CN102947302A

CN102947302A - 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物

Info

Publication number: CN102947302A
Application number: CN2011800191821A
Authority: CN
Inventors: 华金·帕斯托费尔南德斯; 尤伦·奥亚萨瓦尔圣玛丽娜; 卡尔-古斯塔夫·彼雷·萨卢斯特; 卡门·布兰科阿帕里西奥; 罗莎·玛丽亚·阿尔瓦雷斯埃斯科巴; 比希尼娅·里韦罗布塞塔
Original assignee: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CNIO
Current assignee: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CNIO
Priority date: 2010-02-18
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2013-02-27
Also published as: US20130065883A1; IL221479A0; CA2790176A1; EP2536720A1; SG183361A1; JP2013519719A; WO2011101644A1

Abstract

提供了式(I)的化合物，其中R¹，R²，R³和R⁴具有在说明书中给出的含义，及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，所述化合物可用于治疗其中期望和/或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的疾病，并且尤其可用于治疗癌症或增生疾病。

Description

三唑并[4,5-B]吡啶衍生物

发明领域

本发明涉及新的药用化合物，所述化合物可用作蛋白质或脂质激酶的抑制剂(如PIM家族激酶的成员，例如PIM-1、PIM-2或PIM-3的抑制剂，或Flt3抑制剂)。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，这样的化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞(或相关病理状况)中的用途，包含它们的药物组合物，和制备它们的合成路线。

发明背景

蛋白激酶(PK)的机能失常是多种疾病的特点。大量人类癌症涉及的癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性也涉及许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还涉及炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。

对于PK机能失常或失控的一般参考参见例如，Current Opinion inChemical Biology 1999，3，459-465。

PIM-1是由诱导T细胞淋巴瘤的鼠类白血病病毒(莫洛尼鼠类白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位点)激活的原癌基因[Cuypers，H.T.，等Cell，1984，37，141-150]。

原癌基因的表达产生313个残基的非跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，其包括由253个氨基酸残基组成的激酶结构域。通过替代性启动，已知两种同种型(p44和p33)[Saris，C.J.M.等EMBO J. 1991，10，655-664]。

PIM-1、PIM-2和PIM-3将在癌新生和进展中重要的蛋白质底物磷酸化。例如，PIM-1尤其将p21、Bad、c-myb、Cdc 25A和eIF4B磷酸化(参见，例如Quian，K.C.等，J. Biol.Chem.2005，280(7)，6130-6137，以及其中引用的参考文献)。

两种PIM-1同系物已经被描述[Baytel，D.Biochem.Biophys.Acta 1998，1442，274-285；Feldman，J.等J. Biol.Chem.1998，273，16535.16543]。在氨基酸水平，PIM-2和PIM-3与PIM-1分别具有58％和69％的同一性。PIM-1主要被表达在胸腺、睾丸、以及造血系统的细胞中[Mikkers，H.；Nawijn，M.；Allen，J.；Brouwers，C.；Verhoeven，E.；Jonkers，J.；Berns，Mol.Cell.Biol.2004，24，6104；Bachmann，M.；Moroy，T.Int.J.Biochem.Cell Biol.2005，37，726-730.6115]。PIM-1表达直接由STAT(转录的信号转导子和激活子)转录因子诱导，并且PIM-1表达受许多细胞因子信号转导通路如白细胞介素(IL)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和γ-干扰素、红细胞生成素和促乳素诱导[Wang，Z等.J.Vet.Sci.2001，2，167-179]。

PIM-1已经牵涉到淋巴瘤形成。PIM-1和原癌基因c-myc的诱导表达协同作用而增加淋巴瘤形成的发病率[Breuer，M.等Nature 1989，340，61-63；van Lohuizen M.等Cell，1991，65，737-752]。PIM-1在细胞因子信号转导通路中发挥功能并且已显示在T细胞形成中起作用[Schmidt，T.等EMBO J.1998，17，5349-5359；Jacobs，H.等JEM 1999，190，1059-1068]。经由gp130(IL-6细胞因子家族的受体所共有的一种亚基)的信号转导使转录因子STAT3激活并且可以导致造血细胞的增殖[Hirano，T.等Oncogene2000，19，2548-2556]。激酶活性的PIM-1看起来对gp130介导的STAT3增殖信号是必不可少的。联合c-myc，PIM-1可以促进STAT3介导的细胞周期进展和抗凋亡[Shirogane，T.等，immunity，1999，11，709-719]。PIM-1还看起来对于骨髓来源肥大细胞中的IL-3刺激的生长[Domen，J.等，Blood(血液)，1993，82，1445-1452]和在IL-3撤离后的FDCP1细胞的存活[Lilly，M.等，Oncogene，1999，18，4022-4031]是必需的。

此外，借助于良好建立的细胞周期调节子cdc25[Mochizuki，T.等，J.Biol.Chem.1999，274，18659-18666]和/或p21(Cip1/WAF1)[Wang Z.等Biochim.Biophys.Acta 2002，1593，45-55]对PIM-1的磷酸化或异染色质蛋白1(涉及染色质结构和转录调节的一种分子)的磷酸化[Koike，N.等，FEBS Lett.2000，467，17-21]，可以实现通过PIM-1对细胞增殖和存活的控制。

缺乏所有三种PIM基因的小鼠显示对造血生长因子的受损反应并证明PIM蛋白对于外周T淋巴细胞的有效增殖是必需的。尤其，已证实，PIM功能对于响应于协同作用T细胞受体和IL-2信号传导的T细胞的有效细胞周期诱导是必需的。已经鉴定了大量的PIM-1的相互作用伴侣和底物，表明PIM-1在细胞周期控制、增殖以及细胞存活中的关键作用。

这种激酶的致癌潜能首先在E μPIM-1转基因小鼠中得到证实，在该小鼠中PIM-1过表达被靶向于B细胞谱系，其导致B细胞肿瘤的形成[vanLohuizen，M.等；Cell 1989，56，673-682]。随后，据报道，PIM-1过表达于多种前列腺癌、红白学病和若干其他类型的人类白血病[Roh，M.等；Cancer Res.2003，63，8079-8084；Valdman，A.等；Prostate 2004，60，367-371]。

例如，PIM-1的染色体易位导致PIM-1在弥散性大细胞淋巴瘤中的过表达[Akasaka，H.等；Cancer Res.2000，60，2335-2341]。此外，已经报道了在神经系统的淋巴瘤和AIDS诱导的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多种错义突变，其可能影响PIM-1激酶活性或稳定性[Pasqualucci，L.等，Nature 2001，412，341-346；Montesinos-Rongen，M.等，Blood2004，103，1869-1875；Gaidano，G.等，Blood2003，102，1833-184]。因此，在报道的过表达数据和PIM-1突变在癌症中的发生之间的显著关联表明了PIM-1在肿瘤发生中的重大作用。

若干其他蛋白激酶已经描述于文献中，其中这样的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以与PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牵涉到疾病如癌症。

例如，Flt3激酶(FMS样酪氨酸激酶3)是某些癌症(包括白血病)的有用靶标。Flt3在急性骨髓性白血病(AML)患者中是普遍的，所以Flt3的抑制剂可以用于治疗这样的患者。Smith等人报道了生物碱，其是Flt3的一种有效抑制剂并且以最小剂量相关毒性在试验对象中提供临床反应(Blood，vol 103(10)，3669-76(2004)).

Flt3抑制剂还可以用于治疗炎症，因为使用鼠哮喘模型，它们已经被证实有效用于治疗小鼠的气道炎症(Edwan等人，J.Immunology，5016-23(2004)).

对于提供备选的和/或更有效的蛋白质或脂质激酶的抑制剂，并且尤其是PIM-1、PIM-2和/或PIM-3的抑制剂，和/或Flt3的抑制剂存在持续的需要。预期这样的调节剂提供用于处理与PIM-1，PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相关的医学病症的备选和/或改进的方法。

此说明书中的貌似在先公布的文献的列举或讨论不应当必然被认为是承认所述文献是现有技术的一部分或是公知常识。

对于癌症治疗，定向疗法正变得更加重要。即，具有干扰与肿瘤生长和/或致癌作用相关联的特定靶分子的作用的疗法。这样的疗法可以比当前的治疗(例如化疗)更有效并且对正常细胞伤害更小(例如因为化疗可能杀死正常细胞以及癌细胞)。这，以及定向疗法可是选择性的(即与其他分子靶标相比，它可以更大选择性地抑制某些靶标分子，例如如下文所述)的事实，可以具有减少副作用的益处并且还可以具有能够治疗(同样是选择性地)某些特定癌症的益处。后者反过来也可以降低副作用。

因此，当前肿瘤学家的一个清楚的目标是开发定向疗法(例如是选择性的疗法)。在这方面，应当指出，可能存在与某些疾病(例如癌症)相关的若干不同分子靶标。然而，人们不能简单地预测干扰或抑制一种靶标分子的疗法(例如作为治疗剂的小分子)是否能够抑制不同的分子靶标(它是否是将最终具有治疗相同疾病或不同疾病的效果的疗法)。

欧洲专利申请EP 1082960和国际专利申请WO 98/08847都公开了尤其是可以用作药物(例如用于治疗抑郁症或与拮抗CRF相关的其他疾病)的三唑并吡啶。然而，没有公开在5-位被胺取代的三唑并吡啶类，此文献也没有公开所述化合物可以用作激酶抑制剂。国际专利申请WO2005/007658也公开了多种双环化合物，但此文献主要不是涉及[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，也没有公开其中的化合物作为激酶抑制剂的用途。

欧洲专利申请EP 0773023公开了用于治疗尤其是心血管疾病的多种双环化合物。然而，在该文献中没有公开[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，其中也没有公开该化合物作为激酶抑制剂的用途。

国际专利申请WO 2009/038847公开了可以充当CCR9受体的有效拮抗剂的化合物(并且因此可用于治疗例如炎性病症)。此文献涉及芳基磺酰胺化合物，包括与三唑并吡啶连接的那些。然而，公开的具体的三唑并吡啶在三唑并吡啶双环的吡啶环上未被取代。此外，此文献未公开其中提及的化合物可以用作激酶抑制剂。

国际专利申请WO 2009/060197和WO 2009/040552公开了用作某些蛋白激酶抑制剂的多种咪唑并哒嗪类和咪唑并噻二唑并类化合物。然而，这些文献不涉及三唑并吡啶。

L’abbé，Gerrit等人的杂志文章Bulletin des Societes Ch im iques Belgesvol.97，no.1，1988，第85-86页公开了用于制备三唑并吡啶的一般合成方法以及某些三唑并吡啶自身。然而，该文献没有公开其中提及的化合物的任何实际应用。

欧洲专利申请EP 0773023公开了包括双环化合物的多种化合物，其可以用作促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂(并且因此可能用于治疗例如心血管疾病)。然而，该案例主要涉及属于吡唑并吡啶、咪唑并吡啶或吡咯并嘧啶的单环化合物或双环化合物。该文献也没有暗示其中公开的化合物可以用作某些激酶抑制剂。

国际专利申请WO 98/08847公开了多种双环化合物，其可以展现作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂(CFR拮抗剂)的活性，并且因此可能用于治疗例如应激相关疾病如情绪障碍/抑郁症。然而，该文献主要涉及属于吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶的双环化合物，其中6元环可以不被氨基部分取代。

国际专利申请WO 2006/087538公开了多种5，6-稠合双环化合物，其可能用作Trk激酶抑制剂并因此用于治疗某些癌症。然而，虽然该5，6-稠合双环化合物可以在5元环上被取代，但是这样的取代基必需地被烯基部分取代。

法国专利申请FR 2915199公开了包括三唑并吡啶的多种5，6-稠合双环化合物，其可以用作酶单酰甘油脂肪酶(MGL)和/或脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂并且因此可以用于治疗例如疼痛。该文献没有提及该化合物可以用作激酶抑制剂。此外，该文献仅公开了这样的5，6-稠合双环化合物，其中5元环被与非芳族杂环烷基连接的羰基取代。

国际专利申请WO 2009/140128公开了多种双环化合物，其可以用作某些激酶抑制剂。然而，该文献没有公开三唑并吡啶。

国际专利申请WO 2007/104053公开了多种双环化合物，其可以用作Mnk2抑制剂并且因此可能用于治疗代谢障碍，如肥胖症/糖尿病。该文献没有公开三唑并吡啶，它也没有公开这样的化合物，其中5元环在氮原子上被芳族基团取代。

国际专利申请WO 2005/016528公开了多种双环化合物，其可以用作激酶抑制剂。然而，该文献没有公开三唑并吡啶。

发明内容

根据本发明，现在提供一种式I的化合物，

其中：

R¹表示芳基或杂芳基，这两种基团任选被选自E¹中的一个或多个取代基取代；

R²表示式IA的片段，

其中R^a和R^b独立地表示H、-C(O)-C_1-11烷基、-S(O)₂-C_1-11烷基、C_1-12(例如C_1-8)烷基、杂环烷基(这后四种基团任选被选自＝O、＝NOR^7a和Q¹中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自Q²中的一个或多个取代基取代)；或

R^a和R^b连接在一起，从而与它们必定连接的所需氮原子一起形成(第一)3至7元环状基团，该环状基团任选包含一个另外的选自氮、硫和氧的杂原子，并且所述环任选地：

(a)与第二环稠合，所述第二环是含有一至四个选自氧、硫和氮(优选地氧和氮)的杂原子的3至7元饱和杂环烷基、3至12元饱和碳环、或不饱和5至12元碳环或杂环(其中杂原子优选选自硫并且尤其是氮和氧)；

(b)包含连接基团-(C(R^x)₂)_p-和/或-(C(R^x)₂)_r-O-(C(R^x)₂)_s-(其中p是1或2；r是0或1；s是0或1；并且每个R^x独立地表示氢或C_1-6烷基)，所述连接基团将所述第一3至7元环的任意两个非相邻原子连接在一起(即，形成桥连结构)；或

(c)包含第二环，该第二环是3至12元饱和碳环或含有一至四个选自氧和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，并且该第二环与所述第一环经由两个环共有的单个碳原子连接在一起(即，形成螺环)，

所有通过R^a和R^b的连接限定的环状基团任选被选自＝O、＝NOR^7b和E²中的一个或多个取代基取代；

R³和R⁴独立地表示氢或选自卤素、-CN、R^j1、-OR^j2、-SR^j3、-N(R^j4)R^j5和-C(O)OR^j6的取代基；

R^j1、R^j2、R^j3、R^j4、R^j5和R^j6独立地表示氢或任选被选自卤素和-OR^h中的一个或多个取代基取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基；

R^h表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基；

R^7a和R^7b独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基；

当在此使用时，每个Q¹和Q²在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^10a)R^11a、-OR^10a、-C(＝Y)-R^10a、-C(＝Y)-OR^10a、-C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-C(＝Y)N(R^10a)-OR^11c、-OC(＝Y)-R^10a、-OC(＝Y)-OR^10a、-OC(＝Y)N(R^10a)R^11a、-OS(O)₂OR^10a、-OP(＝Y)(OR^10a)(OR^11a)、-OP(OR^10a)(OR^11a)、-N(R^12a)C(＝Y)R^11a、-N(R^12a)C(＝Y)OR^11a、-N(R^12a)C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-NR^12aS(O)₂R^10a、-NR^12aS(O)₂N(R^10a)R^11a、-S(O)₂N(R^10a)R^11a、-SC(＝Y)R^10a、-S(O)₂R^10a、-SR^10a、-S(O)R^10a、C_1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R^10a)和E³中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个R^11c在每种情况下独立地表示C_1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R²⁰)和E⁵中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E⁶中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个R^10a、R^11a和R^12a在每种情况下独立地表示氢、C_1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R²⁰)和E⁵中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E⁶中的一个或多个取代基取代)；或者

R^10a、R^11a和R^12a中的任意相关一对(例如，当连接同一原子，相邻原子(即1，2-位关系)或连接至2个原子隔开的原子，即1，3-位关系时)可以连接在一起而形成(例如连同它们可以连接的所需氮原子)4至20(例如4至12)元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些以外，例如选自氧、氮和硫的杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(unsaturation)(优选，双键)，并且该环任选被选自＝O、＝S、＝N(R²⁰)和E⁷中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个E¹，E²，E³，E⁴，E⁵，E⁶和E⁷在每种情况下独立地表示：

(i)Q⁴；

(ii)任选被选自＝O和Q⁵中的一个或多个取代基取代的C_1-12烷基；或者

任意两个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶或E⁷基团，例如在C_1-12烷基上，例如当它们连接同一或相邻的碳原子时，或在芳基上，当连接相邻的碳原子时，可以连接在一起而形成3至12元环，该环任选包含一个或多个(例如一至三个)不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被选自＝O和J¹中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个Q⁴和Q⁵在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-C(＝Y)N(R²⁰)-O-R^21a、-OC(＝Y)-R²⁰、-OC(＝Y)-OR²⁰、-OC(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OS(O)₂OR²⁰、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂R²⁰、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-SC(＝Y)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O和J²中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J³中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个Y在每种情况下独立地表示＝O、＝S、＝NR²³或＝N-CN；

当在此使用时，每个R^21a在每种情况下独立地表示C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自J⁴和＝O中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J⁵中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个R²⁰、R²¹、R²²和R²³在每种情况下独立地表示氢、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自J⁴和＝O中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J⁵中的一个或多个取代基取代)；或者

R²⁰、R²¹和R²²中的任意相关一对(例如，当连接至同一原子时，相邻原子(即1，2-位关系)或当连接至2个原子隔开的原子时，即1，3-位关系)可以连接在一起而(例如与它们可以连接的所需氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如(a)选自氧、氮和硫中的一个或多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被选自J⁶和＝O中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个J¹、J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶在每种情况下独立地表示：

