WO2004014861A1 - 4-置換キノリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩 - Google Patents

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Futoshi Shiga
Yasuo Takano
Jyunichi Ishiyama
Tsuyoshi Anraku
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a 4-substituted quinolin-8-carboxylic acid amide derivative, a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, and a poly (ADP-ribose) synthase inhibitor containing these as an active ingredient.
  • Poly (ADP-ribose) synthase (hereinafter abbreviated as rpARPj) Synonym: poly (ADP-ribose) synthetase is a protein that regulates nuclear DNA function and damages MA. Recognition is activated, and NAD (nicotinamide adenine dinucleotide), which is an essential component in cells, is used as an enzyme substrate, and poly (ADP-ribose) is used as an enzyme substrate. Is an enzyme that is sequentially transferred to Therefore, it is thought that excessive activation of PARP causes a decrease in intracellular energy production capacity due to the death of NAD, which is essential for the electron transport system, leading to cell death (C. Szabo, Free Radic. Biol.
  • PARP is limitedly degraded as a substrate for caspase-3, one of the interleukin-1-converting enzyme-like proteases. For this reason, it has also attracted attention as an apoptosis-related enzyme.
  • PARP inhibitors include antiretroviral agents including HIV (GA Cole et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180> 504 (1991)) and sensitizers for anticancer therapy (Arundel-Suto , et al., Radiat. Res., 126, 367 (1991); S. Boulton et al., Br. J. Cancer, 72, 849 (1995)). .
  • compounds having PARP inhibitory activity are used for diseases caused by excessive PARP activation.
  • diseases caused by excessive PARP activation For example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory intestinal Diseases, multiple sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc. It is expected to be useful as a therapeutic agent. '
  • JP-A-62-48669 discloses a compound having an antitumor activity.
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, halogen, CF 3 , CN ⁇ S0 2 CH 3 , N0 2 , OH ⁇ NH 2 , 0R 3 , NHR 3 (R 3 is a hydroxyl group, Y represents C ( ⁇ ⁇ ) title 2 , NHC (NH) NH 2 or NR 5
  • R 1 represents an optionally substituted heterocyclic group or aryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 5 and R 7 represent a hydrogen atom, a logen atom or a lower alkyl group
  • R 5 and R 7 represent a hydrogen atom, a logen atom or a lower alkyl group
  • JP-A-4-225959 discloses a compound having an angiotensin II antagonistic activity represented by the general formula (5):
  • H 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, etc.
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • ⁇ represents an alkyl group, a phenyl group, a carboxy group, etc.
  • R 4 independently represents a hydrogen atom, ( ⁇ ⁇ 0 4 alkyl group, a halogen atom, preparative Rifuruoromechiru group, arsenate Dorokishi group, an amino group, Karubamo I group, having carbon atoms of up to seven N- alkyl force Rubamoiru groups and di - (N- alkyl) It represents such force Rubamoiru group
  • R 5 represents a hydrogen atom, ⁇ ⁇ Y 4 alkyl group, ( ⁇ - ( ⁇ alkoxy group, and a halogen atom
  • X is, if desired, ⁇ ⁇ alkyl group, ⁇ alkoxy group
  • Ra may have one or more fluorine atoms if desired.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amide group or the like
  • W096 / 09294 has the general formula (7)
  • R 2 , R 3 and R 3 ′ may be the same or different, and each is amino, hydrogen, halogen , human Dorokishi, carboxy, force Rubamoiru, Ulei de, ⁇ -. ( ⁇ ⁇ 0 4 Al kill force Rubamoiru, New, New - di [.
  • each R 4 is hydrogen, halogen, DOO Rifuruoromechiru represent like ( ⁇ - ( ⁇ alkyl group, ⁇ alkoxy, represents hydrogen, halogen, Application Benefits Furuoromechiru, ⁇ ⁇ 0 4 alkyl group, a ( ⁇ - (4 alkoxy group, is a group ZR 7 (The description of the substituent is partly excerpted), but W097 / 03069 has the general formula (8)
  • Y is a group W (CH 2 ), (CH 2 ) W or W (W represents 0, S (0) m, and m represents 0 to 2)
  • negation a R a is or hydrogen represent an ⁇ alkyl group
  • U is represents one or bicyclic 5- to 10-membered
  • No. 399267 describes a compound that suppresses ⁇ + / ⁇ + -phase and gastric acid secretion by the general formula (9)
  • ⁇ 1 may be substituted by a hydrogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group
  • R 2 represents hydrogen It represents an atom or ⁇ ⁇ 6 alkyl group
  • R 3 represents like 1-3 amino ⁇ - (4 alkyl Le group and / or from 1 to 2 good thienyl group optionally substituted by a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or the like or ⁇ alkyl le group
  • R 5 is human Dorokishi group, an amino group, ( ⁇ - (- 4 Arukirua Mi amino group, - an alkoxycarbonyl group, ⁇ Mi Roh carbonyl group, di ( ⁇ alkyl) ⁇
  • a compound represented by the formula (I) represents a minocarbonyl group or the like
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group or the like (the description of the substituent is partially excerpted).
  • Examples of the compound having a primary carboxylic acid amide (a carbamoyl group) at the 8-position, which is a characteristic of quinoline, include 2-methyl-4-((3-methyl-2-phenyl) methylamino) quino.
  • W097 / 4771 includes a compound represented by the general formula (26).
  • R is a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group (eg, a hydroxyxethyl group), an acyl group (eg, an acetyl group, a benzoyl group), or an aryl group which may have a substituent (eg, R 'represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group (for example, a hydroxyxetyl group), an acetyl group (for example, an acetyl group), or a phenyl group or an aralkyl group (for example, a benzyl group or a carboxybenzyl group).
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group (eg, a hydroxyxethyl group), an acyl group (eg, an acetyl group, a benzoyl group), or an aryl group which may have a substituent (
  • a benzoyl group an aryl group which may have a substituent (for example, a phenyl group) or an aralkyl (for example, a benzyl group or a carboxybenzyl group).
  • a substituent for example, a phenyl group
  • an aralkyl for example, a benzyl group or a carboxybenzyl group.
  • the PARP inhibitory activity of the disclosed compounds is not sufficient.
  • W099 / 59973 has the general formula (27)
  • Y is a condensed 5- or 6-membered, aromatic or non-aromatic A hydrocarbon ring or an atom constituting a heterocyclic ring containing an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and Y and other hetero atoms are unsubstituted or alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl May be substituted with a group, an aralkyl group, an aryl group, a carboxy group, a halogen atom, X is the 1-position of the ring Y, and C0 2 R 5 or
  • N --N ' ⁇ H 2 ⁇ 0Et ⁇ lambda Omikuron'ita selected from o " ⁇ SR 7, R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group and the like, R 1 is a hydrogen atom, Represents an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, and the like, and R 3 , R 4, and R 5 independently represent an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an amino group, a hydroxyl group, and the like.
  • the present invention relates to diseases caused by excessive activation of PARP, for example, various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, arthritis) , Rheumatoid arthritis, etc., degenerative degenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinso
  • the present invention provides a novel compound having a PARP inhibitory activity, which is expected to be developed as a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes, septic shock, head trauma, etc. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of a compound having a novel PARP inhibitory activity.As a result, the 4-substituted quinolin-8-carboxylic acid amide derivative of the present invention and its pharmacologically acceptable Excellent PARP inhibitory activity was found for addition salts.
  • R 1 is a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group optionally substituted, an aralkyl group optionally substituted, or a general formula (2)
  • ring Ar represents a phenyl group, a naphthyl group, a 5- or 6-membered complex ring and a condensed ring thereof,
  • Ii 1Q is the same or different, hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl Group, a lower alkyl group optionally substituted by a halogen atom, human Dorokishi substituted lower alkyl group a group, R U R 12 N-substituted lower alkyl group group, may cyclic alkyl which may have a substituent group, optionally substituted lower alkoxy group optionally substituted by a halogen atom, human Dorokishi substituted lower ⁇ alkoxy group group, R "R 12 N-substituted lower alkoxy group group, a lower alkoxy group substituted by a carboxy group, A lower alkoxy group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxy group, a nitro group, an optionally substituted amino group, and an optionally substituted phenyl group Represents a naphthyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered heterocycl
  • R 4 may be the same or different and may have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, or a substituent It represents a good amino, nitro or cyano group,
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, NR 13 (where R 13 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group which may have a substituent, And R 6 represents the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a lower alkyl group substituted with a hydroxy group. ,
  • n 0 to 3]
  • R 8 , R 9 and R 115 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group; substituted with R U R 12 low-grade Al substituted with N group.
  • substituent optionally cyclic alkyl group which may have a halogen atom which may be substituted with a lower alkoxy group, human Dorokishi group a lower alkoxy group, R "R 12 N-substituted lower alkoxy group group, a lower alkoxy group substituted with a force Rupokishi group, substituted by a lower alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group lower alkoxy group may have a substituent Aralkyloxy group, nitro group, amino group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent, naphthyl group which may have a substituent, Good 5 or 6 member complex And it represents the fused ring,
  • R 2a and R 3 ⁇ R 4a are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • X a represents an oxygen atom, NH, R 5 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a lower alkyl group substituted with a hydroxy group;
  • R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent Or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring and a condensed ring thereof (which may have a substituent on the heterocyclic ring or the condensed ring) by bonding together with H 11 and R 12. ,
  • n 0 to 3]
  • a 4-substituted quinolin-8-carboxylic acid amide derivative a pharmacologically acceptable addition salt thereof, and a compound represented by the general formula (1-e):
  • ⁇ 8 , R 9 , and R 1 Q are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group.
  • RHR 12 N lower alkyl group substituted with a group the substituent may cycloalkyl group which may have a halogen atom which may be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with human Dorokishi group, R U R 12 N-substituted lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with alkoxy group, lower alkoxy group substituted with lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxy group optionally having substituent (s) Group, nitro group, amino group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent, naphthyl group which may have a substituent, 5-membered which may have a substituent or 6-membered heterocycle Beauty its condensed ring Represent
  • R 2a and R 3 ⁇ R 4a are the same or different and represent a hydrogen atom or a halogen atom
  • X a represents an oxygen atom, NH
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a lower alkyl group substituted with a hydroxy group;
  • R u and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a cyclic alkyl group which may have a substituent, or an aralkyl group which may have a substituent. Or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring and a condensed ring thereof (these may be substituted on the heterocyclic ring or the condensed ring) by bonding together with H 11 and R 12 .
  • n 0 to 3]
  • 4-substituted quinolin-8-carboxylic acid amide derivatives represented by the following formulas and their pharmacologically acceptable addition salts have excellent PARP inhibitory activity.
  • the present invention has been completed.
  • H 2, R 3, R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, Ri Oh halogen atom, R 7 is hydroxyl group, NR U And R 12 .
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • X is an oxygen atom
  • NR 13 and R 13 is a hydrogen atom.
  • the compound of Exemplification No. 11 13 15 16 18 38 42 75 79 116 120 173 177 214 218 274 278 278 296 can be mentioned.
  • Particularly preferred compounds include, for example, 11-11, 15, 16, 18-32, 36-38 ⁇ 42-47 ⁇ 56-75, 79-1110, 114-116, 120-133 ⁇ 152-167. 171-; 173, 177-190, 194-233, 251-271, 278-293.
  • halogen atom in “lower alkyl group optionally substituted by halogen atom” and “lower alkoxy group optionally substituted by halogen atom” is fluorine. , Chlorine, bromine, and iodine; "lower alkyl group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, and iso-propyl; The “lower alkoxy group” includes straight-chain or branched ones having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy and propoxy.
  • cyclic alkyl group optionally having substituent (s) “aralkyl group optionally having one or more substituent (s)”, “phenyl optionally having substituent (s)” Group ",” a naphthyl group which may have a substituent "and” substitution in a 5- or .6-membered heterocyclic ring and a condensed ring thereof which may have a substituent ".
  • group refers to a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and "optionally having a substituent.”
  • the term ⁇ amino group '' may be substituted with an acyl group, a lower alkylsulfonyl group optionally substituted with a halogen atom, an arylsulfonyl group, for example, acetyl, methanesulfonyl, phenylsulfonyl, etc.
  • the "5- or 6-membered cyclic amino group which may have a substituent” refers to pyrrolidyl, piperidyl, piperazyl , Morpholyl, and thiomorpholyl.
  • the substituent herein means the “substituent” described above. .
  • cyclic alkyl group includes those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl, and is referred to as “heterocycle” in “5- or 6-membered heterocycle and fused ring thereof”.
  • Benzene condensed ring of “heterocycle” for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxazolidinyl, benzothiazolidinyl
  • heterocycle for example, indolyl, tetrahydroquinolyl, benzoxazolidinyl, benzothiazolidinyl
  • benzofuranyl benzo Enyl
  • benzimidazolyl quinolyl
  • isoquinolyl quinazolyl, quinoxalyl, cinnolyl, etc.
  • a condensed ring composed of two rings arbitrarily selected from the above “heterocycle” eg, imidazopyridine , Virazo-mouth pyridine, imidazopyrimidine and the like.
  • the compound represented by the general formula U) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; organic acid salts such as acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid; And basic salts such as sodium salts, calcium salts, calcium salts, and ammonium salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an inner salt thereof, an anhydride thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) having the PARP inhibitory activity of the present invention can be synthesized from a known compound by a combination of known methods.
  • the compound represented by the general formula (1-h) wherein X is an oxygen atom or a sulfur atom can be easily prepared by the following method (Production method I). Can be synthesized.
  • RRR 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R ⁇ R u , and n have the same meanings as described above, X b represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R 14 is a halogen atom.
  • Step I-A The conversion of the compound represented by the general formula (37) to the compound represented by the general formula (38) (Step I-A) is called a Conrad-Limpach synthesis method, and constructs a 4 (1H) -quinolone.
  • a suitable solvent for example, a solvent such as chloroform, benzene, and toluene
  • a suitable acid for example, acetic acid, methanesulfonic acid, tosylic acid, boron trifluoride Formula (41)
  • R 15 is a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, an aralkyloxy group optionally having one or more substituents, or 4- (lower The compound represented by (alkoxy) anilino group) is refluxed by heating for 5 to 72 hours, and then subjected to dehydration condensation, for example, in a high boiling point solvent such as diphenyl ether and nitrobenzene.
  • the reaction can be carried out in a strong acid such as sulfuric acid or polylactic acid at 100: to 250 ° C for 0.5 to 3 hours.
  • Step IB The conversion of the compound represented by the general formula (38) to the compound represented by the general formula (39) (Step IB) is carried out by using a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ In a solvent such as dimethylacetamide or tetrahydrofuran, in the presence of a suitable base, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc., the general formula (42)
  • R 5 , R 6 , R 7 and n have the same meanings as described above, and Y represents a lower alkylsulfonyloxy group optionally substituted by a halogen atom or a halogen atom).
  • the reaction can be carried out using a compound at 20 to 80 ° C for 1 to 24 hours.
  • Step IC The conversion of the compound represented by the general formula (39) into the compound represented by the general formula (1-h) (Step IC) is carried out in a suitable solvent, for example, a solvent such as water, methanol, ethanol or the like.
  • a suitable alkali such as lithium hydroxide, 0.5 to 20 to 100 ° C using sodium hydroxide, potassium carbonate, etc .
  • L is allowed to react for 0 hours to form a carboxylic acid without solvent or a suitable solvent, for example, dichloromethane, chloroform
  • a suitable halogenating agent such as thionyl chloride or oxychloride in a solvent such as form or tetrahydrofuran, it is converted to an acid halide.
  • the reaction can be carried out by reacting with ammonia in a suitable solvent, for example, a solvent such as water, methanol, or tetrahydrofuran at 0 to 60 ° C. for 0.1 to 3 hours.
  • a suitable solvent such as water, methanol or ethanol at 100 to 150 ° C for 5 to 48 hours.
  • Step I-D The conversion of the compound represented by the general formula (38) into the compound represented by the general formula (40) is carried out in a suitable solvent, for example, a solvent such as water, methanol or ethanol.
  • a suitable solvent for example, a solvent such as water, methanol or ethanol.
  • the reaction can be carried out by using ammonia at 100 to 150 ° C for 5 to 48 hours.
  • Step IE The conversion of the compound represented by the general formula (40) to the compound represented by the general formula (1-h) (Step IE) can be performed according to Step IB.
  • the compound R 7 is a halogen atom, Ri by the process I -F, formula - in the (1 h) compounds represented by, but NR It can be converted to a compound represented by the general formula (1-i), which is u Il 12 . That is, in a suitable solvent, for example, a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran (if necessary, a suitable iodide, for example, sodium iodide Lithium or calcium iodide may be added), and the general formula (43) R 11 H- N,
  • the compound represented by the general formula (1-k) wherein R 7 is CONRUR 12 is a compound represented by the general formula (1-j) It can be converted from the process I-H. That is, in a suitable solvent, for example, [, 3--dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, tetrahydrofuran or the like, a suitable condensing agent, for example, 1- [3- (dimethylamino) propyl] In the presence of -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, or the like (an appropriate base, for example, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or the like may be added as necessary).
  • a suitable solvent for example, [, 3--dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, tetrahydrofuran or the like, a suitable condensing agent, for example, 1- [3- (dimethyl
  • R n and R 12 have the same meanings as described above, and the reaction is carried out at 0 to 80 ° C. for 1 to 36 hours. .
  • the PARP inhibitors have activity, the compounds represented by the general formula (1), compound X is represented by the general formula is NR 13 (1-1) of the present invention, for example, the following method (Production It can be easily synthesized by the method ⁇ ).
  • R 2 , R ⁇ R ⁇ R 7 , R 13 , R 14 and n have the same meanings as described above, and Z represents a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (44) is a compound represented by the general formula (38) Among them, the compound represented by the general formula (38-a) in which X b is an oxygen atom can be converted by the step II-A. That is, a suitable halogenating agent, for example, thionyl chloride, oxychlorine, oxybromide, in a solvent without or in a suitable solvent, for example, benzene, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc. The reaction can be carried out at 60 to 130 ° C for 0.5 to 6 hours.
  • a suitable halogenating agent for example, thionyl chloride, oxychlorine, oxybromide
  • a solvent without or in a suitable solvent for example, benzene, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the reaction can be carried out at 60 to 130 ° C for 0.5 to 6 hours.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (44) to the compound represented by the general formula (45) may be carried out without solvent or in a suitable solvent, for example, a solvent such as water, methanol or ethanol.
  • a suitable solvent for example, a solvent such as water, methanol or ethanol.
  • the reaction can be carried out by using ammonia at 100 to 150 ° C for 5 to 48 hours using ammonia.
  • the carboxylic acid is reacted with a solvent such as boron trichloride or boron tribromide at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours without solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • Solvent-free or in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or the like, at 20 to 130 ° C using a suitable chlorinating agent such as thionyl chloride or oxychlorinated chloride.
  • Step IIC The conversion of the compound represented by the general formula (38-a) into the compound represented by the general formula (46) (Step IIC) is carried out by using a suitable solvent such as water, methanol, The reaction is carried out in a solvent such as ethanol using a suitable alkali, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc. at 20 to 100 ° C for 0.5 to 10 hours. Can be.
  • a suitable solvent such as water, methanol
  • a suitable alkali for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc. at 20 to 100 ° C for 0.5 to 10 hours.
  • a suitable alkali for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • step IID The conversion of the compound represented by the general formula (46) into the compound represented by the general formula (45) (step IID) can be carried out without solvent or with a suitable solvent such as benzene, chloroform, 1, 2 -Suitable in solvents such as dichloroethane
  • a suitable solvent such as benzene, chloroform, 1, 2 -Suitable in solvents such as dichloroethane
  • a suitable halogenating agent for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc. at 60-13.0 ° C for 0.5-6 hours to form an acid halide
  • an appropriate solvent For example, using ammonia in a solvent such as water, methanol, tetrahydrofuran or the like at 0 to 60 ° C.
  • the reaction can be carried out for up to 3 hours.
  • X is converted to the compound represented by the general formula (1-1) is NR 13 (as E II- E) is a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • a solvent an appropriate iodide salt, for example, sodium iodide or potassium iodide may be added, if necessary), a compound represented by the general formula (47).
  • R 1 in the compound represented by the general formula (2) H 8 and R 1G can be converted to another substituent as necessary by a known method.
  • R 1 is a general formula (2), and one or more of R 8 , R 9 or R 1Q may be substituted with a halogen atom.
  • the compound which is an alkoxy group may be used in a solvent-free state or in a suitable solvent such as water, acetic acid or a mixture thereof.
  • an appropriate chlorinating agent for example, thionyl chloride, oxychlorinated chloride, etc.
  • a suitable solvent for example, water, methanol, tetrahydrofuran or these.
  • R 1 is represented by the general formula (2) Yes , it can be converted to a compound in which one or more of R 8 , R 9 or R lfl is a hydroxyl group, and furthermore , a suitable solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ - Appropriate alkylation in dimethyl acetate, etc.
  • R 1 of the compound represented by the general formula (1) is A lower alkoxy group substituted with a lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group in which at least one of R 8 , R 9 and R lfl is a general formula (2). Can be converted to a compound.
  • a compound in which R 1 is the general formula (2) and at least one of R 8 , R 9, or R 1Q is a two-terminal group In a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof, a suitable catalyst such as palladium-carbon, platinum-carbon, etc. is used.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a suitable catalyst such as palladium-carbon, platinum-carbon, etc.
