KR100399364B1 - 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클린 의존 키나아제(CDK)의 저해제로 유용한 하기 화학식 1의 3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유함을 특징으로 하는 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제제 및 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 히드록시 알킬, 시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
X는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.

Description

사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한 3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체{3-Hydroxy-6-aminochromene-4-on derivatives useful as cyclin dependendent kinase inhibitors}
본 발명은 사이클린 의존 키나아제(cyclin dependent kinase, 이하 CDK 라 한다)의 저해제로서 유용한 하기 화학식 1의 신규한 3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항증식(antiproliferative) 효과가 뛰어난 항암제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 히드록시 알킬, 시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
X는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
세포분열 과정의 분자 수준에서의 본격적인 연구는 1980년대 후반 개구리 난자의 분열에 관한 연구, 효모의 여러 세포 성장이나 방사성 돌연변이의 특성분석, 그리고 종양 억제자인 Rb의 연구를 통하여 활발해지기 시작하였다. 90년대에 들어 더욱 자세히 밝혀지기 시작한 세포분열 조절의 기작에 따르면, 작은 세포성장 조절인자가 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 및 고사 (apoptosis)를 중심적으로 조절 한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 연구 결과들은 이미 여러 질병의 병적 현상들을 좀더 정확히 이해하는 데 큰 도움을 주게 되었다. 그 대표적인 예가 암(cancer)이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절작용이 그 기능을 상실할 때가 많이 발견되었다. 암세포들의 분석에 따르면, 세포성장 조절인자의 활성이 정상세포들의 경우와 다른 경우가 많으며 특히 암 병리학에서 가장 문제시 되는 암의 침입(invasion) 및 전이(metastasis)와 깊은 상관 관계를 보여 주는 경우도 있다. 형질전환 동물을 이용하여 세포성장을 조절하는 요소들의 과량발현 (overexpression) 또는 녹-아웃 (knock-out) 을 유도한 실험 결과는 이들 실험동물에 암이 유발되는 것은 세포주기의 조절해제 (cell cycle deregulation)가 암을 생성하는 직접적인 요인이 됨을 보여 주었다.
세포성장 과정은 여타 모든 생물학적인 조절과 마찬가지로 정(正)조절 (positive regulation) 과 부(負)조절 (negative regulation) 을 받고 있다. 현재까지의 연구에 의하면 세포 성장 주기가 사이클린 의존 키나아제의 활성에 의해 주로 조절되는 것으로 밝혀 졌고, 많은 암세포나 발암 기전이 키나제 활성에 대한 정또는 부 조절의 문제와 연관되어 있는 경우가 많이 발견되었다. 즉 균형잡힌 조절이 이루어지지 못하거나 적시의 조절 (timely regulation) 이 이루어지지 못하는 경우 암이 발생될 수 있다.
포유류의 대표적인 사이클린 의존 키나아제로는 세포주기의 G1-S 기에서 활성을 나타내는 CDK4 (cyclin dependent kinase 4)와 CDK2, 그리고 G2-M 기에서 활성이 있는 CDC2 (CDK1)등 3 가지를 들 수 있다. 이중 CDK4 와 CDK2 는 G1-S 세포주기 체크포인트 (check point)에 의해서 그 활성이 조절되며 CDC2 는 G2-M 체크포인트에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암 세포들에서 CDK4 와 CDK2 및, CDC2 (CDK1) 의 조절 기작이 비정상성을 보여주고 있으며, 실제로 형질전환 동물을 이용한 실험에서 인위적으로 유도된 이들 효소의 비정상성이 암을 유발시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 이들 대표적인 사이클린 의존 키나아제 CDK4, CDK2 및 CDC2 (CDK1)가 항암제 개발의 유망한 표적이 되고 있다. 또한 이들 키나아제가 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제제 및 치료제의 개발에도 표적이 되고 있다.
이들 CDKs와 암발병과의 관련성에 대해 지금까지 보고된 결과를 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
CDK4 활성의 비정상적 조절과 암 유발과의 연관성은 여러 암 조직에서 관찰되고있다. 여러 종류의 암에서 CDK4의 활성을 억제하는 단백질을 생성시키는 p16, p15 유전자의 결실 또는 CDK4의 활성에 필수인 사이클린 D1 의 과발현이 확인되고 있는데 이는 CDK4 활성이 조절되지 않는 경우 암세포의 악성 표현형 (malignantphenotype) 이 나타날 수 있음을 시사하고 있다. 또한 p16 녹아웃 마우스에서 p53 녹아웃 마우스 만큼이나 암 발생율이 높다는 결과는 p16에 의한 CDK4의 기능 조절 상실이 암의 원인임을 시사한다. 이러한 실험적 증거들은 CDK4 활성의 조절해제가 암을 유도하는 분명한 원인임을 입증한다고 여겨지고, 한걸음 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여 준다고 하겠다. 따라서 CDK4 의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다.
한편, CDK2의 경우에, 일부 유방암에서 CDK2의 활성에 필수인 사이클린 E 의 과다발현이 관찰되었고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있음이 잘 알려져 있다. 사이클린 E의 과다발현이 낮은 혈청 조건에서 세포의 고사를 저해하며, 고착 비의존성 성장 (anchorage independent growth)을 유발 하는 것으로 발표 되었다. MMTV 프로모터를 이용한 CDK2 과량발현 형질전환 동물에서 유방 상피세포의 이상증식 (hyperproliferation) 및 종양(neoplasia)이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정 또는 그의 유지에 관여함을 강하게 시사하며, CDK2 의 저해제가 항암제로의 작용할 수 있음을 나타낸다고 할 수 있다.
그 이외에도 CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등도 세포분열의 각 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 차츰 밝혀지고 있으며, 같은 사이클린 의존 키나아제 (CDKs)의 페밀리로 구분되고 있다. 또, 사이클린의 경우도 위에서 언급했던 사이클린 D1 이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 및 G 가 같은 페밀리에 속한다.
