CN103087043A - 具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的式(I)苯甲酰胺类衍生物：各取代基团Het、G1、G2、G3、Y、X1、X2、X3以及X4的定义详见说明书。此外，本发明还公开了这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物可以作为治疗与增殖相关疾病如血癌和实体瘤的药物的活性成分的用途。

Description

具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂
本申请是2008年3月14日提交的申请号为200880015929.4、发明名称为“具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂”申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗与增殖相关疾病的化合物，更具体地说，是涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法，该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有630万人死于恶性肿瘤，我国每年约有150万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达180万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果。
传统意义上的化疗药物因为缺乏作用靶标的选择性，往往产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。近年来，药物基因组学、蛋白质组学及分子药理学的研究进展使肿瘤的发病机制逐步得到阐明；大规模虚拟筛选、组合化学、基因工程的应用加速了药物研发进程，抗肿瘤药物的研究与开发进入了一个崭新的时代。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机理入手，才能取得突破性进展，从根本上预防和治疗癌症。因此，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机理的多环节作用分子靶点的新型抗肿瘤药物发展。例如新近上市的抗非小细胞肺癌药物吉非替尼(Gefitinib)就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶，显示良好的疗效和较低的毒副反应，这类分子靶向药物的发现和临床使用正在使肿瘤内科治疗从姑息性治疗向根治过渡。
与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长因子调控具有普遍生物学意义的蛋白，才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)正是这样一种蛋白，是抗肿瘤作用的新靶点之一。因其基于基因水平独特的作用机理，引起国内外研究人员的极大关注。
染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是染色质的基本重复单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体及位于核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。组蛋白的乙酰化状态对于基因转录具有重要调控作用，研究表明转录活性高的部位其核小体中组蛋白的ε-赖氨酸处于高乙酰化状态，而转录处于相对静止部位的组蛋白则呈低乙酰化状态。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来调控，即组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)，HAT可特异性地催化几种组蛋白组分H1、H2A、H2B、H3、H4氨基末端赖氨酸残基的乙酰化，HDAC则催化组蛋白的脱乙酰基，引起相应基因表达下降，在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDAC的活性明显增强。使得原有基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。
目前的研究证实，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关。组蛋白低乙酰化与肿瘤发生问关系的最好例证于对急性早幼粒细胞白血病的研究。维甲酸受体(RAR)是髓系分化的重要转录调控因子，RARα与RAR形成异源二聚体，与DNA上维甲酸反应元件结合。在维甲酸缺乏的情况下，可以通过核共抑制子和维甲酸甲状腺受体沉默调节子募集SIN3/HDAC3，从而抑制转录。
HAT广泛存在于从酵母至哺乳动物类生物的细胞中，已发现了多种HAT活性的蛋白分子，依据结构和功能可有多种分类方法。哺乳动物的HDAC，从分子水平上讲，可分为3型：I/II型HDAC为Zn2+依赖型，III型HDAC为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型。I型包括HDAC1、2、3、8、11，全部位于核内，其相对分子量为42000～55000。II型包括HDAC4、5、6、7、9，相对为大分子量蛋白，相对分子量为120000～130000。主要位于细胞质，但可以在细胞核和细胞质之间穿梭。III型HDAC与酵母Sir2家族具有同源性，在哺乳动物系统中尚未进行广泛研究(刘冰刘爱军廖晨钟等.“磺酰胺基羟肟酸类HDAC抑制剂三维定量构效关系”.《物理化学学报》.2005，21(3)：333-337)。
研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂能抑制肿瘤细胞生长，促进分化、诱导细胞凋亡。与传统抗肿瘤药物比较，HDAC抑制剂的治疗优势将主要体现在两个方面：(1)可以直接作用于基因的异常表达这一关键环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞的增殖过度、逃逸凋亡、分化能力降低，这将有别于传统抗肿瘤药物仅针对细胞增殖过度单一表型，对因基因表达异常所导致的其它表型作用较弱的缺点；体外实验证实，HDAC抑制剂具有广泛的抗肿瘤作用，对多肿来源的肿瘤细胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的杀伤效果，经HDAC抑制剂处理后，这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。动物实验结果表明，HDAC抑制剂能有效地抑制和杀伤荷瘤动物的肿瘤细胞，并且不伴有明显的不良反应。这类药物改变了传统的化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行的治疗，对正常细胞的影响较小。(2)可以针对患者化疗中常见的耐药性问题，HDAC抑制剂不仅可以增加抗肿瘤药物种类的选择性，还可与不同作用机制的药物联合应用、对抗肿瘤耐药性并最终提高肿瘤患者生存率具有重大意义。HDAC抑制剂与多种化疗药物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果。例如，在治疗初期应用TSA或SAHA，能增加肿瘤细胞对靶标DNA或拓扑异构酶II的化疗药物鬼臼乙叉甙的敏感性。将SAHA和格列卫联合用药，能够使已对格列卫耐受的慢性粒细胞性白血病细胞重新具备敏感性。VEGF抑制剂与HDAC抑制剂LAQ824一起使用能够抑制51％的培养的内皮细胞(是单独使用两种药物时的效果的两倍)。在小鼠模型中，这种联合能够控制60％的新血管形成，而单独使用时为50％。患前列腺癌小鼠中的肿瘤生长的抑制率分别为35％和75％。联合用药时，抑制率为85％。这两种抑制剂对乳腺癌小鼠的肿瘤抑制率分别为54％和60％，而联合使用时肿瘤生长减缓了80％。
已知HDAC抑制剂有：(1)短链脂肪酸，如丁酸、苯丁酸；(2)羟肟酸类，如SAHA、Scriptaid；(3)包含环氧酮基的环四酞结构，如TrapoxinB、HC-Toxin等；(4)不含环氧酮基的环四肽结构，如FK228；(5)苯甲酰胺类，如MS-275(EP0847992A1，US2002/0103192A1，WO02/26696A1，WO01/18171A2)。这些化合物均显示了潜在的抗肿瘤活性；目前已有丙戊酸(2005年7月)及SAHA(2006年10月)经美国FDA批准上市。
但这些药物存在以下缺点：(1)疗效低，短链脂肪酸，如丁酸等抗瘤效果差；(2)副作用大，羟肟酸类化合物是以Zn2+为结合靶标，已知生物体内有许多含Zn2+蛋白，因此羟肟酸类化合物副作用较大；(3)成本高，包含环氧酮基的环四酞结构，及不含环氧酮基的环四肽结构需采用生物学方法制备，要通过高效液相色谱分离纯化，不适合规模制备，生产成本较高；如采用化学法制备则成本更高。(4)稳定性差，苯甲酰胺类因含有苯二胺结构，其理化性质不稳定。MS-275是第一个被证明在动物体内具有口服抗癌活性的组蛋白去乙酰化酶抑制，目前，MS-275正在美国进行白血病及实体瘤的临床研究。然而，一些新的有更好性能的化合物仍有待开发，以期得到抗癌活性高、副作用小且更稳定的HDAC抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的苯甲酰胺类衍生物，具有下列结构：
Figure BDA00002402998100031
或药学上可接受酸的盐，这里，式中各个取代基的定义详见下面的具体说明。
本发明的另一个目的是提供含有上述化合物或药学上可接受酸盐的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或其药学上可接受酸盐的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述化合物或其药学上可接受酸盐的用途。
本发明提供了新的苯甲酰胺类衍生物，具有式(I)结构：
Figure BDA00002402998100041
或其药学上可接受酸的盐，
其中：
Het是芳基、杂环芳香基、环烷基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环芳基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烷基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
G1选自一个化学键、T、L-T、T-L或T-L-T；
其中在L存在的情况下，L是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基和叔丁氧羰基；
T在存在的情况下为C1-C4烷撑；
G2是亚芳基或杂环亚芳基，每一个基团均可被任意取代；
G3是亚乙烯基、或者不存在(即G2基团直接与式I中-C＝O相连)；
Y是NH2或OH；
X1、X2、X3、X4各自独立地选自氢、卤素(可以优选为氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，并规定X1、X2、X3、X4中至少一个不是氢。
本发明优选的式I化合物，其中X2选自氟、C1-C4烷氧基，X1、X3、X4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本发明优选的式I化合物，其中X2是氟、C1-C4烷氧基，X1、X3、X4都是氢。
本发明优选的式I化合物，其中G3是不存在。
本发明优选的式I化合物，其中G2是苯撑，并且
Het-G1是
本发明优选的式(I)化合物，具有式(I A)所示的结构：
Figure BDA00002402998100043
其中：
L是S、O或N(R1)，其中R1是氢或C1-C4烷基；
R2是氢或C1-C4烷基；
Y是-NH2或-OH；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
Het选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基，每个基团可被任意取代。
本发明优选的式(IA)化合物，具有式(IA-1)结构：
Figure BDA00002402998100051
其中：L是NH或S；
P、Q、M、G和U各自独立地是CH或N且M、Q、U不能同时为N，只要P、Q、M、G和U中不超过2个是N，在含P、Q、M、G和U的环中，一个环的S或O不与另一个环上的S或O相邻；
R2是氢或C1-C4烷基；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
基团A和B可以相同或不同并独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、任意取代烷氧基包括氨基烷氧基、卤烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧烷基、卤烷基、氨基、硝基、烷硫基、酰氨基、氨甲酰基或
Figure BDA00002402998100061
Figure BDA00002402998100081
本发明优选的式(IA)化合物，具有式(IA-2)结构：
其中：
L是S或NH；
R2是氢或C1-C4烷基；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A，B如式(IA-1)化合物中所定义。
本发明优选的式(IA)化合物，具有式(IA-3)所示的结构：
Figure BDA00002402998100083
其中：
L是S或NH；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A、B如式(IA-1)化合物中所定义。
本发明优选的式(IA)化合物，具有式(IA-4)所示的结构：
其中：
L是S或NH；
D是N-R3或S；
E是N或C-A；
R2和R3分别独立地是氢或C1-C4烷基；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A，B如式(IA-1)化合物中所定义。
本发明优选的式(IA)化合物，具有式(IA-5)所示的结构：
Figure BDA00002402998100091
其中：
L是NH；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A，B如式(IA-1)化合物中所定义。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IA-6)所示的结构：
Figure BDA00002402998100092
其中：
A是氢或C1-C4烷基；
B如式(IA-1)化合物中所定义；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IA-7)所示的结构：
Figure BDA00002402998100093
其中：
P是CH、N；
B如式(IA-1)化合物中所定义；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IB)所示的结构：
Figure BDA00002402998100094
其中：
G1是T、L-T或T-L，这里L是S、O或NH；T是-CH2-；
Z1是O、S、NH或CH2；
Z2是N或CH；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
Het选自苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，可被A和1或B取代；A、B如式(IA-1)化合物中所定义；Het还可被1个、2个或3个基团任意取代，这些基团独立地选自烷氧基、卤代烷氧基、酰基、吗啡啉基或烷氧基任意取代的苯基。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IC)所示的结构：
Figure BDA00002402998100101
其中：
G1是T、L-T或T-L；
L是S、O或NH；
T是-CH2-；
Z2是N或CH；
Z1是O、S、NH或CH2；
X2选自氟或、C1-C4烷氧基；
Het选自苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻唑基，可被A和/或B取代，A，B如式(IA-1)化合物中所定义；Het还可被1个、2个或3个基团任意取代，这些基团独立地选自烷氧基、卤烷氧基、酰基、吗啡啉基或烷氧基任意取代的苯基。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(ID)所示的结构：
Figure BDA00002402998100102
其中：
Het是：
X2选自氟或C1-C4烷氧基。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IE)所示的结构：
其中：
Y是-OH或-NH2；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
Het是杂环或杂芳基，每个环含有至少一个氮原子作为环的一部分，并可被任意取代。
本发明优选的式(IE)化合物中，Y是-NH2；X2是氟或C1-C4烷氧基；
Het是杂环或杂芳基，每个环含有至少一个氮原子作为环的一部分，并且可被1或2个取代基任意取代，这些取代基选自A或B，A、B如式(IA-1)化合物中所定义。
本发明更优选的式(IE)化合物中，Het可被1或2个取代基任意取代，这些基团独立地选自：
Figure BDA00002402998100112
本发明优选的式(I)化合物中，G3是不存在；G2是苯撑、吲哚基或吲哚满基，每个可被任意取代，G1是化学键、-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-、-S-CH(CH3)-或-N(R1)-CH2-。
更优选的式(I)化合物中，G2是吲哚基或吲哚满基；G1是-CH2-或-N(R1)-CH2-；
Het是：
Figure BDA00002402998100113
优选的式(I)化合物中，G3是不存在；
G2是苯撑；
G1是-S-CH2-或-S-C(CH3)(H)-；
Het是：
Figure BDA00002402998100114
其中：
J选自下列基团：
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IF)所示的结构：
Figure BDA00002402998100122
其中：
Y是-OH或-NH2；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
Het是杂环或杂芳基，其中每个基团可被任意取代，每个环含有至少一个氮原子。
本发明优选的式(IF)化合物中，Het是：
Figure BDA00002402998100123
本发明优选的式(IF)化合物，具有式(IF-1)所示的结构：
Figure BDA00002402998100124
其中：
Y是-NH2；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A如式(IA-1)结构所定义。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IG)所示的结构：