  • R 1 of the general formula (2) wherein at least one of R ⁇ R 9 or R 1Q is an amino group
  • a suitable solvent for example, chloroform, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof
  • a suitable acylating agent for example, acetic anhydride, acetyl chloride, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C for 1 to 24 hours in the presence of no base or an appropriate base, for example, triethylamine, pyridine, etc., to obtain the compound represented by the general formula (1).
  • R 1 is a compound of the general formula (2), and at least one of R 8 , R 9, or R 1Q is an amino group which may have a substituent. Can be converted.
  • the 4-substituted quinolin-8-carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (1) of the present invention and an addition salt thereof show excellent PARP inhibitory activity.
  • the compound of the present invention may be used alone or as appropriate, mixed with a pharmacologically acceptable excipient, diluent, or the like, to prepare tablets, capsules, granules, powders, or tablets. It can be administered orally with a syrup or the like, or parenterally with an injection or transdermal absorption agent, suppository or the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs. In this case, it may be administered in combination or as a combination drug.
  • Drugs used in combination include thrombolytics, antiplatelet drugs, cerebral protective drugs, anti-edema drugs, anticoagulants, antipyretics, cerebral circulatory metabolism improvers, antiepileptic drugs, antidepressants, Examples include anti-inflammatory drugs, ACE inhibitors, anti-inflammatory analgesics, and glycemic control drugs.
  • the compound of the present invention is used for surgical therapy, hypothermia therapy, hyperbaric oxygen therapy, etc. Can also be used in combination.
  • the title compound was obtained as a pale brown powder in the same manner as in Reference Example 13 using 4-bromo-N- (4-methoxyphenyl) benzoylacetic acid amide.
  • Methanesulfonic acid (10.0 L) was added to a solution of 3,4-difluorobenzoyl acetate ethyl (1.14 g, 5.00 ⁇ 1) and methyl 5-fluoroantranylate (1.69 g, lO.Ommol) in benzene (25 mL). ) And refluxed for 48 hours. After cooling, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether is added, the crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. As a result, a light brown powder was obtained. Diphenyl ether (15 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at 250 ° C for 30 minutes.
  • Step 1 A suspension of the compound of Reference Example 1 (600 mg, 2.15 mmol) and potassium carbonate (594 mg, 4.30 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added with iodomethane (161 / L, 2.58 IMIO1). ) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 1 1-bromo-2-chloroethane is added to a suspension of the compound of Reference Example 1 (300 mg, 1.07 bandol) and potassium carbonate (296 mg, 2.14 mmol) in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (10 mL). (267 L, 3.21 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 4 To a solution of methyl-(2-chloroethoxy) -2-phenylquinoline-8-carboxylate (280 mg, 819 mol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was added getylamine (424 L, 4.10 ml). mmol), and then sodium iodide (12.3 mg, 81.9-11101) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 8 Using the compound of Example 8 (229 mg, 645 zmol), 30.8 mg of the title compound was obtained as a pale brown powder in the same manner as in Example 13. Yield 12%.
  • Example 7 Using the compound of Example 7 (192 mg, 563 mol) and pyrrolidine (235 / L, 2.82 mmol), 84.0 mg of the title compound was obtained as a tan powder in the same manner as in Example 13. Yield 38%.
  • PARP (Trevigen 4667-050-01) was diluted 35 times with a buffer consisting of 50 mmol / L Tris-HCl (pH 7.8), 100 mmol / L KC1 and 1 mmol / L dithiothreitol for use in the experiment.
  • NAD Nharm Science Products, Inc. NEC743, 370 kBq / ml
  • activated DNA Trevigen 4667-50-06
  • l / L test compound or test compound solvent 10 L and 35 10 L of the double-fold diluted PARP solution
  • the reaction was stopped by the addition of 1 mL of ice-cooled 20% tri-mouth acetic acid, and the test tube was left on ice overnight.
  • the precipitate was collected on a glass fiber filter by suction filtration, and washed five times with 5% trichloroacetic acid.
  • the compound of the present invention is composed of a novel 4-substituted oxolin-8-potassium amide derivative and a salt thereof and has excellent PARP inhibitory activity.
  • Compounds having PARP inhibitory activity include diseases caused by excessive activation of PARP, such as various ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple Useful as a preventive and / or therapeutic agent for cerebral sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc., neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.), diabetes, septic shock, head trauma, etc. It is.
  • various ischemic diseases cerebral infarction, myocardial infarction, acute renal failure, etc.
  • inflammatory diseases inflammatory bowel disease, multiple Useful as a preventive and / or therapeutic agent for cerebral sclerosis, arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • neurodegenerative diseases Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.
  • diabetes septic shock, head trauma, etc. It is

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Description

曰月 糸田 β
4-置換キノ リン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容され る付加塩 技術分野
本発明は、 4 -置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理 上許容される付加塩およびこれらを有効成分と して含有するポ リ (ADP-リボース）合成酵素阻害剤に関する。 背景技術
ポリ（ADP -リボース）合成酵素 (poly(ADP-ribose)polymerase 以 下、 rpARPj と略す。 別名 ： poly(ADP-ribose)synthetase) は、 核 内 DNA機能調節夕ンパク質であり、 MAの損傷を認識することで活 性化を受け、 細胞内必須構成要素である NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) を酵素基質と して、 ポリ（ADP-リボース）を . DNA-ポリ メラーゼ等のァクセプ夕一夕ンパク質に逐次転移させる酵素である。 従って、 PARPの過剰な活性化は、 電子伝達系に必須な NADの枯渴に 基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、 細胞死を招く と考 えられている（C. Szabo, Free Radic. Biol. Med., 21, 855( 1996))c また、 PARPがイ ンターロイキン- 1 ?変換酵素様プロテア一ゼファ ミ リ一の一つであるカスパーゼ- 3の基質となつて限定分解されること から、 アポ トーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、 PARP-ノ ヅクァゥ トマウスを用いた実験で、 このノ ヅクァゥ トマウスの脳よ り採取した培養神経細胞が、 一酸化窒素および NMDA (N-methyl-D- aspartate) 等の興奮性アミノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、 またこのノ ックアウ トマウスは脳虚血による梗 塞巣を約 80%以上抑制するこ とが報告されている（M. J. L. Eliasson et al., Nature Med., 3, 1089( 1997))。 これらのことから PARP阻 害剤は、 脳梗塞や神経変性疾患（アルヅハイマー病、 ハンチン トン舞 踏病、 パーキンソン病等）に有効であると考えられている。 これ以外 にも、 糖尿病、 心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血-再灌流 による疾患、 敗血症性ショ ック等の循環器系疾患、 慢性関節リュウ マチや多発性硬化症といつた炎症性疾患にも有効であるとの報告が ある（ Szabo et al.， Trend Pharmacol Sci.， 19, 287( 1998))。 また PARP阻害剤は、 HIVを含む抗レ トロウイルス剤 （G. A. Cole et al.， Biochem. Biophys. Res. Commun., 180> 504( 1991 )) や抗癌療 法の増感剤 （ Arundel-Suto, et al. , Radiat. Res., 126, 367(1991)； S. Boulton et al., Br. J. Cancer, 72, 849(1995)) と しても有用であることが報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な 活性化に起因する疾患 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋 梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化 症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルヅハイ マー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血 症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用 であることが期待される。 '
4 -置換キノ リン- 8-カルボン酸アミ ド誘導体の類似構造化合物とし ては、特開昭 62- 48669号には抗腫瘍活性を有する化合物として一般
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 と R2は別個に水素原子または低級アルキル基、 ハロゲン、 CF3、 CNヽ S02CH3、 N02、 OHヽ NH2、 0R3、 NHR3 ( R3 は水酸基、 アミノ基 などを表す） などを表し、 Y は C (丽）題2、 NHC ( NH)NH2 または NR 5
( R4と R5は水素原子または水酸基、 アミノ基などを表し、 nは 2〜6 を表す） を表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋し た） が、 特開平 10- 291988号には異常骨代謝による骨疾患の治療に 有用な化合物と'して一般式（4 ) . . . . .
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1は置換されていてもよい複素環基またはァリ一ル基を表 し、 R2は水素原子または低級アルキル基を表し、 R3は水素原子、 ハ ロゲン原子などを表し、 ま置換されたァミ ノ基、 置換されたヒ ド ラジノ基、 置換または非置換の複素環基などを表し、 R5、 および R7は水素原子 、ロゲン原子または低級アルキル基を表し、 Aは- C0NH -- - NHC0-などを表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋 した） が知られている。 しかしながらこれら化合物は、 いずれもキ ノ リ ン 8位が 2級カルボン酸ァミ ドであり、 1級カルボン酸ァミ ド を特徴とする本発明化合物とは構造が異なり、 PARP阻害活性につい ても何ら記載がない。
また、 特開平 4- 225959号にはアンギオテンシン I I拮抗作用を有す る化合物として一般式（5 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 H1は水素原子、 〜 アルキル基、 フヱニル基などを表し、 R2は水素原子、 （^〜 アルキル基、 フヱニル基、 カルボキシ基など を表し、 R4 は独立して水素原子、 （^〜04 アルキル基、 ハロゲン 原子、 ト リフルォロメチル基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 カルバモ ィル基、 最大 7個までの炭素原子を有する N-アルキル力ルバモイル 基およびジ-（N-アルキル）力ルバモイル基などを表し、 R5 は水素原 子、 ^〜ϋ4 アルキル基、 （^〜(^ アルコキシ基、 ハロゲン原子などを 表し、 Xは、 所望ならば、 〜^アルキル基、 〜 アルコキシ基な どを表し、 Raは、 所望ならば、 一個以上のフッ素原子を有してもよ い 〜( 4アルキル基を表し、 Zは 1H-テ トラゾ一ル- 5-ィル基などを 表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が、 特 開平 8-3144号には力 リ ゥムチヤンネルオープナーとして強い血管拡 張作用を有する化合物として一般式（6 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 A および B は同一または異なって N または CH を表し、 R1 および R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 ァシル基、 力 ルポキシル基、 アミ ド基などを表し、 R3は水素原子、 置換基を有し てもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァリ一ル基を表し、 R4は飽和または不飽和の複素環基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基などを表す） で表される化合 物 （置換基の説明は一部を抜粋した） が、 W096/09294号には一般式 ( 7)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは Nまたは CHを表し、 Yは基 W( CH2 )、 （CH2 )W、 W (Wは 0、 S( 0 )m を表し、 mは 0〜2 を表す） 、 または NRa (Raは水素または 〜C8アルキル基を表す） を表し、 、 R2、 R3および R3 'は同一である か、 または異なっていてもよく、 各々はァミノ、 水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ウレイ ド、 . Ν-(^〜04 アル キル力ルバモイル、 Ν，Ν -ジ [。 アルキル]力ルバモイル基などを 表し、 各 R4は水素、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 （^〜(^アルキ ル基、 〜 アルコキシ基などを表し、 は水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロメチル、 ^〜04 アルキル基、 （^〜( 4 アルコキシ基を表し、 は基 ZR7を表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部を抜粋 した） が、 W097/03069号には一般式（8 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは Nまたは CHを表し、 Yは基 W(CH2)、 (CH2)Wまたは W (W は 0、 S(0)mを表し、 mは 0〜2を表す） 、 または 匪 a (Raは水素また は 〜 アルキル基を表す） を表し、 Uは 5〜10員の一または二環 系を表し、 R R2、 R3および R3'は同一または異なるものであり、 そ れぞれァミノ、 水素、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 力ルバ モイル、 ゥレイ ド、 Ν-(^〜(4アルキル力ルバモイル、 Ν,Ν-ジ [(^〜(4 アルキル]力ルバモイル基などを表し、 R5 は水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロメチル、 〜 アルキル基、 〜 アルコキシ基を表す） で表される化合物 （置換基の説明は一部'を抜粋した）. が知られてい るが、 これらの明細書中にも本発明化合物の特徴であるキノ リ ン 8 位に一級カルボン酸アミ ド （力ルバモイル基） を有する化合物は開 示されておらず、 PARP阻害活性を有することも記されていない。
また ΕΡ399267号には Κ + /Η+- ΑΤΡァーゼおよび胃酸分泌を.抑制す る化合物と して一般式（9)
Figure imgf000008_0002
(式中、 β1は水素原子、 ヒ ドロキシ基もしくは 〜 アルコキシ基 によって置換されていてもよい （^〜 アルキル基を表し、 R2は水素 原子または ^〜 6アルキル基を表し、 R3は 1〜 3個の ^〜( 4アルキ ル基および/または 1〜 2個のハロゲン原子によって置換されてい てもよいチェニル基などを表し、 R4は水素原子または 〜 アルキ ル基などを表し、 R5はヒ ドロキシ基、 アミノ基、 （^〜(：4アルキルァ ミ ノ基、 〜 アルコキシカルボニル基、 ァミ ノカルボニル基、 ジ ( 〜 アルキル）ァミノカルボニル基などを表し、 R6は水素原子ま たは 〜 アルキル基などを表す） で表される化合物 （置換基の説 明は一部を抜粋した） が知られているが、 本発明化合物の特徴であ るキノ リ ン 8位に一級カルボン酸アミ ド （力ルバモイル基） を有す る化合物としては、 2-メチル -4- ( ( 3-メチル- 2-チェニル）メチルァミ ノ ）キ ノ リ ン - 8-カ ルボ ン酸ア ミ ド （E^CHS , R2=R4=R6=H, R3=3- methyl- 2- thi enyl , R5=C0NH2 )が唯一開示されているものの PARP 阻 害活性を有することは記されていない。
—方、現在知られている PARP阻害活性を有する化合物としては、 表 1記載の一般式（10 )〜（25 )で表される化合物（置換基の説明は省略 した）が挙げられるが、これらはいずれも環状アミ ド構造を有する化 合物であり、 1級カルボン酸アミ ドを特徴とする本発明化合物とは 構造を異にするものである。また開示された化合物の PARP阻害活性 も十分であるとはいえない。
[表 1 ]
Figure imgf000010_0001
次に 1級カルボン酸アミ ドを有した PARP阻害活性を有する化合物 と しては、 W097/4771号には一般式（26 )
Figure imgf000011_0001
(26)
(式中、 Rは水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基（例えば ヒ ドロキシェチル基）、 ァシル基（例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル 基）、 置環基を有してもよいァリール基（例えば、 フヱニル基）あるい はァラルキル（例えば、 ベンジル基、 カルボキシベンジル基）を表し、 R' は水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基（例えば、 ヒ ド ロキシェチル基）、 ァシル基（例えば、 ァセチル基、 ベンゾィル基）、 置環基を有してもよいァリ一ル基（例えば、 フヱニル基）あるいはァ ラルキル（例えば、 ベンジル基、 カルボキシベンジル基）を表す） で 表される化合物が知られているが、キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ドを 特徴とする本発明化合物とは構造を異にするものである。 また開示 された化合物の PARP阻害活性も十分であるとは言えない。
更に W099/59973号には一般式（27)
Figure imgf000011_0002
(式中、 Y は縮合した 5員若しくは 6員の、 芳香あるいは非芳香の 炭化水素環であるか、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含むヘテロ 環を構成する原子であり、 Y と他のへテロ原子は無置換あるいはァ ルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ァラルキル基、 ァリ一ル基、 カルボキシ基、 ハロゲン原子で置換さ れていてもよく、 Xは環 Yの 1位であり、 C02R5あるいは、
M 0 O II nlJ O O H
VN'NH -P- H -P-OH _ γΟΗ -S-OH -S-N
N --N' ヽ H2 ヽ 0Et ヽ λΟΗ、 o』 ヽ δ ヽ S R7 から選択され、 R7は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロ アルキル基などを表し、 R1は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基などを表し、 R3、 R4および R5は独立して、 アルキ ル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァ.ミ ノ基、 水酸基などを 表す） で表される化合物が知られているが、 本発明化合物の特徴で あるキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ドを包含するものではなく、本発明 化合物とは構造を異にするものである。 また開示された化合物の PA 阻害活性も十分であるとは言えない。
1級カルボン酸ァミ ドを有した PARP阻害活性を有する類似化合物 と しては、 更に表 2記載の一般式 （28) 〜（ 36 )で表される化合物（置 換基の説明は省略した）が知られているが、 いずれもキノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ドを特徴とする本発明化合物とは構造を異にするもの である。また開示された化合物の PARP阻害活性も十分であるとはい えない。 [表 2 ]
Figure imgf000013_0001
本発明は PARPの過剰な活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚 血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神 絰変性疾患 （アルツハイ マー病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソ ン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および Z または治療剤として開発が期待される PARP阻害活性を有する新規な 化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 新規な PARP阻害活性を有する化合物を求めて、 鋭 意研究を重ねた結果、 本発明の 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れた PARP阻害活性を見 出し/こ。
すなわち、 本発明によって、 一般式（1 )
Figure imgf000014_0001
[式中、 R1はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置 換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基、 または一般式（2 )
Figure imgf000014_0002
(式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
Ii1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R"R12N基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表す） を 表し、
R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいア- ミノ基、 ニ トロ基、 シァノ基を表し、
X は酸素原子、 硫黄原子、 NR13 (ここで、 R13は水素原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環 状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す） を表し、 \ R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 11 R12、 C0NRuR12、 置換基を有 してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11 と R12と で共に結合して 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環 （これら は複素環、 縮合環上に置換基を有してもよい） を表し、
nは 0〜 3を表す] で表される 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド 誘導体とその薬理上許容される付加塩、 一般式（1 -
Figure imgf000016_0001
[式中、 R8、' R9、 R115は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低 級アル.キル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルコキシ基、 R"R12N基で置換された低級アルコキシ基、 力 ルポキシ基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有'してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R2a、 R3\ R4aは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
Xaは酸素原子、 NHを表し、 R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R1 1 , R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは H1 1と R12と で共に結合して 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環 （これら は複素環、 縮合環上に置換基を有してもよい） を表し、
nは 0〜 3 を表す]で表される 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド 誘導体とその薬理上許容される付加塩、 および一般式（1-e )
Figure imgf000017_0001
[式中、 β8、 R9、 R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基、 RHR12N基で置換された低 級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 力 ルポキシ基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ 二ル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R2a、 R3\ R4a は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
Xaは酸素原子、 NHを表し、
R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは H11と R12と で共に結合して 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環 （これら は複素環、 縮合環上に置換基を有してもよい） を表し、.
nは 0〜3 を表す]で表される 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド 誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れた PARP阻害活性を有す · ることを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（1 )において、 好ましくは、 R1が一般式（2 )で ある化合物が挙げられる。
更に好ま しく は、 が一般式（2 )で示される化合物の内、 H2、 R3、 R4 が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子であ り、 R7が水酸 基、 NRUR12である化合物が挙げられる。
特に好ましく は、 R1が一般式（2)で示される化合物の内、環 Arがフエ ニル基であり、 R2、 R4が水素原子であり、 R3が水素原子またはハロ ゲン原子であ り、 Xが酸素原子、 NR13であり、 R13が水素原子である 化合物が挙げられる。
これら好ましい化合物と しては、 例えば、 以下の表 3〜 5記載の化 合物を挙げることができるが、 本発明はこれら化合物またはその薬 理上許容される付加塩に限定されるものではない。 [表 3
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
6T
06.600/C00Zdf/X3d 請 00Z OAV 4 ]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
[表 5 ]
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
上記表 3 5 において、 更に好ましい化合物としては、 例示番号 11 13 15 16 18 38 42 75 79 116 120 173 177 214 218 274 278 296の化合物を挙げることができる。 特に好ましい化合物としては、 例示番号 1 1〜13、 15、 16、 18〜32、 36〜38ヽ 42〜47ヽ 56〜75、 79〜1 10、 1 14〜116、 120〜133ヽ 152〜167、 171〜； 173、 177〜190、 194〜233、 251〜271、 278〜293の化合物を挙 げることができる。
本発明の一般式（1 )の文中において『ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基』 および 『ハロゲン原子で置換されてもよい低 級アルコキシ基』 における 『ハロゲン原子』 とは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられ、 『低級アルキル基』 とは、 メチル、 ェチ ル、 n -プロピル、 i so-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6 のものが挙げられ、 『低級アルコキシ基』 とは、 メ トキシ、 ェ トキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜4のもの が挙げられる。 また文中に'おいて、 『置換基を有してもよい環状ァ ルキル基』、 『置換基を 1個以上有してもよいァラルキル基』、 『置 換基,を有してもよいフエニル基』 、 『置換基'を有してもよぃナフチ ル基』. および 『置換基を有してもよい 5員若し.くは .6員の複素環及 びその縮合環』 における 『置換基』 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 ヒ ドロキシ基で置換さ れた低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低級アルキル基、 ハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有 してもよぃァラルキル基で置換されてもよぃァミノ基で置換された 低級アルキル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァ ミノ基で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低 級アルコキシ基、 カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 ハ ロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有し てもよいァラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低 級アルコキシ基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァ ミ ノ基で置換された低級アルコキシ基などが挙げられ、 『低級アル コキシカルボニル基』 とは、 メ トキシカルボ二ル、 エ トキシカルボ ニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、『置 換基を有してもよいアミノ基』 とは、 ァシル基、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニ ル基、 例えばァセチル、 メタンスルホニル、 フエ.ニルスルホニルな どによって置換されてもよく、 またハロゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換基 を有してもよぃァラルキル基によつて置換されていてもよいアミノ 基が挙げられ、 『置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状ァ ミノ基』 における 『 5員若しくは 6員の環状アミ ノ基』 とは、 ピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモルホリルな どが挙げられる。 ここで言う置換基とは上記で説明した 『置換基』 を指す。 .