(i)Q⁷；

(ii)C_1-6烷基或杂环烷基，这两种基团任选被选自＝O和Q⁸中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个Q⁷和Q⁸在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-N(R⁵⁰)R⁵¹、-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)-R⁵⁰、-C(＝Y^a)-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹、-N(R⁵²)C(＝Y^a)R⁵¹、-NR⁵²S(O)₂R⁵⁰、-S(O)₂N(R⁵⁰)R⁵¹、-N(R⁵²)-C(＝Y^a)-N(R⁵⁰)R⁵¹、-S(O)₂R⁵⁰、-SR⁵⁰、-S(O)R⁵⁰或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基；

当在此使用时，每个Y^a在每种情况下独立地表示＝O、＝S、＝NR⁵³或＝N-CN；

当在此使用时，每个R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³在每种情况下独立地表示氢或C_1-6烷基，其任选被选自氟、-OR⁶⁰和-N(R⁶¹)R⁶²中的一个或多个取代基取代；或

R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²中的任意相关一对(例如当连接至同一或相邻原子时)可以连接在一起从而形成3至8元环，该环任选包含一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，选自氧、氮和硫的多个杂原子)，任选包含一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被选自＝O和C_1-3烷基中的一个或多个取代基取代；

R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基，

或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，

前提是当R²表示-NH₂、R³表示-CN并且R⁴表示氢时，则R¹不表示未被取代的苯基，

所述化合物、酯、酰胺、溶剂化物和盐在下文中称为“本发明的化合物”。

药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方式形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与1当量以上的适当酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中该盐是不可溶的介质中，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冻干或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。

通过“其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐”，我们包括药用酯或酰胺的盐，以及药用酯、酰胺或盐的溶剂化物。例如，可以提及如本文定义的那些药用酯和酰胺，以及药用溶剂化物或盐。

本发明化合物的药用酯和酰胺也包括在本发明的范围内。本发明化合物的药用酯和酰胺可以由对应的化合物形成，该对应的化合物具有适当的基团例如酸基团，该基团被转化为适当的酯或酰胺。例如，可以提及的(本发明的化合物的羧酸的)药用酯包括任选取代的C_1-6烷基、C_5-10芳基和/或C_5-10芳基-C_1-6烷基-酯。可以提及的(本发明的化合物的羧酸的)药用酰胺包括具有式-C(O)N(R^z1)R^z2的那些酰胺，其中R^z1和R^z2独立地表示任选取代的C_1-6烷基、C_5-10芳基或C_5-10芳基-C_1-6亚烷基-。优选地，在这样的药用酯和酰胺的上下文中可以提及的C_1-6烷基不是环状的，例如是直链和/或支链的。

可以提及的本发明的另外的化合物包括氨基甲酸酯、酰胺基或脲基衍生物，例如现有氨基官能团的这样的衍生物。

因此，对于本发明的目的，本发明的化合物的前药也包括在本发明的范围内。

本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何这样的化合物，其在口服或肠胃外给药后在体内代谢，从而以在实验上可检测到的量并且在预定时间内(例如，在介于6至24小时之间的用药间隔内(即每日一至四次))形成所述化合物。为了避免疑义，术语“肠胃外”给药包括除口服给药外的所有形式的给药。

本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备，该修饰的方式是使得当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，在体内裂解所述修饰。所述修饰典型地通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括这样的本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可以在体内裂解而分别再生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团结合。

前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs(前药设计)”p.1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。

本发明的化合物可以包含双键并且因此可以作为关于每一个单独双键的E((反式)entgegen)和z((顺式)zusammen)几何异构体存在。本发明的化合物还可以包括位置异构体。所有这样的异构体(例如如果本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围内(例如单个位置异构体和位置异构体的混合物可以包括在本发明的范围内)。

本发明的化合物还可以表现出互变异构。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语″互变异构体″或″互变异构形式″指不同能量的结构异构体，其可以经由低的能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重排导致的互变。

本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出光学和/或非对映异构。非对映异构体可以使用常规方法例如色谱或分级结晶(fractional crystallisation)来分离。可以通过使用常规例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其他混合物而分离各种立体异构体。备选地，可以通过以下反应制备所需的光学异构体：适当光学活性起始物料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，反应(即“手性池(chiralpool)”方法)；适当的起始物料与随后在合适阶段可以被去除的“手性辅助剂(chiral auxiliary)”的反应；衍生化(即拆分，包括动态拆分)，例如利用纯手性酸进行，随后通过常规手段如色谱分离对非对映异构衍生物；或与适当手性试剂或手性催化剂反应，这些反应都在技术人员已知的条件下进行。

所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、差向异构体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。

在本文中所示的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，则所有立体异构体被预期并包括作为本发明的化合物。当立体化学通过代表特定构型的楔形实线或虚线指定时，则该立体异构体是如所指定和定义的。

本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本发明包括溶剂化和非溶剂化两种形式。

本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文中所述的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常于自然中发现的原子质量或质量数(或于自然中发现的最丰富的原子)不同的原子替代。预期本文中指定的任何特定原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。可以结合到本发明的化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶CI、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如，标记有³H和¹⁴C的那些)在化合物中是有用的并且可用于底物组织分布测定。氚(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素因其易于制备和检测所以是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即，²H)代替可能会由于其更好的代谢稳定性而具有一定的治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)并且因此在一些情况中是优选的。发射正电子的同位素如15O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占有情况。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过依照与在本文中(例如在说明书中，参见路线1(a)、1(b)、2(a)、2(b)、2(c)和2(d))和/或本文以下实施例中公开的那些类似的程序来制备，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记试剂即可。

除非另外说明，本文定义的C_1-q烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当具有足够数目(即最少两个或三个，当适当时)的碳原子时，是支链的，和/或环状的(从而形成C_3-q-环烷基)。这样的环烷基可以是单环或双环并且可以进一步被桥连。此外，当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的，或当具有足够数目(即最少2个)的碳原子时，可以是不饱和的(形成例如C_2-q烯基或C_2-q炔基)。

除非另外说明，本文定义的术语C_1-q亚烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当具有足够数目的碳原子时，可以是饱和或不饱和的(从而形成例如，亚烯基或亚炔基连接基团)。这样的C_1-q亚烷基可以是支链的(如果具有足够数目的原子)，但是优选是直链的。

可以特别提及的C_3-q环烷基(其中q是该范围的上限)可以是单环或双环烷基，该环烷基还可以被桥连(从而形成例如稠环体系如三稠环烷基)。这样的环烷基可以是饱和的或包含一个或多个双键的不饱和的(形成例如环烯基)。取代基可以连接到环烷基上的任何点。此外，当存在足够数目(即最少四个)时，这样的环烷基也可以是部分环状的。

当用于本文时，术语“卤素”优选包括氟、氯、溴和碘。

可以提及的杂环烷基包括非芳族单环和双环杂环烷基，其中环体系中的原子中的至少一个(例如1至4个)不同于碳(即杂原子)，并且其中环体系中的原子总数为3至20(例如3至10，例如3至8，如5至8)。这样的杂环烷基还可以被桥连。此外，这样的杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，其包含一个或多个双键和/或三键从而形成例如C_2-q杂环烯基(其中q是该范围的上限)。可以提及的C_2-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)、二

烷基(包括1，3-二烷基和1，4-二

烷基)、二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)、二基(包括1，3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂二环-[3.2.1]辛烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基、四氢噻吩基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)、托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环烷基的连接点可以是经由包括(当适当时)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基还可以为N-或S-氧化形式。本文提及的杂环烷基可以被描述为明确的单环或双环。

为避免疑义，术语“双环”(例如当用于杂环烷基的上下文中时)指这样的基团，其中双环体系中的第二环在第一环的两个相邻原子之间形成。术语“桥连”(例如当用于环烷基或杂环烷基的上下文中时)是指这样的单环或双环基团，其中两个非相邻原子通过亚烷基或杂亚烷基链相连(当适当时)。

可以提及的芳基包括C_6-20，如C_6-12(例如C_6-10)芳基。这样的基团可以是单环的、双环的或三环的，并且可以具有6至12(例如6至10)个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C_6-10芳基包括苯基、萘基等，如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的连接点可以是经由环体系的任何原子。例如，当芳基为多环时，连接点可以是经由包括非芳族环的原子在内的原子。然而，当芳基为多环(例如双环或三环)时，它们优选经由芳族环连接到分子的剩余部分。

除非另外说明，当用于本文时，术语“杂芳基”指包含优选选自N、O和S中的一个或多个杂原子(例如一至四个杂原子)的芳族基团。杂芳基包括具有5至20个成员(例如5至10个)的那些，并且可以是单环的、双环的或三环的，前提是环中的至少一个是芳族环(从而形成例如，单、双或三环杂芳族基团)。当杂芳基为多环时，连接点可以是经由包括非芳族环的原子在内的任何原子。然而，当杂芳基为多环(例如双环或三环)时，它们优选经由芳族环连接到分子的剩余部分。可以提及的杂芳基包括3，4-二氢-1H-异喹啉基、1，3-二氢异吲哚基、1，3-二氢异吲哚基(例如3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基；即经由非芳族环连接的杂芳基)，或优选地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二

烷基、苯并二

庚英基(benzodioxepinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并

二唑基(包括2，1，3-苯并

二唑基)、苯并

嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并

嗪基)、苯并唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基(isothiaziolyl)、异硫代苯并二氢吡喃基、异唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或优选1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)、

二唑基(包括1，2，3-

二唑基、1，2，4-

二唑基和1，3，4-

二唑基)、

唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基(thiophenetyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。当适当时，杂芳基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基的连接点可以是经由包括(当适当时)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基还可以为N-或S-氧化形式。本文提及的杂芳基可以被描述为明确的单环或双环。当杂芳基为其中存在一个非芳族环的多环时，则该非芳族环可以被一个或多个＝O基团取代。

可以明确说明的是，杂芳基是单环或双环的。在其中指明杂芳基是双环的情况下，则它可以由由5-、6-或7-元单环(例如单环杂芳基环)与另一个5-、6-或7-元环(例如单环芳基或杂芳基环)稠合而成。。

可以提及的杂原子包括磷、硅、硼，以及优选地氧、氮和硫。

为避免疑义，当在本文中指出一个基团(例如C_1-12烷基)可以被一个或多个取代基(例如选自E³)取代时，则那些取代基(例如由E³定义的)彼此独立。即，这样的基团可以被相同的取代基(例如由E³定义的)取代或被不同的取代基(由E³定义的)取代。

为避免疑义，在其中本发明的化合物中的两个或多个取代基的特性可以是相同的情况中，各个取代基的实际特性无论如何不相互依赖。例如，在其中存在超过一个例如Q¹或Q²或E¹至E⁷(如E⁴)取代基的情况中，则那些Q¹或Q²或E¹至E⁷(例如E⁴)取代基可以相同或不相同。此外，在其中存在例如Q¹或Q²或E¹至E⁷(如E⁴)取代基的情况中，其中一个表示-OR^10a(或例如-OR²⁰，当适当时)而另一个表示-C(O)₂R^10a(或例如-C(O)₂R²⁰，当适当时)，则那些R^10a或R²⁰基团不被视为是相互依赖的。同样，当例如存在两个-OR^10a取代基时，则那些-OR^10a基团可以相同或不相同(即每个R^10a基团可以相同或不相同)。

为避免疑义，当在本文中使用术语如“E¹至E⁷”时，技术人员将理解这意味着包含E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶和E⁷。

本文中提及的所有个体特征(例如优选特征)可以被单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以连同其他优选特征一起被采用，或独立于它们被采用)。

技术人员将理解，作为本发明主题的本发明的化合物包括是稳定的那些化合物。即，本发明的化合物包括那些足够稳定以经受从例如反应混合物分离至有用纯度的化合物。

在上文描述的，当R^a和R^b连接在一起时，则由此形成的(第一)3至7元环任选包含连接基团-(C(R^x)₂)_p-和/或-(C(R^x)₂)_r-O-(C(R^x)₂)_s-，该连接基团将该第一环的任何两个非相邻原子连接在一起而形成桥连结构。通过此，我们包括，第一环可以包含选自-(C(R^x)₂)_p-和-(C(R^x)₂)_r-O-(C(R^x)₂)_s-中的一个或多个连接基团。

可以提及的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

当R^a或R^b表示(或含有)烷基(例如C_1-12烷基)或杂环烷基时，则这样的基团任选被选自＝O和Q¹中的一个或多个取代基取代；

当R^a和R^b连接在一起形成环时，则通过R^a和R^b的连接形成的该环(即第一环和任选的第二环)任选被选自＝O和E²中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个Q¹和Q²在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^10a)R^11a、-OR^10a、-C(＝Y)-R^10a、-C(＝Y)-OR^10a、-C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-OC(＝Y)-R^10a、-OC(＝Y)-OR^10a、-OC(＝Y)N(R^10a)R^11a、-OS(O)₂OR^10a、-OP(＝Y)(OR^10a)(OR^11a)、-OP(OR^10a)(OR^11a)、-N(R^12a)C(＝Y)R^11a、-N(R^12a)C(＝Y)OR^11a、-N(R^12a)C(＝Y)N(R^10a)R^11a 、-NR^12aS(O)₂R^10a、-NR^12aS(O)₂N(R^10a)R^11a、-S(O)₂N(R^10a)R^11a、-SC(＝Y)R^10a、-S(O)₂R^10a、-SR^10a、-S(O)R^10a、C_1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R^10a)和E³中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个Q⁴和Q⁵在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OC(＝Y)-R²⁰、-OC(＝Y)-OR²⁰、-OC(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OS(O)₂OR²⁰、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂R²⁰、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-SC(＝Y)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O和J²中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J³中的一个或多个取代基取代)；和/或

当在此使用时，每个Q⁷和Q⁸在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-N(R⁵⁰)R⁵¹、-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)-R⁵⁰、-C(＝Y^a)-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹、-N(R⁵²)C(＝Y^a)R⁵¹、-NR⁵²S(O)₂R⁵⁰、-S(O)₂R⁵⁰、-SR⁵⁰、-S(O)R⁵⁰或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基。

可以提及的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

(i)R^a和R^b都不表示氢，即R^a和R^b中的至少一个表示不同于氢的取代基；

(ii)R³表示氢，或选自卤素、R^j1、-OR^j2、-SR^j3、-N(R^j4)R^j5和-C(O)OR^j6的取代基(更优选地，R³表示-SR^j3，或特别地，氢、卤素、R^j1、-OR^j2或-N(R^j4)R^j5)。

可以提及的本发明的其他化合物包括这样的化合物，其中：

当R¹表示苯基时，则它被至少一个如本文所定义的取代基取代；

R¹不表示未被取代的苯基；和/或

R⁴不表示氢(即R⁴表示不同于氢的取代基).

可以提及的本发明的其他化合物包括这样的化合物，其中，例如当R¹表示6元芳环如苯基或吡啶基(例如2-吡啶基)时：

R¹在邻位上不被E¹取代基取代，其中E¹表示Q⁴，并且Q⁴表示-N(R²²)S(O)₂R²⁰(例如其中R²⁰表示杂芳基或，优选地，芳基)；

当E¹表示Q⁴时，则Q⁴优选不表示-N(R²²)S(O)₂R²⁰(例如其中R²⁰表示杂芳基或，优选地，芳基)。

可以提及的本发明的其他化合物包括这样的化合物，其中：

当R^a和R^b中的一个表示H时，则另一个不表示芳基或杂芳基(尤其，它不表示杂芳基，如含一个或两个杂原子的5元杂芳基环，例如吡唑基，如3-吡唑基)；

R^a和R^b不表示杂芳基(尤其，含一个或两个杂原子的5元杂芳基，例如吡唑基，如3-吡唑基)。

可以提及的本发明的其他化合物包括这样的化合物，其中当R^a和R^b如前所定义的连接在一起时，由此形成的环状基团可以被选自＝O和E²中的一个或多个取代基取代，但优选地：

通过R^a和R^b的连接形成的(第一)环状基团在邻位或2-位(即相对于环状氨基与式I的所需双环基团的连接点的α位)不被例如E²基团取代，其中E²表示Q⁴，并且Q⁴表示任选取代的芳基或杂芳基；

当E²表示Q⁴时，则Q⁴不表示芳基或杂芳基。

可以提及的本发明的优选化合物包括这样的化合物，其中：

R^a和R^b独立地表示H、C_1-12(例如C_1-8)烷基，杂环烷基(这后四种基团任选被选自＝O和Q¹中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自Q²中的一个或多个取代基取代)；或者R^a和R^b如前所定义的连接在一起。

可以提及的本发明的优选化合物包括这样的化合物，其中：

(A)例如，当R¹表示5元或，优选地，6元芳基或杂芳基(例如吡啶基，如2-吡啶基，或优选地苯基)时，则优选地：

(i)该6元芳族基团(例如苯基)可以不被E¹取代(例如在邻位；相对于与所需三唑并吡啶双环的连接点)，其中E¹表示-NR²²S(O)₂R²⁰(并且R²⁰优选地表示芳基或杂芳基；其任选如本文所定义的被取代)；

(ii)当E¹表示Q⁴时，则Q⁴可以不表示-NR²²S(O)₂R²⁰(如上所定义)，例如，当E¹表示Q⁴时，则Q⁴选自卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OC(＝Y)-R²⁰、-OC(＝Y)-OR²⁰、-OC(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OS(O)^2OR²⁰、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-N(R22)C(＝Y)R21、-N(R22)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-SC(＝Y)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O和J²中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J³中的一个或多个取代基取代)；和/或

(iii)当该6元芳族基团(例如苯基)被E¹取代(例如在邻位；相对于与所需三唑并吡啶双环的连接点)时，则当E¹表示Q⁴时，那么Q⁴可以不表示-NR²²S(O)₂R²⁰(如上所定义)，例如，当E¹表示Q⁴时，则Q⁴选自卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OC(＝Y)-R²⁰、-OC(＝Y)-OR²⁰、-OC(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OS(O)₂OR²⁰、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(OR²¹)、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-SC(＝Y)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O和J²中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J³中的一个或多个取代基取代)；

