ES2620119T3 - Derivados heterocíclicos novedosos como moduladores de la actividad de quinasa - Google Patents

Derivados heterocíclicos novedosos como moduladores de la actividad de quinasa Download PDF

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Abstract

Compuestos de acuerdo con la siguiente fórmula (I),**Fórmula** y sales, solvatos, solvatos de sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones, en donde: X1 es N o CH, X2 es CH2 o NH, X3 es CH2 o CO, X4 es O, CH2 o NH, W es N o CH, R1 es Ar o Het, R2 es [C(R3)2]pHet1 o [C(R3)2]pN(R3)2, R3 es H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, que está opcionalmente sustituido; Ar es fenilo que está no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, fenilo, CON(R3)2, COOR3, NHCOA, NHSO2A, CHO, COA, SO2N(R3)2, SO2A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2 y/o [C(R3)2]pCN, Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo o quinolilo, que está no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA , NR3SO2A, SO2NR3)2, S(O)mA y/o O[C(R3)2]qN(R3)2, Het1 es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo, piridilo o piperazinilo, que está no sustituido o mono- o disustituido por A, A es no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de carbono, donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden ser reemplazados por N-, O- y/o S- átomos y en el que los átomos de H 1-7 pueden ser reemplazados por F o Cl, Hal es F, Cl, Br o I, cada m es independientemente 0, 1 o 2, cada n es independientemente 0, 1 o 2, cada p es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4, cada q es independientemente 2, 3 o 4.

Description

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DESCRIPCION
Derivados heterociclicos novedosos como moduladores de la actividad de quinasa Campo de la invencion
La invencion se refiere a una serie de compuestos heterociclicos que son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer, en mamlferos. Tambien esta comprendido en la presente invencion el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamlferos, especialmente humanos, y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes
Las protelnas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transduccion de senales dentro de la celula (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. and II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden categorizarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, protelna-tirosina, protelna-serina/treonina, llpidos, etc.). Se han identificado motivos secuenciales que en general corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton et al., Science 253:407 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell 73:585-596 (1993); Garcla-Bustos et al., EMBO J, 13:2352-2361 (1994)).
Las protelnas quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulacion. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilacion, transfosforilacion por otras quinasas, interacciones proteina-proteina, interacciones proteina-lipido e interacciones proteina-polinucleotido. Una proteina quinasa individual puede ser regulada por mas de un mecanismo.
Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero no limitandose a, proliferacion, diferenciacion, apoptosis, motilidad, transcripcion, traduccion y otros procesos de senalizacion, anadiendo grupos fosfato a proteinas diana. Estos eventos de fosforilacion actuan como interruptores de encendido/apagado molecular que pueden modular o regular la funcion biologica de la proteina diana. La fosforilacion de proteinas diana se produce en respuesta a una variedad de senales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciacion, etc.), eventos del ciclo celular, estres ambiental o nutricional, etc. La proteina quinasa apropiada funciona en rutas de senalizacion para activar o inactivar (directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabolica, una proteina reguladora, un receptor, una proteina del citoesqueleto, un canal o una bomba ionicos, o un factor de transcripcion. La senalizacion no controlada debido al control defectuoso de la fosforilacion de la proteina ha sido implicada en una serie de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamacion, cancer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y angiogenesis.
La proteina quinasa 70S6K, la proteina quinasa ribosomica p70S6K de 70 kDa (tambien conocida como quinasa SK6, p70/p85 S6, quinasa S6 p70/p85 ribosomica y pp70S6K), es un miembro de la subfamilia AGC de proteinas quinasas. La P70S6K es una serina-treonina quinasa que es un componente de la ruta fosfatidilinositol 3 quinasa (Pl3K)/AKT. La p70S6K esta corriente abajo de Pl3K, y la activacion se produce a traves de la fosforilacion en una serie de sitios en respuesta a numerosos mitogenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K tambien esta bajo el control de un complejo que contiene mTOR (TORC1) ya que la rapamicina actua para inhibir la actividad de p70S6K. La p70S6K esta regulada por AKT y PKCZ dianas corriente abajo de PI3K. Akt fosforila e inactiva directamente a TSC2, activando de este modo mTOR. Ademas, los estudios con alelos mutantes de p70S6K que se inhibieron por Wortmannina pero no por rapamicina sugieren que la via de PI3K puede exhibir efectos en p70S6K independientemente de la regulacion de la actividad de mTOR.
La enzima p70S6K modula la sintesis de proteinas por fosforilacion de la proteina ribosomica S6. La fosforilacion de S6 se correlaciona con una traduccion aumentada de ARNm que codifica componentes del aparato de traduccion, incluyendo proteinas ribosomicas y factores de elongacion de traslacion, cuyo aumento de expresion es esencial para el crecimiento y proliferacion celular. Estos ARNm contienen un tracto de oligopirimidima en su inicio 5' transcripcional (denominado 5'TOP), del cual se ha demostrado que es esencial para su regulacion en el nivel de traduccion.
Ademas de su implicacion en la traduccion, la activacion de p70S6K tambien ha estado implicada en el control del ciclo celular, la diferenciacion celular neuronal, la regulacion de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en las metastasis tumorales, la respuesta inmune y la reparacion tisular. Los anticuerpos a p70S6K abolen la entrada controlada por respuesta mitogenica de fibroblastos de rata en la fase S, indicacion de que la funcion p70S6K es esencial para la progresion de la fase G1 a S en el ciclo celular. Ademas, se ha identificado la inhibicion de la proliferacion del ciclo celular en la fase G1 a S del ciclo celular mediante rapamicina como consecuencia de la inhibicion de la produccion de la forma hiperfosforilada activada de p70S6K.
Se soporta un papel para p70S6K en la proliferacion de celulas tumorales y proteccion de celulas frente a la apoptosis basandose en su participacion en la transduccion, sobreexpresion y activacion de senal del receptor de factor de crecimiento en tejidos tumorales. Por ejemplo, los analisis Northern y Western revelaron que la amplificacion del gen PS6K estaba acompanada de aumentos correspondientes en ARNm y expresion de proteina, respectivamente
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(Cancer Res. (1999) 59:1408-11 - Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
El cromosoma 17q23 se amplifica en hasta un 20% de tumores de mama primario, en 87% de tumores de mama que contienen mutaciones de BRCA2 y en 50% de tumores que contienen mutaciones de BRCA1, as! como otros tipos de cancer como el pancreatico, de vejiga y neuroblastoma (vease M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Se ha demostrado que las amplificaciones de 17q23 en cancer de mama implican los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cancer Res. (2000): 60, paginas. 5371-5375).
El gen p70S6K ha sido identificado como un objetivo de amplificacion y sobreexpresion en esta region, y se ha observado asociacion estadlsticamente significativa entre la amplificacion y un mal pronostico. Se observo inhibicion cllnica de la activacion de p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI-779 (ester de rapamicina), un inhibidor de la mTOR quinasa corriente arriba. Se informo de una asociacion lineal significativa entre la progresion de la enfermedad y la inhibicion de la actividad de p70S6K. En respuesta al estres energetico, el supresor tumoral LKB1 activa AMPK que fosforila el complejo TSC1/2 y le permite inactivar la via mTOR/p70S6K. Las mutaciones en LKB1 causan el slndrome de Peutz-Jeghers (PJS), donde los pacientes con PJS tienen 15 veces mas probabilidades de desarrollar cancer que la poblacion general. Ademas, 1/3 de los adenocarcinomas pulmonares albergan la inactivacion de las mutaciones LKB1. El p70S6K ha sido implicado en enfermedades y trastornos metabolicas. Se informo de que la ausencia de p70S6K protege contra la obesidad inducida por la edad y la dieta, al tiempo que aumenta la sensibilidad a la insulina. Con base en los hallazgos se sustenta un papel para p70S6K en enfermedades metabolicas y trastornos tales como obesidad, diabetes, slndrome metabolico, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperaminoacidez e hiperlipidemia.
En los documentos WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/056563, WO 10/093419, WO 12/013282, WO 12/016001 y WO 12/069146 se divulgan compuestos descritos como adecuados para la inhibicion de p70S6K.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona compuestos de formula I que son utiles para tratar trastornos relacionados con p70S6K. Descripcion de la invencion
Es el objeto de la presente invencion proporcionar nuevos compuestos que modulen la actividad de quinasa. Esta modulation de protelna quinasa incluye, pero no se limita a, inhibicion de p70S6K e inhibicion de Akt utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, especialmente las relacionadas con la hiperactividad de las protelnas quinasas mencionadas anteriormente, tales como cancer en mamlferos, con propiedades farmacologicas superiores tanto con respecto a sus actividades, as! como su a solubilidad, depuration metabolica y caracterlsticas de biodisponibilidad.
Como resultado, esta invencion proporciona nuevos derivados heteroclclicos y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos, que son inhibidores de quinasa y utiles en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
La invencion se refiere a compuestos de la formula (I)
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos, en donde:
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X1 es N o CH,
X2 es CH2 o NH,
X3 es CH2 o CO,
X4 es O, CH2 o NH,
W es N o CH,
R1 es Ar o Het,
R2 es [C(R3)2]pHet1 o [C(R3)2]pN(R3)2,
R3 es H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, que esta opcionalmente sustituido;
Ar es fenilo que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, fenilo, CON(R3)2, COOR3, NHCOA, NHSO2A, CHO, COA, SO2N(R3)2, SO2A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2 y/o [C(R3)2]pCN,
Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo o quinolilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA y/o O[C(R3)2]qN(R3)2,
Het1 es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo, piridilo o piperazinilo, que esta no sustituido disustituido por A,
A es un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH- adyacentes pueden estar remplazados por atomos de N-, O- y/o S- y en donde los atomos de H 1-7 reemplazados por F o Cl,
Hal es F, Cl, Br o I,
cada m es independientemente 0, 1 o 2,
cada n es independientemente 0, 1 o 2,
cada p es independientemente 0, 1,2, 3 o 4,
cada q es independientemente 2, 3 o 4.
La invencion se refiere tambien a las formas opticamente activas (estereoisomeros), a los enantiomeros, a los racematos, a los diastereomeros y a los hidratos y solvatos de estos compuestos.
La invencion tambien se refiere a los solvatos de las sales de los compuestos de formula I, por ejemplo el mono- o dihidrato del clorhidrato.
Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I.
El termino solvatos de los compuestos se entiende como formacion de aductos de moleculas de disolvente inertes sobre los compuestos, los cuales se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.
Por derivados farmaceuticamente aceptables se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y tambien los llamados compuestos profarmacos.
