JP2013532668A5

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Publication number: JP2013532668A5
Application number: JP2013520993A
Authority: JP
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2014-08-14
Anticipated expiration: 2031-07-01

Claims

式（Ｉ）：

式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^３であり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏまたは不在であり、
Ｒ^１は、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｌ^２−Ｒ^５またはＬ^１−Ｒ^４であり、
Ｒ^２は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＮＨＡ、ＮＨ−Ｌ^１−Ａｒ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ−Ｌ^１−Ａｒ、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＮＨＳＯ_２−Ｌ^１−Ａｒ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ−Ｌ^１−Ａｒ、Ｌ^１−Ａｒ、Ｏ−Ｌ^１−Ａｒ、Ｌ^１−Ｒ^４であり、
Ｌ^１は、単結合、メチレン、またはメチル置換メチレンであり、ここでメチレン、またはメチル置換メチレンのメチル基は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）_２、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｎ_３、エテニルもしくはエチニルで単置換もしくは二置換されていてもよく、かつ／またはＲ^４で単置換されていてもよく、およびここで１つまたは２つのＣＨ_２基は、ＯもしくはＳ原子によって、または−ＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）ＣＯＯ−、−ＳＯ_２−もしくは−ＮＨＣＯ−基によって置き換えられていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２またはＣＮであり、
Ｒ^４、Ｒ^５は、各々、互いに独立して、ＨａｌまたはＬＡによって単置換または二置換されていてもよいＡｒ、または環状Ａであり、
Ｌ^２は、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＡ−、−ＮＨＣＯＡ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−または−Ａ−であり、
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５、６、７、８、９または１０個の骨格原子を有し、非置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＳＯ_２Ｈａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、
ならびにここで環のＮ原子は、Ｏ原子によって置換されてＮ−オキシド基を形成してもよく、
ならびにここで２つの環上に二環式芳香環の場合において、部分的に飽和していてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する非分枝状の、または分枝状の線状または環状アルキルであり、ここで１つまたは２つのＣＨ_２基は、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、およびここで１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、およびここで１つまたは２つのＣＨ_３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）_２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ_２またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状の、または分枝状の線状アルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
Ｘが、Ｎであり、
Ｙが、ＮＨであり、
Ｒ^１が、Ｌ^１−Ｒ^４であり、
Ｒ^２が、ＬＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＳＯ_２（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｌ^１が、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基が、ＮＨ_２もしくはＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）_２、またはＨａｌもしくはＬＡによって単置換または二置換されていてもよい環状のＡで単置換されており、
Ｒ^４が、０、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５または６個の骨格原子を有する単環式の芳香族単素環または複素環であり、それが、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＳＯ_２Ｈａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ａが、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状の線状または環状アルキルであり、ここで１つまたは２つのＣＨ_２基が、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、およびここで１〜３個のＨ原子が、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、およびここで１つまたは２つのＣＨ_３基が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）_２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ_２またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
ＬＡが、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状の線状アルキルであり、
ここで１、２または３個のＨ原子が、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
より詳細に指定していない残基が請求項２に示した意味を有するが、ここで、
従属式１において、
Ｒ^２は、ＬＡであり、
従属式２において、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
従属式３において、
Ｒ^４は、非置換であるかまたはＨａｌで単置換されているフェニルであり、
従属式４において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
従属式５において、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノで単置換されており、
従属式６において、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、アゼチジン−１−イルで単置換されており、
従属式７において、
Ｒ^４は、非置換であるフェニルであり、
従属式８において、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタまたはパラ置換されているフェニルであり、
従属式９において、
Ｒ^２は、ＬＡであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
従属式１０において、
Ｒ^２は、ＬＡであり、
Ｒ^４は、非置換であるかまたはＨａｌで単置換されているフェニルであり、
従属式１１において、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、非置換であるかまたはＨａｌで単置換されているフェニルであり、
従属式１２において、
Ｒ^２は、ＬＡであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、非置換であるかまたはＨａｌで単置換されているフェニルであり、
従属式１３において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、非置換であるかまたはＨａｌで単置換されているフェニルであり、
従属式１４において、
Ｒ^２は、ＬＡであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタまたはパラ置換されているフェニルであり、
従属式１５において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタまたはパラ置換されているフェニルであり、
従属式１６において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタまたはパラ置換されているフェニルであり、
従属式１７において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、アゼチジン−１−イルで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタまたはパラ置換されているフェニルであり、
従属式１８において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジンで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタ置換されているフェニルであり、
従属式１９において、
Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｌ^１は、メチル置換メチレンであり、ここでメチル置換メチレンのメチル基は、メチルアミノまたはアゼチジン−１−イルで単置換されており、
Ｒ^４は、ＦまたはＣｌでメタ置換されているフェニルである、
請求項２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
化合物が、以下のもの：
４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−イソプロピルキナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
２−エチル−４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−エチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
２−エチル−４−｛［（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−エチルキナゾリン−８−カルボキサミド、
２−エチル−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド、
２−メチル−４−｛［（１Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］アミノ｝キナゾリン−８−カルボキサミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−８−カルボキサミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−２−エチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−プロピル］−２−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−プロピル］−２−エチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（４−クロロフェニル）−プロピル］−２−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（４−クロロフェニル）−プロピル］−２−エチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−２−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−２−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（３−クロロフェニル）−プロピル］−２−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−２−エチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド、
４−［（Ｓ）−３−アゼチジン−１−イル−２−（３−クロロフェニル）−プロピル］−２−エチル−キナゾリン−８−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、それと共に薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
過剰増殖性疾患を処置するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
疾患が、癌、炎症、膵臓炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性の過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択された皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの、過剰増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
疾患が、癌、炎症、膵臓炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性の過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択された皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
ａ）有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、および
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
式（Ｉ）で表され、式中ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、すべての他の置換基が請求項１における式（Ｉ）に対して定義される意味を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）

で表されるカルボン酸エステルを、
式（ＩＩＩ）
Ｈ−Ｙ−Ｒ^１（ＩＩＩ）
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩ）

で表される化合物を得、
それを最後に、式（Ｉ）

で表されるカルボン酸アミドに変換する、
前記方法。