이렇게 축적된 연구결과들을 바탕으로 이들 사이클린 의존 키나아제 (CDKs)들을 효과적으로 억제하는 저해제가 항암제로서 유용하리라는 인식하에 이들 저해제의 재발이 최근에 와서 이루어지기 시작했다.
지금까지 개발된 CDKs 저해제로서 효과적인 화합물로는 하기 화학식 A의 플라보피리돌(Flavopiridol; 유럽특허 제0,241,003호(1987) 및 제0,366,061호(1990) 참조)을 들 수 있다.
[화학식 A]
다음으로 화학식 B의 퓨린 구조를 갖는 CDKs 저해제가 국제특허공개 제 WO 97/20842호에 개시된 바 있다.
[화학식 B]
또한, 화학식 C의 4 아미노피리미딘 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 국제특허공개 제 WO 98/33798 호에 개시된 바 있다.
[화학식 C]
그러나, 지금까지 개발된 CDK 저해제들은 아직까지 충분히 만족스러운 효과를 나타내지 못하였으며, 이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제, 특히 플라본 계열 화합물에 대한 집중적인 연구를 수행한 결과, 새로운 구조를 갖는 상기 화학식 1의 화합물이 상기한 CDKs 효소들을 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체, 이 유도체의 제조방법 및 이 유도체를 활성성분으로 함유하는 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포증식에 관련된 질병의 억제제 및 치료제 조성물을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 CDKs 활성을 억제함으로써 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제 및 치료 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체 및 그 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 히드록시 알킬, 시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
X는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 1 화합물의 치환기에 대한 상기 설명에서 용어 "알킬" 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 포화탄화수소 래디칼을 의미한다. 또한 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 그 구조내에 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로, 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체로 존재할 수 있고, 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로도 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 이성체 또는 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다.
1. 2-[6-아미노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]- 1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
2. 2-[6-(디메틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
3. 2-[6-(디에틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
4. 2-[6-(벤질아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
5. 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-6-(4-피페리디닐아미노)-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
6. 2-[6-(시클로헥실아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
7. 2-[6-아닐리노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
8. 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
9. 2-{3-히드록시-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
10. N-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세트아미드
11. 2-[6-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시-4-옥소-4H- 크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
12. 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(디메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
13. 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음 화학식 2의 화합물(파라아니시딘)을 아실화시켜 다음 화학식 3의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알루미늄 클로라이드의 존재하에 아실화시켜 다음 화학식 4의 화합물을 얻고, 이 화합물을 니트로화하여 다음 화학식 5의 화합물을 얻고, 이 화합물과 다음 화학식 6의 벤즈알데히드를 반응시켜 다음 화학식 7의 화합물을 얻고, 이 화합물에 폐환반응을 수행하여 다음 화학식 8의 화합물을 얻고, 히드록실기를 보호하여 다음 화학식 9의 화합물을 얻고, 이 화합물을 아민화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻고, 이 화합물을 3-클로로프로판설포닐 클로라이드와 반응시켜 다음 화학식 11의 화합물을 얻고, 이 화합물을 탈보호하여 R1 또는 R2가 아세틸인 화학식 1의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 11의 화합물을 바로 가수분해하거나 아민기를 보호한후 가수분해하고, 아민기에 치환반응을 수행하여 다음 화학식 16의 화합물을 얻고, 이 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 16]
상기식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 히드록시 알킬, 시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
X는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
bn은 벤질을 나타낸다.
상기 합성 방법을 일예를 들어서 구체적으로 제시하면 다음 반응식 1 및 2와 같다.
[반응식 1]
[반응식 2]
(boc = 부톡시카보닐)
즉, 상기 반응식 1에서 화학식 2의 화합물(파라아니시딘)을 1.1당량의 무수초산과 2당량의 트리에틸아민과 디클로로메탄을 용매로 실온에서 1시간 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 이황화탄소 용매에서 3.7당량의 알루미늄 클로라이드와 2.7당량의 아세틸 클로라이드와 실온에서 3시간 반응시켜화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 0℃의 무소초산을 용매로 하여 이니트로구리 0.8당량과 2시간 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 화학식 6의 벤즈알데히드 그리고 3당량의 소듐 히드록시드를 80% 에탄올 수용액을 용매로 실온에서 24시간 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 메탄올 용매에서 과량의 10% 소듐 히드록시드 수용액과 과량의 과산화수소로 실온에서 20시간 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 1.1당량의 벤질 브로마이드, 그리고 칼륨카보네이트와 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 하여 실온에서 30분간 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 디클로로메탄과 에탄올을 용매로 하고 10당량의 철과 진한 염산을 촉매로 사용하여 2시간 환류 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 디클로로메탄에 녹이고 3-클로로프로판설포닐 클로라이드, 드리에틸아민과 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 상온에서 반응시킨 후, 농축하고 디메틸포름아미드 용매에 녹이고 가성소다 수용액을 가하고 50℃에서 2시간 반응시켜 화학식 11의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 반응식 2에서 화학식 11의 화합물을 디클로로메탄과 에탄올을 용매하에서 5당량의 2N 가성소다 수용액을 넣고 1시간 동안 환류 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다. 이 화합물을 포름알데히드, 아세트알데히드, 시클로헥사논, 벤질옥시아세트알데히드, 요오도벤젠 등과 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻을 수 있다. 또 화학식 11의 화합물을 디부톡시디카보닐 1.1당량과 디클로로메탄 용매하에서 반응시켜 화학식 13의 화합물을 얻고, 다시 가수분해하여 화학식 14의 화합물을얻을 수 있다. 이 화합물을 테트라히드로퓨란 용매하에서 소듐 하이드라이드 3당량과 과량의 요오도메탄과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻고, 다시 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산에서 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 16의 화합물을 팔라듐 촉매하에서 메탄올과 디클로로메탄을 용매로 사용하여 수소반응하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 상기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에서 기재되거나 선행문헌에 게시된 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 범용화 된 통상의 기술이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CDKs에 대한 우수한 저해활성으로 인하여 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 암, 염증, 혈관 협착증 및 혈관생성 등 세포 증식에 관련된 질병의 억제 및 치료제 조성물을 제공하는 것을 또다른 목적으로 한다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1kg 당 1 내지 50mg의 범위가 바람직하나,특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로써 제조한다.