Como se usa aqul y a menos que se indique lo contrario, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto de formula I que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de formula I. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de formula I que incluyen restos biohidrolizables tales como analogos amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfatos biohidrolizables. En ciertas realizaciones, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres alqullicos inferiores del acido carboxllico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las unidades estructurales de acido carboxllico presentes en la molecula. Los profarmacos se pueden preparar tlpicamente utilizando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
o mono- o
y/o CH2- no pueden ser
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La expresion “cantidad efectiva” denota la cantidad de un medicamento o de un ingrediente activo farmaceutico que provoca en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biologica o medica que se busca o desea, por ejemplo, por parte de un investigador o medico.
Ademas, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" denota una cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento, curacion, prevencion o eliminacion mejorados de una enfermedad, slndrome, condicion, afeccion, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion en el avance de una enfermedad, afeccion o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente efectiva” tambien abarca las cantidades que son en efectivas para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la formula I, por ejemplo mezclas de dos diastereoisomeros, por ejemplo en la relacion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Son preferiblemente en particular mezclas de compuestos estereoisomericos. “Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del ambiente en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una solucion organica o acuosa.
Cuando se puede presentar tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo ceto-enol, de compuestos de la presente invencion o sus profarmacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o enol, se reivindican separadamente y juntas como mezclas en cualquier proporcion. Lo mismo se aplica a los estereoisomeros, por ejemplo enantiomeros, isomeros cis/trans, isomeros de conformacion y similares.
Si se desea, los isomeros se pueden separar por metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo por cromatografla llquida. Lo mismo se aplica para los enantiomeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Ademas, los enantiomeros se pueden aislar convirtiendolos en diastereoisomeros, es decir, por acoplamiento con un compuesto auxiliar enantiomericamente puro, separacion subsiguiente de los diastereomeros resultantes y escision del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto de la presente invencion puede obtenerse a parti r de slntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida opticamente puros.
El termino “sustituido” se refiere preferiblemente a la sustitucion por los sustituyentes antes mencionados, en la que es posible una pluralidad de diferentes grados de sustitucion, a menos que se indique lo contrario.
Todas las sales, derivados, solvatos, solvatos de sales y estereoisomeros de estos compuestos fisiologicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, tambien estan de acuerdo con la invencion.
La invencion se refiere a los compuestos de la formula I y a sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de la formula I y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas sus proporciones, caracterizada porque
a) un compuesto de la formula (II)
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en la que X1, X2, X3, X4 y n tienen los significados indicados en la formula I, se hace reaccionar con un compuesto de la formula (III)
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en la que W, R1 y R2 tienen los significados indicados en la formula I, o
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b) para la preparation de compuestos de la formula I, en la que X3 es CO y X4 es NH, un compuesto de la formula (IV)
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en la que R1, R2, W, X1, X2 y n tienen los significados indicados en la formula I y A' es alquilo con 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, se cicliza,
y/o
una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
En lo anterior y en lo sucesivo, los radicales R1, R2, W, X1, X2, X3, X4 y n tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se establezca expresamente lo contrario.
"A" denota alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono. "A" denota preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, ademas, tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
"A" denota muy particularmente alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1- trifluoroetilo. Ademas, "A" denota por ejemplo CH2OCH3, CH2CH2OH, OCH2CH2NH2, CH2NHCH2 o NHCH2CH3
Cyc denota preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
R1 denota preferiblemente Ar.
R3 denota preferiblemente H o alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, de forma particularmente preferible H o metilo.
Ar denota, por ejemplo, o-, m- o p-toluilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o- , m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o- , m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p- metoxicarbonilfenilo , o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2- (morfolin-4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p- [3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro, 2-amino-4-cloro,
2- amino-5-cloro o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3- diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p- yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3- bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo,
3- cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar denota ademas preferiblemente fenilo que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A.
Ar denota de manera particular preferiblemente fenilo que esta monosustituido por CF3, F o Cl.
Het denota preferiblemente piridilo o pirimidilo, que esta no sustituido o monosustituido por "A".
Het1 denota preferiblemente pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo.
Hal denota preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particular preferiblemente F o Cl.
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A lo largo de la invencion, todos los radicales que se presentan mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir, independientes entre si.
Los compuestos de la formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en diversas formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.
En consecuencia, la invencion se refiere, en particular, a los compuestos de formula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos antes indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse mediante las siguientes subformulas la a le, que se ajustan a la formula I y en las que los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para la formula I, pero en los que
en Ia R3 es H o metilo;
en Ib Ar es fenilo que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A;
en Ic Het es piridilo o pirimidilo, que esta no sustituido o monosustituido por A;
en Id Het1 es pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo;
en Ie X1 es N o CH,
X2 es CH2 o NH,
X3 es CH2 o CO,
X4 es CH2 o NH,
R1 es Ar,
R2 es [C(R3)2]pHet1 o [C(R3)2]pN(R3)2,
R3 es H o metilo,
Ar es fenilo que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A,
Het1 es pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo,
A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH-
y/o CH2- no adyacentes pueden ser reemplazados por atomos de N- y/o O- y en donde los atomos de H 1-7 pueden ser reemplazados por
F o Cl, o Cyc,
Cyc es alquilo clclico con 3-7 atomos de carbono,
Hal es F, Cl, Br o I,
cada n es independientemente 0 o 1,
cada p es independientemente 0, 1,2, 3 o 4;
y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las formulas presentadas aqul, R1 es
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En ciertas realizaciones de cualquiera de las formula presentadas aqul, R2 es
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En ciertas realizaciones
de cualquiera de las formulas aqul presentadas, el
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anillo
es
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En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-f:
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-g:
IZ
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus 5 mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-h:
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus 10 mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-i:
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus 15 mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-j:
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona un compuesto de formula I-k:
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y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones de los mismos;
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En ciertas realizaciones de cualquiera de las formulas I-f a I-k, R1 es
En ciertas realizaciones de cualquiera de las formulas I-f a I-k, R2 es
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Los compuestos de la formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan ademas por metodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estandar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos. Tambien se pueden hacer aqul las variantes conocidas per se que no se mencionan aqul con mayor detalle.
Los compuestos de partida de las formulas II y III son conocidos en general. Sin embargo, si son nuevos, pueden prepararse por metodos conocidos per se.
Los compuestos de la formula I se pueden obtener preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III.
Ademas, los compuestos de la formula I se pueden obtener preferiblemente por ciclizacion de un compuesto de la formula IV.
La reaccion se lleva a cabo generalmente en condiciones conocidas por el experto en la tecnica y que son conocidas y adecuadas para dicha reaccion.
Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reaccion esta entre unos pocos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente 0° y 160°, normalmente entre 20° y 150°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 140°.
La reaccion se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente enlazante de acido, preferiblemente una base organica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
Tambien puede ser favorable la adicion de un hidroxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinoterreo u otra sal de un acido debil de los metales alcalinos o alcalinoterreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; eteres, tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como monometil o monoetileter de etilenglicol, eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da una preferencia particular a DMF, DMSO o NMP.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos de acuerdo con la invention se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invention tambien abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adicion basico. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Tambien se incluyen sales de aluminio de los compuestos de formula I. En el caso de ciertos compuestos de formula I, pueden formarse sales de adicion acidas tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galactato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriction.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende
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representar una restriccion. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas naturales, aminas clclicas, y resinas intercambiadoras de iones basicas, por ejemplo N-N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y la tris(hidroximetil) metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restriccion.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos que contienen nitrogeno basico pueden ser cuaternizados usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tert-butilo; sulfatos de di(Ci-C4)alquilo, por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo(Ci-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos tanto solubles en agua como en aceite segun la invencion usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restriccion.
Se da particular preferencia a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion acida de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, provocando la formacion de la sal de una manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas salinas con respecto a ciertas propiedades flsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden a las respectivas formas de base libre de las mismas.
Como se ha mencionado, las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion basica de compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo la forma de acido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas de sales de las mismas con respecto a ciertas propiedades flsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden a las respectivas formas de acido libre de las mismas.
Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodico y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restriccion.
Con respecto a lo expuesto anteriormente, puede verse que la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende como un ingrediente activo que comprende un compuesto de la formula I en forma de una de sus sales, En particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas al ingrediente activo, en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usado anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo tambien puede proporcionar este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Isotopos
Ademas, se pretende que un compuesto de la formula I incluya formas marcadas con isotopos del mismo. Una forma marcada isotopicamente de un compuesto de la formula I es identica a este compuesto aparte del hecho de que uno o mas atomos del compuesto han sido reemplazados por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero de masa que difiere de la masa atomica o el numero de masa del atomo que normalmente esta presente naturalmente. Ejemplos de isotopos que estan facilmente disponibles comercialmente y que pueden ser incorporados en un compuesto de la formula I por metodos bien conocidos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende
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que un compuesto de la formula I, un profarmaco del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los cuales contenga uno o mas de los isotopos antes mencionados y/u otros isotopos de otros atomos, sean parte de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopos de la formula I puede usarse en una serie de formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto isotopico marcado con la formula I en el que, por ejemplo, ha sido incorporado un radioisotopo, tal como 3H o 14C, , es adecuado para ensayos de distribucion en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisotopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son particularmente preferidos debido a una preparacion sencilla y una detectabilidad excelente. La incorporation de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la mayor estabilidad metabolica de este compuesto marcado con isotopos. Una mayor estabilidad metabolica se traduce directamente en una vida media in vivo aumentada o dosificaciones menores, lo que en la mayorla de las circunstancias representarla una realization preferida de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopos de la formula I puede prepararse usualmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de slntesis y la description relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparacion en el presente texto, reemplazando a un reactivo marcado no isotopico por un reactivo marcado con isotopo facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien se puede incorporar en un compuesto de la formula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio de la velocidad de una reaction qulmica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez es causado por el cambio en las energlas del estado fundamental necesarias para la formation del enlace covalente despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado generalmente da lugar a una disminucion de la energla del estado fundamental para un enlace qulmico y provoca as! una reduction en la velocidad de ruptura del enlace que limita la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en o en las proximidades de una region de punto de valle a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, las relaciones de distribucion del producto pueden alterarse sustancialmente. Para explication: si el deuterio esta unido a un atomo de carbono en una position no intercambiable, las diferencias de velocidad de IWkD = 2-7 son tlpicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con exito a un compuesto de la formula I que es susceptible a la oxidation, el perfil de este compuesto in vivo puede ser drasticamente modificado y resultar en propiedades farmacocineticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar los parametros farmacocineticos conservando al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocineticos defectivas son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos in vitro de microsomas hepaticos actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos deuterados de formula I con una estabilidad mejorada a traves de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen as! mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de la formula I y se pueden expresar cuantitativamente en terminos de aumentos en la vida media in vivo (t/2), concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en terminos de costes reducidos de elimination, dosis y materiales.