(B)例如，当E¹表示Q⁴时，则优选地：

(i)Q⁴可以不表示-NR²²S(O)₂R²⁰(如上所定义，例如其中R²⁰表示任选取代的芳基或杂芳基)，例如，当E¹表示Q⁴时，则Q⁴选自卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OC(＝Y)-R²⁰、-OC(＝Y)-OR²⁰、-OC(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-OS(O)₂OR²⁰、-OP(＝Y)(OR²⁰)(OR²¹)、-OP(OR²⁰)(ORS²¹)、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-SC(＝Y)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O和J²中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自J³中的一个或多个取代基取代)；

(ii)R¹可以不表示被E¹取代(例如在邻位；相对于与所需三唑并吡啶双环的连接点)的5元或尤其是6元芳族基团(例如吡啶基，如2-吡啶基或优选地苯基)，其中E¹表示如上所定义的Q⁴；

(iii)R²⁰优选地表示氢、C_1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团如本文所定义的任选被取代)。

可以提及的本发明的其他化合物包括这样的化合物，其中：

当R³或R⁴(例如R⁴)表示-OR^j2、-SR^j3或-N(R^j4)R^j5时，则那些R^j2、R^j3、R^j4和R^j5基团优选不包含环状部分(即它们表示氢或任选被选自卤素和-OR^h中的一个或多个取代基取代的无环C_1-6烷基)；

R^j1、R^j2、R^j3、R^j4、R^j5和R^j6(例如R^j2、R^j3、R^j4和R^j5)独立地表示氢或任选被选自卤素和-OR^h中的一个或多个取代基取代的无环C_1-6烷基；

R⁴优选表示卤素、-CN、R^j1、-C(O)OR^j6或更优选地氢。

R¹可以表示的优选的芳基和杂芳基(当这样的杂芳基是双环的时，它们优选经由稠合芳族(例如苯)环连接到式I的所需三唑并哒嗪)包括任选被取代的苯基、萘基、吡咯、吡唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、

唑、异

唑、异吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1H-吲唑、1H-吲哚、二氢吲哚-2-酮、1-(二氢吲哚-1-基)乙酮、嘧啶、哒嗪、吡嗪和靛红基团、1H-苯并[d][1，2，3]三唑、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1H-苯并[d]咪唑、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮、喹啉、喹唑啉、喹啉、异喹啉、异喹啉-1(2H)-酮、3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、喹唑啉-2(1H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、1，8-萘啶(napthylridine)、吡啶并[3，4-d]嘧啶、吡啶并[3，2-b]吡嗪、1，3-二氢苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噻二唑基团。

R¹、R^a或R^b或Q¹、Q²、Q⁴或Q⁵(如果可适用)可以独立表示的优选的单环杂芳基包括5或6元环，该5或6元环包含1至3个(例如1个或2个)选自硫、氧和氮的杂原子。R¹(例如当经由双环的苯环与式I的所需双环连接)、R^a或R^b或Q¹、Q²、Q⁴或Q⁵可以表示的优选的双环杂芳基包括8至12(例如9或10)元环，该环含有1至4个(例如1至3个，或优选1个或2个)选自硫、氧和氮的杂原子(例如吲哚基)。此外，双环可以由苯环组成(并且R¹可以表示的双环杂芳基优选包含苯环)与单环杂芳基(如前文所定义的)稠合而成，所述单环杂芳基例如是任选包含两个或优选一个选自硫、氧和氮的杂原子的6或优选5元单环杂芳基。

R^a或R^b或Q¹、Q²、Q⁴或Q⁵可以独立地表示的优选的杂环烷基包括4至8元(例如4、5、6或7元)杂环烷基，这些基团优选包含1个或2个杂原子(例如硫或优选氮和/或氧杂原子)，从而形成例如任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或四氢吡喃基。

R^a或R^b或Q¹、Q²、Q⁴或Q⁵可以独立地表示的优选的C_3-6环烷基包括任选取代的C_3-8(例如C_3-6)环烷基，如环己基、环戊基、环丁基和环丙基。

本发明的优选化合物包括这样的化合物，其中当R¹表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如5或6元杂芳基)时，(但是尤其当R¹表示芳基，如苯基时)，则该基团可以是未被取代的，但优选被选自E¹的至少一个(例如两个或优选地一个)取代基取代，或者该芳基/杂芳基(例如苯基)可以被两个连接在一起的E¹取代基取代，从而形成例如双环杂芳基(例如8、9或10元杂芳基)，其由5或6元杂芳基或优选与另一个5或6元环(其中后一种环可以包含一个或多个(例如四个或优选一至三个)杂原子)稠合的6元苯环(其与式I的所需双环连接)组成，并且该双环体系任选被一个或多个(例如两个或优选一个)选自E³或J¹的取代基取代(当适当时)(并且如果有非芳族环存在于该双环杂芳基中，则这样的基团也可以被一个或多个(例如一个)＝O基团取代)。

本发明其他优选的化合物包括这样的化合物，其中：

每个Q¹和Q²独立地表示卤素、-CN、-NO₂、-N(R^10a)R^11a、-OR^10a、-C(＝Y)-R^10a、-C(＝Y)-OR^10a、-C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-N(R^12a)C(＝Y)R^11a、-N(R^12a)C(＝Y)OR^11a、-N(R^12a)C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-NR^12aS(O)₂R^10a 、-NR_12aS(O)₂N(R_10a)R^11a、-S(O)₂N(R^10a)R^11a、-S(O)₂R^10a、-SR^10a、-S(O)R^10a、C_1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(任选被选自E³的一至三个(例如一个)取代基取代，但是优选未被取代)；

当在此使用时，每个R^10a、R^11a和R^12a在每种情况下独立地表示氢或C_1-12(例如C_1-6)烷基(后一种基团任选被选自＝O和E⁵中的一个或多个取代基取代)；或

R^10a、R^11a和R^12a中的任意相关一对可以如本文限定的连接在一起(尽管它们优选不相连接)；

R^11c表示C_1-12(例如C_1-6)烷基(这后一种基团任选被选自＝O和E⁵中的一个或多个取代基取代)；

当在此使用时，每个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶和E⁷在每种情况下独立地表示Q⁴或任选被选自＝O和Q⁵中的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基(例如C_1-3)烷基；

每个Q⁴和Q⁵独立地表示卤素、-CN、-NO₂、-N(R²⁰)R²¹、-OR²⁰、-C(＝Y)-R²⁰、-C(＝Y)-OR²⁰、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-N(R²²)C(＝Y)OR²¹、-N(R²²)C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-NR²²S(O)₂R²⁰、-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂R²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、C_1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、芳基或杂芳基(任选被选自J³的一至三个(例如一个)取代基取代，但是优选未被取代)；

两个E¹取代基可以如本文所限定的连接在一起，但是任意两个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶和E⁷优选不连接在一起；

当在此使用时，每个R²⁰、R²¹、R²²和R²³在每种情况下独立地表示芳基(例如苯基；优选未取代的，但是其可以被1至3个J⁵基团取代)或，更优选氢或任选被选自＝O和J⁴中的一个或多个取代基取代的C_1-6(例如C_1-3)烷基；或

当与同一氮原子连接时，R²⁰和R²¹的任意一对可以连接在一起而形成4至8元(例如5至6元)环，该环任选包含一个另外的选自氮和氧的杂原子，任选包含一个双键，并且该环任选被选自J⁶和＝O中的一个或多个取代基取代；

R^21a表示任选被选自＝O和J⁴中的一个或多个取代基取代的C_1-6(例如C_1-3)烷基；

每个J¹、J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地表示任选被选自＝O和Q⁸中的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基(例如无环C_1-4烷基或C_3-6环烷基)，或者，这样的基团独立地表示选自Q⁷的取代基；

每个Q⁷和Q⁸独立地表示选自以下的取代基：卤素(例如氟)、-N(R⁵⁰)R⁵¹、-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)-R⁵⁰、-C(＝Y^a)-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹、-N(R⁵²)C(＝Y^a)R⁵¹、-NR⁵²S(O)₂R⁵⁰、-S(O)₂R⁵⁰或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基；

当在此使用时，每个R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³取代基在每种情况下独立地表示氢或任选被选自氟的一个或多个取代基取代的C_1-6(例如C_1-3)烷基；

当R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²中的任意相关一对连接在一起时，则与同一氮原子相连的那些对可以连接在一起(即R⁵⁰和R⁵¹的任意一对)，并且如此形成的环优选是5或6元环，该环任选包含一个另外的氮或氧杂原子，并且该环任选被选自＝O和C_1-3烷基(例如甲基)中的一个或多个取代基取代；

R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3(例如C_1-2)烷基。

R¹上(并且在某些R^a和/或R^b基团上，例如当它们表示或包含芳基、杂芳基、杂环烷基和/或环烷基时，则在那些取代基/部分取代基上)的优选的任选取代基：

＝O(如果可适用，例如除非该基团是芳族的)；

-CN；

卤素(例如氟、氯或溴)；

C_1-6(例如C_1-4)烷基，该烷基可以是环状的，部分环状的，不饱和的或优选直链或支链的(例如C_1-4烷基(如乙基、正丙基、异丙基、叔丁基，或优选正丁基或甲基)，它们都任选被一个或多个卤素(例如氟)基团取代(从而形成例如，氟甲基、二氟甲基，或优选，三氟甲基)或被芳基、杂芳基或杂环烷基(它们自身可以被一个或多个-OR^z1，-C(O)R^z2，-C(O)OR^z3，-N(R^z4)R^z5，-S(O)₂R^z6，-S(O)₂N(R^z7)R^z8；-N(R^z9)-C(O)-R^z10，-N(R^z9)-S(O)₂-R^z10，-C(O)-N(R^z11)R^z12，-N(R^z9)-S(O)₂-N(R^z10)和/或-N(R^z9)-C(O)-N(R^z10)取代基取代；

芳基(例如苯基)(例如所述取代基也可以存在于烷基上，由此形成例如苄基)；

-OR^z1；

-C(O)R^z2；

-C(O)OR^z3；

-N(R^z4)R^z5；

-S(O)₂R^z6；

-S(O)₂N(R^z7)R^z8；

-N(R^z9)-C(O)-R^z10；

-N(R^z9)-S(O)₂-R^z10；

-C(O)-N(R^z11)R^z12；

-N(R^z9)-C(O)-N(R^z10)；

-N(R^z9)-S(O)₂-N(R^z10)；

其中当在此使用时，每个R^z1至R^z12在每种情况下独立地表示H或任选被一个或多个卤素(例如氟)取代的C_1-4烷基(例如乙基、正丙基、叔丁基，或优选、正丁基、甲基、异丙基或环丙基甲基(即部分环烷基))(从而形成例如三氟甲基)。此外，任意两个R^z基团(例如R^z4和R^z5)，当与同一氮杂原子连接时，也可以连接在一起而形成环，如前文中关于R^10a和R^11a基团的相应连接限定的环。

优选的本发明的化合物包括这样的化合物，其中：

每个R^10a、R^11a和R^12a独立地表示苯基(任选被一个或多个E⁶取代基取代)，优选，杂环烷基(任选被一个或多个＝O和/或E⁵取代基取代)并且，更优选，氢或C_1-12(例如C_1-6)烷基(任选被一个或多个＝O和/或E⁵取代基取代)，或者R^10a、R^11a和R^12a中的任意一对(例如当与同一氮原子连接时，R^10a和R^11a中的任意一对)可以连接在一起而形成4至10元(例如4至6元单环的)环，该环任选被选自＝O和E⁷中的一个或多个取代基取代；

每个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶和E⁷独立地表示任选被选自＝O和Q⁵中的一个或多个取代基取代的C_1-12烷基，或者E¹至E⁷中的每个独立地表示Q⁴；或者，E¹至E⁷取代基中的任意两个(例如当与同一或相邻原子连接时)可以连接在一起从而形成3至8元环，该环任选包含1至3个双键、1至3个杂原子，并且该环可以被一个或多个选自＝O和J¹的取代基取代；

每个R²⁰、R²¹、R²²和R²³(例如每个R²⁰和R²¹)独立地表示杂芳基，优选，芳基(例如苯基)(这后两种基团任选被选自J⁵中的一个或多个取代基取代)，或者，更优选，氢或任选被选自＝O和J⁴中的一个或多个取代基取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基；或者

R²⁰、R²¹和R²²中的任意相关一对(例如R²⁰和R²¹)可以(例如当两者与同一氮原子连接时)可以连接在一起而形成3至8(例如4至8)元环，该环任选包含另外的杂原子，并且任选被选自＝O和J⁶中的一个或多个取代基取代；

每个J¹、J²、J³、J⁴、J⁵和J⁶独立地表示任选被选自Q⁸中的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基(例如C_1-4无环烷基或C_3-5环烷基)，或者J¹至J⁶更优选表示选自Q⁷的取代基；

每个R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基；

每个R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²独立地表示氢或C_1-2烷基(例如甲基)。

本发明更优选的化合物包括这样的化合物，其中：

当R^a和R^b连接在一起时，它们可以表示3至7元环(例如4至7元环)，该环任选包含一个选自氮和氧的另外的杂原子，该环可以：(a)与另一个饱和4至6元碳环或杂环稠合，其中后者含有一至四个优选选自氮和氧的杂原子；或者(b)包含另外的4至6元饱和碳环或杂环，其中后者包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，该第二环经由单个原子与第一环相连；

Q⁴和Q⁵独立地表示-S(O)₂R²⁰或优选，卤素(例如氟)，-OR²⁰，-N(R²⁰)R²¹，-C(＝Y)R²⁰，-C(＝Y)OR²⁰，-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹，-N(R²²)C(＝Y)R²¹，-NR²²S(O)₂R²⁰，-S(O)₂N(R²⁰)R²¹，杂环烷基，芳基，杂芳基(当合适时，这后三种基团任选被选自J²或J³中的一个或多个取代基取代)和/或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基(例如C_1-3烷基)；

当在此使用时，每个Y和Y^a在每种情况下独立地表示＝S或优选＝O；

每个R²⁰、R²¹、R²²和R²³(例如每个R²⁰和R²¹)独立地表示氢或任选被一个或多个(例如一个)J⁴取代基取代(但是优选未取代的)的C_1-4(例如C_1-3)烷基(例如C_1-4无环烷基或部分环状的C₄基团)；或者

R²⁰、R²¹和R²²中的任意相关一对(例如R²⁰和R²¹)可以(例如当两者与同一氮原子连接时)可以连接在一起而形成5或优选6元环，该环任选包含另外的杂原子(优选选自氮和氧)，该环优选是饱和的，并且任选被选自＝O和J⁶中的一个或多个取代基取代；

R²²表示C_1-3烷基或氢；

每个J¹、J²、J³、J⁵、J⁵和J⁶独立地表示选自Q⁷的取代基，或者J¹至J⁶表示C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)；

每个Q⁷和Q⁸独立地表示卤素(例如氟)、-N(R⁵⁰)R⁵¹、-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)-R⁵⁰、-C(＝Y^a)-OR⁵⁰、-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹、-N(R⁵²)C(＝Y_a)R⁵¹或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基；

每个Y^a独立地表示＝S，或优选＝O；

每个R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³独立地表示H或C_1-4烷基(例如tBu，Me)。

本发明的优选化合物包括这样的化合物，其中：

R¹表示5或6元杂芳基(如本文所限定的任选被取代)或者，尤其，任选被选自E¹中的一个或多个(例如一至三个)取代基取代的芳基(例如苯基)，其中E¹取代基如本文所定义(或者，在芳基(例如苯基)环上的两个E¹取代基可以如本文所限定的连接在一起)；

R^j1、R^j2、R^j3、R^j4、R^j4、R^j5和R^j6独立地表示氢或优选C_1-4(例如C_1-2)烷基(例如乙基)；

Q¹和Q²(例如Q¹)独立地表示-OR^10a；-N(R^10a)R^11a；-C(＝Y)N(R^10a)R^11a；-N(R^12a)C(＝Y)R^11a；-C(＝Y)OR^10a；-S(O)₂R^10a；芳基(例如苯基)或杂芳基(例如单环5或6元杂芳基，其优选包含一个或两个(例如一个)优选选自氮的杂原子，从而形成例如3-吡啶基)，这两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如4-哌啶基、哌嗪基或咪唑烷基)，该杂环烷基任选被选自＝O和E³中的一个或多个(例如一个)取代基取代(从而形成例如任选取代的哌嗪-2-酮或咪唑烷-2-酮)；或者C_3-6环烷基(例如环丙基或环己基)，该基团可以是未取代的(例如在环丙基的情况下)或任选被一个或多个E³取代基取代；

R^10a、R^11a和R^12a独立地表示H或任选被选自＝O和E⁵中的一个或多个基团取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基；

E¹至E⁷独立地表示Q⁴或任选被一个或多个Q⁵取代基取代的C_1-6(例如C_1-3，如甲基)烷基；

任意两个E¹至E⁷取代基不连接在一起；

Q⁴和Q⁵独立地表示芳基(如本文所限定的任选被取代)，优选-S(O)₂R²⁰，-N(R²²)-S(O)₂R²⁰或者，更优选，卤素，-CN，-OR²⁰，-N(R²⁰)R²¹，-C(＝Y)R²⁰，-C(＝Y)OR²⁰，-N(R²²)C(＝Y)R²¹，-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹，-S(O)₂N(R²⁰)R²¹(例如-S(O)₂NH₂)，C_1-6烷基(例如无环烷基或C_3-6环烷基；该烷基任选被一个或多个＝O和/或J²取代基取代，但优选是未被取代的)，杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个杂原子，优选选自氮，从而形成例如哌啶基)或杂芳基(例如5或6元单环杂芳基，其优选包含一个或两个杂原子，优选选自氮，从而形成例如4-吡啶基；并且该杂芳基优选是未被取代的)；