Figure BDA00002402998100125
其中：
Het、G1、Y如式(I)结构中所定义，X2选自氟或C1-C4烷氧基。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(IH)所示的结构：
其中：
L是S、O或-NH-；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
A、B如式(IA-1)结构中所定义。
优选的式(IH)化合物中，A为任意取代的吡啶或任意取代的苯基；B为氢或卤素。
本发明优选的式(I)化合物，具有式(I-I)所示的结构：
Figure BDA00002402998100132
其中：
L是S、O或-NH；
X2选自氟或C1-C4烷氧基；
R4是氢或C1-C6烷基。
本发明还提供了新的苯甲酰胺类衍生物，具有式II结构：
Figure BDA00002402998100133
或药学上可接受酸的盐。
Het1是芳基或杂芳基，可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环基任意并合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烷基或杂环，每个环可被任意取代；
X1、X2、X3、X4、Y如式(I)所定义；
G1为共价键C0-C4烃基，C0-C4-烃基-(CO)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(NR5)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(S)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(O)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(SO)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(SO)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(NH)-(CO)-C0-C4-烃基，C0-C4-烃基-(CO)-(NH)-C0-C4-烃基，-NH-CO-NH-，-NH-CS-NH-，-O-CO-O-，-O-CS-O-，-NH-C(NH)-NH-，-S(O)2-N(R5)-，-N(R5)-S(O)2-，-NH-C(O)-O-，或-O-C(O)-NH-，其中R5可能为氢，C1-C5烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，CO-烷基，CO-芳基，CO-NH-烷基，CO-NH-芳基，CO-O-烷基或CO-O-芳基；
n可能为0、1、2、3或4；
Z是N或CH；
Y是NH2或OH。
本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐，采用普通手段可以形成衍生物的盐。
常见盐有有机酸盐、无机酸盐等。通常比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明苯甲酰胺类衍生物的溶剂化物也属本发明的保护范围，其溶剂优选为水、乙醇或甲醇。
本发明还提供本发明苯甲酰胺类衍生物的制备方法。
本发明式I化合物的制备方法包括将式III化合物与式IV化合物在溶剂中反应得到产物，其反应式如下：
Figure BDA00002402998100141
其中，式III化合物中Het、G1、G2、G3的定义与式I化合物相同，式IV化合物中Y为-NH2、或OH，X1、X2、X3、X4各自独立地选自氢、卤素(可以优选为氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，并规定X1、X2、X3、X4中至少一个不是氢。
起始原料式III化合物按照或参考WO2005092899所公开的方法制备。
化合物IV可以自市场中购得或用常规方法合成得到。
上述制备方法所选用的溶剂有多种选择，均可选用如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、二甲亚砜、三乙胺、等有机溶剂；其反应温度在-30-+80℃；必要时可以加入碱如氢氧化钠、三乙胺、吡啶等，加入酸如盐酸、醋酸、三氟醋酸等。
式III化合物中Het、G1、G2、G3或式IV化合物的氨基(如有的话)、羟基(如有的话)可用相应的保护基保护，得到含保护基的式I化合物后，再脱保护得到式I化合物。这些保护基及其引入或脱去方法为本领域的专业人员所熟知。
通式I所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如柱层析、重结晶等。
同理，根据合成酰胺的方法，可以制备式(II)化合物：
Figure BDA00002402998100151
其中，Het1、G1、Z、n、X1、X2、X3、X4、或Y的定义与式(II)化合物相同。
本发明还提供了含有本发明苯甲酰胺类化合物或其盐类或溶剂化物的药物组合物。
在上述药物组合物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。其中在临床上以口服给药方式最佳。用药剂量为每日0.0001-200mg/kg体重。
本发明还提供了本发明苯甲酰胺类化合物或其盐类或溶剂化物作为治疗与增殖相关疾病如血癌和实体瘤的应用。
本发明发明人通过实验证实，本发明公开的化合物对肿瘤细胞增殖表现出肯定的抑制效应，抑瘤活性明显优于阳性对照药物MS-275，本发明化合物对正常细胞毒性较MS-275更低。
另本发明公开的化合物较阳性对照药物MS-275和WO2005092899所公开的化合物理化性质更稳定。
本发明的最佳实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围内。
Figure BDA00002402998100161
反应式1
实施例1.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)
步骤1.合成3，3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
将2g 3-乙酰吡啶溶于5ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，再向溶液中加入5ml N，N-二甲基甲酰胺二缩醛，加毕，加热至110℃反应3小时，薄层层析显示反应结束，减压回收N，N-二甲基甲酰胺，残留液置于冰箱中过夜，析出黄色固体，抽滤，乙酸乙酯/石油醚1∶1洗，得黄色固体2.05g。
产物熔点m.p.82-83℃；
步骤2.合成4-胍基甲基-苯甲酸
将2g甲基异硫脲硫酸盐溶于10ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，冰浴下慢慢滴加2.15g 4-氨甲基苯甲酸，加毕，室温下搅拌反应过夜，析出白色固体，过滤，干燥，得白色固体2.56g。
步骤3.合成4-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-甲基]苯甲酸
将1.57g步骤1产物和1.88g步骤2产物溶解于10ml异丙醇中，同时加入1.26g碳酸钾，加毕，升温回流12h，薄层层析显示反应结束，冷却，过滤，干燥，得白色固体1.87g。
产物熔点m.p.219.5-221℃；
步骤4.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-3基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物1)
将1g步骤3产物，0.54g N，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.52g 4-氟-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.38g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/石油醚/乙醇2∶1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.28g。
产物熔点m.p.180-181.5℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.640-4.654(d，2H)，5.212(s，2H)，6.338-6.354(m，1H)，6.506-6.541(dd，1H)，7.069-7.107(t，1H)，7.262-7.274(d，1H)，7.492-7.531(m，3H)，7.910-8.044(m，3H)，8.407-8.420(d，2H)，8.680-8.690(d，1H)，9.246(s，1H)，9.515-9.532(d，1H)。
以下化合物2～4，9～17，51～55，125～126的合成步骤如同实施例1(化合物1)N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物2)产物熔点m.p.206-207℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.653-4.667(d，2H)，5.208(s，2H)，6.337-6.344(m，1H)，6.503-6.539(dd，1H)，7.066-7.104(t，1H)，7.494-7.520(m，4H)，7.908-7.997(m，4H)，8.317-8.337(d，1H)，8.442-8.455(d，1H)，8.692-8.703(d，1H)，9.525(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物3)
产物熔点m.p.206-207℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.647-4.662(d，2H)，5.192(s，2H)，6.324-6.367(m，1H)，6.508-6.543(dd，1H)，7.073-7.111(m，1H)，7.284-7.297(d，1H)，7.486-7.494(d，2H)，0.89(t，3H)，7.909-8.074(m，5H)，8.460-8.472(d，1H)，8.720-8.734(d，2H)9.510(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物4)
产物熔点m.p.209-209.5℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.831(s，3H)，4.676(s，2H)，6.349-6.392(m，1H)，6.528-6.563(dd，1H)，7.049-7.220(m，4H)，7.484-7.503(d，2H)，7.916-7.936(d，2H)，8.081-8.110(dd，2H)，8.318-8.331(d，1H)，9.539(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-溴苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物9)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.632-4.645(d，2H)，5.223(s，2H)，6.330-6.367(m，1H)，6.514-6.549(dd，1H)，7.075-7.112(t，1H)，7.186-7.200(d，1H)，7.481(s，2H)，7.698-7.717(d，2H)，7.912-8.050(m，5H)，8.372-8.384(d，1H)，9.540(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物10)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.631-4.654(d，2H)，5.189(s，2H)，6.337-6.344(m，1H)，6.507-6.542(dd，1H)，7.071-7.108(t，1H)，7.218-7.230(d，1H)，7.487-7.579(m，3H)，7.904-7.974(m，4H)，8.120-(s，1H)，8.381-8.393(d，1H)，9.509(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(2，4-二甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物11)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.614(s，6H)，4.558-4.574(d，2H)，5.192(s，2H)，6.326-6.361(m，1H)，6.509-6.544(dd，1H)，6.826-6.839(d，1H)，7.075-7.112(t，1H)，7.440-7.459(d，2H)，7.899-7.919(d，3H)，8.317-8.329(d，1H)，9.507(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物12)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.525-1.759(m，6H)，3.155-3.601(m，6H)，4.359-4.372(t，2H)，4.626-4.614(d，2H)，5.188(s，2H)，6.340-6.368(m，1H)，6.511-6.540(dd，1H)，7.072-7.129(m，4H)，7.464-7.483(d，2H)，7.802(t，1H)，7.903-7.923(d，2H)，8.068-8.090(d，2H)，8.300-8.321(d，1H)，9.512(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物13)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.505(s，3H)，4.625-4.640(d，2H)，5.188(s，2H)，6.337-6.366(m，1H)，6.507-6.542(dd，1H)，7.072-7.110(q，1H)，7.199-7.212(d，1H)，7.423-7.485(m，3H)，7.904-7.966(m，5H)，8.354-8.366(d，1H)，9.508(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-(甲氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物14)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.904(s，3H)，4.621-4.635(d，2H)，5.213(s，2H)，6.326-6.369(m，1H)，6.508-6.543(dd，1H)，7.070-7.107(t，1H)，7.161-7.173(d，1H)，7.254-7.296(t，1H)，7.483(s，2H)，7.908-7.928(m，5H)，8.316-8.329(d，1H)，9.534(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物15)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.673(d，2H)，5.215(s，2H)，6.338-6.35(m，1H)，6.503-6.538(dd，1H)，7.065-7.101(t，1H)，7.451-7.531(m，3H)，7.915-7.935(dd，2H)，8.159(s，1H)，8.503-8.515(d，1H)，8.785(s，2H)，9.451(s，1H)，9.539(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-(噻吩-3-基))嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物16)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.602-4.618(d，2H)，5.190(s，2H)，6.337-6.366(m，1H)，6.514-6.542(dd，1H)，7.045-7.094(t，2H)，7.498(d，2H)，7.639-7.918(m，5H)，8.287-8.306(d，2H)，9.503(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-甲硫基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物17)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.511(s，3H)，4.627-4.642(d，2H)，5.192(s，2H)，6.325-6.367(m，1H)，6.518-6.546(dd，1H)，7.090-7.149(m，2H)，7.344-7.488(q，4H)，7.832-8.040(m，5H)，8.320-8.333(d，1H)，9.508(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物51)
MS(FAB)：543(M+1)