また 『環状アルキル基』 とは、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜7のものが挙げられ、 『 5員若しく は 6員の複素環及びその縮合環』 における 『複素環』 とは、 置換基 を 1個以上有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の 窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基であり、 例 えばピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモル ホリル、 フラニル、 チェニル、 ピラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサ ゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル、 ピリダジル、 ピラチ ルなどが挙げられ、 『その縮合環』 とは、 上記 『複素環』 のべンゼ ン縮合環 （例えば、 イ ン ド リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンズォ キサゾリ ジニル、 ベンゾチアゾリジニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾ チェニル、 ベンズイ ミダゾリル、 キノ リル、 イソキノ リル、 キナゾ リル、 キノキサリル、 シンノ リルなどが挙げられる） あるいは上記 『複素環』 よ り任意に選ばれた 2つの環よ り成る縮合環 （例えば、 ィ ミダゾピリ ジン、 ビラゾ口ピリジン、 イ ミダゾピリ ミ ジンなどが 挙げられる） を指す。 '
本発明の一般式 U )で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容さ れる塩とすることができる。薬理上許容される塩と しては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、フマル酸、 シユウ酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸等の有機酸塩、 およびナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩等の塩基塩 が挙げられる。
, また本発明の一般式（1 )で表される化合物とその'薬理上許容される 塩は、 その分子内塩、 それらの無水物、水和物または溶媒和物であつ てもよい。
本発明の PARP阻害活性を有する、 一般式（1 )で表される化合物は、. . 公知化合物から公知の方法の組合せにより合成することができる。 例えば、 一般式 （ 1 ) で表される化合物の内、 X が酸素原子、 硫黄 原子である一般式（1-h)で表される化合物は、 以下に示す方法（製造 法 I )により容易に合成することができる。
<製造法 I >
Figure imgf000031_0001
上記式中、 R R R3、 R4、 R5、 R6、 R\ Ru、 nは前述したも のと同意義を表し、 Xbは酸素原子、 硫黄原子を表し、 R14はハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を 1個以上有して もよいァラルキル基を表す。
一般式 ( 37) で表される化合物から一般式 ( 38) で表される化合物 への変換（工程 I- A) は、 Conrad-Limpachの合成法と呼ばれ、 4( 1H )- キノロンを構築する反応の一つであり、 適当な溶媒、 例えば、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 適当な酸、 例えば、 酢 酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸、 三フッ化ホウ素ジェチルェ一テ ル錯体等の存在下、 一般式 （41 )
0 xb
R1^^R15 (41 )
(式中、 、 Xbは前述したものと同意義を表し、 R15はハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を 1個以上有しても よいァラルキルォキシ基または 4- (低級アルコキシ）ァニリノ基を表 す） で表される化合物を用い、 5〜72時間加熱環流することによ り、 脱水縮合させた後、 例えば、 ジフエニルエーテル、 ニ ト ロベンゼン 等の高沸点溶媒中、 あるいは硫酸、 ポリ リ ン酸などの強酸中、 100 ：〜 250°Cにて 0. 5〜3時間反応させることによ り行う ことができる。
一般式 （38 ) で表される化合物から一般式 （39 ) で表される化合 物への変換 （工程 I - B ) . は、 適当な溶媒、 例えば、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ド、 Ν， Ν··ジメチルァセ トアミ ド、 テ.トラヒ ドロフランなど の溶媒中、 適当な塩基、 例えば、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リウム、 ト リエチルアミ ン、 ピリジンなどの存在下、 一般式 （42 )
R5 R6
、乂
' 、(CH2)n— R7 (42)
(式中、 R5、 R6、 R7、 nは前述したものと同意義を表し、 Yはハロゲ ン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルス ルホニルォキシ基を表す） で表される化合物を用い、 20〜80°Cにて 1〜24時間反応させることにより行う ことができる。
一般式 （39 ) で表される化合物から一般式 （1 - h) で表される化合 物への変換 （工程 I - C ) は、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 適当なアルカ リ、 例えば、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等を用いて 20〜100°Cで 0. 5〜； L 0 時間反応させてカルボン酸とし、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例え ば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフランなどの溶 媒中、 適当なハロゲン化剤、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン などを用いて 0〜130°Cで 1〜10時間反応させて酸ハロゲン化物に変 換後、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メ夕ノール、 テ トラヒ ドロフラン 等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 0〜60°Cで 0 . 1〜3時間反応させ るこ とにより行うことができる。 また、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、ェ夕ノール等の溶媒中、アンモニアを用いて、 100〜150°C で 5〜48時間反応させても行う ことができる。
' 一般式 （38 ) で表される化合物から一般式 （40 ) で表される化合 物への変換 （工程 I - D ) は、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 100〜150°Cで 5〜48 時間反応させることによ り行う ことができる。
. 一般式 （40 ) で表される化合物から一般式 （1 -h) で表される化合 物への変換 （工程 I-E ) は、 工程 I- Bに準じて行う ことができる。
一般式 （1 - h) で表される化合物の内、 R7 がハロゲン原子である 化合物は、 工程 I -F によ り、 一般式 （1 - h) で表される化合物の内、 が NRuIl12である一般式 （1 - i ) で表される化合物に変換すること ができる。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば、 N，N -ジメチルホルムァ ミ ド、 N , N-ジメチルァセ トアミ ド、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒 中 （必要に応じて適当なヨウ化塩、 例えば、 ヨウ化ナ ト リ ウム、 ョ ゥ化カ リ ウムを添加してもよい） 、 一般式 （43 ) R11 H- N,
R12 (43)
(式中、 Ru、 R12 は前述したものと同意義を表す） で表される化合 物を用い、 60〜180°Cにて 1〜24時間反応させることによ り行う こと ができる。
一般式 U- h) で表される化合物の内、 R7 が低級アルコキシカルボ ニル基である化合物は、 工程 I - Gにより、 一般式 （1 - h) で表される 化合物の内、 R7 がカルボキシ基である一般式 U_j ) で表される化 合物に変換することができる。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 適当なアルカ リ、 例えば、 水 酸化力リゥム、水酸化ナト リゥム、炭酸力リゥム等を用いて 20〜100°C で 0.5〜10時間反応ざせることにより行うことができる。
一般式 （1 - h) で表される化合物の内、 R7が CONRUR12である一般 式 （1 - k) で表される化合物は、 一般式 （1- j ) で表される化合物か ら、 工程 I -Hより変換することができる。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 適当な縮合剤、 例えば 1- [ 3- (ジ メチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジィ ミ ド、ジシクロへキシ ルカルボジィ ミ ドなどの存在下 （必要に応じて適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン等を添加 してもよい） 、 一般式 （43 ) R 11
H一 N
R 12 (43)
(式中、 Rn、 R12 は前述したものと同意義を表す） で表される化合 物を用い、 0〜80°Cで 1〜36時間反応させるこ とによ り行う ことがで きる。
また本発明の PARP阻害活性を有する、 一般式 （1 ) で表される化合 物の内、 Xが NR13である一般式 （1-1 ) で表される化合物は、 例えば 下記の方法 （製造法 Π ) によ り容易に合成する'ことができる。
<製造法 Π >
Figure imgf000035_0001
(46) (1-1)
上記式中、 、 R2、 R\ R\ \ R7、 R13、 R14、 nは前述したもの と同意義を表し、 Zはハロゲン原子を表す。
一般式 （44) で表される化合物は、 一般式（38 )で表される化合物 の内、 Xbが酸素原子である一般式 （38-a) で表される化合物から、 工程 I I- Aによ り変換することができる。 すなわち、 無溶媒あるいは 適当な溶媒、 例えば、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2-ジクロロエタ ンなどの溶媒中、 適当なハロゲン化剤、 例えば、 塩化チォニル、 ォ キシ塩化リ ン、 ォキシ臭化リ ンなどを用い、 60〜130°Cにて 0. 5〜6 時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （44) で表される化合物から一般式 （45) で表される化合 物への変換 （工程 I I - B ) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 100 〜150°Cで 5〜48時間反応させることにより行う ことができる。
また、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム等の溶媒中、 三塩化ホウ素あるいは三臭化ホゥ素を用い て、 0〜60°Cで 1〜 24時間反応させてカルボン酸と し、 無溶媒あるい は適当な溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 適当なクロル化剤、例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ンなどを用いて 20〜130°Cで 1〜； L0 時間反応させて酸 塩化物に変換後、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 0〜60°Cで 0. 1〜3時 間反応させても行う ことができる。
一般式 （38- a) で表される化合物から一般式 （46 ) で表される化 合物への変換 （工程 I I- C) は、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メ夕ノー ル、 エタノール等の溶媒中、 適当なアルカ リ、 例えば、 水酸化カ リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸力リウム等を用いて 20〜100°Cで 0.5 〜10時間反応させることにより行う ことができる。
一般式 （46 ) で表される化合物から一般式 （45) で表される化合 物への変換 （工程 I I-D) は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ベンゼン、 クロ口ホルム、 1 , 2-ジクロロェタンなどの溶媒中、 適当 なハロゲン化剤、 例えば、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 ォキシ 臭化リ ンなどを用い、 60〜13.0°Cにて 0.5〜6時間反応させて酸ハ口 ゲン化物と した後、 適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 テ トラ ヒ ドロフラン等の溶媒中、 アンモニアを用いて、 0〜60°Cで 0.；！〜 3 時間反応させることによ り行うことができる。
一般式 （45) で表される化合物から一般式 （1) で表される化合物 の内、 Xが NR13である一般式 （1-1) で表される化合物への変換 （ェ 程 II-E)は、 適当な溶媒、 例えば、 Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド、 Ν,Ν- ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチル -2-ピロ リジノ ン、 1,3-ジメチル- 2 -ィ ミダゾリジノンなどの溶媒中 （必要に応じて適当なヨウ化塩、 例えば、 ヨウ化ナ ト リ ウム、 ヨウ化カ リ ウムを添加してもよい） 、 一般式 （47) . ·
Figure imgf000037_0001
(式中、 R5、 R6、 R7、 β13、 ηは前述したものと同意義を表す） で表さ れる化合物を用い、 80〜180°Cにて 1〜24時間反応させることにより 行う ことができる。
一般式（1)で表される化合物、 または製造法 Iおよび IIにおける 合成中間体である一般式（38)〜（40)、 （44)〜（46)で表される化合物 の内、 R1が一般式（2)である化合物において、 H8、 および R1Gを必 要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行う こと ができる。 例えば、 一般式（1)で表される化合物の内、 R1 が一般式 (2)であり、 R8、 R9または R1Qのいずれか一つ以上がハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、 無溶媒あるい は適当な溶媒、 例えば水、 酢酸あるいはこれらの混液等中、 適当な 酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸等を用い、 60〜： 110°Cで 1〜24時間反応 させた後、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 適当なクロル化 剤、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ンなどを用いて 20〜； 130°C で 1〜10時間反応させ、 更に適当な溶媒、 例えば、 水、 メタノール、 テ トラヒ ドロフランあるいはこれらの混液等の溶媒中、 アンモニア を用いて、 0 60°Cで 0.1〜3時間反応させることによ り、 一般式（1) で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であ り、 R8、 R9または Rlflの いずれか一つ以上が水酸基である化合物に変換することができ、 更 に適当な溶媒、 例えば、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメチル ァセ トアミ ド等中、 適当なアルキル化剤、 例えば、 ョードエタン、 ブロモ酢酸ェチルなどを用い、 適当な塩基、 例えば、.炭酸力 リ ウム、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなどの存在下 （必要に応じて適当なョ ゥ化塩、 例えば、 ヨウ化ナ ト リ ウム、 ヨウ化カ リ ウムを添加しても. よい） 、 0〜80°Cにて 1〜24時間反応させることにより、 一般式（1) で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であ り、 . R8、 R9または Rlflの いずれか一つ以上がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキ シ基あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコ キシ基である化合物に変換することができる。
また、 一般式（1)で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であ り、' R8, R9または R1Qのいずれか一つ以上が二ト口基である化合物は、 適 当な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、 例えば、 パラジウム-炭素、 白金-炭素などを用い、 常圧または必要 に応じて加圧下、 20〜80°Cにて 1〜72時間水素添加反応に付すこと によ り、 一般式（1)で表される化合物の内、 R1が一般式（2)であ り、 R\R9または R1Qのいずれか一つ以上がァミ ノ基である化合物に変換 することができ、 更に適当な溶媒、 例えば、 クロ口ホルム、 テ トラ ヒ ドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等 中、 適当なァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 塩化ァセチルなどを用 い、 無塩基あるいは適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジンなどの存在下、 0〜80°Cにて 1〜24時間反応させることによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R1が一般式（2 )であ り、 R8、 R9 ま たは R1Q のいずれか一つ以上が置換基を有してもよいアミ ノ基であ る化合物に変換することができる。
一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 I および I I における 合成中間体である一般式（38 )〜（40 )、 （44 )〜（46 )で表される化合物 の内、 R1が一般式（2 )である化合物において、 · β8、 R9および を必 要に応じて他の置換基に変換する方法は、 これらに限定ざれるもの ではない。
本発明の 般式 （ 1 ) で表される 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸 ァミ ド.誘導体及びその付加塩は優れた PARP阻害活性を示す。本願発 明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、 単独あるいは 適時薬理学的に許容される賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カブ セル剤、 顆粒剤、 散剤も しくはシロップ剤等によ り経口的に、 ある いは注射剤も しくは経皮吸収剤、 座薬等によ り非経口的に投与する ことができる。
また、 本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いるこどができ る。 この場合併用投与であっても、 配合剤として用いても良い。 組 み合わせに用いられる薬物と しては、 血栓溶解剤、 抗血小板薬、 脳 保護薬、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 解熱薬、 脳循環代謝改善薬、 抗てん かん薬、 抗うつ薬、 抗炎症薬、 ACE 阻害薬、 消炎鎮痛薬又は血糖調 節薬等が挙げられる。
また、 本発明化合物は外科的療法、 低体温療法や高圧酸素療法等 の際にも併用して用いるこ とができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 参考例、 実施例および試験例を示し、 本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではな レ o く参考例 1> 1,4-ジヒ ド口- 4-ォキソ -2-フェニルキノ リン- 8-カル ボン酸メチル
Figure imgf000040_0001
アン トラニル酸メチル（37.8g， 250ππηο1)およびべンゾィル酢酸ェ チル ( 48. lg，.250麵 ol )のべンゼン（ 200mL )溶液に、 メタン.スルホン酸 (250 L )を加え、 48時間加熱還流した。 反応液を半量まで濃縮後、. 石油エーテルを加え、 結晶を濾取し、 石油エーテル一ベンゼン（1:1) にて洗浄後、 乾燥することにより、 淡黄色粉末を 16.1g得た。 これ を 260°C加温下、 ジフエニルエーテル（lOOmL)に加え、 同温にて 30 分間撹拌した。冷後、析出晶を濾取し、石油エーテル—ベンゼン（1:1) にて洗浄後、乾燥することにより、黄褐色粉末の表題化合物を 11.6g 得た。 収率 17°
-丽 R(DMS0- d6, δ· ) ： 3.99(3H, s)， 6.62(1H, d， J 二 1.5Hz), 7.48(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64- 7.68(3H, m), 7.87- 7.90(2H, m), 8.38- 8.43(2H, m), 11.98(1H, s). <参考例 2〜12> 参考例 1 と同様の方法により、 下記表 6記載の 化合物を得た。
：表 6 ]
丫
R1402C 、ίΠ
参考例 R R3 R14 参考例 R R3 R14
2 4-OMe H Me 8 H CI Me
3 3-OMe H Me 9 H F Me
4 4-N02 H Me 10 4-OMe F Me
5 3- N02 H Me 11 3-OMe F Me '
6 H OMe Et 12 4-N02 F Me
7 H Me Me
《参考例 2の化合物》
Figure imgf000041_0001
δ ) ： 3.87(3Η, s), 3.99(3Η, s), 6.57(1Η, s)， 7.2Κ2Η, d, J = 8.8Hz), 7.46(1H, t， J = 7.8Hz), 7.84(2H, d， J = 8.8Hz), 8.38(1H} dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 8.41(1H3 dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 11.93(1H, s).
《参考例 3の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.88(3H, s), 3.99(3H3 s), 6.64(1H, d, J = 2.0Hz), 7.21(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.40 - 7.49(3H, m), 7.57(1H, t, J = 7.8Hz), 8.38- 8.43(2H5 m)， 11.93(1H, s). 《参考例 4の化合物》
-丽寒 SO - d6, δ ) ： 4.00(3H, s), 6.72(1H5 s), 7.51(1H, t， J = 7.8Hz), 8.15(2H, d, J二 8.8Hz), 8.41 - 8.48(4H, m), 12.00(1H, s).
《参考例 5の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 4.00(3Η, s), 6.72(1Η, d3 J = 2.0Hz), 7.50(1H, t， J = 7.8Hz), 7.94(1H, t, J = 7.8Hz), 8.34(1H, d, J = 8.8Hz), 8.40- 8.47(3H, m), 8.64(1H, t,' J = 2.0Hz), 11.98(1H, s).
《参考例 6の化合物》 '
^ -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.40(3H5 t, J = 7.3Hz) 3 3.92(3H3 s)， 4.45C2H, q， J二 7.3Hz), 6.57(1H, d5 J = 2.0Hz), 7.63 - 7.65(3H，. m), 7.86— 7.88(3H， m), 7.93(1H, d， J =.2.9Hz), 11.78(1H5 s).
《参考例 Ίの化合物》
-匪 R(DMS0-d6， δ ) ： 2.48(3H3 s), 3.98(3H, s), 6·58(1Η, t， J 二 1.0Hz), 7.63- 7.67(3H, m)， 7.86- 7.89(2H, m)， 8.23(2H, s)， 11.87(1H, s).
《参考例 8の化合物》
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 4.00(3Η, s), 6.66(1Η, d, J = 1.5Hz), 7.64 - 7.68(3H, m), 7.87 - 7.89(2H, m)， 8.31(1H, d, J = 2.5Hz), 8.33(1H， d, J = 2.4Hz), 11.85(1H, s). 《参考例 9の化合物》
^ -腿 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.00(3H} s), 6.62(1H, d， J = 1.5Hz), 7.65 -7.68(3H, in), 7.87- 7.90(2H3 m)， 8.11(1H, dd, J二 8.3， 2.9Hz)， 8.2K1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 11.86(1H, s).
《参考例 10の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 3.87(3H, s)， 4.00(3H, s), 6.58(1H, d， J = 1.5Hz), 7.2K2H, d, J- 8.8Hz), 7.84(2H, d, J = 8.8Hz), 8.10(1H, dd, J二 8.3, 2.9Hz), 8.19(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 11.82(1H, s).
《参考例 11の化合物》
-丽 R (薦 0- d6, δ ) ： 3·88(3Η, s)， 4.00(3H, s)， 6.65(1H3 s), 7.21(1H} dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.40(1H, s), 7.42(1H, d, J= 8.3Hz), 7.57(1H, t, J =.8.3Hz), 8.11(1H， d, J = 8.3Hz), 8.21(1H,; d, J = 8.3Hz)， 11.82(1H, s).
《参考例 12の化合物》
iH-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 4.01(3H, s), 6.73(1H, d, J = 1.2Hz), 8.12 一 8.18(3H, ), 8.24(1H, dd, J = 8.6, 3.1Hz), 8.45- 8.48(2H} m)3 11.89(1H, s). く参考例 13> 2- (3，4-ジフルオロフェニル）-1,4-ジヒ ド口- 4-ォキ ソキノ リ ン -8-カルボン酸メチル
Figure imgf000044_0001
アン トラニル酸メチル（425〃L, 3.28mmol)および 3,4-ジフルォロ - N -（4-メ トキシフエ二ル）ベンゾィル酢酸アミ ド（1.00g， 3.28mmol) のベンゼン（30mL)溶液に、 メタンスルホン酸（10.0 zL)を加え、 48 時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン-酢酸ェチル = 4 ： 1 ] に付し、 黄色アモルファスを 592mg得た。 これを 250°C加温下、 ジ フヱニルェ一テル（6mL)に加え、 同温にて 30分間撹拌した。 冷後、' へキサンを加え、 析出晶を濾取し、 へキサンにて洗浄後、 乾燥した。 得られた粗結晶をクロマ十 レックス NHカラムクロマ トグラフィ [へ キサン-酢酸ェチル二 3： 2 ]に付し、淡黄色粉末の表題化合物を 124mg 得た。 収率 12%。
-丽 IK題 SO- d6, δ ) ： 3.99(3H, s), 6.64(1H， s), 7.49(1H, t, J = 7.8Hz), 7.75(2H3 d-like br， J = 3.4Hz), 8.05(1H, dd, J = 11.3, 7.3Hz), 8.39- 8.43(2H, m)3 11.89(1H3 s). く参考例 14> 2- (4 -プロモフヱ二ル）- 1,4-ジヒ ドロ- 4-ォキソキノ リ ン- 8-カルボン酸メチル
Figure imgf000044_0002
4 -ブロモ -N- (4-メ トキシフエ二ル）ベンゾィル酢酸アミ ドを用い、参 考例 13 と同様の方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を得た。
丄!1 - NMR(DMS0- d6, δ ) ： 3.99(3H, s), 6.63(1H， d, J = 2.0Hz), 7.49(1H3 t, J = 7.8Hz), 7.82- 7.88(4H, m)， 8.39- 8.44(2H, m)， 11.94(1H, s). く参考例 15> 1,4-ジヒ ドロ- 4-ォキソ _2-フエ二ルキノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド
Figure imgf000045_0001
参考例' 1の化合物（5 OOmg, 1.79mmo 1 )の飽和アンモニア—エタソ一 ル（10mL)溶液を封管中、 120°Cにて 19時間撹拌した。 冷後、. 反応液 を半量まで濃縮し、 結晶を濾取し、 ァセ小ンにて洗浄後、 風乾する ことにより、 黄褐色粉末の表題化合物を 274mg得た。 収率 58 。 ^ -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 6·58(1Η, d, J = 1.5Hz), 7.44(1H, t, J 二 7·8Ηζ), 7.63- 7.64(3H, m), 7.85- 7.87(2H, m), 8.33(1H, d， J 二 7.8Hz), 8.33(1H, d， J = 7.8Hz), 8.67(1H, s), 13.55(1H, s). Anal. Calcd. for C16H12N202 - 1/10H20 ： C, 72.22 ； H, 4.62 ； N, 10.53(%).
