/6,05.
PRIMJER 84
5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid
Otopina 5-bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (0,240 g, 0,429 mmol) i trietilamina (0,2 g, 1,98 mmol) u tetrahidrofuranu (16 mL) hidrogenira se pomoću Raney Nickel smjese (0,12 g, prije isprana s tetrahidrofuranom) na 10 psi na sobnoj temperaturi za ukupno vrijeme od 7 sati. Katalizator se ukloni filtracijom i filtrat se ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni talog se razdijeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se isperu dva puta s vodom, dva puta sa zasićene otopinom soli, prikupe, osuše pomoću natrij sulfata, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu. HPLC pročišćavanjem izvede se upotrebom YMC 30x100 mm 5u (C18) kolone u 0-100% acetonitrilu (3,0% n-propanol)/100-0% vodi (3,0% n-propanol) uz protok 30 mL/min. Željene frakcije se prikupe, ukoncentriraju i osuše u vakuum peći preko noći na 50 °C dajući 5-bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid u obliku bijele krutine (0,054 g, 30%): t.t.=143,5-144,5 °C; 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J=9,8 Hz), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,69-3,71 (m, 2H), 3,3, (2H, pod HDO); MS (APCI+) =435,0/437,0.
PRIMJER 85
N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid
Otopina N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida (0,260 g, 0,539 mmol) i trietilamina (2,0 mL, 14,3 mmol) u tetrahidrofuranu (14 mL) hidrogenira se pomoću Raney Nickel smjese (0,2 g vlažna) na 50 psi na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Katalizator se ukloni filtracijom i filtrat se ukoncentrira u vakuumu. Dobiveni talog se razdijeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se isperu dva puta sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, dva puta s vodom, prikupe, osuše pomoću natrij sulfata, profiltriraju i ukoncentriraju u vakuumu. HPLC pročišćavanjem se izvede upotrebom YMC 30x100mm 5u (C18) koloni u 0-100% acetonitrilu (3,0% n-propanol)/100-0% voda (3,0% n-propanol) uz protok 30 mL/min. Željene frakcije se prikupe i ukoncentriraju. Dobiveni talog se ekstrahira s etil acetat/vodom. Organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, prikupe i osuše u vakuumu dajući N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid u obliku bijele krutine (0,061g, 31%): t.t. =113-115 °C; 1NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J=7,4 Hz), 6,84-6,93 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 3,86-3,88 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,3 (2H, pod HDO); MS (APCI+) =357,1; Analitički izračunato/dobiveno za C16H15F3N2O4: C, 53,94/53,97; H, 4,24/4,37; N, 7,86/7,83.
PRIMJERI 86-97
Primjeri 86 do 97 se izvode upotrebom kombinacijskih postupaka sinteze, kao što je detaljno opisano dolje u tekstu, spajanjem pojedinog alkoksiamina i pentafluorofenil estera, dobivenih postupkom opisanim gore u tekstu. Opći Postupak: Stupanj A: Niz od 2-dram viala (1 dram=3,89 g) napuni se s odgovarajućim pentafluorofenil ester diarilaminom (0,12 mmol) u obliku krutine i razrijedi s 2 mL N,N-dimetilformamidom. Upotrebom masenog dispenzora svaka reakcijska smjesa se napuni s 0,2 grama morfolina na polimerskoj smoli (komercijalno dostupno od Novabiochem ili dobiveno prema postupku opisanom u Booth i Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842). Pripreme se otopine hidroksilamin acetonida u N,N-dimetilformamidu (0,8M, 1,6 mL) i razdjele (0,1 mmol, 0,2 mL) u odgovarajuće reakcijske viale. Reakcijske smjese se zatvore s čepovima presvučenim teflonom i stave se tresti na kružnoj tresilici 5 dana na sobnoj temperaturi. 14 reakcijskih smjesa se napuni s 0,2 grama tris(2-aminoetil) amina na polimernim nosačima [Novabiochem; vidi također: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.], 0,1 grama metilizocijanata na polimernim nosačima [Novabiochem; vidi također: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] i 1 mL diklorometana. Reakcijske posude se otvore i nastave tresti dodatnih 6 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijske se smjese profiltriraju kroz Specdisk 3Å filtar i isperu s 6 mL 10% otopine metanol/diklorometana i ukoncentriraju u struji dušika.
Stupanj B: Nastali acetonid benzamidi se napune s 2 mL metanola, 0,05 mL deionizirane vode, otprilike 2 miligrama p-toluensulfonske kiseline i 0,1 gram glicerolske smole. Reakcijske posude se zatvore s čepovima presvučenim teflonom i stave tresti 17 sati. Reakcijske se smjese profiltriraju kroz Specdisk 3Å filter i isperu s 6 mL 50% metanola u diklormetanu i ukoncentriraju u struji dušika. Pročišćavanje se izvede sa svim uzoracima upotrebom SQ1600 kombi-Flash kolone uz acetonitril/vodu (0,05% trifluorooctena kiselina) kao eluens. LC/MS se izvede upotrebom CPI 120SE C18 kolone (4,6 x 50 μm) s acetonitril/vodom (0,05% trifluorooctena kiselina) kao eluens.
[image] [image]
PRIMJERI 98-235
Primjeri 98-235 se izvode upotrebom kombinirajućih postupaka sinteze, kao što je detaljno opisano dolje u tekstu, spajanjem pojedinog alkoksiamina i pentafluorofenil estera, dobivenih prema gore opisanom postupku. Opći Postupak: Svaka viala od dva dram (1 dram=3,89 g) napuni se s 100-110 mg morfolina na polimernim nosačima (3,55 mmol N/g) upotrebom dispenzera za smolu. [morfolinometil na polimernoj smoli je komercijalno dostupan (Novabiochem) ili se može dobiti prema postupku opisanom u Booth i Hodges: J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] Odgovarajuće viale se obrade sekvencijalno s 0,08 M ishodnom otopinom alkoksiamina u DMF (0,6 mL, 0,048 mmol) i 0,12 M ishodnom otopinom pentafluorofenil estera u DMF (0,48 mL, 0,0576 mmol, 1,2 ekv.). Viale se zatvore s čepovima presvučenim teflonom i tresu se na kružnoj tresilici na sobnoj temperaturi. Nakon 48 sati, reakcijske smjese se obrade s tris(2-aminoetil)aminom na polimernim nosačima (100 mg, 4,28 mmol/g) [Novabiochem; vidi također: Booth, R. J.; Hodges, J. C. J Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4842.] i diklorometanom (1,0 mL). Viale se ponovo zatvore i tresu dodatnih 6 sati. Krutine se uklone filtracijom kroz Speckdisc 3A filtar i isperu s 10% otopinom metanol-diklorometana (3 x 2mL). Filtrati se ukoncentriraju u struji dušika i pročiste HPLC upotrebom SQ1600 kombiflash kolone uz acetonitril/vodu (0,05% trifluorooctena kiselina) kao eluens. LC/MS se učini upotrebom CPI 120SE C18 kolone (0,0046 x 0,050 mm) uz acetonitril/vodu (0,05% trifluorooctena kiselina) kao eluens.