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物52)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.33-1.36(m，3H)，4.07-4.10(q，2H)，4.63-4.64(d，2H)，5.19(s，2H)，6.33-6.37(q，1H)，6.51-6.55(dd，1H)，7.01-7.11(q，4H)，7.47-7.49(d，2H)，7.76-7.79(m，1H)，7.90-7.92(d，2H)，8.03-8.05(d，2H)，8.28-8.29(d，1H)，9.51(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-丁氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物53)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：0.92-0.96(m，3H)，1.43-1.45(q，2H)，1.70-1.71(q，2H)，4.02-4.05(m，2H)，4.62-4.63(d，2H)，5.21(s，2H)，6.34-6.35(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，7.02-7.11(q，4H)，7.46-7.48(q，2H)，7.80-7.83(m，1H)，7.90-7.92(d，2H)，8.03-8.05(d，2H)，8.28-8.29(d，1H)，9.53(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物54)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.64-4.65(d，2H)，5.21(s，2H)，6.33-6.36(q，1H)，6.51-6.54(dd，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.17-7.19(d，1H)，7.50(s，5H)，7.91-7.93(m，3H)，8.08-8.09(d，2H)，8.35-8.37(d，1H)，9.53(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-环戊基氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物55)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.59-1.71(q，6H)，1.94-1.99(q，2H)，4.62-4.63(d，2H)，4.88-4.91(m，1H)，5.21(s，2H)，6.34-6.37(q，1H)，6.51-6.53(dd，1H)，6.98-7.10(q，4H)，7.46-7.48(d，2H)，7.79-7.82(q，1H)，7.90-7.92(d，2H)，8.02-8.04(d，2H)，8.28-8.29(d，1H)，9.53(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物125)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.814(s，3H)，4.623-4.638(d，2H)，5.187(s，2H)，6.322-6.343(m，1H)，6.512-6.541(dd，1H)，7.059-7.179(m，3H)，7.382-7.647(m，5H)，7.877-7.921(t，3H)，8.345-8.358(d，1H)，9.504(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物126)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.615-4.630(d，2H)，5.190(s，2H)，6.096(s，2H)，6.336-6.344(m，1H)，6.506-6.541(dd，1H)，7.077-7.111(m，3H)，7.457-7.477(d，2H)，7.625-7.620(m，5H)，8.282-8.295(d，1H)，9.507(s，1H)。
Figure BDA00002402998100201
反应式2
实施例2.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物5)
步骤1.合成对醛基苯甲酸甲酯
将2.0g对醛基苯甲酸溶解于20ml甲醇中，于冰浴下慢慢滴加1.81ml二氯亚砜，加毕，升温回流3h后，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，冷却，过滤，得到淡黄色固体2.13g。
产物熔点m.p.59-61℃；
步骤2.合成4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将1.59g对氨基茴香醚和2.13g步骤1产物溶解于15ml甲醇中，冰浴下分批加入3.07gNaBH4，并滴加冰醋酸保持反应液PH 5～6，薄层层析示反应结束，减压除溶剂，残留物分配于乙酸乙酯/水中，用2N盐酸调为酸性，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色固体2.89g。
步骤3.合成4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酸
将2.67g步骤2产物悬浮于8ml四氢呋喃/8ml水中，加入0.53g氢氧化锂，室温搅拌过夜，薄层层析示反应结束，减压回收溶剂，残留物加入20ml水溶解，用1N盐酸调PH为5左右，静置，过滤，即得白色固体2.17g。
产物熔点m.p.178-180.5℃；
步骤4.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物5)
将步骤3产物2.17g，N，N-碳酰二咪唑1.39g溶解于10ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一三颈瓶，于氮气保护下，将1.34g 4-氟-1，2-苯二胺溶解于无水四氢呋喃中，滴加0.98g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌反应过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体1.05g。
产物熔点m.p.205.5-206℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.603(s，3H)，4.284-4.299(d，2H)，5.214(s，2H)，5.939-5.969(t，1H)，6.329-6.372(m，1H)，6.496-6.539(m，3H)，6.660-6.683(d，2H)，7.073-7.111(q，1H)，7.448-7.469(d，2H)，7.900-7.920(d，2H)，9.529(s，1H)。
以下化合物6～7，18～19，82～90的合成步骤如同实施例2(化合物5).
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基氨基甲基)苯甲酰胺(化合物6)
产物熔点m.p.135.5-136.5℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.589(s，3H)，3.659(s，3H)，4.292-4.306(d，2H)，5.192(s，2H)，5.968-6.009(m，2H)，6.324-6.352(m，2H)，6.517-6.665(m，2H)，7.081-7.118(t，1H)，7.460-7.480(d，2H)，7.097-7.790(d，2H)，9.521(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3，4，5-三甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物7)
产物熔点m.p.166-167℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.495(s，3H)，3.624(s，3H)，3.643(s，3H)，4.313-4.328(d，2H)，5.229(s，2H)，5.882(s，2H)，6.332-6.375(m，2H)，6.512-6.548(dd，1H)，7.075-7.097(q，1H)，7.479-7.499(d，2H)，7.919-7.939(d，2H)，9.551(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-三氟甲氧基苯基氨基)甲基)苯酰胺(化合物18)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.408-4.423(d，2H)，5.234(s，2H)，6.333-6.375(m，1H)，6.514-6.542(dd，1H)，6.797-6.894(m，4H)，7.076-7.266(m，2H)，7.465-7.486(d，2H)，7.931-7.951(d，2H)，9.562(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3，4-亚甲二氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物19)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.277-4.292(d，2H)，5.230(s，2H)，5.804(s，2H)，5.956-5.979(dd，1H)，6.016-6.137(t，1H)，6.257-6.262(d，1H)，6.336-6.374(m，1H)，6.512-6.627(m，2H)，7.090-7.112(q，1H)，7.445-7.465(d，2H)，7.907-7.928(d，2H)，9.543(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物82)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.047(s，3H)，4.641(s，2H)，5.229(s，2H)，6.327-6.370(q，1H)，6.507-6.542(dd，1H)，6.598-6.634(q，1H)，6.698-6.719(d，2H)，7.069-7.165(q，3H)，7.305-7.325(d，2H)，7.902-7.923(d，2H)，9.541(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(苯基氨甲基)苯甲酰胺(化合物83)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.336-4.351(d，2H)，5.220(s，2H)，6.343-6.381(q，2H)，6.506-6.560(q，4H)，7.009-7.110(q，3H)，7.454-7.475(d，2H)，7.908-7.928(d，2H)，9.535(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物84)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.111(s，3H)，4.305-4.320(d，2H)，5.222(s，2H)，6.142-6.174(m，1H)，6.330-6.372(q，1H)，6.451-6.472(d，2H)，6.509-6.554(dd，1H)，6.831-6.852(d，2H)，7.070-7.107(t，1H)，7.898-7.918(d，2H)，9.535(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-乙氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺((化合物85)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.223-1.258(q，3H)，3.817-3.851(q，2H)，4.279-4.295(d，2H)，5.226(s，2H)，5.946-5.997(m，1H)，6.331-6.373(q，1H)，6.479-6.539(q，3H)，6.649-6.671(d，2H)，7.071-7.109(t，1H)，7.449-7.484(m，2H)，7.903-7.923(d，2H)，9.541(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-氯苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物86)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.335-4.350(d，2H)，5.225(s，2H)，6.331-6.374(q，2H)，6.512-6.585(q，4H)，7.046-7.089(q，3H)，7.437-7.457(d，2H)，7.913-7.933(d，2H)，9.543(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-溴苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物87)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.332-4.348(d，2H)，5.229(s，2H)，6.345-6.353(q，1H)，6.501-6.546(q，3H)，6.609-6.625(m，1H)，7.072-7.109(t，1H)，7.158-7.180(q，2H)，7.432-7.453(d，2H)，7.912-7.932(d，2H)，9.547(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((3-三氟甲基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物88)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.363-4.379(d，2H)，5.189(s，2H)，6.302-6.330(q，1H)，6.467-6.495(dd，1H)，6.752-6.850(q，4H)，7.029-7.067(t，1H)，7.182-7.222(m，1H)，7.420-7.441(d，2H)，7.884-7.905(d，2H)，9.515(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物89)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.175(s，3H)，4.419-4.435(d，2H)，5.220(s，2H)，5.749-5.779(m，1H)，6.292-6.349(q，2H)，6.441-6.475(q，1H)，6.507-6.543(dd，H)，6.845-6.884(m，1H)，6.956-6.973(d，1H)，7.070-7.107(t，1H)，7.451-7.472(d，2H)，7.894-7.915(d，2H)，9.524(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2-氯-4-甲基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物90)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.250(s，3H)，4.363-4.403(m，2H)，5.200(s，2H)，6.324-6.367(q，1H)，6.518-6.546(dd，1H)，6.731-6.769(q，1H)，7.003-7.156(q，3H)，7.422-7.457(m，2H)，7.811-7.894(m，2H)，9.517(s，1H)。
Figure BDA00002402998100231
反应式3
实施例3.合成4-(((苯乙基)(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物8)
步骤1.合成4-((苯乙氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将苯乙胺1.43ml，对醛基苯甲酸甲酯1.46g，溶解于10ml甲醇中，冰浴下分批加入2.5g硼氢化钠，并滴加冰醋酸保持反应液PH 5～6，薄层层析示反应结束，减压除溶剂，残留物分配于乙酸乙酯/水中，用2N盐酸调为酸性，析出大量白色固体，过滤，干燥，即得白色固体2.06g。
步骤2.合成4-(((2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)(苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
取100ml干燥三颈瓶，于干燥氮气保护下，将2.06g4-((苯乙氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐溶于20ml无水二甲基亚砜，室温搅拌下，并加入2.87ml无水三乙胺游离盐酸盐，待固体溶解，再加入3.91g(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，升温至60℃，恒温反应24h，薄层层析示反应结束，反应液分配于乙酸乙酯/水中，收集乙酯层，减压回收溶剂，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶6洗脱，洗脱液减压浓缩得淡黄色油状物1.53g。
步骤3.合成4-(((2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)(苯乙基)氨基)甲基)苯甲酸(IV)
取1.53g步骤2产物溶于6mlTHF/6ml水中，加入0.32g氢氧化锂，搅拌过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物溶于水中，用1N盐酸小心调PH为6.5，过滤，干燥，得白色固体1.02g。
产物熔点m.p.246-248.5℃；
步骤4.合成4-(((2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)(苯乙基)氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物8)
将1.02g步骤3产物，0.44g N，N-碳酰二咪唑溶解于7ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一100ml干燥三颈瓶，于氮气保护下，将0.35g4-氟-1，2-苯二胺溶解于5ml无水四氢呋喃中，滴加0.26g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯∶石油醚1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.34g
步骤5.合成4-(((苯乙基)(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物8)
取一个100ml干燥三颈瓶，通入干燥氮气，在-20℃下，加入0.34g步骤4产物，5ml无水四氢呋喃溶解，再慢慢滴加0.17g四丁基氟化胺，加毕，缓慢升至室温，搅拌反应过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶4洗脱，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.102g
产物熔点m.p.100.0-101.5℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.593-2.746(m，6H)，3.611-3.750(q，4H)，5.182(s，2H)，6.317-6.359(m，1H)，6.502-6.537(dd，1H)，7.063-7.391(m，8H)，7.873-7.893(d，2H)，9.521(s，1H)。
以下化合物20～21的合成步骤如同实施例3(化合物8).
