JP5997763B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
環Aおよび環Bは、以下の式:
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CH、CFまたはNであり;W2aは、CH、CFまたはNであり;W3aは、CR4aまたはNであり;W4aは、CR5aまたはNであり;W5aは、CR6aまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CH、CFまたはNであり;W2bは、CH、CFまたはNであり;W3bは、CR4bまたはNであり;W4bは、CまたはNであり;W5bは、CR6bまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;W7bは、CまたはNであり、ならびにW3bがNを表し、W4bおよびW6bがCを表し、およびW5bがCまたはNを表す場合、R*は水素であり(他のすべての場合には、R*は存在しない);
式ICにおいて:W1cは、CH、CRt1、N、NRq1、OまたはSであり;W2cは、CH、CRt2、N、NRq2、OまたはSであり;W3cは、CまたはNであり;W4cは、CR5cまたはNであり;W5cは、CR6cまたはNであり;W6cは、CまたはNであり;
式IDにおいて:W1dは、CH、CRt3、N、NRq3、OまたはSであり;W2dは、CH、CRt4、N、NRq4、OまたはSであり;W3dは、CまたはNであり;W4dは、CR5dまたはNであり;W5dは、CまたはNであり;W6dは、CまたはNである]
のいずれか1つの縮合二環式基を表し;
各々のRt1、Rt2、Rt3およびRt4は、ハロ、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)、3員〜5員のヘテロシクロアルキル基、−ORs1、−CN、−N(Rs2)Rs3、−S(O)w1CH3または−C(O)CH3から独立して選択され;
w1は、0、1または2を表し;
各々のRs1、Rs2およびR3sは、水素、またはC1−2アルキルを独立して表し;
各々のRq1、Rq2、Rq3およびRq4は、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)、3員〜5員のヘテロシクロアルキル基または−C(O)CH3から独立して選択され;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R5a、R6a、R4b、R6b、R5c、R6cおよびR5dは、水素またはハロ、−CN、−C(O)N(Rf1)Rf2、−C(O)Rf3、−N(Rf4)Rf5、−C(O)ORf6、−ORf7、−OC(O)−Rf8、−S(O)w2CH3もしくはC1−8アルキル(例えば非環式C1−6アルキルもしくはC3−7シクロアルキル)および3員〜8員のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基から独立して選択され、該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、=OおよびE1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
w2は、0、1または2を表し;
Rf1、Rf2、Rf4、Rf5およびRf7は、水素、または=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表すか;または
Rf1とRf2および/またはRf4とRf5は、一緒に連結されて、C1−3アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基によって場合により置換された4員〜8員(例えば5員〜6員)環を形成してもよく;
Rf3、Rf6およびRf8は、=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
Xは、直接結合、−C(Ra)(Rb)−、−O−、−S−、−N(Rc)−、−N(Rd)C(O)−、−C(O)N(Re)−または−N(Rf)−C(O)−N(Rg)−を表し;
Yは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−(最後の2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−ヘテロシクロアルキレン−または−C1−12アルキレン−(最後の2つの基は、=OおよびE4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは、水素、または=OおよびE5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し;
Zは、−(Ax)1−7−または、特に−(Ax)2−7−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素またはExから選択される置換基を各々独立して表し;
各々のExは、ハロ、−C(O)Ry1、−N(Ry2)−C(O)−N(Ry3)(Ry4)、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基はどちらも、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を独立して表し;
Ry1、Ry2、Ry3およびRy4は、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−3アルキルを各々独立して表し;
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、本明細書で使用される各々の場合に、
(i)Q4;
(ii)どちらもが=OおよびQ5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し:
任意の2つのE1、E2、E3、E4および/またはE5基(例えば同じかもしくは隣接する炭素原子に結合している場合は、例えばC1−12アルキル基上、または隣接する原子に結合している場合は、芳香族基上で)は、一緒に連結されて、1以上(例えば1〜3)の不飽和(好ましくは二重結合)を場合により含む、3員〜12員環を形成してもよく、該環は、=OおよびJ1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
各々のQ4およびQ5は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y1)−R20、−C(=Y1)−OR20、−C(=Y1)N(R20)R21、−C(=Y1)N(R20)−O−R21a、−OC(=Y1)−R20、−OC(=Y1)−OR20、−OC(=Y1)N(R20)R21、−OS(O)2OR20、−OP(=Y1)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−N(R22)C(=Y1)R21、−N(R22)C(=Y1)OR21、−N(R22)C(=Y1)N(R20)R21、−NR22S(O)2R20、−NR22S(O)2N(R20)R21、−S(O)2N(R20)R21、−SC(=Y1)R20、−SC(=Y1)OR20、−SC(=Y1)N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2OR20、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、=OおよびJ2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表し;
各々のY1は、本明細書で使用される各々の場合に、=O、=S、=NR23または=N−CNを独立して表し;
各々のR21aは、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、J4および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、J4および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表すか;または
R20、R21およびR22の任意の適切な対は(例えば同じ原子、隣接する原子(すなわち1,2関係)または2つの原子が離れている、すなわち1,3関係にある原子に結合している場合)、一緒に連結されて、1以上のヘテロ原子(例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子)を場合により含み、1以上の不飽和(好ましくは二重結合)を場合により含む、4員〜20員(例えば4員〜12員)環を形成してもよく(例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に)、該環は、J6および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
各々のJ1、J2、J4およびJ6は、本明細書で使用される各々の場合に、
(i)Q7;
(ii)どちらもが=OおよびQ8から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し:
各々のQ7およびQ8は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−N(R50)R51、−OR50、−C(=Ya)−R50、−C(=Ya)−OR50、−C(=Ya)N(R50)R51、−N(R52)C(=Ya)R51、−NR52S(O)2R50、−S(O)2N(R50)R51、−N(R52)−C(=Ya)−N(R50)R51、−S(O)2R50、−SR50、−S(O)R50、C1−6アルキル(1以上のフルオロ原子によって場合により置換されている)またはヘテロシクアルキル(ハロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表し;
各々のYaは、本明細書で使用される各々の場合に、=O、=S、=NR53または=N−CNを独立して表し;
各々のR50、R51、R52およびR53は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはフルオロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表すか;または
R50、R51およびR52の任意の適切な対は(例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合)、一緒に連結されて、1以上のヘテロ原子(例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子)を場合により含み、1以上の不飽和(好ましくは二重結合)を場合により含む、3員〜8員環を形成してもよく、該環は、=OおよびC1−3アルキルから選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
R60、R61およびR62は、水素、または1以上のフルオロ原子によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表す]
の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩が提供され、該化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩を、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称する。
RNは、=OおよびE5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキル(例えばC1−3アルキル)を表し;ならびに/または
Zは−(Ax)−を表す。
R4aおよびR6a(またはR4a、R5aおよびR6a)は独立して水素を表し;
式IAにおいて:W3aは、CHもしくはNであり;W5aは、CHもしくはNであり(またはW3aは、CHもしくはNであり;W4aは、CHもしくはNであり;W5aは、CHもしくはNであり);
R6bは(またはR4bおよびR6bは独立して)水素を表し;
式IBにおいて:W3bは、CHもしくはNであり(またはW3bは、CHもしくはNであり;W5bは、CHもしくはNであり);
R5cおよびR6cは独立して水素を表し;
式ICにおいて:W4cは、CHまたはNであり;W5cは、CHまたはNであり;
R5dは水素を表し;
式IDにおいて:W4dは、CHまたはNであり;
R1は、水素または、特にC1−6アルキル(例えば非環式C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキル、例えばシクロプロピル;該アルキル基は、E1から選択される1以上の置換基、例えばフルオロによって場合により置換されている)、ハロ、−CN、−N(Rf4)Rf5および−ORf7から選択される置換基を表し;
R1が−N(Rf4)Rf5を表す場合、Rf4およびRf5は、好ましくはおよび独立して水素またはC1−6アルキル(1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を表し;
R1が−ORf7を表す場合、Rf7は、好ましくはC1−6アルキル(1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を表し;
より好ましくは、R1は、水素、−OCH(CH3)2または、特に−OHまたは、好ましくはハロ、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、−N(Rf4)Rf5(例えば−NH2)、−CH3、−CH2CH3および−CF3から選択される置換基を表す
ものが含まれる。
式IAにおいて:W1aはCF、好ましくはCHまたはNであり;W2aはCFまたは、好ましくはCHであり;W3aはCR4aであり;W4aはCR5aまたはNであり;W5aはCR6aであり;
R4aおよびR6a(特にR4a、R5aおよびR6a)は独立して水素を表し;
W1a、W2aおよびW3aの1つ(好ましくはW1a)はNまたはCHを表してよく、およびその他はCHを表し;
W4aおよびW5aの一方(好ましくはW4a)はNまたはCHを表し、および他方はCHを表し;
式IBにおいて:W1bはCFまたは、好ましくはCHまたはNであり;W2bはCFまたは、好ましくはCHであり;W3bはCR4bまたはNであり;W4bはCまたはNであり;W5bはCR6bであり;W6bはCまたはNであり;W7bはCであり;
R6bは(特にR4bおよびR6bは独立して)水素を表し;
W4bおよびW6bの一方はCまたはNを表し、および他方はCを表し;
W1b、W2bおよびW3bの1つ(好ましくはW1bまたはW3b)はNまたはCHを表してよく、およびその他はCHを表し;
式ICにおいて:W1cはOまたは、特にCRt1、好ましくはCHまたはSであり;W2cはCRt2、好ましくはCHまたはSであり;W3cはCであり;W4cはNまたはCR5c(好ましくはN)であり;W5cはCR6cであり;W6cはCであり;
R6cはC1−3アルキル基または、特に水素を表し;
W1cおよびW2cの一方はCHを表し、および他方はOまたは、特にSを表し;
W3cおよびW6cの一方はNを表してよいが、好ましくは両方がCを表し;
W4cおよびW5cの一方(好ましくはW4c)はN(またはCR5cまたはCR6c)を表してよく、および他方(好ましくはW5c)はCR5cまたはCR6cを表し;