[image] [image]
[image] [image] [image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image]
[image] [image] [image]
[image] [image] [image]
[image]
PRIMJER 236
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid
Stupanj A: N-Boc-O-Benzil-1-Serin (8,86 g, 30,0 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu (94 mL) i nastala otopina ohladi se u 0 °C ledenoj kupki. Odjednom se doda metil jodid (15,0 mL, 241 mmol). Nakon 5 minuta doda se natrij hidrid (60 % disperzija u mineralnom ulju, 3,6 g, 90 mmol) u tri obroka u vremenu od 10 minuta. Nastala reakcijska smjesa miješa se u atmosferi dušika tijekom 76 sati, a za to vrijeme temperatura kupke za hlađenje se održava na 0 °C. Reakcijska smjesa razrijedi se s hladnim (0-5 °C) etil acetatom (150 mL) i doda se voda (1,5 mL) u obrocima tijekom 10 minuta. Kupka za hlađenje ostavi se preko noći da se temperatura u njoj polagano povisi na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se ukoncentrira u viskozno ulje na rotacijskom evaporatoru bez zagrijavanja. Talog se razdijeli između etera (100 mL) i vode (300 mL). Eterski sloj se dalje ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (150 mL). Spojeni vodeni dijelovi se zakisele na pH 3 pomoću vodene otopine limunske kiseline (2 M) i ekstrahiraju se s etil acetatom (3 x 150 mL). Spojeni ekstrakti se isperu s vodom (2 x 150 mL) i 5% vodenom otopinom natrij tiosulfata (150 mL), osuše pomoću magnezij sulfata i ukoncentriraju na rotacijskom evaporatoru (bez zagrijavanja) dajući (S)-3-Benziloksi-2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-propionsku kiselinu u obliku viskoznog, bezbojnog ulja (8,98 g).
Stupanj B: Dobivena kiselina u stupanju A (8,95 g, 28,9 mmol) se otopi u metanolu (50 mL) i diklorometanu (50 mL). Nastala otopina se ohladi na 0 °C. Doda se trimetilsilildiazometan (2,0 M u heksanu, 26 mL) u obrocima tijekom 1 sata i nastala reakcijska smjesa miješa se dodatnih sat vremena na 0 °C. Doda se dodatna količina trimetilsilildiazometana (2,0 M u heksanu, 3 mL) i reakcijska smjesa se miješa dodatnih 30 minuta na 0 °C. Reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu, vodeći obzira da se otopina ne zagrije iznad 20 °C. Preostala se tekućina otopi u tetrahidrofuran-metanolu (3:1, 200 mL), a nastala otopina se ohladi na 0 °C. Doda se otopina litij borohidrida (2,0 M u tetrahidrofuranu, 20 mL) u obrocima tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa se miješa se dodatnih 1 sat na 0 °C i 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se dodatna količina otopine litij borohidrida (20 mL) i reakcijska smjesa se miješa preko noći. Oprezno se doda voda (30 mL) uz snažno miješanja. Nakon smanjenja razvijanja plina doda se 50% vodena otopina natrij hidroksida (1 mL) i nastavi se miješanje 20 minuta. Reakcijska smjesa se ukoncentrira u vakuumu na oko 1/4 volumena i razrijedi s etil acetatom (300 mL) te ispere s vodom (50 mL), zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (50 mL) i zasićenom otopinom soli (50 mL). Ekstrakti se osuše pomoću magnezij sulfata i ukoncentriraju u vakuumu. Kromatografijom preostalog ulja (40% etil acetat u heksanu) na koloni silikagela dobiva se produkt terc-butil ester ((R)-1-Benziloksimetil-2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline (6,02 g, 68% iz N-Boc-O-Benzil serina) u obliku bezbojnog ulja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,28 (m, 5H), 4,55 (ABkvartet, J=8,0 Hz, Δν=16,4 Hz, 2H), 4,13 (br s, 1H), 3,85-3,55 (cm, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); [α]D=+77 (metanol, c=1 mg/mL); MS (APCI+) 296,2 (M+1, 10%), 222,1 (M+l-C4H10O, 60%), 196,1 (M+1-C5H8O2, 100%).
Stupanj C, D: Prema postupku opisanom u dobivanju 74, terc-butil ester ((R)-1-Benziloksimetil-2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline može se konvertirati u terc-butil ester ((S)-2-Aminooksi-1-benziloksimetil-etil)-metil-karbaminske kiseline.
Stupanj E: Terc-butil ester [(S)-1-Benziloksimetil-2-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline može se dobiti iz terc-butil estera ((S)-2-Aminooksi-1-benziloksimetil-etil)-metil-karbaminske kiseline i 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema postupku opisanom u primjeru 80, Stupanj A.
Stupanj F: Obrađivanjem produkta dobivenog u stupanju E s jodotrimetilsilanom nakon čega slijedi miješanje s vodenom otopinom klorovodične kiseline dobiva se 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid, koji može biti izoliran kao farmaceutski prihvatljiva sol.
PRIMJER 237
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi-benzamid
Stupanj A: Postupkom terc-butil estera ((R)-1-Benziloksimetil-2-hidroksi-etil)-metil-karbaminske kiseline s terc-butildimetilsilil kloridom i imidazolom u dimetilformamidu dobiva se terc-butil ester [(S)-1-Benziloksimetil-2-(terc-butil-dimetil- silaniloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline.
Stupanj B: Izlaganjem spoja dobivenog u stupanju A atmosferi vodika pod pritiskom u prisutnosti aktiviranog paladija na ugljenu dobiva se terc-butil ester [(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1-hidroksimetil-etil]-metil-karbaminske kiseline.
Stupanj C, D: Spoj dobiven u stupanju B može se konvertirati u terc-butil ester [(S)-1-Aminooksimetil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etil]-metil-karbaminske kiseline prema općem postupku opisanom u dobivanju 74.
Stupanj E: Terc-butil ester [(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-1-({1-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-metanoil}-aminooksimetil)-etil]-metil-karbaminske kiseline može se dobiti prema postupku opisanom u primjeru 80, stupanj A.
