CN103003250A - 作为激酶p70s6k抑制剂的二环氮杂环甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的新型二环氮杂环甲酰胺化合物、其制造以及用于治疗过度增生性疾病例如癌症的用途。

Description

作为激酶P70S6K抑制剂的二环氮杂环甲酰胺
发明领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物过度增生性疾病(hyperproliferative disease)例如癌症的一系列二环氮杂环甲酰胺化合物。本发明还包括这些化合物在治疗哺乳动物特别是人的过度增生性疾病中的用途和包含这些化合物的药物组合物。
相关领域的简述
蛋白激酶构成负责控制细胞内各种信号转导过程的结构相关酶的一个大家族(Hardie, G.和Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I和II, Academic Press, San Diego, CA)。根据其磷酸化的底物可将激酶分为多个家族(例如，蛋白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定出总体上对应于这些激酶家族中每一个的序列基序 (例如Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton等, Science, 253:407-414 (1991); Hiles等, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz等, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos等, EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
蛋白激酶的特征可在于其调控机制。这些机制包括，例如，自身磷酸化、通过其它激酶的转磷酸作用、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可通过一种以上的机制调控。
激酶通过给靶蛋白添加磷酸基团调控许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、运动性(motility)、转录、翻译和其它信号传导过程。这些磷酸化事件行使可调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关功能。靶蛋白的磷酸化应答各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适当的蛋白激酶在信号传导通路中发挥作用使得例如代谢酶、调控蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子活化或失活(直接或间接)。由于蛋白磷酸化的缺陷控制所致的不受控的信号传导已牵涉多种疾病，包括，例如炎症、癌症、过敏反应/哮喘、免疫系统疾病和病况、中枢神经系统疾病和病况以及血管发生。
蛋白激酶70S6K，即70 kDa核糖体蛋白激酶p70S6K (又称SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)，为蛋白激酶AGC亚家族中的一员。p70S6K为丝氨酸-苏氨酸激酶，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组分。p70S6K在PI3K的下游，其活化应答多种促分裂原、激素和生长因子通过多个位点的磷酸化而发生。p70S6K活性还受包含mTOR的复合体(TORC1)控制，这是因为雷帕霉素发挥抑制p70S6K活性的作用。p70S6K受PI3K下游靶标AKT和PKCζ调控。Akt直接使TSC2磷酸化并使其失活，从而活化mTOR。此外，对受渥曼青霉素而非雷帕霉素抑制的p70S6K突变型等位基因的研究提示，PI3K通路可不依赖mTOR活性调控而显示出对p70S6K的作用。
酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化调节蛋白合成。S6磷酸化与编码翻译装置组分，包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达增加是细胞生长和增殖所必需的)的mRNA的翻译增加相关。这些mRNA在其5'转录起点(称为5'TOP)包含寡嘧啶序列段，已证明该寡嘧啶序列段是其在翻译水平的调控所必需的。
除了参与翻译，p70S6K活化还已经牵涉细胞周期控制、神经细胞分化、细胞运动性调控和肿瘤转移中重要的细胞应答、免疫应答和组织修复。p70S6K抗体破坏驱动大鼠成纤维细胞进入S期的促有丝分裂应答，表明p70S6K功能对于细胞周期中G1到S期的进展是必需的。此外，已经确定雷帕霉素对细胞周期增殖在细胞周期G1至S期的抑制作为抑制高度磷酸化、活化形式p70S6K产生的后果。
p70S6K在肿瘤细胞增殖和保护细胞免于凋亡中的作用基于其参与肿瘤组织中生长因子受体信号转导、过表达和活化而支持。例如，Northern和Western分析显示PS6K基因的扩增伴随mRNA和蛋白各自表达的相应增加(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer (PS6K至染色体区域17q23的定位及其在乳腺癌中扩增的测定))。
染色体17q23在多达20%的原发乳腺肿瘤、87%包含BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%包含BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型例如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤中扩增(见M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi和Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346)。已经证实乳腺癌中17q23扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因(Cancer Res. (2000): 60、第5371-5375页)。
p70S6K基因已经确定为该区域扩增和过表达的靶标，且已观察到扩增与差的预后之间的统计学显著相关。
用上游激酶mTOR抑制剂CCI-779 (雷帕霉素酯)治疗的肾癌患者中观察到p70S6K活化的临床抑制。报道了疾病进展与p70S6K活性抑制之间的显著线性相关。
应答于能量应激，肿瘤阻抑因子LKB1活化AMPK，AMPK磷酸化TSC1/2复合体并使其能够使mTOR/p70S6K通络失活。LKB1突变导致波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)，其中PJS患者患上癌症的可能性为一般人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌包含失活的LKB1突变。
p70S6K已牵涉多种代谢疾病和病症。据报道，p70S6K缺乏在增强胰岛素敏感性同时预防年龄和饮食诱导的肥胖症。P70S6K在代谢疾病和病症例如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素耐受性、高血糖症、高氨基酸血症和高脂血症中的作用基于发现结果而支持。
WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/131835、WO 08/140947和PCT/US10/000313中公开了描述为适合p70S6K抑制的化合物。
发明详述
本发明目的为提供可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病特别是与上述蛋白激酶高活性相关疾病例如癌症的新型p70S6K抑制剂，就其活性及其可溶性、代谢清除和生物利用度特性而言，其具有优良的药理学性质。
因此，本发明提供新型二环氮杂环甲酰胺化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其为激酶抑制剂并且可用于治疗上述疾病。
所述化合物由式(I)定义：
Figure 2011800372846100002DEST_PATH_IMAGE002
(I)，
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，
其中：
X为N或C-R3，
Y为NH、O或不存在，
R1为L1-R4-L2-R5或L1-R4，
R2为A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA、NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O-L1-Ar、L1-R4，
L1为单键、亚甲基或甲基取代的亚甲基，其中所述亚甲基或甲基取代的亚甲基的甲基可为未被取代的或被Hal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、乙烯基或乙炔基单取代或二取代的，和/或被R4单取代的，并且其中一个或两个CH2基团可被O或S原子或被-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-或-NHCO-基团置换，
R3为H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2或CN，
R4、R5各自彼此独立地为可被Hal或LA单取代或二取代的Ar或环状A，
L2为-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-或-A-，
Ar为具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单环或二环芳香族同素环或杂环，其可为未被取代的，或彼此独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、二取代或三取代，
并且其中，环N原子可被O原子取代，以形成N氧化物基团，
并且其中在二环芳环的情况下，两环中的一个可为部分饱和的，
A为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的不分支或分支的线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-基团置换，并且其中1-3个H原子可被Hal置换，且其中一个或两个CH3基团可被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN置换，
LA为具有1、2、3或4个C原子的不分支或分支线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal置换，
Hal为F、Cl、Br或I。
一般而言，所有出现超过一次的残基可为相同或不同的，即为彼此独立的。上下文中，残基和参数具有针对式(I)所指明的含义，除非另外明确指明。
因此，本发明特别地涉及式(I)化合物，其中至少一个所述残基具有下文指明的优选含义中的一种。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
“A”表示，例如，甲基，此外乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
“A”进一步表示上文所定义的烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被NH、N(LA)、CONH、NHCO或-CH=CH-基团置换，和/或此外1-3个H原子可被F和/或Cl置换，例如三氟甲基、五氟甲基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在“A”的其它实例中，一个或两个CH3基团被OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2或CN置换，例如，N,N'-二甲氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。
环状A优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的不分支或分支线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal置换，例如，甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示，例如，未被取代的苯基、萘基或联苯基，进一步优选，例如，苯基、萘基或联苯基，其中的每一个被以下单取代、二取代或三取代：A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苄氧基、亚磺酰胺基、甲基亚磺酰胺基、乙基亚磺酰胺基、丙基亚磺酰胺基、丁基亚磺酰胺基、二甲基亚磺酰胺基、苯基亚磺酰胺基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基。