Found ： C， 72.26 ； ΗΛ 4.69 ； N, 10.42(°）.
HR-MS (m/z) ： 264.0909 ( + 1.0mmu). く参考例 16 > 4-クロ口- 2-フエ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸メチル
Figure imgf000046_0001
参考例 1の化合物（4.00g, 14.3mmol)にォキシ塩化リ ン（15mL)を加 え、 1 時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残 渣に酢酸ェチルを加え、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。得られた残渣をアルミナカラムクロマ トグラフィ [酢 酸ェチルー へキサン二 1 : 1 ]に付し、 淡黄色粉末の表題化合物を 3.40g得た。 収率 80%。
-丽 β (匪 SO- d6, δ ) ： 4.00(3H, s), 7· 55— 7.61 ( 3Η，· πι) ,' 7.81 ( 1H, dd, J = 8.3， 7.3Hz), 8.09(1H, dd, J二 7.3， 1.5Hz),.8.32- 8.38(3H, m), 8.53(1H, s). く参考例 17〜27> 参考例 16 と同様の方法によ り、 下記表 7記載 の化合物を得た。
[表 7 ]
Figure imgf000047_0001
参考例 Ra Rb R3 R" 参考例 Ra Rb R3 R14
17 H OMe H Me 23 H H Me Me
18 OMe H H Me 24 H H CI Me
19 H Br H Me 25 H H F Me
20 H N02 H Me 26 H OMe F Me
21 F F . H Me 27 OMe H F Me
22 H H OMe Et
《参考例 17の化合物》 へ · - '
-丽 R(CDC13.， δ ) :. 3.90(3Ή, s), 4.09;(3H, s), 7.04(2H3 d， J = 9.3Hz), 7.59(1H, dd, J二 8.3, 7.3Hz), 8.00(1H, s)， 8.04(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 8.18(2H， d, J = 9.3Hz), 8.33(1H, dd, J = 8.3， 1.5Hz).
《参考例 18の化合物》
-匪 H(CDC13, ό· ) ： 3·94(3Η， s)， 4.09(3H， s)， 7.03- 7.06( 1H, m), 7.43(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.3, 7.3Hz), 7.74- 7.76(1H, m), 7.86(1H, t, J = 2.0Hz), 8.05(1H, s), 8.06(1H} dd, J = 6.9, 1.5Hz), 8.37(1H5 dd, J = 8.3, 1.5Hz).
《参考例 19の化合物》
Figure imgf000047_0002
δ ) ： 4.08(3Η, s), 7.63- 7.67(3Η, m)， 8·02(1Η, s) 8.06-8.1K3H, m), 8.37(1H3 dd, J 二 8.3, 1.5Hz).
《参考例 20の化合物》
-丽 R(CDC13, δ ) ： 4·10(3Η, s)， 7.72(1H, dd, J = 8.3, 7.3Hz), 8.11(1H, s), 8.13(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 8.38- 8.43(5H, m).
《参考例 21の化合物》
-丽 R(CDC13, δ ) ： 4.09(3H， s), 7.30(1H, dt, J 二 9.8, 8.3Hz), 7.66(1H, dd, J = 8.3, 7.3Hz), 7.91 - 7.95( 1H, m), 7.98(1H, s), 8.08-8.14(2H, m), 8.37(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Ήζ).
《参考例 22の化合物》 '
^ - NMR(CDC13, δ ) ： 1.49(3H, t, J二 7.3Hz), 4.01(3H, s)， 4.56(2H} q, J- 7.3Hz), 7.45- 7.53(3H, m)5 7.57( 1H, d, J二 2.9Hz), 7.69(1H, d, J 二 2.9Hz)， 8.02(1H， s), 8.17- 8.19(2H, m).
《参考例 23の化合物》
-丽 R(CDC13， δ ) ： 2.6Κ3Η, s)， 4.08(3H, s), 7.47- 7.54(3H, m), 7.91(1H3 d, J二 2.0Hz), 8.02(1H， s), 8.12(1H, dd, J = 2.0, 1.0Hz), 8.19-8.2K2H, m).
《参考例 24の化合物》
-賺（CDC13， δ ) ： 4.09(3H, s), 7.50- 7.55(3H, m)， 8.00(1Η， d, J = 2.5Hz), 8.07(1H, s)， 8.18 - 8.20(2H3 m), 8.33(1H, d, J 二 2.0Hz). 《参考例 25の化合物》
-腿 R(CDC13, δ ) ： 4.09(3H, s)， 7.49- 7.55(3H, m), 7.83(1Η, dd, J = 8.3, 2.9Hz), 7.99(1H3 dd, J = 8.8， 2.9Hz), 8.08(1H, s), 8.18 一 8.20(2H, m).
《参考例 26の化合物》
-丽 R(CDC13， ： 3.89(3H, s), 4.09(3H, s)， 7.03(2H, d, J 二 8.8Hz), 7.8K1H, dd, J = 8.3, 2.9Hz), 7.95(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.02(1H, s), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz).
《参考例 27の化合物》
- NMH(CDC13, δ ) ： 3.93(3H, s), 4.09(3H, s), 7.04(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 7.43(1H, t, J二 7.8Hz), 7.71(1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 一 7.85(2H, m), 7.98(1H5 dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.05(1H, s).
<参考例 28> 4-クロ口- 2- (3,4-ジフルォロフエ二ル）- 6-フルォロ キノ リ ン- 8-カルボン酸メチル
Figure imgf000049_0001
3，4-ジフルォロベンゾィル酢酸ェチル（1.14g, 5·00ππηο1)および 5-フルォロアン ト ラニル酸メチル（1.69g, lO.Ommol)のベンゼン (25mL)溶液に、 メタンスルホン酸（10.0 L)を加え、 48 時間加熱還 流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 ジイソプロピルエーテルを加 え、 結晶を濾取し、 ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、 乾燥する ことにより、 淡褐色粉末を得た。 これにジフエ二ルェ一テル（15mL) を加え、 250°Cにて 30分間撹拌した。 冷後、 へキサンを加え、 析出 晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 乾燥することにより、 黄褐色 粉末を得た。 これにォキシ塩化リ ン（2mL)を加え、 1時間加熱還流し た。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメ夕ンを' 加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥し、 溶媒を留去することによ り、 無色粉末の表題化合 物を 176mg得た。 収率 10%。
1H-NMR(CDC135 δ ) ： 4.10(3H, s), 7.27 - 7.34(1H, m), 7.84- 7.92(2Η, m)， 7.97- 7.997( 1H, m), 8.00(1H, s), 8.05-8.11(1H3 m) .
【 0 0 6 4】
く参考例 29 > 4-クロ口- 2-フエ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000050_0001
参考例 16の化合物（l.OOg, 3.36IMO1)の飽和アンモニア—エタノ一 ル（10mL)溶液を封管中、 120°Cにて 20時間撹拌した。 冷後、 反応液 にジイ ソプロピルエーテルを加え、 結晶を濾取し、 ジイソプロピル エーテルにて洗浄後、 風乾することにより、 無色粉末の表題化合物 を 712mg得た。 収率 75%。
1H-NMR(D SO-d6, δ ) ： 7.57- 7.65(3H, m), 7.86(1H3 dd} J = 8.3, 7.3Hz), 8.06(1H, s)， 8.22(2H, dd， J = 7.8, 1.5Hz), 8.42(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz), 8.51(1H, s), 8.57(1H5 dd, J = 7.3, 1.5Hz), 9.80(1H, s). Anal. Calcd. for C16HnClN20: C, 67.97 ； H, 3.92 ； N, 9.91(%) Found ： C， 68.12 ； H, 3.92 ； N, 9.
HR-MS (m/z) ： 282.0561 (+0.1mmu).
く参考例 30〜39> 参考例 29 と同様の方法により、 下記表 8記載 の化合物を得た。
[¾8 ]
Figure imgf000051_0001
参考例 Ra Rb R3 参考例 Ra b R3
30 H OMe H 35 H H Me
31 H Br H 36 H H CL
32 H N02 H 37 H H F
33 F F H 38 H OMe F
34 H H OMe 39 F F F
《参考例 30の化合物》
-丽 R (腿 SO- d ό- ) ： 3.87(3H, s), 7·16(2Η， d, J : 9.3Hz), 7.82(1H, t， J 二 7.8Hz)， 8.04(1H, s), 8.19(2H, d， J 二 8.8Hz), 8.39(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.46(1H, s), 8.55(1H5 dd, J二 7.3, 1.5Hz), 9.86(1H, d, J = 2.0Hz). 《参考例 31 の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 7.82(2H, d, J = 8.8Hz), 7.87(1H, t, J ： 7.3Hz), 8.0K1H, s), 8.18(2H, d, J = 8.8Hz), 8.41(1H， dd, J ： 8.3, 1.5Hz), 8.5K1H, dd, J = 6.9, 1.5Hz) 3 8.53( 1H, s), 9.48(1H:
《参考例 32の化合物》
-匪 H(DMS0 - d6, δ ) ： 7.9K1H, t, J = 7.3Ηζ)5 8·01(1Η, s)， 8.42 -8.50(6H, m), 9.24(1H, s).
《参考例 33の化合物》
-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 7.70(1H, dt, J = 10.8, 8.3Hz)3 7.86(1H5. dd, J = 8.3, 7.3Hz), 8.01(1H, d5 J = l.OHz), 8.11 - 8.14( 1H, m), 8.29^8.34(1H3 m), 8.41(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.46(1H5 dd, J = 7.3, 1.5Hz), 8.57(1H, s)， 9.27(1H, s).
《参考例 34の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.0Κ3Η, s), 7.56- 7.62(3H, m), 7.65(1H, d， J = 2.9Hz), 8.12(1H, s)， 8.15 - 8.18(3H, m), 8.46(1H, s), 9.88(1H, s).
《参考例 35の化合物》
匪 IUDMS0- ， δ ) ： 2.62(3H5 s)， 7.58- 7.63(3H3 m)， 8.03(1H, s), 8.18— 8.20(2H， m), 8.43(1H, d， J = 2.0Hz), 8.46(1H, s), 9.86(1H, s). 《参考例 36の化合物》
-腿（DMS0 - ， ό- ) ： 7.60- 7.63(3H, m), 8.18- 8.23(3H, m), 8.38 -8.40(2H, m), 8.57(1H, s)， 9.58(1H, s).
《参考例 37の化合物》
-腿 R(画 SO- d6, δ ) ： 7.58- 7.64(3H3 m), 8·13(1Η， dd， J = 8.8, 3.4Hz), 8.20— 8.22(3H， m), 8.32(1H, dd, J= 9.3, 2.9Hz), 8.56(1H, s), 9.68(1H, d， J = 1.0Hz).
《参考例 38の化合物》
iH-NMRCDMSO-de, δ ) ： 3.87(3Η3 s)， 7.15(2Η, d, J = 8·8Ηζ), 8.10(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.17(2H, d, J = 9.3, 2.9Hz), 8.51(1H, s), 9.76(1H, s).
《参考例 39の化合物》
-丽 iU腿 SO- d6, ό- ) ： 7.66- 7.73(1Η, m), 8.09— 8.15(3H, m), 8.22 一 8.33(2H, m), 8.61(1H, s), 9.18(1H, s). く参考例 40> 4-ク口口- 2- (4-ヒ ド口キシフェニル）キノ リ ン- 8-力 ルボン酸
Figure imgf000053_0001
参考例 17の化合物（125mg, 381〃inol)のジクロロメ夕ン（4mL)溶液 に 1 mol/L 三臭化ホウ素ージクロロメ夕ン溶液（1.91mL, 1 を加え、 16時間加熱還流した。 冷後、 少量づっ水を添加した。 析出 晶を濾取し、 水、 酢酸ェチルにて順次洗浄後、 風乾することにより、 黄色粉末の表題化合物を 108mg得た。 収率 95%。
!H-NMRCDMSO-d^ δ ) ： 7.02(2H, d, J = 8.8Hz), 7.89(1H, t, J 二 7.3Hz), 8·08(2Η, d, J = 8.8Hz), 8.49(1H3 dd， J = 8.3, 1.5Hz), 8.54(1H, s), 8.6K1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz). く参考例 41〜43> 参考例 40 と同様の方法によ り、 下記表 9記載 の化合物を得た。
[表 '9 ]
Figure imgf000054_0001
《参考例 41 の化合物》
-腿 R(DMS0- d6, δ ) ： 7.04(1H, dd, J = 8.3, 1.5Ήζ), 7.45(1H, t: J = 7.8Hz), 7.56(1H, t, J = 2.0Hz), 7.64(1H, t, J 二 8.3Hz): 7.95(1H, dd, J = 8.3, 7.3Hz), 8.53(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz) 8.56(1H， s), 8.63(1H, dd, J = 7.3,1.5Hz), 9.97(1H, s).
《参考例 42の化合物》
-履 R(DMS0- d6, δ ) ： 7.02(1H5 dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.43(1H, t: J 二 7.8Hz), 7.56(1H, t, J = 2.0Hz), 7.63(1H, t, J = 7.8Hz): 8.24(1H， dd, J = 8.8， 2.9Hz), 8.36(1Η, dd， J = 8.8, 2.9Hz), 8.58(1H， s), 9.94(1H， s), 15.50- 16.30( 1H, br).
《参考例 43の化合物》
-丽 R(DMS0 - d6, δ ) ： 7.00(2H, d, J = 8·8Ηζ), 8.06(2H, d, J 二 8.8Hz), 8.20(1H, dd, J = 9.3, 2.9Hz)， 8.34(1H， dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.57(1H, s), 9.90— 10.90( 1H, br). く参考例 44> 1,4-ジヒ ドロ- 2- (3-メ トキシフエ二ル） -4-ォキソキ ノ リ ン- 8-カルボン酸
Figure imgf000055_0001
参考例 3の 合物（825mg, 2·67ππηο1)のメ夕ノール（25mL)に lmol/L 水酸化カ リ ウム（5.87mL, 5.87mmol)を加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水に溶解後、 濃塩酸を 用いて pH2 とした。 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾することによ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 754mg得た。 収率 96%。
^ - NMR(DMS0 - ， δ ) ： 3.88(3H, s)， 6.75(1H, s), 7.20(1H, dd, J 二 8.3, 2·0Ηζ), 7.42(1H, d, J = 2.0Hz), 7.45(1H, d, J = 7.8Hz), 7.5K1H, t， J二 7.8Hz), 7.56(1H, t3 J = 7.8Hz), 8.40— 8.44(2H, m). く参考例 45 > 1,4-ジヒ ド口- 2- (3-二 ト口フエニル） -4-ォキソキノ リ ン- 8-カルボン酸
Figure imgf000056_0001
参考例 5の化合物（3.24g, lO.Ommol)を用い、 参考例 44 と同様の 方法により、 黄白色粉末の表題化合物を 3.07g得た。 収率 99%。 ^ - NMR(DMS0-d6, δ ) ： 6.91(1H, brs), 7.55(1H, t, J = 7.8Hz), 7.93(1H, t， J = 7.8Hz), 8.37(1H， d, J = 7.8Hz), 8.42- 8.47(3H, m), 8.67(1H, s). く参考例 46> 1,4-ジヒ ドロ- 6-フルォロ- 2- (4 -二トロフエ
4-ォキソキノ リ ン- 8-カルボン酸
Figure imgf000056_0002
参考例 12の化合物（4.79g, 14.0匪 ol)を用い、 参考例 44 と同様の 方法によ り、 黄白色粉末の表題化合物を 4.51g得た。 収率 98%。
-丽 R(MS0- d6, δ ) ： 6.94(lHs), 8.08(1H， dd, J二 8.6, 3.1Hz), 8.15(2H, d, J = 9.2Hz), 8.23(1H, dd, J = 8.6, 3.1Hz), 8.44(2H, d, J = 9.2Hz). く参考例 47> 4-クロ口- 2- (4-ヒ ドロキシフエニル）キノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド
Figure imgf000057_0001
参考例 40の化合物（106mg, 354 mol)に塩化チォニル（3mL)を加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧濃縮して得られた残渣をテ トラヒ ドロフランに懸濁後、 氷冷撹拌下、 濃アンモニア水（5mL)に滴下し、 同温にて 30分間撹拌した。 析出晶を濾去し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣に少量の水を加え、 結晶を濾取し、 水洗後、 風乾すること により、 褐色粉末の表題化合物を 49.6mg得た。 収率 47%。
-丽 R(MS0- d6, δ ) ： 6·97(2Η, d, J 二 8.8Hz)5 7.80(1H, t, J = 7.3Hz), 8.00(1H, d, J = 2.0Hz), 8.08(2H， d, J二 8.3Hz), 8.38(1Ή, dd， J二 8.3， 1.5Hz)3 8.40( 1H， s), 8.56(1H, dd -， J二 7.3, 1.5Hz), 9.95(1H, d， J 二 2.4Hz), 10.13(1H5 s). く参考例 48〜50> 参考例 47 と同様の方法により、 下記表 1 0記 載の化合物を得た。
[表 1 0 ]
Figure imgf000057_0002
《参考例 48の化合物》
-題 iKMSO- d6， δ ) ： 6.99(1H3 dd, J = 8.3, 2.5Hz), 7.40(1H, t3 J = 7.8Hz), 7.56(1H, d, J = 2.0Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8Hz); 7.86(1H5 t, J = 7.8Hz), 8.05(1H, s), 8.40(1H, s), 8.42(1H3 dd, J = 8.3， 1.5Hz)， 8.59(1H， dd, J = 7.3, 1.0Hz), 9.86(1H, s).
《参考例 49の化合物》
-匪 R(DMSO- d6， δ ) ： 6.99(1H, dd, J = 8.3, 2.5Hz), 7.40(1H, t: J 二 7.8Hz)5 7.55(1H， t, J = 2.0Hz), 7.61 (1H, d, J 二.6.8Hz): 8.13(1H， dd, J二 8.8, 2.9Hz), 8.22(1H, s), 8.34(1H5 dd， J = 9.3: 2.9Hz), 8.45(1H, s)， 9.76(1H, s), 9.86(1H， brs).
《参考例 50の化合物》
-丽 DMSO- d6, δ ) ： 6.95(2H, d， J = 8.3Hz), 8.04- 8.08(3H, m); 8.29(1H， dd, J = 9.'3, 2.9Hz), 8.43(1H, s), 9.8;5(1H, d, J = 2.9Hz), く参考例 51 > 4 -クロロ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）キノ リン -8-カル ボン酸ァミ ド
Figure imgf000058_0001
参考例 44の化合物（752mg, 2.55mmol)に塩化チォニル（5mL)を加え 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒ ドロフランに溶解後、 氷冷撹拌下、濃アンモニア水（lOmL)に滴下し、 同温にて 30分間撹拌した。析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾すること により、 淡褐色粉末の表題化合物を 771mg得た。 収率 97%。
^ - NMR(DMS0_d6, δ ) ： 3.89(3H, s), 7.16(1H, dd, J = 7.8, 2.5Hz), 7.53(1H, t， J = 7.8Hz), 7.76(1H3 t， J二 2·0Ηζ)， 7.80(1H, d， J = 7.8Hz)3 7.87( 1H, t, J = 7.8Hz), 8.1K1H, d, J= 1.5Hz)5 8.43( 1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.54(1H, s), 8.57(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 9.82(1H, d, J = 1.0Hz). く参考例 52 > 4-クロ口- 2- (3-ニトロフエニル）キノ リ ン- 8-カルボ ン酸アミ ド
Figure imgf000059_0001
参考例, 45の化合物（3..07g， 9.89匪 ol)を用い、 参考例 51 と同様の 方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 3.19g得た。 収率 98%。
-履 R (丽 SO- d6, δ ) ： 7.87- 7.93(2H, m), 8·07(1Η, s), 8.40- 8·47(3Η, m), 8.68(1H, d, J = 5.4Hz), 8.69(1H, s), 9.03(1H, t, J = 2.0Hz), 9.20(1H, s). く参考例 53 > 4-クロロ- 6-フルォロ _2- (4-二トロフエニル）キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000059_0002
参考例 46の化合物（4.50g, 13.7mmol)を用い、 参考例 51 と同様の方 法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 4.41g得た。 収率 93%。
^ - NMR(DMS0- d6, 5 ) ： 8.15( 1H, dd， J = 8.6, 3.1Hz) , 8.10— 8.20( 1H， br), 8.27(1H, dd, J = 8.6, 3.0Hz) 5 8.43(2H， d， J = 9.2Hz), 8.48(2H; d, J = 8.6Hz), 8.69(1H, s), 9.14(1H, brs).