Stupanj F: Postupkom produkta iz stupanja E s jodotrimetilsilanom nakon čega slijedi miješanje s tetrabutilamonij fluoridom dobiva se 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid, koji se može izolirati kao farmaceutski prihvatljiva sol.
PRIMJER 238
(S )- i (R)-5-Kloro-3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid
(S)- i (R)-5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid mogu se dobiti iz 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema analognim postupcima redom opisanim u primjerima 236 i 237.
PRIMJER 239
(S)- i (R)-5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid
(S)- i (R)-5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid mogu se dobiti iz 5-kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzojeve kiseline prema analognim postupcima redom opisanim u primjerima 236 i 237.
PRIMJER 240
3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metilamino-propoksi)-benzamid
Stupanj A: N-(terc-butoksikarbonil)-N-metil-2,3-epoksipropilamin (dostupan prema postupku iz literature: Edwards, M. L.; Snyder, R. D.; Stemerick, D. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 2414) može se konvertirati u terc-butil ester (3-aminooksi-2-hidroksi-propil)-metil-karbaminske kiseline prema općem postupku opisanom u primjeru 56.
Stupanj B, C: 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metilamino-propoksi)-benzamid može se dobiti iz terc-butil estera (3-aminooksi-2-hidroksi-propil)-metil-karbaminske kiseline i 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzojeve kiseline prema općem postupku opisanom u primjeru 236, stupnjevi E i F.
PRIMJER 241
Stanični test za mjerenje MEK inhibicije
Procjena spojeva kao MEK inhibitora se izvodi pomoću testa koji mjeri njihovu sposobnost inhibiranja fosforilacije MAP kinaze (ERK) u stanicama karcinoma debelog crijeva glodavaca 26 (C26). Budući da ERK1 i ERK2 predstavljaju jedine poznate supstrate za MEK, mjerenje inhibicije fosforilacije ERK u stanicama daje direktno očitanje stanične MEK inhibicije spojevima ovog izuma. Ukratko, test uključuje obrađivanje eksponencijalno rastućih C26 stanica s različitim koncentracijama testiranog spoja (ili kontrolom nositelja) tijekom jednog sata na 37 °C. Stanice se zatim isperu od spoj/nositelja i liziraju u otopini koji sadrži 70 mM NaCl, 50 mM glicerol fosfata, 10 mM HEPES, pH 7,4, 1% Triton X-100, 1 mM Na3VO4, 100 μM PMSF, 10 M leupeptina i 10 M pepstatina. Supernatanti se zatim podvrgnu gel elektroforezi i Western blotu upotrebom primarnih antitijela koja prepoznaju dvostruko fosforilirane ERK1 i ERK2. Za procjenu ukupnog MAPK nivoa, nastale mrlje se naknadno sastružu s ploče i ponovo ispitaju s 1:1 smjesom poliklonalnih antitijela koja prepoznaju nefosforilirane ERK1 i ERK2.
Dobiveni rezultati inhibicije prema gore opisanom postupku prikazani su u tablici 1. Ako je nekoliko koncentracija inhibitora određivano, IC50 vrijednosti (koncentracija koja daje 50% inhibicije) određuju se grafički iz doza učinak krivulje za% inhibicije, a inače je prikazan postotak inhibicije mjerenih koncentracija.
Tablica 8. Stanična inhibicija fosforilacije ERK spojevima ovog
izuma
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
PRIMJER 242
Edem stopala na modelu štakora induciran algom Carrageenom (CFE)
Uzgojeni mužjaci Wistar štakora (135-150 g, Charles River Laboratorij) oralno su dozirani s 10 ml/kg spoja nosača ili testiranog spoja jedan sat prije unosa suspenzija algi carrageena izloženih ultrazvuku (1 mg/0,1 ml otopine soli). Carrageen se injektira u donji dio desnog stražnjeg stopala. Veličina stopala se odredi pletizmografijom žive odmah nakon injektiranja i ponovo pet sati nakon injektiranja suspenzije algi. Postotak inhibiranja nastanka edema se odredi, a ID40 se izračuna linarnom regresijom. Razlike u oticanju u usporedbi s kontrolnim životinjama se odrede pomoćuanalizom jednosmjernom ANOVOVOM nakon koje slijedi Dunnettov test.
PRIMJER 243
Artritis miševa induciran kolagenom
Artritis induciran kolagenom tipa II (CIA) kod miševa je pokusni model za artritis koji ima nekoliko patoloških, imunoloških i genetičkih zajedničkih osobina s reumatoidnim artritisom. Bolest je izazvana imunizacijom DBA/1 miša s 100 μg kolagena tipa II, koji je glavna komponenta zglobne hrskavice, unesenim intradermalno Freundovim pomoćnim sredstvom. Podložnost bolesti je regulirana prema razredu II MHC lokusu gena, koji je odgovarajuće povezan s reumatoidni artritis s HLA-DR4.
U većine imuniziranih miševa razvije se progresivni i upalni artritis, karakterističan po povećanju stopala sve do 100%. Testirani spoj je unesen miševima u količinskom rasponu kao što su 20, 60, 100 i 200 mg/kg tjelesne težine/dan. Trajanje testa može biti nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, kao što je 40, 60 ili 80 dana. Indeks kliničkih rezultata je upotebljen za procjenu progresije bolesti od eritema i edema (stadij 1), iskrivljenosti zgloba (stadij 2), do ankiloze zgloba (stadij 3). Varijabilnost bolesti je u tome da može zahvatiti jedno ili sva stopala kod životinje, rezultirajući rezultatom 12 kao ukupno mogućim rezultatom za svakog miša. Histopatologija zgloba zahvaćenog artritisom pokazuje upalu sinovijalnih membrana, zadebljanje zglobne kapsule i eroziju hrskavice i kostiju. Kod svih ozljeda miša koje su CIA podložne, antitijela jako reagiraju na kolagen tipa II, a postoji i označeni stanični odgovor na CII.
PRIMJER 244
SCW inducirani artritis pojedinačnog zgloba
Artritis je uzrokovan postupkom koji je opisao Schwab, i suradnici, Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991) s manjim promjenama. Štakori su primili 6 μg SCW izloženog ultrazvuku [u 10 μl Dulbeccovog PBS (DPBS)] pomoću intrazglobne injekcije 0. dan u desni goljenični zglob. 21. dan i. v. su primili DTH s 100 μg SCW (250 μl). Za oralna ispitivanja spojevi su suspendiraju u nosaču (0,5% hidroksipropil-metilceluloza/0,2% Tween 80), izloženo ultrazvuku i primjenjene dva puta dnevno (10 ml/kg volumena) s početkom 1 sat prije reaktivacije sa SCW. Spojevi su dani u količinama između 10 i 500 mg/kg tjelesne težine/dan, npr. 20, 30, 60, 100, 200 i 300 mg/kg/dan. Mjerenja edema su izvedena određivanjem baznih volumena senzibiliziranih stražnjih stopala prije reaktivacije 21. dana i usporedbom sa sljedećim mjerenjima volumena, npr 22., 23., 24. i 25. dana. Volumen stopala je određen pletizmografijom žive.