“Ar”还表示苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对丙基苯基、邻、间或对异丙基苯基、邻、间或对叔丁基苯基、邻、间或对羟基苯基、邻、间或对硝基苯基、邻、间或对氨基苯基、邻、间或对(N-甲氨基)苯基、邻、间或对(N-甲氨基羰基)苯基、邻、间或对乙酰氨基苯基、邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对乙氧基羰基苯基、邻、间或对(N,N-二甲氨基)苯基、邻、间或对(N,N-二甲氨基羰基)苯基、邻、间或对(N-乙氨基)苯基、邻、间或对(N,N-二乙氨基)苯基、邻、间或对氟苯基、邻、间或对溴苯基、邻、间或对氯苯基、邻、间或对(甲基亚磺酰胺基)苯基、邻、间或对(甲基磺酰基)苯基、进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯、2-氨基-3-氯、2-氨基-4-氯、2-氨基-5-氯或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”还优选表示2-、3-或4-苯基、2-、3-或4-苯甲基、2-、3-或4-苯乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-、3-或4-吡啶基乙基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪-1-或4-基，进一步优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、2-、6-、或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2-、4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、2,3-二氢苯并呋喃-2-、3-、4-或5-基、其中的每一个为未被取代的或可被例如以下单取代、二取代或三取代：羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲基磺酰基。
在其中R1为L1-R4-L2-R5的情况下，残基R4明显具有桥接功能，且被接头L1和L2取代而不依赖其可具有的任何进一步取代。
术语“取代的”优选指被上述取代基取代，其中多个不同的取代程度是可能的，除非另外指明。
这些化合物的所有生理上可接受的盐、衍生物、溶剂合物、盐的溶剂合物和立体异构体，包括其各种比率的混合物，也符合本发明。
式(I)化合物可具有一个或多个手性中心。因此，其可以以多种对映体形式存在，且可为外消旋或光学活性形式。因此本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体以及溶剂合物。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可不同，使用对映体可为合乎需要的。在这些情况下，终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员或甚至如合成中所使用的化学或物理手段分离为对映体化合物。
对于外消旋胺，非对映体通过与光学活性拆分剂反应从混合物形成。合成的拆分剂的实例为光学活性酸例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)、或不同光学活性的樟脑磺酸。同样有利的是光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或硅胶上固定的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)帮助下的色谱对映体拆分。用于此目的的合适洗脱液为含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如以82:15:3的比率。
用于拆分包含酯基团(例如乙酰酯)的外消旋体的巧妙方法为使用酶，特别是酯酶。
在式(I)化合物的优选基团中，变量和取代基具有下列含义：
X为N，
Y为NH，
R1为L1-R4，
R2为LA、Hal、OH、O(LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH(LA)、NHCO(LA)、NHSO2(LA)、NHCONH(LA)，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被NH2或NH(LA)、N(LA)2或环状A (其可被Hal或LA单取代或二取代)单取代，
R4为具有0、1或2个N、O和/或S原子和5或6个骨架原子的单环芳香族同素环或杂环，其可为未被取代的，或彼此独立地，被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、二取代或三取代，
A为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的不分支或分支线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-基团置换，且其中1-3个H原子可被Hal置换，且其中一个或两个CH3基团可被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN置换，
LA为具有1、2、3或4个C原子的不分支或分支线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal置换，
Hal为F、Cl、Br或I。
进一步优选的为式(I)的子式1-19化合物，其中未更详细指定的残基具有针对上述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药的优选基团所指明的含义，其中
在子式1中
R2为LA，
在子式2中
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基、二甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
在子式3中
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式4中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
在子式5中
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基单取代，
在子式6中
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被氮杂环丁-1-基单取代，
在子式7中
R4为未被取代的苯基，
在子式8中
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式9中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
在子式10中
R2为LA，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式11中
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式12中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式13中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式14中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式15中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式16中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式17中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被氮杂环丁-1-基单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式18中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位取代的苯基，
在子式19中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷-1-基单取代，
R4为被F或Cl间位取代的苯基，
并且其余残基具有如上文针对式(I)所指明的含义。
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”意指在活体生理条件下，例如通过氧化、还原、水解等(其各自在酶促或不涉及酶下进行)转变为本发明生物学活性化合物的衍生物。前药的实例为这样的化合物，其中本发明化合物的氨基被酰化、烷化或磷酸化，例如，二十烷酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲氨基，或其中羟基被酰化、烷化、磷酸化或转化为硼酸酯(borate)，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性递送药物至靶标和/或至细胞胞质溶胶的载体分子例如肽形成二硫键。这些化合物可根据熟知的方法从本发明化合物生产。前药的其它实例为这样的化合物，其中本发明化合物的羧酸酯基(carboxylate)例如转变为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基酯。
本发明化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
当本发明化合物或其前药可发生互变异构例如酮-烯醇互变异构时，单个形式，例如酮或烯醇形式，单独或共同作为任何比率的混合物要求保护。同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、构象异构体等。
若需要，可通过本领域熟知的方法，例如通过液相色谱法分离异构体。同样适用于对映体，例如，通过使用手性固定相。此外，对映体可通过将其转变为非对映体分离，即，与对映体纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对映体并切去辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映体可使用光学纯的起始材料立体选择性合成得到。
本发明化合物可为药学上可接受的盐或溶剂合物或此类盐的溶剂合物形式。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。在本发明化合物包含一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括其相应药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的本发明化合物可以以盐形式存在，并且根据本发明可例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐使用。这些盐的更明确实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，或氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺)或氨基酸的盐。包含一个或多个碱性基团(即可被质子化的基团)的本发明化合物可以以盐形式存在，并且根据本发明可以以其与无机或有机酸的加成盐形式使用。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。若本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，除提及的盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可通过本领域技术人员熟知的惯用方法，例如通过使其在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括所有本发明化合物的盐，其由于低生理相容性不能直接适用于药物，但可例如作为化学反应或制备药学上可接受盐的中间体使用。
