CN103649074A - 用于治疗癌症的取代的氮杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的根据式(I)的取代的氮杂环化合物、它们的制备及其在治疗过度增殖性疾病，诸如癌症方面的用途。

Description

用于治疗癌症的取代的氮杂环
发明领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，诸如癌症的一系列新的取代的氮杂环化合物。本发明还涵盖这类化合物在治疗哺乳动物，尤其是人过度增殖性疾病方面的用途，以及含有这类化合物的药用组合物。
相关领域概述
酪氨酸激酶在许多细胞过程包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移的调节中起重要作用。已知某些酪氨酸激酶经突变激活或异常表达于许多人癌症中。例如，发现表皮生长因子受体(EGFR)在乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状细胞癌、胃癌和其它人癌中突变和/或过度表达。EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂已经在具有突变和/或过度表达的EGFR的癌症的治疗中表现出临床价值。因此，特定的酪氨酸激酶的选择性抑制剂用于治疗增殖性疾病诸如癌症。
FAK(经基因PTK2编码的)是整合来自整联蛋白和生长因子受体的信号的非受体酪氨酸激酶。已经报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和侵入的调节中起作用(McLean等2005，Nat Rev Cancer5：505-515)。此外，FAK经多个酪氨酸残基上的磷酸化调节和活化。已经证实FAK mRNA和/或蛋白在许多人实体肿瘤，包括但不限于，乳腺、结肠、甲状腺、肺、卵巢和前列腺的癌症；而且还包括血液学来源的癌症，包括但不限于白血病诸如急性髓性白血病(AML)中过度表达(Owens等1995，Cancer Research55：2752-2755；Agochiya等1999，Oncogene18：5646-5653；Gabarro-Niecko等2003，Cancer Metastasis Rev.22：359-374；Recher等2004，Cancer Research64：3191-3197；Zhao andGuan，2009.Cancer Metastasis Rev.)。更加值得注意的是，存在与正常组织相比磷酸化FAK恶性增长(Grisaru-Granovsky等2005，Int.J.Cancer113：372-378)并可代表转移的预后标志的证据。FAK活性显然涉及晚期和转移性人癌。
已经表明FAK受RNAi的抑制或FAK显性负性的表达能介导人乳腺和黑素瘤细胞系的粘附的丧失和细胞死亡，和加强多西他赛介导的卵巢癌细胞的凋亡(Beviglia等2003，Biochem J.373：201-210，Smith等2005，Melanoma Res.15：357-362，Haider等2005，Clin.Cancer Res.11：8829-8836)。然而，发现正常人成纤维细胞或永生化乳腺细胞(MCFlOA)中的FAK抑制不会引起粘附丧失或细胞凋亡(Xu等1996CellGrowth and Diff7：413-418)。已经表明，在同系大鼠模型中FAK受显性负性表达的抑制可减少肿瘤生长和消除乳腺癌细胞的肺转移(vanNimwegen等2005，Cancer Res.65：4698-4706)。类似地，在同系小鼠模型中，FAK受shRNA抑制阻止肺转移和降低致死率40％(Mitra等2006，Oncogene25：4429-4440)。在该研究中，野生型，但非激酶死亡FAK的短暂再表达逆转shRNA显形。FAK受小鼠4T1癌细胞中的显性负性表达的抑制减少肿瘤生长和小鼠的血管发生(Mitra等2006，Oncogene25：5969-5984)。此外，FAK催化活性的丧失(FAK-/-细胞与激酶死亡FAK的重组)减少小鼠的v-Src肿瘤的生长和减少血管发生。
因此，有力的证据表明，FAK活性的抑制介导，例如，细胞凋亡、粘附的丧失、细胞生长和迁移的抑制，和这类抑制可减少血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物将用于治疗癌症。
描述为适于FAK抑制的化合物公开于i.a.WO08/116139、WO09/039542和WO10/126922。
发明描述
本发明的目的是提供用于治疗过度增殖性疾病，具体为涉及上述蛋白激酶的过度活性的那些疾病，诸如哺乳动物的癌症的新的FAK抑制剂，其具有涉及其活性及其溶解性、代谢清除率和生物利用度特征方面的较好的药理学性质。
因此，本发明提供新的取代的氮杂环化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其为激酶抑制剂并用于上述疾病的治疗。
化合物由式(I)定义：
Figure BDA0000454157420000031
其中：
R1’、R1”独立地为H、A、Hal、Cyc、CO(Cyc)，
R2为H、A、Q1-(C(LA)H)n-Q2、Cyc，
R3为H、A、-LA-Cyc
A为具有1、2、3、4、或5个C原子的无支链或支链线性或环烷基，其中一个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-基团基团替代，和其中1-5个H原子可被Hal替代，和其中一个CH基团可被N替代，和其中一个CH3基团可被CN替代，
Hal是F、Cl、Br或I，
Cyc是具有0、1或2个N、O和/或S原子和4、5或6个骨架原子的单环、非芳族或芳族、同素环或杂环，其可为未取代的或者，相互独立地，被Hal、LA、OH、羰基氧、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)和/或SO2Hal单或双取代，
Q1是-NH-、-O-、-COO-、-CONH-或键，
Q2是NH2、NH(LA)、N(LA)2、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、COOH、COO(LA)、Cyc、CO(Cyc)，
N是0、1、2、3或4，
Ar为单或双环芳族同素环或杂环，其具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子，其可为未取代的或者，相互独立地，被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、SO2Hal和/或(X)m-Cyc单-、二或三取代，和其中环N-原子可被O-原子取代以形成N-氧化物基团，
和其中在双环系统的情况下，一个环可为芳族，而另一个环为非芳族，
X是CH2，、NH、O，
W、Y、Z是CH或N，其中W、Y、Z中的至少两个是CH，
M是0或1，和
LA是H，或具有1、2或3或4个C原子的无支链或支链、直链烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal替代。
通常，出现超过一次的全部残基可为相同或不同的，即，为相互独立的。上文和下文中，残基和参数具有对式(I)指明的含义，除非另有说明。
因此，本文具体涉及式(I)化合物，其中至少一个所述残基具有下文指明的一种优选含义。
Hal表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。
“A”表示，例如，甲基、此外乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基或1-乙基丙基。
“A”还表示如上定义的烷基，其中一个CH2基团可被O或S原子和/或-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-、-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-基团替代，和其中1-5个H原子可被Hal替代，和其中一个CH基团可被N替代，和其中一个CH2基团可被CN替代，
诸如，例如，三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、N,N′-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。
环A优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
“LA”表示H，或具有1、2、3或4个C原子的无支链或支链、线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal替代，例如甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“Ar”表示，例如，未取代的苯基、萘基或联苯基，此外优选地，例如，苯基、萘基或联苯基，它们中的每一个被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、磺氨基、甲基磺氨基、乙基磺氨基、丙基磺氨基、丁基磺氨基、二甲基磺氨基、苯基磺氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基单-、双-或三取代。
“Ar”还表示苯基、邻位、间位或对位甲苯基、邻位、间位或对位乙基苯基、邻位、间位或对位丙基苯基、邻位、间位或对位异丙基苯基、邻位、间位或对位叔丁基苯基、邻位、间位或对位羟基苯基、邻位、间位或对位硝基苯基、邻位、间位或对位氨基苯基、邻位、间位或对位(N-甲基氨基)苯基、邻位、间位或对位(N-甲基氨基羰基)苯基、邻位、间位或对位乙酰氨基苯基、邻位、间位或对位甲氧基苯基、邻位、间位或对位乙氧基苯基、邻位、间位或对位乙氧基羰基苯基、邻位、间位或对位(N,N-二甲基氨基)苯基、邻位、间位或对位(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻位、间位或对位(N-乙基氨基)苯基、邻位、间位或对位(N,N-二乙基氨基)苯基、邻位、间位或对位氟苯基、邻位、间位或对位溴苯基、邻位、间位或对位氯苯基、邻位、间位或对位(甲基磺氨基)苯基、邻位、间位或对位(甲基磺酰基)苯基，还优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3，4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3，4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3，4-、2，3，5-、2,3，6-、2,4,6-或3，4，5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基、(4-甲氧基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)乙基、(3-甲氧基苯基)乙基。
“Ar”还优选表示苯基、2-、3-或4-苯基甲基、2-、3-或4-苯基乙基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-、3-或4-吡啶基乙基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪-1-或4-基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-或5-异-吲哚基、2-、6-或8-嘌呤基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-或7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-或7-或8-喹唑啉基、喹喔啉-2-、3-、4-或5-基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-、5-、6-或7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-、4-或5-基、噻吩-2-或3-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基、呋喃-2-或3-基、2,3-二氢-苯并呋喃-2-、3-、4-或5-基、苯并二氢吡喃-2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-基、异吲哚啉-1-酮-2-、3-、4-、5-，或6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-、3-、4-、5-、6-或7-基、2,3-二氢-苯并呋喃-3-、4-、5-、6-或7-基、2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-、3-、5-或6-基，它们中的每一个未被取代或可被例如，羰基氧、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-甲基甲氨磺酰基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲基磺酰基单、双或三取代。
“Cyc”表示，例如，环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷-1-、2-或3-基、氧杂环丁烷-2-或3-基、硫杂环丁烷-2-或3-基、噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、异噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、噻唑烷-2-、3-、4-或5-基、异噻唑烷-2-、3-、4-或5-基、二氧戊环-2-或4-基、二硫戊环-3-或4-基、硫杂环已烷(thiane)-2-、3-或4-基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-、1-、5-或6-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-，或6-吡嗪-1-或4-基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，它们中的每一个未被取代或例如被羰基氧、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、-CH2-环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙酰氨基、脲基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、氨基磺酰基和/或甲基磺酰基单、双或三取代。