PRIMJER 245
Model transplantacije uho-srce na mišu
Fey, T. A. i suradnici opisuju postupke za transplantaciju srčanog transplantata razdvojenog srca mladunčeta u ušnu školjku miševa ili štakora (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Spojevi su otopljeni u otopini koja sadrži kombinaciju apsolutnog etanola, 0,2% hidroksipropil metilceluloze u vodi, propilen glikola, kremofora i dekstroze ili neko drugo otapalo ili sredstvo suspenzije. Miševi su tretirani oralno ili intraperitonealno jednom, dva puta ili tri puta dnevno od dana transplantacije (dan 0) kroz 13 dana ili do dana odbacivanja transplantata. Štakori su dozirani jednom, dva puta ili tri puta dnevno od dana 0 do 13 dana. Svaka životinja je anestezirana i učinjen je rez na bazi uha primatelja, rezanjem samo dorzalnog epidermisa i dermisa. Rez je raširen do hrskavice paralelne s glavom i dovoljno široko prilagođavajući ga za odgovarajuće bušenju kod štakora ili umetanje instrumenta u miša. Mladunče miša ili štakora starije manje od 60 sati je anestezirano i cervikalno dislocirano. Srce je uklonjeno iz prsa, isprano sa slanom vodom, razrezano uzdužno na dva dijela sa skalpelom te isprano sa sterilnom otopinom soli. Srčani dio donora se stavi u formirani tunel pomoću instrumenta za umetanje i zrak ili zaostala tekućina se nježno istisne iz tunela laganim pritiskom. Ne zahtjevaju se šavovi, prijanjajuće spajanje, previjanje ili tretman s antibioticima.
Implantati su proučeni 10-20 puta povećani sa stereoskopskim secirajućim mikroskopom bez anestezije. Primatelj čiji implantati vidljivo ne kucaju mogu se anestezirati zbog procjene prisutnosti električne aktivnosti upotrebom Grass E-2 platinske podkožne mikroelektrode postavljene ili u ušnoj školjci ili direktno u transplantat i tahograf. Implantati mogu biti ispitani 1-4 puta na dan tijekom 10, 20, 30 ili više dana. Sposobnost testiranog spoja za smanjenje simptoma odbacivanja transplanta može se usporediti s kontrolnim spojem kao što su ciklosporin, takrolimus ili oralno primjenjen lefluonomid.
PRIMJER 246
Analgetska aktivnost spojeva ovog izuma određivana je testom na štakorima. Štakorima težine od 175 do 200 g injektirana je alga carrageena (2% u 0,9% vodenoj otopini natrij klorida, 100 μL volumen injekcije) u jastučić na stopalu jednog stražnjeg uda. Štakori su smješteni na staklenu ploču uz osvjetljavanje iz halogene lampe postavljene direktno ispod injektirane stopala. Mjeri se vrijeme (u sekundama) od početka osvjetljavanja do trenutka kada štakor povuče stražnji ud sa staklene ploče i označava se kao latentnost povlačenja stopala (LPS). Ljekovita supstanca je dana oralno pomoću injekcije za oralno hranjenje 21⁄2 sata nakon injektiranja alge carrageene u stopalo. LPS se mjeri prije injektiranja carrageene, neposredno prije injektiranja lijeka i 1, 2 (a ponekad 3) sata nakon injektiranja lijeka.
Carrageena (polisaharid ekstrahiran iz morske trave) uzrokuje sterilnu upalu kada se injektira pod kožu. Injekcija u štakorsko stopalo uzrokuje neznatne ili nespontane promjene ponašanja u vezi s boli ali uzrokuje pojačanu osjetljivost na bol (promjene ponašanja većeg intenziteta kao reakciju na bol nego što je očekivano) na periferni toplinski ili mehanički podražaj. Ta pojačana osjetljivost na bol je maksimalna 2 do 3 sata nakon injektiranja. Liječenje štakora s različitim analgeticima smanjuje pojačanu osjetljivost na bol mjerenu na ovakav način, a to je uobičajeni test za određivanje analgetične aktivnosti na štakorima. (Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988;32:77-88 i Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain 1987;28:99-108). Neliječeni štakori imaju LPS oko 10 sekundi. Injektiranje carrageene smanjuje LPS na oko 3 sekunde tijekom barem 4 sata, ukazujući na pojačanu osjetljivost na bol uzrokovanu toplinom. Inhibiranje reakcije carrageenom uzrokovane termalne pojačane osjetljivosti na bol određuje se prema razlici između smanjenog LPS prije davanja lijeka i sljedećeg nakon davanja lijeka, a izražava se kao postotak inhibiranja reakcije. Primjenom doza MEK inhibitora – ovisno se smanjuje pojačana osjetljivost na bol uzrokovanu toplinom (Tablica 9).
U tablici 9, doze su dane injekcijom za oralno hranjenje (PO) a postotak inhibicije reakcije je mjeren 1 sat, 2 sata ili u nekim slučajevima 3 sata nakon davanja lijeka. Inhibicija ukazuje na djelovanje analgetika.
TABLICA 9
Primjena MEK inhibitora na štakorima smanjuje termalnu preosjetljivost na bol unutar stopala uzrokovanu algom Carrageenan.