更优选地，Q⁴表示-S(O)₂R²⁰，-N(R²²)-S(O)₂R²⁰或者尤其是卤素(例如氟)，-OR²⁰，-N(R²²)-C(＝Y)-R²¹，-C(＝Y)OR²⁰，-S(O)₂N(R²⁰)R²¹或任选(并且优选)被一个J²取代基取代的C_1-6(例如C_1-2)烷基(例如甲基)；

更优选地，Q⁵表示芳基(如本文所限定的任选被取代)，优选地，卤素(例如氟)，-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹，-N(R²²)C(＝Y)R²¹，-C(＝Y)-R²⁰，C_1-6烷基(优选C_3-6环烷基)或杂芳基(例如5或6元单环杂芳基，其优选包含一个或两个杂原子，优选选自氮，从而形成例如4-吡啶基；并且该杂芳基优选是未被取代的)；

Y和Y^a独立地表示＝S或优选＝O；

R²⁰和R²¹独立地表示氢、C_1-4烷基，后一种基团任选被一个或多个(例如1个)选自J⁴的取代基取代；

当存在-N(R²⁰)R²¹部分时，则R²⁰和R²¹中的一个表示氢，而另一个表示氢或C_1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)，这后一种基团任选被一个或多个(例如1个)选自J⁴的取代基取代；

R²²表示氢和C_1-3烷基(例如甲基)；

J¹至J⁶(例如J²和J⁴)独立地表示Q⁷(或这样的基团，例如J⁴，也可以表示C_1-6(例如C_1-3)烷基，其优选是未被取代的)；

Q⁷和Q⁸(例如Q⁸)独立地表示卤素(例如氟)，-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹或-C(＝Y^a)-R⁵⁰；

R⁵⁰和R⁵¹独立地表示C_1-6(例如C_1-4)烷基。

本发明化合物的优选的R¹基团包括未取代的苯基、甲氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)、三氟甲氧基苯基(例如3-OCF₃-苯基)、三氟甲基苯基(例如3-三氟甲基苯基)、卤代苯基(例如氟代苯基，如4-氟苯基)、氰基苯基(例如3-氰基苯基)、吲哚基(经由苯环与所需双环连接，例如4或优选5-吲哚基)和羟苯基(例如4-羟基苯基)和酰胺基苯基(例如4-[(-N(H)-C(O)-CH₃)苯基])。与式I的所需三唑并哒嗪双环连接的苯基优选被取代。优选地，在这样的苯基上的取代基是在间位和/或对位(或者在间位和对位的两个取代基可以连接在一起从而形成另外的环，例如吲哚基环)。当R¹表示苯基时，可以提及的其他基团包括氨基苯基(例如R¹也可以表示3-(N(CH₃)₂-苯基))。可以提及的其他R¹基团包括任选取代的5或6元杂芳基，其优选包含一个或两个杂原子，例如R¹可以表示：任选取代的吡啶基(例如3-吡啶基或4-吡啶基，如2-三氟甲基-4-吡啶基或6-氨基-3-吡啶基)，其可以被一个或两个取代基取代，其中优选一个取代基在相对于其与式I的所需双环的连接点的间位或对位；以及任选被取代的噻唑基(例如2-噻唑基，如4-三氟甲基-2-噻唑基)。

特别优选的R¹基团包括任选取代的苯基(其中该任选取代基E¹优选在对位或优选在间位并且优选表示-OR²⁰，-N(R²⁰)R²¹或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-2烷基(例如甲基)，从而形成例如-CF₃基团)。

本发明的优选化合物包括这样的化合物，其中R²表示以下片段中的一个：

其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并吡啶双环的连接点，Ra/b表示R^a或R^b，并且其他全部基团(integers)(例如E²、E³、Q¹、J²和E⁴；

其是可以与特定原子连接的任选取代基，或者可以被描述为“浮动的”，在这种情况下相关基团任选被那些E⁵/Q¹/E⁶/E⁴取代基中的一个或多个取代)如本文所定义。括号中对取代基的描述表示该取代基任选存在，并且因此可以不存在(即N-(E³)可以表示N-E³或N-H)。此外，被描述的烷基或尤其是杂环烷基可以进一步被氧代(＝O)基团取代。R^a或R^b基团可以是如以上所描述的并且为了避免疑义，可以是甲基，乙基或丙基，它们都任选被一个或多个Q¹取代基取代；在这样的情况下，优选在位于相关烷基的末端位置处存在一个Q¹取代基。

可以提及的其他R²片段包括：

特别优选的R²基团包括：

可以提及的本发明更优选的化合物包括这样的化合物，其中：

R¹表示5或6元杂芳基或者，尤其，芳基(例如苯基)，(它们都是)任选被选自E¹的一至三个(例如两个或优选一个)取代基取代；

R^a和R^b中的一个表示氢而另一个表示不同于氢的取代基；

当R^a或R^b表示不同于氢的取代基时，则它优选是：

(i)任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基取代的无环C_1-4(例如C_1-3)烷基；

(ii)任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基取代的C_3-7环烷基(例如C_4-6环烷基，如环己基或环丁基)(例如-OR^10a或杂环烷基)；或者

(iii)杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如四氢吡喃基或4-哌啶基)，该杂环烷基任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基取代(该取代基优选位于氮杂原子上，例如当在4-哌啶基上时)；或者

R^a和R^b连接在一起形成：

(第一)4至7元环(例如4、5、6或7元环，例如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或氮杂环庚烷基，其可以包含另外的杂原子例如氮或氧杂原子，形成例如4-吗啉基或哌嗪基)，该环任选被选自＝O和优选E²中的一个或多个(例如一个；其优选在氮杂原子上，例如在哌嗪基的情况中)取代基取代，并且此外，这样的第一环可以任选地：

(i)与优选包含一个氮杂原子的另一个5至7元(例如5元)杂环烷基(例如吡咯烷基)稠合，从而形成例如5，5-稠合环体系；或者，

(ii)该第一环可以经由单个原子连接到另一个4至6元碳环或杂环烷基(例如4、5或6元杂环烷基，其优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基)，而形成螺环(优选的螺环包括那些，其中存在选自4、5和6元环的两个环，该两个环经由这两个环所共有的单个碳原子连接在一起，例如该螺环环体系可以包含6元和4元环，6元和5元环，6元和6元环，5元和5元环，或7元和5元环，它们经由相应环任一个的氮原子连接到式I的所需双环；因此[3.5]、[4.4]、[5.5]、[4.5]和[4.6]螺环是特别优选的)，该螺环的第二环可以被选自E²和如果可适用的＝O中的一个或多个取代基取代(形成例如任选取代的吡咯烷酮)；

R³和R⁴独立地表示氢，-CN，卤素或-C(O)O R^j6(优选，R³和R⁴中的至少一个表示氢)；

R^j6表示氢或优选C_1-4(例如C_1-2)烷基(例如乙基)；

Q¹表示(例如当取代基在烷基(优选无环烷基)上时)：-OR^10a；-N(R^10a)R^11a；-C(＝Y)N(R^10a)R^11a；-N(R^12a)C(＝Y)R^11a；芳基(例如苯基)或杂芳基(例如单环5或6元杂芳基，其优选包含一个或两个(例如一个)优选选自氮的杂原子，从而形成例如3-吡啶基)，这两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如4-哌啶基，哌嗪基或咪唑烷基)，该杂环烷基任选被选自＝O和E³中的一个或多个(例如一个)取代基取代(从而形成例如任选取代的哌嗪-2-酮或咪唑烷-2-酮)；或者C_3-6环烷基(例如环丙基，环丁基或环己基)，该基团可以是未取代的(例如在环丙基的情况中)或任选被一个或多个E³取代基取代；

Q¹表示(例如当取代基在环烷基上时)-OR^10a或杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，其中存在一个杂原子(优选选自氮，例如哌啶基)，其可以经由单个碳原子连接到例如它可以连接的环烷基，从而形成螺环结构；

Q¹表示(例如当取代基在杂环烷基上时，优选，如果化合价规则允许并且如果存在一个，位于氮杂原子上)-C(＝Y)OR^10a或-S(O)₂R^10a；

R^10a和R^11a独立地表示氢或C_1-4烷基(例如叔丁基或甲基)；

R^12a表示氢；

E¹表示Q⁴或C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)，其任选被一个或多个Q⁵取代基取代(例如其中Q⁵是氟，并且因此E¹可以表示三氟甲基)；

E²表示C_1-3(例如C_1-2)烷基，其任选被选自Q⁵中的一个或多个(例如一个)取代基取代，或者E²可以表示Q⁴；

E³表示C_1-4(例如C_1-3)烷基(例如甲基或环丙基)，其任选被一个或多个(例如一个)Q⁵取代基取代，或者E³也可以表示Q⁴(例如当位于杂原子上时)；

E³(例如当连接于环烷基时)也可以表示Q⁴，其中Q⁴表示杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，其中存在一个杂原子(优选选自氮，例如哌啶基)，该杂环烷基可以经由单个碳原子连接到例如它可以连接的环烷基，从而形成螺环结构；

E⁴表示Q⁴；

当E¹表示Q⁴时，则Q⁴优选是卤素(例如氟)，-OR²⁰和/或-N(R²²)-C(＝Y)-R²¹；

当E²表示Q⁴时，则Q⁴优选是-N(R²⁰)R²¹；

当E³表示Q⁴时，则Q⁴优选是-OR²⁰，-C(＝Y)OR²⁰或任选(并且优选)被一个J²取代基取代的C_1-2烷基(例如甲基)(或者，在此情况中，Q⁴可以表示如上所定义的杂环烷基)；

当E⁴表示Q⁴时，则Q⁴优选是卤素(例如氟或氯)，-OR²⁰或-S(O)₂N(R²⁰)R²¹(例如-S(O)₂NH₂)；

Q⁵表示(例如当它是在E³烷基上的取代基时)卤素(例如氟)，-OR²⁰，-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹，-C(＝Y)-R²⁰，杂芳基(例如5或6元单环杂芳基，其优选包含一个或两个优选选自氮的杂原子，从而形成例如4-吡啶基；并且该杂芳基优选是未被取代的)或C_3-6环烷基(例如环丙基；优选是未取代的)；

Q⁵表示(例如当它是在E²烷基上的取代基时)-N(R²²)C(＝Y)R²¹，-OR²⁰或C_3-6环烷基(例如环丙基；优选是未取代的)(并且，更优选地，Q⁵表示，当它是在E²烷基上的取代基时，-N(R²²)C(＝Y)R²¹)；

Y表示＝O；

R²⁰表示氢或任选被一个或多个J⁴取代基取代的C_1-4烷基(例如甲基，环丙基或叔丁基)(例如其中J⁴是氟，并且因此R²⁰可以表示三氟甲基)；

R²¹表示氢或C_1-3烷基(例如甲基)；

R²²表示氢；

J⁴表示Q⁷；

更优选，J¹至J⁶独立地表示Q⁷；

当J²表示Q⁷时，则Q⁷优选表示-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹或-C(＝Y^a)-R⁵⁰；

当J⁴表示Q⁷时，则Q⁷优选表示卤素(例如氟)；

Y^a表示＝O；

R⁵⁰和R⁵¹独立地表示C_1-4(例如C_1-3)烷基(例如甲基或环丙基)。

R¹表示5或6元杂芳基(例如吡啶基，如3-吡啶基)或芳基(例如苯基)，(它们都)任选被选自E¹的一至三个(例如两个或优选一个)取代基取代；

R³和R⁴独立地表示氢，-CN，卤素(例如氯或溴)，-OR^j2或-C(O)O R^j6(优选，R³和R⁴中的至少一个表示氢)；

R⁴可以表示-OR^j2；

R^j2表示C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)；

R³表示氢，-CN，卤素(例如氯或溴)或-C(O)O R^j6；

R⁴表示氢，-CN，卤素(例如氯或溴)，-OR^j2或-C(O)O R^j6；

E³表示C_1-4(例如C_1-3)烷基(例如异丙基，异丁基或优选甲基或环丙基)，该烷基任选被一个或多个(例如一个)Q⁵取代基取代，或者E³也可以表示Q⁴(例如当位于杂原子上时)；

E³(例如当连接于环烷基时)也可以表示Q⁴，其中Q⁴表示杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，其中存在一个杂原子(优选选自氮，例如哌啶基)，该杂环烷基可以经由单个碳原子连接到例如它可以连接的环烷基，从而形成螺环结构(并且该杂环烷基任选被选自J²中的一个或多个(例如一个)取代基(其可以位于杂原子上)取代)；

当E¹表示Q⁴时，则Q⁴优选是卤素(例如氟)，-OR²⁰，-N(R²⁰)R²¹和/或-N(R²²)-C(＝Y)-R²¹；

当E²表示Q⁴时，则Q⁴优选是-OR²⁰，-N(R²⁰)R²¹，-N(R²²)-S(O)₂R²⁰或-S(O)₂R²⁰；

Q⁵表示(例如当它是在E³烷基上的取代基时)卤素(例如氟)，-OR²⁰，-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹，-C(＝Y)-R²⁰，杂芳基(例如5或6元单环杂芳基，其优选包含一个或两个优选选自氮的杂原子，从而形成例如4-吡啶基；并且该杂芳基优选是未取代的)，C_3-6环烷基(例如环丙基；优选是未取代的)或杂环烷基(例如5或优选6元环，例如包含一个或两个(例如一个)杂原子，从而形成例如四氢吡喃基)；

J²表示C_1-4烷基(例如C_1-2烷基，如乙基)，优选是未取代的。

本发明的化合物中的尤其优选的R²基团包括那些，其中：

R^a和R^b中的一个表示氢而另一个表示不同于氢的取代基，或者R^a和R^b连接在一起；

当R^a或R^b表示不同于氢的取代基时，则它优选是：

(ii)任选被选自Q¹(例如-OR^10a或杂环烷基)中的一个或多个(例如一个)取代基取代的C_3-7环烷基(例如C_4-6环烷基，如环己基或环丁基)；或者

(iii)杂环烷基(例如5或尤其6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如4-哌啶基)，该杂环烷基任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基取代；

当R^a和R^b连接在一起时，它们形成：

(第一)4至7元环(例如5、6或7元环，该环可以包含另外的杂原子，例如氮或氧杂原子)，该环任选被选自E²中的一个或多个取代基取代，并且此外，该第一环可以任选经由单个原子连接到另一个5元或尤其6元碳环或者，优选地杂环烷基，该杂环烷基优选包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子；

Q¹可以表示(例如当取代基在烷基(优选无环烷基)上时)：芳基(例如苯基)或杂芳基(例如单环5或6元杂芳基，其优选包含一个或两个(例如一个)杂原子)，这两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，其优选包含一个或两个杂原子，从而形成例如4-哌啶基)，该杂环烷基任选被选自＝O和E³中的一个或多个(例如一个)取代基取代；或者C_3-6环烷基，该基团可以是未取代的(例如在环丙基的情况中)或任选被一个或多个E³取代基取代；

Q¹可以表示(例如当取代基在环烷基上时)-OR^10a或杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，其中存在一个杂原子(优选选自氮，例如哌啶基)，该杂环烷基可以经由单个碳原子连接到例如它可以连接的环烷基，从而形成螺环结构；

E³(例如当连接于环烷基时)可以表示Q⁴，其中Q⁴表示杂环烷基(例如5或优选6元杂环烷基，其中存在一个杂原子(优选选自氮，例如哌啶基)，该杂环烷基可以经由单个碳原子连接到例如它可以连接的环烷基，从而形成螺环结构(并且该杂环烷基任选被选自J²中的一个或多个(例如一个)取代基(其可以位于杂原子上)取代)。

特别优选的化合物包括这样的化合物，其中：

R¹表示4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，3-三氟甲氧基苯基，未取代的苯基，4-卤代苯基(例如4-氟苯基)，4-N(H)-C(O)CH₃-苯基和3-三氟甲基苯基；

R²表示1-氮杂环庚烷基，4-吗啉基，-N(H)-CH₂-[4-氟-苯基]，-N(H)-CH₂-[3-氯-苯基]，-N(H)-CH₂-CH₂-[3-吡啶基]，-N(H)-正丙基，-N(H)-[4-四氢吡喃基]，-N(H)-CH₂-CH₂-[苯基]，-N(H)-CH₂-[1-甲基-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-CH₂-[2，3-二甲氧基苯基]，-N(H)-CH₂-CH₂-[4-(-S(O)₂-NH₂)-苯基]，-N(H)-CH₂-[哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-(-CH₂C(O)-N(CH₃)₂)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-(-CH₂C(O)-环丙基)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-CH₂-(4-吡啶基)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-环丙基)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]，4-(-CH₂CH₂-N(H)-C(O)H)-哌嗪基，-N(H)-CH₂-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂-[1-(CH₂-环丙基)-哌啶-4-基]，-N(H)-[(1-C(O)Ot-丁基)-哌啶-4-基]，-N(H)-CH₂CH₂-[(1-C(O)O叔丁基)哌嗪-4-基]，-N(H)-CH₂-CH₂-[2-氧代-4-哌嗪基]，-N(H)-CH₂CH₂-[哌嗪-1-基]，-N(H)-CH₂CH₂-OH，-N(H)-CH₂CH₂CH₂-OH，-N(H)-CH₂CH₂-N(CH₃)₂，-N(H)-CH₂-C(O)NH₂，-N(H)-CH₂CH₂-N(H)C(O)CH₃，-N(H)-CH₂-CH₂-C(O)NH₂，2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基，(4-甲氨基)哌啶-1-基，3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基，八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基，-N(H)-[4-羟基-环己基]，-N(H)-CH₂-CH₂-(1-哌嗪-2-酮)，-N(H)-CH₂-CH₂-(1-咪唑烷-2-酮)，2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-基，-N(H)-CH₂CH₂CH₂-N(H)(CH₃)，2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-3-酮-8-基，-N(H)-[4-哌啶基]，-N(H)-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)，-N(H)-CH₂-(4-羟基-环己基)，1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-基，2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-2-基，2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基，1-氧杂-4，8-二氮杂-螺[5.5]十一烷-8-基，2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-基，2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-基，1，8-二氮杂-螺[4.6]十一烷-8-基，-N(H)-[7-氮杂-螺[3.5]壬烷-2-基]和-N(H)-CH₂-[7-氮杂-螺[3.5]壬烷-2-基]；