본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항암효과를 얻고자 하는 경우에, 화학식 1의 활성화합물은 공지의 항암제 중에서 선택된 1종 이상의 성분과 동시에 투여할 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 항암제로는 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 택솔, 젬시타빈(Gemcitabine) 등을 들 수 있다.
그러나, 항암효과를 목적으로하는 본 발명에 따른 화합물 함유 제제는 상술된 것으로 제한되는 것은 아니며, 암의 치료 및 예방에 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1] N-(4-메톡시페닐)아세트아미드
파라아니시딘 136.34g(1.108mol)을 디클로로메탄 500ml에 녹인 후 트리에틸아민 234ml(1.66 mol)과 무수초산 114.8ml(1.22mol)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 농축시키고 물 800ml를 가하고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 168.0g(1.16mol, 수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.37(2H, d), 6.84(2H, d), 3.78(3H, s), 2.14(3H,s)
FAB MS(m/e)=166[M++1]
[제조예 2] N-(3-아세틸-4-히드록시페닐)아세트아미드
제조예 1에서 얻은 화합물 167.44g(1.014mol)과 알루미늄클로라이드 500g(3.76mol)을 고체상태에서 섞어준 후 이황화탄소 1340ml와 아세틸클로라이드 194ml(2.72mol)을 가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 0℃의 물 800ml를 약 30분 동안 가하고 디클로로메탄 800ml를 사용하여 추출한다. 1 노르말 가성소다 수용액 700ml를 사용하여 다시 물층으로 추출한 후 1 노르말 염산 수용액을 사용하여 중화하면 노란색 고체가 얻어진다. 여과한 후 건조하여 목적 화합물 130.6g(0.674mol, 수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ12.10(1H, s), 8.16(1H, d), 7.31(1H, dd), 7.17(1H, s), 6.93(1H, s), 2.62(3H, s), 2.18(3H, s)
FAB MS(m/e)=194[M++1]
[제조예 3] N-(3-아세틸-4-히드록시-5-니트로페닐)아세트아미드
제조예 2에서 얻은 화합물 120g(0.62mol)에 무소초산 1000ml를 가한 후 0℃로 냉각한다. 0℃를 유지하면서 이니트로구리 107.2g((0.442mol)을 넣고 두 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 0℃의 물 1L를 가하고 여과하고 건조하여 목적 화합물 90.4g(0.378mol, 수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.29(1H, s), 8.53(1H, s), 8.27(1H, s),2.66(3H, s), 2.06(3H, s)
FAB MS(m/e)=239[M++1]
[제조예 4] N-(3-{(E)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-프로페노일}-4-히드록시-5-니트로페닐)아세트아미드
제조예 3에서 얻은 화합물 32.3g(0.135mol)을 80% 에탄올 수용액 600ml에 녹인 후 가성소다 16.3g(0.406mol)과 4-벤질옥시벤즈알데히드 34.5g(0.163mol)을 가하고 24시간 교반한다. 반응 완결 후 1 노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색 고체가 생성된다. 여과하고 물 300ml와 메탄올 200ml로 씻은 후 건조하여 목적 화합물 53.2g(0.123mol, 수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.23(1H, s), 8.54(1H, s), 8.24(1H, s), 7.81-7.11(12H, m), 5.20(2H, s), 2.06(3H, s)
FAB MS(m/e)=433[M++1]
[제조예 5] N-{2-[4-(벤질옥시)페닐]-3-히드록시-8-니트로-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 4에서 얻은 화합물 45g(0.104mol)을 메탄올 500ml에 섞고, 10% 가성소다 수용액 104ml(0.260mol)과 30% 과산화수소수 50ml(0.441mol)을 가하고 20시간 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 1 노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색의 고체가 얻어진다. 여과하고 물 300ml와 메탄올 200ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 24.3g (54.4mmol, 수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.58(1H, s), 8.78(1H, s), 8.64(1H, s), 8.25(2H, d), 7.49-7.37(6H, m), 7.24(2H, d), 5.21(2H, s), 2.11(3H, s)
FAB MS(m/e)=447[M++1]
[제조예 6] N-{3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-8-니트로-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 5에서 얻은 화합물 23g(51.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 300ml에 녹인 후 칼륨카보네이트 10.7g(77.3mmol)과 벤질브로마이드 7.35ml(61.8mmol)을 가하고 두 시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 400ml와 메탄올 100ml를 가하여 30분 교반 후 여과한다. 물 200ml와 메탄올 100ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 26.8g(50.0mmol 수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.80(1H, s), 8.61(1H, s), 8.10(2H, d), 7.46-7.31(10H, m), 7.20(2H, d), 5.20(2H, s), 5.10(2H, s), 2.12(3H, s)
FAB MS(m/e)=537[M++1]
[제조예 7] N-{8-아미노-3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 6에서 얻은 화합물 25.0g(46.6mmol)을 디클로로메탄 400ml와 에탄올 350ml에 녹인 후 철 26g(466mmol)과 진한 염산 10ml를 넣고 7시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 철을 여과해내고 디클로로메탄 500ml를 사용하여 씻은 후 농축한다. 메탄올 200ml를 가하고 교반 후 여과하여 목적 화합물 17.3g(34.1mmol 수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.12(2H, d), 7.48-7.29(12H, m), 7.13(2H, d), 5.22(2H, s), 5.04(2H, s), 2.05(3H, s)
FAB MS(m/e)=507[M++1]
[제조예 8] N-{3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 7에서 얻은 화합물 16g(31.6mmol)을 디클로로메탄 300ml에 녹인 후 트리에틸아민 22ml(158mmol)과 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 28g(158mmol) 그리고 N,N-디메틸아미노피리딘 100mg(0.81mmol)을 넣고 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 300ml와 2 노르말 가성소다 수용액 200ml(400mmol)을 넣고 60℃정도로 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 물 400를 넣고 상온에서 교반하면 노란색의 고체가 얻어진다. 여과한 후 메탄올 200ml를 사용하여 씻고 건조하여 목적 화합물 18.3g(30mmol, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.50(1H, s), 8.08(2H, d), 8.01(1H, s), 7.46-7.23(10H, m), 7.02(2H, d), 5.13(2H, d), 5.01(2H, d), 3.88(2H, t), 3.33(2H, t), 2.59(2H, quin), 2.97(3H, s)