[image]

Claims (78)

1. Spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik, halogen ili nitro; R2 je vodik ili fluor; R3 je vodik ili fluor; R4 je vodik, jod, brom, klor ili fluor; R5 je vodik, halogen, hidroksi, C1-8 alkil, C1-8 alkoksi, trifluorometil ili cijano; n je 1 do 5; R6, R7, R8, R9 i R10 su neovisno vodik, C1-8 alkil, C3-8 cikloalkil, hidroksi, C1-8 alkoksi, perhalo(C1-3)alkil, hidroksi(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, [(C1-4)alkil]2aminometil, (C2-7)heterocikl(C1-5)alkil ili ariloksi(C1-5)alkil ili mogu biti neovisno povezani tvoreći ciklički prsten od 3-10 članova koji eventualno sadrži dodatne heteroatome odabrane iz skupine koju čine O, S, NH i N-alkil, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani za n > 1; Ra i Rb su neovisno vodik ili C1-4 alkil; W je O ili NRa; R11 je vodik, C1-8 alkil, C2-6 alkenil, C3-8 cikloalkil, hidroksi(C1-8)alkil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, fenil, C2-7 heteroaril, (C1-8)alkilkarbonil, (fenil)karbonil, (fenil)(C1-3 alkil)karbonil, ili trifluoro(C1-6)alkil; pri čemu gore navedene alkilne, alkoksi, cikloalkilne, heteroarilne i fenilne skupine mogu biti eventualno supstituirane s 1 do 5 supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine hidroksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino, halogen, cijano, (C1-3)alkoksi, COOR, OCORa, CONRaRb, NRaCORb, SO, SO2, SO4 i SO2NRaRb; i njegove farmaceutski prihvatljive soli, (C1-6) amidi i (C1-6) esteri; pod uvjetom da kada R11 je fenil i n je 1, W ne može biti O; sljedeći uvjet je da spoj nije 5-Bromo-N-(2-dietilamino-etoksi)-3,4-difluoro-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-N-(2-dimetilamino-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; ili 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-dimetilamino-etoksi)-3,4-difluoro-benzamid.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da: halogen je fluor, brom ili klor.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R2 je fluor.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R3 je fluor.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R4 je jod.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R5 je fluor, klor ili metil.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: n je 1 ili 2.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R6, R7, R8, R9, R10 i R11 su vodik.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R6, R7, R8, R9 i R10 su vodik.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R6, R7, R9, R10 i R11 su vodik.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: W je kisik.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: W je NRa a Ra je vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R11 je metil ili fenil.
15. Spoj prema zahtjevu 1, pri čemu je spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen; R5 je vodik, halogen ili C1-8 alkil; R6, R7, R8, R9 i R10 su neovisno vodik, C1-8 alkil, hidroksi, C1-8 alkoksi, perhalo(C1-8)alkil, (C2-7)heterocikl(C1-5)alkil ili ariloksi(C1-5)alkil ili mogu biti neovisno povezani tvoreći ciklički prsten s 3-10 članova eventualno koji sadrži dodatne heteroatome odabrane iz skupin koju čine O, S, NH i N-alkil, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani za n>1; i R11 je vodik, C1-8 alkil, C2-6 alkenil, (C1-5)alkoksi(C1-5)alkil, fenil, (C1-8)alkilkarbonil ili trifluoro(C1-6)alkil.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R1 je vodik.
17. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R3 je vodik.
18. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R3 je fluor.
19. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R4 je jod.
20. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R5 je fluor, klor ili metil.
21. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: n je 1 ili 2.
22. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R6, R7, R8, R9, R10 i R11 su vodik.
23. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R6, R7, R8, R9 i R10 su vodik.
24. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R6, R7, R9, R10 i R11 su vodik.
25. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: W je O.
26. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: W je NRa a Ra je vodik.
27. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da: R11 je metil ili fenil.
28. Spoj prema zahtjevu 1, pri čemu je spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen; R5 je fluor, klor ili metil; i n je 1 ili 2.
29. Spoj prema zahtjevu 1, pri čemu je spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen; i R5 je fluor, klor ili metil.
30. Spoj prema zahtjevu 1, pri čemu je spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen; i R5 je fluor, klor ili metil.
31. Spoj prema zahtjevu 1, pri čemu je spoj prikazan formulom [image] naznačen time, da: R1 je vodik ili halogen; i R5 je fluor, klor ili metil.
32. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje spoj prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
33. Postupak liječenja proliferativne bolesti kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
34. Postupak prema zahtjevu 33, naznačen time, da proliferativna bolest je odabrana iz skupine koju čine tumor, restenoza, psoriaza i ateroskleroza.
35. Postupak liječenja psoriaze kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
36. Postupak liječenja tumora kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
37. Postupak prema zahtjevu 36, naznačen time, da tumor je povezan s MEK.
38. Postupak prema zahtjevu 36, naznačen time, da tumor je tumor mozga, grudi, pluća, ovarija, pankreasa, prostate, bubrega ili završetka debelog crijeva.
39. Postupak liječenja osteoartritisa kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
40. Postupak liječenja reumatoidnog artritisa kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
41. Postupak liječenja zatajenja srca kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
42. Postupak liječenja kronične boli kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
43. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da kronična bol je odabrane iz skupine koju čine neuropatska bol, idiopatska bol i bol povezana s kroničnim alkoholizmom, deficitom vitamina, uremijom i hipotiroidizmom.
44. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da kronična bol je povezana s upalom.
45. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da kronična bol je povezana s artritisom.
46. Postupak prema zahtjevu 42, naznačen time, da kronična bol je povezana s postoperativnom boli.
47. Postupak liječenja neuropatske boli kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
48. Postupak prema zahtjevu 47, naznačen time, da neuropatska bol je povezana sa stanjem odabranim iz skupine koju čine upala, postoperativna bol, fantomska bol uda, bol od opekline, giht, neuralgija živca trigeminusa, akutni herpes i postherpesna bol, kauzalgija, dijabetička neuropatija, otrgnuće pleksusa, neurom, upala krvnih žila, virusna infekcija, ozljeda nastala zgnječenjem, ozljeda nastala stezanjem, ozljeda tkiva, amputacija uda, postoperativna bol, bol kod artritisa i ozljeda živaca između perifernog živčanog sustava i središnjeg živčanog sustava.
49. Postupak liječenja tumora kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1 u kombinaciji s terapijom zračenjem.
50. Postupak liječenja tumora kod pacijenta koji ima potrebu za takvim postupkom, naznačen time, da uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1 u kombinaciji s barem jednim kemoterapeutskim sredstvom.
51. Postupak prema zahtjevu 50, naznačen time, da kemoterapeutsko sredstvo je inhibitor mitoze.
52. Postupak prema zahtjevu 51, naznačen time, da inhibitor mitoze je odabran iz skupine koju čine paclitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin i vinflunin.
53. Kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 7,1, 19,2 ili 32,1.
54. Kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 7,1, 19,2 i 32,1.
55. Kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 7,1, 14,1, 15,3, 15,8, 16,9, 18,1, 19,2, 20,3, 21,4, 22,3, 23,4, 24,5, 25,5, 26,2, 26,8, 27,8, 28,3, 29,5, 32,1, 33,2, 33,6, 40,0, 42,9 i 44,1.
56. Kristalični oblik I N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 7,078, 14,123, 15,280, 15,836, 16,880, 18,082, 19,162, 20,279, 21,360, 22,325, 23,400, 24,522, 25,480, 26,159, 26,801, 27,842, 28,280, 29,475, 32,118, 33,248, 33,645, 40,008, 42,885 i 44,095.
57. Kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2 fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 11,6, 12,6 ili 24,9.
58. Kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 11,6, 12,6 i 24,9.
59. Kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2 fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 11,6, 12,6, 15,6, 17,3, 17,9, 20,3, 21,1, 22,1, 24,9, 25,9, 26,7, 27,8, 30,1, 30,9, 33,8, 35,4, 38,2, 39,3, 40,8, 41,6, 43,6 i 47,0.
60. Kristalični oblik II N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2 fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 11,582, 12,598, 15,622, 17,302, 17,886, 20,345, 21,140, 22,137, 24,855, 25,885, 26,699, 27,842, 30,059, 30,948, 33,799, 35,399, 38,242, 39,282, 40,755, 41,641, 43,570 i 46,958.
61. Kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 10,6, 13,7, 19,0 ili 23,7.
62. Kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,6, 13,7, 19,0 i 23,7.
63. Kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,6, 13,7, 14,6, 17,3, 18,0, 18,2, 98,0, 19,3, 20,1, 21,0, 21,9, 22,4, 23,7, 24,0, 24,9, 26,3, 27,6, 28,0, 30,1, 32,1, 32,3, 32,9, 35,8 i 37,7.
64. Kristalični oblik I N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,560, 13,720, 14,619, 17,258, 17,958, 18,219, 18,998, 19,258, 20,142, 21,002, 21,940, 22,360, 23,680, 24,043, 24,919, 26,278, 27,603, 28,024, 30,100, 32,142, 32,298, 32,938, 35,841 i 37,660.
65. Kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 5,5 ili 19,6.
66. Kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 5,5 i 19,6.
67. Kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 5,5, 10,7, 16,5, 19,6, 22,0, 22,5, 23,6, 24,1, 25,0, 26,2, 27,6, 29,1, 30,5, 31,7, 33,3 i 39,0.
68. Kristalični oblik II N-[(R)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 5,482, 10,721, 16,478, 19,563, 22,019, 22,478, 23,621, 24,100, 24,959, 26,181, 27,621, 29,081, 30,476, 31,698, 33,263 i 39,020.
69. Kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 10,5, 13,7, 19,0 ili 23,6.
70. Kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,5, 13,7, 19,0 i 23,6.
71. Kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 i 44,600.
72. Kristalični oblik I N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 10,548, 13,703, 17,887, 18,958, 20,122, 21,950, 22,321, 23,640, 24,803, 26,244, 27,570, 28,000, 29,566, 32,234, 32,769, 35,804, 37,641, 41,402, 41,956 i 44,600.
73. Kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 5,6 ili 19,6.
74. Kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži barem jednu od sljedećih 2θ vrijednosti određenih upotrebom CuKα zračenja: 5,6 i 19,6.
75. Kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 5,6, 10,7, 16,5, 19,6, 20,9, 22,0, 23,7, 24,2, 25,0, 26,2, 27,7, 28,0, 29,1, 31,7, 32,8, 33,3, 34,1, 42,0 i 42,3.
76. Kristalični oblik II N-[(S)-2,3-Dihidroksi-propoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamida, naznačen time, da rentgenska strukturna analiza praha sadrži sljedeće 2θ vrijednosti određene upotrebom CuKα zračenja: 5,550, 10,763, 16,485, 19,636, 20,922, 22.,043, 23,683, 24,153, 24,996, 26,236, 27,680, 28,037, 29,120, 31,718, 32,794, 33,314, 34,085, 41,999 i 42,278.
77. Spoj naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid; hidroklorid; N-((R)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; N-((S)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 5-Kloro-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid; i 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid.
78. Spoj naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 4-Fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-fenilamino)-benzamid; 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-4,5-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-benzamid; 4-Fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(4-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-benzamid; N-(2,2-Dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; N-(2,2-Dimetil-1,3-dioksinan-5-iloksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzamid; N-((R)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; N-((S)-2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 5-Kloro-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-N-((S)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-N-((R)-2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-viniloksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-3-metil-butoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metilamino-etoksi)-benzamid; hidroklorid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-etoksi]-benzamid; hidroklorid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-hidroksi-etoksi)-N-metil-benzamid; Octena kiselina 2-[3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzoilaminooksi]-etil ester; [3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-fenil]-(4-hidroksi-izoksazolidin-2-il)-metanon; 5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4,5-trifluoro-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; N-(2,3-Dihidroksi-propoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-N-(2,3-dihidroksi-propoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4,5-trifluoro-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-benzamid; N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; N-(3,4-Dihidroksi-butoksi)-3,4,5-trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-N-(3,4-dihidroksi-butoksi)-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-butoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-metoksi-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-fenoksi-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-[2-(2-metoksi-etoksi)-etoksi]-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 4,5-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(1-hidroksimetil-ciklopropilmetoksi)-benzamid; 2-(2,4-Difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid; 5-Kloro-2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid; 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid; 2-(4-Kloro-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroksi-3-metoksi-propoksi)-benzamid; 3,4,5-Trifluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 2-(2-Kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 5-Bromo-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-fenilamino-etoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((S)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-((R)-3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid; (S)-5-Kloro-3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid; (R)-5-Kloro-3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid; (S)-5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid; (R)-5-Kloro-2-(2-kloro-4-jodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(3-hidroksi-2-metilamino-propoksi)-benzamid i 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-N-(2-hidroksi-3-metilamino-propoksi)-benzamid.