式IDにおいて:W1dはNであり;W2dはSであり;W3dはNであり;W4dはCR5dであり;W5dはCであり;W6dはCであり;
R5dは水素を表し;
W3dおよびW5dの一方はNを表してよく、および他方はCを表し;
W1dおよびW2dの一方(好ましくはW1d)はNを表し、および他方はSを表す
ものが含まれる。
Yは、−アリーレン−(例えば−フェニレン−)、−ヘテロアリーレン−(例えば1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル(すなわちチエニル)、フラニルもしくは、特にピリジルもしくはピラゾリル)、−ヘテロシクロアルキレン−(例えば場合により二重結合を含む、ピペリジニルもしくはモルホリニル)または−C1−6アルキレン−を表し、これらの基のすべてが本明細書で定義されるように場合により置換されており(例えばE3、E4によって、および適切な場合は=Oによって);
より好ましくは、Yは環状基、例えば場合により置換されたアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンを表し;
より一層好ましくは、Yは以下の基(式中、好ましくは、上部の波線はZ基への結合点を表す):
の1つを表し、
例えばより好ましくは:
の1つを表し、
より一層好ましくは、Yは以下の基(式中、好ましくは、上部の波線はX基への結合点を表す):
の1つを表すか、または特に、Yは以下の基(式中、好ましくは、上部の波線はX基への結合点を表す):
の1つを表す。
Xは−N(Rc)−を表すかまたは、より好ましくは直接結合を表し;
Xは、特にYが非環式基(例えば本明細書で定義されるように場合により置換された、非環式C1−12アルキレン)を表す場合、リンカー基(すなわち直接結合以外)を表してよく;
Rcは水素を表し;
Zは−(Ax)1−6−(例えば−(Ax)2−6−)を表し;
各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−および−C(O)−を独立して表す
ものが含まれる。
Rx1およびRx2は、水素、ハロまたはC1−6(例えばC1−3)アルキル(好ましくは置換されていない)を独立して表し;
Rx3は、水素またはC1−6(例えばC1−3)アルキル(好ましくは置換されていない)を表し;
より好ましくは、Rx1、Rx2およびRx3は、C1−3アルキルまたは、特に水素を各々独立して表し;
各々のExは、ハロ、−C(O)Ry1、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は1個の炭素原子に結合していてよく、および2つの基の両方が1以上のハロ、例えばフルオロ原子によって場合により置換されている)を独立して表し(より好ましくは、各々のExは、ハロまたは非置換C1−6アルキルを表し);ならびに/または
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Ry1、Ry2、Ry3およびRy4は、水素、または1以上のフルオロ原子によって場合により置換されたC1−2アルキルを独立して表す
ものが含まれる。
E1、E2、E3、E4およびE5は、本明細書で使用される各々の場合に、Q4または=Oおよび、好ましくはQ5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを独立して表し(最も好ましくは、そのようなE1〜E5基はQ4を表す);
各々のQ4およびQ5は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y1)−R20、−C(=Y1)−OR20、−C(=Y1)N(R20)R21、−N(R22)C(=Y1)R21、−N(R22)C(=Y1)OR21、−NR22S(O)2R20、−S(O)2N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、またはフルオロから選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
各々のY1は、本明細書で使用される各々の場合に、=Oを独立して表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはJ4および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−3アルキルを独立して表し;
R20、R21およびR22の任意の対(例えばR20とR21)は、一緒に連結されて(例えば同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に)、場合により1以上(例えば1または2)の二重結合を含む、4員〜8員環を形成してもよく、および該環は、さらなる2個または、好ましくは1個のヘテロ原子(好ましくは窒素および、特に酸素から選択される)を含んでよく、および該環は、J6および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
各々のJ1、J2、J4およびJ6は、本明細書で使用される各々の場合に、(i)Q7;または(ii)=OおよびQ8から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを独立して表し(より好ましくは、各々のJ1、J2、J4およびJ6(例えば各々のJ1およびJ2)は独立してQ7を表す);
各々のQ7およびQ8(例えばQ7)は、−N(R50)R51、−OR50または、好ましくはハロ(例えばフルオロ)または1以上のフルオロ原子によって場合により置換されたC1−3アルキル(例えばメチル)を独立して表し;
各々のYaは、独立して=Oを表し;
各々のR50、R51、R52およびR53置換基は、本明細書で使用される各々の場合に、水素、またはフルオロから選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを独立して表し;
R60、R61およびR62は、メチルまたは水素を独立して表す
ものが含まれる。
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、C1−6(例えばC1−3)アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、=Oおよび、好ましくはQ5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表すか、またはE1〜E5は独立して(およびより好ましくは)Q4を表し(E4は、好ましくはハロ(例えばフルオロ)である);
各々のQ4およびQ5(例えばQ4)は、ハロ(例えばフルオロ)、−C(=Y1)−OR20、−N(R20)R21、−C(=Y1)N(R20)R21または−N(R22)C(=Y1)OR21(好ましくはハロ(例えばフルオロ)、−C(=Y1)−OR20、−N(R20)R21または−C(=Y1)N(R20)R21)を独立して表し;
各々のY1は、=Sまたは、好ましくは=Oを独立して表し;
R20、R21およびR22(例えばR20およびR21)は、水素または、好ましくはC1−4アルキルを独立して表すか;または
R20およびR21は、同じ窒素原子に結合している場合、一緒に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子(例えば窒素または、好ましくは酸素)を含む、5員または6員環を形成し、したがって、例えばモルホリニル基を形成し;
R22は水素を表す
ものが含まれる。
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R5a、R6a、R4b、R6b、R5c、R6cおよびR5dは、
(i)水素;
(ii)ハロ、−CN、−ORf7および/もしくは−N(Rf4)Rf5;ならびに/または
(iii)=OおよびE1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキル
から独立して選択され;
Xは、直接結合、−O−、−S−または−N(Rc)−を表し;
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−4アルキルを独立して表す
ものが含まれる。
環A/Bは、場合により上記で指示したように置換された、式IA、式IBまたは式ID、特に(場合により上記で指示したように置換された)以下の式:
の1つを表し;
R1は、−ORf7(式中、Rf7は、好ましくは水素または、特に、好ましくは置換されていないC1−4アルキルを表し、例えばRf7は、最も好ましくは非置換C1−3アルキル(特に非置換C1−2アルキル(例えばメチル)である)から選択される置換基を表し;
R2aおよびR2cは、水素、またはハロ(例えばフルオロ)によって場合により置換されたC1−3アルキル、またはハロ(例えばフルオロ)から選択される置換基を独立して表し;
R2bおよびR3は、独立して水素を表し;
Xは、直接結合または−N(Rc)−を表し;
Rcは水素を表し;
Yは、好ましくはピラゾリル(例えば1,4結合;すなわち式Iの必須の二環に4位で結合している)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル(例えば2,7結合;すなわち式Iの必須の二環に7位で結合している)、チオフェニル(例えば2,5結合)、フラニル(例えば2,5結合)、ジヒドロピペリジニル(例えば1,4結合;すなわち式Iの必須の二環に4位で結合している)、モルホリニル(例えば2,4結合;すなわち式Iの必須の二環に4位で結合している)または、特にピリジル(例えば3,5結合もしくは2,4結合;後者の場合は、ピリジルの4位で式Iの必須の二環に結合している)、フェニル(1,3結合)、ピペリジニル(1,4結合;すなわち式Iの必須の二環に1位で結合している)または非置換非環式C1−4アルキレンを表し;
Yがアリーレンまたはヘテロアリーレンを表す場合、そのような基は、E3から選択される1以上(例えば2または、好ましくは1)の置換基によって場合により置換されており(E3置換基は、式Iの必須の二環への結合点に対するオルト位のどちらかに位置してよい);
Yがピリジル(またはピリジレン)を表す場合、その部分は、1,3関係にある非隣接原子を介してZおよびXに連結されており;
Yがヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンを表す場合、そのような基は、好ましくは置換されておらず;
Yがアルキレンを表す場合、Xは−N(Rc)−を表してよく(例えば−Y−X−は−C1−4アルキレン−N(Rc)−を表してよい);
Yが−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−または−ヘテロシクロアルキレン−を表す場合、Xは、好ましくは直接結合を表し;
E3はQ4を表し;
Q4はハロ(例えばフルオロ)を表し;
Zは、−C(O)−[T1]−または−C(O)N(Rx3)−[T1]−[式中、T1は−(CH2)0−4−T2−(例えば−(CH2)4−T2−、−CH2−T2−もしくは、特に−T2−)を表し、およびT2は直接結合もしくは−C(O)−N(H)−CH2−を表す]を表すか;または、特に、Zは−C(O)N(H)−[T1][式中、T1は−(CH2)1−4−T2−(例えば−(CH2)4−T2−もしくは、好ましくは−CH2−T2−)を表し、およびT2は直接結合もしくは−C(O)−N(H)−CH2−を表す]を表す
ものが含まれる。
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CH、CFまたはNであり;W4aは、CR5aまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CH、CFまたはNであり;W3bは、CR4bまたはNであり;W4bは、CまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;ならびにW3bがNを表し、およびW4bとW6bがCを表す場合、R*は水素であり(他のすべての場合には、R*は存在しない);
式ICにおいて:W1cは、CH、CRt1、N、NRq1、OまたはSであり;W2cは、CH、CRt2、N、NRq2、OまたはSであり;W4cは、CR5cまたはNであり;W5cは、CR6cまたはNであり;
式IDにおいて:W1dは、CH、CRt3、N、NRq3、OまたはSであり;W2dは、CH、CRt4、N、NRq4、OまたはSであり;W3dは、CまたはNであり;W6dは、CまたはNであり;
各々のRt1、Rt2、Rt3およびRt4は、ハロ、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)、−ORs1または−CNから独立して選択され;
Rs1は、水素またはC1−2アルキルを表し;
各々のRq1、Rq2、Rq3およびRq4は、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)または−C(O)CH3から独立して選択され;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R5a、R6a、R4b、R5a、R5cおよびR6cは、水素またはハロ、−C(O)Rf3、−N(Rf4)Rf5、−ORf7もしくはC1−8アルキル(例えば非環式C1−6アルキルもしくはC3−7シクロアルキル)から選択される置換基から独立して選択され、該アルキル基は、=OおよびE1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
Rf4、Rf5およびRf7は、水素、または=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
Rf3は、=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し;
Xは、直接結合、−C(Ra)(Rb)−、−O−、−S−、−N(Rc)−を表し;
Yは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−(最後の2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−ヘテロシクロアルキレン−または−C1−6アルキレン−(最後の2つの基は、=OおよびE4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは、水素、または=OおよびE5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−3アルキルを表し;
Zは、−(Ax)1−6−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−、−O−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素、ハロ、−C(O)Ry1またはC1−6アルキル(最後の基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を各々独立して表し;
Ry1は、水素またはC1−3アルキルを表し;
各々のRa、RbおよびRcは、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−3アルキルを独立して表し;ならびに/または