FAB MS(m/e)=611[M++1]
[제조예 9] 2-{6-아미노-3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 8에서 얻은 화합물 15g(24.6mmol)을 디클로로메탄 200ml와 메탄올 200ml를 사용하여 녹인 후 2N 가성소다 수용액 100ml를 가하고 1시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 200ml를 가하고 1 노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색 고체가 얻어진다. 여과하고 물 200ml와 메탄올 100ml를 사용하여 씻은 후 건조시켜 목적 화합물13.2g(23.2mmol, 수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.98(2H, d), 7.45-7.20(10H, m), 7.02(2H, d), 5.13(2H, s), 5.02(2H, s), 3.90(2H, s), 3.83(2H, t), 3.37(2H, t), 2.55(2H, quin)
FAB MS(m/e)=569[M++1]
[제조예 10] 2-{6-아닐리노-3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 110mg(0.193mmol)과 요오도벤젠 197mg(0.967mmol), 소듐 tert-부톡사이드 93mg(0.967mmol), 팔라듐 디벤질리덴아세톤 35mg(0.039mmol) 그리고 바이냅 30mg(0.039mmol)을 섞고 톨루엔 20ml를 가한 후 2시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 고체를 여과해 버리고 용액을 물로 30ml씩 두 번 씻어준다. 농축한 후 관크로마토그래피(전개용액; 에틸 아세테이트:노르말헥산=1:1)를 사용하여 분리하여 목적 화합물 78mg(0.12mmol, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.01(2H, d), 7.82(1H, d), 7.52(1H, d), 7.45-7.24(12H, m), 7.15(2H, d), 7.04-7.02(3H, m), 5.93(1H, s), 5.14(2H, s), 5.03(2H, s), 3.85(2H, t), 3.37(2H, t), 2.56(2H, quin)
FAB MS(m/e)=645[M++1]
[제조예 11] tert-부틸 아세틸[3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]카바메이트
제조예 8에서 얻은 화합물 1.0g(1.64mmol)을 디클로로메탄 70ml에 녹인 후 디터셔리부틸록시디카보닐 394mg(1.84mmol)과 N,N-디메틸아미노피리딘 30mg (0.245mmol)을 가하고 두 시간 동안 상온 교반한다. 반응 완결 후 농축한 후 물80ml를 가하고 교반하고 여과한다. 메탄올 20ml로 씻고 건조시켜 목적 화합물 1.13g(1.58mmol, 수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.02(2H, d), 7.99(1H, s), 7.56(1H, s), 7.47-7.26(10H, m), 7.04(2H, d), 5.14(2H, s), 5.06(2H, s), 3.86(2H, t), 3.37(2H, t), 2.65(3H, s), 2.57(2H, quin), 1.49(9H, s)
FAB MS(m/e)=711[M++1]
[제조예 12] tert-부틸 3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일카바메이트
제조예 11에서 얻은 화합물 1.10g(1.55mmol)을 디클로로메탄 70ml와 메탄올 70ml를 사용하여 녹이고 2노르말 가성소다 수용액 40ml(80mmol)을 가하고 1 시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 100ml를 가하고 1 노르말 염산 수용액으로 중화한 후 여과한다. 물 50ml와 메탄올 20ml를 사용하여 씻고 건조시켜 목적 화합물 950mg(1.42mmol, 수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.07(1H, s), 8.05(2H, d), 8.01(1H, s), 7.88(1H, s), 7.45-7.26(10H, m), 7.03(2H, d), 5.13(2H, s), 5.02(2H, s), 3.87(2H, t),3.37(2H, t), 2.57(2H, quin), 1.51(9H, s)
FAB MS(m/e)=669[M++1]
[제조예 13] tert-부틸 3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일(메틸)카바메이트
제조예 12에서 얻은 화합물 450mg(0.67 mmol)을 테트라히드로퓨란 50ml에 녹인 후 소듐하이드라이드 54mg(60%, 1.34mmol)과 요오도메탄 3ml(48.2mmol)을 가하고 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 메탄올 10ml를 가하고 농축한다. 물 50ml를 가하고 교반 후 여과하고 건조시켜 목적 화합물 440mg(0.64mmol, 수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.03(2H, d), 7.45-7.26(12H, m), 7.04(2H, d), 5.14(2H, s), 5.04(2H, s), 3.86(2H, t), 3.37(2H, t), 3.34(3H, s), 2.57(2H, quin), 1.50(9H, s)
FAB MS(m/e)=683[M++1]
[제조예 14] 2-[3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(메틸아미노)- 4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 13에서 얻은 화합물 200mg(0.29mmol)에 디클로로메탄 15ml와 트리플루오로아세트산 8ml를 가하고 상온에서 1시간 상온 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 디에틸에테르 40ml를 가하고 교반 후 여과한다. 메탄올 20ml를 사용하여 씻고 건조시켜 목적 화합물 155mg(0.266mmol, 수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.02(2H, d), 7.46-7.26(12H, m), 7.02(2H, d), 5.13(2H, s), 5.05(2H, s), 3.86(2H, t), 3.37(2H, t), 3.34(3H, s), 2.57(2H, quin)
FAB MS(m/e)=583[M++1]
[제조예 15] 2-{3-(벤질옥시)-6-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}-2-[4-(벤질옥시)페닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 54mg(0.094mmol)을 디클로로에탄 15ml에 녹인 후벤질옥시아세트알데히드 47mg(0.32mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 64mg(0.30mmol)을 가하고 1시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 물로 20ml씩 두 번 씻고 농축한다. 관크로마토그래피(전개용액; 에틸 아세테이트: 노르말헥산=1:1)을 사용하여 정제하여 목적 화합물 59mg(0.084mmol, 수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.00(2H, d), 7.46-7.24(16H, m), 7.13(1H, s), 7.02(2H, d), 5.13(2H, s), 5.03(2H, s), 4.56(2H, s), 4.33(1H, t), 3.80(2H, t), 3.74(2H, t), 3.40(2H, t), 3.36(2H, t), 2.54(2H, quin)
FAB MS(m/e)=703[M++1]
[제조예 16] 3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드