“溶剂合物”意指包含化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。许多化合物在晶体固态倾向于捕获固定摩尔比率的溶剂分子，因此形成溶剂合物。例如，若溶剂为水，所形成溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，所形成溶剂合物为醇化物，若溶剂为醚，所形成溶剂合物为醚合物。溶剂合物的具体实例包括一水合物或二水合物、甲醇化物、乙醇化物或二乙基醚合物。
本领域技术人员理解的是，在许多情况下药物组合物中使用药物活性成分或其药学上可接受盐的溶剂合物，并知道如何获得这些溶剂合物。
此外，本发明涉及包含本发明化合物或其前药化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分连同药学上可接受载体的药物组合物。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分、构成载体的一种或多种惰性成分以及任何产物，该任何产物由任何两种或多种成分组合、络合或聚集或由一种或多种成分解离或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生。因此，本发明药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。
本发明药物组合物可此外包含一种或多种其它化合物作为活性成分，例如一种或多种另外的本发明化合物或前药化合物或其它p70S6K抑制剂。
所述药物组合物包括适合口服、经直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼睛(眼)、经肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的组合物，但在任何给定情况下大多数合适途径将取决于待治疗病况的性质和严重性以及活性成分的性质。其可方便地以单位剂量形式提供，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症，例如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、黑色素瘤、血液恶性肿瘤例如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、髓细胞性白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤或任何其它类型的实体瘤或液体肿瘤(liquid tumor)。待治疗的癌症优选选自乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌或胶质母细胞瘤。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗哺乳动物中p70S6K高活性相关的过度增生性疾病以及p70S6K级联调节的疾病或异常增殖介导的病症(例如癌症和炎症)的药物中的用途。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中血管生成或血管发生相关疾病的化合物或药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管发生、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化)、皮肤疾病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药与一定量的另一抗癌治疗药物的组合，其中化合物、盐、溶剂合物或前药以及化疗药物的量为在抑制异常细胞生长中共同有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域是已知的。在一个实施方案中，抗癌治疗药物为选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管发生抑制剂和抗雄激素的化疗药物。在另一个实施方案中，抗癌治疗药物为选自贝伐单抗(bevacizumab)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、扎木单抗(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗(lintuzumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、WX G250、利妥昔单抗(rituximab)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥单抗(trastuzumab)和西妥昔单抗(cetuximab)的抗体。在又一个实施方案中，抗癌治疗药物为另一种蛋白激酶的抑制剂，所述另一种蛋白激酶例如Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3 (又称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。
本发明进一步涉及用于抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增生性病症的方法，包括给予哺乳动物一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，与放射治疗联合，其中所述化合物、盐、溶剂合物或前药的量为与放射治疗联合抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增生性病症有效的。给予放射治疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可在本文所述联合治疗中使用。在该联合治疗中本发明化合物的给予可如本文所述决定。认为本发明化合物可使得异常细胞对目的在于杀死和/或抑制这些细胞生长的放射治疗更为敏感。
因此，本发明进一步涉及用于使哺乳动物异常细胞对放射治疗敏感的方法，包括给予哺乳动物一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，所述量有效使异常细胞对放射治疗敏感。该方法中化合物、盐或溶剂合物的量可根据本文所述用于确定这些化合物有效量的手段决定。本发明还涉及用于抑制哺乳动物异常细胞生长的方法，包括一定量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其前药或其同位素标记的衍生物，以及一定量的一种或多种选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。
在实际使用中，本发明化合物可根据常规药学配混(compounding)技术，作为与药物载体均质混合的活性成分组合。所述载体可呈各种各样的形式，取决于给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)给药。在口服剂型组合物的制备中，可使用任何惯常的药物介质，例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况下，可使用任何惯常的药物介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂，或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂的情况下，组合物可呈例如散剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂的形式，并且相对于液体制剂，固体口服制剂为优先的。
由于其易于给予，在明显使用固体药物载体的情况下片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单元形式。若需要，片剂可通过水性或非水性技术包覆。这些组合物和制剂应包含至少0.1%的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比可理所当然是不同的，并且可合宜地在单元重量的约2%至约60%之间。这些治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得将获得有效剂量。活性化合物也可作为例如液体滴剂或喷雾剂经鼻内给予。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可包含粘合剂(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、赋形剂(例如磷酸二钙)、崩解剂(例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁)以及甜味剂(例如蔗糖、乳糖或糖精)。当剂量单元形式为胶囊剂时，除上述类型的物质外，其还可包含液体载体例如脂肪油。
各种其它物质可作为包衣或用于修饰剂量单元的物理形式存在。例如，片剂可用虫胶、糖或二者包覆。除活性成分外，糖浆或酏剂还可包含蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙香料。
本发明化合物还可胃肠外给予。这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可在水中适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合制备。分散体还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂，以阻止微生物的生长。
适合注射用途的药物形式包括无菌水溶液剂或分散体以及用于无菌可注射溶液剂或分散体临时制备的无菌散剂。在所有情况下，所述形式必须为无菌的，并且为具有容易的注射性(syringability)程度的流体。其在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。所述载体可为溶剂或分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
可使用任何合适的给药途径为哺乳动物特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可使用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、肺、鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。本发明化合物优选口服给予。
使用的活性成分的有效剂量可根据所用具体化合物、给药方式、待治疗的病况和待治疗病况的严重性而变化。所述剂量可由本领域技术人员容易地确定。
当治疗或预防癌症、炎症或其它表明需要本发明化合物的增生性疾病时，通常在以约0.01毫克-约100毫克/千克动物体重的日剂量给予本发明化合物(优选作为单一日剂量给予)时获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总的日剂量为约0.1毫克-约1000毫克，优选约0.2毫克-至约50毫克。就70 kg的成人而言，总的日剂量将通常为约0.2毫克-约200毫克。可调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。
本发明还涉及由以下独立的包装组成的套件(set) (药盒)：
a) 有效量的本发明化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和
b) 有效量的另外的药物活性成分。
所述套件包含合适的容器，例如盒、单独的瓶子、包或安瓿。该套件可例如包含独立的安瓿，每个安瓿包含有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括其所有比率的混合物)，以及有效量的溶解或冻干形式的另外的药物活性成分。
实验部分
一些可出现在本申请中的缩写如下：
缩写
名称  
ACN 乙腈
ATP 三磷酸腺苷
b 宽峰
d 双峰
DMSO 二甲基亚砜
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
equiv. 当量
Et 乙基
h 小时
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高压液相色谱
LC/MS 与质谱偶联的液相色谱
m 多重峰
M 分子离子
m/z 质荷比
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
N 标准(浓度单位)
NMO 4-甲基吗啉-N-氧化物
NMR 核磁共振
PG 保护基
psi 磅每平方英寸
q 四重线(或四重峰)