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロまたは、どちらも1以上のハロ原子によって場合により置換されている、C1−4アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表す]
のいずれか1つの縮合二環式基を表す。
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CH、CFまたはNであり;W4aは、CR5aまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CH、CFまたはNであり;W3bは、CR4bまたはNであり;W4bは、CまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;ならびにW3bがNを表し、およびW4bとW6bがCを表す場合、R*は水素であり(他のすべての場合には、R*は存在しない);
式ICにおいて:W1cは、CH、CRt1、N、NRq1、OまたはSであり;W2cは、CH、CRt2、N、NRq2、OまたはSであり;W4cは、CR5cまたはNであり;W5cは、CR6cまたはNであり;
式IDにおいて:W1dは、CH、CRt3、N、NRq3、OまたはSであり;W2dは、CH、CRt4、N、NRq4、OまたはSであり;W3dは、CまたはNであり;W6dは、CまたはNであり;
各々のRt1、Rt2、Rt3およびRt4は、ハロ、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)、−ORs1または−CNから独立して選択され;
Rs1は、水素またはC1−2アルキルを表し;
各々のRq1、Rq2、Rq3およびRq4は、C1−3アルキル(例えば非環式C1−3アルキルもしくはシクロプロピル)または−C(O)CH3から独立して選択され;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R5a、R6a、R4b、R5a、R5cおよびR6cは、水素またはハロ、−C(O)Rf3、−N(Rf4)Rf5、−ORf7もしくはC1−8アルキル(例えば非環式C1−6アルキルもしくはC3−7シクロアルキル)から選択される置換基から独立して選択され、該アルキル基は、=OおよびE1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
Rf4、Rf5およびRf7は、水素、または=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
Rf3は、=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し;
Xは、直接結合、−C(Ra)(Rb)−、−O−、−S−、−N(Rc)−を表し;
Yは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−(最後の2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−ヘテロシクロアルキレン−または−C1−6アルキレン−(最後の2つの基は、=OおよびE4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは、水素、または=OおよびE5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−3アルキルを表し;
Zは、−(Ax)1−6−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−、−O−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素、ハロ、−C(O)Ry1またはC1−6アルキル(最後の基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を各々独立して表し;
Ry1は、水素またはC1−3アルキルを表し;
各々のRa、RbおよびRcは、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−3アルキルを独立して表し;ならびに/または
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の3つの基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている]
のいずれか1つの縮合二環式基を表す。
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CHまたはNであり;W4aは、CHまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CHまたはNであり;W3bは、CHまたはNであり;W4bは、CまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;ならびにW3bがNを表し、およびW4bとW6bがCを表す場合、R*は水素であり(他のすべての場合には、R*は存在しない);
式ICにおいて:W1cは、CHまたはSであり;W2cは、CH、C(CH3)またはSであり;W4cは、CH、C(CN)またはNであり;W5cは、CH、C(CH3)またはC−CH(CH3)2であり;
式IDにおいて:W1dはNであり;W2dはSであり;W3dはNであり;W6dはCであり;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3は、水素、またはハロ、−ORf7もしくはC1−4アルキルから選択される置換基から独立して選択され;
Rf7は、水素、またはE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−4アルキルを独立して表し;
Xは直接結合を表し;
Yは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−(最後の2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−ヘテロシクロアルキレン−または−C1−6アルキレン−(最後の2つの基は、E4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは水素を表し;
Zは、−(Ax)1−4−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素、ハロ、C1−6アルキル(最後の基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を各々独立して表し;
各々のE2、E3およびE4は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の3つの基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている]
のいずれか1つの縮合二環式基を表す。
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CHまたはNであり;W4aは、CHまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CHまたはNであり;W3bはCHであり;W4bは、CまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;およびR*は存在せず;
式ICにおいて:W1cはSであり;W2cは、CHまたはC(CH3)であり;W4cはNであり;W5cは、CHまたはC(CH3)であり;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3は、水素、またはハロ、−ORf7もしくはC1−4アルキルから選択される置換基から独立して選択され;
Rf7は、水素、またはE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−4アルキルを独立して表し;
Xは直接結合を表し;
Yは、−フェニル−、−ピリジニル−、−ピペリジニル−、−ピラゾリル−、テトラヒドロイソキノリニル−または−チオフェニル−(上記基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−テトラヒドロピリジニル−、−モルホリニル−または−ピロリジニル−(最後の3つの基は、E4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは水素を表し;
Zは、−(Ax)1−4−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素、ハロ、C1−6アルキル(最後の基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を各々独立して表し;
各々のE2、E3およびE4は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の3つの基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている]
のいずれか1つの縮合二環式基を表す。
[式中、
式ICにおいて:W1cはSであり;W2cは、CHまたはC(CH3)であり;W4cは、CH、C(CN)またはNであり;W5cはCHであり;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3は、水素、またはハロもしくは−ORf7から選択される置換基から独立して選択され;
Rf7は、水素、またはE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−3アルキルを独立して表し;
Xは直接結合を表し;
Yは、−ピリジル−、−チオフェニル−(上記2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−モルホリニル−または−ピロリジニル−(最後の2つの基は、E4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは水素を表し;
Zは、−(Ax)1−3−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素またはC1−3アルキルを各々独立して表し;
各々のE2、E3およびE4は、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、C1−4アルキルまたはヘテロシクロアルキルを独立して表し、最後の3つの基は、1以上のハロ原子によって場合により置換されている]
のいずれか1つの縮合二環式基を表す。
(i)Zが−C(O)N(Rx3)−または−N(Rx3)C(O)−部分を含む式Iの化合物は、式II:
[式中、Z1およびZ2は、−C(O)OH、−N(Rx3)Hまたは末端−C(O)OH基もしくは末端−N(Rx3)H基(もしくはその誘導体、例えばカルボン酸エステル誘導体)を有する部分的Z部分を独立して表し、ならびにZ1およびZ2の一方は−C(O)OH基(または誘導体)を含み、および他方は−N(Rx3)H基(または誘導体)を含み、そして環A/環B、R1、R2a、R2b、R2c、R3、XおよびYは上記で定義したとおりである]の化合物の分子内反応によって調製してよく、該反応は、標準的な反応条件下で実施し得るアミドカップリングであり、例えば反応は、適切なカップリング試薬(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(もしくはその塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート、1−シクロヘキシル−カルボジイミド−3−プロピルオキシメチルポリスチレン、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよび/または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)の存在下に、場合により適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ジメチルアミノピリジンおよび/またはリチウムジイソプロピルアミド(もしくはその変異体)、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン)ならびにさらなる添加剤(例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)の存在下で実施してよい。好ましいアミドカップリング反応条件には、カップリング試薬HATU、PyBOPおよび/またはHOAtの存在下、塩基(好ましくはDIPEAおよび、場合によりDMAP)ならびに溶媒(好ましくはDMF)の存在下での反応が含まれる。反応がエステル官能基(例えば−C(O)OCH3または−C(O)OCH2CH3)上で実施される場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で、あるいは−C(O)OH基を、当業者に公知の標準的な条件下で(例えば場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下および/または不活性雰囲気中で)、最初に対応するハロゲン化アシルに活性化してよい(例えば−C(O)Clであり、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどでの処理によって、);
(ii)Zが−O−、−S−または−N(Rx3)−を含む式Iの化合物は、式III:
[式中、Z3は、−OH、−SH、−N(Rx3)Hもしくは−Lx(式中、Lxは適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨードもしくはスルホン酸基、例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3もしくは−OS(O)2PhMeである)を表すか、またはZ3は、末端−OH、−N(Rx3)Hもしくは−Lx基を有する部分的Z部分を含み、およびZ4は、Ly−、HO−、HS−またはH(Rx3)N−(適宜に)または末端Ly−、HO−もしくはH(Rx3)N−を有する部分的Z部分を表し、Lyは適切な脱離基(例えばLxに関して定義したもの)であり、ならびに環A/環B、R1、R2a、R2b、R2c、R3、XおよびYは上記で定義したとおりである(Z3およびZ4の一方は−OH、−SHまたは−N(Rx3)H部分を含み、および他方はLxまたはLy部分を含む)]の化合物の反応によって調製してよく、該反応は、標準的な求核置換反応条件下で、例えば適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、水酸化ナトリウム、N−エチルジイソプロピルアミン、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物)および適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン)の存在下で実施してよい。しかし、芳香族環に直接結合したLxまたはLy基が存在し、および反応を、求核−OHまたは−N(Rx3)H(または同様の)部分を用いて実施する場合は、適切な金属触媒(またはその塩もしくは錯体)、例えばCu、Cu(OAc)2、CuI(またはCuI/ジアミン錯体)、銅トリス(トリフェニルホスフィン)ブロミド、Pd(OAc)2、トリス(ジベンリジデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)またはNiCl2および選択的な添加剤、例えばPh3P、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、キサントホス、NaIまたは18−クラウン−6−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルの存在下で、適切な塩基、例えばNaH、Et3N、ピリジン、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、t−BuONaまたはt−BuOK(またはそれらの混合物、場合により4オングストローム分子ふるいの存在下で)の存在下に、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物)中で反応を実施してもよい。この反応はマイクロ波照射反応条件下で実施してもよく、あるいはこの反応は触媒、塩基およびさらには溶媒などの他の試薬なしで実施してもよい;