HR20030083A 2000-07-19 2003-02-06 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids HRP20030083A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21937200P 2000-07-19 2000-07-19
PCT/US2001/022331 WO2002006213A2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030083A2 true HRP20030083A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=22819013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030083A HRP20030083A2 (en) 2000-07-19 2003-02-06 Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6960614B2 (hr)
EP (1) EP1301472B1 (hr)
JP (1) JP3811775B2 (hr)
KR (1) KR100773621B1 (hr)
CN (1) CN1219753C (hr)
AP (2) AP2001002217A0 (hr)
AR (2) AR033542A1 (hr)
AU (2) AU2001273498B2 (hr)
BG (1) BG66386B1 (hr)
BR (1) BRPI0112584B8 (hr)
CA (1) CA2416685C (hr)
CZ (1) CZ303815B6 (hr)
DK (1) DK1301472T3 (hr)
DZ (1) DZ3401A1 (hr)
EA (1) EA005818B1 (hr)
EC (1) ECSP034430A (hr)
EE (1) EE05450B1 (hr)
ES (1) ES2461854T3 (hr)
GE (1) GEP20053496B (hr)
GT (1) GT200100141A (hr)
HK (1) HK1055943A1 (hr)
HR (1) HRP20030083A2 (hr)
HU (1) HU230251B1 (hr)
IL (1) IL153817A0 (hr)
IS (1) IS6666A (hr)
MA (1) MA26930A1 (hr)
MY (1) MY151458A (hr)
NO (1) NO328436B1 (hr)
NZ (1) NZ524120A (hr)
OA (1) OA12333A (hr)
PA (1) PA8522601A1 (hr)
PE (1) PE20020664A1 (hr)
PL (1) PL203387B1 (hr)
PT (1) PT1301472E (hr)
SI (1) SI1301472T1 (hr)
SK (1) SK288317B6 (hr)
SV (1) SV2002000563A (hr)
TN (1) TNSN01108A1 (hr)
TW (1) TWI311551B (hr)
UA (1) UA76425C2 (hr)
WO (1) WO2002006213A2 (hr)
YU (1) YU2503A (hr)
ZA (1) ZA200300348B (hr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
WO2002102232A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 The Regents Of The University Of California A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP2005526820A (ja) * 2002-04-09 2005-09-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 慢性痛の処置のためのｍｍｐ７モジュレーターを含む組成物
BR0316238A (pt) * 2002-11-15 2005-10-11 Warner Lambert Co Quimioterapia de associação compreendendo um inibidor de mek e capecitabina para tratamento de câncer
US7378233B2 (en) 2003-04-12 2008-05-27 The Johns Hopkins University BRAF mutation T1796A in thyroid cancers
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
EP1674452A4 (en) * 2003-09-19 2007-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NOVEL 4-PHENYLAMINO-BENZALDOXIME DERIVATIVE AND ITS USE AS MEK INHIBITOR
EP1682495A1 (en) * 2003-10-21 2006-07-26 Warner-Lambert Company LLC Polymorphic form of n- (r)-2,3-dihydroxy-propoxy -3,4-d ifluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1882347A (zh) 2003-11-21 2006-12-20 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
UA89035C2 (ru) * 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
ES2397825T3 (es) 2004-06-11 2013-03-11 Japan Tobacco, Inc. Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H-pirido[2,3-d]pirimidina y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
US7732472B2 (en) * 2004-08-18 2010-06-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
SI1802579T1 (sl) * 2004-10-20 2014-03-31 Merck Serono Sa Derivati 3-arilaminopiridina
WO2006061712A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
EP1967516B1 (en) * 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2006134469A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Warner-Lambert Company Llc Methods of preparing mek inhibitor
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
WO2007042885A2 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination comprising methotrexate and a specified inhibitor of mek1 and mek2
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2007054556A1 (de) 2005-11-11 2007-05-18 Æterna Zentaris Gmbh Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0713555A2 (pt) 2006-07-06 2012-03-20 Array Biopharma, Inc. ciclopenta [d] pirimidinas como inibidores de akt protéina cinase
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
KR101475088B1 (ko) * 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
EA200970407A1 (ru) 2006-10-23 2009-12-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназ mapk/erk
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
US8258152B2 (en) 2007-06-12 2012-09-04 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008272830B8 (en) 2007-07-05 2013-12-12 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692506C (en) 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
NZ585306A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Genentech Inc 8-Anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
AU2008341680A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins as MEK kinase inhibitors
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
NZ586346A (en) 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010003022A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Isoindolone derivatives as mek kinase inhibitors and methods of use
JP5544358B2 (ja) 2008-07-01 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法
CA2732828C (en) 2008-08-04 2017-06-13 Merck Patent Gmbh Phenylamino isonicotinamide compounds
US8350026B2 (en) 2008-08-27 2013-01-08 Leo Pharma A/S VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
US8278105B2 (en) * 2008-09-09 2012-10-02 University Of Southern California Induction, propagation and isolation of liver progenitor cells
WO2010051933A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
AU2010298277B2 (en) * 2009-09-23 2014-07-03 Novartis Ag Combination
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
WO2011047796A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
SG182297A1 (en) 2009-12-31 2012-08-30 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
AU2011224410B2 (en) 2010-03-09 2015-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
JP6182456B2 (ja) 2010-12-22 2017-08-23 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 単細胞選別のための細胞培養プラットホームおよびｉＰＳＣの再プログラミングの増強
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
CN102649773A (zh) * 2011-02-23 2012-08-29 苏州波锐生物医药科技有限公司 氨基芳香烃类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
HUE036513T2 (hu) 2011-04-01 2018-07-30 Genentech Inc AKT inhibitor vegyület és abirateron kombinációja terápiás kezelésekben való alkalmazásra
PL2710018T3 (pl) 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2714039A1 (en) * 2011-05-23 2014-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
ES2597052T3 (es) 2011-05-25 2017-01-13 Université Paris Descartes Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
MX2014002471A (es) 2011-08-31 2014-03-27 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de los inhibidores de p13k y mek.
WO2013067162A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN102532089B (zh) * 2011-12-22 2014-05-14 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备手性甘油醇缩丙酮的方法
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
CN103204822B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
CN104837826B (zh) 2012-10-12 2018-07-27 埃克塞里艾克西斯公司 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
WO2014078669A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of mek
UA115250C2 (uk) 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
JP6315848B2 (ja) 2013-03-13 2018-04-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2968375B1 (en) * 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968590B1 (en) 2013-03-15 2018-09-05 Novartis AG Antibody drug conjugates
JP6863742B2 (ja) * 2013-09-11 2021-04-21 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド 新規アントラニルアミドとその使用
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
BR112016010564A2 (pt) 2013-11-11 2017-10-10 Amgen Inc terapia de combinação incluindo um inibidor de mdm2 e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para tratamento de cânceres
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20240091064A (ko) 2014-03-04 2024-06-21 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9982045B2 (en) 2014-08-12 2018-05-29 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CN108064244B (zh) 2014-11-14 2021-09-17 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
KR102534028B1 (ko) 2014-12-23 2023-05-19 노파르티스 아게 트리아졸로피리미딘 화합물 및 그의 용도
US10626372B1 (en) 2015-01-26 2020-04-21 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN104906081A (zh) * 2015-05-25 2015-09-16 上海中医药大学附属曙光医院 一种化合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
RU2020142739A (ru) 2015-08-28 2021-01-15 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017078807A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
EP4249074A3 (en) 2015-11-04 2024-01-10 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
WO2017127729A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
AU2017226389B2 (en) 2016-03-04 2023-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
CN109906224B (zh) 2016-06-20 2022-02-25 诺华股份有限公司 三唑吡啶化合物及其应用
EP3472168B1 (en) 2016-06-20 2024-01-10 Novartis AG Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
US10919877B2 (en) 2016-07-06 2021-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
JP7098615B2 (ja) 2016-12-05 2022-07-11 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
KR20200089286A (ko) 2017-11-16 2020-07-24 노파르티스 아게 조합 요법
PL3769765T3 (pl) 2018-03-19 2024-06-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alkilosiarczan sodu
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JOP20210001A1 (ar) 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
KR102643582B1 (ko) 2018-07-25 2024-03-05 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
PT3837256T (pt) 2018-08-17 2023-05-23 Novartis Ag Compostos e composições de ureia como inibidores de smarca2/brm-atpase
US20210346527A1 (en) 2018-09-25 2021-11-11 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination Therapy
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021043724A1 (en) 2019-09-02 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pyrvinium for the treatment of a ras pathway mutated acute myeloid leukemia
WO2021057853A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
CA3165399A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
US20230321067A1 (en) 2020-06-23 2023-10-12 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
CN117279630A (zh) 2021-02-17 2023-12-22 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 N-((r)-2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的可分散制剂及其用途
US11084780B1 (en) 2021-02-17 2021-08-10 Springworks Therapeutics, Inc. Crystalline solids of MEK inhibitor N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
MX2023009555A (es) 2021-02-17 2023-11-10 Warner Lambert Co Composiciones de la forma iv esencialmente pura de n-((r)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feni lamino)-benzamida y usos de estas.