4-(((4-甲氧基苯甲基)(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物20)
11HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.498-2.508(t，2H)，3.487-3.523(d，4H)，3.601-3.634(t，2H)，3.730(s，3H)，5.234(s，2H)，6.333-6.376(m，1H)，6.513-6.548(dd，1H)，6.879-6.901(d，2H)，7.077-7.115(q，1H)，7.263-7.285(d，2H)，7.469-7.490(m，2H)，7.922-7.943(d，2H)，9.563(s，1H)。
4-(((3，4-二氟苯甲基)(2-羟乙基)氨基)甲基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物21)
11HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.500-2.509(t，2H)，3.387-3.423(d，4H)，3.594-3.603(t，2H)，5.235(s，2H)，6.333-6.379(m，1H)，6.520-6.552(dd，1H)，7.095-7.108(q，1H)，7.231-7.233(d，1H)，7.368-7.395(d，1H)，7.487-7.539(m，3H)，7.930-7.951(d，2H)，9.569(s，1H)。
Figure BDA00002402998100251
反应式4
实施例4.合成4-(2-氟苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物22)
步骤1.合成4-(2-氟苄氨基)苯甲酸
将1.59g2-氟苯甲醛和2.13g4-氨基苯甲酸溶解于15ml甲醇中，冰浴下分批加入3.07gNaBH4，并滴加冰醋酸保持反应液PH 5～6，薄层层析示反应结束，减压除溶剂，残留物加入适量水，用2N盐酸调为酸性，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色固体2.89g。
产物熔点m.p.178-180.5℃；
步骤2.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯酰胺(化合物22)
将步骤1产物2.17g，N，N-碳酰二咪唑1.39g溶解于10ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一三颈瓶，于氮气保护下，将1.34g 4-氟-1，2-苯二胺溶解于无水四氢呋喃中，滴加0.98g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌反应过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体1.05g
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.385-4.400(d，2H)，5.113(s，2H)，6.317-6.360(m，1H)，6.504-6.644(m，3H)，6.807-6.837(t，1H)，7.044-7.081(q，1H)，7.155-7.227(m，2H)，7.301-7.395(m，2H)，7.727-7.749(d，2H)，9.190(s，1H)。
以下化合物23～31，56～62的合成步骤如同实施例4(化合物22).
4-(4-氟苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物23)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.329-4.344(d，2H)，5.136(s，2H)，6.318-6.339(m，1H)，6.507-6.615(m，3H)，6.908-7.184(m，4H)，7.371-7.405(t，2H)，7.710-7.731(d，2H)，9.207(s，1H)。
4-(4-氯苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物24)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.343-4.358(d，2H)，5.110(s，2H)，6.316-6.358(m，1H)，6.504-6.607(m，3H)，6.897-6.927(t，1H)，7.041-7.079(q，1H)，7.354-7.404(m，4H)，7.709-7.731(d，2H)，9.178(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-(吡啶-3-基-甲氨基)苯甲酰胺(化合物25)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.388-4.401(d，2H)，5.115(s，2H)，6.313-6.353(m，1H)，6.507-6.648(m，3H)，6.906-7.130(m，2H)，7.338-7.368(t，1H)，7.726-7.743(d，3H)，8.446-8.456(d，1H)，8.590(s，1H)，9.194(s，1H)。
4-(4-甲氧基苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物26)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.722(s，3H)，4.259-4.274(d，2H)，5.121(s，2H)，6.318-6.360(m，1H)，6.501-6.614(m，3H)，6.804-6.903(m，3H)，7.037-7.058(q，1H)，7.263-7.285(d，2H)，7.702-7.723(d，2H)，9.184(s，1H)。
4-(4-N，N-二甲氨基苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物27)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.000(s，6H)，4.727(s，2H)，5.105(s，2H)，6.111-6.140(m，1H)，6.278-6.313(m，1H)，6.409-6.430(m，1H)，6.593-6.701(m，2H)，6.821-6.842(d，2H)，7.160-7.204(m，1H)，7.698-7.720(d，1H)，7.963-7.986(m，2H)，9.161(s，1H)。
4-(3，4-亚甲二氧苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物28)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.242-4.257(d，2H)，5.111(s，2H)，5.971(s，2H)，6.316-6.359(m，1H)，6.502-6.615(m，3H)，6.792-6.906(m，4H)，7.043-7.080(q，1H)，7.706-7.728(d，2H)，9.171(s，1H)。
4-(3，4-二氟苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物29)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.34-4.358(d，2H)，5.135(s，2H)，6.318-6.361(m，1H)，6.500-6.530(dd，1H)，6.595-6.617(d，2H)，6.940-6.962(t，1H)，7.033-7.070(q，1H)，7.209(s，1H)，7.365-7.413(m，2H)，7.718-7.739(d，2H)，9.212(s，1H)。
4-(2-氯苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物30)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.408-4.423(d，2H)，5.137(s，2H)，6.320-6.363(m，1H)，6.501-6.530(dd，1H)，6.580-6.602(d，2H)，6.915-6.945(q，1H)，7.289-7.490(m，4H)，7.731-7.753(d，2H)，9.217(s，1H).
4-(2，4-二氯苄氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物31)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.388-4.403(d，2H)，5.138(s，2H)，6.320-6.363(m，1H)，6.503-6.538(dd，1H)，6.568-6.591(d，2H)，6.936-6.967(t，1H)，7.038-7.076(q，1H)，7.342-7.363(d，1H)，7.401-7.428(dd，1H)，7.649-7.655(d，1H)，7.735-7.757(d，2H)，9.226(s，1H)。
4-(2-甲氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物56)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.846(s，3H)，4.285-4.299(d，2H)，5.109(s，2H)，6.316-6.359(q，1H)，6.503-6.695(q，4H)，6.884-7.252(q，5H)，7.710-7.732(d，2H)，9.172(s，1H)。
4-(3-甲氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物57)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.73(s，3H)，4.31-4.33(d，2H)，5.13(s，2H)，6.32-6.36(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，6.60-6.62(d，2H)，6.79-6.81(m，1H)，6.88-6.93(q，2H)，7.04-7.7.0(t，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.71-7.73(d，2H)，9.19(s，1H)。
4-(4-乙氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物58)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.29-1.32(m，3H)，3.96-3.99(t，2H)，4.25-4.27(d，2H)，5.13(s，2H)，6.31-6.36(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，6.59-6.61(d，2H)，6.81-6.84(m，1H)，6.86-6.89(d，2H)，7.04-7.07(t，1H)，7.25-7.27(d，2H)，7.70-7.72(d，2H)，9.19(s，1H)。
4-(2-乙氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物59)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.36-1.40(m，3H)，4.09-4.11(t，2H)，4.29-4.31(d，2H)，5.13(s，2H)，6.32-6.36(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，6.57-6.60(d，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.85-6.89(m，1H)，6.98-7.00(d，1H)，7.04-7.07(t，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.71-7.73(d，2H)，9.20(s，1H)。
4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物60)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.73(d，6H)，4.252-4.266(d，2H)，5.131(s，2H)，6.334-6.363(q，1H)，6.505-6.533(dd，1H)，6.607-6.629(d，2H)，6.812-6.886(q，3H)，6.977-6.980(m，1H)，7.055-7.061(t，1H)，7.713-7.734(d，2H)，9.200(s，1H)。
4-(2-甲氧基-4-乙氧基苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物61)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.28-1.32(m，3H)，3.72-3.74(m，3H)，3.95-3.97(t，2H)，4.25-4.26(d，2H)，5.13(s，2H)，6.33-6.34(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，6.61-6.63(d，2H)，6.80-7.07(q，5H)，7.71-7.73(d，2H)，9.20(s，1H)。
4-(4-(环戊基氧)苄基氨基)-N-(2-氨基-5-氟苯基)苯甲酰胺(化合物62)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.57-1.68(q，6H)，1.88-1.89(q，2H)，3.95-3.97(t，2H)，4.24-4.26(d，2H)，4.77(m，1H)，5.11(s，2H)，6.32-6.36(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，6.60-6.62(d，2H)，6.76-6.79(m，1H)，6.84-6.86(d，2H)，7.04-7.08(t，1H)，7.23-7.25(d，2H)，7.71-7.73(d，2H)，9.17(s，1H)。
Figure BDA00002402998100281
反应式5
实施例5.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物32)
步骤1.合成3，3-二甲基氨基-1-(3，4-二氟苯基)-丙烯酮
将2g 3，4-二氟苯乙酮溶于5ml无水DMF中，再向溶液中加入2.56ml DMAPDMA，加毕，加热至110℃反应3小时，TCL显示反应结束，减压回收DMF，残留液置于冰箱中过夜，析出黄色固体，抽滤，乙酸乙酯/石油醚1∶1洗，得黄色固体1.86g。
产物熔点m.p.79-81℃；
步骤2.合成4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-硫醇
将0.17g钠溶于20ml无水乙醇中，再加入0.58g硫脲，1.60g步骤1产物，加毕，升温回流4h，TCL显示反应结束，减压回收溶剂，残留物加入适量水溶解，用1N盐酸调pH弱酸性，析出大量黄色固体，过滤，干燥即得。
步骤3.合成4-((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-硫基)-甲基)苯甲酸甲酯
将0.22g氢化钠悬浮于20ml无水DMF中，加入1.40g步骤1产物，半小时后，再加入116g 4-氯甲基苯甲酸甲酯，室温反应6h，TCL显示反应结束，向反应瓶中加入适量水，即析出大量固体，过滤，干燥即得色固体1.76g。
产物熔点m.p.102.5-104℃；
步骤4.合成4-((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-硫基)-甲基)苯甲酸
将1.5g步骤3产物悬浮于15ml甲醇15/ml水中，加入0.52g氢氧化锂，室温搅拌过夜，薄层层析示反应结束，减压回收溶剂，残留物加入20ml水溶解，用1N盐酸调PH为5左右，静置，过滤，即得固体1.29g。
步骤5.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物32)
将1g步骤4产物，0.46gN，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.42g4-氟-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.32g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，TCL显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/石油醚2∶1洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.29g。
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.573-4.587(d，2H)，5.221(s，2H)，6.324-6.367(m，1H)，6.508-6.536(dd，1H)，7.071-7.093(q，1H)，7.849-7.929(m，3H)，8.104-8.291(m，2H)，8.737-8.750(d，1H)，9.530(s，1H)。
以下化合物33～38，63～69的合成步骤如同实施例5(化合物32).