<参考例 54〜59> 参考例 1 と同様の方法により、 下記表 1 1記 載の化合物を得た。
Figure imgf000060_0001
57 2-naphthyl H
58, 2-thienyl H
59 Ph CI
《参考例 54の化合物》
NMR (腿 SO- d6, a) ： 3.99(3H, s), 6.69(1H, s), 7.50(1H, t, J = 7.9Hz), 8.03(2H, d, J = 8.6Hz), 8.10(2H, d, J = 7.9Hz), 8.42(2H, t, J = 7.9Hz), 11.99(1H, s).
《参考例 55の化合物》
-瞧（DMS0-d6， a) ： 4.0K3H, s) 6.69(1H, d, J = 1·8Ηζ), 7.43 一 7.55(4H, m), 7.80(2H, d, J ： 7.9Hz), 7.96- 8.0K4H, m), 12.05(1H, s). 《参考例 56の化合物》
NMR(DMS0- d6, a) ： 3.75(3H3 s), 3.90(6H， s)， 3.97(3H, s), 6.65(1H, d, J = 1.8Hz), 7.14(2H, s), 7.46(1H, t, J = 7.9Hz), 8.36 -8.4K2H, m)3 11.80(1H, s).
《参考例 57の化合物》
iH-丽 R(DMS0- ， a) ： 4.02(3H, s), 6.76(1H, s), 7.50(1H, t, J二 7.9Hz), 7.67(2H, t, J = 4.9Hz)3 7.96(1H, d, J = 8.6Hz), 8.06(1H3 t, J = 4.9Hz), 8.12(1H, t, J = 5.5Hz), 8.19(1H, d, J = 8.6Hz), 8.42(1H, d, J = 7.3Hz), 8.45(1H, d, J = 7.9Hz)3 8.51(1H, s)， 12.10(1H, s).
《参考例 58の化合物》
匪 R(DMS0- d6, a) ： 4.00(3H, s), 6.57(1H, s)， 7.34(1H, t, J = 4.9Hz), 7.46(1H, t， J = 7.9Hz)， 7.83(1H, d, J = 3.7Hz), 7.95(1H, d， J 二 4.9Hz), 8.28(2H, d, J = 7.3Hz), 11.96(1H, s).
《参考例 59の化合物》 '
- NMR(DMS0- d6， a) ： 3.98(3H， s), 6.61(1H, d， J= 1.8Hz), 7.41(1H, d, J = 8.6Hz)3 7.64- 7.67(3H3 m), 7.86- 7.88(2H, m), 8.25(1H, d, J 二 7.9Hz), 12.29(1H, s).
<参考例 60〜65> 参考例 44 と同様の方法により、 下記表 1 2記 載の化合物を得た。
Figure imgf000062_0001
63 2-naphthyl H
64 2-thienyl H
65 Ph CI
《参考例 60の化合物》 ·
1H-NMR(DMSO-d6, a) ： 6.87(1H, s), 7.55(1H5 t, J= 7.9Hz), 8.02(2H, d, J = 8.6Hz), 8.12(2H, d} J = 7.9Hz)3.8.42- 8.47(2H5 m), 13.00 -14.00(1H, br).
《参考例 61の化合物》
-匪 R(題 SO- d6， a) ： 6.86(1H, s), 7.44(1H3 t, J = 7.3Hz), 7.51 -7.56(3H, m)， 7.79 - 7.81 (2H, m), 7.95 - 8.01 (4H, m)， 8.43- 8.47(2H, m).
《参考例 62の化合物》
^ -丽 R(MS0- d6, a) ： 3.78(3H, s), 3.93(6H， s)， 6.99(1H， s), 7.23(2H, s)， 7.58(1H, t, J = 7.9Hz), 8.47(2H, t, J = 7.9Hz).
《参考例 63の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， a) ： 6·88(1Η, brs), 7.53(1H, t， J = 7.9Hz), 7.64 -7.69(2H, m), 7.98(1H, d, J = 8.6Hz), 8.06(1H, t, J = 4.9Hz), 8.12(1H, t, J二 5.5Hz), 8.19(1H, d, J二 8.6Hz), 8.43- 8.47(2H, m), 8.51(1H, s).
《参考例 64の化合物》
Figure imgf000063_0001
4.9, 3.7Hz), 7.59(1H, t, J = 7.9Hz), 7.88(1H, t， J = 2.4Hz), 7.96(1H, t, J = 1.2Hz), 8.4K1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 8.49(1H3 dd, J = 7.3, 1.2Hz).
《参考例 65の化合物》
1H-NMR(DMS0-d65 a) ： 6.67(1H, brs), 7.44(1H, d, J = 7.9Hz), 7.63 — 7.66(3H， m), 7.87- 7.89(2H, m), 8.29(1H, d, J = 7.9Hz).
<参考例 66〜71> 参考例 51 と同様の方法によ り、 下記表 1 3記 載の化合物を得た。
Figure imgf000063_0002
69 2-naphthyl H
70 2-thienyl H
71 Ph CI
《参考例 66の化合物》
iH- NMR (丽 S0_d6, a) ： 7.89(1H, t, J = 7.3Hz), 7.98(2H, d， J -- 7.9Hz), 8.02(1H3 s), 8· 42— 8.45(3H， m), 8.51(1H, dd, J = 7.3 1.2Hz), 8.59(1H, s), 9.41(1H, s).
《参考例 67の化合物》
^ - NMR (匪 SO- ， a) ： 7.45(1H, d， J 二 7.3Hz), 7.53(2H, t, J = 7.3Hz), 7.81(2H, d, J二 7.3Hz), 7.86(1H, t, J = 7.3Hz), 7.93(2H, d, J = 8.6Hz), 8.07(1H, s), 8.33(2H, d， J = 8.6Hz), 8.43(1H, dd, J = 8.6, 1.2Hz), 8.56(1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 8.58(1H, s), 9.73(1H, d, J = 2.4Hz).
《参考例 68の化合物》
1H-NMR(DMSO-d6, a)' ： 3.77(3H, s), 3.94(6Η, s), 7.53(2Η, s), 7.85(1Η, t, J 二 7.9Hz), 8.17(1H, s)， 8.42(1H, d, J = 8.6Hz), 8.59(1H5 d， J = 7.3Hz), 8.63(1H, s), 9.96(1H, s).
《参考例 69の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, a) ： 7.63- 7.67(2H, m), 7.87(1H， t, J = 7.9Hz), 8.02-8.15(4H, m), 8.34(1H} dd, J 二 8.6, 1.8Hz), 8.44(1H, dd, J = 8.6, 1.2Hz), 8.57(1H, dd, J 二 7.3, 1.8Hz), 8.69(1H, s), 8.86(1H, s), 9.80(1H， d, J = 1.2Hz).
《参考例 70の化合物》
1H-NMR(DMS0-d63 a) ： 7.30(1H, dd, J = 4.9, 3.7Hz), 7.81(1H, t, J = 7.3Hz), 7.89(1H, d, J = 4.9Hz), 8.17(1H, s), 8.21(1H, d, J = 3.7Hz), 8.39(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 8.56(1H, s), 8.62(1H, dd, J 二 7.3, 1.2Hz), 9.80(1H3 s).
《参考例 71 の化合物》
Figure imgf000065_0001
く実施例 1> 4-メ トキシ- 2-フエ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ F
Figure imgf000066_0001
工程 1 ： 参考例 1 の化合物（600mg, 2.15mmol)および炭酸カリ ウム (594mg, 4.30mmol)の N, N-ジメチルホルムアミ ド（10mL)懸濁液に、 ョー ドメタン（161 /L， 2.58IMIO1)を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムに て乾燥後、 溶媒.を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ [へキサン—酢酸ェチル = 4 ： 1 ] に付し、 黄白色粉 末の 4-メ トキシ- 2-フヱニルキノ リ ン- 8-カルボン酸メチルを 559mg 得た。 収率 89°/。
!H-NMR (MSO- d6， δ ) ： 3.97(3H3 s)， 4.20(3H, s), 7.52-7.61 (4H, m), 7.66(1H， s)， 7.93(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 8.27(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.31-8.33(2H, m). 工程 2:4 -メ トキシ- 2-フエ二ルキノリン- 8-カルボン酸メチル（257mg, 876 /mol)の飽和アンモニア一エタノール（10mL)溶液を封管中、 120°C にて 20時間撹拌した。冷後、 溶媒を留去して得られた残渣に酢酸ェ チルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 乾燥した。 こ れをシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 2 ]に付し、 無色粉末の表題化合物を 56. lmg得た。 収率 23%。
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.22(3H, s), 7.57- 7.70( 5H, m), 7.98(1H, d, J = 3.9Hz), 8.18(2H, d, J = 6.9Hz)， 8.37(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H， dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 10.55(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C17H14N202 ： C, 73.37 ； H, 5.07 ； N， 10.07(%). Found ： C, 73.07 ； H, 5.11 ； N, 10.02(%).
HR-MS (m/z) ： 278.1087 (+3.2mmu).
<実施例 2〜4> 実施例 1 と同様の方法により、 下記表 1 4記載の 化合物を得た。
[表 1 4 ]
Figure imgf000067_0001
《実施例 2の化合物》
-丽 R(DMS0- ， δ ) ： 1.54(3H, t, J = 6.9Hz), 4.52(2H, q, J =
6.9Hz), 7.57- 7.62(4H3 m), 7.67(1H, t, J = 7.8Hz), 7.95(1H, s),
8.15-8.17(2H5 m), 8.37(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H, dd,
J 二 7.3, 1.0Hz), 10.56(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C17H14N202 · 1/3H20 ： C, 72.47 ； H, 5.63 ； N，
9.39(¾).
Found ： C, 72.25 ； H， 5.48 ； N， 9.49(%).
HR-MS (m/z) ： 292.1167 (- 4.4匪 u). 《実施例 3の化合物》
NMR(DMS0_d6， δ ) ： 1·48(6Η, t, J二 5.9Hz), 5.26- 5.32( 1H, m), 7.55- 7.68(5H, m), 7.95(1H, d, J = 4.4Hz), 8.15- 8.17(2H, m)， 8.36(1H5 dd， J 二 7.8, 1.5Hz), 8.59(1H, dd， J 二 7.3, 1.5Hz), 10.59(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C17H14N202 · 1/5H20 ： C, 73.62 ； H, 5.98 ； N, 9.04(¾).
Found ： C, 73.50 ； H, 5.93 ； N, 8.95(¾).
HR-MS (m/z) ： 306.1387 ( + 1.9 mmu).
《実施例 4の化合物》
-丽 R(DMS0-d6, δ ) ： 3.78(3H, s), 5;52(2H, s), 7.02(2H, d, J = 8.8Hz), 7.55(2H, d, J 二 8.3Hz), 7.58- 7.68(4H, m), 7.79(1H3 s), 7.98(1H, d, J = 3.4Hz), 8.17- 8.19(2H, m), 8.35(1H, dd3 J = 7.8, 1.5Hz), 8.59(1H, dd， J = 7.3, 1.5Hz), 10.54(1H, d， J 二 3.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 384.1461 (-1.3 mmu). く実施例 5> 2-フエニル- 4 -プロボキシキノ リ ン- 8-カルボン酸ァ ミ ト、
Figure imgf000068_0001
参考例 15の化合物（100mg， 378〃11101)および炭酸力 リ ゥム（104mg, 756 /mol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（10mL)懸濁液に、 卜ョー ド プロパン（44.3 L， 454〃mol)を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣に少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 風乾することにより、 黄白 色粉末の表題化合物を 76.4mg得た。 収率 66%。
1H-NMR(DMS0-d63 δ ) ： 1.12(3H, t, J = 7.3Hz), 1.92— 1.99(2H, in), 4.42(2H, t， J = 6.4Hz), 7.55 - 7.61 (3H, m), 7.63(1H, s)， 7.68(1H, t, J = 7.8Hz), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz), 8.15— 8.18(2H, m), 8.39(1H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J二 7.3, 1.5Hz), 10.57(1H, d, J 二 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H18N202 ： C， 74.49 ； H, 5.92 ； N， 9.14(%). Found ,: C, 74.53 ； H, 5.96 ； N， 9.15(%).
HR-MS (m/z) ： 306.1379 ( + l.lmmu). く実施例.6〜11> 実施例 5 と同様の方法により、 下記表 1 5.記載 の化合物を得た。
[表 1 5 ]
Figure imgf000069_0001
《実施例 6の化合物》
^ -丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 4·19(2Η, t, J = 4.9Hz), 4.77(2H5 t, J ：
4.9Hz), 7.57- 7.63(3H, m)5 7.70- 7.73(2H, m), 7.99(1H3 d， J :
3.4Hz), 8.18(2H, d, J = 6.9Hz)3 8.40(1H, d, J = 8.3Hz)3 8.60(1H3 dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 10.51(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C18H15C1N202 ： C, 66.16 ； H, 4.63 ； N, 8.57(¾).
Found ： C, 66.05 ； H, 4.54 ； N, 8.63(50.
HR-MS (m/z) ： 326.0836 ( + 1.4 mmu).
《実施例 7の化合物》
-匪 R(DMS0 - d6, δ ) ： 2.36— 2·42(2Η, m),} 3.96(2H3 t, J = 6.4Hz), 4.58(2H, t, J = 5.9Hz), 7.57— 7.64(3H, m), 7.66- 7.70(2H, m); 7.98(1H} d, J = 4.4Hz), 8.18(2H， dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 8.43(1H3 dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 10.55(1H, d3 J 二 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H17C1N202 - 1/通 20 ： C, 66.61 ； H, 5.06 ； N3 8.18(%).
Found ： C, 66.54 ； H, 5.05 ； N, 8.19(%).
HR-MS (m/z) ： 340.0980 (+0.1 mmu).
《実施例 8の化合物》
-丽 R(DMS0 - d6, δ ) ： 2.05(4H, brs), 3.81(2H, t, J = 5.9Hz): 4.50(2H, brs), 7.57-7.7K5H, m), 7.98(1H, s), 8.17(1H, d， J : 6.8Hz), 8.38(1H, d, J = 7.8Hz), 8.59(1H, d, J = 7.3Hz)， 10.56(1H3 s).
HR-MS (m/z) ： 354.1149 ( + 1.4 mmu). 《実施例 9の化合物》
-丽 IUDMS0- d6, δ ) ： 3.77(3H, s)， 5.37(2H, s), 7.57- 7.64(3H, m), 7.68(1H, s), 7.72(1H, t, J = 7.8Hz), 7.99(1H, d, J = 3.9Hz),
8.15-8.18(2H3 m), 8.41(1H, dd， J = 8.3, 1.5Hz), 8.60(1H, dd,
J = 7.3, 1.5Hz), 10.45(1H, d, J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C19H16N204 - 1/4H20 ： C, 66.95 ； H， 4.88 ； N,
Figure imgf000071_0001
Found ： C， 66.92 ； H, 4.74 ； N, 8.20(50.
HR-MS (m/z) ： 336.1140 (+2.9 mmu).
《実施例 10の化合物》
!H-NMRiDMSO-dfi, δ ) ： 3.90- 3.94(2H, m), 4.47(2H, t, J= 4.9Hz), 5.14(1H, t, J = 5.9Hz), 7.55- 7.70(5H, m), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz) 8.17(2H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.48(1H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J 二 7.3, 2.0Hz), 10.58(1H, d， J ； .4Hz).
Anal. Calcd. for C18H16N203 · 1/4H20 ： C, 69.11 ； H, 5.32； N, 8.95. Found ： C, 69.11 ； H, 5.18 ； N, 8.92.
HR-MS (m/z) ： 308.1183 (+2.2mmu) .
《実施例 11の化合物》
-匪 R (匪 SO- ， δ ) ： 3.40(3H, s), 3.87- 3.89(2H, m), 4.60(2H, t, J = 4.4Hz), 7.55- 7.64(3H, m), 7.67- 7.71(2H5 m), 7.98(1H3 d, J = 3.9Hz), 8.16— 8.18(2H, m), 8.37(1H, dd, J二 8.3, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J ： 7.3, 2.0Hz), 10.55(1H} d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C18H16N203 ： C, 70.79 ； H, 5.63 ； N, 8.69(%). Found ： C, 70.59 ； H, 5.59 ； N, 8.74(¾).
HR-MS (m/z) ： 322.1331 ( + 1.4mmu). く実施例 12> 4- [2- (ジェチルァミノ）エ トキシ ]-2_フヱニルキノ リ ン -8-力ルボン酸アミ ド
Figure imgf000072_0001
工程 1 ： 参考例 1 の化合物（300mg， 1.07匪 ol)および炭酸カ リ ウム (296mg, 2.14mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（10mL)懸濁液に、 1 -ブロモ - 2-クロロェタン（267 L, 3.21mmol)を加え、 室温にて 10 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫' 酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1 ]に付 'し、 淡黄色粘凋性液体の 4- (2-クロロエ トキシ） -2-フヱ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸メチルを 318mg得た。.収率 87%
1H -匪 R(CDC13, ό· ) ： 4.02(2H, t, J = 5.9Hz)} 4.08(3H, s), 4.56(2H, t， J = 5.9Hz), 7.24(1H, s), 7.47- 7.54(4H, m), 8.03(1H, dd， J = 6.9, 1.5Hz), 8.19— 8.21 (2H, m), 8.37(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz). 工程 2 ： 4 -（2-クロ口エトキシ） -2-フェニルキノ リ ン- 8-カルボン酸 メチル（280mg, 819〃mol)の N, N-ジメチルホルムアミ ド（10mL)溶液 に、 ジェチルァミ ン（424〃 L, 4.10mmol)次いでヨウ化ナ ト リ ウム (12.3mg, 81.9〃11101)を加え、 80°Cにて 24時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ [へキサン一酢酸ェチルー ト リェチルァミ ン = 5 ： 1 ： 1 ]に付し、 黄褐色粘凋性液体の 4- [2- (ジェチルァミノ）エ トキシ] -2-フヱニル キノ リ ン- 8-カルボン酸メチルを 299mg得た。 収率 96%
-匪 R(CDC13, δ ) ： 1.13(6H, t， J= 7.3Hz)3 2.72(4H, q, J = 7.3Hz), 3.08(2H, t, J 二 5.9Hz), 4.08(3H, s)， 4.36(2H, t, J = 5.9Hz), 7.29(1H, s), 7.46- 7.53(4H, m), 8.01(1H, dd, J = 6.9, 1.5Hz), 8.20— 8.22(2H， m), 8.32(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz). 工程 3 ： 4- [2- (ジェチルァミノ）エ トキシ] -2-フエ二ルキノ リ ン- 8- カルボン酸メチル（299mg, 790〃mol)の飽和アンモニア—エタノール (lOmL)溶液を封管中、 120°Cにて 20時間撹拌した。 冷後、 溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチ ル—へキサン一 ト リェチルァミ ン = 4 ： 2 :. 1 ]に付し、 無色粉末 の表題化合物を 32.8mg得た。 収率 11%。
-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 1.03(6H, t, J = 7.3Hz), 2.63(4H, q, J = 7.3Hz), 3.00(2H, t, J = 5.9Hz), 4.50(2H, t, J = 5, 9Hz), 7.57 -7.63(3H, m), 7.675(1H3 s), 7.684(1H, t, J = 7.8Hz), 7.97(1H, d, J = 3.4Hz), 8·18(2Η, d， J = 6.4Hz), 8.35(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz)， 8.59(1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 10.57(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H25N302 ： C, 72.70 ； H, 6.93 ； N, 11.56(50. Found ： C, 72.45 ； H， 6.83 ； N， 11.45(¾).
HR-MS (m/z) ： 363.1947 (iO.lmmu). く実施例 13> 4- [3- (ジェチルァミノ）プロポキシ ]-2-フヱニルキ ノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000074_0001
実施例 7 の化合物（187mg, 549〃mol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド（10mL)溶液に、 ョゥ化ナ ト リ ゥム（8.23mg, 54.9〃11101 )次いでジェ チルァミン（283 iL， 2.74minol)を加え、 80°Cにて 24時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグ ラフィ [酢酸ェチル—へキサン （ 2 ： 1 ) →酢酸ェチル一へキサン― ト リエチルアミ ン （ 4 ： 2 ： 1 ) ]に付し、 無色粉末の表題化合物.を 144mg得た。 収率 69%。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ：: 0·96(6Η, t， J = 7.3Hz), '2.02(2H, t, J = 6.4Hz), 2.65(2H, t, J = 6.9Hz), 4.49(2H, t, J = 5.9Hz), 7.57 -7.6K3H, in), 7.63(1H, s), 7.68(1H, t, J = 7.8Hz), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz), 8.16(2H, d, J = 6,9Hz), 8.38(1H, dd, J二 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H5 dd, J = 7.3, 1.5Hz), 10.57(1H, d， J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C23H27N302 - 1/5H20 ： C, 72.49 ； H， 7.25 ； N, 11.03(%).
Found ： C， 72.56 ； H, 7.14 ； N, 11.16(%).