(iii)Rx3、Ry2、Ry3および/またはRy4が、場合により置換されたC1−6またはC1−3アルキルを表す式Iの化合物は、Rx3、Ry2、Ry3および/またはRy4が水素を表す対応する式Iの化合物と、式IV:
L1−R12−14 IV
[式中、R12−14は、Rx3、Ry2、Ry3またはRy4を表し(適宜に/必要に応じて)、およびL1は、Lxについて定義した適切な脱離基を表す]の化合物との反応(例えば、塩基および溶媒の存在下での反応のような、標準的なアルキル化反応条件下、例えば上記段階(ii)で挙げたような条件下での)、または式V:
H(O)C−R12a−14a V
[式中、R12a−14aは、1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−5またはC1−2アルキルを表す]の化合物との、還元的アミノ化反応条件下での(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの化学選択的還元剤の存在下で、あるいは縮合および次に還元を含む2段階プロセスとして、この場合の還元段階は、水素化ホウ素ナトリウムまたはLiAlH4などのより強い還元剤の存在下で実施してもよい)反応によって調製し得る;
(iv)−N(R)−CH2−部分を含む式Iの化合物(例えばZが−N(Rx3)−CH2−部分を含む場合)は、例えば適切な還元反応条件の存在下で、例えばLiAlH4などの化学選択的還元剤の存在下で、−N(R)C(O)−部分を含む対応する式Iの化合物(例えばZが−N(Rx3)−C(O)−部分を含む場合)の還元によって調製し得る。
[式中、L2は、ヨード、ブロモ、クロロ、スルホン酸基(例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3もしくは−OS(O)2PhMe)などの適切な脱離基またはスルフィド基(例えば−SCH3などの−S−C1−6アルキル)を表し、Z1−3はZ1またはZ3を表し(式IIまたはIIIのどちらの化合物を調製するかに応じて)、ならびにR1、R2a、R2b、R2c、R3および環A/Bは上記で定義したとおりである]の化合物と、式VII:
L3−X−Y−Z2−4 VII
[式中、Z2−4はZ2またはZ4を表し、L3は適切な基、例えば、
(a)例えばXが直接結合もしくは−C(Ra)(Rb)−を表す場合、−B(OH)2、−B(ORwx)2もしくは−Sn(Rwx)3[式中、各々のRwxは、C1−6アルキル基を独立して表すか、もしくは−B(ORwx)2の場合は、それぞれのRwx基は一緒に連結されて、4員〜6員環式基(例えば4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基など)を形成してもよく、それにより、例えばボロン酸ピナコラートエステル基を形成する]、(またはL3はヨード、ブロモもしくはクロロを表してもよく、ただしL2とL3は相互に両立する);または
(b)例えばXが−O−、−S−もしくは−N(Rc)−を表す場合、水素
を表し;ならびにXおよびYは定義したとおりである]の化合物との、標準的な反応条件下での反応、例えば上記(b)に関しては、上記プロセス(ii)に関して前述したような反応条件(例えば触媒反応条件)下で、または上記(a)に関しては、例えば適切な触媒系、例えば金属(またはその塩もしくは錯体)、例えばPd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4(すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)、Pd2(dba)3および/またはNiCl2(好ましい触媒にはパラジウムが含まれる)ならびに配位子、例えばPdCl2(dppf).DCM、t−Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o−Tol)3、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビフェニル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−フェロセン)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントホスまたはそれらの混合物(好ましい配位子にはPdCl2(dppf)・DCMが含まれる)の存在下で、適切な塩基、例えばNa2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i−Pr)2NEt、t−BuONaまたはt−BuOK(またはそれらの混合物;好ましい塩基にはNa2CO3およびK2CO3が含まれる)と共に、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中で実施してよい。L3がスルフィド(例えば−SCH3)を表す場合は、CuMeSal(銅(I)3−メチルサリチレート)またはCuTC(銅(I)チオフェン−2−カルボキシラート)などの添加剤も使用してよい。反応は、例えば室温以上の温度で(例えばおよそ溶媒系の還流温度のような高温で)実施してよい。選択的な反応条件には、例えば高温、例えば約130℃での、マイクロ波照射条件が含まれる。
[式中、R1、X、Y、Z2−4および環A/Bは上記で定義したとおりである]
の化合物と、式IX:
[式中、L4は、−OHまたはクロロ、ブロモまたはヨード(好ましくはクロロ)を表し、ならびにZ1−3、R2a、R2b、R2cおよびR3は上記で定義したとおりである]の化合物との、例えば上記プロセス段階(i)に関して上記で述べたような反応条件(スルホンアミドカップリング反応条件)下での反応によって調製し得る。
[式中、Z1−3、R1、R2a、R2b、R2c、R3および環A/Bは上記で定義したとおりである]の対応する化合物と、式XI:
L4−Xa−Y−Z2−4 XI
[式中、Xaは−C(O)−または−C(O)−N(Rf)−を表し、およびL4は適切な脱離基(例えばLxに関して上記で定義したもの)を表し、ならびにYおよびZ2−4は上記で定義したとおりである]の化合物との、プロセス段階(i)に関して上記で述べたような標準的な反応条件下での反応によって調製し得る。
[式中、L5は、−OHまたは適切な脱離基(例えばLxに関して上記で定義したもの、例えばクロロ)を表し、ならびにZ1−3、R1、R2a、R2b、R2c、R3および環A/Bは上記で定義したとおりである]の対応する化合物と、式XIII:
HN(Rd)−Y−Z2−4 XIII
[式中、Rd、YおよびZ2−4は上記で定義したとおりである]の化合物との、プロセス段階(i)に関して上記で述べたような標準的な反応条件下での反応によって調製し得る。
[式中、L2、R1および環A/Bは上記で定義したとおりである]の化合物と、上記で定義した式IXの化合物との、上記プロセス段階(i)に関して上記で述べたような反応条件(スルホンアミドカップリング反応条件)下での反応によって調製し得る。
[式中、L6は、L2によって上記で定義したような適切な脱離基を表し、およびL2、環A/Bは上記で定義したとおりである]の化合物と、式XVI:
[式中、L7は、L3によって上記で定義したような適切な基を表し、およびR1は上記で定義したとおりである]の化合物との、当業者に公知の標準的な反応条件、例えば式IIまたはIIIの化合物の調製に関して述べた反応条件(式VIおよびVIIの化合物の反応;段階(a)参照)下での反応によって調製し得る。
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において説明され得る。
(i)適切な還元条件を用いる、例えばカルボン酸(またはエステル)のアルデヒドまたはアルコールのいずれかへの還元(例えば−C(O)OH(またはそのエステル)は、それぞれDIBALおよびLiAlH4(または同様の化学選択的還元剤)を使用して、−C(O)Hまたは−CH2−OH基に変換し得る);
(ii)上記(i)項で挙げたような適切な還元条件を用いる、アルデヒド(−C(O)H)基のアルコール基(−CH2OH)への還元;
(iii)例えば適切な酸化剤、例えばMnO2またはmcpbaなどの存在下での、例えばアルコール基(例えば−CH2OH)を含む部分のアルデヒド(例えば−C(O)H)への酸化または−S−部分の−S(O)−もしくは−S(O)2−部分への酸化(または逆還元反応);
(iv)適切な反応条件下での、例えば適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような化学選択的還元剤の存在下での「ワンポット」手順での、アルデヒドおよびアミンの還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は2段階で、例えば縮合段階(例えば脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルまたはMgSO4または分子ふるいなどの存在下で)、次いで還元段階(例えば還元剤、例えば上記で挙げた化学選択的還元剤またはNaBH4、AlH4などの存在下での反応による)の2段階で実施してもよく、例えばアセトン(H3C−C(O)−CH3)の存在下での縮合、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元による−NH2の−N(H)−イソプロピルへの変換(すなわち全体として還元的アミノ化);
(v)例えば塩化スルホニルとアミンとの反応によるまたはアミドカップリング反応による、アミドまたはスルホンアミドの形成、すなわちカルボン酸(またはそのエステル)からのアミドの形成、例えば−C(O)OH(またはそのエステル)は、−C(O)N(R20)R21基(式中、R20およびR21は上記で定義したとおりであり、および、例えば上記で定義したように、一緒に連結されていてもよい)に変換され得、該反応は(例えば−COOHに関して)、適切なカップリング試薬(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなど)の存在下で実施してよく、またはエステル(例えば−C(O)OCH3もしくは−C(O)OCH2CH3)の場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施してもよく、あるいは−C(O)OH基を最初に対応するハロゲン化アシル(例えば−C(O)Clであり、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リンなどでの処理によって)に活性化してもよく、すべての場合に、関連化合物を当業者に公知の標準的な条件下で(例えば場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下および/または不活性雰囲気中で)、式HN(R20)R21(式中、R20およびR21は上記で定義したとおりである)の化合物と反応させる;
(vi)例えば脱水反応条件下での、例えばPOCl3の存在下などでの、第一級アミドのニトリル官能基への変換;
(vii)任意の求核試薬が脱離基を置換する、求核置換(例えば芳香族求核置換)反応、例えばアミンは−S(O)CH3脱離基を置換し得る;
(viii)フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはBBr3などの適切な試薬の存在下での(例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での)反応による、メトキシ基のヒドロキシ基への変換;
(ix)塩基および溶媒(例えば上記で述べたもの)の存在下で実施し得る、ハロゲン化、アルキル化、アシル化またはスルホニル化反応;
(x)酸の存在下での反応によるN−Boc保護基の脱保護などの、特定の脱保護段階、またはシリルエーテル(例えばtert−ブチル−ジメチルシリル保護基)として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオン源との反応によって、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)試薬を使用することによって脱保護し得る;
(xi)芳香族ニトロ化反応(例えば式Xの化合物に対応するが、−NH2基が−NO2基で置換されている化合物に関して実施し得る;ニトロ基のその後の変換は別途に実施し得る−以下の(xii)参照;例えば低温で硝酸の存在下での反応、次いで濃硫酸の添加による);
(xii)標準的な条件下でのニトロ基のアミノ基への還元、例えば鉄ベースの還元、これに続いてアシル化反応(上記(ix)参照)または還元的アミノ化(上記(iv)参照)。
本発明の化合物は薬剤として適応される。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための本発明の化合物が提供される。
(i)標的キナーゼ阻害剤;
(ii)受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤;
(iii)PIMファミリーキナーゼ阻害剤、例えばSGI−1776;
(iv)Flt−3阻害剤;
(v)EGFRもしくはHER2阻害剤、例えばラパタニブ;
(vi)治療用モノクローナル抗体、例えばHER2阻害剤トラスツズマブ;
(vii)MEK阻害剤、例えばPD−0325901;
(vii)BRaf阻害剤、例えばGDC−0879;
(viii)アントラサイクリン、例えばドキソルビシン;
(ix)タキサン、例えばパクリタキセルもしくは、特にドセタキセル;
(x)プラチン、例えばカルボプラチンもしくは、特にシスプラチン;
(xi)ヌクレオチド類似体、例えば5−フルオロウラシル(5−FU)もしくはゲムシタビン;
(xii)アルキル化剤、例えばテモゾロミド;
(xiii)ホルモン治療薬、例えばエストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェン;
(xiv)潜在的な放射線増感作用および/もしくは化学的増感作用を有する抗腫瘍性化合物、例えばクロロキン;
(xv)mTOR阻害剤、例えばラパマイシン;
(xvi)AktもしくはPI3−K阻害剤、例えばGDC−0941;
(xvii)JAK阻害剤;
(xviii)DNA損傷応答機構および/もしくはストレスシグナル伝達経路を調節する物質、例えばATMもしくはATRの阻害剤、p38および/もしくはNF−KBの阻害剤;ならびに/または
(xix)BCL−2ファミリー阻害剤、例えばAB5−737
と組み合わせてよい。
(A)上記で定義した本発明の化合物;ならびに