A continuation se pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de la formula I que tiene multiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, atomos de hidrogeno bencllicos y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, se prepara en forma una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se sustituyen por atomos de deuterio, de modo que algunos, la mayorla o la totalidad de estos atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de deuterio. Las determinaciones de vida media permiten una determination favorable y exacta de la medida en que la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De este modo, se determina que la vida media del compuesto parental se puede extender hasta un 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de la formula I tambien puede usarse para conseguir una modification favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si se produce un metabolito toxico a traves de la division oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse razonablemente que el analogo deuterado disminuira o eliminara en gran medida la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio deuterio-hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 29272937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
Dado que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de acuerdo con la invencion puede diferir, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantiomericos mediante medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso empleadas como tales en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, se forman diastereomeros a partir de la mezcla por reaccion con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son los acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos adecuadamente protegidos en N (por ejemplo N-benzoilprolina o N-benceno- sulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion de
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enantiomeros cromatograficos con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polimeros de metacrilato derivados quiralmente inmovilizados sobre gel de silice). Los eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relacion 82:15:3. Un metodo para la resolucion de racematos que contienen grupos ester (por ejemplo esteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
Ademas, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sus sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
"Composicion farmaceutica" significa uno o mas ingredientes activos, y uno o mas ingredientes inertes que constituyen el vehiculo, asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender adicionalmente uno o mas compuestos adicionales como ingredientes activos, tales como uno o mas compuestos adicionales de la presente invencion, o un compuesto profarmaco u otros inhibidores de p70S6K.
Las composiciones farmaceuticas incluyen composiciones adecuadas para administracion oral, rectal, topica, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftalmica), pulmonar (nasal o bucal) o nasal, aunque la via mas adecuada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y gravedad de las afecciones tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
En una realizacion, dichos compuestos y composicion farmaceutica son para el tratamiento de cancer tales como de cerebro, pulmon, colon, epidermoide, celulas escamosas, de vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rinon, higado, ovario, cancer de tiroides, melanoma, neoplasias hematologicas tales como leucemia mielogena aguda, mieloma multiple, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores solidos o liquidos. Preferiblemente, el cancer por tratar se elige entre cancer de mama, colorrectal, pulmon, cancer de prostata o de pancreas o glioblastoma.
Los trastornos de ejemplo tratados por los compuestos de la invencion incluyen cancer de prostata, cancer de tiroides, cancer de higado, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, tumores pituitarios, carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), rinon, epidermis, higado, pulmon, por ejemplo adenocarcinoma, cancer de pulmon de celulas pequenas y carcinomas de pulmon de celulas no pequenas, esofago, vesicula biliar, ovario, pancreas, por ejemplo carcinoma pancreatico exocrino, estomago, cervix, endometrio, tiroides, prostata o piel, por ejemplo carcinoma de celulas escamosas; un tumor hematopoyetico de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfodtica cronica, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin; linfoma de celulas vellosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyetico de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielogenas agudas y cronicas, sindrome mieloproliferativo, sindrome mielodisplasico o leucemia promielodtica; mieloma multiple; cancer tiroideo folicular; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periferico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoacantoma; cancer tiroideo folicular; o sarcoma de Kaposi.
En ciertas realizaciones, el trastorno es cancer de vejiga, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colon, cancer de epidermis, cancer de vesicula biliar, cancer de rinon, cancer de higado, cancer de pulmon, tumores pituitarios, cancer de esofago, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de estomago, cancer de tiroides, leucemia, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas vellosas, linfoma de Burkett, leucemias mielogenas agudas y cronicas, sindrome mieloproliferativo, sindrome mielodisplasico, leucemia promielodtica; mieloma multiple, cancer folicular de la tiroides; astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, melanoma o sarcoma de Kaposi.
En ciertas realizaciones, el trastorno es mieloma multiple, trastornos mieloproliferativos, cancer de endometrio, cancer de prostata, cancer de vejiga, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de mama, cancer gastrico, cancer colorrectal y carcinoma de celulas orales escamosas. En ciertas realizaciones, el trastorno es mieloma multiple, cancer de vejiga, cancer cervical, cancer de prostata, carcinomas tiroideos, cancer de pulmon, cancer de mama o cancer de colon.
La invencion se refiere tambien al uso de compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K asi como enfermedades moduladas por la cascada p70S6K en mamiferos, o trastornos mediados por proliferation aberrante, como el cancer y la inflamacion.
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La invencion se refiere tambien a un compuesto o composicion farmaceutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogenesis o angiogenesis en un mamlfero que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la presente invencion, o una sal, profarmaco o hidrato farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, dicho compuesto o composicion farmaceutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogenesis tumoral, enfermedad inflamatoria cronica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y esclerodema, diabetes, retinopatla diabetica, retinopatla de la premadurez y degeneracion macular relacionada con la edad.
Esta invencion tambien se refiere a un compuesto o composicion farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamlfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, en combination con una cantidad de otro agente terapeutico anticancer, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato o profarmaco, y del agente quimioterapeutico son conjuntamente efectivas para inhibir el crecimiento celular anormal. Actualmente se conocen en la tecnica muchos productos terapeuticos contra el cancer. En una realizacion, el farmaco anticancerlgeno es un agente quimioterapeutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, hormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandrogenos. En otra realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, anticuerpos especlficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos especlficos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En aun otra realizacion, el terapeutico anticancerlgeno es un inhibidor de otra protelna quinasa, como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfrl, Vegfr2, Vegfr3 (tambien conocida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
Los compuestos descritos de la formula I se pueden administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerosos. Como se usa aqul, el termino "agente anticanceroso" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.
El tratamiento anticanceroso definido anteriormente se puede aplicar como una monoterapia o puede implicar, ademas de los compuestos de formula I descritos en la presente invencion, cirugla convencional o radioterapia o terapia medicinal. Dicha terapia medicinal, por ejemplo una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o mas, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes: tales como altretamina, bendamustina, busulfano, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, mechloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino: tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes alteradores del ADN: tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostallicina, pixantrona, laromustina1,3;
inhibidores de topoisomerasa: tales como etoposido, irinotecan, razoxano, sobuzoxano, teniposido, topotecan; amonafida, belotecan, acetato de eliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtubulos: tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
antimetabolitos: tales como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibioticos anticancerosos: tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunorrubicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
Hormonas/antagonistas: tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoxesterona, flutamida, fulvestrante, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotide, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orterona, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa: tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona;
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Inhibidores de quinasa de moleculas pequenas: tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dorafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato13 de cabozantinib, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores: tales como methoxsalen3; porflmero sodico, talaporfin, temoporfina;
Anticuerpos: tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13;
Citoquinas: tales como aldesleuquina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b23; celmoleuquina, tasonermina, teceleuquina, oprelvekin13, interferon beta-1a4 recombinante;
Conjugados de farmacos: tales como denileukin diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane 1123, prednimustina, emtansina trastuzumab, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept;
besudotox cintredekina, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, estafenatox naptumomab, monatox oportuzumab, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolide13;
Vacunas: tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN- 17034; y
Varios: alitretinolna, bexaroteno, bortezomib, everolimus, acido ibandronico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, acido pamidronico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinolna, vismodegib, acido zoledronico, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoina, plitidepsin, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, inmucothel4, belinostat3, MGN-17034. (1Prop. INN (Propuesta de Denominacion Comun Internacional), 2Rec. DCI (Denominaciones Comunes Internacionales Recomendadas), 3USAN (nombre adoptado por los Estados Unidos), 4no INN).
Esta invencion se refiere ademas a un metodo para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamlfero o tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamlfero una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, en combination con radioterapia, en la que las cantidades del compuesto, sal, solvato o profarmaco, estan en combinacion con terapia de radiation efectiva para inhibir el crecimiento anormal de celulas o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamlfero. Las tecnicas para administrar terapia de radiacion son conocidas en la tecnica, y estas tecnicas pueden usarse en la terapia de combinacion descrita en el presente documento. La administration de un compuesto de la invencion en esta terapia de combinacion puede determinarse como se describe en el presente documento. Se cree que los compuestos de la presente invencion pueden hacer que las celulas anormales sean mas sensibles al tratamiento con radiacion con fines de elimination y/o inhibition del crecimiento de tales celulas.
Por consiguiente, esta invencion se refiere ademas a un metodo para sensibilizar celulas anormales en un mamlfero para tratar con radiacion que comprende administrar al mamlfero una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, cantidad que es efectiva para sensibilizar las celulas anormales para el tratamiento con radiacion. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este metodo se puede determinar segun los medios para determinar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en el presente documento. La invencion tambien se refiere a un metodo para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamlfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, o un derivado marcado isotopicamente del mismo y una cantidad de una o mas sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogenesis, inhibidores de transduction de senales y agentes antiproliferativos.
En el uso practico, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla Intima con un vehlculo farmaceutico de acuerdo con tecnicas convencionales de composition farmaceutica. El vehlculo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparation deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparacion de las composiciones para la forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones llquidas orales, se pueden emplear cualquiera de los medios farmaceuticos usuales, tales
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como, por ejemplo, suspensiones, eilxires y soluciones; o vehlcuios tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de preparaciones solidas orales, la composicion puede tomar formas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y tabletas duras y blandas, prefiriendose las preparaciones orales solidas sobre las preparaciones llquidas.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehlculos farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos mediante tecnicas acuosas o no acuosas estandar. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento y aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra una dosificacion efectiva. Los compuestos activos tambien pueden administrarse intranasalmente como, por ejemplo, gotas llquidas o por pulverizacion.
Las tabletas, pastillas, capsulas y similares pueden contener tambien un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arabiga, almidon de malz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcico; un agente desintegrante tal como almidon de malz, almidon de patata, acido alglnico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificacion es una capsula, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un vehlculo llquido tal como un aceite graso.
Otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma flsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azucar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, ademas del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como sabor a cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse tambien parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Tambien se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles liquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida en la medida en que exista una facilidad de inyeccion. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe preservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehiculo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Se puede emplear cualquier via de administracion adecuada para proporcionar a un mamifero, especialmente a un ser humano, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden emplear medios orales, rectales, topicos, parenterales, oculares, pulmonares, nasales y similares. Las formas de dosificacion incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas, cremas, unguentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran oralmente.
La dosificacion efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administracion, de la afeccion que se esta tratando y de la gravedad de la afeccion que se esta tratando. Dicha dosificacion puede ser determinada facilmente por una persona experta en la tecnica.