Rf 保留因子
RT 室温
Rt. 保留时间
s 单峰
Tert 叔的
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THAB 四己基溴化铵
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
VIS 可见的
本发明化合物可根据下列方案和实施例的程序使用适当的材料制备，并通过下列具体实施例进一步举例说明。
此外，通过利用本文描述的程序，连同本领域普通技术，可容易地制备本文要求保护的额外的本发明化合物。然而，实施例中阐明的化合物并不解释为构成本发明所考虑的唯一种类。这些实施例进一步阐明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解的是，可使用下列制备程序的条件和方法的已知变更制备这些化合物。
本发明化合物通常以其药学上可接受的盐的形式(例如上述形式)分离。分离的盐所对应的无胺碱可如下生成：用合适的碱例如含水碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中和，以及将游离的无胺碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。以该方式分离的无胺碱可如下进一步转化为另一种药学上可接受的盐：用有机溶剂溶解、然后用合适的酸加成，随后蒸发、沉淀或结晶。
本发明将通过(但不限于)参考下列方案和实施例中描述的具体实施方案阐明。除非方案中另外指明，变量具有如上文所述的相同含义。
除非另外说明，所有的起始材料从市售供应商获得，并不经进一步的纯化使用。除非另外说明，所有的温度以℃表述，所有的反应在室温进行。化合物通过二氧化硅色谱或制备型HPLC纯化。
本发明还涉及根据下文所述方案和操作实施例制造式(I)和子式1-19化合物的方法。
特别地，本发明涉及用于制造式(I)化合物的方法，其中X为N并且Y为NH，所有的其它取代基具有如权利要求1中针对式(I)所定义的含义，其中将式(IV)的甲酸酯
Figure 2011800372846100002DEST_PATH_IMAGE004
 (IV)，
与式(III)化合物反应
H-Y-R1
(III)，
以产生式(II)化合物
 (II)，
其最终转化为式(I)的甲酰胺
Figure 876217DEST_PATH_IMAGE002
 (I)。
通用合成程序
Figure DEST_PATH_IMAGE008
方案1
用甲酸酐在185℃回流经取代2-氨基间苯二甲酸4小时，提供甲酸1b，其在用浓氢氧化铵处理时提供氧代喹唑啉甲酸1c。回流条件下甲醇和硫酸的酯化作用提供甲酯1d，其在相转移催化剂存在时用磷酰氯和Hunigs碱处理转化为4-氯-喹唑啉甲酸甲酯1e。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
方案2
在2N氢氧化钠和t-丁醇作为溶剂存在的情况下用二叔丁基碳酸氢盐处理氨基醇2a，以提供Boc保护的氨基醇2b。用亚硫酰氯将其环化为亚砜中间体，随后通过在钌催化剂存在的情况下用高碘酸钠氧化以提供环状中间体2c。用仲胺亲核攻击2c并用盐酸/甲醇原位Boc脱保护提供所需的胺2d。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
方案3
在Hunigs碱存在的情况下将4-氯喹唑啉衍生物3a与伯胺2d反应以提供4-氨基喹唑啉中间体3b。用7N氨/甲醇溶液氨解酯基提供甲酰胺3c。当R4为保护Nosyl基团时，在硫代苯酚存在的情况下用碳酸铯脱保护提供3d。
分析方法
使用下列三种方法实施分析型LC/MS：
方法A：在流速400 μL/min、样品环5 μL、流动相：(A) 含0.1%甲酸的水，流动相 (B) 含0.1%甲酸的甲醇下使用Discovery C18、5 μm、3 x 30 mm柱；保留时间以分钟给出。方法细节：(I)在Quaternary Pump G1311A (Agilent)连同UV/VIS二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和ESI +模式的Finnigan LCQ Duo MS 检测器上运行，254 nm和280 nm处UV检测，3.2 min内15-95% (B)梯度的线性梯度(II)在95% (B)下保持1.4 min (III) 0.1 min内从95-15%(B) 降低的线性梯度(IV)在15% (B)下保持2.3 min。
方法 B： Waters Symmetry C18、3.5 μm、4.6 x 75 mm柱，流速1 mL /min，样品环10 μL，流动相(A)为含0.05% TFA的水，流动相(B)为含0.05% TFA的ACN，保留时间以分钟给出。方法细节：(I)在Binary Pump G1312A (Agilent)以及UV/VIS 二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和ESI +模式的Agilent G1956B (SL) MS检测器上运行，254 nm和280 nm处UV检测，10 min内的20-85% (B)梯度的线性梯度(II)在85% (B)下保持1 min (III) 0.2 min内的20-85%(B)降低的线性梯度 (IV)在 20% (B)下保持3.8 min。
方法C：梯度：4.2 min/流速：2 ml/min 99:01 - 0:100 水+ 0.1%(Vol.) TFA；乙腈+ 0.1%(Vol.) TFA；0.0-0.2 min：99:01；0.2-3.8 min：99:01→0:100；3.8-4.2 min：0:100；柱：Chromolith Performance RP18e; 长100 mm、直径3 mm；波长：220nm。
分析手性HPLC
使用Daicel化学工业有限公司的ChiralPak AD-H柱(250 X 4.6 mm)实施分析手性HPLC。该方法使用5.0 μL注射体积，100% 甲醇流速1 mL/min 25 oC下15 min，254和280 nm处UV检测。
制备型HPLC
使用Waters Atlantis dC18 OBD ? 10 μM (30 X 250 mm)柱或Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm)柱实施制备型HPLC。所述柱于60 mL/min流速下在配备有样品环 (10 mL)和ISCO UA-6 UV/Vis 检测器的Waters Prep LC 4000系统上使用。流动相取自两个包含(A)水和(B) HPLC-级乙腈的溶剂库。典型的制备型运行使用线性梯度(例如，在60 min内0-60 %的溶剂B)。
实施例
下文呈现的操作实施例意欲阐明本发明的具体实施方案，而并非意在以任何方式限制说明书或权利要求书的范围。
化学合成
本部分提供多种式(I)实例化合物及其合成中间体的实验细节。
合成中间体
4-氯-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯(1)
2-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-8-甲酸
将2-氨基间苯二甲酸 (50.0 g；276.0 mmol)和Ac2O (250.0 ml；5.00 V)混合并加热至140℃(在4 h内)。将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发器上高真空蒸馏。残留的AcOH通过与甲苯共沸蒸馏除去。残余物用乙醚成浆、过滤，将固体真空干燥以提供所需的中间体(50.3 g、89%产率)。
2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸
将2-甲基-4-氧代-4H-3,1-苯并噁嗪-8-甲酸(51.5 g；251.26 mmol)溶解在NH4OH (360.0 ml；6.98 V；28%溶液)中。加入醋酸铵(77.5 g；1,005 mmol)，将反应混合物在80℃加热2 h。将反应混合物冷却至室温并用MeOH (40 mL)稀释，接着在耐压瓶中80℃加热72 h。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后冰上冷却并过滤。真空干燥固体以提供所需产物(33.5 g、65% 产率)。
2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯
将2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸(28.2 g；138.11 mmol) 溶解在无水MeOH (1000 mL)中。在氩气下向反应混合物中逐滴加入硫酸(29.4 ml；552.44 mmol)。将反应混合物过夜回流，冷却至室温，然后浓缩。将固体过滤并真空干燥以提供所需作为硫酸盐的中间体。
用K2CO3 (8.87 g、64.18 mmol)/H2O (100 mL)处理硫酸盐(40.6 g、128.36 mmol)。溶解时，形成灰白色沉淀。加入额外的H2O (100 mL)，将pH调整至6-7。将灰白色固体过滤，用水(150 mL)洗涤并真空干燥以提供所需中间体(17.90 g，64%产率)。水层用EtOAc (250 mL)萃取，以提供另外的1.10 g (4%产率)。
4-氯-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯
用DIEA处理2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(2.00 g；9.17 mmol；1.00 eq.)与苯甲基三乙基氯化铵(4.18 g、18.33 mmol)/无水CH3CN (5 mL)混悬剂，边搅拌边向烧瓶中缓慢加入POCl3 (7.3 mL、80.2 mmol)。在30 min内将内含物加温至90℃，冷却至~50℃，并缓慢倒入已在丙酮/干冰浴(烧瓶中形成的冰)中冷却的2N NaOH (80 mL、160 mmol)和水(80 mL)中。将沉淀的灰红色(off-red)固体过滤，用10%含水K2CO3 (15 mL)洗涤，并真空干燥以提供1 (1.35 g；62%产率)。LC-MS [236.8 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE016
4-氯-2-乙基喹唑啉-8-甲酸甲酯(2)
按照实施例1的通用程序使用丙酸酐制备该化合物。LC-MS [251.0(M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE018
4-氯-2-异丙基喹唑啉-8-甲酸甲酯(3)
按照实施例1的通用程序使用异丁酸酐制备该化合物。LC-MS [265.0(M+1)]
4-氯-2-三氟甲基-喹唑啉-8-甲酸甲酯(4)
按照实施例1的通用程序使用三氟乙酸酐制备该化合物。LC-MS [291.0(M+1)]
N-[(2S)-2-氨基-2-苯乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(5)
[(1S)-苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯
将S-氨基醇(1 g)、二叔丁基碳酸氢盐和NaOH悬浮在tBuOH中，70℃下搅拌5 h。将反应混合物冷却至50℃，加入H2O (50 mL)中，RT剧烈搅拌1 h。将所得白色沉淀过滤，用H2O洗涤，并真空干燥以提供所需中间体。
[(1S)-苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯
将SOCl2/MeCN (12.0 ml)溶液在N2 atm下冷却至-40℃。通过注射器缓慢地逐滴加入[(1S)-苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯/CH3CN (12.0 ml)溶液。逐滴加入吡啶，让反应物搅拌30 min，然后移去干冰/MeCN浴。
将反应混合物搅拌2 h，然后浓缩。将残余物用EtOAc溶解，通过硅胶塞过滤。将滤液浓缩并真空干燥。所得中间体，三氯-钌水合物(0.08 g，0.35 mmol)和偏高碘酸钠(0.21 ml; 4.16 mmol)用CH3CN (3 mL)和H2O (3 mL)溶解，室温过夜搅拌。反应物用H2O稀释，并用EtOAc (3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过Biotage，用0-30% EtOAc/己烷洗脱进行纯化以提供所需中间体(600 mg，45%总产率)。
