KR19990069876A - 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 - Google Patents

4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990069876A
KR19990069876A KR1019980004399A KR19980004399A KR19990069876A KR 19990069876 A KR19990069876 A KR 19990069876A KR 1019980004399 A KR1019980004399 A KR 1019980004399A KR 19980004399 A KR19980004399 A KR 19980004399A KR 19990069876 A KR19990069876 A KR 19990069876A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
quinolin
dihydroxy
pyridin
formula
Prior art date
Application number
KR1019980004399A
Other languages
English (en)
Inventor
홍창용
김영관
김인철
김상웅
양범석
Original Assignee
성재갑
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성재갑, 주식회사 엘지화학 filed Critical 성재갑
Priority to KR1019980004399A priority Critical patent/KR19990069876A/ko
Publication of KR19990069876A publication Critical patent/KR19990069876A/ko

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 4-퀴놀론 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제(cyclin-dependent kinases: CDKs) 저해제 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 CDKs 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 알킬, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤질 또는 피리딜메틸 그룹,
또는 알킬아실, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤조일 또는 피리딜카르보닐 그룹,
또는 하기 구조식으로 표시되는 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐 그룹을 나타내며,
R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타낸다.

Description

4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 4-퀴놀론 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제(cyclin-dependent kinases: CDKs) 저해제 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 CDKs 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, 알킬, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤질 또는 피리딜메틸 그룹,
또는 알킬아실, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤조일 또는 피리딜카르보닐 그룹,
또는 하기 구조식으로 표시되는 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐 그룹을 나타내며,
R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타낸다.
세포분열 과정에 대한 분자수준에서의 본격적인 연구는 1980 년대 후반에 개구리 난모세포(oocyte)의 분열에 대한 연구, 효모의 여러 세포성장이나 방사선 돌연변이체(radiation mutant)의 특정화, 및 종양억제인자(tumor suppressor)인 Rb 의 연구를 통하여 활발해지기 시작하였다. 1990 년대에 들어 더욱 자세히 밝혀지기 시작한 세포분열조절 기작에 따르면, 작은 세포성장 조절인자가 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화, 세포소멸(apoptosis) 등을 중심적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이 연구의 결과들은 이미 여러 질병의 병리학적 현상들을 좀더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주게 되었다. 그 대표적인 예가 암 이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장 조절이 그 기능을 상실할 때가 많이 발견되었다. 암세포들을 분석한 결과, 세포성장 조절인자의 활성이 정상과 다른 경우가 많이 나타났고, 특히 이 중에는 암 병리학에 있어서 가장 문제가 되고 있는 침습(invasion)/전이(metastasis)와 깊은 상관관계를 보여 주는 경우도 있다. 또한, 형질전환 동물을 이용하여 세포성장을 조절하는 요소들의 과발현(overexpression) 또는 녹-아웃(knock-out)을 유도하면 이들 실험동물에 암이 유발된다는 사실로 부터도 비정상적인 세포주기조절(cell cycle deregulation)이 암을 유발하는 직접적인 요인이 된다는 것이 입증되고 있다.
세포성장 과정은 여타 모든 생물학적인 조절과 마찬가지로 정방향조절(positive regulation)과 역방향조절(negative regulation)을 받고 있다. 현재까지 알려진 세포주기조절의 주골격은 사이클린-의존 키나아제 활성에 의해서 그 진행이 결정되며, 이 키나아제 활성은 세포가 처한 환경에 따라 정방향 또는 역방향 조절을 받게 된다. 많은 암세포나 발암기전의 연구결과 이 정방향 또는 역방향 조절에 문제가 발생되는 경우가 많이 발견되었다. 즉 필요 이상의 지나친 정방향 효과(positive effect) 또는 역방향조절의 상실, 및 이에 의해 세포성장 조절에서 중요한 면인 적절한 조절이 어긋나는 것이 암세포에서 문제점으로 지적되었다.
포유류에 존재하는 대표적인 사이클린-의존 키나아제는 크게 3 가지로 분류될 수 있다. 첫째는 세포주기의 미드(mid)-G1 상(phase)에서 활성이 있는 CDK4 (사이클린-의존 키나아제 4)이고, 둘째는 미드-G1 과 S 상에서 활성이 있는 CDK2, 및 G2-M 상 키나아제인 CDC2(CDK1) 이다. 이중 CDK4 와 CDK2 는 G1-S 세포주기 첵크포인트(check point)에 의해서 그 활성이 조절되며, CDC2 는 G2-M 체크포인트에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포들에서 CDK4 와 CDK2, 및 CDC2(CDK1)의 조절기작에 이상이 나타나고 있으며, 실제로 형질전환 동물에서 이들을 인위적으로 비정상적인 상태로 유도하면 암이 유발되는 것으로 입증되고 있다. 이는 여러 사이클린-의존 키나아제 중 CDK4 와 CDK2 및 CDC2(CDK1)가 항암제로서 가장 유망한 표적(target)임을 증명한다고 하겠다.
먼저 CDK4 의 경우를 좀더 자세하게 설명하면, CDK4 활성의 비정상적 조절과 암 유발과의 연관은 여러 암 조직에서 잘 나타나고 있다. 여러 암에서 p16, p15 의 결실(deletion)이 보고되었고, 특히 사이클린 D1 의 과발현은 여러 암에서 나타나는데 특히 유방암이 전이성질을 띠는 것과 잘 연관되어 있는 것으로 나타나고 있다. 이는 비정상적으로 조절된 CDK4 활성이 암세포의 악성표현형(malignant phenotype)의 요인이 될 가능성을 제시해 주고 있다. p16 녹-아웃 마우스가 p53 녹-아웃 마우스 만큼이나 암을 잘 발생한다고 보고된 것은 p16 의 CDK4 기능 조절의 상실이 암의 원인이 되는 것을 입증하는 것이라고 볼 수 있다. ras 나 src 등을 과발현시킨 NIH 3T3 세포에서는 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16 이나 p21 을 ras 로 형질전환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 바뀌는 것이 관찰되었다. 위에 열거된 실험적 증거들은 CDK4 활성의 비정상적인 조절이 암을 유도하는 원인이 됨은 분명한 사실이라는 것을 입증한다고 여겨지고, 더 나아가 암세포의 표현형을 유지하게 하는 역할을 하고 있을 가능성을 보여 준다고 하겠다. 따라서 CDK4 의 저해제는 항암효과를 보일 가능성이 매우 높다고 생각된다.