Cuando se trata o previene el cancer, la inflamacion u otras enfermedades proliferativas para las que se indican compuestos de la presente invencion, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la presente invencion se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente dado como una dosis diaria unica. Para la mayoria de los mamiferos grandes, la dosificacion diaria total es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total sera generalmente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este regimen de dosificacion puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima.
La invencion tambien se refiere a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones, y
b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas, bolsas o ampollas individuales. El conjunto
puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, cada una de las cuales contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion y/o sus derivados, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones y una cantidad efectiva de otro medicamento ingrediente activo en forma disuelta o liofilizada.
5 Seccion experimental
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes:
Abreviaturas
Designacion
ACN
acetonitrilo
AcOH
Acido acetico
AIBN
Azobisisobutonitrilo
ATP
Trifosfato de adenosina
b
Pico ancho
Bop-Cl
Cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosflnico
Conc.
concentrado
d
Doblete
DCM
diclorometano
DCE
dicloroetano
DMAP
dimetilaminopi ridina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
DIEA/DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DTT
ditiotreitol
EDTA
Acido etilendiaminotetraacetico
equiv./eq.
equivalentes
Et
etilo
h
hora
HEPES
Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfonico
HPLC
Cromatografla llquida de alta presion
LC/MS
Cromatografla llquida acoplada a espectrometrla de masas
LiOH
Hidroxido de litio
m
multiplete
M
ion molecular
m/z
Relacion masa/carga
Me
metilo
MeOH
metanol
min
minuto
MS
Espectrometrla de masas
N
Normal (unidad de concentration)
NaOH
Hidroxido de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NMO
4-metilmorfolina N-oxido
NMP
N-Metil-2-pirrolidona
RMN
Resonancia Magnetica Nuclear
PG
Grupo protector
psi
Libras por pulgada cuadrada
q
Cuarteto (o cuarteto)
Rf
Factor de retention
RT/rt
Temperatura ambiente
Rt.
Tiempo de retencion
S
Singlete
T3P
Anhldrido propilfosfonico
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
Tert
Terciario
TEA
Trietilamina
TFA
Acido trifluoroacetico
THAB
Bromuro de tetrahexilamonio
THF
Tetrahidrofurano
UV
ultravioleta
VIS
visible
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas y Ejemplos siguientes, utilizando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos especlficos.
5 Ademas, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, junto con los conocimientos ordinarios en la tecnica, se pueden preparar facilmente compuestos adicionales de la presente invencion reivindicados en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como constituyentes del unico genero que se considera como la invencion. Los ejemplos ilustran ademas detalles para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica entenderan facilmente que pueden 10 usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de preparacion para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se alslan generalmente en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente. Las bases libres de aminas correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralizacion con una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio 15 e hidroxido de potasio acuosos, y extraccion de la base libre de amina liberada en un disolvente organico, seguido por evaporacion. La base libre de amina, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmaceuticamente aceptable mediante disolucion en un disolvente organico, seguido de la adicion del acido apropiado y posterior evaporacion, precipitacion o cristalizacion.
La invencion sera ilustrada, pero no limitada, haciendo referencia a las realizaciones especlficas descritas en los 20 siguientes esquemas y ejemplos. A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo
significado que se ha descrito anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron mediante cromatografla sobre silica o HPLC preparativa.
5 La presente invencion tambien se refiere a procedimientos para fabricar los compuestos de formula (I) de acuerdo con los esquemas y ejemplos de trabajo descritos a continuacion.
imagen22
Los esqueletos biciclicos (1) se hacen reaccionar con aminas (2) en condiciones basicas para producir los compuestos de formula I (3). A menos que se designe de otro modo, los sustituyentes en el esquema de slntesis general I 10 corresponden a los definidos en la formula I.
imagen23
En algunas realizaciones, el esqueleto biclclico se preparo a partir de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol que reacciona con 1,2-dibromoetano en condiciones basicas.
imagen24
15 En una realization preferida, se hace reaccionar un esqueleto biclclico (4) con amina (5) (WO13/40044) en condiciones basicas para producir el compuesto (6) tambien descrito por la formula I. A menos que se designe de otro modo los
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sustituyentes en el esquema sintetico general II corresponden a los definidos en la formula I
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Esquema sintetico general ill
- c;
jX.NO, H
k?co3
UlrhA
DMF
T
Hidrogenacion
1). EtOH
2) HCI
base
La 4,6-dicloro-5-nitro-pirimidina reacciono con los reactivos (7) en condiciones basicas para proporcionar intermedios de cloruro (8). Los cloruros (8) reaccionaron con aminas sustituidas para generar compuestos (9). Los compuestos biclclicos (11) se obtuvieron despues de eliminar el BOC del producto de cierre del anillo de los compuestos (10), que se obtuvieron a partir de la hidrogenacion de los compuestos (9). La alquilacion de los compuestos (11) en presencia de una base genero los compuestos deseados (12).
Metodologla Analltica
La LC/MS analltica se ejecuto utilizando los tres metodos siguientes:
Metodo A: Se utilizo una columna Discovery C18, 5 pm, 3 x 30 mm a una rata de flujo de 400 pL/min, bucle de muestra 5 pl, fase movil: (A) agua con acido formico al 0.1%, fase movil, (B) metanol con acido formico al 0.1%; los tiempos de retencion se dan en minutos. Detalles del metodo: (I) se ejecuta con una bomba cuaternaria G1311A (Agilent) con detector de arreglo diodos G1315B (Agilent) y un detector Finnigan LCQ Duo MS en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 15-95% (B) en un gradiente lineal (II) por 3.2 min mantenido durante 1.4 min a 95% (B) (III) descenso de 95-15% (B) en un gradiente lineal (IV) de 0.1 min mantenido durante 2.3 min al 15% (B).
Metodo B: Una columna de Waters Symmetry C18, 3.5 pm, 4.6 x 75 mm una rata de flujo de 1 mL/min, bucle de muestra 10 pL, fase movil (A) es agua con 0.05% de TFA, fase movil (B) ACN con TFA al 0.05%; los tiempos de retencion se dan en minutos. Detalles de los metodos: (I) se ejecuta en una bomba binaria G1312A (Agilent) con detector de arreglo de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector MS Agilent G1956B (SL) en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 20-85% (B) en un gradiente lineal de 10 min (II) mantenido durante 1 min a 85% (B) (III) disminucion del 20-85% (B) en un gradiente lineal (IV) de 0.2 min, mantenido durante 3.8 min a 20% (B).
Metodo C: Gradiente: 4.2 min/Flujo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Agua + 0.1% (Vol.) TFA; Acetonitrilo + 0.1% (Vol.) TFA; 0.0 a 0.2 min: 99:01; 0.2 a 3.8 min: 99:01 ^ 0:100; 3.8 a 4.2 min: 0:100; Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, 3 mm de diametro; longitud de onda: 220 nm.
HPLC analltica quiral
La HPLC analltica quiral se ejecuto usando una columna ChiralPak AD-H (250 x 4.6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema Agilent Serie 1100. El metodo utilizo un volumen de inyeccion de 5.0 pl, con una rata de flujo de 1 mL/min de metanol al 100% durante 15 min a 25°C y deteccion UV a 254 y 280 nm.
HPLC preparativa
La HPLC preparativa se realizo utilizando una columna Waters Atlantis dC18 OBD™ 10 pM (30 x 250 mm) o una columna Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 pM (30 x 250 mm). Las columnas se usaron a un caudal de 60 mL/min en un sistema Waters Prep LC 4000 equipado con un bucle de muestra (10 mL) y un detector ISCO UA-6 UV/Vis. La fase movil se extrajo de dos depositos de disolvente que contenlan (A) agua y (B) acetonitrilo de grado HPLC. Una ejecucion preparativa tlpica uso un gradiente lineal (por ejemplo, 0-60% de disolvente B durante 60 min).
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Ejemplos
Los ejemplos de trabajo que se presentan a continuacion pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invencion, y no pretenden limitar el alcance de la especificacion o de las reivindicaciones de manera alguna.
Ejemplo 1.
Compuestos de formula (I) segun el Esquema sintetico general II
2-(1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (“A1”)
imagen26
Etapa 1: 4-(2-(4-nitrofenilsulfonamido)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-etil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
A una solucion de ester tert-butllico del acido 4-[2-amino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxllico (1000.00 mg, 2.68 mmoles, 1.00 eq.) y diisopropiletilamina (0.58 ml, 3.21 mmoles, 1.2 eq.) en 30 ml de DCM a 0°C, se anadio cloruro de 4-nitro-bencenosulfonilo (593.50 mg; 2.68 mmoles; 1.0 eq.). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se sometio a una columna de presion (eluida con acetato de etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar 4-(2-(4-nitrofenilsulfonamido)-1-(4- (trifluorometil)fenilo)etil)piperidin-1 -carboxilato de metilo (1050 mg, 70% de rendimiento).
Etapa 2: 4-nitro-N-(2-(piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-bencenosulfonamida
Una mezcla de reaccion de 4-(2-(4-nitrofenilsulfonamido)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperidin-1-carboxilato de tert- butilo (1050.0 mg; 1.88 mmoles; 1.0 eq.) y 5 ml de HCl 4M en dioxano en 5 ml de metanol se agito durante 2 h. Despues de la eliminacion de los disolventes, el residuo se trato con eter, se recogio la sal de HCl solida blanca del compuesto del tltulo (814 mg, 81.5% de rendimiento).
Etapa 3: 4-nitro-N-(2-(1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)
bencenosulfonamida
Una mezcla de reaccion de 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina (50.0 mg; 0.3 mmoles; 1.0 eq.), 4-nitro-N-(2- (piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-bencenosulfonamida (157.56 mg; 0.30 mmoles; 1.0 eq.) y diisopropiletilamina (0.27 ml; 1.5 mmoles; 5.0 eq.) en 1 ml de NMP se agito a 140°C durante 36 h. El crudo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo (100 mg); LC-MS (M+H = 590, obs. = 591).
Etapa 4: 2-(1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina
Una mezcla de reaccion de 4-nitro-N-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-bencenosulfonamida (100.0 mg; 0.17 mmoles; 1.0 eq.), bencenotiol (93.2 mg; 0.85 mmoles; 5,0 eq.) y carbonato de cesio (551.6 mg; 1.69 mmoles; 10.0 eq.) en 5 ml de acetonitrilo se agito a 40°C durante 3 h. Se encontro poco producto por LC-MS, se anadieron otros 0.1 ml de bencenotiol y se agito durante la noche. El crudo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido blanco (9.7 mg); LC-MS (M+H = 405, obs. = 406).