US11571402B2 (en) 2021-02-17 2023-02-07 Springworks Therapeutics, Inc. Dispersible formulations of N-((R)-2,3-dihydroxypropoly)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
US11066358B1 (en) 2021-02-17 2021-07-20 Warner-Lambert Company Llc Compositions of essentially pure form IV of N-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide and uses thereof
CN117083264A (zh) 2021-02-17 2023-11-17 斯普林渥克斯治疗股份有限公司 Mek抑制剂n-((r)-2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酰胺的结晶固体及其用途
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN114524753B (zh) * 2022-02-24 2024-03-26 安徽大学 一种多取代异羟肟酸衍生物的合成方法
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
US11780800B1 (en) 2022-03-17 2023-10-10 Springworks Therapeutics, Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
WO2023209611A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating cancer with a b-raf inhibitor, in particular lifirafenib
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023223205A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240307327A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Springworks Therapeutics, Inc. Dosage forms of mirdametinib

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368207A (en) * 1977-05-31 1983-01-11 Block Drug Company Inc. Higher alcohol toxicants effective against insects
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5783202A (en) * 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
AU5610398A (en) * 1997-02-28 1998-09-18 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
HUP0003731A3 (en) 1997-07-01 2002-11-28 Warner Lambert Co 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
EP1133467B1 (en) 1998-12-04 2004-09-15 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
WO2000035435A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
CA2352326A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US6054493A (en) 1998-12-30 2000-04-25 The Lubrizol Corporation Emulsion compositions
JP2002534381A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
JP2001055376A (ja) 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
NZ513433A (en) * 1999-01-13 2003-05-30 Warner Lambert Co Benzoheterocycles, their use as MEK inhibitors and use in treating proliferative diseases such as cancer
TR200200082T2 (tr) 1999-07-16 2002-04-22 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HU230251B1 (hu) * 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MY151458A (en) 2014-05-30
KR100773621B1 (ko) 2007-11-05
WO2002006213A2 (en) 2002-01-24
AR097445A2 (es) 2016-03-16
JP3811775B2 (ja) 2006-08-23
BRPI0112584B1 (pt) 2018-09-18
CZ200369A3 (cs) 2003-08-13
US20040054172A1 (en) 2004-03-18
US7411001B2 (en) 2008-08-12
EE200300030A (et) 2004-10-15
PA8522601A1 (es) 2003-05-14
CN1446197A (zh) 2003-10-01
OA12333A (en) 2004-04-06
NO20030249D0 (no) 2003-01-17
CZ303815B6 (cs) 2013-05-15
TNSN01108A1 (en) 2005-11-10
AP2001002217A0 (en) 2001-09-30
EP1301472B1 (en) 2014-03-26
GT200100141A (es) 2002-05-28
DK1301472T3 (da) 2014-04-07
CA2416685C (en) 2008-10-07
PE20020664A1 (es) 2002-08-23
CA2416685A1 (en) 2002-01-24
EA200300065A1 (ru) 2003-10-30
AU2001273498B2 (en) 2006-08-24
PT1301472E (pt) 2014-05-15
BG107564A (bg) 2003-09-30
SV2002000563A (es) 2002-08-26
UA76425C2 (en) 2006-08-15
PL365775A1 (en) 2005-01-10
AP2003002742A0 (en) 2003-03-31
MA26930A1 (fr) 2004-12-20
AR033542A1 (es) 2003-12-26
ECSP034430A (es) 2003-03-10
EA005818B1 (ru) 2005-06-30
BG66386B1 (bg) 2013-11-29
EE05450B1 (et) 2011-08-15
DZ3401A1 (fr) 2002-01-24
EP1301472A2 (en) 2003-04-16
KR20030059077A (ko) 2003-07-07
SK288317B6 (sk) 2015-11-03
SI1301472T1 (sl) 2014-05-30
TWI311551B (en) 2009-07-01
ES2461854T3 (es) 2014-05-21
NO20030249L (no) 2003-02-12
ZA200300348B (en) 2004-04-13
NO328436B1 (no) 2010-02-22
IL153817A0 (en) 2003-07-31
US6960614B2 (en) 2005-11-01
IS6666A (is) 2002-12-31
NZ524120A (en) 2005-08-26
HUP0302781A2 (hu) 2003-12-29
AU7349801A (en) 2002-01-30
WO2002006213A3 (en) 2002-05-23
PL203387B1 (pl) 2009-09-30
BR0112584A (pt) 2003-06-17
HUP0302781A3 (en) 2013-06-28
HK1055943A1 (en) 2004-01-30
SK422003A3 (en) 2003-11-04
BRPI0112584B8 (pt) 2021-05-25
JP2004504294A (ja) 2004-02-12
GEP20053496B (en) 2005-04-25
HU230251B1 (hu) 2015-11-30
CN1219753C (zh) 2005-09-21
YU2503A (sh) 2006-05-25
US20050176820A1 (en) 2005-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030083A2 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
AU2001273498A1 (en) Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US7078438B2 (en) N-(4 substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US7060856B2 (en) Polymorphic form of N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
JP4084189B2 (ja) 尿素の新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用、製薬組成物及び新規な用途
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
BE898219A (fr) Nouveaux dérivés d'amine, leurs sels, procédé pour les préparer, et agent anti-ulcéreux les contenant.
JP2004339061A (ja) ベンゼン誘導体、その製造法および用途
JPH0539221A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn