JP2014515346A5

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Publication number: JP2014515346A5
Application number: JP2014510888A
Authority: JP
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2015-05-07
Anticipated expiration: 2032-05-18

Claims

式Ｉ：

［式中、
環Ａおよび環Ｂは、以下の式：

［式中、
式ＩＡにおいて：Ｗ^１ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ^２ａは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ^３ａは、ＣＲ^４ａまたはＮであり；Ｗ^４ａは、ＣＲ^５ａまたはＮであり；Ｗ^５ａは、ＣＲ^６ａまたはＮであり；
式ＩＢにおいて：Ｗ^１ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ^２ｂは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；Ｗ^３ｂは、ＣＲ^４ｂまたはＮであり；Ｗ^４ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ^５ｂは、ＣＲ^６ｂまたはＮであり；Ｗ^６ｂは、ＣまたはＮであり；Ｗ^７ｂは、ＣまたはＮであり、ならびにＷ^３ｂがＮを表し、Ｗ^４ｂおよびＷ^６ｂがＣを表し、およびＷ^５ｂがＣまたはＮを表す場合、Ｒ^＊は水素であり（他のすべての場合には、Ｒ^＊は存在しない）；
式ＩＣにおいて：Ｗ^１ｃは、ＣＨ、ＣＲ^ｔ１、Ｎ、ＮＲ^ｑ１、ＯまたはＳであり；Ｗ^２ｃは、ＣＨ、ＣＲ^ｔ２、Ｎ、ＮＲ^ｑ２、ＯまたはＳであり；Ｗ^３ｃは、ＣまたはＮであり；Ｗ^４ｃは、ＣＲ^５ｃまたはＮであり；Ｗ^５ｃは、ＣＲ^６ｃまたはＮであり；Ｗ^６ｃは、ＣまたはＮであり；
式ＩＤにおいて：Ｗ^１ｄは、ＣＨ、ＣＲ^ｔ３、Ｎ、ＮＲ^ｑ３、ＯまたはＳであり；Ｗ^２ｄは、ＣＨ、ＣＲ^ｔ４、Ｎ、ＮＲ^ｑ４、ＯまたはＳであり；Ｗ^３ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ^４ｄは、ＣＲ^５ｄまたはＮであり；Ｗ^５ｄは、ＣまたはＮであり；Ｗ^６ｄは、ＣまたはＮである］
のいずれか１つの縮合二環式基を表し；
各々のＲ^ｔ１、Ｒ^ｔ２、Ｒ^ｔ３およびＲ^ｔ４は、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（例えば非環式Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基、−ＯＲ^ｓ１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ｓ２）Ｒ^ｓ３、−Ｓ（Ｏ）_ｗ１ＣＨ_３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択され；
ｗ１は、０、１または２を表し；
各々のＲ^ｓ１、Ｒ^ｓ２およびＲ^３ｓは、水素、またはＣ_１−２アルキルを独立して表し；
各々のＲ^ｑ１、Ｒ^ｑ２、Ｒ^ｑ３およびＲ^ｑ４は、Ｃ_１−３アルキル（例えば非環式Ｃ_１−３アルキルもしくはシクロプロピル）、３員〜５員のヘテロシクロアルキル基または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択され；
各々のＲ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^６ｃおよびＲ^５ｄは、水素またはハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆ１）Ｒ^ｆ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ３、−Ｎ（Ｒ^ｆ４）Ｒ^ｆ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ６、−ＯＲ^ｆ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｆ８、−Ｓ（Ｏ）_ｗ２ＣＨ_３もしくはＣ_１−８アルキル（例えば非環式Ｃ_１−６アルキルもしくはＣ_３−７シクロアルキル）および３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基から独立して選択され、前記アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、＝ＯおよびＥ^１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
ｗ２は、０、１または２を表し；
Ｒ^ｆ１、Ｒ^ｆ２、Ｒ^ｆ４、Ｒ^ｆ５およびＲ^ｆ７は、水素、または＝ＯおよびＥ^２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒ^ｆ１とＲ^ｆ２および／またはＲ^ｆ４とＲ^ｆ５は、一緒に連結されて、Ｃ_１−３アルキルおよびハロから選択される１以上の置換基によって場合により置換された４員〜８員（例えば５員〜６員）環を形成してもよく；
Ｒ^ｆ３、Ｒ^ｆ６およびＲ^ｆ８は、＝ＯおよびＥ^２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを独立して表し；
Ｘは、直接結合、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）−または−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｇ）−を表し；
Ｙは、−アリーレン−、−ヘテロアリーレン−（最後の２つの基は、Ｅ^３から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、−ヘテロシクロアルキレン−または−Ｃ_１−１２アルキレン−（最後の２つの基は、＝ＯおよびＥ^４から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
Ｒ^Ｎは、水素、または＝ＯおよびＥ^５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｚは、−（Ａ^ｘ）_１−７−［式中、各々のＡ^ｘは、−Ｃ（Ｒ^ｘ１）（Ｒ^ｘ２）−、−Ｎ（Ｒ^ｘ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）_２−を独立して表す］を表し；
Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｘ２およびＲ^ｘ３は、水素、またはＥ_ｘから選択される置換基を各々独立して表し；
各々のＥ_ｘは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｙ１、−Ｎ（Ｒ^ｙ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｙ３）（Ｒ^ｙ４）、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基はどちらも、１以上のハロ原子によって場合により置換されている）を独立して表し；
Ｒ^ｙ１、Ｒ^ｙ２、Ｒ^ｙ３およびＲ^ｙ４は、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ_１−３アルキルを各々独立して表し；
各々のＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、または１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを独立して表し；
各々のＥ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４およびＥ^５は、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ^４；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ^５から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ_１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
任意の２つのＥ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４および／またはＥ^５基（例えば同じかもしくは隣接する炭素原子に結合している場合は、例えばＣ_１−１２アルキル基上、または隣接する原子に結合している場合は、芳香族基上で）は、一緒に連結されて、１以上（例えば１〜３）の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、３員〜１２員環を形成してもよく、前記環は、＝ＯおよびＪ^１から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
各々のＱ^４およびＱ^５は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−ＯＲ^２０、−Ｃ（＝Ｙ^１）−Ｒ^２０、−Ｃ（＝Ｙ^１）−ＯＲ^２０、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^２０）−Ｏ−Ｒ^２１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）−Ｒ^２０、−ＯＣ（＝Ｙ^１）−ＯＲ^２０、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^２０、−ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＯＰ（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^２１、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−ＮＲ^２２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−ＮＲ^２２Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^２０、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^２０、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−ＳＲ^２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^２０、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、＝ＯおよびＪ^２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹ^１は、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^２３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ^２１ａは、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ^４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を表し；
各々のＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、Ｊ^４および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表すか；または
Ｒ^２０、Ｒ^２１およびＲ^２２の任意の適切な対は（例えば同じ原子、隣接する原子（すなわち１，２関係）または２つの原子が離れている、すなわち１，３関係にある原子に結合している場合）、一緒に連結されて、１以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合により含み、１以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、４員〜２０員（例えば４員〜１２員）環を形成してもよく（例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に）、前記環は、Ｊ^６および＝Ｏから選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
各々のＪ^１、Ｊ^２、Ｊ^４およびＪ^６は、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ^７；
（ｉｉ）どちらもが＝ＯおよびＱ^８から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている、Ｃ_１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル
を独立して表し：
各々のＱ^７およびＱ^８は、ここで使用される各々の場合に、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^５０）Ｒ^５１、−ＯＲ^５０、−Ｃ（＝Ｙ^ａ）−Ｒ^５０、−Ｃ（＝Ｙ^ａ）−ＯＲ^５０、−Ｃ（＝Ｙ^ａ）Ｎ（Ｒ^５０）Ｒ^５１、−Ｎ（Ｒ^５２）Ｃ（＝Ｙ^ａ）Ｒ^５１、−ＮＲ^５２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５０）Ｒ^５１、−Ｎ（Ｒ^５２）−Ｃ（＝Ｙ^ａ）−Ｎ（Ｒ^５０）Ｒ^５１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５０、−ＳＲ^５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^５０、Ｃ_１−６アルキル（１以上のフルオロ原子によって場合により置換されている）またはヘテロシクアルキル（ハロ、−ＯＲ^６０および−Ｎ（Ｒ^６１）Ｒ^６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）を独立して表し；
各々のＹ^ａは、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^５３または＝Ｎ−ＣＮを独立して表し；
各々のＲ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２およびＲ^５３は、ここで使用される各々の場合に、水素、またはフルオロ、−ＯＲ^６０および−Ｎ（Ｒ^６１）Ｒ^６２から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを独立して表すか；または
Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２の任意の適切な対は（例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合）、一緒に連結されて、１以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を場合により含み、１以上の不飽和（好ましくは二重結合）を場合により含む、３員〜８員環を形成してもよく、前記環は、＝ＯおよびＣ_１−３アルキルから選択される１以上の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ^６０、Ｒ^６１およびＲ^６２は、水素、または１以上のフルオロ原子によって場合により置換されたＣ_１−６アルキルを独立して表す］
の化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
環Ａおよび環Ｂが、以下の構造（選択的置換基は示していない）：
式ＩＡ：

式ＩＢ：

式ＩＣ：

式ＩＤ：

の縮合二環式基を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはＣ_１−６アルキレン［前記基はすべて、本特許請求の範囲で定義されるように場合により置換されている］、例えば以下の基：

の１つを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｘが−Ｎ（Ｒ^ｃ）−もしくは直接結合を表し；ならびに／または
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−［Ｔ^１］−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）−［Ｔ^１］−［式中、Ｔ^１は−（ＣＨ_２）_０−４−Ｔ^２−を表し、およびＴ^２は直接結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ_２−を表す］を表す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
薬剤としての使用のための、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤。
ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項１から５のいずれか一項で定義される化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
ＰＩ３−Ｋ、ＰＩＭファミリーキナーゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
疾患が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ＣＮＳ障害、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の関連疾患である、請求項８に記載の使用のための化合物または請求項９に記載の使用。
疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（非小細胞癌および小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の癌、扁平上皮癌、精巣、尿生殖路、喉頭の癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、骨の癌、腺腫、腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆道癌腫、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ系障害、ヘアリーセル、口腔および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病および白血病；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（Ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍のような癌腫から選択される癌である、請求項８に記載の使用のための化合物または請求項９に記載の使用。
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療の方法であって、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
（Ａ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩；ならびに
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含み、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品。
請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤を含む、請求項１３に記載の組合せ製品。
以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤；ならびに
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含む医薬製剤
を含むパーツのキットであって、成分（ａ）および（ｂ）が、各々他方との併用投与に適する形態で提供されるパーツのキットを含む、請求項１３に記載の組合せ製品。
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｘ３）−または−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｃ（Ｏ）−部分を含む式Ｉの化合物については、式ＩＩ：

［式中、Ｚ^１およびＺ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈまたは末端−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基もしくは末端−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈ基（もしくはその誘導体、例えばカルボン酸エステル誘導体）を有する部分的Ｚ部分を独立して表し、Ｚ^１およびＺ^２の一方は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（または誘導体）を含み、および他方は−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈ基（または誘導体）を含み、環Ａ／環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、ＸおよびＹは請求項１で定義されるとおりである］の化合物の分子内反応；
（ｉｉ）Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^ｘ３）−を含む式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：

［式中、Ｚ^３は、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈもしくは−Ｌ^ｘ（式中、Ｌ^ｘは適切な脱離基である）を表すか、またはＺ^３は、末端−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈもしくは−Ｌ^ｘ基を有する部分的Ｚ部分を含み、およびＺ^４は、Ｌ^ｙ−、ＨＯ−またはＨ（Ｒ^ｘ３）Ｎ−（適宜に）または末端Ｌ^ｙ−、ＨＯ−もしくはＨ（Ｒ^ｘ３）Ｎ−を有する部分的Ｚ部分を表し、Ｌ^ｙは適切な脱離基であり（ならびにＺ^３およびＺ^４の一方は−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｎ（Ｒ^ｘ３）Ｈ部分を含み、および他方はＬ^ｘまたはＬ^ｙ部分を含む）、環Ａ／環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、ＸおよびＹは請求項１で定義されるとおりである］の化合物の反応によって調製され得る；
（ｉｉｉ）Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｙ２、Ｒ^ｙ３および／またはＲ^ｙ４が、場合により置換されたＣ_１−６またはＣ_１−３アルキルを表す式Ｉの化合物は、Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｙ２、Ｒ^ｙ３および／またはＲ^ｙ４が水素を表す対応する式Ｉの化合物と、式ＩＶ：

Ｌ^１−Ｒ^{１２−１４} ＩＶ

［式中、Ｒ^{１２−１４}は、Ｒ^ｘ３、Ｒ^ｙ２、Ｒ^ｙ３またはＲ^ｙ４を表し（適宜に／必要に応じて）、およびＬ^１は、Ｌ^ｘについて定義される適切な脱離基を表す］の化合物との反応、または式Ｖ：

Ｈ（Ｏ）Ｃ−Ｒ^{１２ａ−１４ａ} Ｖ

［式中、Ｒ^{１２ａ−１４ａ}は、１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ_１−５またはＣ_１−２アルキルを表す］の化合物との反応によって調製され得る；
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ^ｘ３）−ＣＨ_２−部分を含む式Ｉの化合物については、−Ｎ（Ｒ^ｘ３）−Ｃ（Ｏ）−部分を含む対応する式Ｉの化合物の還元
を含むプロセス。
（Ｉ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項７で定義される医薬製剤；ならびに／または
（ＩＩ）請求項１から５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と結びつけることを含む、請求項１３、１４または１５で定義される組合せ製品
の調製のためのプロセス。