R³表示氢，-C(O)O-乙基或卤素(例如氯)；

R⁴表示氢。

可以提及的其他R¹基团包括6-氨基-3-吡啶基，3-(二甲基氨基)苯基，4-三氟甲基-2-噻唑基和2-三氟甲基-4-吡啶基。可以提及的其他R³基团包括卤素(例如氯和溴)。可以提及的其他R⁴基团包括甲氧基。

尤其优选的本发明的化合物包括下文中描述的实施例的化合物。

本发明的化合物可以按照本领域技术人员已知的技术制备，例如如下文所述。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：

(i)使式II的化合物

其中L¹表示合适的离去基团，如碘、溴、氯或磺酸酯基团(例如-OS(O)₂CF₃，-OS(O)₂CH₃或-OS(O)₂PhMe)(尤其，L¹可以表示卤素，如氯或溴)，并且R¹、R³和R⁴是如前文所定义的，

与式III的化合物反应，

R²-H III

其中R²如前文所定义，例如在合适偶联反应条件下，例如在合适碱如Na₂CO₃，K₃PO₄，Cs₂CO₃，NaOH，KOH，K₂CO₃，CsF，Et₃N，(i-Pr)₂NEt，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物；优选的碱包括有机胺碱如Et₃N)存在下，并且在合适溶剂(如醇溶剂，例如乙醇；可以采用其他溶剂如乙腈)存在下，反应混合物优选在升高的温度如高于50℃(例如在高于80℃，例如在约90℃以上，例如约150℃；因此约60℃至170℃的温度是优选的，取决于所采用的溶剂)加热。备选地，或另外地，可以采用微波辐照条件，例如为了获得所需的温度。反应也可以在合适的催化体系例如金属(或其盐或络合物)如Pd，CuI，Pd/C，PdCl₂，Pd(OAc)₂，Pd(Ph₃P)₂Cl₂，Pd(Ph₃P)₄(即四三苯基膦钯)，Pd₂(dba)₃和/或NiCl₂(优选的催化剂包括钯)以及配体如PdCl₂(dppf).DCM，t-Bu₃P，(C₆H₁₁)₃P，Ph₃P，AsPh₃，P(o-Tol)₃，1，2-双(二苯基膦基)乙烷，2，2′-双(二-叔丁基膦基)-1，1′-联苯基，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，1，1’-双(二苯基-膦基-二茂铁)，1，3-双(二苯基-膦基)丙烷，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)或其混合物(优选的配体包括PdCl₂(dppf).DCM)存在下，与合适的碱如Na₂CO₃，K₃PO₄，Cs₂CO₃，NaOH，KOH，K₂CO₃，CsF、Et₃N，(i-Pr)₂NEt，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物；优选的碱包括Na₂CO₃和K₂CO₃)一起，在合适的溶剂如二

烷，甲苯，醇(例如乙醇)，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，乙二醇二甲基醚，水，二甲基亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物(优选的溶剂包括二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷；也可以采用吡啶，吡啶可以充当溶剂和碱)中进行。这样的反应可以例如在室温以上(例如在高温如在约溶剂系统的回流温度下)进行。可以提及的其他反应条件包括那些，其中，尤其当L¹表示甲苯磺酰基时，反应可以在低于室温，例如在低于0℃，例如约-10℃进行。反应可以在过量的式III的胺(例如其4或5当量)存在下进行；

(ii)对于其中R³表示卤素的式I的化合物，使对应于其中R³表示氢的式I化合物的化合物与作为卤化物离子源的试剂(卤化试剂)反应。例如，提供碘化物离子源的亲电子试剂包括碘，二碘乙烷，二碘四氯乙烷或，优选N-碘代琥珀酰亚胺，溴化物离子源包括N-溴代琥珀酰亚胺和溴，而氯化物离子源包括N-氯代琥珀酰亚胺，氯以及一氯化碘，例如在合适溶剂，如CHCl₃或醇(例如甲醇)存在下，任选在合适的碱如弱无机碱例如碳酸氢钠存在下。典型地，反应可以通过在方便的温度下加热(通过在回流或微波辐照下的常规加热)来进行；

(iii)对于其中R³和/或R⁴(优选R³或R⁴中的一个)表示不同于氢的取代基或卤素(例如溴，碘或氯)的式I的化合物，使其中R³和/或R⁴表示卤素(例如溴，氯或碘)的式I的对应化合物与式IV的化合物(或两个不同的式IV的化合物)反应，

R^3a-L² IV

其中R^3a表示如前文所定义的R³和/或R⁴，条件是它不表示氢或卤素(并且R³和/或R⁴优选表示R^j1)，而L²表示氢(例如在其中R^3a表示-OR^j2，-SR^j3，-N(R^j4)R^j5或-CN的情况中)或合适的离去基团如前文关于L¹所述的离去基团(例如在其中R^3a表示R^j1的情况中)，在本领域技术人员已知的反应条件下，例如，当L²表示氢时，在如前文提及的反应条件下；参见以上过程步骤(i))，或例如在L²表示离去基团的情况中，则反应可以任选在合适金属催化剂(或其盐或络合物)如Cu，Cu(OAc)₂，CuI(或CuI/二胺络合物)，三(三苯基膦)溴化铜，Pd(OAc)₂，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd₂(dba)₃)或NiCl₂以及任选添加剂如Ph₃P，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽，NaI或合适冠醚如18-冠-6-苯存在下，在合适的碱如NaHH、Et₃N，吡啶，N，N′-二甲基亚乙基二胺，Na₂CO₃，K₂CO₃，K₃PO₄，Cs₂CO₃，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物，任选在

分子筛存在下)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二

烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲基醚，水，二甲基亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物)存在下进行。此反应可以在微波辐照反应条件下进行，或者备选地，该反应可以在其他试剂如催化剂、碱和甚至溶剂不存在的情况下进行；

(iv)使式V的化合物

其中L¹R²表示L¹或R³，并且R¹、R³和R⁴如前文所定义，与亚硝酸钠在乙酸和水(例如式V的化合物可以首先是冷却至低于室温例如约5℃的冰醋酸，其后可以加入亚硝酸钠，并且反应混合物可以允许温热至室温)或可以促进环化以产生含式V的所需三唑并的双环的其他类似试剂/条件存在下反应。在反应与其中L¹R²表示任一L¹的式V的化合物发生的情况中，则该反应可以通过与式III的化合物，例如如以上关于过程步骤(i)所定义的反应进行。

式II的化合物可以通过式VI的化合物的反应制备，

其中L¹、R¹、R³和R⁴如前文所定义，在试剂存在下并且在反应条件下，如前文关于式I的化合物的制备(以上过程步骤(iv))所述的那些。

其中L¹表示磺酸酯如三氟甲磺酸酯(三甲基磺酸酯)的式II的化合物也可以通过对应的式VII的化合物与相关磺化试剂如酸酐(例如三氟甲磺酸酐)的反应制备，

其中R¹、R³和R⁴如前文所定义，例如在合适的碱溶剂(例如吡啶，其可以充当溶剂和碱；备选地，或另外地，可以采用过量的磺化试剂例如三氟甲磺酸酐来充当碱)存在下。反应混合物可以搅拌一段时间，例如在低于室温，例如在约0℃以下，例如在约-10℃。

式VI的化合物可以通过式VIII的化合物的氢化来制备，

其中R¹、R³、R⁴和L¹如前文所定义，例如在合适的氢化条件，例如催化氢化反应条件存在下，在贵金属催化剂如Pd或Ni，例如软内Ni和氢(H₂)或氢源存在下。

式VII的化合物可以通过以下反应来制备：

式IX的化合物

其中R¹如前文所定义，与式X的化合物等，

(EtO)₂P(O)CH₂-C(O)L³ X

或与式XI的化合物等反应，

(Ph)₃P＝CH-C(O)-L³ XI

其中在每种情况中，L³表示合适的离去基团，如前文所定义的离去基团(参见L¹的定义)，并且优选表示-O-C_1-6烷基(从而形成酯，如乙酯)，随后分子内环化，分别在标准Horner-Wadsworth-Emmons或Wittig反应条件下，该反应可以在碱例如碱金属系碱(例如Na₂CO₃，K₂CO₃，K₃PO₄，t-BuONa，t-BuOK，或者优选醇化钠如CH₃ONa或EtONa)的存在下，任选在合适的溶剂(例如醇，如乙醇)或碱的混合物存在下，在升高的温度并且优选地持续延长的一段时间，例如超过5小时(例如，5至24小时)。

其中R³表示-C(O)OC_1-6烷基(例如-C(O)OCH₂CH₃)的式VII的化合物可以通过如前文所定义的式IX的化合物与式XI的化合物的反应制备，

R^t2-O-C(O)-CH₂-C(O)OR^t1XI

其中R^t1和R^t2独立地表示C_1-6烷基(例如乙基)，在碱如上述碱金属系碱(例如醇化钠如CH₃ONa或EtONa)存在下，任选在合适的溶剂(例如醇，如乙醇)存在下，在技术人员可以确定的温度和时间下，例如在升高的温度如在约55℃以及优选持续延长的时间如超过12小时。

式VIII的化合物可以通过式XII的化合物

其中L⁴表示合适的离去基团，如由前文中由L¹定义的离去基团，并且L¹、R³和R⁴如前文所定义(并且L¹和L⁴都优选且独立地表示卤素，例如氯)，与式XIII的化合物反应来制备，

H₂N-R¹ XIII

其中R¹如前文所定义，在标准亲核芳族取代反应条件下(例如在合适溶剂如醇溶剂，例如乙醇存在下)，并且任选在合适的碱如NaHCO₃(或如前文所定义的其他合适的碱；参见例如以上对于式I的化合物的制备的过程步骤(iii))。

式VIII的化合物也可以通过式XIV的化合物

其中L¹、R³和R⁴如前文所定义，与式XV的化合物反应来制备，

R¹-L⁴ XV

其中R¹和L⁴如前文所定义，例如L4可以表示合适的离去基团如卤素(例如溴，氯或碘)或在L¹下定义的其他合适的离去基团，该反应可以在条件如前文中关于以上过程步骤(i)(式I的化合物的制备)所述的那些条件下，例如在合适催化剂如Pd(OAc)₂，合适的配体如4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽和合适的碱如Cs₂CO₃(例如大于1当量，如约2.5当量)存在下进行，该反应混合物可以在极性非质子溶剂(例如二烷)存在下，在升高的温度(例如约110℃)下。

式IX的化合物可以通过本领域技术人员已知的标准程序制备，例如根据在杂志文章：A.Albert和H.Taguchi，J.Chem.Soc.，Perkin I，1973，1629中描述的程序。

式XII的化合物(例如其中R⁴表示-OCH₃)可以通过对应的式XVI的化合物的硝化来制备，

其中L¹，L⁴、R³和R⁴如前文所定义(并且优选，R⁴表示-OCH₃)，在芳族硝化反应条件下，例如在合适条件下在硫酸和硝酸的混合物存在下。

中间体和最终化合物可以通过采用在杂志文章Vandendriessche和Weyns的“A New General Synthetic Method of[1，2，3]triazolo[4，5-b]pyridines”(Bull.Soc.Chim.Belg.Vol.97/no.1(1988)，pp 85-86)中描述的方法来制备。

可以提及的其他具体转化步骤(包括可以用于形成式I的化合物的那些)包括：

(i)将羧酸(或酯)还原至醛或醇，使用合适的还原条件(例如-C(O)OH(或其酯)时，分别使用DIBAL和LiAlH₄(或类似的化学选择性还原剂)将其转化为-C(O)H或-CH₂-OH基团)；

(ii)使用合适的还原条件如以上第(i)点提及的那些，将醛基(-C(O)H)还原为醇基(-CH₂OH)；

(iii)氧化，例如在合适氧化剂如MnO₂等存在下，例如将含醇基团(例如-CH₂OH)的部分氧化为醛(例如-C(O)H)；

(iv)在适当的反应条件下，将醛和胺还原胺化，例如在“一锅煮”程序中，在合适还原剂如化学选择性还原剂，如氰基硼氢化钠或优选三乙酰氧基硼氢化钠等存在下。备选地，这样的反应可以分两步进行，例如一个缩合步骤(在例如脱水剂如原甲酸三甲酯或MgSO₄或分子筛等存在下)，随后一个还原步骤(例如通过在还原剂如上述化学选择性还原剂或NaBH₄、AlH₄等存在下反应)，例如通过在丙酮(H₃C-C(O)-CH₃)存在下缩合，随后在还原剂如氰基硼氢化钠存在下还原(即整体的还原胺化)，将-NH₂转化为-N(H)-异丙基；

(v)酰胺偶联反应，即由羧酸(或其酯)形成酰胺，例如当R²表示-C(O)OH(或其酯)时，它可以被转化为-C(O)N(R^10b)R^11b基团(其中R^10b和R^11b如前文所定义，并且可以连接在一起，例如如上所述)，并且该反应可以(例如当R²表示-C(O)OH时)在合适的偶联剂(例如1，1’-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺等)存在下进行，或者在R²表示酯(例如-C(O)OCH₃或-C(O)OCH₂CH₃)的情况下，在例如三甲基铝存在下进行，或者备选地，-C(O)OH基团可以首先被活化为相应的酰基卤(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯、亚硫酰二氯、五氯化磷、三氯氧化磷等处理)，并且在所有情况下，将相关的化合物与式HN(R^10a)R^11a(其中R^10a和R^11a如前文所定义)的化合物，在本领域技术人员已知的标准条件(例如任选在合适的溶剂、合适的碱存在下和/或在惰性气氛中)下反应；

(vi)将伯酰胺转化为腈官能团，例如在脱水反应条件下，例如在POCl₃等存在下；

(vii)亲核取代反应，其中任何亲核试剂代替离去基团，例如甲磺酰基哌嗪可以代替氯离去基团；

(viii)通过在合适试剂如氟化硼-二甲基硫醚络合物或BBr₃存在下(例如在合适的溶剂如二氯甲烷存在下)反应，将甲氧基转化为羟基；

(ix)烷基化、酰化或磺酰化反应，其可以在碱和溶剂(如前文中关于式I的化合物的制备的以上过程步骤(iv)所述的那些)存在下进行，例如通过采用反应物(即与离去基团(例如C_1-6烷基卤(例如溴乙烷)、C_1-6烷基-C(O)-卤(例如H₃C-C(O)Cl)、酸酐(例如H₃C-C(O)-O-C(O)-CH₃，即“-O-C(O)-CH₃”是离去基团)、二甲基甲酰胺(即-N(CH₃)₂是离去基团)或磺酰卤(例如H₃C-S(O)₂Cl)等)连接的烷基、酰基或磺酰基部分)，将-N(H)-或-OH或-NH₂(或后者的受保护形式)部分可以烷基化、酰化或磺酰化；

(x)特定的去保护步骤，如通过在酸存在下反应去除N-Boc保护基，或者，通过与氟化物离子源反应可以将作为甲硅烷醚(例如叔丁基-二甲基甲硅烷保护基)保护的羟基去保护，例如通过采用试剂四丁基氟化铵(TBAF)。

本文所述的中间体化合物是可商购获得的，文献中已知的，或者可以通过根据本文所述过程的类似过程，或通过常规合成程序，按照标准技术，使用适当的试剂和反应条件由可获得的起始物料获得的。此外，制备式I的化合物的过程描述于文献中，例如在：

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在以上描述的过程期间或之后，通过本领域技术人员已知的方法，本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基R¹、R²、R³和R⁴可以被改性一次或多次。这样的方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰基化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这样的反应可以导致对称或非对称的本发明的最终化合物或中间体的形成。在反应顺序期间的任何时间，可以将前体基团变化为不同的这样的基团，或变化为式I中定义的基团。

例如，当本发明的化合物中的取代基如CO₂Et、CHO、CN和/或CH₂Cl存在时，遵循本领域技术人员熟知的合成方案和/或根据本专利中所述的实验部分，这些基团可以进一步被衍生化为在本发明的化合物中描述(例如通过以上提及的那些全部基团)的其他片段。可以提及的其他特定转化步骤包括：硝基或叠氮基还原为氨基；腈基水解为羧酸基团；以及标准的亲核芳族取代反应，例如其中通过采用氰化物离子源(例如通过与作为氰基阴离子源的化合物，例如氰化钠、氰化铜(I)、氰化锌或氰化钾，任选在钯催化剂存在下反应)作为试剂(备选地，在此情况下，还可以采用钯催化的氰化反应条件)，将碘-苯基，优选氟-苯基或溴-苯基转化为氰基苯基。