((1S)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(4S)-4-苯基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(1 g；3.34 mmol)、N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(722 mg；3.34 mmol)和Cs2CO3(0.40 ml；5.01 mmol)溶解在CH3CN (25 ml)中，过夜搅拌。将反应混合物过滤，用水(50 ml)洗涤，并真空干燥以提供所需中间体 (1.12 g；77%)。
N-[(2S)-2-氨基-2-苯乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺
将4 M HCl/二噁烷(6 ml)加入((1S)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05 g; 2.41 mmol)中，50℃搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发以提供白色固体(HCl盐) 5 (763 mg；85%产率)。LC-MS [336 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE024
N-[(2S)-2-氨基-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(6)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [384 (M+1)]
N-[(2S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(7)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [407 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE028
N-[(2S)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(8)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [370 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE030
N-[(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(9)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [354 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE032
N-[(2S)-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(10)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [354 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE034
(1S)-2-氮杂环丁-1-基-1-(3-氟苯基)乙胺 (11)
按照实施例5的通用程序使用氮杂环丁烷和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [195 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE036
(S)-2-氮杂环丁-1-基-1-苯基-乙胺(12)
按照实施例5的通用程序使用氮杂环丁烷和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [177 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE038
(S)-2-氮杂环丁-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙胺(13)
按照实施例5的通用程序使用氮杂环丁烷和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [211 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE040
(1S)-2-氮杂环丁-1-基-1-(4-氟苯基)乙胺 (14)
按照实施例5的通用程序使用氮杂环丁烷和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [195 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE042
(S)-2-氮杂环丁-1-基-1-(3-氯-苯基)-乙胺(15)
按照实施例5的通用程序使用氮杂环丁烷和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [211 (M+1)]
式(I)的实例化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE044
4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(16)
IC50 p70S6K [nM]: 2.8
4-[((1S)-1-(4-氟苯基)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-氨基]-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯
将1 (100 mg；0.42 mmol)、9 (123 mg；0.32 mmol)和DIEA (0.23 mL)溶解在CH3CN (4 ml)中，70℃搅拌72 h。将反应混合物浓缩以提供所需粗制中间体。
4-[((1S)-1-(4-氟苯基)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺
用甲醇氨(10 ml、7M)处理粗制4-[((1S)-1-(4-氟苯基)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]-氨基}乙基)氨基]-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯(177 mg；0.32 mmol)，70℃过夜搅拌。
将反应混合物浓缩以提供粗制中间体。(M + H) 539.1
4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺
将粗制4-[((1S)-1-(4-氟苯基)-2-{甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-氨基]-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(161 mg；0.30 mmol)和Cs2CO3 (488 mg；1.50 mmol)悬浮在CH3CN (7 ml)中，室温搅拌10分钟。通过注射器加入苯硫醇(Benzenethiol, 0.12 ml；1.20 mmol)，室温下剧烈搅拌该溶液过夜。将反应混合物浓缩、用DMSO (3 ml)溶解，并通过反相色谱(Yamazen，碱性缓冲液)纯化以提供作为游离碱的916? (46 mg；43%产率)。LC-MS [354 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE046
4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(17)
IC50 p70S6K [nM]: 139
按照实施例16的通用程序使用1和10制备该化合物。LC-MS [354.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE048
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-异丙基喹唑啉-8-甲酰胺(18)
IC50 p70S6K [nM]: 23
按照实施例16的通用程序使用3和8制备该化合物。LC- MS [398.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE050
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(19)
IC50 p70S6K [nM]: 0.83
按照实施例16的通用程序使用1和8制备该化合物。LC-MS [370.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE052
2-乙基-4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺 (20)
IC50 p70S6K [nM]: 1.97
按照实施例16的通用程序使用2和10制备该化合物。LC-MS [368.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE054
4-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-乙基喹唑啉-8-甲酰胺(21)
IC50 p70S6K [nM]: 0.87
按照实施例16的通用程序使用2和7制备该化合物。LC-MS [384.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE056
4-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(22)
IC50 p70S6K [nM]: 0.98
按照实施例16的通用程序使用1和7制备该化合物。LC-MS [370.1 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE058
2-乙基-4-{[(1S)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺 (23)
IC50 p70S6K [nM]: 11
按照实施例16的通用程序使用2和5制备该化合物。LC-MS [350.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE060
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-乙基喹唑啉-8-甲酰胺(24)
IC50 p70S6K [nM]: 1.4
按照实施例16的通用程序使用2和8制备该化合物。LC-MS [384.2 (M+1)]
2-乙基-4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(25)
IC50 p70S6K [nM]: 10
按照实施例16的通用程序使用2和9制备该化合物。LC-MS [368.2 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE064
2-甲基-4-{[(1S)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺(26)
IC50 p70S6K [nM]: 6.46
按照实施例16的通用程序使用1和制5备该化合物。LC-MS [336 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE066
4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-(三氟甲基)-喹唑啉-8-甲酰胺(27)
IC50 p70S6K [nM]: 4.3
按照实施例16的通用程序使用4和10制备该化合物。LC-MS [408 (M+1)]
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺(28)
IC50 p70S6K [nM]: 18.5
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酸甲酯
将2 (100 mg；0.40 mmol)、11 (69 mg；0.36 mmol；0.90 eq.)和TEA (0.28 ml; 1.99 mmol)溶解在CH3CN (6 mL)中，搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液以提供所需中间体。LC-MS [409 (M+1)].