아세트산 300ml에 염소 가스를 통과시켜 염소가스가 38.38g(0.541mol) 되게 한다. 4-히드록시벤즈알데히드 66.1g(0.541mol)을 아세트산 300ml에 녹인 후 교반하면서 위에서 만든 염소가 녹아있는 아세트산 용액을 2 시간 동안 천천히 가하고 2 시간 더 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 1L를 가하고 여과한다. 물 500ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 63.16g(0.403mol, 수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); 9.84(1H, s), 7.89(1H, s), 7.74(1H, d), 7.15(1H, d), 6.17(1H, s)
FAB MS(m/e)=157[M++1]
[제조예 17] 4-(벤질옥시)-3-클로로벤즈알데히드
제조예 16에서 얻은 화합물 63.16g(0403mol)을 N,N-디메틸포름아미드 300ml에 녹이고 칼륨카보네이트 72.4g(0.524mol)과 벤질브로마이드 53ml(0.443mol)을 가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 500ml를 가하고 여과한다. 물 200ml와 노르말헥산 100ml를 사용하여 씻고 건조시켜 목적 화합물 88.56g(0.359mol, 수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ9.84(1H, s), 7.93(1H, s), 7.71(1H, d), 7.46-7.32(5H, m), 7.07(1H, d), 5.26(3H, s)
FAB MS(m/e)=247[M++1]
[제조예 18] N-(3-{(E)-3-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-2-프로페닐}-4-히드록시-5-니트로페닐)아세트아미드
제조예 3에서 얻은 화합물 30.0g(0.126mol)을 80% 에탄올 수용액 600ml에 녹인 후 가성소다 16.3g(0.406mol)과 제조예 17에서 얻은 화합물 38.5g(0.156mol)을가하고 24시간 교반한다. 반응 완결 후 1 노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색 고체가 생성된다. 여과하고 물 400ml와 메탄올 200ml로 씻은 후 건조하여 목적 화합물 52.2g(0.112mol, 수율 89%)을 얻었다
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ12.23(1H, s), 10.24(1H, s), 8.52(1H, s), 8.21(1H, s), 8.05(1H, s), 7.79-7.34(9H, m), 5.30(2H, s), 2.08(3H, s)
FAB MS(m/e)=467[M++1]
[제조예 19] N-{2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-3-히드록시-8-니트로-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 18에서 얻은 화합물 50g(0.107mol)을 메탄올 600ml에 섞고, 10% 가성소다 수용액 104ml(0.260mol)과 30% 과산화수소수 50ml(0.441mol)을 가하고 20시간 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 1노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색의 고체가 얻어진다. 여과하고 물 350ml와 메탄올 250ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 26.2g (54.5mmol, 수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.56(1H, s), 8.78(1H, s), 8.64(1H, s), 8.23(1H, s), 7.92(1H, d), 7.49-7.37(6H, m), 7.22(1H, d), 5.23(2H, s),2.10(3H, s)
FAB MS(m/e)=481[M++1]
[제조예 20] N-{3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-8-니트로-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 19에서 얻은 화합물 24g(49.9mmol)을 디메틸포름아미드 300ml에 녹인 후 칼륨카보네이트 10.7g(77.3mmol)과 벤질브로마이드 7.35ml(61.8mmol)을 가하고 두 시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 400ml와 메탄올 100ml를 가하여 30분 교반 후 여과한다. 물 200ml와 메탄올 100ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 27.3g(47.8mmol 수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.56(1H, s), 8.78(1H, s), 8.64(1H, s), 8.23(1H, s), 7.92(1H, d), 7.49-7.29(10H, m), 7.22(1H, d), 5.23(2H, s), 5.10(2H, s), 2.10(3H, s)
FAB MS(m/e)=571[M++1]
[제조예 21] N-{8-아미노-3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 20에서 얻은 화합물 26.0g(45.5mmol)을 디클로로메탄 400ml와 에탄올 350ml에 녹인 후 철 26g(466mmol)과 진한 염산 10ml를 넣고 6 시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 철을 여과해내고 디클로로메탄 500ml를 사용하여 씻은 후 농축한다. 메탄올 200ml를 가하고 교반 후 여과하여 목적 화합물 18.3g(33.8mmol 수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.03(1H, s), 8.20(1H, s), 8.08(1H, d), 7.45-7.29(13H, s), 5.82(2H, s), 5.34(2H, s), 5.07(2H, s), 2.05(3H, s)
FAB MS(m/e)=541[M++1]
[제조예 22] N-{3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일}아세트아미드
제조예 21에서 얻은 화합물 17g(31.4mmol)을 디클로로메탄 300ml에 녹인 후 트리에틸아민 22ml(158mmol)과 3-클로로프로판설포닐 클로라이드 28g(158mmol) 그리고 N,N-디메틸아미노피리딘 100mg(0.81mmol)을 넣고 1 시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 농축한 후 N,N-디메틸포름아미드 300ml와 2 노르말 가성소다 수용액 200ml(400mmol)을 넣고 60℃정도로 가열하면서 2 시간 동안 교반한다. 반응 완결 후 물 400를 넣고 상온에서 교반하면 노란색의 고체가 얻어진다. 여과한 후 메탄올 200ml를 사용하여 씻고 건조하여 목적 화합물 18.7g(29.0mmol, 수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.53(1H, s), 8.22(1H, s), 8.07(1H, s), 8.01(1H, d), 7.48-7.24(10H, m), 7.00(1H, d), 5.22(2H, s), 5.04(2H, s), 3.89(2H, t), 3.38(2H, t), 2.61(2H, quin), 2.17(3H, s)
FAB MS(m/e)=645[M++1]
[제조예 23] 2-{6-아미노-3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 22에서 얻은 화합물 12g(18.6mmol)을 디클로로메탄 150ml와 메탄올 150ml를 사용하여 녹인 후 2N 가성소다 수용액 100ml를 가하고 1 시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 200ml를 가하고 1 노르말 염산 수용액으로 중화하면 노란색 고체가 얻어진다. 여과하고 물 200ml와 메탄올 100ml를 사용하여 씻은 후 건조시켜 목적 화합물10.4g(17.2mmol 수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.10(1H, s), 7.96(1H, d), 7.48-7.19(12H, m), 6.99(1H, d), 5.23(2H, s), 5.06(2H, s), 3.91(2H, s), 3.81(2H, t), 3.38(2H, t), 2.58(2H, quin)
FAB MS(m/e)=603[M++1]