2-(1-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina ("A2")
imagen27
Etapa 1: 2-(1-(7-(4-metoxibencil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil) etanamina
La mezcla de reaccion de 4-cloro-7-(4-metoxi-bencil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (60.0 mg; 0.22 mmoles;
1,0 eq.), 2-(piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (83.27 mg; 0.22 mmoles; 1,0 eq.) y carbonato de potasio (0.42 ml; 2.18 mmoles; 10.0 eq.) en 1.5 ml de DMF se agito a 120°C durante 60 horas. El crudo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo (50 mg, 31% de rendimiento); LC-MS (M+H = 511, obs. = 512).
5 Etapa 2: 2-(1-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina
A 2-(1-(7-(4-metoxibencil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluometil)fenil)etanamina bis(2,2,2-trifluoroacetato) (50.00 mg; 0.07 mmoles; 1.00 eq.) en un tubo sellado se anadio acido trifluoroacetico (1.00 ml; 8.77 mmoles; 129.91 eq.) y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante una noche. El crudo se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el producto del tltulo (5 mg, 11.9% de rendimiento); LC-MS (M+H = 391, obs. = 10 392);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.19 (s, 1H), 6.82-6.84 (d, 2H), 6.57 - 6.59 (d, 2H), 3.09-3.29 (m, 1H), 3.07
3.09 (m, 4H), 2.93-2.97 (m, 3H), 2.93-2.99 (m, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.24-1.59 (m, 2H).
2-(1-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (“A3”)
imagen28
15 La mezcla de reaccion de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina (50.0 mg; 0.32 mmoles; 1,0 eq.), 2-(piperazin-1- il) -2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (148.52 mg; 0.39 mmoles; 1,20 eq.) y carbonato de potasio (268.19 mg; 1.94 mmoles; 6.0 eq.) en 1.5 ml de DMF se agito a 120°C durante una noche. El crudo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto del tltulo (50 mg, 21% de rendimiento); LC-MS (M+H = 390, obs. = 391);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 8.63 (s, 1H), 7.94-8.01 (d, 3H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 2H), 4.04-4.08 20 (m, 4H), 3.69-3.71 (m, 1 H), 3.03-3.07 (m, 3H), 2.90-2.91 (m, 2H), 2.63-2.64 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.01-2.03 (m,
2H).
{2-(4-clorofenil)-2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]etil}-dimetilamina (“A4”)
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Etapa 1: 4-cloro-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina
25 Una mezcla de reaccion de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol (500.0 mg; 3.44 mmoles; 1.0 eq.), carbonato de cesio (2238 mg; 6.87 mmoles; 2,0 eq.) y 1,2-dibromo-etano (645.3 mg; 3.44 mmoles; 1.0 eq.) en 10 ml de acetona se agito a 65°C durante 14 horas. A la solucion de reaccion se anadieron 50 mL de acetato de etilo, se lavo con agua, despues con salmuera y se seco. Los disolventes se eliminaron para dar el residuo, que se trato con eter, se agito durante 30 min, se filtro, para dar 4-cloro-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina en forma de un solido amarillo (227 mg, 38.5% de 30 rendimiento). LC-MS (M+H = 172, obs. = 172/174).
Etapa 2: {2-(4-clorofenil)-2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il}-etil}-dimetilamina
Una mezcla de [2-(4-cloro-fenil)-2-piperazin-1 -il-etil]-dimetil-amina (300.0 mg; 1.03 mmoles; 1,00 eq.), 4-cloro-7,8 dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina (196.49 mg; 1,13 mmoles; 1,10 eq.) y carbonato de potasio (363.37 mg; 2,58 mmoles; 2,50 eq.) en DMSo (3.00 ml) se irradio bajo microondas a 190°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio 35 a TA, agua (20 mL), y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La capa organica combinada se lavo con solucion
de salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo espeso marron resultante se purifico mediante
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Biotage usando DCM/MeOH como eluyente para producir una goma marron. El solido gomoso se trituro con eter dietllico (3 mL), se filtro y se seco bajo succion para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido marron (36.00 mg, rendimiento 8.2%). LC-MS (M+H = 403, obs. = 403);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.63 (s, 1 H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.98 (bs, 1 H), 3.99 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.67 (bs, 1 H), 3.44 (bs, 4H), 3.33 (bs, 2H), 2.75 (bs, 1 H), 2.37 (bs, 4H), 2.10 (bs, 6H).
[2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)etil]-dimetilamina ("A5")
imagen30
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A4, usando [2-(4- trifluorometilfenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetilamina como material de partida. LC-MS (M+H = 437, obs. = 437);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (bs, 1 H), 3.99 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.76 (bs, 1 H), 3.43-3.42 (m, 4H), 3.32 (bs, 2H), 2.81 (bs, 1H), 2.59 (bs, 1H), 2.39 (bs, 4H),
2.10 (bs, 6H).
[2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina ("A6")
imagen31
Una mezcla de dimetil- [2-piperazin-1-il-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-amina (300.00 mg; 0.96 mmoles; 1.00 eq.), 4-cloro- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (156.52 mg; 0.96 mmoles; 1.00 eq.) y carbonato de potasio (336.95 mg; 2.39 mmoles; 2.50 eq.) en DMSO seco (3.00 ml) se irradio a 190°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, solucion salina, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo grueso marron resultante se purifico mediante Biotage usando DCM/MeOH como eluyente para producir una goma marron. Esta goma se sometio a destilacion azeotropica con eter dietllico (2 x 10 ml) para obtener un solido espumoso. A continuacion, este solido se trato adicionalmente con una mezcla de eter dietllico/hexano (1:1.5 ml). La porcion de disolvente se retiro con jeringa y el solido restante se seco adicionalmente a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido marron palido (34.00 mg, rendimiento 8.2%). LC-MS (M+H = 421, obs. = 421);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.80 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (bs, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.37 (bs, 2H), 3.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.79 (bs, 2H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.39 (bs, 4H),
2.10 (bs, 6H).
{2-(4-clorofenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-dimetilamina ("A7")
imagen32
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A6, usando [2-(4- clorofenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS (M+H = 387, obs. = 387);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.80 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (bs, 1 H), 5 3.66-3.63 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 2H), 3.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.73-2.66 (m, 1 H), 2.60-2.57 (m, 1
H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.09 (s, 6H).
{2-(4-clorofenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]dimetilamina ("A8")
imagen33
Una mezcla de [2-(4-cloro-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetil-amina (300.00 mg; 1.03 mmoles; 1.00 eq.), 4-cloro-5,6,7,8- 10 tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina (184.01 mg; 1.03 mmoles; 1.00 eq.) y carbonato de potasio (363.37 mg; 2.58 mmoles; 2:50 eq.) en DMSO seco (3.00 ml; 10.00 V) se irradio a 190°C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa organica combinada se lavo con agua, solucion salina, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo resultante se purifico mediante Biotage usando DCM/MeOH como eluyente para producir una goma marron. Esta goma se sometio posteriormente a destilacion 15 azeotropica con eter dietllico (2 x 10 ml) para obtener un solido espumoso. Luego este solido se trato adicionalmente con una mezcla de eter dietllico/hexano (1:1.5 ml), se filtro y se seco bajo succion para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido color marron claro (66.00 mg, 15.6% de rendimiento). LC-MS (M+H = 401, obs. = 401);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.87 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (bs, 1 H), 3.68 (bs, 1 H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.76 (bs, 1 H), 2.37 (bs, 4H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.11 (bs, 6H), 1.6220 1.59 (m, 2H).
Dimetil-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-amina ("A9")
imagen34
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A8, utilizando como material de partida [2-(4-trifluorometilfenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetilamina. LC-MS (M+H = 435, obs. = 435);
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.87 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (s, 1 H),
3.79-3.75 (m, 1 H), 3.16-3.15 (m, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.84-2.78 (m, 1 H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.37-2.34 (m, 6H), 2.11
(s, 6H), 1.60 (bs, 2H).
2- [4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etilamina ("A10")
imagen35
5 Una mezcla de diclorhidrato de 2-piperazin-1-il-2-(4-trifluorometilfenil)-etilamina (500 mg; 1.1 mmoles; 1.0 eq.), 4-cloro- 7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina (200 mg, 1.1 mmoles, 1.0 eq.) y carbonato de potasio (804 mg; 5.7 mmol: 5,0 eq.) en DMSO seco (5.0 ml) se calento a 100°C durante 3 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). La capa organica combinada se lavo adicionalmente con agua (50 mL), solucion salina, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. El residuo resultante se purifico mediante 10 Biotage eluyendo con DCM en MeOH; el producto resultante se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de solido amarillo (14.0 mg, rendimiento 2.9%). LC-Ms (M+H = 409, obs. = 409);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.98-3.43 (m, 7H), 3.07-3.02 (m, 1 H), 2.84-2.79 (m, 1 H), 2.37-2.32 (m, 4H), 1.55 (br s, 1 H).
15 2- (4-clorofenil)-2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A11")
imagen36
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A10, usando diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-piperazin-1-il-etilamina como material de partida. LC-MS (M+H = 375, obs. = 375);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.63 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (br s, 1 H), 20 3.99 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.49-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1 H), 2.77-2.72 (m, 1
H), 2.39-2.30 (m, 5H).
2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina
("A12")
imagen37
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparation de A4, utilizando como material de partida [2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetilamina. LC-MS (M+H = 455, obs. = 455);
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 7.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5 8.0 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.00 (br s, 2H), 2.45-2.44 (m, 4H), 2.37 (br s, 6H).
2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina(“A13”)
imagen38
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A10, usando diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-piperazin-1-il-etilamina y 4-cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como los 10 materiales de partida. LC-MS (M+H = 359, obs. = 359);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.80 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (br s, 1 H), 3.51-3.49 (m, 5H), 3.49-3.48 (m, 1 H), 3.04-2.99 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.37-2.32 (m, 5H), 1.69 (br s, 2H).
2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etilamina (“A14”)
imagen39
15 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A13, usando diclorhidrato de 2-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-etilamina como material de partida. LC-Ms (M+H = 343, obs. = 343);
{2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-etil}-dimetilamina ("A15")
imagen40
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A13, usando [220 (4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS (M+H = 405, obs. = 405); 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.80 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 1.72, 10.68 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.68, 8.26 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.73 (s, 1 H), 3.48 (dd, J = 4.16, Hz, 4H), 3.39-3.40 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 2.74-2.78 (m, 1 H), 2.50-2.55 (m, 1 H), 2.37 (s, 4H), 2.11 (s, 6H).
imagen41
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A10, utilizando 4- cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina como material de partida. LC-MS (M+H = 407, obs. = 407);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1 H), 5 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17-3.13 (m, 6H), 3.13-3.03 (m, 1 H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 5H), 1.62-1.61 (m, 3H).