“LA”表示，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟甲基或1，1，1-三氟乙基。
术语″被取代的″优选涉及被上述取代基的取代，其中多种不同程度的取代是可能的，除非另有说明。
一组优选的式(I)化合物符合式(II)、(III)、(IV)或(V)，
Figure BDA0000454157420000081
其中全部残基具有对式(I)所指明的含义。
进一步优选式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的亚式1-16的化合物，其中未更详细地指定的残基具有对上式指明的含义，其中
在亚式1中
Ar是苯基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、嘧啶基、吗啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡唑基，
它们全部为未取代的，或被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal、(X)m-Cyc单-或双取代，
在亚式2中
R3是H，
在亚式3中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
在亚式4中
R2是H、
在亚式5中
R2是Q1-(C(LA)H)n-Q2，
在亚式6中
Ar是独立地被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal、Cyc、O-Cyc单或双取代的苯基，
在亚式7中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
在亚式8中
Ar是独立地在邻和/或对位上被F、Cl、甲基或CF3单-或双取代的苯基，
在亚式9中
R2是H，
R3是H，
在亚式10中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
R2是H，
R3是H，
在亚式11中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
R2是H，
R3是H，
在亚式12中
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
在亚式13中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
在亚式14中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
在亚式15中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1”是H、NH2，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
在亚式16中
Ar是在邻位和对位被F双取代的苯基
R1’是CF3，
R1”是H，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
和其余残基具有如对上式(I)指明的含义。
式(I)化合物可具有一个或多个手性中心。因此，它们可以各种对映异构形式出现并呈外消旋或光学活性形式。因此，本发明还涉及这些化合物的光学活性形式、对映异构体、外消旋体、非对映异构体，统称为立体异构体。
由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可以不同，采用对映异构体是可取的。在这些情况下，最终产物或甚至是中间体可经本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映异构化合物或者甚至原样在合成中使用。
在外消旋胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应从混合物中形成非对映异构体。适用的拆分剂的实例有光学活性酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适用的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。同样有利的是借助光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素酯或碳水化合物的其它衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的层析对映异构体拆分。例如，其适用的洗脱剂为含水或含酒精溶剂混合物，诸如，例如按比例82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
含有酯基团(例如乙酰基酯)的外消旋体的拆分的优选方法是采用酶尤其是酯酶。
众所周知，原子可具有与通常天然出现的原子的原子量或质量数不同的原子量或质量数。易于通过商业途径得到并可通过熟知的方法结合进本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。较重同位素，尤其是氘(2H)结合进本发明化合物具有治疗优点，因为该同位素标记化合物的更高的代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为体内半衰期的增加或更低的剂量。因此，如本发明的化学化合物中采用的，这些同位素包含在原子H、C、N等的定义中。
本发明化合物可呈前药化合物的形式。″前药化合物″意指在活体内在生理学条件下例如，通过分别进行酶法或不涉及酶的氧化、还原、水解等转化为根据本发明的生物学活性化合物的衍生物。前药的实例有化合物，其中本发明化合物的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、特戊酰氧基甲基氨基或其中的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或被转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、特戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基或其中的羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基形成带载体分子，例如肽的二硫桥，载体选择性地将药物递送到目标和/或递送至细胞溶质。可根据熟知的方法由本发明化合物制备这些化合物。前药的其它实例有化合物，其中本发明化合物的羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基酯(linolenoyl-ester)。
其中可发生本发明化合物或其前药的互变异构现象，例如，酮-烯醇互变异构现象，所述各别的形式，例如，酮或烯醇形式被分别要求保护或者作为任何比例的混合物一起要求保护。同样适用于立体异构体，例如，对映异构体，顺式/反式异构体、构象异构体等。
如需要，可经本领域熟知的方法，例如经液相层析法分离各异构体。同样适用于对映异构体，例如，通过采用手性固定相。此外，对映异构体可通过将其转化为非对映异构体，即与对映异构体纯辅助化合物偶合，随后分离生成的非对映异构体和裂解辅助残基来分离。作为选择，可采用光学纯起始原料从立体选择性合成，得到本发明化合物的任何对映异构体。
本发明化合物可呈药学上可接受的盐、溶剂合物或药学上可接受的盐的溶剂合物的形式。
术语″药学上可接受的盐″指由药学上可接受的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并可根据本发明用作，例如，碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这类盐的更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺诸如，例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有一个或多个碱性基团，即，可被质子化的基团的本发明化合物可以盐形式存在，并可根据本发明以其与有机或无机酸的加成盐的形式使用。适用的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，除提及的盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。可通过本领域技术人员已知的常规方法，例如通过使它们与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换得到各自的盐。本发明还包括本发明化合物的全部盐，由于低生理学相容性，它们并不直接适用于药学方面的用途，但它们可用作，例如，化学反应或制备药学上可接受的盐的中间体。
术语“溶剂合物”意指含有或者化学计量或者非化学计量的量的溶剂的溶剂加成物。某些化合物具有在晶状固态中捕捉固定的摩尔比的溶剂分子的趋势，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，形成的溶剂合物是水合物，例如单-或二水合物。如果溶剂是醇，形成的溶剂合物是醇化物，例如，甲醇合物或乙醇合物。如果溶剂是醚，形成的溶剂合物是醚合物，例如，乙醚合物(diethyl etherate)。
因此，以下条款也与本发明一致：
a)化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括它们全部比例的混合物，
b)化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体，
c)化合物的药学上可接受的盐和(a)和(b)下提及的条款的药学上可接受的盐，
d)化合物的溶剂合物和(a)、(b)和(c)下提及的条款的溶剂合物。
应理解，所有提及的化合物包括这些条款，尤其是化合物的溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
此外，本发明涉及含有与药学上可接受的载体一起的作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。
″药用组合物″意指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性成分以及任何产物，其直接或间接源于任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或源于一种或多种成分的离解，或源于一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药用组合物涵盖经本发明化合物和药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。
本发明药用组合物可另外包含作为活性成分的一种或多种其它化合物，诸如一种或多种其它的本发明化合物或前药化合物或其它FAK抑制剂。
药用组合物包括适于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼睛(眼科)、肺(鼻或颊吸入)或鼻腔给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最适用的途径将取决于要治疗的疾病的性质和严重性和取决于活性成分的性质。它们可方便地以单位剂量形式呈现，并经药学领域熟知的任何方法制备。
在一个实施方案中，所述的化合物和药用组合物用于治疗癌症诸如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、黑素瘤、恶性血液病诸如急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、髓样细胞白血病、神经胶质瘤、卡波济氏肉瘤或任何其它类型的固体或液体肿瘤。优选地，要治疗的癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑素瘤)、内分泌癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌或胶质母细胞瘤。
本发明还涉及根据本发明化合物在制备用于治疗哺乳动物涉及FAK过度活性的过度增殖性疾病以及受FAK级联调节的疾病或受异常增殖介导的障碍，诸如癌症和炎症的药物方面的用途。
本发明还涉及治疗哺乳动物涉及血管发生或血管生成的疾病的化合物或药用组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，所述的化合物或药用组合物用于治疗选自过度增殖性疾病，诸如肿瘤血管生成和癌症以及慢性炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病诸如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变和老年相关性黄斑变性的疾病。
本发明还涉及抑制哺乳动物异常细胞生长的化合物或含有与一定量的另一种抗癌治疗药组合的一定量的本发明化合物的药用组合物，其中化合物的量和其它抗癌治疗药的量共同有效地抑制异常细胞生长。目前本领域已知许多抗癌治疗药。在一个实施方案中，抗癌治疗药是化学治疗药，其选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌合抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗激素类、血管生成抑制剂和抗雄激素类的化学治疗药。在另一实施方案中，抗癌治疗药是选自贝伐珠单抗(bevacizumab)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、扎木单抗(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗(lintuzumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、WX G250、利妥昔单抗(rituximab)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和西妥昔单抗(cetuximab)的抗体。在又一个实施方案中，抗癌治疗药其它蛋白激酶，诸如Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、igflr、IKK2、JNK3、Vegfrl、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk的抑制剂。