[제조예 24] 2-{3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-6-(디메틸아미노)-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 23에서 얻은 화합물 500mg(0.829mmol)을 아세톤 70ml에 녹이고 칼륨카보네이트 300mg(2.17mmol)과 요오도메탄 5ml(80.3mmol)을 가하고 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 50ml를 넣고 교반하고 여과하고 건조하여 목적 화합물 495mg(0.784mmol, 수율 95%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.19(1H, s), 8.04(1H, d), 7.48-7.30(12H, m), 6.99(1H, d), 5.32(2H, s), 5.06(2H, s), 3.88(2H, t), 3.39(2H, t), 3.01(6H, s), 2.58(2H, quin)
FAB MS(m/e)=631[M++1]
[제조예 25] tert-부틸 아세틸[3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일]카바메이트
제조예 22에서 얻은 화합물 1.05g(1.63mmol)을 디클로로메탄 70ml에 녹인 후 디터셔리부틸록시디카보닐 394mg(1.84mmol)과 N,N-디메틸아미노피리딘 30mg (0.245mmol)을 가하고 두 시간 동안 상온 교반한다. 반응 완결 후 농축한 후 물 80ml를 가하고 교반하고 여과한다. 메탄올 20ml로 씻고 건조시켜 목적 화합물 1.15g(1.54mmol, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.12(1H, s), 7.98-7.96(2H, m), 7.58(1H, s), 7.48-7.24(10H, m), 7.00(1H, d), 5.24(2H, s), 5.11(2H, s), 3.85(2H, t), 3.39(2H, t), 2.65(3H, s), 2.60(2H, quin), 1.40(9H, s)
FAB MS(m/e)=745[M++1]
[제조예 26] tert-부틸 3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일카바메이트
제조예 25에서 얻은 화합물 1.10g(1.48mmol)을 디클로로메탄 70ml와 메탄올 70ml를 사용하여 녹이고 2노르말 가성소다 수용액 40ml(80mmol)을 가하고 1시간 동안 환류 교반한다. 반응 완결 후 농축하고 물 100ml를 가하고 1 노르말 염산 수용액으로 중화한 후 여과한다. 물 50ml와 메탄올 20ml를 사용하여 씻고 건조시켜 목적 화합물 980mg(1.39mmol, 수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.19(1H, s), 8.00-7.98(2H, m), 7.48-7.24(11H, m), 6.99(1H, d), 5.24(2H, s), 5.07(2H, s), 3.86(2H, t), 3.39(2H, t), 2.60(2H, quin), 1.40(9H, s)
FAB MS(m/e)=703[M++1]
[제조예 27] tert-부틸 3-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐]-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일(메틸)카바메이트
제조예 26에서 얻은 화합물 900mg(1.28 mmol)을 테트라히드로퓨란 80ml에 녹인 후 소듐하이드라이드 102mg(60%, 2.56mmol)과 요오도메탄 3ml(48.2mmol)을 가하고 1 시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 완결 후 메탄올 10ml를 가하고 농축한다. 물 50ml를 가하고 교반 후 여과하고 건조시켜 목적 화합물 870mg(1.21mmol, 수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.15(1H, s), 8.02-7.99(2H, m), 7.49-7.24(11H, m), 7.00(1H, d), 5.24(2H, s), 5.08(2H, s), 3.85(2H, t), 3.40(2H, t), 3.34(3H, s), 2.60(2H, quin), 1.40(9H, s)
FAB MS(m/e)=717[M++1]
[제조예 28] tert-부틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일(메틸)카바메이트
제조예 27에서 얻은 화합물 800mg(1.11mmol)을 10% 메탄올/디클로로메탄 용액 50ml에 녹이고 10% 팔라듐/카본 50mg을 가하고 대기압하에서 수소반응 하였다. 반응 완결 후 팔라듐/카본을 여과해낸 후 농축하였다. 디클로로메탄 50ml를 넣고 교반 후 여과하여 목적 화합물 420mg(0.782mmol, 수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.30(1H, s), 8.07(1H, d), 7.88(1H, s), 7.81(1H, s), 7.08(1H, s), 3.89(2H, t), 3.50(2H, t), 3.16(3H, s), 2.54(2H, quin), 1.42(9H, s)
FAB MS(m/e)=537[M++1]
[실시예 1] 2-[6-아미노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 3.0g(5.28mmol)을 메탄올 200ml와 디클로로메탄 100ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 200mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 50ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 1.85g(4.76mmol, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.05(1H, s), 9.11(1H, s), 8.06(2H, d), 7.18(1H, s), 6.94(1H, s), 6.90(2H, s), 6.12(2H, s), 3.84(2H, t), 3.49(2H, t), 2.51(2H, quin)
FAB MS(m/e)=389[M++1]
[실시예 2] 2-[6-(디메틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 200mg(0.352mmol)을 메탄올 30ml와 디클로로메탄 30ml에 녹인 후 포르말린 1.0ml(13.3mmol)와 10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 102mg(0.244mmol, 수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); 10.07(1H, s), 9.18(1H, s), 8.10(2H, d), 7.30(1H, s), 7.09(1H, s), 7.92(2H, d), 3.89(2H, t), 3.50(2H, t), 3.00(6H, s), 2.50(2H, quin)
FAB MS(m/e)=417[M++1]
[실시예 3] 2-[6-(디에틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 100mg(0.176mmol)을 에탄올 20ml와 디클로로메탄 20ml에 녹인 후 아세트알데히드 0.5ml(8.94mmol)와 10% 팔라듐/카본 20mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 세 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 20ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 51mg(0.115mmol, 수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.00(2H, d), 7.45(1H, s), 7.19(1H, s), 7.04(2H, d), 3.86(2H, t), 3.43(4H, q), 3.37(2H, t), 2.56(2H, quin), 1.20(6H, t)
FAB MS(m/e)=445[M++1]
[실시예 4] 2-[6-(벤질아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 150mg(0.264mmol)을 메탄올 30ml와 디클로로메탄 30ml에 녹인 후 벤즈알데히드 1.0ml(9.83mmol)와 10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 84mg(0.175mmol, 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.08(1H, s), 9.05(1H, s), 8.05(2H, d), 7.40-7.15(6H, m), 6.93(1H, s), 6.90(2H, d), 6.77(1H, t), 4.35(2H, d), 3.83(2H, t), 3.42(2H, t), 2.62(2H, quin)