2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A17")
imagen42
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A16, usando diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-piperazin-1-il-etilamina como material de partida. LC-MS (M+H = 373, obs. = 373);
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.87 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (br s, 1 H),
3.40-3.37 (m, 1 H), 3.17-3.15 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.41-2.35 (m, 6H), 1.62-1.59 (m, 4H).
{2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-il]-etil}-dimetilamina ("A18")
imagen43
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A16, utilizando 15 como material de partida [2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetilamina. lC-MS (M+H = 419, obs. = 419);
{2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-ilo]-etil}-dimetilamina
("A19")
imagen44
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A16, usando [2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetilamina como el producto de partida material. LC-MS (M+H = 453, obs. = 453);
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.87 (s, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J =
8.2 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.17-3.11 (m, 6H), 2.86 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.38-2.35 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.61 (t, J = 4.68 Hz, 2H).
[2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina
("A20")
10
imagen45
El compuesto del titulo se preparO de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparaciOn de A6, usando [2-(3- fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-piperazin-1-il-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS (M+H = 439, obs. = 439);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.80 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 15 8.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 3.82-3.79 (m, 1 H), 3.49 (t, J = 3.8 Hz, 4H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.86-2.81
(m, 1 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 2.40-2.38 (m, 4H), 2.10 (s, 6H).
2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A21")
imagen46
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A16, usando 20 diclorhidrato de 2-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1 -il-etilamina como material de partida. LC-Ms (M+H = 357, obs. = 357);
5
10
15
20
25
imagen47
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A16, usando triclorhidrato de 2-piperidin-4-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina como material de partida. LC-MS (M+H = 406, obs. = 406);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1 H), 3.653.61 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.51-3.33 (m, 1 H), 3.18 (s, 2H), 2.99-2.84 (m, 1 H), 2.82-2.50 (m, 1 H), 2.40-2.37 (m, 4H), 1.89-1.86 (d, J = 12.28 Hz, 2H), 1.79-1.77(d, J = 8.48 Hz, 2H), 1.63-1.61 (d, J = 10.48 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H), 1.051.02 (m, 1 H).
2-[1-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)piperidin-4-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina ("A23")
imagen48
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A10, usando triclorhidrato de 2-piperidin-4-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina como material de partida. LC-MS (M+H = 408, obs. = 408);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.41-7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.9 (s, 1 H), 4.29-4.27 (d, 1 H), 4.17-4.14 (d, 1 H), 4.00-3.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1 H), 2.85-2.82 (m, 1 H), 2.71-2.66 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.23-1.23 (m, 3H), 1.01-0.93 (m, 1 H), 0.87-0.85 (m, 1 H).
Ejemplo Compuestos de Formula (I) de acuerdo con el Esquema Sintetico General III
4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A24”)
imagen49
Etapa 1: Ester etllico del acido (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-acetico
A clorhidrato del ester etllico del acido aminoacetico (1439.15 mg; 10.31 mmoles; 1.00 eq.) y 4,6-dicloro-5- nitropirimidina (2000.00 mg; 10.31 mmoles; 1.00 eq.) En DMF seco (26 mL) Se anadio etil-diisopropil-amina (3997.72 mg; 30.93 mmoles; 3.00 eq.) y la mezcla se agito durante 3 horas. La LC-MS mostro que la reaccion estaba completa. Se retiro la DMF y se anadio EtOAc. La mezcla se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre silica (EtOAc en hexano de 0% a 30%) para proporcionar el ester etllico del acido (6- cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-acetico 2.1 g con un rendimiento del 78%; lC/MS: 261 (M+H)
Etapa 2: Ester tert-butilico del acido 4-[6-(etoxicarbonilmetilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
La mezcla de ester etliico del acido piperazin-1-carboxllico (800.00 mg; 4.30 mmoles; 1,00 eq.), ester etllico del acido (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-ilamino)-acetico (1119.49 mg; 4.30 mmoles; 1.00 eq.) y carbonato de potasio (1.78 g; 12.89 mmoles; 3.00 eq.) en DMF anhidra (5 mL) se agito a 60°C durante 5 horas. La LC/MS mostro que la reaccion estaba completa. Despues de verter al agua, el solido se precipito, se filtro y se seco, 1.4 g con un rendimiento del 79%; LC- MS (M+1: 411, obs: 411).
Etapa 3: Ester tert-butllico del acido 4-[5-amino-6-(etoxicarbonilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxllico
La mezcla de ester tert-butllico del acido 4-[6-(etoxicarbonilmetil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxllico (1400.00 mg; 3.41 mmoles; 1.00 eq.) y Pd/C (300 mg) en MeOH (30 mL) se hidrogeno bajo 20 psi durante 2 horas. Despues de la filtracion, se elimino el disolvente y se uso el crudo para la siguiente reaccion (1.0 g, 77% de rendimiento); LC-MS (M+1: 381, obs: 381).
Etapa 4: Clorhidrato de 4-piperazin-1-il-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
La disolucion del ester tert-butllico del acido 4-[5-amino-6-(etoxicarbonilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1- carboxllico (700.00 mg; 1.84 mmoles, 1.00 eq.) en EtOH (20 mL) se mantuvo a reflujo durante 15 horas. Despues de concentrar, se obtuvo el producto bruto y se utilizo para la siguiente reaccion.
El producto bruto anterior se suspendio en 10 mL de HCl en dioxano (4.0 M) y se agito durante 1 h. La LC/MS mostro que la reaccion estaba completa. Despues de la eliminacion del disolvente, se anadio eter y el solido se filtro y se seco; 400 mg con un rendimiento del 80%; LC-MS (M+1: 235, obs: 235).
Etapa 5: 4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona
Una mezcla de clorhidrato de [2-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-dimetil-amina (50.00 mg; 0.21 mmoles; 1.00 eq.), clorhidrato de 4-piperazin-1-il-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (56.84 mg; 0.21 mmoles; 1.00 eq.) y etil-diisopropilamina (0.19 ml; 1.05 mmoles; 5.00 eq.) en CAN (5 mL) en el vial sellado se agito a 70°C durante la noche. El producto se purifico mediante HPLC de fase reversa. 18 mg con un rendimiento del 21%; LC-MS (M+1: 400, obs: 400);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.26 (6H), 2.63 (1 H), 2.84 (1 H), 2.88 (1 H), 3.95 (2H), 4.14 (1 H), 7.19 (2H), 7.27(2H), 8.14 (1 H).
4-{4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A25”)
imagen50
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(3-fluoro-fenil)-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 400, obs. = 400);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.27 (6H), 2.65 (1 H), 2.86 (1 H), 2.87 (1 H), 3.98 (2H), 4.16 (1 H), 6.83 (1 H), 7.06 (2H), 7.38 (1 H), 8.14 (1 H).
4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A26”)
imagen51
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-cloro-fenil)-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 400, obs. = 400); 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.24 (6H), 2.61 (1 H), 2.82 (1 H), 2.89 (1 H), 3.95 (2H), 4.14 (1 H), 7.44 (2H),
7.48(2H), 8.14 (1 H).
4-{4-[2-dimetilamino-1-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1- il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A27”)
imagen52
El compuesto del titulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 5 clorhidrato de 2-cloro-2-(3-cloro-fenil)-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 400, obs. = 400);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.27 (6H), 2.65 (1 H), 2.86 (1 H), 2.87 (1 H), 3.98 (2H), 4.16 (1H), 7.17 (1H), 7.31-7.34 (2H), 7.49 (1 H), 8.14 (1H).
4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il)-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona ("A28”)
imagen53
10 El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-dimetil-amina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 450, obs. = 450);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2.26 (6H), 2.63 (1 H), 2.84 (1 H), 2.88 (1 H), 3.95 (2H), 4.14 (1 H), 7.22 (2H), 7.57(2H), 8.14 (1 H).
15 4-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-(pirrolidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona ("A29”)
imagen54
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirrolidina como material de partida. Lc-MS: (M+1 = 426, obs. = 426);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1.68 (4H), 2.26 (4H), 2.63 (1 H), 2.86 (1 H), 2.89 (1 H), 3.98 (2H), 4.16 (1 H), 20 7.19 (2H), 7.28 (2H), 8.14 (1 H).
4-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2-(pirrolidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona ("A30 ")
imagen55
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-cloro-fenil)-etil]-pirrolidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 442, obs. = 442);
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 [ppm]: 1.67 (4H), 2.26 (4H), 2.65 (1 H), 2.80 (1 H), 2.84 (1 H), 3.98 (2H), 4.17 (1 H), 7.44 (2H), 7.48 (2H), 8.14 (1 H).
5 4-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A31 ")
imagen56
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidina como material de partida. Lc-MS: (M+1 = 440, obs. = 440);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1.53 (4H), 1.59 (2H), 2.46 (4H), 2.63 (1 H), 2.86 (1 H), 2.89 (1 H), 3.98 (2H), 10 4.16 (1 H), 7.19 (2H), 7.28 (2H), 8.14 (1 H).
4-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A32 ")
imagen57
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 457, obs. = 457);
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1.52 (4H), 1.60 (2H), 2.47 (4H), 2.62 (1 H), 2.86 (1 H), 2.89 (1 H), 3.98 (2H),
4.16 (1 H), 7.44 (2H), 7.48 (2H), 8.14 (1 H).
4-{4-[1-(4-trifluoro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A33 ")
imagen58
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 20 clorhidrato de 2-cloro-2-(4-trifluoro-fenil)-etil]-piperidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 490, obs. = 490);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1.50 (4H), 1.57 (2H), 2.43 (4H), 2.65 (1 H), 2.85 (1 H), 2.90 (1 H), 3.98 (2H), 4.16 (1 H), 7.26 (2H), 7.59 (2H), 8.14 (1 H).
imagen59
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-pirrolidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 476, obs. = 476);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1.68 (4H), 2.28 (4H), 2.66 (1 H), 2.81 (1 H), 2.86 (1 H), 3.98 (2H), 4.17 (1 H), 5 7.29 (2H), 7.63 (2H), 8.14 (1 H).
4-(4-(1-(2-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A35”)
imagen60
El compuesto del titulo se preparO de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparaciOn de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(2-clorofenil)-etil]-pirrolidina como material de partida. lC-MS: (M+1 = 426, obs. = 426);
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.72 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 20.9 Hz, 1 H), 7.14 (t, J =
6.5 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 5H), 2.89-2.85 (m, 1 H), 2.56-2.54 (m, 4H), 2.402.37 (m, 4H), 2.29-2.28 (m, 4H).