本发明进一步涉及抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖障碍的方法，其包括给予哺乳动物一定量的与放射治疗联合的本发明化合物或药用组合物，其中与放射治疗联合的化合物或药用组合物的量能有效抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗过度增殖性障碍。实施放射治疗的技术为本领域所知，且这些技术可用于本文描述的联合治疗中。可如本文描述的确定在该联合治疗中给予本发明化合物或药用组合物。认为，为杀死这类细胞和/或抑制其生长，本发明化合物可使异常细胞对放射治疗更加敏感。
因此，本发明进一步涉及使哺乳动物异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括给予哺乳动物一定量的本发明化合物或药用组合物，所述量能有效地使异常细胞对放射治疗敏感。可根据确定本文描述的这类化合物的有效量的方法决定在该方法中的化合物的量。
在实际使用中，可根据常规药物混合技术使本发明化合物作为活性成分与药用载体紧密混合而合并。根据给药例如，经口或胃肠外(包括静脉内)所需的制剂形式，载体可采取多种形式。例如，在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常见的药用介质，诸如，水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。例如，在口服液体制剂的情况下，可采用任何常用的药用介质，诸如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。例如，在口服固体制剂的情况下，组合物可呈，诸如，散剂、硬和软胶囊剂和片剂的形式，固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然应采用固体药用载体。如果需要，可经标准含水或不含水技术对片剂包衣。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比是变化的并可便利地介于约2％-约60％的重量单位之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量足以得到有效剂量。也可作为，例如，液体滴剂或喷雾剂经鼻内给予活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸氢钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，其还可含有液体载体诸如脂肪油。
其它各种材料可作为包衣或为了修饰剂量单位的物理形式而存在。例如，片剂可用虫胶、糖或二者包衣。除活性成分外，糖浆剂或酏剂可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂诸如樱桃香料或橙香料。
也可经胃肠外给予本发明化合物。可在适于与表面活性剂诸如羟基-丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。也可在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散剂。在普通贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌含水溶液剂或分散剂和临时制备成无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。在全部情况下，剂型必须是无菌的且必须是到存在容易注射性(syringability)的程度的流体。在制备和贮存的条件下，其必须是稳定的且必须被保存以防微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适用混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可采用任何适用的给药途径向哺乳动物，特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用经口、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻等。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选口服给予本发明的化合物。
根据所用具体化合物、给药方式、要治疗的疾病和要治疗的疾病的严重性，所用活性成分的有效剂量可以不同。这类剂量易于被本领域技术人员确定。
当治疗或预防为本发明化合物的适应症的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，当以约0.01毫克-约100毫克每公斤体重的日剂量给予本发明化合物时，优选作为单一日剂量给予，通常得到满意的结果。对于大部分大型哺乳动物，总的日剂量为约0.1毫克-约1000毫克，优选约0.2毫克-约50毫克。在70kg成年人的情况下，总的日剂量将通常为约0.2毫克-约200毫克。为提供最佳治疗响应，可调整该剂量方案。
本发明还涉及由以下分开的包装组成的套装药物(药剂盒)
a)有效量的根据本发明的化合物或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性成分。
套装药物包括适用的容器，诸如盒、分开的瓶、包或安瓿。
作为实施例，套装药物可包含分开的安瓿，各自含有呈溶解或冻干形式的有效量的根据本发明的化合物和有效量的其它药物活性成分。
实验章节
可出现在本申请中的某些缩略词列举如下：
缩略词
名称
ACN 乙腈
ATP 三磷腺苷
br. 宽峰
d 双峰
DMSO 二甲亚砜
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
equiv. 当量
Et 乙基
h 小时
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高压液相色谱
Hz 赫兹
J 耦合常数
LC/MS 液相色谱和质谱联用
m 多峰
M 分子离子
m/z 质荷比
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
N 当量(浓度单位)
NMO 4-甲基吗啉N-氧化物
NMR 核磁共振
PG 保护基
psi 每平方英寸的磅数
q 4重峰(或四重峰)
Rf 保留系数
RT 室温
Rt. 保留时间
s 单峰
t 三重峰
Tert 叔-
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THAB 溴化四己基铵
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析法
UV 紫外线
VIS 可见
本发明的化合物可根据以下流程和实施例，采用适当原料制备，并进一步通过以下具体实施例举例说明。
此外，通过采用本文描述的程序，结合本领域普通技术，可容易地制备本文要求的另外的本发明化合物。然而，不应将实施例中说明的化合物解释为组成被认为是本发明的仅有的种类。各实施例进一步说明本发明化合物的制备细节。本领域技术人员将易于理解，以下制备程序的条件和过程的已知变化可用来制备这些化合物。
本化合物通常以其药学上可接受的盐，诸如上述那些盐的形式被分离。可通过用适用的碱，诸如含水碳酸钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中和，并将释放出的游离胺碱萃取进入有机溶剂，随后蒸发，产生对应于分离的盐的游离胺碱。用这种方法分离的游离胺碱可通过溶解于有机溶剂，随后加入适当的酸，随后蒸发、沉淀或结晶，进一步被转化为另一种药学上可接受的盐。
通过参照以下流程和实施例中描述的具体实施方案，说明而不是限制本发明。除非在流程中另有说明，各变量具有如上所述的相同含义。
除非另有说明，全部起始原料得自商业供应商并未经进一步纯化而使用。除非另有说明，全部温度以℃表示，全部反应在室温下进行。化合物经或者硅胶层析法或者制备型HPLC纯化。
通用合成程序
本发明还涉及根据下文描述的流程和工作实施例制备式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)和亚式1-16的化合物的方法。
流程1
Figure BDA0000454157420000211
根据通用流程1，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中根据式(X)的取代氮杂环
Figure BDA0000454157420000212
与根据式(IX)的芳胺反应
Figure BDA0000454157420000213
生成根据式(VIII)的中间体
Figure BDA0000454157420000214
其再与根据式(VII)硼酸或酯取代的吡啶反应
生成根据式(I)的产物，
其中R是连着硼酸氧原子的H、LA(如上面定义的，诸如甲基或异丙基)或烷基链，诸如1，1，2，2-四甲基乙基(生成硼酸频哪醇酯)，和其它所有取代基具有如对式(I)定义的含义。
流程2表示根据本发明的酰氨基取代的氮杂环化合物的合成的通用实施例：
Figure BDA0000454157420000222
使甲基2，6-二氯嘧啶-4-羧酸酯1在甲醇和三乙胺中与苄胺在-20℃至0℃反应，生成中间体3。然后使3与硼酸4在微波条件和钯催化作用下偶合生成酯5。加入在甲醇/水中的氢氧化锂，得到游离酸6，其最终在二氯甲烷中与胺7偶合，生成根据式(I)的酰胺8。
流程3显示根据本发明的氨基取代的氮杂环化合物的合成的通用
实施例：
Figure BDA0000454157420000231
使嘧啶1溶解于乙醇并加入三乙胺。于-20℃下加入苄胺2，经12h加热反应至0℃，以约50％产率得到想要的中间体3。
40℃下，使硼酸4(0.5当量)与3个当量的Na2CO3在催化量的四(三苯膦)存在下，在1∶1的DMF/H2O混合物中进行Suzuki反应12h，仅得到痕量的对称双偶合副产物和异构体5。5也可经层析法从未反应的起始原料中分离。可在各种条件，或者简单地将反应物加热至最高120℃，或者无溶剂或在溶剂如DMF中，或者通过在溶剂如甲苯中的钯催化下，进行5与6的反应生成7。
分析方法
化合物编号1-55和148-273全采用以下方法纯化并鉴定：
LCMS
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
HPLC
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
化合物编号77-125、127-137和139-145采用以下方法鉴定：
柱：Xterra2.1x303.5um
流速：400uL/min
温度：室温
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
梯度：15-95％B在3.2分钟内，保持95％经1.4min
运行时间：7分钟
波长：254nm
质量范围：100-900道尔顿
化合物编号126采用以下方法鉴定：
柱：Xbridge C8，4.6x50mm5um
移动相A：水+0.1％TFA
移动相B：ACN+0.1％TFA
梯度：2-100％B8分钟
流速：2mL/min
波长：254nm
质量扫描：100-900Da
化合物编号138、146和147采用以下方法鉴定：
柱：Xbridge C18，4.6x50mm5um
移动相A：水+0.1％TFA
移动相B：ACN+0.1％TFA
梯度：5-95％B在3.5分钟内
流速：0.8mL/min
波长：254nm
质量扫描：100-900Da
实施例
以下呈现的工作实施例旨在说明本发明的具体实施方案，并不打算以任何方式限制本说明书和权利要求书的范围。
化学合成
在本章中，提供一些根据式(I)的实施例化合物及其合成中间体的实验细节。
其中R 2 是H的氮杂环化合物的合成中间体：
通用方案：
Figure BDA0000454157420000251
将2，4-二氯嘧啶(1eq)在乙醇(20vol)中的悬液冷却至-20℃。向该悬液加入苄胺(0.9eq)和三乙胺(1.5eq)。于相同温度下搅拌反应混合物1hr，然后室温下搅拌4hr。真空除去乙醇。残余物经柱层析法纯化，得到化合物。
(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000252
产率：49.72％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，286)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.56面积％：99.03(最大)，99.45(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.58面积％：99.58(最大)，99.83(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(brs，1H)，8.25-7.93(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.50(d，J＝5.96Hz，1H)，4.48-4.41(m，2H)，3.84(s，3H)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000261
产率：54.14％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，330)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：4.63面积％：98.73(最大)，98.10(在254nm)。
HPLC：＞98％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：4.55面积％：98.42(最大)，98.04(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49-8.35(m，1H)，8.05-7.91(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.96(d，J＝8.52Hz，2H)，6.49(d，J＝5.84Hz，1H)，4.47-4.45(m，2H).