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8--甲酰胺
将4-{[(1S)-2-氮杂环丁-1-基-1-(3-氟苯基)乙基]氨基}-2-乙基喹唑啉-8-甲酸甲酯(70.00 mg；0.17 mmol)悬浮在甲醇氨(0.98 ml；7.00 M；6.85 mmol)中，搅拌24 h。将反应混合物浓缩，并通过硅胶快速色谱(MeOH:EtOAc = 1:9)纯化粗制产物以提供28 (15 mg)。LC-MS [394 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.21 (3H), 1.91 (2H), 2.50 (2H), .74 (3H), 3.00 (1H), 3.13 (2H), 5.50 (1H), 7.22 (1H), 7.30 (2H), 7.44 (2H), 7.54 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.69 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE070
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(29)
IC50 p70S6K [nM]: 5.84
按照实施例28的通用程序使用1和12制备该化合物。LC-MS [362 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.90 (2H), 2.47 (5H), 2.74 (1H), 2.97 (1H), 3.16 (2H), 5.49 (1H), 7.22 (1H), 7.30 (4H), 7.44 (2H), 7.54 (1H), 7.78 (1H), 8.55 (3H), 10.69 (1H).
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺(30)
IC50 p70S6K [nM]: 33.6
按照实施例28的通用程序使用2和12制备该化合物。LCMS [376 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.21 (3H), 1.91 (2H), 2.50 (2H), 2.74 (3H), 3.00 (1H), 3.13 (2H), 5.50 (1H), 7.22 (1H), 7.30 (3H), 7.44 (2H), 7.54 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.69 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE074
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(31)
IC50 p70S6K [nM]: 2.6
按照实施例28的通用程序使用1和13制备该化合物。LC-MS [397 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.90 (2H), 2.46 (3H), 2.50 (2H), 2.74 (1H), 2.97 (1H), 3.16 (2H), 5.45 (1H), 7.47 (2H), 7.52 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.55 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE076
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺(32)
IC50 p70S6K [nM]: 5.5
按照实施例28的通用程序使用2和13制备该化合物。LCMS [411 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.21 (3H), 1.91 (2H), 2.5 (1H), 2.73 (3H), 2.98 (1H), 3.13 (3H), 5.43 (1H), 7.37 (3H), 7.47 (2H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.66 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE078
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(33)
IC50 p70S6K [nM]: 44
按照实施例28的通用程序使用1和14制备该化合物。LCMS [380 (M+1)]. )]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.90 (2H), 2.47 (5H), 2.7461 (1H), 2.97 (1H), 3.16 (2H), 5.49 (1H), 7.47 (2H), 7.52 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.55 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE080
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(34)
IC50 p70S6K [nM]: 7
按照实施例28的通用程序使用1和11制备该化合物。LC-MS [380 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.91 (2H), 2.4821 (5H), 2.75 (1H), 2.98 (1H), 3.16 (2H), 5.49 (1H), 7.47 (2H), 7.52 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.55 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE082
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(35)
IC50 p70S6K [nM]: 1.3
按照实施例28的通用程序使用1和15制备该化合物。LC-MS [396 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.91 (2H), 2.48 (5H), 2.74 (1H), 2.98 (1H), 3.16 (2H), 5.49 (1H), 7.47 (2H), 7.52 (1H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.55 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE084
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺(36)
IC50 p70S6K [nM]: 30
按照实施例28的通用程序使用2和14制备该化合物。LC-MS [394 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.21 (3H), 1.99 (2H), 2.50 (1H), 2.73 (3H), 2.98 (1H), 3.13 (3H), 5.43 (1H), 7.37 (3H), 7.47 (2H), 7.78 (1H), 8.56 (3H), 10.66 (1H).
Figure DEST_PATH_IMAGE086
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺(37)
IC50 p70S6K [nM]: 1.7
按照实施例28的通用程序使用2和15制备该化合物。LC-MS [410 (M+1)]. 1H NMR (DMSO-d6, ppm) 1.23 (3H), 1.94 (2H), 2.50 (1H), 2.75 (3H), 2.98 (1H), 3.20 (3H), 5.43 (1H), 7.35 (3H), 7.44 (2H), 7.78 (1H), 8.53 (3H), 10.64 (1H).
合成中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE088
N-[(2S)-2-氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(38)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [404 (M+1)]
(S)-N 1 ,N 1 -二甲基-3-苯丙烷-1,2-二胺(39)
按照实施例5的通用程序使用二甲胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [179 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE092
(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺(40)
在0℃下向[(1S)-苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯(237 mg，1.0 mmol，1.0 eq.)和TEA (278μl；2.0 mmol；2.0 eq.)/DCM (5 ml)溶液中按份加入4-甲基苯磺酰氯(210 mg，1.1 mmol，1.1 eq.)。将所得混合物室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗制物通过Biotage使用0-30%乙酸乙酯/己烷纯化，以提供作为白色固体的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙基4-甲基苯磺酸酯(93%产率)。
将(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙基4-甲基苯磺酸酯(350 mg，0.9 mmol，1.0 eq.)和叠氮化钠(117 mg，1.8 mmol，2.0 eq.)/N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)的混合物在65℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并浓缩以提供[(1S)-2-叠氮基-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(90%产率)。
向[(1S)-2-叠氮基-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(210 mg，0.8 mmol，1.0 eq.)/THF (2 ml)溶液中加入4.0 M氯化氢/二噁烷(2.0 ml，8.0 mmol，10.0 eq.)。反应混合物在室温搅拌过夜。用醚稀释反应混合物。将沉淀过滤，用醚洗涤以产生作为白色固体的(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺 40 (85%产率)。LC-MS [163 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE094
(S)-N-(2-氨基-2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(41)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [454 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE096
(S)-N-(2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(42)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE098
(S)-N-(2-氨基-2-(2,6-二氟苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(43)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE100
(S)-N-(2-氨基-2-(2,5-二氟苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(44)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE102
(S)-N-(2-氨基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯-磺酰胺(45)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [390 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE104
(S)-1-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-N*2*,N*2*-二甲基-乙烷-1,2-二胺 (46)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [422 (M+1)]
式(I)的实例化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE106
4-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲氨基-乙氨基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(47)
IC50 p70S6K [nM]: 12
按照实施例16的通用程序使用1和6制备该化合物。LC-MS [384 (M+1)].