FAB MS(m/e)=479[M++1]
[실시예 5] 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-6-(4-피페리디닐아미노)-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 350mg(0.615mmol)을 메탄올 50ml와 디클로로메탄 50ml에 녹인 후 1-터셔리부톡시-4-피페리돈 500mg(2.5mmol)와 아세트산 0.1ml, 그리고 10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 네 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 다시 디클로로메탄 20ml와 트리플루오로아세트산 10ml를 넣고 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 완결 후 디에틸에테르 30ml를 넣고 교반 후 여과하고 디클로로메탄 20ml로 씻고 건조하여 목적 화합물 121mg(0.256mmol, 수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.05(2H, d), 7.19(1H, s), 6.96(1H, s), 6.90(2H, d), 6.08(1H, d), 3.83(2H, t), 3.48(2H, t), 3.36-3.31(3H, m),2.98(2H, q), 2.62(2H, quin), 1.90(2H, q), 1.29(2H, q)
FAB MS(m/e)=472[M++1]
[실시예 6] 2-[6-(시클로헥실아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 9에서 얻은 화합물 200mg(0.352mmol)을 메탄올 30ml와 디클로로메탄 30ml에 녹인 후 시클로헥사논 1.0ml(9.65mmol)와 아세트산 0.1ml 그리고10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 7 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 관크로마토그래피로(전개용액; 메탄올:디클로로메탄=9:1) 분리하여 목적 화합물 77mg(0.163mmol, 수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.07(1H, s), 9.09(1H, s), 8.05(2H, d), 7.18(1H, s), 6.94-6.90(3H, m), 6.04(1H, d), 3.85(2H, t), 3.48(2H, t), 3.32(1H, quin), 2.52(2H, quin), 1.97(2H, q), 1.75(2H, q), 1.38-1.18(6H, m)
FAB MS(m/e)=471[M++1]
[실시예 7] 2-[6-아닐리노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 10에서 얻은 화합물 70mg(0.108mmol)을 메탄올 10ml와 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 15mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 20ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 43mg(0.093mmol, 수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ8.06(1H, s), 7.78(2H, d), 7.25-7.02(5H, m), 6.82-6.80(3H, m), 3.82(2H, t), 3.51(2H, t), 2.50(2H, quin)
FAB MS(m/e)=465 [M++1]
[실시예 8] 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 14에서 얻은 화합물 85mg(0.146mmol)을 메탄올 15ml와 디클로로메탄 15ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 20mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 20ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 48mg(0.119mmol, 수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.02(1H, s), 9.20(1H, s), 8.12(2H, d), 7.31(1H, s), 7.07(1H, s), 7.91(2H, d), 6.18(1H, q), 3.88(2H, t), 3.51(2H, t), 3.00(3H, s), 2.50(2H, quin)
FAB MS(m/e)=403[M++1]
[실시예 9] 2-{3-히드록시-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 15에서 얻은 화합물 50mg(0.0711mmol)을 메탄올 10ml와 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 포르말린 0.5ml와 10% 팔라듐/카본 10mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 20ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 21mg(0.0470mmol, 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ8.18(2H, d), 7.38(1H, s), 7.26(1H, s), 6.91(2H,d), 3.92(2H, t), 3.76(2H, t), 3.55(2H, t), 3.47(2H, t), 3.08(3H, s), 2.63(2H, quin)
FAB MS(m/e)=447[M++1]
[실시예 10] N-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세트아미드
제조예 22에서 얻은 화합물 100mg(0.155mmol)을 메탄올 4ml와 디클로로메탄 36ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 58mg(0.124mmol, 수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ11.03(1H, s), 10.59(1H, s), 10.07(1H, s), 8.23(1H, s), 7.99(1H, d), 7.20(1H, s), 7.05(1H, d), 6.92(1H, s), 3.82(2H, t), 3.39(2H, t), 2.43(2H, quin), 2.12(3H, s)
FAB MS(m/e)=465[M++1]
[실시예 11] 2-[6-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 23에서 얻은 화합물 100mg(0.166mmol)을 메탄올 4ml와 디클로로메탄 36ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 30mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 30ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 62mg(0.146mmol, 수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); δ10.90(1H, s), 9.37(1H, s), 8.23(1H, s), 8.05(1H, d), 7.14-7.11(3H, m), 5.60(2H, s), 3.81(2H, t), 3.48(2H, t), 2.49(2H, quin)
FAB MS(m/e)=423[M++1]
[실시예 12] 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(디메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 24에서 얻은 화합물 450mg(0.713mmol)을 메탄올 10ml와 디클로로메탄90ml에 녹인 후 10% 팔라듐/카본 60mg을 넣고 풍선으로 수소반응 하였다. 두 시간 교반하여 반응이 완결된 후 팔라듐/카본을 여과해 버린 후 농축하였다. 디클로로메탄 80ml를 넣고 교반한 후 여과하여 목적 화합물 285mg(0.632mmol, 수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ8.33(1H, s), 8.13(1H, d), 7.38(1H, s), 7.27(1H, s), 7.01(1H, d), 3.92(2H, t), 3.64(2H, t), 3.05(6H, s), 2.65(2H, quin)
FAB MS(m/e)=451[M++1]
[실시예 13] 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온
제조예 28에서 얻은 화합물 410mg(0.764mmol)을 디클로로메탄 15ml와 트리플루오로아세트산 10ml에 녹인 후 상온에서 두 시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 디에틸에테르30ml를 넣고 교반한 후 여과하고 디클로로메탄 30ml로 씻어주고 건조시켜 목적 화합물 323mg(0.739mmol, 수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, ppm); 8.20(1H, s), 7.99(1H, d), 7.16(1H, s), 7.02(1H, d), 6.90(1H, s), 6.20(1H, q), 3.90(2H, t), 3.38(2H, t), 2.99(3H, d), 2.52(2H,quin)
FAB MS(m/e)=437[M++1]
실험예 1) CDK2 와 CDK4 의 억제활성
CDK2,4의 효소활성 억제효과의 분석은 Kitagawa 및 Carson (Kitagawa, M. et al.; Oncogene, 9: 2549, 1994; Carlson, B. A. et al.; Cancer Research 56: 2473, 1996) 의 방법에 따라 수행되었다. 활성화된 CDK2 효소는 히스티딘으로 표지된 인체 CDK2 단백질과 Cyclin A 단백질의 결합체로 발현 정제하여 사용하였고, His-CDK2 유전자를 발현하는 배큐로바이러스(baculovirus)와 사이클린(cyclin) A유전자를 발현하는 배큐로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포로부터 정제된, 단위 활성 14 nmole/min/mg, ATP 에 대한 Km 이 22 uM 의 활성효소를 사용하였다. 활성화된 CDK4 효소는 GST(Glutathion-S-transferase) 와 연결한 인체 CDK4 단백질과 CyclinD1 단백질의 결합체로 곤충 세포에서 발현 정제하였으며, 단위활성 57 nmole/min/mg, ATP 에 대한 Km 이 940 uM 의 활성 효소를 사용하였다. 두효소의 기질은 인체 Rb 단백질의 기질 특이성이 있는 C 말단 부위 단백질을 정제 사용하였고, 농도별로 희석한 화합물, 적당량의 CDK2/사이클린 A 또는 CDK4/사이클린 D1와 기질 단백질 존재하에 비포화 농도의 [gamma-32P labeled] ATP를 넣고 반응한 후 기질을 분리하여 기질에 포함된 방사성활성을 측정하였다.
이상 설명한 방법에 따라 CDK2 와 CDK4 에 대해 측정된 본 발명에 따른 저해제의 각 효소활성 저해능력을 IC50 값으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1에 나타난 바와 같다.
[표 1]
CDK2와 CDK4의 억제활성
실험예 2) 급성독성 시험
실시예 12 및 13 으로부터 얻은 화합물의 급성 경구 독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 1kg 당 10 ml의 투여량으로 경구 투여 하였다. 경구 투여후 치사율 및 7 일 동안의 증상을 관측하고 리츠필드-윌콕손 (Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치 (LD50, mg/kg) 를 계산하고 그 결과를 표 2 에 나타 내었다.
[표 2]
시험 화합물 LD50 (mg/kg)
실시예 12 3,000
실시예 13 3,000

Claims (4)

  1. 다음 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
    X는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1. 2-[6-아미노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8- 일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    2. 2-[6-(디메틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    3. 2-[6-(디에틸아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    4. 2-[6-(벤질아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    5. 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-6-(4-피페리디닐아미노)-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    6. 2-[6-(시클로헥실아미노)-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    7. 2-[6-아닐리노-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    8. 2-[3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    9. 2-{3-히드록시-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-2-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-8-일}-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    10. N-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-8-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-6-일]아세트아미드,
    11. 2-[6-아미노-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-3-히드록시-4-옥소-4H- 크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온,
    12. 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(디메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온, 및
    13. 2-[2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-6-(메틸아미노)-3-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1λ6-이소티아졸리딘-1,1-디온로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 함유하는 항암제 조성물.
  4. 다음 화학식 2의 화합물(파라아니시딘)을 아실화시켜 다음 화학식 3의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알루미늄 클로라이드의 존재하에 아실화시켜 다음 화학식 4의 화합물을 얻고, 이 화합물을 니트로화하여 다음 화학식 5의 화합물을 얻고, 이 화합물과 다음 화학식 6의 벤즈알데히드를 반응시켜 다음 화학식 7의 화합물을 얻고, 이 화합물에 폐환반응을 수행하여 다음 화학식 8의 화합물을 얻고, 히드록실기를 보호하여 다음 화학식 9의 화합물을 얻고, 이 화합물을 아민화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻고, 이 화합물을 3-클로로프로판설포닐 클로라이드와 반응시켜 다음 화학식 11의 화합물을 얻고, 이 화합물을 탈보호하여 R1 또는 R2가 아세틸인 화학식 1의 화합물을 얻거나, 또는 화학식 11의 화합물을 바로 가수분해하거나 아민기를 보호한후 가수분해하고, 아민기에 치환반응을 수행하여 다음 화학식 16의 화합물을 얻고, 이 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하여, 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    [화학식 9]
    [화학식 10]
    [화학식 11]
    [화학식 16]
    상기식에서,
    R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 아세틸, 벤질, 페닐, 또는 피페리디닐 그룹이며,
    X는 수소 또는 할로겐을 나타내고,
    bn은 벤질을 나타낸다.
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