(4-氯-2-氟-苄基)-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺
Figure BDA0000454157420000262
产率：43.60％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，272)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.93面积％：98.20(最大)，99.01(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.81面积％：99.30(最大)，99.25(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(t，J＝5.36Hz，1H)，7.94(d，J＝5.56Hz，1H)，7.44(dd，J＝10.04，2.04Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27(dd，J＝8.28，1.88Hz，1H)，6.52(d，J＝5.80Hz，1H)，4.50(d，J＝4.88Hz，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-胺
Figure BDA0000454157420000271
产率：54.64％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，290)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：4.00面积％：98.05(最大)，99.43(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：4.00面积％：99.61(最大)，99.63(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35-8.20(m，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.08(d，J＝7.20Hz，1H)，7.00(d，J＝7.40Hz，1H)，6.76(t，J＝7.48Hz，1H)，6.52-6.42(m，1H)，4.36-4.21(m，2H)，3.00(s，2H)，1.41(s，6H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000281
产率：38.02％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，314)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.19面积％：96.86(最大)，98.78(在254nm)。
HPLC：＞96％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.05面积％：96.54(最大)，98.26(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J＝1.28Hz，1H)，8.40-8.39(m，1H)，8.37(d，J＝2.64Hz，1H)，8.19-8.18(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.41(t，J＝7.88Hz，1H)，7.20(d，J＝7.76Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.11-7.09(m，1H)，6.51(d，J＝5.72Hz，1H)，4.53-4.52(m，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺
产率：32.58％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，305)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：2.15面积％：96.87(最大)，98.74(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：2.15面积％：99.87(最大)，99.62(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42-8.25(m，1H)，7.99-7.88(m，1H)，7.18(d，J＝8.56Hz，2H)，6.90(d，J＝8.52Hz，2H)，6.47(d，J＝5.64Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，2.71(t，J＝4.84Hz，4H)，3.05(t，J＝4.76Hz，4H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(3-吡唑-1-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000291
产率：51.47％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，286)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.24面积％：99.72(最大)，99.79(在254nm)。
HPLC：＞98％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.14面积％：98.15(最大)，99.57(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48-8.44(m，2H)，7.94(d，J＝5.72Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.45(t，J＝7.92Hz，1H)，7.24(d，J＝7.56Hz，1H)，6.54-6.53(m，2H)，4.58-4.46(m，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-胺
产率：56.81％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，278)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.12面积％：97.86(最大)，98.16(在254nm)。
HPLC：＞98％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.04面积％：98.95(最大)，98.21(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43-8.27(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，6.81-6.75(m，3H)，6.47(d，J＝5.84Hz，1H)，4.35(d，J＝5.36Hz，2H)，4.20(s，4H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-环丙基甲基-胺
Figure BDA0000454157420000302
产率：33.52％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，184.0)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：2.28面积％：99.02(最大)，99.32(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：2.27面积％：99.33(最大)，99.07(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(brs，1H)，7.86(d，J＝5.76Hz，1H)，6.44(d，J＝5.84Hz，1H)，3.14-3.11(m，2H)，1.04-0.96(m，1H)，0.47-0.43(m，2H)，0.23-0.19(m，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-环己基甲基-胺
产率：40.64％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，226.2)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.75面积％：99.56(最大)，99.80(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：2.28面积％：99.13(最大)，99.06(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87-7.83(m，2H)，6.43(d，J＝5.92Hz，1H)，3.11(t，J＝6.20，2H)，1.71-1.59(m，5H)，1.22-1.15(m，4H)，0.92-0.86(m，2H).
苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺
产率：40.85％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，220)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.14面积％：99.75(最大)，99.50(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.13面积％：99.81(最大)，99.39(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.92(d，J＝5.60Hz，1H)，7.36-7.24(m，5H)，6.51(d，J＝5.64Hz，1H)，4.49(d，J＝5.16Hz，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000322
产率：45.82％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，238)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.32面积％：98.65(最大)，99.10(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.36面积％：99.25(最大)，99.08(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(brs，1H)，7.93(d，J＝5.76Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，6.52(d，J＝5.64Hz，1H)，4.52(d，J＝5.20Hz，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(4-氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000331
产率：42.72％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，238.0)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.30面积％：97.62(最大)，99.24(在254nm)。
HPLC：＞99％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.24面积％：99.00(最大)，99.40(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.92(d，J＝5.36Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.50(d，J＝6.16Hz，1H)，4.47(d，J＝5.40Hz，2H).
(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，5-二氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000341
产率：39.51％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，256.0)
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min.
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.48面积％：97.51(最大)，98.99(在254nm)。
HPLC：＞97％
方法：A-0.1％TFA在水中，B-0.1％TFA在ACN中；流速：2ml/min
柱：XBridge C8(50x4.6mm，3.5μ)
Rt(min)：3.41面积％：97.89(最大)，98.48(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(t，J＝5.36Hz，1H)，7.95(d，J＝5.52Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.53(d，J＝5.92Hz，1H)，4.51(d，J＝4.96Hz，2H).
其中R 2 是H的氮杂环化合物的实施例：
通用方案：
向带有搅拌棒的10ml微波小瓶加入氯-嘧啶中间体(1equiv)、分别的硼酸(1.5equiv)、醋酸钯(0.05equiv)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.15equiv)和碳酸钾(5equiv)。使试剂悬浮于二氧杂环己烷(3ml)/水(0.5ml)并于120℃下在微波反应器中反应45分钟。使反应冷却至室温，经水(30ml)和EtOAc(50ml)稀释，并经EtOAc(30ml)萃取。用水(50ml)和盐水溶液洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物经柱层析法纯化，得到最终化合物。在某些情况下，采用制备型HPLC纯化最终化合物。
1
(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000351
产率：16.98％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，359)
Rt(min)：3.16面积％：98.12(最大)，97.40(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：3.17面积％：97.68(最大)，97.17(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.92Hz，1H)，8.25-8.19(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.19(t，J＝7.76Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.52(d，J＝5.88Hz，1H)，4.63(brs，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H).
2
[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
产率：25.04％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，403.3)
Rt(min)：3.98面积％：97.05(最大)，97.62(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：3.99面积％：97.29(最大)，97.35(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.36(d，J＝2.84Hz，1H)，8.19-8.18(m，1H)，8.10(t，J＝5.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.39(d，J＝8.32Hz，2H)，7.19(t，J＝8.72Hz，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.95(d，J＝8.48Hz，2H)，6.51(d，J＝5.00Hz，1H)，4.62(brs，2H)，3.87(s，3H).
3
[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000361
产率：24.41％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，387.3)
Rt(min)：2.79面积％：94.44(最大)，96.00(在254nm)。
HPLC：＞94％
Rt(min)：2.78面积％：94.89(最大)，95.35(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.50(s，1H)，8.33(s，2H)，8.17-8.12(m，3H)，8.03(s，1H)，7.40(t，J＝7.84Hz，1H)，7.28(d，J＝7.56Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.07(d，J＝7.96Hz，1H)，6.52(d，J＝4.68Hz，1H)，4.67(brs，2H)，3.85(s，3H).
4
[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000362
产率：23.13％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，378)
Rt(min)：2.20面积％：97.47(最大)，95.91(在254nm)。
HPLC：＞94％
Rt(min)：2.21面积％：97.32(最大)，94.93(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.36(d，J＝2.92Hz，1H)，8.16(brs，1H)，8.08-8.07(m，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.25(d，J＝8.40Hz，2H)，6.90(d，J＝8.72Hz，2H)，6.48(d，J＝5.08Hz，1H)，4.54(brs，2H)，3.88(s，3H)，3.70(t，J＝4.92Hz，4H)，3.04(t，J＝4.80Hz，4H).
5
[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(3-吡唑-1-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000371
产率：9.45％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，359.3)
Rt(min)：2.86面积％：93.69(最大)，93.01(在254nm)。
HPLC：＞92％
Rt(min)：2.86面积％：93.29(最大)，92.91(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(d，J＝1.36Hz，1H)，8.45(d，J＝2.40Hz，1H)，8.34(d，J＝2.72Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.44(t，J＝7.88Hz，1H)，7.32(d，J＝7.60Hz，1H)，6.55-6.52(m，2H)，4.71(brs，2H)，3.83(s，3H).
6
(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)- 嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000381
产率：13.14％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，351)
Rt(min)：2.80面积％：97.74(最大)，95.87(在254nm)。
HPLC：＞94％
Rt(min)：2.83面积％：94.72(最大)，96.83(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.36(d，J＝2.84Hz，1H)，8.17(brs，1H)，8.07-8.02(m，2H)，6.88-6.78(m，3H)，6.49(d，J＝4.72Hz，1H)，4.51(brs，2H)，4.18(s，4H)，3.89(s，3H).
7
[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000382
产率：23.06％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，391)
Rt(min)：4.11面积％：98.76(最大)，98.47(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：4.12面积％：98.50(最大)，97.81(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(t，J＝1.56Hz，1H)，8.67(d，J＝2.84Hz，1H)，8.32(dd，J＝10.02，1.64Hz，1H)，8.20-8.13(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.54(d，J＝5.84Hz，1H)，4.64(brs，2H).
8
(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4- 基]-胺
Figure BDA0000454157420000391
产率：15.74％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，351.3)
Rt(min)：3.71面积％：97.04(最大)，97.77(在254nm)。
HPLC：＞96％
Rt(min)：3.70面积％：96.27(最大)，98.78(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.66(d，J＝2.80Hz，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.18(d，J＝5.12Hz，1H)，8.05(t，J＝6.00Hz，1H)，7.05(d，J＝7.20Hz，2H)，6.74(t，J＝7.44Hz，1H)，6.55-6.54(m，1H)，4.54(brs，2H)，3.00(s，2H)，1.44(s，6H).
9
[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000392
产率：17.74％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，375)
Rt(min)：2.84面积％：92.75(最大)，96.57(在254nm)。
HPLC：＞92％
Rt(min)：2.89面积％：92.00(最大)，96.14(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(t，J＝1.52Hz，1H)，8.65(d，J＝2.68Hz，1H)，8.50(d，J＝1.08Hz，1H)，8.33-8.28(m，2H)，8.21-8.19(m，2H)，8.11(s，1H)，7.40(t，J＝7.84Hz，1H)，7.28(d，J＝7.64Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.08(dd，J＝7.98，1.68Hz，1H)，6.55(d，J＝5.80Hz，1H)，4.68(brs，2H).
10
[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000401
产率：38.09％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，366)
Rt(min)：2.26面积％：96.60(最大)，98.58(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：2.26面积％：98.02(最大)，98.03(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.67(d，J＝2.88Hz，1H)，8.34(d，J＝9.72Hz，1H)，8.18(d，J＝4.88Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.25(d，J＝8.40Hz，2H)，6.90(d，J＝8.72Hz，2H)，6.52(d，J＝5.24Hz，1H)，4.56(brs，2H)，3.70(t，J＝4.92Hz，4H)，3.04(t，J＝4.84Hz，4H).
11
[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(3-吡唑-1-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000411
产率：19.82％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，347)
Rt(min)：2.96面积％：98.88(最大)，99.53(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：2.98面积％：98.67(最大)，99.63(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(d，J＝1.44Hz，1H)，8.65(d，J＝2.56Hz，1H)，8.46(d，J＝2.44Hz，1H)，8.35-8.31(m，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.92(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.45(t，J＝7.88Hz，1H)，7.32(d，J＝7.60Hz，1H)，6.58(d，J＝5.08Hz，1H)，6.53-6.52(m，1H)，4.74(brs，2H).