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-甲氧苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物33)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.934(s，3H)，4.575(s，2H)，5.205(s，2H)，6.495-6.515(m，1H)，6.712-6.741(dd，1H)，7.152-7.189(q，1H)，7.317-7.361(t，1H)，7.600-7.621(d，2H)，7.774-8.076(m，5H)，8.654-8.668(d，1H)，9.528(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-甲硫基苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物34)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.550(s，3H)，4.571-4.954(s，2H)，5.202(s，2H)，6.335-6.363(m，1H)，6.504-6.532(dd，1H)，7.069-7.090(q，1H)，7.406-7.428(d，2H)，7.587-7.608(d，2H)，7.766-7.923(m，3H)，8.140-8.162(d，2H)，8.659-8.672(d，1H)，9.522(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(噻吩-3-基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物35)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.557(S，2H)，5.232(s，2H)，6.321-6.364(m，1H)，6.499-6.535(dd，1H)，7.061-7.099(q，1H)，7.593-7.614(d，2H)，7.672-7.686(d，1H)，7.735-7.755(q，1H)，7.841-7.920(m，3H)，8.552-8.560(m，1H)，8.647-8.660(d，1H)，9.548(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-溴苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物36)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.574(s，2H)，5.168(s，2H)，6.361-6.395(m，1H)，6.531-6.566(dd，1H)，7.086-7.102(d，1H)，7.602-7.621(d，2H)，7.772-7.792(d，3H)，7.898-7.914(d，2H)，8.129-8.145(d，2H)，8.710-8.723(d，1H)，9.580(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物37)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.609(s，2H)，5.203(s，2H)，6.315-6.365(m，1H)，6.501-6.536(dd，1H)，7.066-7.103(q，1H)，7.580-7.631(m，3H)，7.905-8.096(m，4H)，8.458-8.478(d，1H)，8.763-8.811(d，2H)，9.522(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物38)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.598(s，2H)，5.207(s，2H)，6.322-6.365(m，1H)，6.510-6.541(dd，1H)，7.071-7.093(q，1H)，7.590-7.617(m，3H)，7.902-7.914(m，3H)，8.541-8.562(m，1H)，8.764-8.776(m，2H)，9.360-9.365(t，1H)，9.529(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物63)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.607(s，2H)，5.227-5.259(q，1H)，5.840-5.820(d，1H)，6.496-6.503(q，1H)，6.708-6.731(dd，1H)，7.145-7.166(t，1H)，7.615-7.635(d，2H)，7.912-7.957(q，3H)，8.134-8.149(d，2H)，8.801-8.833(q，3H)，9.522(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-苯基嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物64)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.59(s，2H)，5.23(s，2H)，6.33-6.37(q，1H)，6.51-6.54(dd，1H)，7.07-7.11(q，1H)，7.57-7.62(q，5H)，7.81-7.93(q，3H)，8.20-8.22(q，2H)，8.71-8.72(d，1H)，9.55(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-氟-3-甲硫基苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物65)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.503-2.572(s，3H)，4.580(s，2H)，5.226(s，2H)，6.332-6.365(q，1H)，6.501-6.537(dd，1H)，7.063-7.101(t，1H)，7.484-7.525(m，1H)，7.592-7.613(d，2H)，7.839-7.852(d，1H)，7.907-7.928(d，2H)，8.013-8.047(dd，1H)，8.102-8.106(dd，1H)，9.548(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物66)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.832-3.849(s，3H)，4.568(s，2H)，5.231(s，2H)，6.325-6.368(q，1H)，6.506-6.541(dd，1H)，7.089-7.119(q，3H)，7.591-7.745(q，3H)，7.908-7.928(d，2H)，8.182-8.205(q，2H)，8.621-8.635(d，1H)，9.550(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-(环戊基氧)苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物67)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.72-1.73(q，6H)，1.96-1.99(q，2H)，4.56(s，2H)，4.91-4.93(q，1H)，5.23(s，2H)，6.34-6.37(q，1H)，6.51-6.54(dd，1H)，7.05-7.10(q，3H)，7.59-7.73(q，3H)，7.91-7.97(q，2H)，8.12-8.17(q，2H)，8.61-8.62(d，1H)，9.55(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物68)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.34-1.38(m，3H)，4.10-4.13(t，2H)，4.56(s，2H)，，6.32-6.36(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，7.07-7.11(q，3H)，7.58-7.60(q，3H)，7.90-7.92(d，2H)，8.16-8.18(d，2H)，8.61-8.63(d，1H)，9.52(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-正丁氧基苯基)嘧啶-2-硫基)甲基)苯甲酰胺(化合物69)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：0.93-0.96(m，3H)，1.44-1.46(q，2H)，1.71-1.73(q，2H)，4.05-4.08(q，2H)，4.56(s，2H)，5.23(s，2H)，6.34-6.37(q，1H)，6.50-6.54(dd，1H)，7.06-7.10(q，3H)，7.59-7.74(q，3H)，7.90-7.92(q，2H)，8.16-8.18(q，2H)，8.61-8.63(d，1H)，9.55(s，1H)。
Figure BDA00002402998100311
反应式6
实施例6.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物39)
步骤1.合成3-(4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐
将2g对氨基茴香醚和3.09g 4-醛基苯丙烯酸甲酯溶解于15ml甲醇中，冰浴下分批加入3.07g NaBH4，并滴加冰醋酸保持反应液PH 5～6，薄层层析示反应结束，减压除溶剂，残留物分配于乙酸乙酯/水中，用2N盐酸调为酸性，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色固体3.10g。
步骤2.合成3-(4-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)苯基)丙烯酸
将3.10g步骤2产物悬浮于8mlTHF/8ml水中，加入0.66g氢氧化锂，室温搅拌过夜，薄层层析示反应结束，减压回收溶剂，残留物加入20ml水溶解，用1N盐酸调PH为5左右，静置，过滤，即得白色固体2.99g。
产物熔点m.p.176.5-178.5℃；
步骤3.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-((4-甲氧基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物39)
将步骤3产物2.50g，N，N-碳酰二咪唑1.44g溶解于10ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一三颈瓶，于氮气保护下，将1.33g4-氟-1，2-苯二胺溶解于无水四氢呋喃中，滴加1.01g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌反应过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体1.57g
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.605(s，3H)，4.238-4.276(d，2H)，5.238(s，2H)，6.325-6.367(m，1H)，6.496-6.532(m，4H)，6.675-6.691(d，2H)，6.800-6.840(d，1H)，7.257-7.294(q，1H)，7.390-7.421(d，2H)，7.497-7.607(m，3H)，7.445-7.465(d，2H)，7.907-7.928(d，2H)，9.543(s，1H)。
以下化合物40～41，70～75的合成步骤如同实施例6(化合物39).
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-((3，4-二甲氧基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物40)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.592(s，3H)，3.655(s，3H)，4.239-4.254(d，2H)，5.261(s，2H)，5.905-5.935(t，1H)，5.994-6.022(dd，1H)，6.320-6.370(m，2H)，6.502-6.538(dd，1H)，6.653-6.675(d，1H)，6.803-6.843(d，1H)，7.256-7.293(q，1H)，7.410-7.430(d，2H)，7.500-7.572(m，3H)，9.319(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-((2，3，4-三甲氧基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物41)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.504(s，3H)，3.644(s，6H)，4.263-4.274(d，2H)，5.274(s，2H)，5.887(s，2H)，6.070-6.084(t，1H，6.324-6.369(m，1H)，6.502-6.534(dd，1H)，6.807-6.846(d，1H)，7.254-7.292(q，1H)，7.425-7.446(d，2H)，7.502-7.582(q，3H)，9.328(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-苯氨基甲基)苯基丙烯酰胺(化合物70)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.28-4.30(d，2H)，5.27(s，2H)，6.29-6.37(q，2H)，6.49-6.57(q，4H)，6.80-6.84(d，1H)，7.02-7.06(t，2H)，7.25-7.29(t，1H)，7.41-7.58(q，5H)，9.33(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-(4-氟苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物71)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.26-4.27(d，2H)，5.25(s，2H)，6.20-6.23(m，1H)，6.33-6.37(q，1H)，6.53-6.57(q，3H)，6.80-6.96(q，3H)，7.26-7.29(t，1H)，7.40-7.42(d，2H)，7.50-7.57(q，3H)，9.31(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-(4-氯苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物72)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.28-4.30(d，2H)，5.27(s，2H)，6.34-6.37(q，1H)，6.53-6.57(q，4H)，6.80-6.84(d，1H)，7.05-7.07(d，2H)，7.25-7.29(t，1H)，7.39-7.41(d，2H)，7.50-7.58(q，3H)，9.34(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-(3-甲基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物73)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.12(s，3H)，4.25-4.27(d，2H)，5.25(s，2H)，6.04-6.07(m，1H)，6.32-6.53(q，4H)，6.80-6.86(q，3H)，7.26-7.56(q，6H)，9.31(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-(4-三氟甲基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物74)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.35-4.37(d，2H)5.26(s，2H)，6.33-6.37(q，1H)，6.50-6.53(dd，1H)，6.80-6.85(q，5H)，7.23-7.29(t，2H)，7.41-7.43(d，2H)，7.50-7.59(q，3H)，9.33(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-(4-三氟甲氧基苯氨基)甲基)苯基丙烯酰胺(化合物75)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.30-4.31(d，2H)，5.27(s，2H)，6.33-6.37(q，1H)，6.50-6.63(q，4H)，6.81-6.85(d，1H)，7.03-7.05(d，2H)，7.25-7.29(q，1H)，7.41-7.43(d，2H)，7.50-7.59(q，3H)，9.34(s，1H)。
Figure BDA00002402998100331
反应式7
实施例7.合成6-(4-甲氧基苄氨)-N-(2-氨基-5-氟苯基)-菸酰胺(化合物42)
步骤1.合成6-(4-甲氧基苄胺)尼克酸
将1g6-氯尼克酸，1.26g对甲氧苄胺，1.3g K2CO3，20ml无水DMF加入反应瓶中，升温至150℃，反应6h，薄层层析显示反应结束，向反应瓶中加入适量水，用乙酸乙酯萃取一次，水层用1N盐酸调PH6～7，析出大量白色固体，过滤，干燥，即得1.67g。
产物熔点m.p.221-223℃；
步骤2.合成6-(4-甲氧基苄氨)-N-(2-氨基-5-氟苯基)-菸酰胺(化合物42)
将1g步骤1产物，0.64gN，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.6g4-氟-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.44g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/石油醚3∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.31g。
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.715(S，3H)，4.529-4.543(d，2H)，5.266(s，2H)，6.302-6.345(m，1H)，6.487-6.522(dd，1H)，6.623-6.654(q，1H)，6.862-6.883(d，2H)，7.011-7.049(q，1H)，7.248-7.269(d，2H)，8.191-8.207(m，2H)，8.516(t，1H)，9.554(s，1H)。
以下化合物43～44，76的合成步骤如同实施例7(化合物42)
N-(2-氨基-5-氟苯基)-6-((3，4-亚甲二氧基苯基)甲基氨基)菸酰胺(化合物43)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.512-4.526(d，2H)，5.253(s，2H)，5.961(s，2H)，6.305-6.348(m，1H)，6.491-6.656(m，2H)，6.814-7.059(m，4H)，8.187-8.203(m，2H)，8.491-8.519(t，1H)，9.543(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)菸酰胺(化合物44)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.964-2.983(t，2H)，3.690-3.704(q，2H)，5.222(s，2H)，6.316-6.359(m，1H)，6.498-6.620(m，2H)，6.964-7.172(m，4H)，7.313-7.333(d，1H)，7.573-7.593(d，1H)，8.114-8.288(m，3H)，9.486(s，1H)，10.796(s，1H)。
6-(2-苄基)乙基氨基-N-(2-氨基-5-氟苯基)-菸酰胺(化合物76)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.853-2.871(m，2H)，3.633-3.648(t，2H)，5.28(s，2H)，6.331-6.334(q，1H)，6.599-6.630(q，2H)，7.253-7.285(q，6H)，8.213-8.225(q，3H)，9.499(s，1H)。
Figure BDA00002402998100341
反应式8
实施例8.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-((3，4-亚甲二氧苯基)甲基氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物45)