Figure DEST_PATH_IMAGE108
2-甲基-4-[(S)-2-甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺(48)
IC50 p70S6K [nM]: 1
按照实施例16的通用程序使用1和38制备该化合物。LC-MS [404 (M+1)].
Figure DEST_PATH_IMAGE110
4-((S)-1-苯甲基-2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(49)
IC50 p70S6K [nM]: 452
按照实施例16的通用程序使用1和39制备该化合物。LC-MS [364 (M+1)].
4-[(1S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(甲氨基)乙基]氨基-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺 (50)
IC50 p70S6K [nM]: 260
按照实施例16的通用程序使用1和46制备该化合物。LC-MS [422 (M+1)].
Figure DEST_PATH_IMAGE114
4-((S)-2-氨基-1-苯基-乙氨基)-2-三氟甲基-喹唑啉-8-甲酰胺(51)
IC50 p70S6K [nM]: 8
向氯化物4 (175 mg，0.60 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.53 mL，3.0 mmol)/四氢呋喃 (8.0 mL)溶液中加入胺40 (132 mg，0.66 mmol)，将反应物加热至65℃达16小时。反应物用饱和氯化钠稀释并加入乙酸乙酯。该双相混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取物经硫酸钠干燥。所得残余物的柱色谱(二氯甲烷-10%甲醇/二氯甲烷)产生作为浅黄色泡沫状物的产物，LCMS (ESI) 417 (M+H)。将该物质溶解在异丙醇(5.0 mL)中，缓慢加入氢氧化铵(10.0 mL)，将该反应物在室温下搅拌16小时。反应的总体积真空减少至?，并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释该溶液。该双相溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物经硫酸钠干燥。将萃取物浓缩至粗制4-((S)-2-叠氮基-1-苯基-乙氨基)-2-三氟甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，通过LC/MS分析其主峰显示正确的m/z，LCMS (ESI) 402 (M+H).
将粗制的叠氮化物溶解在乙醇(15 mL)中，加入催化量的5%披钯碳。将该异质溶液在氢气气氛下搅拌2小时，接着将混悬液过滤通过硅藻土垫，将滤液浓缩至浅黄色膜。将该物质用四氢呋喃(5.0 mL)重新溶解，并用4 N盐酸/二噁烷(4.0 mL)处理15分钟。接着将该反应物浓缩至干燥，所得固体用二乙醚研磨三次，以提供作为浅黄色粉末的标题化合物(HCl盐) (202 mg)，相对于前述四个步骤为57%。LC-MS [376 (M+1)]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) .ppm 3.19 - 3.38 (m, 1 H) 3.67 - 3.89 (m, 1 H) 5.76 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.52 Hz, 2 H)7.55 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.84 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.89 - 8.06 (m, 1 H) 8.63 (dd, J=7.52, 1.37 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 9.48 (br. s., 1 H)9.90 (s, 1 H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE116
(S)-4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(52)
IC50 p70S6K [nM]: 1
(S)-4-((2-(4-氨基-N-甲基苯基亚磺酰胺基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯
向2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酸甲酯(91.65 mg；0.42 mmol；1.20 eq.)/NMP (3mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(104.58 μl；0.70 mmol；2.00 eq.)。将该溶液在室温下搅拌5分钟，随后加入PyBOP (273.21 mg；0.52 mmol；1.50 eq.)并搅拌10分钟，然后加入N-(2S)-2-氨基-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺氢氯化物41 (171.60 mg；0.35 mmol；1.00 eq.)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(60.96 μl；0.35 mmol；1.00 eq.)/NMP (1mL)溶液。将反应混合物室温搅拌过夜。
14 hr后用水稀释该反应物并通过制备型HPLC纯化以产生110mg (41%)的(S)-4-((2-(4-氨基-N-甲基苯基亚磺酰胺基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯。LC-MS [655 (M+1)]
(S)-4-((2-(4-氨基-N-甲基苯基亚磺酰胺基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺
向含有磁性搅拌棒的反应小瓶中加入4-[((1S)-1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-甲基[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基乙基)氨基]-2-甲基喹唑啉-8-甲酸甲酯三氟乙酸盐(trifluoroacetate) (268.82 mg；0.35 mmol；1.00 eq.)、DMSO (2mL)、IPA (2mL)和浓缩的NH4OH (2mL)。将容器密封，将反应物在70℃搅拌过夜。
将反应物逐步改进(worked up) (EA/水)，然后将其浓缩以产生80mg (36%)粗制中间体。LC-MS [640 (M+1)]
(S)-4-((1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(二甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺
粗制(S)-4-((2-(4-氨基-N-甲基苯基亚磺酰胺基)-1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(80.00 mg；0.13 mmol；1.00 eq.)溶解在乙腈(4.0 ml)中。加入碳酸铯(245mg，6.0 eq)，将混悬液搅拌10分钟。通过注射器加入苯硫醇(51.18 μl；0.50 mmol；4.00 eq.)，在室温下将该溶液剧烈搅拌过夜。加入水(3mL)，直接通过制备型HPLC纯化该均相反应物，以产生28 mg (41%)化合物 52。LC-MS [454 (M+1)]
(S)-4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(53)
IC50 p70S6K [nM]: 3
按照实施例52的通用程序使用1和44制备该化合物。LC-MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE120
(S)-4-((1-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(54)
IC50 p70S6K [nM]: 7
按照实施例52的通用程序使用1和42制备该化合物。LC- MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE122
(S)-4-((1-(2,6-二氟苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(55)
IC50 p70S6K [nM]: 6
按照实施例52的通用程序使用1和43制备该化合物。LC-MS [372 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE124
(S)-2-甲基-4-((2-(甲氨基)-1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)氨基)喹唑啉-8-甲酰胺 (56)
IC50 p70S6K [nM]: 1
按照实施例52的通用程序使用1和45制备该化合物。LC-MS [390 (M+1)]
合成中间体
N-(2S)-氨基-2-(2-氯-3-氟苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯-磺酰胺(57)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [388.1 (M+1)]
Figure DEST_PATH_IMAGE128
N-(2S)-氨基-2-(3,4-二氯苯基)乙基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(58)
按照实施例5的通用程序使用N-甲基-4-硝基苯磺酰胺和相应的氨基醇制备该化合物。LC-MS [404.1 (M+1)]
式(I)的实例化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE130
(S)-4-((1-(2-氯-3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(59)
按照实施例16的通用程序使用1和57制备该化合物。LC-MS [370.2 (M+1)]
(S)-4-((1-(2-氯-3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-乙基喹唑啉-8-甲酰胺(60)
IC50 p70S6K [nM]: 9
按照实施例16的通用程序使用2和57制备该化合物。LC-MS [402.4 (M+1)]
(S)-4-((1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲氨基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(61)
IC50 p70S6K [nM]: 330
按照实施例16的通用程序使用1和58制备该化合物。LC-MS [404.4 (M+1)]
生物活性
P70S6K酶测定
将P70S6K抑制剂化合物稀释并铺入96孔板中。然后向该化合物板中加入包含下列组分的反应混合物以启动酶反应；P70S6K (3 nM，T412E突变体，Millipore)与测定缓冲液 (包含100 mM Hepes (pH 7.5)、5 mM MgCl2、1mM DTT、0.015% Brij和1 μM底物肽FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (衍生自S6核糖体蛋白序列，FITC =异硫氰酸荧光素，AHA = 6-氨基己酸)) 中的24 μM ATP混合。将反应物在25℃孵育90 min，然后加入10 mM EDTA以终止反应。使用- 1.4 psi的压力、分别为- 3000和- 700的上游和下游电压在Caliper Life Sciences Lab Chip 3000上分析底物和产物(磷酸化的)肽的比例。在所得色谱图上，产物峰在底物峰之前分辨出。