可以提及的其他转化包括：卤素基团(优选碘或溴)转化为1-炔基(例如通过与1-炔反应)，该后一种反应可以在合适的偶联催化剂(例如钯和/或铜系催化剂)和合适的碱(例如三-(C_1-6烷基)胺如三乙胺、三丁基胺或乙基二异丙基胺)存在下进行；根据标准条件，使用本领域技术人员已知的试剂引入氨基和羟基；氨基转化为卤素、叠氮基或氰基基团，例如经由重氮化(例如通过与NaNO₂和强酸如HCl或H₂SO₄在低温如在0℃以下例如在约-5C反应，在原位生成)，随后与合适的亲核试剂例如相关阴离子源反应，例如通过在卤素气体(例如溴、碘或氯)或作为叠氮基或氰化物阴离子源的试剂，如NaN₃或NaCN存在下反应；在Schmidt反应条件或其变形下，-C(O)OH转化为-NH₂基团，例如在HN₃(其可以通过使NaN₃与强酸如H₂SO₄接触而形成)存在下，或者，用于变形，通过与二苯基磷酰叠氮化物((PhO)₂P(O)N₃)在醇如叔丁醇存在下反应，该反应可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；-C(O)NH₂转化为-NH₂，例如在Hofmann重排反应条件下，例如在NaOBr(其可以通过使NaOH与Br₂接触而形成)存在下，该反应可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；-C(O)N₃(该化合物自身可以由相应的酰肼，在标准重氮化反应条件下，例如在NaNO₂和强酸如H₂SO₄或HCl存在下制备)转化为-NH₂，例如在Curtius重排反应条件下，该反应可以导致形成中间体异氰酸酯(或者如果用醇处理，则为氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯通过水解转化为-NH₂，例如在水和碱存在下，或在酸性条件下，或者，当形成氨基甲酸苄基酯中间体时，在氢化反应条件(例如催化氢化反应条件，在贵金属催化剂如Pd存在下)下；芳族环的卤化，例如通过亲电芳香取代反应，在卤素原子(例如氯、溴等，或其等同来源)存在下，并且如果必要，在合适催化剂/路易斯酸(例如AlCl₃或FeCl₃)存在下。

根据本领域中熟知的用于将羧酸酯基团转化为羧酰胺、N-取代的羧酰胺、N，N-双取代的羧酰胺、羧酸等的方法，可以将带有羧酸酯官能团的本发明的化合物转化为各种各样的衍生物。操作条件是本领域中熟知的那些并且可以包括，例如在羧酸酯基团向羧酰胺基团的转化中，在合适的溶剂如低级醇、二甲基甲酰胺或其混合物存在下与氨水或氢氧化铵反应；优选地，该反应使用氢氧化铵，在甲醇/二甲基-甲酰胺混合物中，在约50℃至约100℃的温度下进行。类似的操作条件应用于N-取代或N，N-二取代的羧酰胺的制备中，其中使用合适的伯胺或仲胺代替氨水或氢氧化铵。同样，通过本领域中熟知的碱性或酸性水解条件，羧酸酯基团可以转化为羧酸衍生物。此外，本发明的化合物的氨基衍生物可以容易地转化为相应的氨基甲酸酯、羧酰胺基或脲基衍生物。

使用常规技术(例如重结晶)，可以将本发明的化合物从它们的反应混合物分离。

本领域技术人员将理解，在上文和下文所述的过程中，中间体化合物的官能团可能需要保护基的保护。

对这样的保护的需要将取决于远处官能度的性质和制备方法的条件而变化(并且该需要可以由本领域技术人员容易地确定)。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)和2，4，4-三甲基戊烷-2-基(其可以通过在酸例如HCl在水/醇(例如MeOH)中存在下反应来去保护)等。对这样的保护的需要容易由本领域技术人员确定。

官能团的保护和去保护可以在上述方案中的反应之前或之后发生。

可以按照本领域中熟知和下文所述的技术除去保护基。例如，使用标准去保护技术，本文所述的受保护的化合物/中间体可以通过化学方法转化为未受保护的化合物。

涉及的化学类型将绝对保护基的需要和类型以及完成该合成的顺序。

保护基的使用充分描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdedition，T.W Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。

医学和药学用途

本发明的化合物被指明为药物。根据本发明的另一方面，提供了一种如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物，其用作药物。

本发明的化合物可以抑制蛋白或脂质激酶，如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，并且还可以抑制Flt3，例如如可以在下述试验和/或技术人员已知的试验中显示的。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中期望和/或要求抑制这样的蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的个体中的那些疾病。有利地，本发明的化合物可以抑制PIM家族激酶和Flt3两者(并且因此可以充当双重抑制剂)。

术语“抑制”可以指催化激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)活性的任何可测量的降低和/或阻止。激酶活性的降低和/或阻止可以通过以下方法测量：将在包含本发明化合物的样品和没有本发明化合物的情况下的激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)等同样品中的激酶活性进行比较，这对本领域技术人员将是明显的。可测量的变化可以是客观的(例如通过某些测试或标记物可测量的，例如在体外或体内测定或测试中，如下文中描述的测定或测试，或本领域技术人员已知的其他另一种合适的测定或测试)或主观的(例如对象给出效果的征兆或感受效果)。

当在测定(或其他测试)，例如如下文所述的，或技术人员已知的其他另一种合适的测定或测试中进行测试时，可以发现本发明的化合物在100μM以下的浓度(例如在低于50μM，或甚至低于10μM，如低于1μM的浓度)下，可以表现出对蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的50％的抑制。

因此预期，本发明的化合物可用于治疗其中已知蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)起作用并且其特征为或相关于该蛋白激酶总体升高的活性(由于，例如，该激酶的量增加或该激酶的催化活性增加)的疾病。

因此，预期本发明的化合物可用于治疗起因于与蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)相关的异常细胞生长、功能或行为的疾病/病症。这样的病症/疾病包括癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症(例如气道炎症和哮喘)、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。尤其，过度的Flt3活性与难治性(refractory)AML相关，因此如本发明的化合物的PIM家族激酶和Flt3的双重抑制剂对于治疗难治性AML是有用的。

因此本发明的化合物可用于治疗的病症/疾病包括癌症(如淋巴瘤、实体瘤或下文所述的癌症)、阻塞性呼吸道疾病，变应性疾病、炎症性疾病(如气道炎症、哮喘、过敏和克罗恩氏症)、免疫抑制(如移植排斥和自体免疫疾病)、通常与器官移植相关的疾病，AIDS相关疾病和其它相关疾病。可以提及的其它相关的疾病(特别归因于激酶在细胞增殖调节中的关键作用)包括其它细胞增生病症和/或非恶性病，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。其他可能提及的疾病状态包括心血管疾病，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症(destructive bone disorder)，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，涉及T细胞活化的病理免疫病症和CNS疾病。

如上所述，本发明的化合物可以用于治疗癌症。更具体地，本发明的化合物可以因此用于治疗多种癌症，其包括但不限于：癌，例如膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤(seminona)，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，口腔及咽(口)癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤，包括白血病，急性淋巴囊白血病，急性成淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞-淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；间充质原发性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤(keratoxanthoma)，甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。

此外，蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3)还可以涉及病毒和寄生虫的扩增。它们还可以在神经退行性疾病的发病和发展中起主要作用。因此，本发明的化合物还可以用于治疗病毒性病症、寄生虫性病症，以及神经退行性疾病。

本发明的化合物指明在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。

根据本发明的另一方面，提供了一种治疗其中期望和/或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的疾病(例如癌症或本文提及的其他疾病)的方法(例如，治疗起因于与蛋白质或脂质激酶例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3相关的异常细胞生长、功能或行为的疾病/病症的方法)，该方法包括将治疗有效量的如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物给药到患有或易感这样的病症的患者。

“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。因此，上述治疗方法可以包括治疗人或动物体。

术语“有效量”指对被治疗的患者提供治疗效果的化合物的量。该效果可以是客观的(例如通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(例如对象给出效果的征兆或感受效果)。

本发明化合物可以通过下列方式以药用剂型给药：口服，经静脉内，经皮下，含服，经直肠，经真皮，经鼻，经气管，经支气管，经舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。

本发明的化合物可以单独给药，但是优选通过已知药物制剂给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂等。可以在适当考虑计划的给药途径和标准药物实践来选择药物制剂的类型。这样的药用载体对活性化合物可以是化学惰性的并且在使用条件下可以不具有有害的副作用或毒性。

这样的制剂可以按照标准和/或已接受的药物实践制备。另外，合适制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或按照标准和/或常规药物实践非创造性地实现。

因此根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂和/或载体混合的形式包含如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物。

取决于例如本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可以提及的药物制剂包括其中活性成分按重量计以至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其他组分(即添加的佐剂、稀释剂和载体)的重量比为至少1∶99(或至少10∶90、至少30∶70或至少50∶50)。

本发明的化合物在制剂中的量将取决于病症的严重程度和要被治疗的患者，以及所采用的化合物，但是这可以由技术人员非创造性地确定。

本发明还提供一种用于制备如前文所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐(但没有所述前提)与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

本发明的化合物也可以与作为蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的抑制剂和/或可用于治疗癌症和/或增生疾病的其他治疗剂组合。本发明的化合物也可以与其他疗法(例如放射)组合。

例如，本发明的化合物可以与一种或多种治疗组合，该治疗独立地选自手术、一种或多种抗癌/抗瘤/抗肿瘤剂、一种或多种激素疗法、一种或多种抗体、一种或多种免疫疗法、放射性碘疗法和辐射。

更具体地，本发明的化合物可以与调节以下的药剂组合：Ras/Raf/Mek通路(例如MEK的抑制剂)、Jak/Stat通路(例如Jak的抑制剂)、PI3K/Akt通路(例如Akt的抑制剂)、DNA损伤反应机制(例如ATM或ATR的抑制剂)或应激信号转导通路(p38或NF-KB的抑制剂)。

例如，本发明的化合物可以与以下组合：

(i)定向激酶抑制剂；

(ii)受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂；

(iii)Akt或PI3-K抑制剂，如GDC-0941；

(iv)Flt-3抑制剂；

(v)EGFR或HER2抑制剂，如拉帕替尼(lapatanib)；

(vi)治疗性单克隆抗体，如HER2抑制剂曲妥珠单抗；

(vii)MEK抑制剂，如PD-0325901；

(vii)BRaf抑制剂，如GDC-0879；

(viii)安慈拉环素(anthracyclin)，如多柔比星；

(ix)紫杉烷，如紫杉醇或尤其，多西他赛(泰索帝(Taxotere))；

(x)铂，如卡铂或尤其，顺铂；

(xi)核苷类似物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他滨；

(xii)烷基化剂，如替莫唑胺(temozolomide)；

(xiii)激素治疗剂，如雌激素受体拮抗剂，例如他莫昔芬；

(xiv)具有潜在放射增敏作用和/或化学增敏作用的抗肿瘤化合物，如氯喹；

(xv)mTOR抑制剂，如雷帕霉素；

(xvi)JAK抑制剂；

(xvii)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK6或CDK4抑制剂，如PD-0332991)；和/或

(xviii)调节DNA损伤反应机制和/或应激信号转导通路的药剂，例如ATM或ATR的抑制剂，p38和/或NF-KB的抑制剂。

根据本发明的另一方面，提供了一种组合产品，其包含：

(A)如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物；以及

(B)可以用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，

其中组分(A)和(B)中的每个以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式配制。

这样的组合产品提供用于本发明的化合物连同另一种治疗剂的给药，并且因此可以作为单独的制剂提供，其中所述制剂中的至少一种包含本发明的化合物，并且至少一种包含其他治疗剂，或者可以作为组合制剂提供(即配制)(即作为包含本发明的化合物和其他治疗剂的单个制剂提供)。

因此，还提供了：

(1)一种药物制剂，其包含如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物，可用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，以及药用佐剂、稀释剂或载体；和

(2)包含以下组分的多部分试剂盒：

(a)一种药物制剂，其以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物；以及

(b)一种药物制剂，其以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含可用于治疗癌症和/或增生疾病的另一种治疗剂，

该组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式提供。

在本发明一个尤其优选的方面中，本发明的化合物可以与其他治疗剂(例如化疗剂)组合以用作药物(例如用于治疗本文提及的疾病或病症，如其中期望和/或要求抑制癌细胞生长的疾病或病症，例如用于治疗过增生疾病如癌症(例如可以在本文中(例如在实施例中)提及的哺乳动物尤其是人中的具体癌症)。这样的组合的活性成分可以具有协同作用。

尤其，本发明的化合物可以与已知的化疗剂(如可以通过实施例证实的，例如实施例的化合物被组合利用并且在体外抑制细胞增殖)组合，例如：

(i)PI3K抑制剂，如GDC-0941；

(ii)EGFR抑制剂，如拉帕替尼；

(iii)BRaf抑制剂如GDC-0879；

(iv)多西他赛(泰索帝

Sanofi-Aventis)；

(v)MEK抑制剂，如PD-0325901；

(vi)CDK4抑制剂，如PD-0332991；和/或

(vii)核苷类似物，如如吉西他滨(Gemcitabine)(

Lilly)。

MEK抑制剂PD-0325901(CAS RN 391210-10-9，Pfizer)是第二代、非ATP竞争性、变构的MEK抑制剂，其用于癌症的潜在口服片剂治疗(US6960614；US 6972298；US 2004/1147478；US 2005/085550)。已经对乳腺肿瘤、结肠肿瘤和黑色素瘤的潜在治疗进行了II期临床试验。PD-0325901被命名为(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺，并具有以下结构：

多西他赛(泰索帝

Sanofi-Aventis)被用于治疗乳腺癌、卵巢癌和NSCLC癌症(US 4814470；US 5438072；US 5698582；US 5714512；US5750561；Mangatal等(1989)Tetrahedron 45：4177；Ringel等(1991)J.Natl.Cancer Inst.83：288；Bissery等(1991)Cancer Res.51：4845；Herbst等(2003)Cancer Treat.Rev.29：407-415；Davies等(2003)Expert.Opin.Pharmacother.4：553-565)。多西他赛被命名为(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13-酯与5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物(US 4814470；EP 253738；CAS Reg.No.114977-28-5)(或命名为1，7β，10β-三羟基-9-氧代-5β，20-环氧紫杉-11-烯-2α，4，13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯})并且具有以下结构：

拉帕替尼(lapatinib)(

GW572016，Glaxo SmithKline)已被批准与卡培他滨(capecitabine)(

Roche)组合使用，用于治疗患有晚期或转移性乳腺癌的患者，该患者的肿瘤过表达HER2(ErbB2)并且所述患者已经接受了在先的治疗(包括安慈拉环素、紫杉烷和曲妥珠单抗)。拉帕替尼是ATP竞争性表皮生长因子(EGFR)和HER2/neu(ErbB-2)双重酪氨酸激酶抑制剂(US 6727256；US 6713485；US 7109333；US 6933299；US 7084147；US 7157466；US 7141576)，其通过结合到EGFRlHER2蛋白激酶结构域的ATP结合袋而抑制受体自磷酸化和激活。拉帕替尼被命名为N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)-甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(或备选地被命名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺)，并具有以下结构：

吉西他滨(Lilly，CAS登记号95058-81-4)是核苷类似物，其阻断DNA复制，并用于治疗多种恶性肿瘤，包括胰腺、乳腺、NSCLC和淋巴瘤(US 4808614；US 5464826；Hertel等(1988)J.Org.Chem.53：2406；Hertel等(1990)Cancer Res.50：4417；Lund等(1993)Cancer Treat.Rev.19：45-55)。吉西他滨被命名为4-氨基-1-[3，3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮，并具有以下结构：

本发明还提供一种用于制备如前文所定义的组合产品的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐(但没有所述前提)与可用于治疗癌症和/或增生疾病的其他治疗剂以及至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

通过“进行联合”，我们是指使两种组分适于彼此联合给药。

因此，关于用于制备如前文所定义的多部分试剂盒的方法，通过将两个组分彼此“进行联合”，我们包括，该多部分试剂盒的两种组分可以：

(i)作为单独的制剂提供(即彼此独立)，随后将它们放到一起以在组合治疗中彼此联合；或者

(ii)作为“组合包”的单独组分一起包装和提供，以在组合治疗中彼此联合。

取决于疾病和要被治疗的患者，以及给药途径，可以将本发明的化合物以变化的治疗有效剂量给予需要其的患者。然而，在本发明的上下文中，向哺乳动物(尤其是人)给药的剂量应当足以在合理的时间框内在哺乳动物中实现治疗反应。本领域技术人员将认识到，对准确剂量和组成以及最合适递送方式的选择也将受到(尤其)以下因素影响：制剂的药理学性质、要治疗的病症的性质和严重性，以及受体的身体状况和精神敏度，以及特定化合物的效力，要被治疗的患者的年龄、状态、体重、性别和反应，以及该疾病的阶段/严重性。

给药可以是连续的或间歇的(例如通过推注)。剂量还可以由给药的时间安排和频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况中，剂量可以在约0.01mg/天至约1000mg/天的本发明的化合物之间变化。

在任何情况下，医疗从业者或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体患者的实际剂量。上述剂量是一般情况的示例；当然可以有个例，其中优选更高或更低的剂量，并且这也在本发明的范围内。

本发明的化合物可以具有这样的优势：它们是蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1，PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的有效抑制剂。有利地，本发明的化合物可以抑制PIM家族激酶和Flt3两者(并且因此可以归类为“双重抑制剂”)。

不论是用于上述适应症还是其他适应症，相比现有技术中已知的化合物，本发明的化合物也可以具有以下优势：它们可以更有效，毒性更低，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药物动力学曲线(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理学或化学性质。

本发明的化合物可以是有益的，因为它们是具有定向治疗的药物，即其通过干扰或抑制特定分子实体(例如在此情况中，通过抑制如上所述的一种或多种蛋白质或脂质激酶)而靶向它。因此本发明的化合物也可以具有这样的益处：它们具有新的效果(例如与现有技术中的已知化合物相比)，例如，该新的效果可以是特定的作用模式或来自定向治疗的另一种效果。定向疗法可以是有益的，因为它们可以具有所需的效果(例如减少癌症，通过减少肿瘤生长或癌发生)，而且也可以具有减少副作用的优势(例如通过防止如使用例如化疗可能发生的杀死正常细胞)。

此外，相比于其他已知蛋白质或脂质激酶，本发明的化合物可以选择性地靶向特定的蛋白质或脂质激酶(例如本文中所述的那些)(如可以在下文实验地证实的；例如参见表4)。因此，本发明的化合物可以具有这样的优势，即可以选择性地治疗特定、具体的癌症，该选择性治疗也可以具有减少副作用的效果。

实施例/生物学试验

PIM-1生化测定

测量PIM-1活性的生化测定依靠ADP Hunter测定试剂盒(DiscoveRxCorp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