HR-MS (m/z) ： 377.2130 (+0.1mmu). く実施例 14> 4- [4- (ジェチルァミノ）ブトキシ] -2-フエ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
CONH2
実施例 8の化合物（229mg, 645 zmol)を用い、 実施例 13 と同様の 方法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 30.8mg得た。 収率 12%。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 0.95(6H, t5 J = 7.3Hz), 1.62— 1 · 69(2H, m), 1.94(2H, .t, J = 6.9Hz), 4.47(2H, t, J二 6.4Hz), 7.55 - 7.61 ( 3H, m), 7.64(1H, s), 7.68(1H, t， J = 7.3Hz), 7.97(1H, d, J = 4.4Hz), 8.16(2H, d， J = 6.9Hz), 8.37(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 10;58(1H, d， J 二 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C24H29N302 · 1/3H20 ： C, 72.52 ； H, 7.52 ； N， 10.57(¾).
Found ： C, 72.58 ； H, 7.56 ； N, 10.54(%).
HR-MS (m/z) ： 391.2264 (+0.5匪 u). く実施例 15 > 2-フェニル -4- [2- (ピ口 リジン-; I-ィル）エ トキシ]キ ノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000076_0001
実施例 6 の化合物（150mg， 459 zmol)およびピロ リ ジン（192 /L, 2.30mmol)を用い、 実施例 13 と同様の方法により、 淡褐色粉末の表 題化合物を 36.2mg得た。 収率 22%
^ - NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.70 - 1.73(4H, m), 2.63(4H, brs), 3·01(2Η, t, J = 5.9Hz), 4.56(2H3 t, J = 5.9Hz)3 7.57- 7.63(3H5 m), 7..67 -7.7K2H, m), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz), 8.18(2H, dd, J = 8.3,
I.5Hz), 8.36(1H, dd， J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H， dd, J = 7.3， 1.5Hz )， 10.56(1H, d， J = 3.9Hz). '
Anal. Calcd. for C22H23N302 - 1/5H20 ： .C, 72.39 ； H， 6.46 ； N,
II.51(¾).
Found ： C, 72.33 ； H, 6.38 ； N， 11.50 ）.
HR-FAB+ (m/z) ： 362.1875 (+0.6mmu). く実施例 16 > 4- [2-((R)- 3-ヒ ドロキシピロ リジン- ィ ェトキ シ 1-2 -フエ二ルキノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000077_0001
実施例 6の化合物（lOOmg, 306〃11101)ぉょび ）-3-ピロ リ ジノール (127 /L, 1.53nimol)を用い、 実施例 13と同様の方法により、 淡褐色 粉末の表題化合物を 96.9mg得た。 収率 82 。
-匪 R (腿 SO- d6, δ ) ： 1.52— 1.60(1H, m), 1.96— 2.05( 1H， m)5 2.55 -2.64(1H, m), 2.73 - 2.79( 1H, m), 2.86— 2 · 90( 1H, m), 2.9.6- 3.03(1H, m)， 4.19-4.25(1H, m), 4.54(2H, t, J = 5.9Hz), 4.73(1H, t, J = 4.4Hz), 7.55- 7.63(3H, m), 7.67-7.71(2H, m), 7.97(1H, d， J 二 4.4Hz), 8.18(2H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.36(1H, dd, ,J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H, dd, J 二 7.3, 2.0Hz), 10.56(1H， d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H23N303 · 1/2H20 ： C， 68.38 ； H, 6.26 ； N, 10.87(%).
Found ： C， 68.37 ； H, 6.26 ； N， 10.87(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 378.1842 (+2.5mmu). く実施例 17> -つヱニル- 4- [3- (ピ口 リジン- 1-ィル）プロボキシ] キノ リン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000078_0001
実施例 7 の化合物（192mg, 563 mol)およびピロ リジン（235/ L, 2.82mmol)を用い、 実施例 13 と同様の方法により、 黄褐色粉末の表 題化合物を 84.0mg得た。 収率 38%。
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.69(4H, t, J二 2.9Hz), 2 · 08— 2 · 11 ( 2H, m), 2.66('2H， t, J = 6.9Hz), 4.50(2H, t, J = 6.4Hz), 7.57- 7.70(5H, m), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz), 8.17(2H, d, J = 6.8Hz), 8.38(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 10.57(1H, d, J = 3.9Hz). ノ
Anal. Calcd. for C23H25N302 · H20 ： C, 70.21 ； H, 6.92 ； N, 10.68(%). Found ： C, 70.15 ； H, 6.81 ； N, ,10.72(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 376.2046 (+2.1匪\1). く実施例 18 > 4- [2- (ィ ミダゾ一ル -1-ィル）ェ トキシ]- 2-フエニル キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000078_0002
実施例 6の化合物（164mg, 502 zmol)およびィ ミダゾール（ 103mg， 1.51mmol)を用い、 実施例 13 と同様の方法により、 無色粉末の表題 化合物を 83.8mg得た。 収率 47%。
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 4.60(2H， t, J = 4.9Hz), 4.73(2H, t, J 二 4.4Hz), 6.92(1H, s), 7.36(1H, s), 7.57- 7.63(4H, m), 7.69(1H, t， J二 7.8Hz), 7.84(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.9Hz), 8.14- 8.17(2H, m)3 8.37(1H， dd， J = 8.3, 1.5Hz), 8.59(1H, dd, J二 7.3, 1.5Hz), 10.49(1H， d， J 二 3.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 358.1425 (-0.5mmu). く実施例 19> 4- (カルボキシメ トキシ）- 2-フェニルキノ リ ン -8-力 'ルポン酸ァミ ド '
Figure imgf000079_0001
実施例 9の化合物（133mg， 395〃mol)のメ夕ノール（4mL)懸濁液に、 lmol/L水酸化カ リ ウム水溶液（869 L, 869 imol )を加え、 1時間加 熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残渣を水に溶解し、 4mol/L 塩酸にて pH3 と した。 析出晶を濾取し、 水洗後、 乾燥することによ り、 無色粉末の表題化合物を 116mg得た。 収率 91°。
-題 IKDMSO- d6， δ ) ： 5.32(2H, s), 7.65 - 7.67(3H3 m), 7.76- 7.80(2H, in), 8.14(1H, brs), 8.17(2H, dd, J = 7.8， 1.5Hz) , 8.47(1H3 d, J = 8.8Hz), 8.65(1H, d, J = 7.3Hz), 10.19(1H, brs).
HR-FAB+ (m/z) ： 323.1035 (+0.3mmu). く実施例 20> 2-フエニル- 4- [(ピロ リジン- ィル）カルボニルメ トキシ]キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000080_0001
実施例 19の化合物（136mg, 422 zmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド（5mL)溶液に、 ピロ リジン（35.2 zL, 422 mol)、 1-[3- (ジメチル ァミノ）プロピル]- 3 -ェチルカルボジィ ミ ド（97.0mg, 506〃mol)およ び 4-ジメチルアミノ ビリジン（5.16mg, 42.2〃mol)を順次加え、 室 温にて 9時間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留.去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル]に付し、 無色粉末 の表題化合物を 32.3mg得た。 収率 20%。
匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.79 - 1.64(2H, m), 1.91- 1.96(2H3 m), 3.36(2H, t， J二 6.8Hz), 3.57(2H, t, J = 6.8Hz), 5.29(2H, s), 7.55 -7.64(4H3 m), 7.70(1H, t, J = 7.3Hz)， 7.97(1H5 d, J = 4.4Hz), 8.11-8.13(2H, m), 8.42(1H, dd, J = 8.3， 1.5Hz), 8.60(1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 10.52(1H, d, J = 3.4Hz).
Anal. Calcd. for C20H21N30 ： C， 70.38 ； H, 5.64 ； N, 11.19(%). Found ： C, 70.13 ； H， 5.65 ; N, 11.15(¾).
HR-MS (m/z) ： 375.1607 (+2.4mmu) . く実施例 21> 4-[2- (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ - 2-フヱニル キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド
Figure imgf000081_0001
参考例 29の化合物（150mg, 531 xmol)の Ν,Ν-ジメチルァセ トアミ ド（5mL)溶液に、 ョゥ化ナ ト リ ゥム（7.96mg， 53. l〃mol )次いで Ν,Ν- ジメチルエチレンジァミ ン（291〃L， 2.65IMO1)を加え、 24時間加熱 還流した。.冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロ,マ トグラフィ [酢酸ェチルーへキサン一小 リエチルァミン ( 4 : 2 : 1 )→酢酸ェチル—メタノ一ルー ト リエチルァミ ン （ 8 ： 1 ： 1 ) ]に付し、 淡褐色粉末の表題化合物を 24.9mg得た。 収率 14°ん -醒（DMS0- d6, δ ) ： 2·32(6Η， s), 2.70(2H, brs), 3.50- 3.60(2H, br)， 7.05(1H, s), 7.43(1H, brs), 7.43- 7.59(4H, m), 7.83(1H, d， J 二 3.9Hz), 8.07(2H, d, J = 6.9Hz), 8.42(1H3 d, J = 7.8Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3， 1.0Hz), 11.12 (1H， d, J. = 4.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 334.1792 (-O.lramu).
<実施例 22〜58> 実施例 21 と同様の方法によ り、 下記表 1 6記 載の化合物を得た。 [表 1 6 ]
Figure imgf000082_0001
実施例 Ra Rb R3 R13 C(R5)(R6HCH2)n-R7 実施例 Ra Rb R3 Rl3 C( 5)( 6)-(CH2)n-R7
22 H H H H (CH2)2NEt2 41 H OMe F H (CH2)2- pyrrolidin- 1-yl
23 H H H Et (CH2)2NEt2 42 H OH F H (CH2)2- pyrrolidin- 1 - yl
24 H H H H (CH2)3NEt2 43 OH H F H (CH2)2~pyrrolidin-l-yI
25 H H H H (CH2)2- pyrrolidin- l-y】 44 F F F H (Ct¾)2 - pyrroHdin- 1 - yl
26 H H H H (CH2)2- iperidin - 1 - yl 45 H H H H (CH2)2OH
27 H H H H ((¾)2 - morpholin- 1 - yl 46 H H H H CH(Me)CH2OH
28 H H H H Bu 47 H H H H CH(CH2OH)2
29 H OMe H H (CH2)2-pyrro]idin-l-yl 48 H H H H C e(CH2OH)2
30 OMe H H H (C 2)2 - pyrro〗idin-l-yl 49 H H H H (CH2)3OH
31 H OH H H (CH2)2-pynOlidin-l-yl 50 OMe H H H CH(CH2OH)2
32 OH H H H (CH2)2-pyrrolidin-l-y] 51 OH H H . H . CH(CH2OH)2
33 H Br H H (CH2)2-pyrrolidin-l-yl 52 H OH H H CH(CH2OH)2
34 H N02 H H (CH2)2 - pyrrolidin- 1- yl 53 H N02 H H CH(CH2OH)2
35 NOz H H H (CH2)2-pyrrolidin-l-yl 54 N02 H H H CH(CH2OH)2
36 F F H H (CH2)2-pynO]idin-l-yl 55 H OMe H H CH(CH2OH)2
37 H H OMe H (CH2)2- yrrolidin-l-yl 56 OH H F H CH(CH2OH)2
38 H H Me H (CH2)2-pyrrolidin-l-yl 57 H OH F H CH(CH2OH)2
39 H H a H (CH2)2-pynOlidin-l -yl 58 H N02 F H CH(CH2OH)2
40 H H F H (Cl¾)2 - pyrrdidin-l - yl
《実施例 22の化合物》
^ -匪 R(DMS0-d6, δ ) ： 0·99(6Η, t， J = 7.3Hz), 2·58(4Η, q, J二 7.3Hz), 2.75(2H, t, J二 6.9Hz), 3.43- 3.54(2H, m), 7.05(1H, s), 7.43(1H， t, J = 4.9Hz), 7.5Z- 7.59(4H, m), 7.84(1H, d, J = 4.4Hz), 8·05(2Η， d, J = 7.3Hz), 8.38(1H， d, J = 7.3Hz)3 8.53(1H, d， J 二 6.4Hz), 11.12(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H26N40 · 1/3H20 ： C, 71.71 ； H, 7.29 ； N, 15.21(50.
Found ： C, 71.57 ； H, 7.18 ； N, 15.30(%).
HR-MS (m/z) ： 362.2102 (-0.5mmu).
《実施例 23の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， δ ). ： 0.85(6Η, t, J 二 7.3Hz), 1.19(3H, t, J 二 6.9Hz), 2.41(4H, q, J = 7.3Hz), 2.62(2H, t, J = 6.8Hz), 3.49 - 3..52(4H, ), 7.54 - 7.62(5H5 m), 7.90(1H, d, J = 3.9Hz), 8.08(2H, d, J 二 6.9Hz), 8.30(1H, d, J = 7.3Hz)5 8.52(1H, d, J = 6.4Hz), il.68(lH， d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd for C24H3。N40 ： C, 73.81 ； H, 7.74 ; N, 14.35(1). Found : C， 73.74 ； H, 7.86 ； N, 14.41(¾)：. ·
HR-MS (m/z) ： 362.2102 (-0.5mmu).
《実施例 24の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, ό· ) ： 0.97(6Η, t, J = 7.3Hz), 1.81 - 1.88(2H, m),
3.46- 3.50(2H, m)， 7.01(1H, s), 7.50- 7.59(4H, m), 7.84(1H, s),
8.03- 8.06(2H, m), 8.37(1H, dd, J = 8.3, l.OHz), 8.54(1H, dd,
J 二 7.3, l.OHz), 11.15(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N40 - 2/5H20 ： C， 72.00 ； H, 7.57 ； N，
14.60(50.
Found ： C， 71.88 ； H, 7.62 ； N， 14.
HR-MS (m/z) ： 376.2281 ( + 1.8mmu). 《実施例 25の化合物》
1H-NMR(DMS0-d63 δ ) ： 1.69 - 1.72(4H, m), 2.53 - 2.56(4H, m)5 2.78(2H, t， J = 6.9Hz), 3.58(2H, q, J = 6.4Hz), 7.05(1H, s), 7.50 - 7.59(5H, m), 7.84(1H, d， J 二 4.9Hz), 8.05 - 8.07(2H, ) , 8.44(1H, dd, J 二 8.3, 1.5Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.0Hz), 11.14(1H, d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H24N40 - 1/3H20 ： C, 72.11 ； H, 6.78 ； N, 15.29(50.
Found ： C， 72.22 ； H, 6.68 ； N, 15.12(%).
HR-MS (m/z) ： 360.1962 ( + 1.2匪 u).
《実施例 26の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.35 - 1.45(2H, m)， 1.49 - 1.55(4H, m),
2.64(2H, t, J = 6.9Hz), 3.55(2H, q, J = 6.4Hz), 7.06'(1H, s)，.
7.42(1H, t， J = 4.9Hz), 7.50 - 7.59(4H, m), 7.83(1H, d, J = 4.4Hz),
8.06(2H, d， J = 6.8Hz), 8·41.(1Η， dd, J = 8.3, 1.5Hz) 5 8.53( 1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 11.13(1H5 d， J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H26N40 · 1/2H20 ： C, 72.04 ； H, 7.10 ； N,
Figure imgf000084_0001
Found ： C， 72.12 ； H, 6.94 ； N, 14.65(50.
HR-MS (m/z) ： 374.2150 (+4.4mmu).
《実施例 27の化合物》
-丽 R(MS0- d6, δ" ) ： 2.69(2Η, t, J = 6.9Hz), 3.56— 3·61(6Η, m), 7.07(1H5 s), 7.43(1H, t, J = 4.9Hz), 7.52- 7.59(4H, m)3 7.82(1H, d， J二 4.4Hz), 8.06- 8.08(2H, m), 8.43(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.0Hz), 11.12(1H3 d, J = 4.9Hz). Anal. Calcd. for C22H24N402 · 2/5H20 C, 68.87 ； H, 6.31 N, 14.60(¾).
Found ： C, 68.92 ； H, 6.49 ； N, 14,
HR-MS (m/z) ： 376.1917 ( + 1.8mmu).
《実施例 28の化合物》
-丽 R(DMS0_d6， ό" ) ： 0.97(3H, t, J = 7.3Hz), 1.41 - 1.50(2H, m), 1.68 - 1.76(2H, m), 3.38 - 3.47(2H3 m), 7.00(1H, s), 7.50 - 7.59(5H, m)3 7.82( 1H, d, J = 4.4Hz)3 8.04- 8.06( 2H, m), 8.48(1H, dd, J = 8.3,1.5Hz), 8.53(1H, dd, J二 7.3, 1.0Hz), 11.15(1H, d, J 二 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C20H21N30 · 1/3H20 ： C, 73.82 ； H, 6.71 ； N, 12.91(%).
Found : G, 73.86 ； H, 6.58 ； N, 12.88(.¾).
HR-MS (m/z) ： 319.1695 ( + 1.0mmu).
《実施例 29の化合物》
iH- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 1.71(4H, s), 2.56(4H, s), 2.78(2H, t, J = 6.8Hz), 3.54- 3.57(2H, m), 3.85(3H, s)， 7.00(1H, s), 7.11(2H, d, J = 8.8Hz), 7.43(1H, d, J = 5.4Hz)3 7.50(1H, d, J = 8.3Hz), 7.82(1H5 d, J = 4.9Hz), 8.02(2H, d, J = 8.3Hz), 8.40(1H, d, J = 8.3Hz), 8.52(1H, d, J 二 7.3Hz), 11.17(1H, d, J = 4.9Hz). Anal. Calcd. for C23H26N402 · 1/5H20 ： C, 70.10 ； H, 6.75 ； N, 14.22(%).
Found ： C, 70.14 ； H， 6.90 ； N, 14.17(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 391.2122 (-1.2mmu) . 《実施例 30の化合物》
NMR(DMS0- ， δ ) ： 1.71(4H, t, J = 2.9Hz), 2.56(4H3 s)， 2.78(2H, t, J = 6.9Hz), 3.56 - 3.59(2H, m), 3.86(3H, s), 7.04(1H, s), 7.09(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.46- 7.55(3H, m), 7.58(1H， t, J = 1.5Hz), 7.64(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.88(1H} d, J = 4.9Hz), 8.42— 8.44(1H, m), 8.53(1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 11.14(1H, d3 J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H26N402 - 1/3H20 ： C, 69.67 ; H, 6.78 ； N, 14.13(%).
Found ： C, 69.61 ； Η,' 6.83 ； N, 13.92(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 391.2167 (+3.3mmu).
《実施例 31の化合物》
^ - NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.71(4H3 s), 2.56(4H， s)， 2.78('2H, t, J = 6.8Hz), 3.53- 3.56(2H, m), 6·92(2Η， d, J = 8.3Hz), 6.96(1H, s), 7.30- 7.40(lH3 m), 7.48(1H, t, J = 8.3Hz)， 7.78(1Ή, d, J二 4.9Hz), 7.9K2H, d, J = 8.8Hz), 8.39(1H, d， J二 8.3Hz), 8.50(1H, d, J = 6.4Hz), 9.87(1H} s), 11.24(1H, d, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 377.1985 (+0.7mmu).
《実施例 32の化合物》
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 1.71(4H, t, J = 3.4Hz), 2.55(4H, s), 2.77(2H, t， J = 6.8Hz), 3.56(2H， t, J = 6.3Hz), 6.91(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 6.95(1H, s), 7.34(1H, t， J = 7.8Hz), 7.42- 7.54(4H, m)， 7.83(1H, d, J 二 4.9Hz)， 8.42- 8.44(1H, m), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 9.70(1H, s), 11.15(1H， d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H24N402 - 1/2H20 ： C, 68.55 ； H， 6.54 ； N, 14.54(%).
Found ： C， 68.57 ； H， 6.44 ； N， 14.44(%).
HR-MS (m/z) ： 376.1911 (+1.2匪 u).
《実施例 33の化合物》
-匪 R(題 SO- d6, δ ) ： 1.7K4H, t, J 二 3.4Hz), 2.51(4H, s), 2.79(2H, t, J 二 6.9Hz), 3.55 - 3.60(2H, m), 7.04(1H5 s), 7.52 -7.56(2H5 m), 7.76(2H, d, J = 8.3Hz), 7.82(1H, d, J = 4.4Hz), 8.0K2H, d, J = 8.8Hz), 8.44(1H， d， J = 7.3Hz), 8.52(1H, dd， J 二 7.3, 1.5Hz), 10.89(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H23BrN40 · 1/3H20 ： C, 59.33 ； H, 5.31 ； N, 12.58(%).
Found ： C, 59.37 ； H， 5.17 ； N， 12.42(%).
HR-MS (m/z) ： 438.1G55 (-O.lmmu).
《実施例 34の化合物》 .
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 1.70(4H, t, J = 3.4Hz)， 2.55(4H3 s), 2.79(2H, t, J= 6·9Ηζ)， 3.58- 3.62(2H, m), 7.15(1H, s)， 7.58(1H, t， J = 7.8Hz), 7.64(1H， t, J 二 5.4Hz), 7.85(1H, d, J = 4.4Hz), 8.32(2H, d, J = 9.3Hz)， 8.40(2H, d， J = 8.8Hz), 8.47(1H} dd, J = 8.8, 1.5Hz), 8.53(1H, dd, J 二 7.3, 1.5Hz), 10.68(1H3 d, J 二 4.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 406.1894 ( + 1.5醒） .