12
(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶 -4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000412
产率：8.90％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，339)
Rt(min)：2.90面积％：95.46(最大)，96.88(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：2.94面积％：97.58(最大)，97.30(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.67(d，J＝2.84Hz，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.19(brs，1H)，8.07(brs，1H)，6.87-6.78(m，3H)，6.52(d，J＝5.16Hz，1H)，4.53(brs，2H)，4.18(s，4H).
13
(5-{4-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基氨基]-嘧啶-2-基}-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲 酮
Figure BDA0000454157420000421
产率：21.34％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，486.3)
Rt(min)：3.63面积％：97.12(最大)，97.24(在254nm)。
HPLC：＞95％
Rt(min)：3.70面积％：95.92(最大)，97.14(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(d，J＝2.00Hz，1H)，8.69(d，J＝2.08Hz，1H)，8.54-8.53(m，1H)，8.20(d，J＝4.32Hz，1H)，8.13(t，J＝5.84Hz，1H)，7.39(d，J＝8.52Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.03-7.00(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，6.53(d，J＝4.44Hz，1H)，4.64(brs，2H)，3.65-3.53(m，8H).
14
吗啉-4-基-{5-[4-(4-吗啉-4-基-苄基氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲酮
产率：42.47％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，461.2)
Rt(min)：2.02面积％：99.33(最大)，99.78(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：2.00面积％：99.48(最大)，99.60(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.69(d，J＝2.12Hz，1H)，8.54(t，J＝2.04Hz，1H)，8.18(brs，1H)，8.04(brs，1H)，7.24(d，J＝8.52Hz，2H)，6.90(d，J＝8.72Hz，2H)，6.50(brs，1H)，4.56(brs，2H)，3.71-3.66(m，8H)，3.56-3.51(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，3.04(t，J＝4.80Hz，4H).
15
(5-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基}- 吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BDA0000454157420000432
产率：34.11％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，434)
Rt(min)：2.51面积％：97.17(最大)，97.84(在254nm)。
HPLC：＞96％
Rt(min)：2.53面积％：96.83(最大)，97.27(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.69(d，J＝2.04Hz，1H)，8.54(t，J＝2.04Hz，1H)，8.19(d，J＝4.64Hz，1H)，8.06(t，J＝6.12Hz，1H)，6.87-6.78(m，3H)，6.51(d，J＝4.96Hz，1H)，4.53(brs，2H)，4.18(s，4H)，3.66-3.54(m，8H).
16
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
产率：8.74％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，345)
Rt(min)：3.36面积％：94.97(最大)，96.56(在254nm)。
HPLC：＞96％
Rt(min)：3.35面积％：96.86(最大)，97.08(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.03(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.25(dd，J＝8.30，1.76Hz，1H)，6.55(d，J＝5.48Hz，1H)，4.64(brs，2H)，3.87(s，3H).
17
(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧 啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000451
产率：13.81％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，363.3)
Rt(min)：3.51面积％：98.36(最大)，98.55(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：3.53面积％：98.66(最大)，98.40(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(d，J＝1.28Hz，1H)，8.35(d，J＝2.92Hz，1H)，8.16(brs，1H)，8.06-8.05(m，1H)，7.96(t，J＝5.76Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.74(t，J＝7.48Hz，1H)，6.51(brs，1H)，4.53(brs，2H)，3.87(s，3H)，3.00(s，2H)，1.43(s，6H).
18
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲 基)-胺
Figure BDA0000454157420000452
产率：14.85％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，367)
Rt(min)：3.89面积％：98.19(最大)，98.95(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：3.94面积％：99.21(最大)，99.39(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ93.3(d，J＝1.64Hz，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.18(brs，1H)，8.06(t，J＝5.60Hz，1H)，7.05(d，J＝7.44Hz，2H)，6.74(t，J＝7.44Hz，1H)，6.55(brs，1H)，4.54(brs，2H)，3.00(s，2H)，1.44(s，6H).
19
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000461
产率：18.57％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，391)
Rt(min)：3.08面积％：94.75(最大)，95.16254nm下)。
HPLC：＞92％
Rt(min)：3.10面积％：92.07(最大)，92.93(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(d，J＝1.72Hz，1H)，8.69(d，J＝2.24Hz，1H)，8.51-8.50(m，2H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.10(brs，1H)，7.41(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝7.96Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.08(dd，J＝7.80，1.64Hz，1H)，6.55(brs，1H)，4.67(brs，2H).
20
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000462
产率：4.71％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，382)
Rt(min)：2.54面积％：98.20(最大)，98.94(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：2.53面积％：98.09(最大)，98.92(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.71(d，J＝2.44Hz，1H)，8.56-8.55(m，1H)，8.17(brs，1H)，8.06(brs，1H)，7.25(d，J＝8.40Hz，2H)，6.90(d，J＝8.72Hz，2H)，6.52(brs，1H)，4.54(brs，2H)，3.70(t，J＝4.72Hz，4H)，3.04(t，J＝4.80Hz，4H).
21
(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000471
产率：14.17％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，347)
Rt(min)：3.33面积％：99.62(最大)，99.66(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：3.25面积％：99.27(最大)，99.50(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.73(d，J＝2.48Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.37-8.35(m，1H)，8.23-8.22(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.62(d，J＝6.2Hz，1H)，4.69(brs，2H)，3.82(s，3H).
22
{5-[4-(4-氯-2-氟-苄基氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BDA0000454157420000481
产率：11.34％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，428.0)
Rt(min)：3.37面积％：95.61(最大)，95.92(在254nm)。
HPLC：＞96％
Rt(min)：3.03面积％：97.52(最大)，96.69(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(d，J＝2.00Hz，1H)，8.69(d，J＝2.00Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，6.56(d，J＝5.72Hz，1H)，4.66(brs，2H)，3.66-3.54(m，8H).
23
吗啉-4-基-(5-{4-[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基氨基]-嘧啶-2-基}-吡啶-3-基)- 甲酮
Figure BDA0000454157420000482
产率：14.15％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.2
LCMS：质量实测值(+MS，470.3)
Rt(min)：2.50面积％：97.14(最大)，99.02(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：2.55面积％：97.21(最大)，98.66(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(d，J＝2.00Hz，1H)，8.68(d，J＝2.00Hz，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.33(d，J＝2.40Hz，1H)，8.21-8.13(m，3H)，7.40(t，J＝8.00Hz，1H)，7.27(d，J＝7.60Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08(dd，J＝7.98，1.64Hz，1H)，6.54(d，J＝5.84Hz，1H)，4.69(brs，2H)，3.32-3.65(m，6H).
24
(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000491
产率：12.09％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，397)
Rt(min)：3.87面积％：90.42(最大)，97.36(在254nm)。
HPLC：＞94％
Rt(min)：3.87面积％：94.12(最大)，97.58(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(d，J＝1.60Hz，1H)，9.07(d，J＝1.48Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.58(d，J＝5.96Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.81(s，3H).
25
[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000492
产率：42.62％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，441.3)
Rt(min)：4.62面积％：97.72(最大)，98.95(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：4.62面积％：98.37(最大)，98.18(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(d，J＝1.72Hz，1H)，9.07(d，J＝1.32Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.39(d，J＝8.44Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.02-6.93(m，4H)，6.57(d，J＝5.48Hz，1H)，4.63(s，2H).
26
(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)- 嘧啶-4-基]-胺
产率：14.98％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(4/6)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，401.2)
Rt(min)：4.34面积％：98.50(最大)，99.21(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：4.33面积％：98.94(最大)，99.19(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.66(d，J＝1.60Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.77(s，1H)，8.21-8.11(m，2H)，7.06-7.05(m，2H)，6.74(t，J＝7.36Hz，1H)，6.58(brs，1H)，4.55(brs，2H)，3.00(s，2H)，1.43(s，6H).
27
[3-(吡嗪-2-基氧基)-苄基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
产率：7.92％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，425.3)
Rt(min)：3.49面积％：93.59(最大)，94.61(在254nm)。
HPLC：＞95％
Rt(min)：3.45面积％：97.16(最大)，95.35(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.06(s，1H)，8.76(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37-8.31(m，2H)，8.24-8.22(m，1H)，8.09(s，1H)，7.40(t，J＝7.88Hz，1H)，7.28(d，J＝7.68Hz，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(d，J＝5.88Hz1H)，4.69(brs，2H).
28
(4-吗啉-4-基-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000512
产率：50.30％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，416.0)
Rt(min)：2.88面积％：98.06(最大)，98.51(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：2.91面积％：99.21(最大)，99.52(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，9.07(d，J＝1.20Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.20-8.13(m，2H)，7.25(d，J＝8.32Hz，2H)，6.90(d，J＝8.80Hz，2H)，6.54(d，J＝5.72Hz，1H)，4.54(brs，2H)，3.70(t，J＝4.92Hz，4H)，3.04(t，J＝5.08Hz，4H).
29
(3-吡唑-1-基-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000521
产率：31.43％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，397.0)
Rt(min)：3.53面积％：99.29(最大)，99.56(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：3.61面积％：99.69(最大)，99.44(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.66(d，J＝1.60Hz，1H)，9.05(s，1H)，8.76(s，1H)，8.45(d，J＝2.40Hz，1H)，8.32-8.23(m，2H)，7.91(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.44(t，J＝7.88Hz，1H)，7.32(d，J＝7.52Hz，1H)，6.61(d，J＝5.2Hz，1H)，6.52-6.51(m，1H)，4.73(brs，2H).
30
(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3- 基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000522
产率：12.75％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，389.0)
Rt(min)：3.50面积％：98.03(最大)，98.70(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：3.61面积％：99.46(最大)，99.60(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，9.07(d，J＝1.36Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.21-8.14(m，2H)，6.87-6.78(m，3H)，6.55(d，J＝5.52Hz，1H)，4.52(brs，2H)，4.18(s，4H).