(B)癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分(A)および(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品が提供される。
(1)上記で定義した本発明の化合物、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤;ならびに
(2)以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、上記で定義した本発明の化合物を含む医薬製剤;および
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分(a)および(b)が、各々他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキット
がさらに提供される。
(i)MEK阻害剤、例えばPD−0325901;
(ii)EGFR阻害剤、例えばラパチニブ;および/または
(iii)ドセタキセル(Taxotere(登録商標)、Sanofi−Aventis)
と組み合わせてよい(実施例によって明らかにされ得るように、例えば実施例の化合物を組み合わせて使用し、インビトロで細胞増殖を阻害する場合;特にそのような組合せは肺癌および/または卵巣癌を治療するうえで有用であり得る)。
を有する。
を有する。
を有する。
(i)後ほど併用療法において相互に共に使用されるために一緒にされる、別々の製剤として(すなわち互いに独立して)提供されてもよく;または
(ii)併用療法において相互に共に使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
本発明の化合物(例えば例示されるものなど)のPI3およびPIMキナーゼ活性の測定は、多くの直接および間接的検出方法によって可能である。本明細書で述べる特定の例示化合物を、本明細書で述べる方法を用いて調製し、特性付けて、それらのPI3Kα、PIMおよびmTOR酵素活性に関して検定した。本発明の化合物はまた、細胞ベースのアッセイにおいても試験し得る。
キナーゼ活性を、キナーゼ活性の普遍的生成物であるADPの蓄積を測定する均一なアッセイである、DiscoveRx(No.33−016)から入手可能な市販のADP Hunter(商標)Plusアッセイを使用することによって測定した。酵素PI3K(p110α/p85αはCarna Biosciences(No.07CBS−0402Aから購入した)。アッセイは、製造者の推奨に従い、わずかに修正を加えて実施した:主としてキナーゼ緩衝液を50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EGTA、0.04%CHAPS、2mM TCEPおよび0.01mg/ml BGGに交換した。PI3Kを、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定する滴定実験において検定した。ETP化合物のIC50を算定するため、化合物の1:5段階希釈物を固定濃度(2.5μg/ml)で酵素に添加した。酵素を阻害剤および30μM PIP2基質(P9763、Sigma)と共に5分間プレインキュベートし、次にATPを50μMの最終濃度まで添加した。反応を25℃で1時間実施した。試薬AおよびBをウェルに連続的に添加し、プレートを37℃で30分間インキュベートした。蛍光カウントをVictor装置(Perkin Elmer)において推奨設定で(励起および発光波長としてそれぞれ544および580nm)読み取った。値を、各酵素について含まれる対照活性(すなわち、化合物なしで、100%PI3キナーゼ活性)に対して基準化した。これらの値を阻害剤濃度に対してプロットし、Graphadソフトウェアを使用することによってS字状用量反応曲線に適合させた。
mTORの酵素活性を、LanthaScreen(商標)キナーゼ活性アッセイ(Invitrogen)を用いて測定した。酵素(PV4754)ならびにGFP標識基質(4EBP1−GFP;PV4759)およびTb−抗p4EBP1(pThr46)抗体(PV4757)はInvitrogenから購入した。1.5mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM EGTA、2.5mM DTTおよび0.01%Tween−20を含む50mM HEPES緩衝液、pH7.5中でアッセイを実施した。アッセイ成分の濃度は以下のとおりであった:0.24nM mTORキナーゼ、400nM 4EBP1−GFP、10mM ATPおよび評価する化合物(阻害剤)の段階希釈物。室温で1時間のインキュベーション後、20mM EDTAを使用して反応を停止させ、テルビウム標識抗体(4nM)を添加して、リン酸化生成物を検出した。抗体はリン酸化生成物と結合して、TR−FRET値の上昇を生じさせる。TR−FRET値(無次元数)を受容体シグナル(GFP、520nmで発光)対供与体シグナル(テルビウム、495nmで発光)の比率として計算した。値を阻害剤濃度に対してプロットし、GraphPadソフトウェアを使用してS字状用量反応曲線に適合させた。
PIM−1活性を測定する生化学的アッセイは、キナーゼ酵素活性の直接生成物としてADPの量を測定する、ADP Hunterアッセイキット(DiscoveRx Corp.,カタログ番号90−0077)に基づく。
・キナーゼアッセイ緩衝液およびアッセイ容量は推奨されるとおりである(15mM HEPES、pH7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02%Tween 20、10mM MgCl2および0.1mg/mlウシγ−グロブリン/75μlアッセイ容量)
・インキュベーション時間および温度:60分、30℃
・PIM−1濃度:50pg/μl
・ATP濃度:100μM
・PIM−1基質ペプチド:PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)(配列番号:1)
・ペプチド濃度:60μM
・キナーゼ活性阻害についての陽性対照:1〜10μMスタウロスポリン
・DMSO濃度はキナーゼ反応の間2%未満にとどまらなければならない。
アッセイを96または384ウェルプレートで実施した。キットによって提供される共役反応の最終結果は蛍光生成物レゾルフィンの放出であり、544nmの励起フィルタおよび580nmの発光フィルタを使用してマルチラベルHTSカウンターVICTOR V(PerkinElmer)で測定した。
実験は、10週齢のBALB−c雌性マウスを使用して実施した。化合物を、0.1mL中で選択用量を投与するために算定した濃度で選択ビヒクルに溶解した。動物にi.vおよび経口経路(強制飼養による)によって投与し、種々の時点で犠死させた(各時点でn=3)。犠死させた時点は、i.v群については0.08、0.25、0.5、1、4および8時間目、経口群については0.08、0.16、0.25、0.5、1、4、8および24時間目であった。血液を採取し、血漿に関して処理して、液体クロマトグラフィと組み合わせたタンデム質量分析法によって血漿を分析し、定量した。薬物動態分析のためにWinnonlinソフトウェアを使用して実験データをコンパートメントモデルに適合させることにより、薬物動態パラメータを評価した。
細胞培養:細胞株をAmerican Type Culture Collection(ATCC)から入手する。U2OS(ヒト骨肉腫)をダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で培養する。PC3(ヒト前立腺癌)、MCF7(ヒト乳癌)、HCT116(ヒト結腸癌)、768−0(ヒト神経芽細胞腫)、U251(ヒト神経芽膠腫)をRPMIで増殖させる。すべての培地に10%ウシ胎仔血清(FBS)(Sigma)および抗生物質−抗真菌薬を添加する。細胞を37℃、5%CO2の加湿インキュベータ中に維持し、トリプシン/EDTAを使用して集密に達したときに継代する。
試験化合物の存在下での細胞生存能を、Promega Corp.,Madison,WIから市販されているCellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayによって測定する。この均一系アッセイ法は、甲虫類(Coleoptera)ルシフェラーゼの組換え発現に基づき(米国特許第5583024号;同第5674713号;同第5700670号)、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するATPの定量に基づいて培養中の生細胞の数を決定する(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160:81−88;米国特許第6602677号)。CellTiterGlo(登録商標)Assayを96ウェル形式で実施して、自動化ハイスループットスクリーニング(HTS)に適するようにした(Cree et al(1995)AntiCancer Drugs 6:398−404)。
活性をホスホ−Akt1(Ser473)タンパク質の内因性レベルとして測定する。骨肉腫U2OS細胞を96ポリ−D−リシン被覆組織培養プレートに塗布する(18,000細胞/ウェル)。化合物の段階希釈物で3時間処理した後、細胞を4%パラホルムアルデヒドでウェルに直接固定する。
BADリン酸化を阻害するうえでの本発明の化合物の効果をIn Cell ELISAによって測定した。試験した化合物についてEC50値を確立した。
細胞:PIM1を過剰発現するH1299細胞(H1299Pim1)
DMSOプレート:Costarからの96ウェルポリスチレン製未処理丸底プレート(カタログ番号3797)
細胞プレート:Becton Dickinsonからのポリ−D−リシンでバイオコートされた蓋付き96ウェル平底プレート(カタログ番号354651)
細胞培養培地:DMEM高グルコース、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、P/S
抗体:Cell Signalingからの蛍光体Bad S112抗体(カタログ番号9291S)、Amershamからのペルオキシダーゼ結合抗ウサギ抗体(カタログ番号3619)
試薬:PierceからのSuperSignal ELISA femto(カタログ番号1001110)
細胞を15000細胞/200μl/ウェルで96ウェルプレートに接種し、37℃、5%CO2で16時間インキュベートした。2日目に、9の1:2段階化合物希釈物を96ウェルプレートのDMSO中で作製した。化合物を、FX BECKMANロボット(Beckman Coulter)を用いて96ウェル細胞プレート中の2組ずつのウェルに添加し、CO2雰囲気下に37℃でインキュベートした。4時間後、Bad S112リン酸化の相対レベルを、SuperSignal ELISA Femto基質(Pierce)を使用してCell ELISAにおいて測定し、VICTOR(Perkin Elmer)で読み取った。IDBSからのActivityBaseを用いてEC50値を算定した。
以下では、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DME」は1,2−ジメトキシエタンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「BOP」は(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「HOAt」は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、「PyBOP」は(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「DMAP」は4−ジメチルアミノピリジンを意味し、「HATU」はO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、「PdCl2(dppf)・DCM」は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタンを意味し、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「min」は分を意味し、「h」は時間を意味し、「RT」は室温を意味し、「eq」は当量を意味し、「nBuOH」はn−ブタノールを意味し、「mw」はマイクロ波を意味する。
NMRスペクトルは、5mm QXI 700 S4逆相Z勾配ユニットおよび可変温度調節器を取り付けたBruker Avance II 300分光計およびBruker Avance II 700分光計で記録した。
逆相HPLCをGemini−NX C18(100×2.0mm;5μm)で実施した。
溶媒A:0.1%ギ酸と水;溶媒B:0.1%ギ酸とアセトニトリル。勾配:50℃、8分以内で5%B〜100%B、DAD。
逆相HPLCをGemini−NX C18(100×2.0mm;5μm)で実施した。
溶媒A:0.1%ギ酸と水;溶媒B:0.1%ギ酸とアセトニトリル。勾配:50℃、8分以内で5%B〜40%B、DAD。
逆相HPLCをGemini−NX C18(100×2.0mm;5μm)で実施した。
溶媒A:0.1%ギ酸と水;溶媒B:0.1%ギ酸とアセトニトリル。勾配:50℃、8分以内で0%B〜30%B、DAD。
逆相HPLCをGemini C18カラム(50×2mm、3μm)で実施した。
溶媒A:0.1%ギ酸と水;溶媒B:0.1%ギ酸とアセトニトリル。勾配:50℃、4分以内で10%B〜95%B、DAD。
逆相HPLCをGemini C18カラム(50×2mm、3μm)で実施した。
溶媒A:0.1%ギ酸と水;溶媒B:0.1%ギ酸とアセトニトリル。勾配:50℃、4分以内で0%B〜30%B、DAD。
一部の中間体の合成は、国際公開第2009/040552号、同第2008/150827号および同第2010/112874号において既に記述されている可能性がある。
0℃のピリジン(13.3mL)中の(5−アミノ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸ピナコールエステル(1.0g、3.99mmol)の溶液に3−(クロロスルホニル)安息香酸(1.11g、4.79mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(Biotage、cHex:EtOAc 100:0から0:100)によって精製して、中間体1−01(1.15g、82%)を得た。
2−プロパノール(60mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(5g、21.06mmol)の混合物にDBU(15.7mL、105.3mmol)を添加した。反応混合物を50℃で17時間撹拌した。室温に冷却した後、1N HClを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をEtOAcで抽出した(×4)。合わせた有機層を1N HClで洗浄し、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(Biotage、cHex/EtOAc 100:0から90:10)で精製して、中間体1−02(974mg、18%)を得た。
酢酸/水の4:1混合物(10mL)中の中間体1−02(978mg、3.75mmol)の溶液に鉄(628mg、11.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物をセライトのプラグを通してろ過した。5N NaOHを添加してろ液を塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し(×3)、合わせた有機層を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(Biotage、cHex/EtOAc 100:0から80:20)で精製して、中間体1−03(338mg、39%)を得た。
1,4−ジオキサン/DMF(2mL/0.2mL)中の中間体1−03(338mg、1.46mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(446mg、1.75mmol)およびKOAc(431mg、4.39mmol)の混合物にPdCl2(dppf)・DCM(121mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下に150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を、EtOAcで溶出する、上部にセライトのパッドを備えたシリカゲルのカラム(isolute Si II、5g)を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル(Biotage、cHex/EtOAc 90:10から0:100)で精製して、中間体1−04(169mg、42%)を得た。
HCl(1,4−ジオキサン中4M、12.70mL)中のメチル3−アミノチオフェン−2−カルボキシラート(1g、6.362mmol)およびアセトニトリル(0.50mL、9.542mmol)の混合物を封管に入れ、超音波処理下に室温で4時間放置した。次に反応混合物を100℃で16時間加熱した。さらなるHCl(1,4−ジオキサン中4M、2mL)およびCH3CN(0.25mL)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。NaOH(5N、12mL)を添加し、混合物を30分間還流した。冷却後、H2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮し、中間体1−05(184mg)を得た。水層を減圧下で蒸発させ、残留物をH2Oから粉砕して、中間体1−05(463mg)を淡黄色固体として得た。総収率:61%。
0℃の無水酢酸(18mL)にギ酸(12mL)を滴下し、次いでメチル3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボキシラート(5g、29.2mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を0℃の水(100mL)中のNa2CO3(30g)の溶液に注ぎ入れた。生じた白色固体をろ取し、水で洗浄して、乾燥し、中間体1−06(4.69g、81%)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.85(s,1H)、8.24(s,1H)、7.55(s,1H)、3.76(s,3H)、2.07(s,3H)。
ホルムアミド(6mL)中の中間体1−06(4.65g、23.25mmol)およびギ酸アンモニウム(10g、200mmol)の混合物を160℃で18時間加熱した。冷却後、生じた固体をろ過し、アセトンで洗浄して、乾燥し、中間体1−07(3.85g、99%)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.18(s,1H)、7.81(d,J=0.7Hz,1H)、2.31(d,J=0.9Hz,3H)。
HCl(1,4−ジオキサン中4M、25mL)中のメチル3−アミノチオフェン−2−カルボキシラート(2g、12.72mmol)およびイソブチロニトリル(1.71mL、19.08mmol)の混合物を封管に入れ、超音波処理下に室温で4時間放置した。次に反応混合物を100℃で16時間加熱した。さらなるHCl(1,4−ジオキサン中4M、4mL)およびイソブチロニトリル(0.9mL)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。5N NaOH(24mL)を添加し、混合物を1時間還流した。溶媒を蒸発させ、H2Oおよび6N HClを残留物に添加した。生じた懸濁液をろ取し、大量のH2OとEt2Oで洗浄して、中間体1−08(2.40g、97%)を得た。
LC−MS:Rt=2.64分、[M+H]+=195.0。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H)、7.82(d,J=5.3Hz,1H)、7.36(d,J=5.3Hz,1H)、3.09(m,1H)、1.43(d,6H)。
MeOH中7N NH3中の5−シアノ−4−メチルチオフェン−2−ボロン酸(0.2g、1.20mmol)の溶液をH−キューブ装置(ラネーニッケル、流量1mL/分、50bar、50℃、再循環モード)で2時間45分間水素化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体1−09(164mg、80%)を得た。
中間体I−01の合成
1,4−ジオキサン(75ml)中の6−ブロモ−4−クロロ−キノリンI−00(2.3g、9.48mmol)を充填した封管に、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(2.85g、11.38mmol)、K2CO3(1M水溶液)(40ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.096g、0.948mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、シクロヘキサン−EtOAcの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I−01(2.2g、収率:81%)を得た。
1,4−ジオキサン(9mL)中の2−ブロモ−5−ヨード−イミダゾ[2,1−b]−1,3,4−チアジアゾール(0.55g、1.67mmol)の溶液に、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(0.5g、2mmol)、Na2CO3(2M水溶液)(5mL)およびPdCl2(PPh3)2(117mg、0.167mmol)を添加した。反応混合物を封管中110℃で2時間半加熱した(砂浴)。冷却後、水を添加し、懸濁液をろ過して、H2OおよびEt2Oで洗った。シリカの経路(EtOAc:DCM 10:90から50:50)を通して固体を精製し、中間体II−01(2.16g、収率:23%)をベージュ色固体として得た。
DME(10mL)中の3−ブロモ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(III−01)(0.5g、2.151mmol)の溶液に、(5−アミノ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸ピナコールエステル(538mg、2.151mmol)、K2CO3 2M(3.3mL、6.452mmol)およびPdCl2(PPh3)2(45mg、0.065mmol)を添加した。反応混合物を封管中80℃で30分間加熱した。3−(N−Boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(719mg、2.151mmol)およびPdCl2(PPh3)2(45mg、0.065mmol)を添加し、混合物を80℃で22時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、MeOH:DCM 4:96から10:90の勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体III−02(545mg、56%)を黄色固体として得た。
1,4−ジオキサン(8mL)中の3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(IV−01)(450mg、1.936mmol)の溶液に、3−(N−Boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(679mg、2.033mmol)、Na2CO3 2M水溶液(3mL、6mmol)およびPdCl2(PPh3)2(136mg、0.194mmol)を添加した。生じた混合物を封管中80℃で8時間加熱した。冷却後、混合物をDCMおよび水で希釈した。層を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。残留物を、MeOH:DCM 0:100から20:80を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィ(Biotage)によって精製し、中間体IV−02(525mg、75%)を得た。
1,2−ジオキサン(0.81mL)中の4−クロロ−6−ヨードチエノ[3,2−d]ピリミジンVIII−01(30mg、0.101mmol)の溶液に、3−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(27mg、0.121mmol)、K2CO3 1M(0.42mL)およびPd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。次に3−(N−Boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(50mg、0.142mmol)、K2CO3 1M(0.42mL)およびPd(PPh3)4(12mg、0.010mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(Biotage、cHex:EtOAc 100:0から0:100およびEtOAc:MeOH 100:0から80:20)によって精製して、中間体VIII−18(17mg、39%)を得た。
0℃のピリジン(10mL/mmol)中の対応する2−メトキシ−ピリジン−3イルアミン中間体(1当量)の溶液に必要な塩化スルホニル(1.2当量)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、MeOHを添加して、混合物を蒸発させた。残留物を、MeOH:EtOAcの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィまたはMeOHからの沈殿のいずれかによって精製し、所望のスルホニル化生成物を得た。
中間体IX−09(0.7g、1.507mmol)、3−クロロスルホニル−安息香酸(0.83g、3.773mmol)、ピリジン(7mL)およびDCM(35mL)の混合物を40℃で一晩撹拌した。メタノール(20mL)を反応混合物に添加した。混合物を濃縮し、0℃の1N NaOH 20mLに希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。水相を1N HClによってpH=3に調整し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体IX−10(0.4g、収率:41%)を得た。
1,4−ジオキサン(10mL/mmol)中のハロゲン化出発物質(1当量)を充填した封管に、対応するボロン酸(1.2当量)、K2CO3(1M水溶液)(3当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で1〜2時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を、シクロヘキサン/EtOAc、次いでEtOAc/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望生成物を得た。
1,4−ジオキサン(7.5mL)中の中間体II−01(0.54g、1.44mmol)の溶液に、3−(n−boc−アミノメチル)ピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.58g、1.73mmol)、Na2CO3(2M水溶液)(2.25mL)およびPdCl2(PPh3)2(102mg、0.144mmol)を添加した。反応混合物を封管中110℃で2時間加熱した(砂浴)。冷却後、水を添加し、懸濁液をろ取して、H2OおよびEt2Oで洗い、中間体3−05(0.412g、収率:63%)を得た。水相をHCl 25%で中和し、DCMで抽出した。有機相を分離し、乾燥して(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させた。残留物をBiotage(MeOH:DCM 2:98から10:90)でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体II−02(0.17g、収率:26%)を得た。全体的収率:89%。
H2O(8mL)およびDME(60mL)中の中間体VII−06(3.76g、8.95mmol)、2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(2.35g、9.40mmol)、Na2CO3(1.9g、17.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.36g、0.45mmol)の混合物をN2下に120℃で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体VII−07(3.48g、84%)を得た。
DME(8mL)およびH2O(2.5mL)中の中間体VII−01(0.50g、2.06mmol)、{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.73g、2.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg、0.10mmol)およびNa2CO3(0.65g、6.17mmol)の混合物をマイクロ波照射下に140℃で40分間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体VII−10(125mg、15%)を得た。
ジオキサン(20mL)およびH2O(10mL)中の中間体VIII−02(2g、6.8mmol)、{2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.2g、6.8mmol)およびK2CO3(2.8g、20.4mmol)の混合物に、N2下でPd(dppf)Cl2(0.5g、0.7mmol)を添加した。混合物を85℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れて、CH2Cl2で抽出した(50mL×4)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体VIII−09(1.7g、53%)を黄色固体として得た。
脱気したジオキサン(10mL)および水(0.6mL)中の中間体XVII−02(233mg、0.49mmol)、5−(Boc−アミノメチル)チオフェン−2−ボロン酸(159mg、0.62mmol)、K3PO4(178mg、0.80mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(28mg、0.11mmol)およびPd(dba)2(47mg)の混合物をマイクロ波照射下に120℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc、90:10から0:100)によって精製して、エステル中間体を褐色固体(205mg)として得た。EtOAc/MeOH 80:20でカラムを溶出することにより、酸中間体XVII−03(50mg)を得た。
中間体I−03の合成
1−メチル−2−ピロリジノン(4.5ml)中の中間体I−02(250mg、0.532mmol)を充填した封管に、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(238mg、1.064mmol)を添加した。反応混合物を150℃で1時間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン/AcOEtの勾配、次いでAcOEt/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体I−03(154mg、収率:45%)を得た。
1−メチル−2−ピロリジノン(3ml)中の中間体I−02(260mg、0.553mmol)を充填した封管に、N−boc−1,4−ジアミノブタン(214mg、1.107mmol)を添加した。反応混合物を150℃で1時間半加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン/AcOEtの勾配、次いでAcOEt/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体I−04(137mg、収率:40%)を得た。
ClCH2CH2Cl(40mL)中の中間体VII−01(2.08g、8.56mmol)の溶液に、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(1.92g、8.99mmol)およびEt3N(1.73g、17.12mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮し、中間体VII−06(3.45g、粗生成物)を得て、これをさらに処理することなく次の段階で使用した。
n−ブタノール(30mL)中の中間体VIII−02(0.6g、2.05mmol)およびEt3N(0.62g、0.15mmol)の溶液に4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(0.66g、3.08mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体VIII−12(0.8g、83%)を黄色固体として得た。
中間体I−07およびI−08の合成
0℃のジオキサン(8ml)中の中間体I−06(620mg、0.966mmol)の溶液にHClの溶液(水中4N)(8ml)を滴下した。反応混合物を2時間撹拌した。さらなる量のHCl(4N)(8ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させた。残留物である中間体I−07とI−08の混合物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ジオキサン(1.25mL)中の中間体II−03(80mg、0.125mmol)の溶液にHCl(ジオキサン中4M)(1.25mL)を添加した。さらに2回のHCl(1mL)の添加を行い、混合物を最後に週末の間室温で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物である中間体II−04とII−05の混合物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
1,4−ジオキサン(3mL)中の中間体VIII−04(200mg、0.308mmol)の懸濁液にジオキサン中のHCl 4N(3.85mL、15.415mmol)を添加した。反応混合物を圧力管中100℃で4時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、Et2Oで洗浄して、約5%のメトキシ誘導体で汚染された中間体VIII−24(200mg、定量的)を得た。
中間体II−10の合成
DCM(5mL/mmol)中の対応するBoc−アミノ(1当量)の懸濁液にTFA(5mL/mmol)を添加した。溶液を室温で1〜18時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと3回共蒸発させて、所望生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。それを、さらに精製することなく次の段階で使用した。定量的収率を仮定した。
対応する酸(1当量)をDCE(5mL/mmol)に懸濁し、混合物を0℃に冷却して、TFA(5mL/mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、所望化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。それを、さらに精製することなくその後の反応で使用した。定量的収率を仮定した。
中間体II−08の合成
DCM(8mL)およびDMF(1mL)中の中間体II−07(トリフルオロ酢酸塩、原料、290mg、0.436mmol)の溶液に、DIPEA(0.38mL、2.18mmol)、Boc−Gly−OH(153mg、0.871mmol)、BOP(385mg、0.871mmol)およびDMAP(5mg、0.044mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発させた。残留物をEtOAc中に取り、H2OおよびHCl 1.2Mで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させ、中間体II−08(510mg)を得た。それを、さらに処理することなく次の実験で使用した。定量的収率を仮定した。
中間体II−09の合成
MeOH(8mL)中の中間体II−08(原料、310mg、0.437mmol)の溶液にLiOH・H2O(184mg、4.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、さらなるLiOH・H2O(184mg)を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させて、中間体II−09を得た。それを、さらに処理することなく次の実験で使用した。定量的収率を仮定した。
1,4−ジオキサン/水(3:1、4mL)中の中間体VIII−21(157mg、0.225mmol)の混合物に炭酸カリウムを添加した。反応物を100℃で5時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、水を添加して、pHを1N HClで5に調整した。混合物をEtOAcで抽出した。水層をpH3までさらに酸性化し、1:1 CHCl3/iPrOHで抽出した。すべての有機層を合わせて、乾燥し、ろ過して、中間体VIII−22(127mg、83%)を得た。
1,4−ジオキサン(3mL)中の中間体VIII−64(275mg、0.41mmol)の溶液に2M KOH(1mL、2mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間半撹拌した。混合物を、加熱せずに減圧下で部分蒸発させた。水を添加し、pHを2M HClでpH2に調整した。水層をEtOAcで2回抽出し、乾燥して、ろ過し、蒸発させて、中間体VIII−65(248mg、92%)を得た。
中間体V−02の合成
DCM(47mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンV−01(1.58g、4.64mmol)の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(1.32mL、10.22mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(水中55%、0.75mL、1.16mmol)およびNaOH(50%水溶液、14mL)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチングし、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。氷冷メタノールを残留物に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。懸濁液をろ取し、固体を氷冷メタノールで洗浄して、中間体V−02(1.72g、80%)を淡黄色固体として得た。
中間体XII−01の合成
中間体1−05(647mg、3.893mmol)およびPOCl3(32mL)の混合物を5時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、非常に注意深く飽和Na2CO3に注ぎ入れた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発させ、中間体XII−01(518mg、72%)を淡褐色固体として得た。
中間体1−07(4.85g、24.34mnmol)およびPOCl3(20mL)の混合物を3時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁して、懸濁液を0℃に冷却した。飽和Na2CO3水溶液を0℃でpH〜8まで滴下した。生じた固体をろ過し、水で洗浄して、乾燥し、中間体XIII−01(1.1g、20%)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.01(s,1H)、8.19(q,J=1.1Hz,1H)、2.39(d,J=1.1Hz,3H)。
中間体XII−02の合成
THF(12mL)中の中間体XII−01(429mg、2.323mmol)の混合物に−78℃のLDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M、1.55mL、2.788mmol)を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、THF(2.6mL)中のI2(737mg、2.904mmol)の溶液を緩やかに添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。EtOAcを−78℃で混合物に添加し、次いでH2Oを添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥して(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をMeCNから粉砕し、中間体XII−02(515mg、71%)を淡褐色固体として得た。
一般的方法B−1:
対応するアミノ酸中間体(1当量)をDMF(50mL/mmol)に溶解し、DIPEA(5当量)を添加した。シリンジポンプ(2mL/時)を使用して混合物をDMF(150mL/mmol)中のPyBOP(1.1当量)およびDMAP(1.1当量)の溶液に添加した。添加後、混合物を18時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシクロヘキサン/AcOEtの勾配、次いでAcOEt/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
DMF(50mL/mmol)およびDIPEA(5当量)中の指示されているアミノ酸中間体(1当量)の溶液を、シリンジポンプ(2mL/時)を介してDMF(150mL/mmol)中のHATU(2当量)およびHOAt(DMF中0.5M、2当量)の溶液に添加した。生じた混合物をAr下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
DMF(50mL/mmol)およびDIPEA(5当量)中の指示されているアミノ酸中間体(1当量)の溶液を、シリンジポンプ(2mL/時)を介してDMF(150mL/mmol)中のPyBroP(2当量)の溶液に添加した。生じた混合物をAr下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOHの勾配を使用したBiotageでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予想化合物を得た。
最終生成物46の合成
DMF(0.6mL)およびDIPEA(10μL0.06mmol)中の最終生成物27(30mg、0.06mmol)の溶液に0℃のMeI(4μL、0.06mmol)を添加した。混合物を0℃から室温まで撹拌した。さらなるDIPEA(10μL)およびMeI(5μL)を添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、最終生成物46(4mg、13%)およびジメチル化生成物(3mg、9%)を得た。
Rtは保持時間(分)を意味し、[M+H]+は化合物のプロトン化質量を意味し、方法は(LC)MSのために使用した方法を指す。
特定の実施例についてのPI3Kα、PIM−1およびmTORにおける生物学的活性を半定量的結果によって表3に示す:IC50>1μM(*)、IC50<100nM(***)、100nM<IC50<1μM(**)。定量的データも括弧内に提示しており、代表的な実施例についての実際のIC50値(nM)を示す。
評価したパラメータは以下のものである:
・曲線下面積(AUC);
・生成物の血漿半減期(t1/2);
・血漿クリアランス(Cl);
・分布容積(Vd);
・MRT(平均滞留時間);
・バイオアベイラビリティ(F%);
・経口投与後の最大血漿濃度(Cmax);および
・Cmaxが起こる時点(Tmax)。
DCM ジクロロメタン
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
dba ジベンジリデンアセトン
DMF ジメチルホルムアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf ジフェニルホスフィノフェロセン
EtOAc 酢酸エチル
BOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
PyBOP (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBroP ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
PdCl2(dppf)・DCM 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
min 分
h 時
RT 室温
eq 当量
nBuOH n−ブタノール
mw マイクロ波
Claims (16)
- 式I:
[式中、
環Aおよび環Bは、以下の式:
[式中、
式IAにおいて:W1aは、CH、CFまたはNであり;W2aは、CH、CFまたはNであり;W3aは、CR4aまたはNであり;W4aは、CR5aまたはNであり;W5aは、CR6aまたはNであり;
式IBにおいて:W1bは、CH、CFまたはNであり;W2bは、CH、CFまたはNであり;W3bは、CR4bまたはNであり;W4bは、CまたはNであり;W5bは、CR6bまたはNであり;W6bは、CまたはNであり;W7bは、CまたはNであり、ならびにW3bがNを表し、W4bおよびW6bがCを表し、およびW5bがCまたはNを表す場合、R*は水素であり(他のすべての場合には、R*は存在しない);
式ICにおいて:W1cは、CH、CRt1、N、NRq1、OまたはSであり;W2cは、CH、CRt2、N、NRq2、OまたはSであり;W3cは、CまたはNであり;W4cは、CR5cまたはNであり;W5cは、CR6cまたはNであり;W6cは、CまたはNであり;
式IDにおいて:W1dは、CH、CRt3、N、NRq3、OまたはSであり;W2dは、CH、CRt4、N、NRq4、OまたはSであり;W3dは、CまたはNであり;W4dは、CR5dまたはNであり;W5dは、CまたはNであり;W6dは、CまたはNである]
のいずれか1つの縮合二環式基を表し;
各々のRt1、Rt2、Rt3およびRt4は、ハロ、C1−3アルキル、C 3 シクロアルキル、3員〜5員のヘテロシクロアルキル基、−ORs1、−CN、−N(Rs2)Rs3、−S(O)w1CH3または−C(O)CH3から独立して選択され;
w1は、0、1または2を表し;
各々のRs1、Rs2およびR s3 は、水素、またはC1−2アルキルを独立して表し;
各々のRq1、Rq2、Rq3およびRq4は、C1−3アルキル、C 3 シクロアルキル、3員〜5員のヘテロシクロアルキル基または−C(O)CH3から独立して選択され;
各々のR1、R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R5a、R6a、R4b、R6b、R5c、R6cおよびR5dは、水素またはハロ、−CN、−C(O)N(Rf1)Rf2、−C(O)Rf3、−N(Rf4)Rf5、−C(O)ORf6、−ORf7、−OC(O)−Rf8、−S(O)w2CH3もしくはC1−8アルキル、C 3−8 シクロアルキルおよび3員〜8員のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基から独立して選択され、前記アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、=OおよびE1から選択される1以上の置換基によって場合により置換されており;
w2は、0、1または2を表し;
Rf1、Rf2、Rf4、Rf5およびRf7は、水素、または=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表すか;または
Rf1とRf2および/またはRf4とRf5は、一緒に連結されて、C1−3アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基によって場合により置換された4員〜8員環を形成してもよく;
Rf3、Rf6およびRf8は、=OおよびE2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
Xは、直接結合、−C(Ra)(Rb)−、−O−、−S−、−N(Rc)−、−N(Rd)C(O)−、−C(O)N(Re)−または−N(Rf)−C(O)−N(Rg)−を表し;
Yは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−(最後の2つの基は、E3から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)、−ヘテロシクロアルキレン−または−C1−12アルキレン−(最後の2つの基は、=OおよびE4から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
RNは、水素、または=OおよびE5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを表し;
Zは、−(Ax)1−7−[式中、各々のAxは、−C(Rx1)(Rx2)−、−N(Rx3)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−を独立して表す]を表し;
Rx1、Rx2およびRx3は、水素、またはExから選択される置換基を各々独立して表し;
各々のExは、ハロ、−C(O)Ry1、−N(Ry2)−C(O)−N(Ry3)(Ry4)、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基はどちらも、1以上のハロ原子によって場合により置換されている)を独立して表し;
Ry1、Ry2、Ry3およびRy4は、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−3アルキルを各々独立して表し;
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、水素、または1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表し;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、ここで使用される各々の場合に、
(i)Q4;
(ii)どちらもが=OおよびQ5から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し:
各々のQ4およびQ5は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y1)−R20、−C(=Y1)−OR20、−C(=Y1)N(R20)R21、−C(=Y1)N(R20)−O−R21a、−OC(=Y1)−R20、−OC(=Y1)−OR20、−OC(=Y1)N(R20)R21、−OS(O)2OR20、−OP(=Y1)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−N(R22)C(=Y1)R21、−N(R22)C(=Y1)OR21、−N(R22)C(=Y1)N(R20)R21、−NR22S(O)2R20、−NR22S(O)2N(R20)R21、−S(O)2N(R20)R21、−SC(=Y1)R20、−SC(=Y1)OR20、−SC(=Y1)N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2OR20、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、=OおよびJ2から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表し;
各々のY1は、ここで使用される各々の場合に、=O、=S、=NR23または=N−CNを独立して表し;
各々のR21aは、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、J4および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、ここで使用される各々の場合に、水素、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、J4および=Oから選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表すか;または
各々のJ 2 およびJ 4 は、ここで使用される各々の場合に、
(i)Q7;
(ii)どちらもが=OおよびQ8から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し:
各々のQ7およびQ8は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−N(R50)R51、−OR50、−C(=Ya)−R50、−C(=Ya)−OR50、−C(=Ya)N(R50)R51、−N(R52)C(=Ya)R51、−NR52S(O)2R50、−S(O)2N(R50)R51、−N(R52)−C(=Ya)−N(R50)R51、−S(O)2R50、−SR50、−S(O)R50、C1−6アルキル(1以上のフルオロ原子によって場合により置換されている)またはヘテロシクアルキル(ハロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1以上の置換基によって場合により置換されている)を独立して表し;
各々のYaは、ここで使用される各々の場合に、=O、=S、=NR53または=N−CNを独立して表し;
各々のR50、R51、R52およびR53は、ここで使用される各々の場合に、水素、またはフルオロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1以上の置換基によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表すか;または
R 60、R61およびR62は、水素、または1以上のフルオロ原子によって場合により置換されたC1−6アルキルを独立して表す]
の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。 - Xが−N(Rc)−もしくは直接結合を表し;ならびに/または
Zが、−C(O)−[T1]−もしくは−C(O)N(Rx3)−[T1]−[式中、T1は−(CH2)0−4−T2−を表し、およびT2は直接結合もしくは−C(O)−N(H)−CH2−を表す]を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - 薬剤としての使用のための、請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。
- 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤。
- PI3−K、PIMファミリーキナーゼおよび/またはmTORの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項1から5のいずれか一項で定義される化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩。
- PI3−K、PIMファミリーキナーゼおよび/またはmTORの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の使用。
- 疾患が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、一般に臓器移植に関連する障害、AIDS関連疾患、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、T細胞活性化を含む病的免疫状態、CNS障害、肺動脈高血圧(PAH)および他の関連疾患である、請求項8に記載の使用のための化合物。
- 疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺(非小細胞癌および小細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭(口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;ならびに黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫(Keratoxanthoma)、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択される癌である、請求項8に記載の使用のための化合物。
- (A)請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩;ならびに
(B)癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分(A)および(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品。 - 請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤を含む、請求項12に記載の組合せ製品。
- 以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤;ならびに
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分(a)および(b)が、各々他方との併用投与に適する形態で提供されるパーツのキットを含む、請求項12に記載の組合せ製品。 - 請求項1で定義される式Iの化合物の調製のためのプロセスであって、
(i)Zが−C(O)N(Rx3)−または−N(Rx3)C(O)−部分を含む式Iの化合物については、式II:
[式中、Z1およびZ2は、−C(O)OH、−N(Rx3)Hまたは末端−C(O)OH基もしくは末端−N(Rx3)H基を有する部分的Z部分を独立して表し、Z1およびZ2の一方は−C(O)OH基を含み、および他方は−N(Rx3)H基を含み、環A/環B、R1、R2a、R2b、R2c、R3、XおよびYは請求項1で定義されるとおりである]の化合物の分子内反応;
(ii)Zが−O−、−S−または−N(Rx3)−を含む式Iの化合物は、式III:
[式中、Z3は、−OH、−N(Rx3)Hもしくは−Lx(式中、Lxは適切な脱離基である)を表すか、またはZ3は、末端−OH、−N(Rx3)Hもしくは−Lx基を有する部分的Z部分を含み、およびZ4は、Ly−、HO−またはH(Rx3)N−または末端Ly−、HO−もしくはH(Rx3)N−を有する部分的Z部分を表し、Lyは適切な脱離基であり(ならびにZ3およびZ4の一方は−OH、−SHまたは−N(Rx3)H部分を含み、および他方はLxまたはLy部分を含む)、環A/環B、R1、R2a、R2b、R2c、R3、XおよびYは請求項1で定義されるとおりである]の化合物の反応によって調製され得る;
(iii)Rx3、Ry2、Ry3および/またはRy4が、場合により置換されたC1−6またはC1−3アルキルを表す式Iの化合物は、Rx3、Ry2、Ry3および/またはRy4が水素を表す対応する式Iの化合物と、式IV:
L1−R12−14 IV
[式中、R12−14は、Rx3、Ry2、Ry3またはRy4を表し、およびL1は、Lxについて定義される適切な脱離基を表す]の化合物との反応、または式V:
H(O)C−R12a−14a V
[式中、R12a−14aは、1以上のハロ原子によって場合により置換されたC1−5またはC1−2アルキルを表す]の化合物との反応によって調製され得る;
(iv)−N(Rx3)−CH2−部分を含む式Iの化合物については、−N(Rx3)−C(O)−部分を含む対応する式Iの化合物の還元
を含むプロセス。 - (I)請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項7で定義される医薬製剤;ならびに/または
(II)請求項1から5のいずれか一項で定義される式Iの化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩を、癌および/または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬ならびに少なくとも1つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項12、13または14で定義される組合せ製品
の調製のためのプロセス。
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