《実施例 35の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.7K4H, t, J = 3.4Hz), 2.56(4H, s), 2.79(2H3 t, J = 6.9Hz), 3.61(2H, q, J = 5.4Hz), 7.17(1H, s)， 7.55 — 7.63(2H， m)3 7.84- 7.91 (2H, m), 8.36(1H， dd, J = 7.8, 1.5Hz), 8.47(1H, d， J = 8.3Hz), 8·51— 8.54(2Η, m)， 8.83(1H, t, J二 1.5Hz) 10.65(1H, d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H23N503 · 1/3H20 ： C， 64.22 ； H, 5.80 ； N3 17.02(%).
Found ： C, 64.46 ； H, 5.90 ； N, 16.73(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 406.1860 (- 1.9匪 u).
《実施例 36の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 1.70(4H, s), 2.55(4H3 s), 2.78(2H, t, J 二 6.9Hz), 3.57— 3.60(2H, m), 7.07(1Η, s)， 7.51 - 7.56( 1H, m), 7.60- 7.67(lH, m), 7.83(1H, d, J 二 3.9Hz), 7.93— 7.96( 1H, m) , 8.10-8.16(1H, m), 8.44(1H, d, J = 8.3Hz), 8.49- 8.51 ( 1H, m), 10.73(1H, d, J = 4.4Hz).= ,
Anal. Calcd. for C22H22F2N40 ： C, 66.65 ； H, 5,59 ； N, 14.13(¾). Found ： C， 66.35 ； H, 5.87 ； N, 14.31(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 397.1864 (+2.4mmu).
《実施例 37の化合物》
^ - NMR(DMS0_d6, δ ) ： 1·72(4Η, s), 2.58(4H3 s)， 2.80(2H, t, J = 6.9Hz), 3.55- 3.65(2H, m)3 3.94(3H} s), 6.55(1H, s), 7.02(1H, s)， 7.38(1H, t， J = 4.9Hz), 7.49- 7.57(3H, m), 7.82(1H3 d, J = 2.4Hz), 7.91(1H, d, J = 4.4Hz), 8.02(1H, d, J = 6.8Hz), 8.15(1H, d, J = 2.9Hz), 8.62(1H, s), 11.21(1H, d, J = 4.4Hz). HR-MS (m/z) ： 390.2053 (-0.3龍 u). 《実施例 38の化合物》
-丽 R(DMS0- d6， δ ) ： 1.68— 1·78(4Η, m), 2.51(3H} s), 2.53(4H, s), 2.79(2H, t, J 二 6.9Hz), 3.41 - 3.59(2H} m)， 7.01(1H, s), 7.38(1H5 t, J二 5.4Hz), 7.48- 7.57( 3H, ) , 7.80(1H, d， J二 4.4Hz)， 8.03- 8.05(2H, m)， 8.25(1H， s), 8.38(1H, d， J = 2.0Hz), 11.16(1H, d， J 二 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C23H26N40 · 1/4H20 ： C， 72.89 ； H, 7.05 ； N, 14.78(%).
Found ： C， 72.84 ； H, 7.05 ； N, 14.78(¾).
HE-MS (m/z) ： 374.2122 (+1.6mmu).
《実施例 39の化合物》
-丽 R(DMS0 - d6， δ ) ： 1.7K4H, t, J = 3.4Hz), 2.56(4H, s)，
2.78(2H, t, J 二 6.9Hz), 3.55 - 3.60(2H, m), 7.08(1H， s), 7,52
- 7.63(4H, m)5^ 8.02 - 8.07(3H, m), 8.41(1H, d, J = 2.4Hz),
8.63(1H, d, J = 2.4Hz), 11.01(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H23C1N40 ： C, 66.91 ； H, 5.87 ； N, 14.19(¾).
Found ： C, 66.71 ； H, 5.87 ； N, 14.04(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 395.1609 (- 2.9匪 u).
《実施例 40の化合物》
^ - NMR(MS0- d δ ) ： 1.69- 1.71(4H, m), 2.56(4H, s), 2.78(2Η, t, J - 6.9Hz), 3.55 - 3.60(2H, m), 7.07(1H, s), 7.44(1H, t, J = 5.4Hz), 7.50- 7.59(3H, m), 8.04— 8.06(2H， m), 8.29(1H, dd, J = 9.2, 2.9Hz), 8.34(1H, dd, J = 9.8, 2.9Hz), 11.09(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H23FN40 - 1/5H20 ： C, 69.16 ； H, 6.17 ； N， 14.66(%).
Found ： C, 69.27 ； H, 6.02 ； N, 14.65(%).
HR- FAB+ (m/z) ： 379.1940 (+0.6mmu).
《実施例 41 の化合物》
丄11 -丽 β (匪 S0_d6, δ ) ： 1.7K4H, s), 2.57(4H, s)， 2·78(2Η, t， J 二 6.4Hz), 3.57(2H, q, J 二 6.4Hz), 3.85(3H, s)， 7.02(1H, s), 7.1K2H, d, J = 8.8Hz), 7.37(1H3 t, J 二 4.9Hz), 8.01(2H, d, J = 8.8Hz), 8.04(1H, d, J二 5.4Hz), 8.25— 8.33(2H， m), 11.1.5(1H, d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H25FN402 - 2/5H20 ： C, 66.46 ； H, 6.26 ; N, 13.48(%).
Found ： C, 66.45 ； H， 6.12 ； N, 13.43(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 409.2039 (-O.lmmu).
《実施例 42の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.71(4Η3 m), 2.55(4H, s), 2.77(2H3 t, J = 6.9Hz)， 3.55(2H, q, J = 6.4Hz), 6.92(2H, d, J = 8.3Hz), 6.98(1H, s), 7.33(1H, t, J二 4.9Hz)， 7.91(2H, d, J = 8.8Hz), 8.00(1H, d, J 二 4.9Hz), 8.24-8.3K2H, m), 9.90(1H, s), 11.21(1H, d, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 395.1864 (-1.9匪 u).
《実施例 43の化合物》
- NMR(DMS0 - , δ ) ： 1.69- 1.72(4H, m), 2.55(4H, s), 2.77(2H, t, J = 6.9Hz), 3.55(2H, q, J = 5.9Hz), 6.91(1H, dd， J = 7.3, 1.5Hz) 6.97(1H, s), 7.34(1H3 t, J = 7.8Hz), 7.40- 7.45(3H, m), 8.05(1H3 d, J = 4.4Hz), 8.27- 8.35(2H5 m)， 9.70(1H3 s), 11.11(1H, d, J 二 4.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 395.1905 (+2.2mmu).
《実施例 44の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.7K4H, s)， 2.55(4H, s), 2.78(2H, t, J = 6.9Hz), 3.58(2H, q, J = 6.4Hz), 7.09(1H, s), 7.45(1H, s), 7.63(1H, dd, J = 8.8, 8.6Hz), 7.93(1H5 s), 8.05(1H, s)， 8.13(1H, t, J = 8.3Hz), 8.25(1H, dd， J 二 9.3, 2.9Hz), 8.34(1H} dd, J = 9.8, 2.9Hz), 10.68(1H, d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H21F3N40 ： C， 63.76 ； H, 5.11 ； N, 13.52(%). Found ： C, 63.50 ； H, 5.16 ； N, 13.65(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 415.1774 (+2.8mmu).
《実施例 45の化合物》 ： -丽 R(DMS0- dfi, δ ) ： 3.50 - 3.60(2H, m), 3.65 -.3·75(2Η， m), 4.90(1Η, s), 7.07(1Η3 s), 7.53- 7.58(4Η, m), 8.05(1Η, d, J = 7.3Hz), 8.45(1H, d, J = 8.8Hz), 8.53(1H, d, J= 6.8Hz)3 11,14(1H, s).
Anal. Calcd. for C18H17N302 · 1/2H20 ： C, 68.34 ； H， 5.74 ； N， 13.28(%).
Found ： C, 68.30 ； H, 5.66 ； N, 13.16(¾).
HR-MS (m/z) ： 307.1335 (+1.4匪 u).
《実施例 46の化合物》
1H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.30(3Η， d, J = 6.4Hz), 3.46- 3.52(1Η, m), 3.60— 3.65( 1H, m), 3.99— 4.06(lH， m), 4.89(1H, d, J = 5.9Hz), 7.07(1H3 d, J= 8.3Hz), 7.09(1H, s), 7.50- 7.59(4H, m), 7.83(1H, d, J = 4.4Hz), 8.04 - 8.06(2H, m), 8.54(2H, d, J = 7.3Hz)， 11.16(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H19N302 - 1/10H20 ： C, 70.61 ； H， 5.99 ； N, 13.00(%).
Found ： C, 70.58 ； H， 5.95 ； N， 13.04(%).
HR-MS (m/z) ： 321.1479 (+0.1mmu).
《実施例 47の化合物》
-丽 R (丽 SO- d6, ό· ) ： 3.67(4Η, t， J = 5.9Hz), 3.91 - 3.95( 1H, m), 4.87(2H3 t, J = 5.9Hz), 6.96(1H, d, J二 7.8Hz), 7.13(1H, s), 7.50 -7.59(4H, m)， 7.83(1H, d, J = 4.4Hz), 8.04(2H， d, J = 7.3Hz), 8.51(1H, d， J = 8.8Hz), 8.54(1H, d, J = 7.3Hz), 11.16(1H, d, J 二 4.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 337.1443 (+1.6mmu).
《実施例 48の化合物》
^ -匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.43(3H3 s), 3.64- 3.68(2H, m)， 3.72- 3.76(1H, m), 5.15(2H， t, J = 5.9Hz), 6.34(1H, s)， 7.35(1H, s), 7.53- 7.60(4H, m), 7.84(1H, d, J = 4.4Hz), 7.98- 8.00(2H, m), 8.35(1H, d, J = 8.3Hz), 8.54(1H, dd， J = 7.3, 1.0Hz), 11.07(1H, d, J = 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C20H21N303 · H20： C, 65.03； H, 6.28； N， 11.37(%). Found ： C, 64.75 ； H, 6.09 ； N, 11.23(50.
HR-MS (m/z) ： 351.1585 (+0.2mmu). 《実施例 49の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 1.87— 1·92(2Η, m), 3·51(2Η, q, J二 6.4Hz)3 3.58(2H, q, J = 5.9Hz), 4,66(1H, d, J - 4.9Hz), 7.04(1H, s), 7.50 - 7.59(5H, m), 7.83(1H, d, J = 4.4Hz)3 8.04 - 8.06(2H, m) , 8.45(1H, dd, J 二 8.3, 1.0Hz), 8.53(1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 11.15UH, d, J = 4.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 321.1502 (+2.4mmu).
《実施例 50の化合物》
-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 3.63— 3.69(4Η, m), 3.87(3Η} s), 3.91— 3.96(1H, m), 4.85(2H, t, J = 5.9Hz), 6.95(1H, d, J二 8.3Hz), 7.10(1H, dd ' J = 8.3， 2.4Hz)3 7.12(1H, s), 7.46- 7.57(3H, m)i 7.62(1H, d, J二 7.8Hz), 7.88(1H} d， J = 4.9Hz), 8.50- 8.55(2H, m), 11.16(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C2()H21N304 · 1/4H20 ： . C, 64.59 ； Η，' 5.83 ； N， 11.30(%).
Found ： C, 64.49 ； H, 5.83 ； N， 11.57(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 368.1625 (+1.5mmu).
《実施例 51の化合物》
-匪 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.64- 3.67(4H, m)， 3 · 85— 3 · 95( 1H， m)， 4.86(2H, t， J二 5,9Hz), 6.90— 6.95 (2H, m), 7.04(1H3 s), 7.35(1H, t, J = 7.8Hz), 7.41-7.45(2H, m), 7.55(1H, t, J = 7.8Hz), 7.83(1H, d, J = 5.4Hz), 8.49- 8.55(2H, m), 9.70(1Η, s), 11.16(1H, d, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 354.1474 (+2.0mmu). 《実施例 52の化合物》
-匪 R(DMS0- d6， δ ) ： 3·66(4Η， t, J二 5.9Hz), 3.80- 3.90( 1H, m)， 4.83(2H, t, J = 5.9Hz), 6.83(1H, d, J = 7.8Hz), 6.93(2H, d, J 二 8.3Hz), 7.04(1H, s), 7.48(1H, t， J 二 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 4.9Hz), 7.90(2H, d, J = 8.3Hz)3 8.45- 8.47(1H, in), 8.50— 8.52( 1H, m), 9.86(1H, s)， 11.24(1H, d， J 二 4.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 354.1421 (-3.3mmu).
《実施例 53の化合物》
-丽 R(MS0- d6, δ ) ： 3.60 - 3.69(4Η, m)， 3.87 - 3.92( 1Η, m), 4.8K2H, t，. J = 5.9Hz)， 6.82(1H， d, J = 8.3Hz), 6.93(2H, d， J = 8.8Hz), 7.05(1H, s)， 7.89(2H, d， J = 8.3Hz)， 7.99(1H, d, J 二 4.4Hz), 8.26(1H, dd, J = 9.8， 2.9Hz), 8.39(1H, dd, J 二 10.3, 2.9Hz), 9.88(1H, s), 11.22(1H, d, J 二 4,4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 383.1369 (+1.3mmu).
《実施例 54の化合物》
匪 Il(DMS0 - d6, δ ) ： 3.62 - 3.73(4H, m), 4.00 - 4.05( 1H, m), 4.83(2H3 t， J = 5.9Hz), 7.08(1H， d, J = 8.3Hz), 7.25(1H, s)， 7.57(1H, t, J = 8.3Hz), 7.85 - 7.89(2H3 m), 8.35- 8.38(1H, m), 8.50 - 8.56(3H5 m), 8.81(1H, t, J = 2.0Hz), 10.67(1H, d, J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C19H18N405 ： C， 59.68 ； H, 4.74 ； N, 14.65(%). Found ： C, 59.44 ； H, 4.77 ； N, 14.54(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 383.1389 (+3.4mmu) . 《実施例 55の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.63- 3.67(4H, m), 3.85(3H, s), 3.90- 4.00(1H, m), 4.82(2H, t， J = 5.9Hz), 6.86(1H, d， J = 7.8Hz)， 7.09(1H, s), 7.12(2H, d, J 二 8.8Hz), 7.99(2H, d， J = 8.8Hz)3 8.03(1H, d， J二 4.4Hz), 8.27(1H, dd, J二 9.8, 3.4Hz), 8.42(1H, dd, J = 10.3， 3.4Hz), 11.16(1H， d, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 386.1544 (+2.8mmu).
《実施例 56の化合物〉〉
1H-NMR(DMSO-d6J δ ) ： 3.60 - 3.70(4H, m), 3.87 - 3.92( 1H, m)， 4.84(2H, t, J = 5.9Hz)} 6.91(2H, d, J二 7.8Hz), 7.06(1H, s)， 7.33 -7.44(3H5.m), 8.04(1H， d5- J = 4.9Hz)} 8.30(1H, dd, J. = 9.8， 2.9Hz), 8.43(1H} dd, J = 10.3, 3.4Hz), 9.71(lH，' s), 11.13(1Η, d, J ヒ 4.9Hz).
Anal. Calcd. for CigH18FN304 - 1/4H20 ： C, 60.71 ； H, 4.96 ; N, 11.18(%).
Found ： C, 60.68 ； H, 5.00 ； N, 11.17(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 372.1371 (+1.2mmu).
《実施例 57の化合物》
H- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 3.60 - 3.69(4H, m), 3.87- 3.92(1H, m)，
4.82(2H, t， J = 5.9Hz), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.93(2H, d, J
= 8.8Hz), 7.05(1H, s), 7.89(2H, d, J = 8.8Hz), 7.99(1H, d, J =
4.9Hz), 8.26(1H， dd, J = 9.3, 2.9Hz), 8.39(1H， dd, J = 10.3,
2·9Ηζ), 9.88(1H, s)， 11.22(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H18FN304. 2/3H20 ： C, 59.53 ； H， 5.08 ； N,
10·96(%). Found ： C, 59.39 ； H， 4.97 ； N, 10.86(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 372.1356 (-0.4mmu).
《実施例 58の化合物》
-丽 R(DMS0- d6, δ ) ： 3.62— 3·70(4Η, m)， 3.90 - 4.10( 1H5 m) , 4.82(2H, t, J 二 5.9Hz), 7.06(1H, d, J = 7.8Hz), 7.24(1H, s), 8.03(1H, d， J = 3.9Hz), 8.27- 8.30(3H, m), 8.40(2H, d, J = 8.8Hz) 8.47(1H， dd, J 二 10.3, 2.9Hz), 10.63(1H, d, J = 3.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1261 (+0.0mmu). く実施例 59 > . 2- (4 -アミ ノ フヱ二ル）- 4- (1， 3-ジヒ ドロキシプロパ ン- 2-ィル）ァミ ノキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ：ド
Figure imgf000096_0001
実施例 53の化合物（1.00g， 2.62mmol)のメ夕ノール一Ν,Ν-ジメチ ルァセ トアミ ド（1 : 1、 30mL)懸濁液に、 10°パラジウム一炭素（lOOmg) を加え、 水素気流下（常圧）、 室温にて 3時間撹拌した。 セライ トを 用いて、 触媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をクロマ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル一メ夕ノール =10： 1 ]に付し、 淡黄色粉末の表題化合物を 212mg得た。 収率 23%。
1H-NMR(DMSO-d6, δ ) ： 3.65(4H, t, J = 5.9Hz), 3.60— 3· 90( 1Η, m), 4.83(2H, t, J = 5.9Hz), 5.56(2H, s), 6.68- 6.73(3H, m), 6.99(1H, s), 7.43(1H, d, J = 7.8Hz), 7.76- 7.79(3H, m), 8.40- 8.42(1H, m), 8.48— 8.49( 1H， m), 11.39(1H, d， J 二 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 353.1608 (-0.5mmu). く実施例 60 > 2- (4-ァミノフヱ二ル）- 4_(1，3-ジヒ ドロキシプロパ ン- 2-ィル）ァミノ - 6-フルォロキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000097_0001
実施例 58の化合物（2.45g, 6.12mmol)を用い、 実施例 56 と同様の 方法により、 黄褐色粉末の表題化合物を 1.62g得た。 収率 71'%。 ' 丽 R(DMS0 d6, δ ) ： 3.59— 3.69(4H, m)， 3.85 - 3.89( 1H， m), 4.81(2H5 t， J = 5.9Hz), 5.58(2H， s), 6.68- 6.73(3H3 m), 7.00(1H, s), 7.76(2H, d, J = 8.8Hz), 7.98(1H, d, J = 4.9Hz), 8.24(1H, dd， J二 9.8, 2.9Hz), 8.34(1H, dd, J = 10.3, 2.9Hz)} 11.38(1H, d, J 二 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 371.1547 (- 0.5mmu). く実施例 61 > 4-(2-クロロエ トキシ） -2-(4-ト リフルォロメチルフエ ニル）キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド
Figure imgf000098_0001
参考例 72の化合物（400mg, 1.20mmol)および 1_ブロモ -2-クロロェ タン（120pL， 1.44mmol)を用い、 実施例 5 と同様の方法により、 無 色粉末の表題化合物を 136mg得た。 収率 29%。
Figure imgf000098_0002
4.9Hz), 7.73 - 7.77(2H, m), 7.97 - 7.99(3H, m)， 8.37 - 8.42(3H, m)， 8.57 - 8.59(lH, m), 10.15(1H, d, J = 3.7Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 395.0763 (-l . lmmu). く実施例 62 > 2-(4-ビフェニル）-4-(2-クロロエ トキシ）キノ リ ン -8· カルボン酸アミ ド . · ■ .
Figure imgf000098_0003
参考例 73の化合物（493mg, 1.45mmol)および 1-ブロモ -2-クロロェ タン（145pL, 1.74mmol)を用い、 実施例 5 と同様の方法により、 無 色粉末の表題化合物を 269mg得た。 収率 46%。
!H-NMRiDMSO-de, δ) ： 4.18(2H， t, J = 4.9Hz), 4.78(2H, t， J = 4.9Hz), 7.42(1H, t, J = 7.3Hz), 7.52(2H, t, J二 7.9Hz), 7.70(lH, t, J 二 7.9Hz), 7.74(1H, s), 7.79(lH, d, J = 7.9.Hz), 7.90(lH, d， J = 8.6Hz), 8.00(1H, d, J = 4.3Hz), 8.27(lH, d, J = 8.6Hz), 8.39(1H， dd, J = 7.9, 1.2Hz)， 8.59(1H, dd, J 二 7.3, 1.2Hz)， 10.48(lH, d, J 4.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 395.0763 (-l . lmmu). く実施例 63〜68 > 実施例 61 または実施例 62 の化合物を用い、 実施例 13と同様の方法により、 下記表 1 7記載の化合物を得た。
[表 1 7 ] 実施例 R R7 実施例 R R7
63 CF3 pyrrolidin-l-yl 66 Ph pyrrolidin-l-yl
64 CF3 NEt2 67 Ph 4 phenylpiperazin - l—yl
65 CF3 N(Me)CH2Ph .68 Ph N( e)Bu
Figure imgf000099_0001
《実施例 63の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ) ： 1.69— 1.72(4H, m), 2.60— 2, 63(4H, m), 3.00(2H, t J = 5.5Hz), 4.56(2H, t, J = 5.5Hz), 7.69- 7.73(2H, m), 7.95 - 7.97(3H, m) , 8.35 - 8.38(3H, m)， 8· 56(1Η, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 10.20(1H, d, J = 3.7Hz).