31
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-胺
Figure BDA0000454157420000531
产率：5.83％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，407)
Rt(min)：4.30面积％：97.51(最大)，97.49(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：4.33面积％：97.19(最大)，97.23(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(d，J＝1.72Hz，1H)，8.71(d，J＝2.44Hz，1H)，8.54-8.53(m，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.39(d，J＝8.52Hz，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.54(d，J＝5.96Hz，1H)，4.64(s，2H).
32
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000532
产率：3.97％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，349)
Rt(min)：3.74面积％：96.65(最大)，98.63(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：3.76面积％：98.92(最大)，98.76(在254nm)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.44(d，J＝1.76Hz，1H)，8.65-8.61(m，2H)，8.30(d，J＝5.88Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.35(d，J＝5.92Hz，1H)，5.34(brs，1H)，4.72(brs，2H).
33
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-氟-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000541
产率：44.56％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，333)
Rt(min)：3.52面积％：93.46(最大)，93.80(在254nm)。
HPLC：＞93％
Rt(min)：3.49面积％：93.70(最大)，93.80(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26-9.26(m，1H)，8.67(d，J＝2.88Hz，1H)，8.33-8.29(m，1H)，8.22-8.19(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.25(dd，J＝8.26，1.80Hz，1H)，6.56(d，J＝5.84Hz，1H)，4.67(s，2H).
34
吗啉-4-基-{5-[4-(3-吡唑-1-基-苄基氨基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基}-甲酮
产率：14.77％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，442)
Rt(min)：2.63面积％：99.55(最大)，99.30(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：2.60面积％：98.79(最大)，99.22(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(d，J＝1.96Hz，1H)，8.68(d，J＝1.60Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.46(d，J＝2.48Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.90(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.44(t，J＝7.88Hz，1H)，7.32(d，J＝7.60Hz，1H)，6.58(d，J＝3.52Hz，1H)，6.52-6.51(m，1H)，4.74(s，2H)，3.64-3.51(m，8H).
35
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺
Figure BDA0000454157420000551
产率：18.21％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，383)
Rt(min)：4.11面积％：99.19(最大)，98.32(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：4.10面积％：99.66(最大)，99.33(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.10(s，1H)，8.76(s，1H)，8.54(s，1H)，8.25(d，J＝5.52Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.25(d，J＝8.04Hz，1H)，6.64(d，J＝6.04Hz，1H)，4.68(s，2H).
36
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-环丙基甲基-胺
Figure BDA0000454157420000561
产率：12.20％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，261)
Rt(min)：2.88面积％：98.18(最大)，97.74(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：2.90面积％：98.87(最大)，98.03(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.35(d，J＝1.20Hz，1H)，8.72(d，J＝2.44Hz，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.16(brs，1H)，7.75(brs，1H)，6.50(d，J＝5.80Hz，1H)，1.09-1.07(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.28-0.25(m，2H).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)：δ9.32(d，J＝1.44Hz，1H)，8.69(d，J＝2.44Hz，1H)，8.55-8.54(m，1H)，8.13(brs，1H)，6.48(d，J＝5.84Hz，1H)，3.28(s，2H)，1.06-1.05(m，1H)，0.48-0.43(m，2H)，0.26-0.22(m，2H).
37
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-环己基甲基-胺
Figure BDA0000454157420000562
产率：17.29％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(5/5)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，303)
Rt(min)：3.92面积％：99.34(最大)，99.56(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：3.89面积％：97.87(最大)，99.56(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.72(d，J＝2.48Hz，1H)，8.55-8.54(m，1H)，8.12(d，J＝5.76Hz，1H)，7.66-7.65(m，1H)，6.48(d，J＝5.88Hz，1H)，3.32-3.28(m，2H)，1.77-1.67(m，4H)，1.62-1.60(m，2H)，1.24-1.12(m，3H)，1.02-0.93(m，2H).
38
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2-氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000571
产率：20.18％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，315)
Rt(min)：3.34面积％：99.20(最大)，99.59(在254nm)。
HPLC：＞99％
Rt(min)：3.32面积％：99.16(最大)，99.38(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，8.71(d，J＝2.08Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.19(brs，2H)，7.43(t，J＝7.48Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.57(d，J＝5.84Hz，1H)，4.68(s，2H).
39
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000572
产率：11.09％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(6/4)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，315)
Rt(min)：3.35面积％：97.23(最大)，98.28(在254nm)。
HPLC：＞97％
Rt(min)：3.40面积％：97.29(最大)，98.95(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(d，J＝1.56Hz，1H)，8.71(d，J＝2.24Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.21(s，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.55(d，J＝4.88Hz，1H)，4.64(brs，2H).
40
(5-{4-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基}-吡 啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
Figure BDA0000454157420000581
产率：7.81％
TLC：CHCl3/MeOH(9.5/0.5)：Rf：0.5
LCMS：质量实测值(+MS，446.3)
Rt(min)：3.21面积％：97.75(最大)，97.85(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：3.20面积％：98.19(最大)，97.78(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.52-8.51(m，1H)，8.22(d，J＝6.00Hz，1H)，7.08(d，J＝7.16Hz，2H)，6.75(t，J＝8.56Hz，1H)，6.66(d，J＝6.36Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.65-3.54(m，6H)，3.00(s，2H)，1.42(s，6H).
酰氨基取代的氮杂环化合物的合成中间体：
2-氯-6-(2，4-二氟-苄基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯
Figure BDA0000454157420000582
使2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1g，4.87mmol)在甲醇(20ml)中的悬液冷却至-20℃，向其中加入2，4-二氟苄胺(0.627mg，4.39mmol)和三乙胺(0.98mg，9.74mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物1hr再于室温下搅拌4hr。甲醇真空除去。残余物经柱层析法纯化，得到标题化合物。
产率：45.93％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，314.0)
Rt(min)：4.16面积％：97.75(最大)，98.54(在254nm)
HPLC：＞99％
Rt(min)：4.23面积％：99.27(最大)，98.66(在254nm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79-8.76(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.12(s，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.71(d，J＝5.52Hz，2H)，3.83(s，3H).
A13
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸甲酯
向带有搅拌棒的20ml微波小瓶加入2-氯-6-(2，4-二氟-苄基氨基)-嘧啶-4-羧酸甲酯、来自上述的嘧啶(500mg，1.597mmol)、5-三氟甲基吡啶3-硼酸(566.9mg，2.076mmol)、醋酸钯(17.9mg，0.0798mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(98.2mg，0.239mmol)和碳酸钾(661mg，4.791mmol)。使各试剂悬浮于二氧杂环己烷(10ml)/水(1ml)中并于120℃下在微波反应器中反应30分钟。使反应冷却至室温，经水(60ml)和EtOAc(100ml)稀释，用EtOAc(50ml)萃取。用水(100ml)和盐水溶液洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物经柱层析法纯化，得到标题化合物。
产率：44.31％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(7/3)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，425.0)
Rt(min)：5.08面积％：94.29(最大)，96.71(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：5.08面积％：98.15(最大)，98.80(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(d，J＝1.52Hz，1H)，9.10(d，J＝1.32Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.66(t，J＝5.72Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，4.71(d，J＝5.48Hz，2H)，3.89(s，3H).
A14
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸
Figure BDA0000454157420000601
将甲基6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(1g，0.0023mol)在THF(10ml)、MeOH(10ml)和H2O(10ml)中的溶液加至LiOH(0.198g，0.0047mol)中，于室温下搅拌反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，反应物经水稀释，经5％柠檬酸溶液中和。得到的沉淀经过滤，并经水洗涤，真空下充分干燥，得到呈白色固体的标题化合物。
产率：95.44％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.3
LCMS：质量实测值(+MS，411.0)
Rt(min)：4.47面积％：98.02(最大)，99.15(在254nm)。
HPLC：＞98％
Rt(min)：4.46面积％：98.29(最大)，98.61(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(d，J＝1.6Hz，1H)，9.08(d，J＝1.40Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.58(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.15(s，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.71(d，J＝5.00Hz，2H).
使6-[(2，4-二氟苄基)氨基]-2-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]嘧啶-4-羧酸(1equiv)在10ml二氯甲烷中的溶液与R-NH2(1.2equiv)和Et3N(3equiv)混合。于0℃下将T3P(3equiv)加至反应混合物。于室温下搅拌反应混合物12小时。反应混合物经二氯甲烷稀释(20ml)并先后经水(1x20ml)、盐水溶液(1x20ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余物经硅胶柱层析法纯化，得到所需产物。
酰氨基取代的氮杂环化合物的实施例：
41
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-氨基 甲酰基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000612
产率：33.90％
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，9.19-9.17(m，1H)，9.10(s，1H)，8.97(s，1H)，8.62-8.59(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.89(s，1H)，4.71(d，J＝5.36Hz，2H)，3.52-3.47(m，2H)，2.38(t，J＝7.20Hz，2H).
42
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-二乙 基氨基甲酰基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000621
产率：44.96％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.20-9.17(m，1H)，9.10(s，1H)，8.97(s，1H)，8.63-8.60(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.71(d，J＝5.28Hz，2H)，3.53-3.52(m，2H)，3.30-3.26(m，4H)，2.60(t，J＝7.16Hz，2H)，1.08(t，J＝7.16Hz，3H)，1.00(t，J＝8.92Hz，3H).
43
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-吗啉 -4-基-3-氧代-丙基)-酰胺
产率：31.52％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.97(s，1H)，8.62(t，J＝5.68Hz，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.71(d，J＝5.40Hz，2H)，3.55-3.50(m，6H)，3.45-3.43(m，4H)，2.63(t，J＝7.12Hz，2H).