步骤1.合成5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
将1.0g 2-羟基-5-硝基苯甲醛和1.65克K2CO3溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌反应1h后，再慢慢滴加0.67溴乙酸乙酯，加毕升温至80℃反应3h，薄层层析显示反应结束，冷却，加水稀释反应液，过滤，得到黄灰色固体1.53g。
步骤2.合成5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
将1.40克铁粉和0.51克NaCl加入100ml的三颈瓶中，并加入6.63ml H2O和0.15ml 30％HCl，加毕，升温至100℃回流1h。保持该温度下加入1.51g 5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(步骤一产物)，继续回流3h，薄层层析显示反应结束，冷却，过滤，水洗，乙酸乙酯洗，收集乙酸乙酯层，无水MgSO4干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得淡黄色油状物1.16g
步骤3.合成5-((3，4-亚甲二氧苯基)甲基氨基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐
将110g3，4-亚甲二氧苯甲醛和1.50g步骤2产物溶解于15ml甲醇中，冰浴下分批加入3.07g NaBH4，并滴加冰醋酸保持反应液pH 5～6，薄层层析示反应结束，减压除溶剂，残留物分配于乙酸乙酯/水中，用5N盐酸调为酸性，析出大量白色固体，过滤，干燥，得白色固体1.96g
步骤4.合成5-((3，4-亚甲二氧苯基)甲基氨基)苯并呋喃-2-甲酸
将1.56g步骤3产物悬浮于8ml四氢呋喃/8ml水中，加入0.53g氢氧化锂，室温搅拌过夜，薄层层析示反应结束，减压回收溶剂，残留物加入20ml水溶解，用1N盐酸调PH为5左右，静置，过滤，即得白色固体1.30g。
步骤5.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-((3，4-亚甲二氧苯基)甲基氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物45)
将步骤4产物0.68g，N，N-碳酰二咪唑0.358g溶解于10ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一三颈瓶，于氮气保护下，将0.331g 4-氟-1，2-苯二胺溶解于无水四氢呋喃中，滴加0.36g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌反应过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.38g
产物熔点m.p.205.5-206℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.195-4.210(d，2H)，5.253(s，2H)，5.971(s，2H)，6.150-6.180(t，1H)，6.338-6.381(m，1H)，6.520-6.556(dd，1H)，6.727-6.733(d，1H)，6.848-6.874(m，3H)，6.953-6.955(d，1H)，7.099-7.137(q，1H)，7.376-7.398(d，1H)，7.422(s，1H)，9.656(s，1H)。
以下化合物46～50，77～81的合成步骤如同实施例8(化合物45)
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(4-(二甲氨基)苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物46)
11HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.854(s，6H)，4.145-4.159(d，2H)，5.250(s，2H)，6.007-6.035(t，1H)，6.338-6.373(m，1H)，6.521-6.549(dd，1H)，6.686-6.738(q，3H)，6.855-6.883(dd，1H)，7.101-7.224(m，3H)，7.362-7.384(d，1H)，7.439(s，1H)，9.649(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(4-氟苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物47)
HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.280-4.294(d，2H)，5.253(s，2H)，6.221-6.251(t，1H)，6.338-6.380(m，1H)，6.521-6.556(dd，1H)，6.726-6.731(d，1H)，6.856-6.885(dd，1H)，7.099-7.175(m，3H)，7.382-7.448(m，4H)，9.657(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(2-氟苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物48)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.34-4.35(d，2H)，5.25(s，2H)，6.17-6.20(t，1H)，6.35-6.38(m，1H)，6.52-6.55(dd，1H)，6.75-6.76(d，1H)，6.88-6.90(dd，1H)，7.11-7.45(m，7H)，9.66(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(2-氯苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物49)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.37-4.38(d，2H)，5.25(s，2H)，6.29-6.36(m，2H)，6.52-6.55(dd，1H)，6.67-6.20(d，1H)，6.87-6.89(dd，1H)，7.11-7.13(q，1H)，7.28-7.48(m，6H)，9.66(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(2，4-二氯苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物50)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.35-4.36(d，2H)，5.25(s，2H)，6.33-6.38(m，2H)，6.52-6.67(m，2H)，6.86-6.88(dd，1H)，7.10-7.14(q，1H)，7.41-7.45(m，4H)，7.63-7.64(d，1H)，9.67(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(3，4-二氟苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物77)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.292-4.306(d，2H)，5.271(s，2H)，6.317-6.377(q，2H)，6.513-6.548(dd，1H)，6.714-6.720(d，1H)，6.847-6.875(dd，1H)，7.086-7.123(t，1H)，7.248(s，1H)，7.378-7.450(q，4H)，9.688(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物78)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.853(s，3H)，4.246-4.261(d，2H)，5.250(s，2H)，6.024-6.054(m，1H)，6.339-6.381(q，1H)，6.522-6.557(dd，1H)，6.687-6.692(d，1H)，6.859-6.902(q，2H)，7.002-7.022(d，1H)，7.100-7.138(t，1H)，7.212-7.296(q，2H)，7.379-7.441(q，2H)，9.658(s，1H).
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物79)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.724(s，3H)，4.207-4.222(d，2H)，5.275(s，2H)，6.150-6.179(m，1H)，6.338-6.381(q，1H)，6.518-6.553(dd，1H)，6.723-6.728(d，1H)，6.855-6.909(q，3H)，7.092-7.130(t，1H)，7.307-7.443(q，4H)，9.686(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯甲氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物80)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.737(s，6H)，4.201-4.215(d，2H)，5.276(s，2H)，6.156-6.157(m，1H)，6.352-6.359(q，1H)，6.515-6.550(dd，1H)，6.740-6.745(d，1H)，6.885-6.911(q，3H)，7.015-7.016(d，1H)，7.090-7.128(t，1H)，7.379-7.451(q，2H)，9.687(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-5-(吡啶-3-基-甲基氨基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物81)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.332-4.347(d，2H)，5.276(s，2H)，6.309-6.358(q，2H)，6.513-6.549(dd，1H)，6.764-6.770(d，1H)，6.868-6.898(dd，1H)，7.087-7.125(t，1H)，7.356-7.451(q，3H)，7.780-7.800(q，1H)，8.443-8.455(dd，1H)，8.622-8.627(d，1H)，9.694(s，1H).
Figure BDA00002402998100361
Figure BDA00002402998100371
反应式9
实施例9.合成N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(吡啶-3基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物97)
步骤1.合成3，3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
将2g3-乙酰吡啶溶于5ml无水DMF中，再向溶液中加入5ml DMAPDMA，加毕，加热至110℃反应3小时，薄层层析显示反应结束，减压回收DMF，残留液置于冰箱中过夜，析出黄色固体，抽滤，乙酸乙酯/石油醚1∶1洗，得黄色固体2.05g。
产物熔点m.p.82-83℃MS(FAB)；
步骤2.合成4-胍基甲基-苯甲酸
将2g甲基异硫脲硫酸盐溶于10ml 1mol/LNaOH水溶液中，冰浴下慢慢滴加2.15g 4-氨甲基苯甲酸，加毕，室温下搅拌反应过夜，析出白色固体，过滤，干燥，得白色固体2.56g。
步骤3.合成4-[(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-甲基]苯甲酸
将1.57g步骤1产物和1.88g步骤2产物溶解于10ml异丙醇中，同时加入1.26gK2CO3，加毕，升温回流12h，薄层层析显示反应结束，冷却，过滤，干燥，得白色固体1.87g。
产物熔点m.p.219.5-221℃；
步骤4.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-3基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物1)
将1g步骤3产物，0.54gN，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.52g4-氟-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.38g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/石油醚/乙醇2∶1∶2洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.28g。
产物熔点m.p.165-167℃；
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：3.641-3.670(d，3H)，4.636-4.649(d，2H)，5.212(s，2H)，6.150-6.178(dd，1H)，6.330-6.337(d，1H)，δ6.969-6.991(d，1H)，7.262-7.274(d，1H)，7.492-7.531(m，3H)，7.901-8.045(m，3H)，8.407-8.420(d，2H)，8.680-8.690(d，1H)，9.246(s，1H)，9.475(d，1H)
实施例98-102化合物按实施例9的步骤合成
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物98)
产物熔点m.p.215-217℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：1.328-1.363(m，3H)，3.670(s，3H)，4.066-4.101(dd，2H)，4.620-4.634(d，2H)，4.877(s，2H)，6.159-6.180(dd，1H)，6.334-6.340(d，1H)，6.997-7.104(m，4H)，7.453-7.473(d，2H)，7.751-8.048(m，5H)，8.277-8.289(d，1H)，9.443(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物99)
产物熔点m.p.183-186℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.562-3.670(m，3H)，3.818(s，3H)，4.620-4.632(d，2H)，4.899(s，2H)，6.158-6.180(dd，1H)，6.333-6.339(d，1H)，7.028-7.117(m，4H)，7.460-7.475(d，2H)，7.815-7.917(m，3H)，8.046-8.067(d，2H)，8.283-8.296(d，2H)，9.469(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(4-甲氧基-5-氟苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物100)
产物熔点m.p.219-222℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.361-3.670(s，3H)，3.903(s，3H)，4.616-4.631(d，2H)，4.901(s，2H)，6.151-6.180(dd，1H)，6.330-6.337(d，1H)，6.968-6.990(d，1H)，7.162-7.277(m，2H)，7.474(m，2H)，7.898-7.944(m，5H)，8.315-8.328(d，1H)，9.474(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(4，5-二氟苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物101)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.63-3.672(s，3H)，4.629-4.644(d，2H)，4.879(s，2H)，6.154-6.182(dd，1H)，6.334-6.341(d，1H)，6.974-6.996(d，1H)，7.217-7.230(d，1H)，7.457-7.580(m，3H)，7.900-7.967(m，4H)，8.121(m，1H)，8.381-8.393(d，1H)，9.450(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(4-溴苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺(化合物102)
产物熔点m.p.212-215℃；
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.565-3.673(s，3H)，4.629-4.644(d，2H)，4.833(s，2H)，6.156-6.184(dd，1H)，6.339-6.345(d，1H)，6.980-7.001(dd，1H)，7.177-7.191(d，1H)，7.460-7.77(d，2H)，7.69-7.714(d，2H)，7.900-7.942(m，3H)，8.024-8.045(d，2H)，8.369-8.382(d，1H)，9.451(s，1H)。
Figure BDA00002402998100391
反应式10
实施例10.合成N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物91)
步骤1.合成对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐
称取2g对氨甲基苯甲酸混悬于100ml甲醇中，冰浴下缓慢滴加2ml二氯亚砜，加毕，室温下继续搅拌反应3小时，再50℃回流反应3小时，点板反应基本完全，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸钠洗，硫酸镁干燥，浓缩结晶得2.05g白色固体。
步骤2.合成4-((6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将9.5g对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐溶于250mlTHF/DMF(＝5∶1)的混合溶液中，滴加20ml三乙胺，待成混悬后，加入7g的4，6-二氯嘧啶，70℃下搅拌回流反应15小时，有析出白色固体析出，过滤，水洗，干燥，得白色固体13.8g。
步骤3.合成4-((6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酸
称取0.2836g三苯基磷和0.1214g醋酸钯溶于10ml1，4-二氧六环中，氮气保护下于80℃反应1小时，点板反应完全后，加入50ml乙氰/水(＝3∶2)的混合溶剂，并加入1.5g4-((6-氯嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酸甲酯，1.12g碳酸钾和0.1g溴化钠，于90℃下反应，半小时后，加入0.79g苯硼酸，反应过夜，点板反应完全，放冷至60℃，抽滤，悬蒸，用盐酸调PH＝5-6出现大量固体，抽滤干燥即得。
步骤4.合成N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺
将0.3g4-((6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酸和0.16g N，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，50℃回流反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.14g4-甲氧基-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.12g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，TCL显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/乙醇7∶1洗，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.15g。
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.650-3.677(s，3H)，4.633-4.675(d，2H)，4.895(s，2H)，6.168-6.189(dd，1H)，6.344-6.350(d，1H)，6.989-7.026(d，2H)，7.050-7.502(m，6H)，7.926-8.060(m，6H)，8.515(s，1H)，9.477(s，1H)。
以下化合物92～96，103～119，123～124的合成步骤如同实施例10(化合物91).