为评估化合物的抑制潜能，测定了IC50值，如上述化学合成部分所示。

Claims (14)

1. 式(I)化合物
(I)，
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，
其中：
X为N或C-R3，
Y为NH、O或不存在，
R1为L1-R4-L2-R5或L1-R4，
R2为A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA、NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O-L1-Ar、L1-R4，
L1为单键、亚甲基或甲基取代的亚甲基，其中所述亚甲基或甲基取代的亚甲基的甲基可为未被取代的或被Hal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、乙烯基或乙炔基单取代或二取代，和/或被R4单取代，并且其中一个或两个CH2基团可被O或S原子或被-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-或-NHCO-基团置换，
R3为H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2或CN，
R4、R5各自彼此独立地为可被Hal或LA单取代或二取代的Ar或环状A，
L2为-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-或-A-，
Ar为具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单环或二环芳香族同素环或杂环，其可为未被取代的，或彼此独立地被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、二取代或三取代，
并且其中，环N原子可被O原子取代，以形成N氧化物基团，
并且其中在二环芳环的情况下，两环中的一个可为部分饱和的，
A为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的不分支或分支的线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-置换，并且其中1-3个H原子可被Hal置换，并且其中一个或两个CH3基团可被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN置换，
LA为具有1、2、3或4个C原子的不分支或分支线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal置换，
Hal为F、Cl、Br或I。
2. 权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，其中，
X为N，
Y为NH，
R1为L1- R4，
R2为LA、Hal、OH、O(LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH(LA)、NHCO(LA)、NHSO2(LA)、NHCONH(LA)，
L1为甲基取代的亚甲基，其中甲基取代的亚甲基的甲基被NH2或NH(LA)、N(LA)2或环状A单取代，所述环状A可被Hal或LA单取代或二取代，
R4为具有0、1或2个N、O和/或S原子和5或6个骨架原子的单环芳香族同素环或杂环，其可为未被取代的，或彼此独立地，被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A和/或SO2Hal单取代、二取代或三取代，
A为具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的不分支或分支线性或环状烷基，其中一个或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-或-CH=CH-基团置换，且其中1-3个H原子可被Hal置换，且其中一个或两个CH3基团可被OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2或CN置换，
LA为具有1、2、3或4个C原子的不分支或分支线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal置换，
Hal为F、Cl、Br或I。
3. 权利要求2的化合物，其中未更详细指定的残基具有权利要求2中指明的含义，但其中，
在子式1中
R2为LA，
在子式2中
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基、二甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
在子式3中
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式4中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
在子式5中
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基单取代，
在子式6中
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被氮杂环丁-1-基单取代，
在子式7中
R4为未被取代的苯基，
在子式8中
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式9中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
在子式10中
R2为LA，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式11中
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式12中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式13中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为未被取代的或被Hal单取代的苯基，
在子式14中
R2为LA，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式15中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式16中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式17中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被氮杂环丁-1-基单取代，
R4为被F或Cl间位或对位取代的苯基，
在子式18中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷单取代，
R4为被F或Cl间位取代的苯基，
在子式19中
R2为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基，
L1为甲基取代的亚甲基，其中所述甲基取代的亚甲基的甲基被甲氨基或氮杂环丁烷-1-基单取代，
R4为被F或Cl间位取代的苯基，
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药。
4. 权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-异丙基喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺，
2-乙基-4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-乙基喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(3-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-甲基喹唑啉-8-甲酰胺，
2-乙基-4-{[(1S)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(4-氯苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-乙基喹唑啉-8-甲酰胺，
2-乙基-4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺，
2-甲基-4-{[(1S)-2-(甲氨基)-1-苯乙基]氨基}喹唑啉-8-甲酰胺，
4-{[(1S)-1-(3-氟苯基)-2-(甲氨基)乙基]氨基}-2-(三氟甲基)-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-苯基-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氟苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氯苯基)-丙基]-2-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(4-氟苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺，
4-[(S)-3-氮杂环丁-1-基-2-(3-氯苯基)-丙基]-2-乙基-喹唑啉-8-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药。
5. 药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体。
6. 用作药物的权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药。
7. 用于治疗过度增生性疾病的权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药。
8. 权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺疾病、血管生成或血管发生相关疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
9. 权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药用于制备用于治疗过度增生性疾病的药物的用途。
10. 权利要求9的用途，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺疾病、血管生成或血管发生相关疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
11. 用于治疗过度增生性疾病的方法，包括给予受试者权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药。
12. 权利要求11的方法，其中所述疾病选自：癌症、炎症、胰腺炎或肾脏疾病、疼痛、良性皮肤增生、再狭窄、前列腺疾病、血管生成或血管发生相关疾病、肿瘤血管发生、选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤和卡波西肉瘤。
13. 由下列独立的包装组成的套件(药盒)：
a) 有效量的权利要求1-4中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐的溶剂合物或前药，和
b) 有效量的另外的药物活性成分。
14. 用于制造式(I)化合物的方法，
其中X为N且Y为NH，且所有其它取代基具有权利要求1中针对式(I)所定义的含义，其中将式(IV)甲酸酯
 (IV)，
与式(III)化合物反应，
H-Y-R1
(III)，
以产生式(II)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE006
 (II)，
其最终转化为式(I)甲酰胺
Figure 224102DEST_PATH_IMAGE002
 (I)。
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