44
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸[3-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺
Figure BDA0000454157420000631
产率：28.71％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.17(t，J＝6.08Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.96(s，1H)，8.62(t，J＝5.56Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.71(d，J＝5.32Hz，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.62(t，J＝7.04Hz，2H)，2.26-2.20(m，4H)，2.12(s，3H).
45
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-二甲 基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000632
产率：22.77％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，9.20-9.19(m，1H)，9.10(s，1H)，8.95(s，1H)，8.62-8.60(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.70(d，J＝5.32Hz，2H)，3.37-3.32(m，2H)，2.39(s，2H)，2.23(s，6H)，1.72-1.69(m，2H).
46
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-咪唑 -1-基-丙基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000641
产率：58.05％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，9.14(t，J＝6.08Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.99(s，1H)，8.60(t，J＝5.68Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.06-7.02(m，1H)，6.88(s，1H)，4.71(d，J＝5.36Hz，2H)，4.00(t，J＝6.84Hz，2H)，3.33-3.29(m，2H)，2.02-1.95(m，2H).
47
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸[3-(2-氧 代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺
Figure BDA0000454157420000642
产率：67.63％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，9.23(t，J＝6.08Hz，1H)，9.10(d，J＝5.64Hz，2H)，8.60(t，J＝4.92Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.71(d，J＝4.96Hz，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.28-3.24(m，4H)，2.32-2.31(m，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.71-1.68(m，2H).
48
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-吗啉 -4-基-丙基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000651
产率：54.12％
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.84(s，1H)，9.12(s，1H)，8.97(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.19(s，1H)，7.00-6.90(m，2H)，4.77(s，2H)，3.69(t，J＝4.68Hz，4H)，3.50(t，J＝6.92Hz，2H)，2.50-2.46(m，6H)，1.91-1.84(m，2H).
49
1-[6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羰基]-哌啶 -4-羧酸酰胺
Figure BDA0000454157420000652
产率：42.56％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(d，J＝1.28Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.75(s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.31(s，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.82(s，1H)，6.65(s，1H)，4.69(brs，2H)，4.41(d，J＝12.92Hz，1H)，3.79(d，J＝12.60Hz，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，1.81-1.52(m，4H).
50
1-[6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羰基]-哌啶 -3-羧酸酰胺
Figure BDA0000454157420000661
产率：48.26％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，9.10(s，1H)，8.74(s，1H)，8.49-8.48(m，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.42-7.21(m，2H)，7.05(t，J＝8.52Hz，1H)，6.92-6.81(m，1H)，6.65(d，J＝10.84Hz，1H)，4.70-4.69(m，2H)，4.49-4.30(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.20-2.97(m，1H)，2.82(t，J＝14.00Hz，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.79-1.53(m，2H)，1.45-1.42(m，1H).
51
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-甲基- 吡咯烷-3-基甲基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000662
产率：40.23％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，9.21(t，J＝5.56Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.96(s，1H)，8.63(t，J＝5.72Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.18(s，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.70(d，J＝5.36Hz，2H)，3.33(brs，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.67-2.66(m，2H)，2.60-2.56(m，1H)，2.50-2.47(m，3H)，1.99-1.90(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，.
52
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸[2-(1H-咪 唑-4-基)-乙基]-酰胺
Figure BDA0000454157420000671
产率：61.30％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.90(brs，1H)，9.97(s，1H)，9.37(s，1H)，9.10(s，1H)，8.99(s，1H)，8.60(t，J＝5.44Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.88(s，1H)，4.71(d，J＝5.20Hz，2H)，3.56-3.51(m，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H).
53
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(4-二甲 基氨基-丁基)-酰胺
Figure BDA0000454157420000672
产率：59.52％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)：δ9.91(s，1H)，9.07(s，1H)，8.97(s，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.04-6.99(m，1H)，4.67(s，2H)，3.30(t，J＝7.00Hz，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.24(s，6H)，1.55-1.45(m，4H).
54
6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-甲基- 哌啶-4-基)-酰胺
产率：14.13％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，9.11(s，1H)，8.92(s，1H)，8.73(d，J＝8.08Hz，1H)，8.60(t，J＝5.12Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，4.70(d，J＝5.40Hz，2H)，3.80-3.78(m，1H)，2.82(brs，2H)，2.21(s，3H)，2.02(brs，2H)，1.80-1.74(m，4H).
胺取代的氮杂环化合物的合成中间体：
(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000682
使甲基2，4，6-三氯嘧啶(1g，4.87mmol)在甲醇(20ml)中的悬液冷却至-20℃，向其中加入2，4-二氟苄胺(0.627mg，4.39mmol)和三乙胺(0.98mg，9.74mmol)。于同样温度下搅拌RM1hr，再于室温下搅拌4hr。真空除去甲醇。残余物经柱层析法纯化，得到标题化合物。
产率：37.97％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(8/2)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，290.0)
Rt(min)：4.74面积％：97.36(最大)，99.51(在254nm)
HPLC：＞99％
Rt(min)：4.81面积％：99.61(最大)，99.49(在254nm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.63(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.57(s，1H)，4.52-4.44(m，2H).
[6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2，4-二氟-苄基)-胺
Figure BDA0000454157420000691
将(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-(2，4-二氟-苄基)-胺(1g，0.0034mol)和5-三氟甲基吡啶-3-硼酸(0.726g，0.0038mol)的混合物置于二氧杂环己烷∶水(20∶5)ml中，并向其中加入CsF(2.1g，0.0138mol)，脱气。然后加入氯化双-三苯膦-钯(II)(0.24g，0.00034mol)并脱气。于60℃下搅拌混合物12hr。冷却反应物至室温，经水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。标准整理后，残余物经柱层析法纯化，得到呈白色固体的化合物。
产率：21.73％
TLC：石油醚/乙酸乙酯(8/2)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，401.0)
Rt(min)：5.70面积％：98.35(最大)，95.87(在254nm)
HPLC：＞97％
Rt(min)：5.79面积％：98.74(最大)，97.70(在254nm)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，9.12(s，1H)，8.75-8.71(m，1H)，8.53(t，J＝4.92Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.63(s，1H)，4.69(d，J＝5.36Hz，2H).
胺取代的氮杂环化合物的实施例：
55
1-[6-(2，4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-哌啶-3- 羧酸酰胺
Figure BDA0000454157420000701
将[6-氯-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2，4-二氟-苄基)-胺(80mg，0.199mmol)置于压力管，向其中加入胺(101mg，0.796mmol)，于120℃下搅拌反应混合物12小时。反应混合物经10％NaHCO3(20ml)溶液和乙酸乙酯(50ml)稀释，有机层被分离，经10％柠檬酸溶液(20ml)、水(20ml)、盐水溶液洗涤。合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。残余物经柱层析法纯化，得到呈白色固体的化合物。
产率：20.80％
TLC：CHCl3/MeOH(9/1)：Rf：0.4
LCMS：质量实测值(+MS，493.0)
Rt(min)：4.07面积％：97.80(最大)，96.94(在254nm)。
HPLC：＞96％
Rt(min)：4.03面积％：97.81(最大)，96.66(在254nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(d，J＝1.64Hz，1H)，9.03(d，J＝1.40Hz，1H)，8.72(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.88(s，1H)，5.76(s，1H)，4.56(s，2H)，4.45-4.20(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.66-1.55(m，1H)，1.49-1.36(m，1H).