4-(4-(2-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A36”)
imagen61
15 El compuesto del titulo se preparO de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparaciOn de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(2-fluorofenil)-N,N-dimetiletanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 400, obs. = 400);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.63 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 5H), 3.33 (s, 1 H), 3.19 (s, 6H), 2.66 (s, 1 H), 2.59 (s, 2H), 2.49 (t, J = 1.60 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H).
imagen62
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(2-fluorofenil)-etil)-azetidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 412, obs. = 412);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.57 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.26 (dd, J = 11.5, 16.2 Hz, 2H), 5 7.17-7.09 (m, 2H), 3.79 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 3.12-3.02 (m, 8H), 2.50-2.48 (m, 5H), 2.35-2.31 (m, 1 H), 1.90 (t, J = 6.8
Hz, 2H)
4-(4-(1-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A38”)
imagen63
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 10 clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(2-fluorofenil)-etil)-piperidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 440, obs. = 440);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.61 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.15 (dd, J = 7.1, 17.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (t, J = 10.68 Hz, 2H), 1.31 (s, 8H).
4-(4-(2-amino-1-(2-clorofenil)etil) piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A39”)
15
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(2-clorofenil)-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 388, obs. = 388); 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.62 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1 H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.25 (s, 5H), 2.69-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 20 2.32 (d, J = 3.60 Hz, 1 H), 2.25 (t, J = 9.80 Hz, 2H).
imagen64
imagen65
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(2-clorofenil)-N,N-dimetiletanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 416, obs. = 416);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.62 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 0.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.31 (t, J = 5 7.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.12 (s, 6H).
4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A41")
imagen66
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(2-clorofenil)-N-metiletanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 402, obs. = 402);
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.63 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 6.2 Hz, 1 H),
7.42-7.31 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.19 (d, J = 0.00 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(2-clorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A42”)
imagen67
15 El compuesto del titulo se preparO de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(2-clorofenil)-etil)-azetidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 428, obs. = 428); 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.77 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.89 (s, 1 H), 2.77 (s, 2H), 2.50-2.48 (m, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).
imagen68
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(2-clorofenil)-etil)pirrolidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 442, obs. = 442);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.62 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.26 (t, 5 J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.79 (s, 1 H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 8H), 1.59 (s, 4H).
4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A44”)
imagen69
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 10 clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(2-clorofenil)-etil)-piperidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 456, obs. = 456);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.62 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.47-7.40 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 4.18 (s, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.71 (s, 1 H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.32 (t, J = 1.80 Hz, 4H), 1.43-0.00 (m, 7H).
4-(4-(2-(dimetilamino)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A45”)
15
El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetil-2-(o-toluil)-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 396, obs. = 396);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.58 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.28 (s, 2H), 7.15 (s, 3H), 3.80 (d, J = 1.2 Hz, 4H),
3.15 (s, 5H), 2.66 (t, J = 1.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
20 4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A46”)
imagen70
imagen71
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(o-toluil)etil)-pirrolidina como material de partida. LC-Ms: (M+1 = 422, obs. = 422);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.58 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 3.80 (s, 5H), 3.15 (s, 4H), 2.95 (s, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (t, J = 1.7 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (s, 4H).
5 4-(4-(2-(piperidin-1-il)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A47”)
imagen72
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(o-toluil)etil)-piperidina como material de partida. LC-Ms: (M+1 = 436, obs. = 436);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.59 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.14-7.10 (m, 4H), 3.80 10 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.14 (s, 5H), 2.51-2.48 (m, 3H), 2.34 (s, 4H), 1.41 (s, 4H), 1.32 (s, 2H).
4-(4-(2-amino)-1-(3,4-difluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A48”)
imagen73
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 390, obs. = 390);
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.60 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J =
31.5 Hz, 1 H), 4.09-4.05 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.50-2.48 (m, 6H).
4-(4-(1-(3,4-difluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A49”)
imagen74
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 20 clorhidrato de 2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-N,N-dimetil-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 418, obs. = 418);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.59 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.14 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.10 (s, 6H).
imagen75
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-N-metil-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 404, obs. = 404);
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.61 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19 (s, 1 H), 3.82
(s, 2H), 3.68-3.65 (m, 1 H), 3.23 (s, 4H), 2.66 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H).
4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1 -(3,4-difluorofenil)etil)piperazin-1 -il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A51")
imagen76
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 10 clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-etil)-azetidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 430, obs. = 430);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 4.06 (s, 4H), 3.54 (s, 1 H), 3.453.23 (m, 8H), 3.09-3.07 (m, 1 H), 3.00 (s, 1 H), 2.34 (s, 6H).
4-(4-(1-(3,4 -difluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)- ona ("A52")
imagen77
15 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-etil)-pirrolidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 444, obs. = 444);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.74 (s, 1 H), 7.25-7.11 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.66 (s, 1 H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 3.5 Hz, 4H).
imagen78
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-etil)-piperidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 458, obs. = 458);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.60 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 8H).
4-(4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A54”)
imagen79
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,N-dimetil-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 =432, 10 obs. = 432);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.60 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.38-7.30 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.15 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.12 (s, 6H).
4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A55")
15
imagen80
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-etil)-azetidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 446, obs. = 446); 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.71 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.59-7.51 (m, 5H), 4.81 20 (s, 1 H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H).
imagen81
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-etil)-pirrolidina como material de partida. lC-MS: (M+1 = 460, obs. = 460);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 8.12 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.31-7.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 1 H), 3.04 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.65-2.57 (m, 8H), 1.81 (s, 4H), 1.41 (s, 1 H).
4-(4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-M)etM)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A57")
imagen82
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando 10 clorhidrato de 1 -(2-cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-etil)-piperidina como material de partida. lC-MS: (M+1 = 474, obs. = 474);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.59 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 3H), 3.76 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.50-2.48 (m, 5H), 2.40 (s, 2H), 1.361.32 (m, 6H), 1.23 (s, 1 H).
15 4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A58”)
imagen83
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N,N-dimetil-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 432, obs. = 432);
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 9.60 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.3 Hz, 2H),
7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.68 (s, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 2.22 (s, 4H), 2.08 (s, 6H).
5
imagen84
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 2-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-metil-etanamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 420, obs. = 420);
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.91 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.69-7.61 (m, 1 H), 7.42
7.40 (m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 1 H), 3.36 (s, 4H), 3.23 (s, 1 H), 2.93 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A60")
imagen85
10 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-etil)-azetidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 446, obs. = 446);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 8.28 (s, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.7, 10.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.1915 3.07 (m, 6H), 2.49 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 2.41-2.29 (m, 3H), 1.97 (s, 2H).
4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A61")
imagen86
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1 -(2-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-etil)-pirrolidina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 460, obs. = 20 460);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.70 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.00-3.99 (m, 3H), 3.80 (t, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1 H), 3.29 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 2.56-2.40 (m, 4H), 1.93 (s, 4H).
imagen87
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de 1-(2-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-etil)-piperidina como material de partida. lC-MS: (M+1 = 474, obs. = 474);
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 7.79 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.4, 10.7 Hz, 1 H), 7.13 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.50-2.49 (m, 7H), 2.44 (s, 2H), 1.32 (d, J = 21.6 Hz, 6H).
4-(4-(2((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A63")
imagen88
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando N1- 10 (2-cloro-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 493,
obs. = 493);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 5 8.33 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.16 (s, 5H), 2.98-2.89 (m, 5H), 2.74-2.51 (m, 11 H).
4-(4-(2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A64")
15
imagen89
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando N1- (2-cloro-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina como material de partida. LC-MS: (M+1 = 493, obs. = 493);
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 5 9.63 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.59-7.53 (m,
2H), 7.31 (s, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 6H), 2.39-2.28 (m, 8H).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen90
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion de A24, usando clorhidrato de N1-(2-cloro-2-(p-toluil)fenil)-etil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina como el material de partida. LC-MS: (M+1 = 439, obs. = 439);
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 5 9.62 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.16 (s, 5H), 2.72 (s, 4H), 2.50-2.48 (m, 3H), 2.29 (d, J = 6.56 Hz, 11 H).
Actividad biologica
Los valores de IC50 indicados para los compuestos en la seccion Experimental se derivaron del siguiente protocolo para los ensayos de enzimas p70S6K y AKT.
Ensayo enzimatico P70S6K
Los compuestos inhibidores de P70S6K se diluyeron y se sembraron en placas de 96 pozos. A continuacion, se anadio a la placa del compuesto una mezcla de reaccion que inclula los siguientes componentes para iniciar la reaccion enzimatica; se mezclo P70S6K (3 nM, mutante T412E, Millipore) con ATP 24 pM en un regulador de ensayo que contenla Hepes 100 mM (pH 7.5), MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Brij 0.015% y 1 pM del peptido sustrato FITC-AHA- AKRRRLSSLRA-OH (derivado de la secuencia proteica ribosomica S6, FITC = isotiocianato de fluorescelna, AHA = acido 6-aminohexanoico). La reaccion se incubo durante 90 minutos a 25°C, antes de la adicion de EDTA 10 mM para detener la reaccion. La proporcion de sustrato y producto peptldico (fosforilado) se analizo en un Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, utilizando una presion de -1.4 psi, corriente arriba y corriente abajo de voltajes de -3000 y -700, respectivamente. Los picos del producto fueron resueltos antes de los picos de sustrato sobre los cromatogramas resultantes.
Los valores para el ensayo de inhibicion de la enzima p70S6K para los compuestos seleccionados expuestos en la seccion Experimental se presentan en la Tabla 1, presentando datos funcionales para los compuestos seleccionados descritos por la presente invencion.
Ensayo de enzima AKT
Se utilizo un instrumento de manipulacion de llquidos TTP Mosquito para colocar 125 nl de la concentracion apropiada de inhibidor en DMSO al 100% (para un calculo de la curva de respuesta a la dosis) en cada pozo de una placa de 384 pozos. A esta reaccion se anadieron los componentes a un volumen final de 12.5 pl:
0.1 ng/pl de His-AKT (Longitud Completa), (Invitrogen, Parte # P2999, Lote # 641228C).
ATP 160 uM (Fluka, 02055)
DTT 1 mM (Sigma, D0632)
MgCl2 1 mM (Sigma, M1028)
Peptido sustrato 1 pM (secuencia FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2),
Sintetizado por Tufts Peptide Synthesis Service.
HEPES 100 mM pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% de Brij-35 (Sigma, B4184)
La reaccion se incubo durante 90 minutos a 25°C y luego se detuvo mediante la adicion de 70 pl de regulador de detencion (HEPES 100 mM pH 7.5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)).