酶作为具有C末端组氨酸标签的重组人蛋白在内部被表达和纯化。该蛋白是活性的且稳定的。

测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤利用以下调整：

●激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl₂和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/75μl测定体积)

●孵育时间和温度：60min，30℃

●PIM-1浓度：50pg/μl

●ATP浓度：100μM

●PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

●肽浓度：60μM

●用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素(Staurosporine)

●在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵(Resorufin)的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的激发滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。

PIM-2生化测定

用于测量PIM-2活性的生化测定依靠ADP Hunter检测试剂盒(DiscoveRx Corp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

酶作为具有N末端组氨酸标签的重组人蛋白在内部被表达和纯化。该蛋白是活性的且稳定的。

●激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl₂和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/20μl测定体积)

●孵育时间和温度：30min，30℃

●PIM-2浓度：350pg/μl

●ATP浓度：100μM

●PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

●肽浓度：100μM

●用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素

在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的激发滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。

PIM-3生化测定

测量PIM-3活性的生化测定依靠ADP Hunter检测试剂盒(DiscoveRxCorp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。

酶购自Millipore(#14-738)。蛋白是活性的且稳定的。

●孵育时间和温度：30min，30℃

●PIM-3浓度：250pg/μl

●ATP浓度：100μM

●PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)

●肽浓度：60μM

●用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素

在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

FLT3生化测定

测量FLT3活性的生化测定依靠ADP Hunter检测试剂盒(DiscoveRxCorp.，货号90-0077，或以国内生物化学协议制备)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶活性的直接积。

测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤进行以下适应：

●激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH 7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，0.02％Tween 20，10mM MgCl₂和0.1mg/ml牛γ-球蛋白/25μl测定体积)

●孵育时间和温度：60min，37℃

●FLT3终浓度：0.4μg/ml

●ATP终浓度：100μM

ABLtide底物肽：EAIYAAPFAKKK

●肽终浓度：100μM

●用于激酶活性抑制的阳性对照：

●在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％

测定在96或384孔板(corning 3575或3573)中进行。由试剂盒(或以国内协议生物化学制备)提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵(Resorufin)的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V/ENVISION(PerkinElmer)，使用在544nm的激发滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。PROTOCOL ENVISION LECTOR PLATE(协议设计讲板)：ADP-HUNTER。

BAD S112磷酸化抑制测定

通过In Cell ELISA(细胞内ELISA)来测量本发明的化合物对抑制Bad磷酸化的效力。确定被测试化合物的EC50值。

测定条件：

细胞：过表达Pim1的H1299细胞(H1299Pim1)

DMSO板：96孔聚苯乙烯、未处理的圆底板，购自Costar(Cat#3797)

细胞板：具有盖的用聚D赖氨酸(Poly-D-Lysin)生物涂覆(biocoated)的96-平底板，购自Becton Dickinson (Cat#354651)

细胞培养基：DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，P/S

抗体：磷Bad S112抗体，购自Cell Signaling(Cat.#9291S)，结合有过氧化酶的抗兔抗体，购自Amersham(cat.#3619)

试剂：SuperSignal ELISA femto，购自Pierce(cat.#1001110)

程序：

将细胞按15000个细胞/200μl/孔接种到96孔板中并在37℃和5％CO₂下孵育16h。在第二天，在96孔板中用DMSO制备9个系列1∶2化合物稀释液。使用FX BECKMAN机器人(Beckman Coulter)将化合物一式两份地加入到96孔细胞平板中的孔中并在37℃和CO₂气氛孵育。4小时后，使用SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce)在细胞ELISA(Cell ELISA)中测量Bad S112磷酸化的相对水平，并在VICTOR(Perkin Elmer)上读数。使用来自IDBS的ActivityBase来计算EC50值。

组合测定

表5(参见下文)显示在MTT体外细胞增殖测定中某些实例化合物与各种化疗剂的组合的组合指数(CI)。通过Chou和Talalay方法(CalcuSyn software，Biosoft)计算组合指数评分。使用评级系统Chou和Talalay给协同作用强度评分：CI低于0.8指示协同作用，CI在0.8和1.2之间指示加合作用，而CI大于1.2指示拮抗作用。

还计算代表性组合的EC50值。将个别测量的化疗剂和实例化合物的EC50值与所述组合的EC50值进行比较。细胞系特征为肿瘤类型。

如在以下中描述的进行组合测定：

“Pim 1kinase inhibitor ETP-45299suppresses cellular proliferation andsynergizes with PI3K inhibition (Pim 1激酶抑制剂ETP-45299抑制细胞增殖并与PI3K抑制协同作用)”，Blanco-Aparicio，Carmen；Collazo，Ana MariaGarcia；Oyarzabal，Julen；Leal，Juan F.；Albaran，Maria Isabel；Lima，FranciscoRamos；Pequeno，Belen；Ajenjo，Nuria；Becerra，Mercedes；Alfonso，Patricia；Reymundo，Maria Isabel；Palacios，Irene；Mateos，Genoveva；Quinones，Helena；Corrionero，Ana；Carnero，Amancio；Pevarello，Paolo；Lopez，AnaRodriguez；Fominaya，Jesus；Pastor，Joaquin；Bischoff，James R.CancerLetters(Shannon，Ireland)2011，300(2)，145-153。代谢稳定性测定和激酶选择性测试(见下文的表4)

代谢稳定性测定在Wuxi中进行，1μM，15min。激酶选择性测试在ProQinase GmbH(德国)中进行。

还依照本领域技术人员已知的程序(例如可以通过ProQuinase进行的程序)确定了24种激酶在1μM时的百分比抑制。这显示：与其他激酶相比，本发明的化合物优先(或“选择性地”)抑制本文提及的激酶(即PIM家族激酶和/或Flt3并且，尤其是PIM-1激酶)。

通过有利于其他不同激酶而优先或选择性地抑制某一种激酶或多种激酶(例如PIM家族激酶和/或Flt3)，我们是指在某一浓度(例如在1μM)下的百分比抑制对于有利的一种激酶或多种激酶(例如PIM家族激酶和/或Flt3，尤其PIM-1)比非有利激酶更高。我们包括，与非有利激酶相比，有利的激酶或多种激酶的IC₅₀值可以更低。

例如，本发明的化合物在1μM的浓度下可以表现出对非有利激酶的≤30％的抑制，而它们在1μM的浓度下可以表现出对有利激酶(尤其是PIM-1)的高于30％的百分比抑制，例如≥50％的抑制。

本文给出的化合物名称利用MDL ISIS/DRAW 2.5SP 2，Autonom2000生成。

本发明通过以下实施例来举例说明。

实验

可以采用以下一般方案：

路线1(a)

条件：a膦酸盐(1.3当量)，EtONa(1.5当量)，室温，15小时用EtOH稀释，Δ，15小时

b.Tf₂O，Py，室温，3小时

c.胺(5当量)，二

烷，100℃，2小时

路线1(b)

条件：a.DEM(1.2当量)，EtONa(1.5当量)，在EtOH中，室温至55℃，15小时至4天

b.Tf₂O，Py，-10℃

c.胺(4当量)

路线2(a)

路线2(b)

条件：

d.用于偶联、烷氧化的相应标准条件...，以获得被描述为式I中的R3的那些取代基

其中

表示芳基或杂芳基5或6元环

路线2(c)

条件：

d.用于偶联、烷氧化的相应的标准条件...，以获得被描述为式I中的R3的那些取代基

其中

表示芳基或杂芳基5或6元环

其中X表示卤素

路线2(d)

条件：

d.用于偶联、烷氧化的相应的标准条件...，以获得被描述为式I中的R4的那些取代基

其中

表示芳基或杂芳基5或6元环

其中X表示卤素

路线2(e)

表示R¹(5或6元芳基/杂芳基)

本文中可以使用以下术语：“DCM”-二氯甲烷，“MeOH”-甲醇，“THF”-四氢呋喃，“DMF”-二甲基甲酰胺，“DME”-1，2-二甲氧基乙烷，“EtOAc”-乙酸乙酯，“Pd(PPh₃)₄”-四(三苯基膦)合钯，“DIPEA”-二异丙基乙胺，“BINAP”-(R)/(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，“min”-分钟，“h”-小时，“Pd₂(dba)₃”-三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)，“eq”-当量，“nBuOH”-正丁醇，“Pd(dppf)Cl₂.DCM”-1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物，二氯甲烷。

中间体的制备

路线1a

制备中间体I-01

中间体I-01，5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛，明确地由外部CRO遵照A.Albert和H.Taguchi，J.Chem.Soc.，Perkin I，1973，1629公开的程序为我们制备。

制备中间体I-02

将5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(0.75g；3.44mmol)，即中间体I-01，悬浮在干燥乙醇(80mL)中并加入膦酰乙酸三乙酯(1.00g；4.47mmol)，随后加入乙醇钠(21重量％，3.3mL；8.6mmol)。混合物在80℃加热过夜。将溶剂蒸发并将剩余物放入DCM和HCl中(水溶液，0.5N至pH 4)。所得的浅黄色沉淀通过真空过滤分离并且发现其对应于所需的产物I-02；获得0.72g(收率：86％)。

制备中间体I-03

将三氟甲磺酸酐(1.16g；4.13mmol)在0℃加入到吡啶(7mL)并将混合物搅拌10min。加入中间体I-02(0.50g；2.06mmol)并将混合物在室温搅拌2h。

将溶剂蒸发并将油状剩余物放入DCM和HCl(水溶液；0.1N)。用DCM萃取，干燥并蒸发以定量产率得到作为褐色油状物的所需中间体I-03-无需另外的纯化用于进一步反应。

路线1b

制备中间体I-04

将丙二酸二乙酯(0.661g；4.12mmol)溶解在干燥EtOH(50mL)中并加入NaOEt(1.90mL；21重量％，5.16mmol)。混合物在室温搅拌10min，之后加入5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(0.75g；3.44mmol)，即中间体I-01，并将所得的悬浮液在55℃在氩气下搅拌过周末。加入在干燥EtOH(2mL)中的0.25eq DEM/EtONa，并继续反应达另外的24h。将溶剂蒸发并将剩余物放入水中，并通过添加HCl(水溶液，2N)进行酸化。沉淀通过真空过滤分离，利用冰冷的水洗涤并通过与甲苯一起共沸蒸馏来干燥。对应于3-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯，中间体I-04；获得0.79g的灰白色固体(收率：73％)。

制备中间体I-05

在-10℃将三氟甲磺酸酐(0.359g；1.273mmol)加入到干燥吡啶(5mL)。将所得的溶液搅拌10min，之后加入中间体I-04(0.200g；0.636mmol)。将所得的混合物在指定的温度搅拌2h，显示完全反应，获得所需中间体I-05。所得包含粗制的三氟甲磺酸酯中间体I-05(定量产率)的溶液在没有另外纯化下进一步使用。

路线2a

制备中间体I-06

将2，6-二氯-3-硝基吡啶(2.0g；10.36mmol)、3-(三氟甲氧基)苯胺(1.87g；10.57mmol)和碳酸氢钠(0.87g；10.36mmol)加入到干燥乙醇(30mL)中。所得的混合物在室温搅拌总计三周，之后观察到反应完成。将溶剂蒸发并且剩余物11074301用冷的乙醇和水洗涤，而得到2.45g所需产物，中间体I-06，(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺，为深黄色固体(收率：71％)。

制备中间体I-07

将硝基化合物，中间体I-06，(0.40g；1.199mmol)溶解在乙酸乙酯(300mL)和EtOH(50mL)中并在H-cube(H-立方体)上氢化。用于还原的条件如下：Ni-阮内，30℃，50巴，1mL/min，2个循环。反应之后是TLC (EtOAc100％)。在第一个循环后：Rf(stm)：0.87并且Rf(prod)：0.43。在第二个循环后：仅产物；该反应完成。将溶剂蒸发并且深绿色油状剩余物缓慢结晶而得到0.32g的所需产物6-氯-N*2*-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，3-二胺，中间体I-07(收率：88％)。

制备中间体I-08

将6-氯-N*2*-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，3-二胺(0.30g；0.99mmol)，中间体I-07，溶解在冰醋酸(6mL)中并将该溶液冷却至5℃的内部温度。向该溶液中加入亚硝酸钠(0.082g；1.19mmol)并且允许反应至室温并搅拌2h。将溶剂蒸发并将剩余物放入水中。粗产物通过真空过滤分离，为粘性固体，中间体I-08，将其通过与甲苯一起共沸蒸馏进一步干燥而得到0.305g的所需产物5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，为米色固体，即中间体I-08(收率：98％)。

路线2(e)

中间体I-10

将化合物I-11(558mg，1.906mmol)溶解在冰AcOH(11.2mL)中并将该溶液放入冰浴中。5min后，加入亚硝酸钠(158mg，2.287mmol)在水(1mL)中的溶液并将反应从冰浴中移走。在30min搅拌后，将溶剂蒸发。所得的剩余物通过利用环己烷/EtOAc作为溶剂的自动化色谱来纯化从而生成预期的化合物(100mg，11％收率)

中间体I-11

进行4个批次。将中间体I-12(140mg；0.434mmol)溶解在EtOH(20mL)中。阮内镍作为在在水(约2mL)中的浆液加入并且烧瓶装配有橡胶隔膜。在将烧瓶在干冰中冷却2分钟后，利用氩气使其经历抽空-再填充循环。在最后的抽空循环后，将容纳氢的气球与隔膜配合。5分钟后，将催化剂过滤掉并将溶剂蒸发，从而获得903mg预期化合物。

中间体I-12

将化合物2，6-二氯-4-甲氧基-3-硝基-吡啶(488mg；2.188mmol)和N，N-二甲基-间苯二胺(313mg；2.298mmol)溶解在干燥EtOH(18mL)中并加入TEA(305uL；2.188mmol)。反应在60℃加热5天。剩余物在使用25M筒(cartridge)和环己烷/乙酸乙酯作为溶剂的biotage中纯化。最后，获得1.817g预期的化合物(收率：64％)。

中间体I-13

将2，6-二氯-4-甲氧基-吡啶(1.00g；5.617mmol)溶解在硫酸(8mL)中。将溶液在冰浴中冷却并加入黄色发烟硝酸(0.301mL)。反应在室温留置30min，然后在55℃干燥合成(drysyn)温度加热2h。加入过量试剂直至反应完成。将反应混合物倒在碎冰上，从而获得1.952g的预期化合物。

制备终产物

路线1a

制备终产物2-02

将中间体I-03，三氟-甲烷磺酸3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基酯(0.100g；0.27mmol)，称重到螺旋帽瓶中并加入二

烷(3mL)。加入4-氟苄基胺(0.134g；1.07mmol)并将反应在55℃搅拌过夜。将溶剂蒸发并使粗制的混合物在DCM和碳酸氢盐之间分配。干燥并蒸发，随后纯化(Biotage 12S，10％EtOAc在己烷中(5个CV)，然后改变至100％EtOAc(超过10个CV))，得到40mg所需终产物2-02，(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺，(收率：42％)。制备终产物2-04

将终化合物2-02，(4-氟-苄基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺(0.040g；0.11mmol)，溶解在干燥DCM(1.5mL)中并加入三溴化硼溶液(0.60mL；0.60mmol；1M，在DCM中)。反应在室温搅拌4天。加入甲醇(1mL)来猝灭反应并且在搅拌1h后，将溶剂蒸发并将剩余物在DCM和碳酸氢盐之间分配，而得到粗产物2-04，为黄色固体。在二氧化硅(手动柱；EtOAc∶环己烷70∶30)上实现进一步纯化，并将相关反应蒸发而得到14mg终产物2-04，4-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-苯酚，(收率：37％)。

路线1b

制备终产物2-14

将中间体I-05，3-(4-甲氧基-苯基)-5-三氟甲磺酰氧基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(0.10g；0.224mmol)在干燥吡啶(2mL)中的溶液冷却至-10℃，并加入(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(0.086g；0.672mmol)。所得的溶液在该温度搅拌2h，然后允许其达到室温过周末。蒸发溶剂后水处理(aqueous workup)(DCM/Bicarb干燥Na₂SO₄)，得到褐色油状物，将其在二氧化硅(Biotage 12M；具有5％MeOH的DCM(4个CV)，梯度至25％MeOH(超过12个CV))上纯化。分离终产物2-14，3-(4-甲氧基-苯基)-5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯，为橙色固体；总计获得52mg(收率：55％)。

路线2a

制备终产物2-10

将中间体I-08，5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(0.075g；0.238mmol)加入到微波反应容器中。加入干燥乙腈(2mL)，随后加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.953mmol，4当量)和三乙胺(0.953mmol)。反应在微波反应器(Biotage)中在150℃加热4h。然后，将溶剂蒸发并处理反应(DCM/Bicarb)。获得的粗产物在二氧化硅(Biotage 12M，EtOAc/环己烷。EtOAc 5％(5CV)，梯度至50％(超过12个CV)，梯度至100％EtOAc(3个CV)，100％EtOAc(3个CV))上纯化。蒸发相关馏分得到所需最终化合物2-10，(四氢-吡喃-4-基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺；总计，分离了57mg化合物2-10(收率：54％)，为米白色固体。

制备终产物2-19

将5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(0.050g；0.159mmol)，中间体I-08，和(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(0.041g；0.318mmol)溶解在干燥乙醇(2mL)中。加入三乙胺(22uL；0.159mmol)并将反应在90℃沙浴温度加热72h。将溶剂蒸发并将粗产物用DCM/NaOH(0.1M)处理。干燥并蒸发得到黄色固体，将其进一步纯化(Biotage 12S。DCM+10％MeOH(5个CV)，改变至25％MeOH(超过10个CV)。具有1％TEA的MeOH：因此，分离终产物2-19，(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺，获得36.9mg浅黄色固体(收率：57％)。