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物92)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.647-3.674(s，3H)，3.821(s，3H)，4.655-4.669(d，2H)，4.892(s，2H)，6.165-6.186(dd，1H)，6.339-6.346(d，1H)，6.984-7.038(m，3H)，7.388-7.564(m，5H)，7.919-8.032(m，3H)，8.506(s，1H)，9.471(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物93)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.674(s，3H)，3.815(s，3H)，4.644-4.656(d，2H)，4.892(s，2H)，6.165-6.186(dd，1H)，6.339-6.346(d，1H)，6.983-7.052(m，4H)，7.39-7.59(d，2H)，7.917-7.980(dd，5H)，8.460(s，1H)，9.496(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-(3-吡啶基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物94)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.647-3.674(s，3H)，4.667-4.681(d，2H)，4.892(s，2H)，6.165-6.187(dd，1H)，6.339-6.346(d，1H)，6.984-7.096(m，2H)，7.449-7.527(m，3H)，7.922-7.943(d，2H)，8.130-8.162(t，1H)，8.334-8.353(d，1H)，8.544-8.678(m，2H)，9.196(s，1H)，9.473(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物95)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.647-3.674(s，3H)，4.641-4.653(d，2H)，4.890(s，2H)，6.092(s，2H)，6.164-6.186(dd，1H)，6.338-6.345(s，1H)，7.004-7.031(m，3H)，7.435-7.541(m，4H)，7.915-7.935(m，3H)，8.450(s，1H)，9.468(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物103)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.665-4.667(s，2H)，5.205(s，2H)，6.330-6.373(m，1H)，6.516-6.551(dd，1H)，7.026(s，1H)，7.085-7.122(t，1H)，7.478-7.502(m，6H)，7.930-8.066(m，6H)，8.514(s，1H)，9.535(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物104)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.821(s，3H)，4.661-4.673(s，2H)，5.226(s，2H)，6.330-6.373(m，1H)，6.517-6.546(dd，1H)，7.041-7.097(m，3H)，7.392-7.469(m，3H)，7.548-7.567(s，2H)，7.928-7.949(d，2H)，8.057-8.088(t，1H)，8.506(s，1H)，9.556(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物105)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.815(s，3H)，4.646-4.660(s，2H)，5.203(s，2H)，6.328-6.371(m，1H)，6.513-6.548(dd，1H)，6.942-7.119(m，4H)，7.448-7.468(d，2H)，7.924-7.981(m，5H)，8.458-8.3460(s，1H)，9.531(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-(3-吡啶基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物106)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.669-4.682(s，2H)，5.202(s，2H)，6.342-6.349(m，1H)，6.511-6.547(dd，1H)，7.079-7.117(t，2H)，7.454-7.535(m，3H)，7.927-7.948(d，2H)，8.135-8.165(t，1H)，8.334-8.354(d，1H)，8.544-8.674(m，2H)，9.170(s，1H)，9.532(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物107)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.643-4.825(d，2H)，5.201(s，2H)，6.093(s，2H)，6.328-6.371(m，1H)，6.512-6.547(dd，1H)，6.924-7.118(m，3H)，7.446-7.586(m，5H)，7.921-7.974(m，4H)，8.450(s，1H)，9.527(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((6-(2，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物108)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.818-.083(d，6H)，4.607(s，2H)，5.201(s，2H)，6.330-6.373(m，1H)，6.514-6.655(m，3H)，7.084-7.121(q，2H)，7.436-7.457(d，2H)，7.913-7.964(m，4H)，8.432(s，1H)，9.533(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4((2-甲基-6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物109)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.416-2.505(s，3H)，3.674(s，3H)，4.658(s，2H)，4.892(s，2H)，6.158-6.186(dd，1H)，6.339-6.346(d，1H)，6.822(s，1H)，6.984-7.005(d，1H)，7.463-7.474(m，5H)，7.923-7.993(m，5H)，9.473(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4((6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物110)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.412(s，3H)，3.674(s，3H)，3.815(s，3H)，4.645-4.655(s，2H)，4.890(s，2H)，6.158-6.186(dd，1H)，6.339-6.345(d，1H)，6.813(d，1H)，6.982-7.046(m，2H)，7.388-7.548(m，5H)，7.883-7.941(t，3H)，9.472(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4((2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物113)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.401(s，3H)，3.674(s，3H)，4.638(s，2H)，4.890(s，2H)，6.082-6.185(m，3H)，6.338-6.345(d，1H)，6.729(s，1H)，6.982-7.010(q，2H)，7.445-7.576(m，4H)，7.810-7.936(t，3H)，9.467(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2-甲基-6-苯基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物96)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.415(s，3H)，4.652(s，2H)，5.201(s，2H)，6.349(m，1H)，6.511-6.546(dd，1H)，6.781-6.822(s，1H)，7.079-7.117(t，1H)，7.413-7.480(d，6H)，7.905-7.992(m，5H)，9.532(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物111)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.496(s，3H)，3.815(s，3H)，4.646-4.658(s，2H)，5.202(s，2H)，6.328-6.371(m，1H)，6.511-6.546(dd，1H)，6.824-6.835(s，1H)，7.019-7.100(m，2H)，7.369-7.548(m，5H)，7.888-7.947(ds，3H)，9.532(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物112)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.497(s，3H)，3.808(s，3H)，4.632(d，2H)，5.200(s，2H)，6.328-6.370(m，1H)，6.511-6.546(dd，1H)，6.742(s，1H)，7.010-7.166(m，3H)，7.432-7.476(m，2H)，7.924-7.962(t，5H)，9.529(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2-甲基-6-(3-吡啶基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物114)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.497(s，3H)，4.664(s，2H)，5.601(s，2H)，6.328-6.370(m，1H)，6.511-6.546(dd，1H)，6.903(s，1H)，7.080-7.166(t，3H)，7.466-7.513(m，3H)，7.929-8.005(sd，3H)，8.314-8.33(d，1H)，8.643-8.655(dd，1H)，9.144(s，1H)，9.534(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物115)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.492(s，3H)，4.629-4.639(s，2H)，5.200(s，2H)，6.083-6.097(s，2H)，6.321-6.370(m，1H)，6.511-6.546(dd，1H)，6.728(s，1H)，6.990-7.116(td，2H)，7.453-7.576(td，4H)，7.818-7.942(ds，3H)，9.526(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物116)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.365(s，3H)，3.810(s，6H)，4.592(s，2H)，5.201(s，2H)，6.331-6.374(m，1H)，6.515-6.551(dd，1H)，6.601-6.633(q，2H)，7.084-7.121(q，2H)，7.444-7.465(d，2H)，7.766-7.780(t，1H)，7.919-7.952(m，3H)，9.537(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-((6-(2，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物123)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.δ74(s，3H)，3.818-3.856(s，6H)，4.628(s，2H)，4.923(s，2H)，6.158-6.186(dd，1H)，6.337-6.344(d，1H)，6.625-6.658(m，2H)，6.979-7.001(d，1H)，7.229(s，1H)，7.427-7.447(d，2H)，7.924-7.970(m，4H)，8.434(s，1H)，9.510(s，1H)。
Figure BDA00002402998100431
反应式11
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物117)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.799(s，3H)，4.648-4.663(d，2H)，5.196(s，2H)，6.325-6.361(m，1H)，6.511-6.539(dd，1H)，7.011-7.097(td，3H)，7.503-7.523(d，2H)，7.727-7.756(t，1H)，7.899-7.968(m，5H)，8.246(s，1H)，9.521(s，1H)。
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4-((6-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物118)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.670-3.677(s，3H)，3.799(s，3H)，4.642-4.657(d，2H)，4.882(s，2H)，6.159-6.188(dd，1H)，6.334-6.341(d，1H)，6.975-7.023(t，3H)，7.491-7.511(d，2H)，7.718-7.748(t，1H)，7.894-7.966(m，5H)，8.242(s，1H)，9.457(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物119)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.638-4.653(d，2H)，5.193(s，2H)，6.066(s，2H)，6.323-6.365(m，1H)，6.507-6.535(dd，1H)，6.978-7.110(m，2H)，7.491-7.535(m，4H)，7.746-7.775(t，1H)，7.909-7.941(t，3H)，8.239(s，1H)，9.519(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6-苯基吡嗪-2-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物124)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：4.662-4.676(d，2H)，5.224(s，2H)，6.324-6.366(m，1H)，6.503-6.531(dd，1H)，7.080-70102(q，1H)，7.436-7.529(m，5H)，7.928-8.018(m，6H)，8.315(s，1H)，9.550(s，1H)。
Figure BDA00002402998100441
反应式12
实施例12.合成N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物120)
步骤1.合成对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐
合成方法如同实施例10的步骤1
步骤2.合成2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯
将15g 4，5二甲氧基-2-硝基苯甲酸酸甲酯，0.86g三氯化铁，3g干燥的活性炭加入150ml的乙醇中，于氮气保护下加热至80℃回流0.5h，温度降至60℃，向反应液中缓慢滴加10ml水合肼(85％)，滴毕继续回流3h，薄层层析显示反应结束，反应液趁热过滤，滤液减压浓缩除去大部分乙醇，残留液冷却后有淡黄色固体析出，过滤，干燥得淡黄色固体8.6g。
步骤3.合成6，7-二甲氧基-3H喹唑啉-4-酮
将7.2g步骤2产物，7.2g醋酸甲咪加入100ml乙醇中，加热回流反应4h，薄层层析显示反应结束，反应液冷却后过滤得白色固体
步骤4.合成6，7-二甲氧基-4-氯喹唑啉
将5.4g步骤3产物，二氯亚砜(30ml)和DMF(2.5ml)的混合溶液搅拌并加热至50℃反应5h，薄层层析显示反应结束，减压除去二氯亚砜，所得固体用乙醇洗，干燥即得。
步骤5.合成4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将5.0g步骤4产物，4.4g步骤1产物，三乙氨8.6ml加入50mlDMF中，在氮气保护下混合液于80℃回流反应18h，薄层层析显示反应结束，反应液倒入100ml水中，用盐酸(2N)调ph＝7，析出固体，过滤，干燥即得。
步骤6.合成4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基)苯甲酸甲酸
将6.4g步骤5产物，2.3g氢氧化锂，40mlTHF和20ml水的混合溶液于30℃搅拌反应4h，薄层层析显示反应结束，减压浓缩除去THF，残留溶液用盐酸(2N)调ph＝3，有白色固体析出，过滤干燥即得.