生物学活性
1.针对FAK活性的生物化学酶试验
在两个Caliper Life Sciences系统LC3000和EZ Reader II上进行本文描述的FAK试验。通过在酶促反应的最后的磷酸化或非磷酸化荧光标记底物肽的相对量的测定，这些提供关于酶活性的数据。通过施用越过试样的电位差，拆分肽的这些不同状态。产物上带电磷酸根基团的出现(与底物相反)在两种肽之间产生不同的肽移动。通过激发底物和产物肽上的荧光标记物使之直观化，并在分析软件内表示为峰。
a)LC3000法
为测定FAK的抑制剂活性，抑制剂在Caliper Life Sciences LC3000中，用TTP Mosquito液体处理仪器将100％DMSO(出于剂量响应曲线考虑)中的0.25ul适当浓度的抑制剂放入384-孔板的各孔中。向其中加入各反应组分到最终体积为25ul：
0.067ng/ul GST-FAK(与截短人FAK(376-1052(末端)氨基酸)融合N-末端GST)
100uM ATP
1mM DTT
1mM MgCl2
1uM底物肽(序列FITC-KGWMEDYDYVHLQGKK-(CONH2)
1mM FERM肽(序列NH2-GATQSFIIR-COOH)
100mM HEPES pH7.5
0.015％Brij-35
于25℃下孵化反应90min，然后经加入70ul中止缓冲剂(100mMHEPES pH7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA)中止。
在Caliper LC3000上按芯片外迁移率位移试验格式(off-chipmobility shift assay format)读取孔板，对12号吸液管芯片(12-sipper chip)采用以下参数：筛选压力-1.9psi，上游电压-3000，下游电压-700。这些条件导致未磷酸化底物和磷酸化产物肽拆分为分开的峰，允许直接测定底物转化为产物的百分率。可将转化百分率对抑制剂的浓度作图，产生S形剂量响应曲线，从中可对Microsoft Excel采用XL拟合(XLFit)计算出IC50。
b)EZ读出仪II(EZ ReaderII)法
EZ读出仪II(EZ Reader II)采用如LC3000对计算底物转化为产物的转化百分率的相同原则。Caliper Life Sciences提供含有选择的激酶的专利闪冻预制384孔板。384孔板中的各列含有特别选择的激酶。第二块板，‘底物板’含有荧光标记的肽底物和ATP的混合物。按列排放这些以便将底物板转移至酶板，产生具有合适的底物/ATP浓度的合适酶。按想要的格式，以单一浓度将化合物加至解冻的酶板。通过将底物/ATP混合物从底物板转移，启动反应。于25℃下孵化酶板90min。通过加入70ul中止缓冲剂(100mM HEPES pH7.5，0.015％Brij-35，10mM EDTA)中止反应。
在EZ ReaderII中的板的读数与LC3000的相同，底物和产物峰之间的比例提供该孔中的酶的活性。作为阳性对照和阴性对照的对比(分别无抑制剂和无ATP)，其经抑制百分率染色各孔的板热图最好地呈现出来。
2.FAK抑制剂的细胞试验的试验原则
采用Luminex-基试验，通过在酪氨酸397处的FAK自磷酸化程度确定焦点粘连激酶(FAK)的细胞活性。以每孔30,000个细胞将HT29细胞接种到在100μl培养基(90％DMEM/10％FCS)中的96-孔板中。次日，在无血清条件下，用30min，以连续稀释方式加入试验化合物。然后，用90μl溶解缓冲剂(20mM Tris/HCl pH8,0，150mM NaCl，1％NP40，10％甘油，1％磷酸酯酶抑制剂II，20mM-甘油磷酸酯(Glycerolphosphat)，0，1％蛋白酶抑制剂合剂(Cocktail III)，0,01％Benzonase)溶解细胞，经96-孔过滤器板(0.65μm)离心澄清细胞溶解产物。于4℃、温和搅拌下，用与抗全FAK抗体联合的Luminex-珠孵化试样过夜。为检测磷酸(phospho)-Y397-FAK，加入磷酸特异性抗体和物种特异性PE-标记的第二抗体。用Luminex100机在60秒内每孔测量100次确定磷酸-Y397-FAK的量。
扣除经FAK对比抑制剂处理的试样的计数作为药理学空白对照。将经测试化合物处理过的试样的计数计算为溶剂处理的(0.3％DMSO)试样的对照物的百分比。采用AssayExplorer软件确定IC50值。
为评价化合物的抑制能力，确定IC50-值，如下表中所示。
如下分配IC50的范围：A：＜0.1μM；B：0.100-1μM；C：1-10μM；D：＞10μM
表1
Figure BDA0000454157420000731
Figure BDA0000454157420000741
Figure BDA0000454157420000751
Figure BDA0000454157420000761
Figure BDA0000454157420000771
Figure BDA0000454157420000781
Figure BDA0000454157420000791
Figure BDA0000454157420000801
Figure BDA0000454157420000811
表2
Figure BDA0000454157420000831
Figure BDA0000454157420000841
Figure BDA0000454157420000851
Figure BDA0000454157420000861
Figure BDA0000454157420000871
Figure BDA0000454157420000881
表3
Figure BDA0000454157420000891
Figure BDA0000454157420000911
Figure BDA0000454157420000921
Figure BDA0000454157420000931
Figure BDA0000454157420000951
Figure BDA0000454157420000961
Figure BDA0000454157420000971
Figure BDA0000454157420000981
Figure BDA0000454157420000991
Figure BDA0000454157420001001
Figure BDA0000454157420001011
Figure BDA0000454157420001021
Figure BDA0000454157420001041
Figure BDA0000454157420001051
Figure BDA0000454157420001061
表4
Figure BDA0000454157420001062
Figure BDA0000454157420001071
Figure BDA0000454157420001081
Figure BDA0000454157420001091
Figure BDA0000454157420001101
Figure BDA0000454157420001121
Figure BDA0000454157420001151
Figure BDA0000454157420001161
表5
Figure BDA0000454157420001171
Figure BDA0000454157420001181
Figure BDA0000454157420001191
Figure BDA0000454157420001201
Figure BDA0000454157420001211
Figure BDA0000454157420001221
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Figure BDA0000454157420001241
Figure BDA0000454157420001251
Figure BDA0000454157420001261
Figure BDA0000454157420001301
Figure BDA0000454157420001311
Figure BDA0000454157420001321
Figure BDA0000454157420001331
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Figure BDA0000454157420001371
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Figure BDA0000454157420001391
Figure BDA0000454157420001401
Figure BDA0000454157420001421

Claims (14)

1.一种式(I)化合物
,
或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，其中
R1’、R1’’独立地为H、A、Hal、Cyc、CO(Cyc)，
R2为H、A、Q1-(C(LA)H)n-Q2、Cyc，
R3为H、A、-LA-Cyc
A为具有1、2、3、4、或5个C原子的无支链或支链线性或环烷基，其中一个CH2基团可被O或S原子和/或被-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-、-CH=CH-、-N=CH-或-CH=N-基团替代，和其中1-5个H原子可被Hal替代，和其中一个CH基团可被N替代，和其中一个CH3基团可被CN替代，
Hal是F、Cl、Br或I，
Cyc是具有0、1或2个N、O和/或S原子和4、5或6个骨架原子的单环、非芳族或芳族、同素环或杂环，其可为未取代的或者，相互独立地，被Hal、LA、OH、羰基氧、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)和/或SO2Hal单或双取代，
Q1是-NH-、-O-、-COO-、-CONH-或键，
Q2是NH2、NH(LA)、N(LA)2、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、COOH、COO(LA)、Cyc、CO(Cyc)，
n是0、1、2、3或4，
Ar为具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子和5、6、7、8、9或10个骨架原子的单或双环芳族同素环或杂环，其可为未取代的或者，相互独立地，被Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、SO2Hal和/或(X)m-Cyc单-、二或三取代，和其中环N-原子可被O-原子取代以形成N-氧化物基团，
和其中在双环系统的情况下，一个环可为芳族的，而另一个环为非芳族的，
X是CH2、NH、O，
W、Y、Z是CH或N，其中W、Y、Z中的至少两个是CH，
m是0或1，和
LA是H，或具有1、2或3或4个C原子的无支链或支链、线性烷基，其中1、2或3个H原子可被Hal替代。
2.根据权利要求1的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们的全部比例的混合物，其符合式(II)、(III)、(IV)或(V)
Figure 970207DEST_PATH_IMAGE002
其中全部残基具有对式(I)所指明的含义。
3.根据权利要求1或2的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中未更详细指明的残基具有对式(I)所指明的含义，但其中
在亚式1中
Ar是苯基、吡啶基、2,1,3-苯并噻二唑基, 1,3-苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、嘧啶基、吗啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、吡唑基，它们全部可为未取代的，或被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal、(X)m-Cyc单-或双取代，
在亚式2中
R3是H、
在亚式3中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2，
在亚式4中
R2是H，
在亚式5中
R2是Q1-(C(LA)H)n-Q2，
在亚式6中
Ar是苯基，其独立地被Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、NHSO2(LA)、CHO、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal、Cyc、O-Cyc单或双取代，
在亚式7中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
在亚式8中
Ar是苯基，其独立地在邻和/或对位上被F、Cl、甲基或CF3单-或双取代，
在亚式9中
R2是H，
R3是H，
在亚式10中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2， 
R2是H，
R3是H，
在亚式11中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2,
R2是H，
R3是H，
在亚式12中
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
在亚式13中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
在亚式14中
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
在亚式15中
Ar是苯基或吡啶基，其独立地在邻和/或对位上被Hal、LA、OH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHSO2(LA)、CO(LA)、SO2NH2、SO2(LA)、SO2Hal单-或双取代，
R1’是H、Hal、LA、O(LA)、CO(Cyc)，
R1’’是H、NH2， 
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
在亚式16中
Ar是在邻位和对位被F双取代的苯基，
R1’是CF3，
R1’’是H，
R2是Q1-(CH2)n-Q2，
R3是H，
或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们的全部比例的混合物。
4.根据权利要求1的化合物，其中的化合物选自：
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺，
[2-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-胺，
[2-(2-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺，
1-[6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺，
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-胺，
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(2,4-二氟-苄基)-胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺，
[2-(5-氯-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(4-二甲基氨基-丁基)-酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，
(4-氯-2-氟-苄基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
1-[6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸二甲基酰胺，
6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-羧酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺，
[6-(2,4-二氟-苄基氨基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮，
(2,4-二氟-苄基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺，
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺，
(2,4-二氟-苄基)-(5'-三氟甲基-[2,3']联吡啶-6-基)-胺，
(2,4-二氟-苄基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(3,5-二氟-吡啶-2-基甲基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-[2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺，
或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
5.一种药用组合物，其含有作为活性成分的、与药学上可接受的载体在一起的根据权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐, 包括它们全部比例的混合物，它们用作药物。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，它们用来治疗过度增殖性疾病。
8.权利要求7的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
11.一种治疗过度增殖性疾病的方法，其包括给予受治者权利要求1-4中任一项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物。
12.权利要求11的方法，其中的疾病选自癌症，炎症，胰腺炎或肾病，疼痛，皮肤的良性增生，再狭窄，前列腺，与血管发生或血管生成相关的疾病，肿瘤血管生成，选自银屑病、湿疹和硬皮病的皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，老年相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤和卡波济氏肉瘤。
13.套装药物(药剂盒)，其由以下分开的包装组成
有效量的根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述每一种的药学上可接受的盐，包括它们全部比例的混合物，和
有效量的其它药物活性成分。
14.式(I)化合物的制备方法，
其中根据式(X)的取代的嘧啶
Figure 660000DEST_PATH_IMAGE004
，
与根据式(IX)的芳胺反应
，
生成根据式(VIII)的中间体
Figure 791174DEST_PATH_IMAGE006
，
其然后与根据式(VII)硼酸或酯取代的吡啶反应
Figure 58207DEST_PATH_IMAGE007
,
生成根据式(I)的产物，
Figure 631009DEST_PATH_IMAGE008
,
其中的R是连着硼酸氧原子的H、LA或烷基链，和其它所有取代基具有如对式(I)定义的含义。
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