Anal. Calcd for C23H22F3N302： C, 64.33； H, 5.16； N, 9.78.
Found： C, 64.19； H 5.12； N 9.93.
HR-FAB+ (m/z) ： 430.1758 (+1.6mmu) .
《実施例 64の化合物》
1H-NMR(DMSO-d6 δ) ： 1.03(6H, t, J = 7.3Hz), 2.63(4H, q, J = 7.3Hz), 3.00(2H, t; J = 5.5Hz), 4.5l(2H, t, J = 5.5Hz)， 7.72(2H, t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, s)， 7.96 - 7.98(3H, m), 8.35 - 8.40(3H, m), 8.57(1H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 10.2 l(lH, d, J = 3.7Hz) .
Anal. Calcd for C23H24F3N302 · 3/10H2O ： C, 63.24； H, 5.68 ； N,
9.62.
Found： C, 63.21； H, 5.52； N, 9.64.
HR-FAB+ (m/z) ： 432.1866 (-3.3mmu).
《実施例 65の化合物》
Figure imgf000100_0001
5.5Hz), 3.65(2H, s)， 4.59(2H， t, J 二 5.5Hz), 7.24 - 7.36(5H, m), 7.71 - 7.75(2H, m)， 7.96 - 7.98(3H, m), 8.34- 8.38(3H, m), 8.58(1H, dd, J二 7.3, 1.2Hz), 10.21(1H, d, J = 3.7Hz).
Anal. Calcd for C2VH24F3N302 · 1/4H20 ： C, 67.00 ； H, 5.10 ； Ns 8.68.
Found： C， 66.97； H, 4.98； N, 8.68.
HR-FAB+ (m/z) : 480.19009 (+1.0mmu).
《実施例 66の化合物》
Figure imgf000100_0002
δ) ： 1.71 - 1.73(4H, m), 2.62 - 2.63(4H, m)， 3.02(2H, t, J = 5.5Hz), 4.58(2H, t, J = 5.5Hz), 7.43(lH, t, J 二 7.3Hz), 7.53(2H, t， J = 7.3Hz), 7.69(lH, t, J = 7.3Hz), 7.73(lH, s)， 7.80(1H， d, J = 7.9Hz), 7.9l(lH, d, J = 8.6Hz), 8,00(1H, d, J = 4.3Hz), 8.28(1H, d, J = 8.6Hz), 8.37(lH, d， J = 6.7Hz), 8· 59(1Η， d, J = 7.3Hz), 10.54(1H， d, J = 4.3Hz).
Anal. Calcd for C28H27N302： C, 76.86； H, 6.22； N， 9.60.
Found： C, 76.81； H， 6.25； N, 9.68.
HR-FAB+ (m/z) ： 438.2185 (+0.4mmu). 《実施例 67の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ) ： 2.76(4H, t, J = 4.9Hz), 3.02(2H， t， J 二 5.5Hz), 4.65(2H， t， J二 5.5Hz), 6.77(lH, t， J = 7.3Hz), 6.94(2H, d, J二 7.9Hz), 7.18-7.22(2H, m), 7.41 - 7.45(1H, m)， 7.53(2H, t, J = 7.3Hz), 7.70(1H, t， J二 7.3Hz), 7.77- 7.82(3H, m)， 7.90 - 7.92(2H, m), 8.01(1H, d， J = 4.3Hz), 8.28- 8.3l(2H, m), 8.39(lH, dd, J二 8.6, 1.8Hz), 8.60(1H, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 10.55(lH, d， J二 4.9Hz).
Anal. Calcd for C28H27N302 · 1/4H20： C, 76.59； H, 6.14； N, 10.51. Found： C, 76.57； H, 6.19； N， 10.74.
HR-MS (m/z) : 528.2517 (-0.8mmu).
《実施例 68の化合物》
1H-NMR(DMSO-d6, δ) ： 0.87(3H, t, J = 7.3Hz), 1.28- 1.34(2H, m), 1.41- 1.47(2H, m), 2.33(3H, s), 2.47(2H, t, J二 7.3Hz), 2.93(2H, t, J = 5.5Hz), 4.56(2H, t， J = 5.5Hz), 7.43(1H, t, J = 7.3Hz), 7.53(2H, t, J = 7.9Hz), 7.68(1H, t， J = 7.9Hz), 7.73(1H, s), 7.80- 7.82(lH, m)， 7.91(2H, d, J = 8.6Hz), 8.0l(lH, d， J = 4.3Hz), 8.29(2H, d, J = 7.9Hz), 8.36(1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 8.60(lH, dd, J = 7.3, 1.8Hz), 10.55(1H, d, J = 4.3Hz).
Anal. Calcd for C29H31N302 ： C， 76.79； H， 689； N， 9.26.
Found： C, 76.59； H， 6.96； N, 9.36.
HR-FAB+ (m/z) ： 454.2525 (+3.1mmu). く実施例 69〜82> 実施例 21 と同様の方法により、 下記表 1 8記 載の化合物を得た。 [表 1 8 ]
Figure imgf000102_0001
73 Ph - 4 - Ph H (CH2)2OMe
74 Ph- 4 - Ph H (CH2)2Ph
75 Ph- 4 - Ph H CH2-(cyclohexyl)
76 Ph- , ,5-(Olvle;3 H (し Η2)2 Pyrrolidin— 1一 yl)
77 Ph-3,4,5-(OMe)3 H CH(CH2OH)2
78 2-nap thyl H (CH2)2 - (pyrrolidin- 1-yl).
79 2-naphthyl H CH(CH2OH)2
80 2-thienyl H (し ri )2—、pyrroiidin— 1— yl)
81 2-thienyl H CH(CH2OH)2 .
. 82 Ph CI CH(CH2OH)2
《実施例 69の化合物》
Figure imgf000102_0002
6.7Hz), 3.59(2H, q, J = 6.7Hz), 7.1 l(lH, s)， 7.55 - 7.6l(2H, m)， 7.83(1H d， J 二 4.4Hz), 7.92(2H, d, J 二 7.9Hz), 8.26(2H, d, J = 7.9Hz), 8.46(1H， d， J = 7.9Hz), 8.53(1H, d, J = 7.3Hz)， 10.83(lH, d, J = 4.3Hz).
HR-MS (m/z) ： 402.1110 (-2.5mmu).
《実施例 70の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ) ： 3.65 - 3.69(4H, m), 3.90— 4.00(1H, m), 4.85(2H, t， J = 5.5Hz), 7.06(lH, d, J = 7.9Hz), 7.19(lH, s)， 7.57(1H, t， J = 7.9Hz), 7.82(1H， d， J = 4.9Hz), 7.93(2H, d， J = 7.9Hz), 8.24(2H, d, J= 7.9Hz), 8.54(2H, d， J = 7.9Hz), 10.85(1H, d， J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 406.1367 (-l.lmmu).
《実施例 71の化合物》
O-NMRiDMSO-de, δ) ： 1.68— 1.72(4H, m), 2.54- 2.55(4H, m)， 2.78(2H, t， J二 6.7Hz), 3.56 - 3.6l(2H, m), 7.09(1H， s), 7.40(lH, t， J二 7.3Hz), 7.49- 7.55(4H, m)， 7.76- 7.78(2H, m)， 7.84- 7.86(3H, m), 8.15(2H, d, J二 7.9Hz)， 8.43(lH, dd, J = 8.6, 1.2Hz), 8.53(lH, d， J = 7.3, 1.8Hz), 11.12(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcdfor C28H28N40 · l/10H2O： C，.76.72； H， 6.48； N, 12.78. Found： C, 76.60； H, 6.56； N， 12.66.
HR-FAB+ (m/z) ： 437.2327 (-1.4mmu).
《実施例 72の化合物》
1H-NMR(DMSO-d6, δ) ： 3.67(4H, s), 3.91 - 3.98(lH, m), 4·86(2Η, s)， 6.96(1H, d, J= 7.9Hz), 7.18(1H， s), 7.4l(lH, t, J = 7.3Hz), 7.49 -7.55(3H, m), 7.76 - 7.78(2H, m)， 7.85- 7.87(3H, m), 8.13(2H, d， J = 8.6Hz), 8.50- 8.55(2H, m), 11.13(1H， d， J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 414.1792 (-2.6mmu).
《実施例 73の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ)： 3.68(4H, d， J = 1.8Hz), 7.40- 7.44(lH, m), 7.50-7.56(3H, m), 7.6l(lH, s), 7.77- 7.79(2H, m), 7.85- 7.88(3H, m)， 8.17(2H, d, J = 8.6Hz)， 8.48(1H， dd, J = 7.9， 1.2Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 11.12(1H, d, J = 4.9Hz). Anal. Calcd for C25H23N302 · 3/10H2O ： C, 74.54 ； H, 5.90 ； N, 10.43.
Found： C, 74.50； H, 5.90； N, 10.41.
HE-FAB+ (m/z) ： 398.1888 (+2.0mmu).
《実施例 74の化合物》
Figure imgf000104_0001
7.3Hz) , 3.70 - 3.75(2H, m), 7.10(1H, s), 7.21 - 7.24(1H, m), 7.31 - 7.40(4H; m)， 7.43(lH; d， J二 7.3Hz)， 7.50 - 7.56(3H, m)， 7.65(lH, t, J = 5.5Hz), 7.78(2H, d, J = 7.3Hz)， 7.85 - 7.87(3H, m)， 8.15(2H, d, J = 7.9Hz), 8.46(1H, dd, J = 8.6, 1.2Hz), 8.54(1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), Γ1· 12(1Η, d, J = 4.9Hz)..
Anal. Calcd for C25H23N302 · 1/3H20： C, 80.15； H, 5.75； N， 9.35. Found： C, 80.16； H, 5.84； N, 9.61. .
HR-FAB+ (m/z) ： 444.2076 (+0.1mmu).
《実施例 75の化合物》
1H-NMR(DMSO-de， δ) ： 0.95 - 1.10(2H, m)， 1.15 - 1.30(3H; m), 1.60— 1.75(3H, m)， 1.80 - 1.90(3H, m)， 7.04(lH, s), 7.40- 7.44(lH, m), 7.50 - 7.58(4H, m), 7.77 - 7.79(2H, m)， 786— 7.88(3H， m), 8.14— 8.16(2H, m), 8.50 - 8.55(2H, m)， 11.15(1H, d, J = 4.9Hz). Anal. Calcd for C29H29N30 · 1/6H20 ： C, 79.42； H， 6.74； N, 9.58. Found： C, 79.44； H, 6.80； N, 9.54.
HR-FAB+ (m/z) ： 436.2409 (+2.0mmu) .
《実施例 76の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ) ： 1.70(4H, s), 2.57(4H, s), 2.78(2H, t, J = t
Figure imgf000105_0001
HR-FAB+ (m/z) ： 388.1646 (- 1.5mmu).
《実施例 80の化合物》
-匿: R(DMSO-d6， δ) ： 1.69 - 1.72(4Η, m), 2.54 - 2.57(4Η, m), 2.78(2Η, t， J = 6.7Hz), 3.56(2H, q， J = 6.7Hz), 7.1 l(lH; s), 7.24(lH, dd, J - 4.9, 3.7Hz), 7.45 - 7.5 l(2H, m)， 7.73 - 7.74(lH, m), 7.92(1H， d, J - 4.3Hz), 8.00(lH, d, J = 3.7Hz), 8.39(lH, dd; J = 8.6, 1.2Hz), 8.51(1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 10.78(1H， d, J = 4.3Hz).
Anal. Calcd for C20H22N4OS ： C， 65.55； H, 6.05； N， 15.29.
Found： C, 65.40； H, 6.11； N, 15.18.
HR-FAB+ (m/z) ： 367.1585 (-0.7mmu) .
《実施例 81の化合物》
Figure imgf000106_0001
δ). ： 3.61 - 3.69(4H, m), 3,91 ~ 3.95(lH, m), 4.84(2H, t， J =. 5.5Hz), 6.94(1H, d, J 二 7.9Hz), 7.17(lH, s), 7.24(1H, d, J = 4.9Hz), 7.49(lH, t, J = 7.3Hz), 7.74(1H, d, J = 4.9Hz), 7.92(1H, d, J = 4.3Hz), 7.99(lH, d, J = 3.7Hz), 8.47(lH, d, J = 8.6Hz), 8.52(1H, d, J = 7.3Hz), 10.79(lH, d, J = 4.9Hz) .
Anal. Calcd for C1 VH17N303S · 1/5H20 ： C, 58.84 ； H， 5.05 ； N, 12.11.
Found： C, 58.81； H, 5.07； N， 12.19.
HR-FAB+ (m/z) ： 344.1079 (+1.0mmu).
《実施例 82の化合物》
1H-NMR(DMSO-d6) δ) ： 3.60 - 3.66(2H, m)， 3.72 - 3.76(2H, m), 3.92(1H, brs), 5.10(2H, t， J = 4.9Hz), 7.22(lH, s), 7.54- 7.60(4H, m), 7.91(1H, d, J = 4.3Hz), 7.95(lH, d, J = 7.9Hz), 8.04(2H, d， J二 6.7Hz), 8.38(1H, d, J二 7.9Hz), 10.7l(lH, d, J = 4.3Hz).
Anal. Calcd for C19H18C1N303 · l/10H2O ： C, 61.08； H, 4.91 ； N,
11.25.
Found： C; 61.01； H， 5.13； N, 11.50.
HR-MS (m/z)： 371.1044 (+0.8mmu).
<試験例 >
(PARP活性に対する阻害実験）
PARP(Trevigen 4667-050-01 )50mmol/L ト リ ス -HCl(pH7.8) 、 100mmol/L KC1 および lmmol/L ジチオスレィ トールより成る緩衝液 にて 35倍希釈して実験に用いた。
117.6匪 ol/L ト リス- HCl(pH8.0)、 11.8ramol/L MgCl2、 5.9ramol/L ジ チォスレイ トールおよび 0.4mmol/L NAD より成る緩衝液 76.5〃L、
[14C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743, 370kBq/ml )2.5 〃L; 活性化 .DNA(Trevigen 4667-50-06)l /L, 被験化合物または被 験化合物溶剤 10 Lおよび 35倍希釈した PARP溶液 10〃Lをプラス テ-イ ツク試験管に入れ、 よく混合した後、 水浴中にて 25°Cに加温し た。 10分後、 氷冷 20%ト リ クロ口酢酸 lmLの添加により反応を中止 し、 試験管を氷上に一夜静置した。 吸引濾過により、 沈殿をガラス 繊維フィルター上に集め、 5%ト リクロ口酢酸で 5回洗浄した。 フィ ルター上の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 被験化合物非存在下における酵素活性を 100%とし、 これを 50 に低 下させる被験化合物の濃度（IC5Q値）を算出した。 [表 1 9 ] 実施例 R R3 C(R5)(R6)-(CH2)n-R7
Figure imgf000108_0001
55 4- OH F CH(CH2OH)2 56 上記結果、 表 1 9に示すように本発明の新規な 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体は、優れた PARP阻害活性を有するこ どが 確認された。 "· · ..
• 産業上利甩可能性 '，
以上のことから、 本願発明化合物は新規な 4-置換キソ リ ン- 8 -力 ルボン酸ァミ ド誘導体およびその塩から構成され、優れた PARP阻害 活性を持つことが明らかとなった。
PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な活性化に起因する 疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全 等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性 関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭 部外傷等の予防および/または治療剤として有用である。

Claims

言青まの範囲
1 . 一般式（1 )
Figure imgf000109_0001
[式中、 β1はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置 換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基、 または一般式（2 )
Figure imgf000109_0002
(式中、 環 Arは、 フエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R9、 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよいフエ二ル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表す） を 表し、
R2、 R3、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァ ミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基を表し、
X は酸素原子、 硫黄原子、 NR13 (ここで、 R13は水素原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環 状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す） を表し、 R5、 I6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され' た低級アルキル基を表し、
R7は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 NRUR12、 CONR^R12, 置換基を有 してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R11, R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11 と と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の複素環及 びその縮合環を表し、
ηは 0〜3 を表す]で表される 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド 誘導体とその薬理上許容される付加塩。
2 . 般式（1 - a!
Figure imgf000111_0001
[式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
\ R9、 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル.基、 ハロゲン原子で置換 されても'よい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R"R12N基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ 'カルボニル基で： 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニト ロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R2、 R3、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァ ミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基を表し、
X は酸素原子、 硫黄原子、 NR13 (ここで、 R13は水素原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環 状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す） を表し、 R5、 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
R7は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換基を有してもよい環状 アルキル基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 NHUR12、 C0NRuR12、 置換基を有 してもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表し、 . ·
nは 0〜3 'を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。 .
3 . —般式（1 - b )
Figure imgf000112_0001
[式中、 環 Arは、 フヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R R\ R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 RUH12N基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 R"il12N基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級ァルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよぃフヱ二.ル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R2、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子で.置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァ ミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基を表し、
X は酸素原子、 硫黄原子、 NR13 (ここで、 R13は水素原子、 ハロゲン 原子で置換され'てもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環 状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す') を表し、 R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 .ハロゲン原子、 ハロゲン. 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11 と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
4 . 般式（1 - c
Figure imgf000114_0001
[式中、 環 Arは、 フエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環及びその縮合環を表し、
R8、 R9, R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された低級アルキル基、 R"R12N基で置換された低級アルキ ル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ソ ロゲン原子で置換 されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 カルボキシ 基で置換された低級アルコキシ基、 低級ァルコキシ力ルボニル基で 置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキルォ キシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を 有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を表し、 R2、 R4 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァ ミ ノ基、 ニ トロ基、 シァノ基を表し、
X は酸素原子、 硫黄原子、 NR13 (ここで、 R13は水素原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよい環 状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表す） を表し、 R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは Ε1 1·と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の複素環及 びその縮合環を表し、
ηは 0〜 3を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン- 8-力 ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
5 . 般式 U - d)
Figure imgf000115_0001
[式中、 R8、 R1 Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低 級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルコキシ基、 HUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 力 ルポキシ基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R2a、 R3a、 R4a は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
Xaは酸素原子、 NHを表し、
R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよぃァラルキル基を表すか、 あるいは R11と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表し、 ·
nは 0〜3 を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力 ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。 .
6 . 一般式（卜 e)
Figure imgf000116_0001
[式中、 R8、 R9、 R1Dは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基、 R 11 R 12 N基で置換された低 級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 力 ルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルボ ニル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R2a、 R3\ R4a は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
Xaは酸素原子、 腿を表し、
R5、 R6 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン 原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基を表し、 ' ·
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表し、
nは 0〜3を表す]で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン -8-力 ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
7 . 一般式（1- f )
Figure imgf000118_0001
[式中、 H8、 Rg、 R1Gは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級アルキル基、 RUR12N基で置換された低 級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換され た低級アルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 力 ルポキシ基で置換されお低級アルコキシ基、 低級ァルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子を表し、
Xaは酸素原子、 NHを表し、
R11. R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸アミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩
8 . 一般式（1- g)
Figure imgf000119_0001
[式中、 R8、 R9、 R1Qは同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキジ基で置換された低級アルキル基、 R1 1^基で置換'された低 級アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルキル基、 ハロゲン原 子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基で置換ざれ た低級アルコキシ基、 RUR12N基で置換された低級アルコキシ基、 ¾ ルポキシ基で置換された低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラ ルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環を 表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子を表し、 '
Xaは酸素原子、 NHを表し、
R5aは水素原子、 ヒ ドロキシメチル基を表し、
Ru、 R12 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、 置換基を有してもよいァラルキル基を表すか、 あるいは R11と R12と で共に結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及 びその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換キノ リ ン - 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩。
9 . 一般式 （ 1 ) で表される化合物が 2-フヱニル- 4- [2- (ピロ リ ジン - ィル）ェチル]ァミノキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド、 2- (4 - ヒ ドロキシフヱ二ル）- 4_[2- (ピロ リジン- 1 -ィル）ェチル]ァミノキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド、 2-(3-ヒ ドロキシフエニル） -4- [2- (ピロ リジン- 1-ィル）ェチル]ァミノキノ リ ン- 8-力ルボン酸アミ ド、 6-フ ルォ口- 2-(4-ヒ ド口キシフェニル）-4- [2- (ピロ リジン- 1-ィル）ェチ ル]ァミノキノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ド、 6 -フルォロ- 2- (3-ヒ ドロ キシフヱ二ル）- 4- [2- ピ口 リジン- 1 -ィル）ェチル]ァミノキノ リ ン - 8-カルボン酸アミ ド、 4-(1,3-ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）ァミノ - 6-フルォ口- 2-(4-ヒ ドロキシフエニル）キノ リン- 8-カルボン酸アミ ドヽ 4- (1,3 -ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）ァミノ - 6-フルオロ- 2 -（3 - ヒ ドロキシフヱニル）キノ リ ン- 8-カルボン酸アミ ドである請求項 1 記載の化合物。
1 0. 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分と して含有することを特徴とするポリ（ADP-リボース） 合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8-カルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有するこ とを特徴とする医薬。
1 2 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、 虚血性疾患 （脳梗 塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） の予防および Zまたは治療剤。
1 3 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） の予 防および/または治療剤。
1 4 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする.、 神経変性疾患 （ァ ルツハイマー病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） の予防. およぴゾまたは治療剤。
1 5 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン - 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、 糖尿病およびその 合併症の予防および/または治療剤。
1 6 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換キノ リ ン- 8 -力ルボン酸ァミ ド誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以 上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
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