La placa se leyo en un Caliper LC 3000 en un formato de ensayo de cambio de movilidad Off-Chip, utilizando los siguientes parametros para un chip de 12 tomas: presion de cribado -2.3 psi, tension corriente arriba -500 y tension corriente abajo -3000. Estas condiciones provocaron que el sustrato no fosforilado y el producto peptldico fosforilado
10
se resolvieran como picos separados que permitlan la medicion directa del porcentaje de conversion del sustrato en producto. El porcentaje de conversion se represento frente a la concentracion de inhibidor para producir una curva sigmoidal de respuesta a la dosis, a partir de la cual se calculo una IC50.
Los valores para los ensayos de inhibicion de las enzima p70S6K y AKT para los compuestos seleccionados expuestos en la Seccion Experimental se presentan en la Tabla 1. Los datos se presentan como sigue:
+++++:
< 25 nM;
++++:
25-100 nM;
+++:
101 nM-500 nM;
++:
501 nM-1000 nM:
+:
> 1 pM.
Tabla 1: Inhibicion de la enzima p70S6K por los compuestos descritos por la formula (I)
Compuesto No.
IC50 p70S6K (nM) IC50 AKT (nM)
A1
+ + + + + + +
A2
+ + + + + + + +
A3
+ +
A4
+ + + +
A5
+ + + +
A6
+ + + + + +
A7
+ + + + + +
A8
+ + + + + + +
A9
+ + + + + + + +
A10
+ + + + +
A11
+ + + + +
A12
+ + + + +
A13
+ + + + + + +
A14
+ + + +
A15
+ + + + + +
A16
+ + + + + + + +
A17
+ + + + + + +
A18
+ + + + + + +
A19
+ + + + + + + +
A20
+ + + + + + +
A21
+ + +
A22
+ + + + + + +
A23
+ +
A24
+ +
A25
+ +
A26
+ + + + +
A27
+ +
A28
+ + + + +
A29
+ +
A30
+ + + +
A31
+ +
A32
+ + +
A33
+ + +
A34
+ +
A35
+ +
A36
+ +
A37
+ +
A38
+ +
A39
+ +
A40
+ +
A41
+ +
A42
+ +
A43
+ +
A44
+ +
A45
+ +
A46
+ +
A47
+ +
A48
+ +
A49
+ +
A50
+ +
A51
+ +
A52
+ +
A53
+ +
A54
+ +
A55
+ +
A56
+ +
A57
+ +
A58
+ + + +
A59
+ +
A60
+ +
5
10
15
20
25
30
A61
+ + + +
A62
+ + +
A63
+ +
A64
+ +
A65
+ +
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales de inyeccion
Una solucion de 100 g de un ingrediente activo de la formula I y 5 g de hidrogenofosfato disodico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6.5 utilizando acido clorhldrico 2 N, se filtra de forma esteril, se transfiere a viales de inyeccion, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se sella bajo condiciones esteriles. Cada vial de inyeccion contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Solucion
Se prepara una solucion a partir de 1 g de un ingrediente activo de la formula I, 9.38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28.48 g de Na2HPO4-12 H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8, y la solucion se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiacion. Esta solucion se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Unguento
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la formula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asepticas. Ejemplo E: Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidon de patata, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio de una manera convencional para dar comprimidos de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Grageas
Los comprimidos se presionan de forma analoga al Ejemplo E y luego se recubren de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la formula I en capsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal manera que cada capsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra en esterilidad una solucion de 1 kg de ingrediente activo de formula I en 60 I de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de acuerdo con la siguiente formula (I),
    imagen1
    y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones,
    en donde:
    X1 es N o CH,
    X2 es CH2 o NH,
    X3 es CH2 o CO,
    X4 es O, CH2 o NH,
    W es N o CH,
    R1 es Ar o Het,
    R2 es [C(R3)2]pHet1 o [C(R3)2]pN(R3)2,
    R3 es H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, que esta opcionalmente sustituido;
    Ar es fenilo que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, fenilo, CON(R3)2, COOR3, NHCOA, NHSO2A, CHO, COA, SO2N(R3)2, SO2A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2 y/o [C(R3)2]pCN,
    Het es furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo o quinolilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, NR3COA , NR3SO2A, SO2NR3)2, S(O)mA y/o O[C(R3)2]qN(R3)2,
    Het1 es dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo, piridilo o piperazinilo, que esta no sustituido o mono- o disustituido por A,
    A es no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de carbono, donde uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden ser reemplazados por N-, O- y/o S- atomos y en el que los atomos de H 1-7 pueden ser reemplazados por F o Cl,
    Hal es F, Cl, Br o I,
    cada m es independientemente 0, 1 o 2, cada n es independientemente 0, 1 o 2, cada p es independientemente 0, 1,2, 3 o 4, cada q es independientemente 2, 3 o 4.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que
    Ar es fenilo que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A, y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que
    Het es piridilo o pirimidilo, que esta no sustituido o monosustituido por "A", y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que Het1 es pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo,
    y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R1 se selecciona del grupo
    imagen2
    y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que
    R2 se selecciona del grupo
    imagen3
    y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1,
    y, sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones,
    donde:
    X1 es N o CH,
    X2 es CH2 o NH,
    X3 es CH2 o CO,
    X4 es CH2 o NH,
    W es N o CH,
    R1 es Ar,
    R2 es [C(R3)2]pHet1 o [C(R3)2]pN(R3)2,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R3 es H o metilo,
    Ar es fenilo que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A,
    Het1 es pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo,
    A es un alquilo ramificado o no ramificado con 1-10 atomos de carbono, en el que uno o dos grupos CH- y/o CH2- no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/o O y en donde los atomos de H 1-7 pueden ser sustituidos por F o Cl, o Cyc,
    Cyc es alquilo clclico con 3-7 atomos de carbono,
    Hal es F, Cl, Br o I,
    cada n es independientemente 0 o 1,
    cada p es independientemente 0, 1,2, 3 o 4.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1,
    y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones,
    seleccionados del grupo
    2-(1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (“A1”)
    2-(1-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina ("A2")
    2-(1-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)piperidin-4-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (“A3”)
    {2-(4-clorofenil)- 2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]etil}-dimetilamina (“A4”)
    [2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)etil]-dimetilamina ("A5")
    [2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina ("A6")
    {2-(4-clorofenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-dimetilamina ("A7")
    {2-(4 -clorofenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-dimetilamina ("A8")
    Dimetil-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-amina ("A9")
    2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etilamina ("A10")
    2-(4-clorofenil)-2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A11")
    [2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina
    ("A12")
    2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina (“A13")
    2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-fluorofenil)-etilamina (“A14”)
    {2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-etil}-dimetilamina ("A15")
    2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina ("A16")
    2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A17")
    {2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-il]-etil}-dimetilamina ("A18")
    {2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-dimetilamina
    ("A19")
    2-(4-fluorofenil)-2-[4-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A20")
    [2-[4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-etil]-dimetilamina
    ("A21")
    2-(4 -fluoro-fenil)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etilamina ("A22")
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2-[1-(7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-il)-piperidin-4-il]-2-(4-trifluorometilfenil)-etilamina ("A23") 4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A24”) 4-{4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A25”) 4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A26”) 4-{4-[2-dimetilamino-1-(3-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A27”) 4-{4-[2-dimetilamino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A28”) 4-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-(pirrolidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A29")
    4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-2-(pirrolidin-il)-etil]-piperazin-1 -il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A30") 4-{4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A31")
    4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1 -il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A32") 4-{4-[1-(4-trifluoro-fenil)-2-(piperidin-il)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A33") 4-{4-[2-pirrolidin-1-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona (“A34") 4-(4-(1-(2-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A35”) 4-(4-(2-(dimetilamino)-1-(2-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A36”) 4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(2-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A37”) 4-(4-(1-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A38”) 4-(4-(2-amino-1-(2-clorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A39”) 4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A40”) 4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A41”) 4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(2-clorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A42”) 4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A43”) 4-(4-(1-(2-clorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A44”) 4-(4-(2-(dimetilamino)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“45”) 4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A46”) 4-(4-(2-(piperidin-1-il)-1-(o-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A47”) 4-(4-(2-amino)-1-(3,4-difluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A48”) 4-(4-(1-(3,4-difluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A49”) 4-(4-(1-(3,4-difluorofenil)-2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A50”) 4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(3,4-difluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A51") 4-(4-(1-(3,4-difluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A52") 4-(4-(1-(3,4-difluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A53") 4-(4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A54”) 4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A55") 4-(4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A56") 4-(4-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A57") 4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A58”) 4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A59”)
    5
    10
    15
    20
    25
    4-(4-(2-(azetidin-1-il)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A60")
    4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A61")
    4-(4-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A62")
    4-(4-(2((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin 6(5H)-ona ("A63")
    4-(4-(2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona ("A64")
    4-(4-(2-((2-(dimetilamino)etil)amino)-1-(p-toluil)etil)piperazin-1-il)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona (“A65").
  9. 9. Procedimiento para la preparacion de compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones, caracterizado porque:
    a) un compuesto de la formula (II)
    imagen4
    en la que X1, X2, X3, X4 y n tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de la formula (III)
    imagen5
    en la que W, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, o
    b) para la preparacion de compuestos de la formula I, en la que X3 es CO y X4 es NH, un compuesto de la formula (IV)
    (IV)
    X2-(CH2)n-COOA'
    en la que R1, R2, W, X1, X2 y n tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y A' es alquilo con 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono,
    se cicla,
    y/o
    una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
  10. 10. Composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas sus proporciones, para el uso para el tratamiento del cancer.
  12. 12. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos, para el uso en el tratamiento de tumores, en los que una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I se administra en combinacion con radioterapia y un compuesto del grupo 1) agente citotoxico y 2) agente antiproliferativo.
  13. 13. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones de los mismos, para uso en el tratamiento de cancer, choque septico, glaucoma primario de angulo abierto (POAG), hiperplasia, artritis reumatoide, psoriasis, arteroesclerosis, retinopatla, osteoartritis, endometriosis, inflamacion cronica y/o enfermedades neurodegenerativas.
  14. 14. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones de los mismos, para el uso para el tratamiento de tumores, en los que una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I se administra en combinacion con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrogenos, 2) modulador de receptor de androgenos, 3) modulador de receptor de retinoides, 4) agente citotoxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil-protelna transferasa, 7) inhibidor de la HMGCoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa del VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) inhibidores adicionales de la angiogenesis.
  15. 15. Conjunto (kit) compuesto de paquetes separados de
    (a) una cantidad efectiva de un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, solvatos de sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones de los mismos,
    y
    (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
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