制备终产物2-47

将中间体I-08，5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(0.075g；0.238mmol)，称重到瓶中并加入反式-4-氨基环己醇HCl，随后加入TEA(22uL；0.159mmol)和干燥乙醇(2mL)。将反应在150℃沙浴温度加热36h。蒸发溶剂和萃取处理(DCM/Bicarb)，得到粗制的化合物2-48，为油状固体。在二氧化硅(Biotage 12S；含10％EtOAc的环己烷(4个CV)，梯度至100％EtOAc(超过15个CV))上进行纯化，产生22mg最终化合物2-47，1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-哌啶-4-醇，为黄色固体(收率：36％)。

制备终产物2-49

混合中间体I-08，5-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(0.050g；0.159mmol)、2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯盐酸盐、TEA(66uL；0.477mmol)和干燥EtOH(2mL)，并在150℃沙浴温度反应过夜。蒸发和萃取处理(DCM/Bicarb)，得到粗制的boc-保护的化合物，其作为黄色沉淀被分离。将它溶解在干燥甲醇(2mL)中并加入HCl(4M在

烷中，0.25mL)。室温过夜搅拌，蒸发和游离碱化处理(free-basing)，得到36mg最终化合物2-49，N-甲基-N′-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-丙烷-1，3-二胺，为黄色固体(收率：46％)。

路线2b

制备终产物2-55

将终产物2-19，(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺(0.10g；0.246mmol)，和N-氯琥珀酰亚胺(0.036g；0.271mmol)溶解在干燥DMF(2mL)中。将反应在65℃加热90min。由此加入另外的0.4当量NCS并继续在75℃加热1h。在完成反应时，将溶剂蒸发并将剩余物在二氧化硅(Biotage 12S。DCM：MeOH，从纯DCM到30％MeOH(超过20个CV)。然后用在具有1％TEA的DCM中的30％MeOH进一步洗脱(超过15个CV))上纯化。蒸发相关的馏分，得到11mg终产物2-55，[6-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺，为白色固体(收率：10％)。

路线2e

制备终产物2-93

将中间体I-10(36mg；0.119mmol)，4-氨基四氢吡喃氯化物盐(chloridrate salt)(33mg；0.237mmol)，rac-BINAP(7mg；0.012mmol)，NaOtBu(34mg；0.357mmol)和Pd₂DBA₃(5mg；0.006mmol)溶解在干燥、脱氧气的二

烷(2mL)中并在100℃加热过夜。将溶剂蒸发并将剩余物放入DCM中，加入碳酸氢盐并将其用DCM萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，蒸发。将剩余物在使用25M筒和环己烷/乙酸乙酯作为溶剂的biotage中纯化。化合物在柱中，因此使用相同的柱但使用二氯甲烷/甲醇作为溶剂来重复纯化。

根据本文中所述的程序制备未具体描述的化合物。

通用程序

使用来自Agilent Technologies的HP 1100进行HPLC测量，该设备包括具有脱气器的泵(二元)、自动取样器、柱式加热炉、二极管阵列检测器(DAD)和在以下各种方法中规定的柱。来自柱的液流分流到MS光谱仪。MS检测器被配置成具有电喷雾电离源或API/APCI。将氮气用作喷雾器气体。源温度保持在150℃。使用ChemStation LC/MSD quad软件进行数据采集。

方法1

在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC。溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在50℃，50％的B至100％的B(在8min内，0.6mL/min)；然后100％的B(0.7mL/min，超过2min)，DAD。

方法2

在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC。溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在50℃，50％的B至100％的B(在8min内，0.8mL/min)；然后100％的B(0.9mL/min，超过2min)，DAD。

方法3

在Gemini-NX C18(100x 2.0mm；5um)上进行反相HPLC。溶剂A：具有0.1％甲酸的水；溶剂B：具有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在50℃，5％的B至40％的B(在8min内，0.8mL/min)；然后100％的B(0.9mL/min，超过1min)，DAD。

在配有5mm QXI 700S4反相，Z-梯度单元和可变温度控制器的Bruker Avance II 300分光计和Bruker Avance II 700分光计中记录NMR谱。

″测得物质″指在HPLC-MS中检测到的最大丰度同位素。

实施例

表1

表2

分析数据，其中Rt指保留时间(以分钟计)，[M+H]+是指化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法。

实施例69

分析数据：PIM-1，PIM-2和PIM-3活性以及Flt3活性

某些实施例在PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3中的生物活性以半定量结果表示在表3中：IC50＞1μM(+)，IC50＜100nM(+++)，100nM＜IC50＜1μM(++)。还有一些定量数据，显示在括号中，其描述了代表性实施例的实际IC₅₀值。

表3

实施例70

下表证实实施例的代表性化合物：

(i)在下文所述的细胞测定中抑制PIM-1；

(ii)显示在人肝微粒体中的代谢稳定性；并且

(iii)可以是选择性抑制剂，如前文所述，并且如可以由某些其他激酶的低百分比抑制所证实的。

表4：在细胞测定(抑制Bad磷酸化；参见前文)中，一些代表性化合物(2-92，2-87，2-65，2-67，2-86，2-21，2-54，2-66，2-47和2-83)的在人肝微粒体中的代谢稳定性(作为百分比代谢稳定性显示在表中)和在1μM浓度对24种激酶的抑制的百分比的数据。

表4

实施例71

表明实施例的代表性化合物当与其他治疗剂联合并在某些细胞系中测试时显示协同效应，如由表5所示。

表5

组合测定

本发明的化合物和各种化疗剂的组合在MTT体外增殖测定中计算的组合指数(CI)：

CI＜0.1(++++)，0.1＜CI＜0.3(+++)，0.3＜CI＜0.7(++)，0.7＜CI＜1.2(+)

Claims

1.一种式I的化合物，

其中：

R²表示式IA的片段，

R^a和R^b连接在一起，从而与它们必定连接的所需氮原子一起形成(第一)3至7元环状基团，该环状基团任选包含一个另外的选自氮、硫和氧的杂原子，并且该环任选地：

(a)与第二环稠合，所述第二环是含有一至四个选自氧、硫和氮(优选地氧和氮)的杂原子的3至7元饱和杂环烷基、3至12元饱和碳环、或不饱和5至12元碳环或杂环(其中杂原子优选选自硫，并且尤其是氮和氧)；

(b)包含连接基团-(C(R^x)₂)_p-和/或-(C(R^x)₂)_r-O-(C(R^x)₂)_s-(其中p是1或2；r是0或1；s是0或1；并且每个R^x独立地表示氢或C_1-6烷基)，所述连接基团将该第一3至7元环的任意两个非相邻原子连接在一起(即，形成桥连结构)；或

(c)包含第二环，所述第二环是3至12元饱和碳环或含有一至四个选自氧和氮的杂原子的3至7元饱和杂环烷基，并且所述第二环与所述第一环经由这两个环共有的单个碳原子连接在一起(即，形成螺环)，

通过R^a和R^b的连接而限定的所有环状基团任选被选自＝O、＝NOR^7b和E²中的一个或多个取代基取代；

R^j1、R^j2、R^j3、R^j4、R^j5和R^j6独立地表示氢或任选被选自卤素和-OR^h中的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

R^h表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基；

当在此使用时，每个Q¹和Q²在每种情况下独立地表示：卤素、-CN、-NO₂、-N(R^10a)R^11a、-OR^10a、-C(＝Y)-R^10a、-C(＝Y)-OR^10a、-C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-C(＝Y)N(R^10a)-OR^11c、-OC(＝Y)-R^10a、-OC(＝Y)-OR^10a、-OC(＝Y)N(R^10a)R^11a、-OS(O)₂OR^10a 、-OP(＝Y)(OR^10a)(OR^11a)、-OP(OR^10a)(OR^11a)、-N(R^12a)C(＝Y)R^11a、-N(R^12a)C(＝Y)OR^11a、-N(R^12a)C(＝Y)N(R^10a)R^11a、-NR^12aS(O)₂R^10a、-NR^12aS(O)₂N(R^10a)R^11a、-S(O)₂N(R^10a)R^11a、-SC(＝Y)R^10a、-S(O)₂R^10a、-SR^10a、-S(O)R^10a、C_1-12烷基、杂环烷基(这后两种基团任选被选自＝O、＝S、＝N(R^10a)和E³中的一个或多个取代基取代)、芳基或杂芳基(这后两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个取代基取代)；

R^10a、R^11a和R^12a中的任意相关一对可以连接在一起从而形成4至20元环，该环任选包含一个或多个杂原子、任选包含一个或多个不饱和度，并且该环任选被选自＝O、＝S、＝N(R²⁰)和E⁷中的一个或多个取代基取代；

当在此使用时，每个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶和E⁷在每种情况下独立地表示：

(i)Q⁴；

任意两个E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶或E⁷基团可以连接在一起而形成3至12元环，该环任选包含一个或多个不饱和度，并且该环任选被选自＝O和J¹中的一个或多个取代基取代；

R²⁰、R²¹和R²²中的任意相关一对可以连接在一起而成为4至20元环，该环任选包含一个或多个杂原子、任选包含一个或多个不饱和度，并且该环任选被选自J⁶和＝O中的一个或多个取代基取代；

(i)Q⁷；

当在此使用时，每个R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²和R⁵³在每种情况下独立地表示氢或任选被选自氟、-OR⁶⁰和-N(R⁶¹)R⁶²中的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；或者

R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²中的任意相关一对可以连接在一起而形成3至8元环，该环任选包含一个或多个杂原子、任选包含一个或多个不饱和度，并且该环任选被选自＝O和C_1-3烷基中的一个或多个取代基取代；

或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，

前提是当R²表示-NH₂、R³表示-CN并且R⁴表示氢时，则R¹不表示未被取代的苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R²表示以下片段中的一个：

其中波浪线表示与式I的化合物的所需三唑并吡啶双环连接的点，R^a/b表示R^a或R^b，并且其他全部基团如权利要求1所定义(在所述取代基显示为‘浮动的’的情况下，这意味着那些取代基中的一个或多个任选地存在，并且括号中显示的取代基表示该取代基任选地存在)。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：R¹表示5或6元杂芳基(如此处所定义的被任选取代)或，尤其，任选被选自E¹中的一个或多个(例如一至三个)取代基取代的芳基(例如苯基)，其中所述E¹取代基如此处所定义(或者，如此处所定义，所述芳基(例如苯基)环上的两个E¹取代基可以连接在一起)；R^j1、R^j2、R^j3、R^j4、R^j4、R^j5和R^j6独立地表示氢或优选地C_1-4(例如C_1-2)烷基(例如乙基)；Q¹和Q²(例如Q¹)独立地表示-OR^10a；-N(R^10a)R^11a；-C(＝Y)N(R^10a)R^11a；-N(R^12a)C(＝Y)R^11a；-C(＝Y)OR^10a；-S(O)₂R^10a；芳基(例如苯基)或杂芳基(例如单环5或6元杂芳基，其优选地包含一个或两个(例如一个)优选选自氮的杂原子，从而形成例如3-吡啶基)，这两种基团任选被选自E⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，优选地包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如4-哌啶基、哌嗪基或咪唑烷基)，该杂环烷基任选被选自＝O和E³中的一个或多个(例如一个)取代基取代(从而形成例如任选取代的哌嗪-2-酮或咪唑烷-2-酮)；或者C_3-6环烷基(例如环丙基或环己基)，该基团可以是未取代的(例如在环丙基的情况下)或任选被一个或多个E³取代基取代；R^10a、R^11a和R^12a独立地表示H或任选被选自＝O和E⁵中的一个或多个基团取代的C_1-6(例如C_1-4)烷基；E¹至E⁷独立地表示Q⁴或任选被一个或多个Q⁵取代基取代的C_1-6(例如C_1-3，如甲基)烷基；任何两个E¹至E⁷取代基不连接在一起；Q⁴和Q⁵独立地表示-S(O)₂R²⁰、-N(R²²)-S(O)₂R²⁰或者，优选地，卤素、-CN、-OR²⁰、-N(R²⁰)R²¹、-C(＝Y)R²⁰、-C(＝Y)OR²⁰、-N(R²²)C(＝Y)R²¹、-C(＝Y)N(R²⁰)R²¹、-S(O)₂N(R²⁰)R²¹(例如-S(O)₂NH₂)、C_1-6烷基(例如无环烷基或C_3-6环烷基；该烷基任选被一个或多个＝O和/或J²取代基取代，但优选是未被取代的)、杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，优选地包含一个或两个优选选自氮的杂原子，从而形成例如哌啶基)或杂芳基(例如5或6元单环杂芳基，优选地包含一个或两个优选选自氮的杂原子，从而形成例如4-吡啶基；并且该杂芳基优选是未被取代的)；Y和Y^a独立地表示＝S或者，优选地，＝O；R²⁰和R²¹独立地表示氢、C_1-4烷基，这后一种基团任选被选自J⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；当存在-N(R²⁰)R²¹部分时，则R²⁰和R²¹中的一个表示氢，而另一个表示氢或C_1-4烷基(例如甲基、乙基或异丙基)，这后一种基团任选被选自J⁴中的一个或多个(例如一个)取代基取代；R²²表示氢和C_1-3烷基(例如甲基)；J¹至J⁶(例如J²和J⁴)独立地表示Q⁷(或者这样的基团，例如J⁴，也可以表示C_1-6(例如C_1-3)烷基，其优选是未被取代的)；Q⁷和Q⁸(例如Q⁸)独立地表示卤素(例如氟)、-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹或-C(＝Y^a)-R⁵⁰；和/或R⁵⁰和R⁵¹独立地表示C_1-6(例如C_1-4)烷基。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R^a和R^b中的一个表示氢，而另一个表示不同于氢的取代基；并且当R^a或R^b表示不同于氢的取代基时，则它优选是：(i)任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基取代的无环C_1-4(例如C_1-3)烷基；(ii)任选被选自Q¹(例如-OR^10a或杂环烷基)中的一个或多个(例如一个)取代基取代的C_3-7环烷基(例如C_4-6环烷基，如环己基或环丁基)；或者(iii)杂环烷基(例如5或6元单环杂环烷基，优选地包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如四氢吡喃基或4-哌啶基)，该杂环烷基任选被选自Q¹中的一个或多个(例如一个)取代基(其优选位于氮杂原子上，例如当在4-哌啶基上时)取代；或者R^a和R^b连接在一起以形成：(第一)4至7元环(例如4、5、6或7元环，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其可以包含另外的杂原子例如氮或氧杂原子，形成例如4-吗啉基或哌嗪基)，该环任选被选自＝O并且优选E²中的一个或多个(例如一个；其优选在氮杂原子上，例如在哌嗪基的情况下)取代基取代，并且此外，这样的第一环可以任选地：(i)与另一个优选包含一个氮杂原子的5至7元(例如5元)杂环烷基(例如吡咯烷基)稠合，从而形成例如5，5-稠合环系统；或者，(ii)所述第一环可以经由单个原子与另一个4至6元碳环或杂环烷基(例如4、5或6元杂环烷基，优选地包含一个或两个优选选自氮和氧的杂原子，从而形成例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)连接而形成螺环(优选的螺环包括其中存在经由两个环共有的单个碳原子连接在一起的选自4、5和6元环的两个环的那些螺环，例如所述螺环系统可以包含6元和4元环、6元和5元环、6元和6元环、5元和5元环、或7元和5元环，它们经由各个环中的任一个的氮原子连接到式I的所需双环；因此特别优选[3.5]、[4.4]、[5.5]、[4.5]和[4.6]螺环)，所述螺环的第二环可以被选自E²并且如果适用，＝O中的一个或多个取代基取代(形成例如任选取代的吡咯烷酮)；和/或R³和R⁴独立地表示氢、-CN、卤素和-C(O)OR^j6(优选地，R³和R⁴中的至少一个表示氢)。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提，其用作药物。

6.一种药物制剂，所述药物制剂以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的形式包含根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提，其用于治疗其中期望和/或要求抑制PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3的疾病。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物，或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提，在制备用于治疗其中期望和/或要求抑制PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3的疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求7所述的化合物或根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病是癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢/内分泌功能紊乱，神经性病症，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常与器官移植有关的病症，AIDS相关疾病，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨病症，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄，再狭窄，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，牵涉T细胞活化的病理免疫病症，CNS病症，以及其他相关的疾病。

10.一种治疗其中期望和/或要求抑制PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3的疾病的方法，所述方法包括向患有或易感这样的病症的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提。

11.一种组合产品，所述组合产品包含：

(A)根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提；和

(B)在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，

其中，组分(A)和(B)中的每一个以与药用佐剂、稀释剂或载体混合的方式配制。

12.一种用于制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：

(i)使式II的化合物

其中L¹表示合适的离去基团，并且R¹、R³和R⁴如权利要求1所定义，

与式III的化合物反应，

R²-H III

其中R²如此前权利要求1所定义；

(ii)对于其中R³表示卤素的式I的化合物，使对应于其中R³表示氢的式I化合物的化合物与作为卤化物离子源的试剂反应；

(iii)对于其中R³和/或R⁴表示不同于氢或卤素的取代基的式I的化合物，使其中R³和/或R⁴表示卤素的式I的对应化合物与式IV的化合物反应，

R^3a-L² IV

其中R^3a表示如权利要求1所定义的R³和/或R⁴，前提是它不表示氢或卤素，并且L²表示氢或合适的离去基团；

(iv)使式V的化合物

其中L¹R²表示L¹或R³，并且R¹、R³和R⁴如权利要求1所定义，

与亚硝酸钠在乙酸和水存在下反应，之后，如果需要，与以上定义的式III的化合物反应。

13.一种用于制备根据权利要求6所述的药物制剂的方法，所述方法包括将根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提，与药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。

14.一种用于制备根据权利要求11所述的组合产品的方法，所述方法包括将根据权利要求1-4中任一项所述的式I的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，但没有所述前提，与在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂和至少一种药用佐剂、稀释剂或载体进行联合。