步骤7.合成(2-氨基-5-甲氧基苯基)-4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基)苯甲酰胺
将0.4步骤6产物，0.19g N，N-碳酰二咪唑溶解于10ml无水DMF中，45℃反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.19g4-甲氧基-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.44g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，薄层层析显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/乙醇5∶1洗脱，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.28g。
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.672(s，3H)，3.902(s，6H)，4.834-4.848(d，2H)，4.915(s，2H)，6.163-6.178(m，1H)，6.335-6.342(dd，1H)，6.999-7.115(m，2H)，7.448-7.469(d，2H)，7.674(s，1H)，7.908-7.929(t，2H)，8.320(s，1H)，8.557-8.589(t，1H)，9.497(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物121)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：：3.902(s，6H)，.835-4.850(d，2H)，5.195(s，2H)，6.343-6.350(m，1H)，6.512-6.547(dd，1H)，7.082-7.112(m，2H)，7.458-7.478(d，2H)，7.684(s，1H)，7.912-7.952(t，2H)，8.317(s，1H)，8.536-8.566(t，1H)，9.520(s，1H)。
Figure BDA00002402998100451
反应式13
实施例13.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物122)
步骤1.合成4-((2-硝基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将1.6g邻硝基苯甲酸悬浮于15ml重蒸二氯甲烷中，于冰浴下慢慢分批加入1.28g N，N’-二环己基碳二亚胺，再加入0.66g N-羟基琥珀酰亚胺，催化量4-二甲氨基吡啶，室温搅拌，备用；取另一反应瓶，加入2g氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，1.47ml三乙胺，10ml重蒸二氯甲烷，半小时后，再慢慢滴加入备用反应液，室温搅拌两小时后，TLC示反应完全，停止反应，过滤，收集滤液，先用酸水洗3次，再用饱和碳酸钠洗3次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩即得白色固体1.46g。
步骤2.合成4-((2-硝基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸
将1.15g步骤1产物、0.67g氢氧化钠悬浮于10ml四氢呋喃/10ml水混合液中，室温搅拌过夜，减压除溶剂，向残渣中加入适量水，用稀盐酸调PH为5～6，过滤，干燥，即得白色固体0.94g。
步骤3.合成4-((2-氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸
将0.8g步骤2产物、0.13g三氯化铁、0.24g干燥活性炭，悬浮于20ml无水乙醇中，加热回流半小时后，停止加热，慢慢滴加0.4ml水合肼，继续回流2h，TLC示反应完全，趁热过滤，收集滤液，减压除溶剂，向残渣中加入适量水，调PH为7左右，过滤，干燥即得白色固体0.68g
步骤4.合成4-((2-(乙氧羰基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸
将0.62g步骤3产物溶于15ml吡啶中，于冰浴下慢慢滴加0.24ml氯甲酸乙酯，继续搅拌2h后，TLC示反应完全，向反应液中加入适量酸水使PH偏酸性，用二氯甲烷萃取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩即得浅黄色固体，用乙酯/乙醇重结晶得白色固体0.63g。
步骤5.合成4-((2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酸
将0.50g步骤3产物悬浮于10ml甲醇/10ml水混合液中，再加入0.074gNaOH，加热回流12h后，TLC示反应完全，过滤，收集滤液，减压除溶剂，向残渣中加入适量水，调PH为5～6左右，过滤，干燥，即得白色固体0.46g。
步骤6.合成N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺
将0.43g步骤5产物和0.24g N，N-碳酰二咪唑溶解于8ml无水四氢呋喃中，50℃回流反应1.5h，冷却，备用。取另一干燥100ml三颈瓶，于氮气保护下，将0.23g4-氟-1，2-苯二胺溶解于7ml无水四氢呋喃中，滴加0.165g三氟乙酸，再滴加备用反应液，室温搅拌过夜，TCL显示反应结束，减压回收溶剂，残留物过硅胶拄，乙酸乙酯/乙醇10∶1洗脱，洗脱液浓缩，析晶，得白色固体0.25g。
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：5.131(s，2H)，5.295(s，2H)，6.942-7.112(m，3H)，7.215-7.348(m，4H)，7.669-7.706(t，1H)，7.845-7.964(m，3H)，9.520(s，1H)，11.425(s，1H)。以下化合物127，128的合成步骤如同实施例13(化合物122).
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物127)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.271(s，6H)，5.134(s，2H)，5.301(s，2H)，6.944-7.113(m，3H)，7.216-7.350(m，4H)，7.670-7.706(t，1H)，7.853-7.969(m，3H)，9.532(s，1H)。
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-((1-(2-吗啉乙基)-2，4-二氧代-1，2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物128)
1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：2.389-2.401(t，4H)，3.671-3.680(t，4H)，5.131(s，2H)，5.295(s，2H)，6.942-7.112(m，3H)，7.215-7.348(m，4H)，7.669-7.706(t，1H)，7.845-7.964(m，3H)，9.522(s，1H)。
实施例9.本发明公开的化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用
MTT法检测，待培养细胞状态良好时开展实验。将细胞制备成均匀的悬浮液，按照一定的密度接种到96孔板中。每孔加入100μL细胞悬液，使得每孔中细胞数为10000-50000个/孔。设置0～500μM不同药物浓度组，另设空白对照组和溶剂对照组。每个浓度三个重复孔，每孔加入10μL药物，药物按照由低到高的浓度依次加入，加药时一定将药物混匀。密封96孔板，留下一个小对流缝口，减少由于细胞培养液挥发而造成的误差。加药刺激48h后，用MTT法检测细胞增殖。于570nm波长处检测吸光度值，并进行数理统计分析，求得GI50值(对细胞生长抑制50％的化合物浓度)。
表2化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性
Figure BDA00002402998100471
Figure BDA00002402998100481
*阳性对照药物：N-(2-氨基苯基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基甲基)苯甲酰胺(WO2005092899所公开的化合物，我们按其所公开的方法进行了合成)
细胞来源：
SMMC-7721：人肝癌细胞            HepG2：人肝癌细胞
MCF-7：人乳腺癌细胞              MDA-MB-231：人乳腺癌细胞
HL-60：人髓系白血病细胞          Jurkat：人T淋巴细胞白血病
CCD-1059SK：正常成纤维细胞
结果表明本发明公开的化合物具有显著抗癌活性，特别是对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7，化合物6较MS-275分别高29、13倍；对白血病细胞HL60、Jurkat，化合物6较MS-275分别高3、2倍；对人肝癌细胞SMMC-7721、HepG2，化合物6较MS-275分别高5、1倍。化合物4对肿瘤细胞的增殖抑制活性与MS-275相当。本发明公开的化合物对正常细胞毒性较MS-275或阳性对照药物(YX)更低。
③初步稳定性试验
A.高温试验
取预试化合物样品各2份，适量，置称量瓶中，铺成5mm的薄层，置于60℃恒温箱中10天，分别于5、10天取样，考察外观、有关物质及含量变化，结果见表3。
表3、化合物高温稳定性试验结果表
Figure BDA00002402998100491
结论：MS-275高温10天后，外观白色变为红色性粉末，含量、有关物质明显变化，表明本品对高温不稳定；强光照射化合物6-10天后，外观、含量、有关物质无明显变化，表明本品对高温稳定。
B.强光照射试验
取预试化合物适量，铺成5mm厚的薄层，置于照度4500Lx±500Lx的条件下光照10天，分别于5、10天取样，考察样品的外观、有关物质及含量变化，结果见表4。
表4、预试化合物强光照射稳定性试验结果
Figure BDA00002402998100492
结论：对照品强光照射10天后，外观白色变为红色性粉末，含量、有关物质明显变化，表明对照品对光照不稳定；化合物6强光照射10天后，外观、含量、有关物质无明显变化，表明本品对光照较对照品(WO2005092899所公开的化合物)更稳定。
*N-(2-氨基苯基)-4-((3，4，5-三甲氧基苯基氨基)甲基)苯甲酰胺(对照品)为WO2005092899所公开的化合物，我们按其所公开的方法进行了合成：熔点m.p.164.5-165℃；1HNMR(DMSO-d6)(δppm)：3.646(s，6H)，3.500(s，3H)，4.313-4.327(d，2H)，5.186-5.206(d，2H)，5.887(s，2H)，6.138-6.169(t，1H)，6.331-6.374(m，1H)，6.515-6.550(dd，1H)，7.082-7.103(dd，1H)，7.477-7.498(d，2H)，7.917-7.938(d，2H)，9.529(s，1H)。
工业实用性
本发明发明人通过实验证实，本发明公开的化合物对肿瘤细胞增殖表现出肯定的抑制效应，抑瘤活性明显优于阳性对照药物MS-275，本发明化合物对正常细胞毒性较MS-275更低。另本发明公开的化合物较阳性对照药物MS-275和WO2005092899所公开的化合物理化性质更稳定。

Claims (7)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受酸的盐，
其中：
Het是芳基、杂环芳香基、环烷基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个或多个芳基或杂环芳基任意稠合，或与一个或多个饱和或部分不饱和环烷基或杂环稠合，每个环可被任意取代；
G1选自一个化学键、T、L-T、T-L或T-L-T；
其中在L存在的情况下，L是S、O、C＝O或N(R1)，这里R1选自氢、烷基、羟烷基和叔丁氧羰基；
T在存在的情况下为C1-C4烷撑；
G2是亚芳基或杂环亚芳基，每一个基团均可被任意取代；
G3是亚乙烯基、或者不存在(即G2基团直接与式I中-C＝O相连)；
Y是NH2或OH；
X1、X2、X3、X4各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，并规定X1、X2、X3、X4中至少一个不是氢。
2.下式化合物，或其药学上可接受酸的盐，
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(吡啶-4-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-氟-4-(甲氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4((4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-(噻吩-3-基))嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-甲硫基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(4-丁氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-环戊基氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺；或
N-(2-氨基-5-氟苯基)-4((4-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺。
3.下式化合物，或其药学上可接受酸的盐，
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((4-(吡啶-3基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯酰胺。
4.下式化合物，或其药学上可接受酸的盐：
N-(2-氨基-5-甲氧苯基)-4((6-(3，4-亚甲二氧基苯基)嘧啶-4-氨基)甲基)苯甲酰胺。
5.一种药物组合物，含有1个或多个权利要求1-4中任一权利要求所述化合物，以及可药用载体。
6.权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物在制备治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中的应用。
7.权利要求5所述药物组合物在制备治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中的应用。
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