다음으로 CDK2 의 경우는 일부 유방암에서 사이클린 E 의 과발현이 관찰되었고 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 사이클린 E 의 과발현이 낮은 혈장조건에서 세포의 소멸을 저해하며, 고정-의존성 성장(anchorage -independent growth)을 유발하는 것으로 제안되었다. MMTV 프로모터(promoter)를 이용한 CDK2 과발현성 형질전환 동물에서는 흉부상피세포의 과증식, 신생물형성이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정, 또는 그것의 유지에 관여됨을 강하게 시사하며, CDK2 저해제가 항암제로서 높은 이용가능성이 있음을 증명한다고 할 수 있다.
이밖에도 CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등도 세포분열 과정의 각 단계에서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 속속 밝혀지고 있으며, 같은 사이클린-의존 키나아제(CDKs)의 부류로 구분되고 있다. 또한, 사이클린의 부류에는 위에서 언급했던 사이클린 D1 이나 사이클린 E 이외에 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 및 사이클린 G 도 포함된다.
이렇게 축적된 연구결과들을 바탕으로 하여 항암제의 좋은 표적으로서 이들 사이클린-의존 키나아제(CDKs)들을 효과적으로 억제하는 저해제를 개발하고자 하는 연구가 최근에 와서 이루어지기 시작하였다.
지금까지 효과적인 CDKs 저해제로서 개발된 대표적인 화합물로는 하기 화학식 10 의 플라보피리돌[Flavopiridol; 유럽특허 제 0,241,003 호(1987) 및 제 0,366,061 호(1990)]을 들 수 있다.
그 다음으로 하기 화학식 11 로 표시되는 퓨린 구조를 갖는 CDKs 저해제가 최근에 보고되었다(참조: WO 97/16447).
상기한 바와 같이 지금까지 몇가지 CDKs 저해제가 개발되었지만, 아직까지 충분히 만족스러운 화합물은 개발되지 못하였다.
이에 본 발명자들은 이들 CDKs 효소들의 저해제에 대하여 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 지금까지 알려진 CDKs 저해제들의 구조와는 전혀 다른 구조를 가지는 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이 CDKs 효소들을 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 사이클린-의존 키나아제 저해제(CDKs 저해제) 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 여기서 CDKs 란 CDK2, CDK4 및 CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 모두 포함하며, 사이클린도 사이클린 D1 과 사이클린 E 및 사이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G 를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기한 신규의 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물을 활성성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 화학식 1 의 4-퀴놀론 구조를 갖는 신규한 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, 알킬, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤질 또는 피리딜메틸 그룹,
또는 알킬아실, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤조일 또는 피리딜카르보닐 그룹,
또는 하기 구조식으로 표시되는 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐 그룹을 나타내며,
R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R1이 수소, 벤질, 피리딜메틸, 벤조일, 피리딜카르보닐, 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐을 나타내고, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 할로겐을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, 벤질, 피리딜메틸, 벤조일 또는 페닐설포닐을 나타내고, R2, R3및 R6가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 요오도를 나타내고, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 클로로를 나타내는 화학식 1 의 화합물이다.
본 발명에 따르는 대표적인 화학식 1 의 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
1. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
2. 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
3. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
4. 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-8-요오도-1H-퀴놀린-4-온
5. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
6. 1-벤질-2-페닐-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
7. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
8. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
9. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
10. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
11. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
12. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
13. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
14. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
15. 2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
16. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
17. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
18. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
19. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
20. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
21. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
22. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
23. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
24. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
25.1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
26. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
27. 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-요오도-1H-퀴놀린-4-온
28. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
29. 1-벤질-2-페닐-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
30. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
31. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
32. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
33. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
34. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
35. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
36. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
37. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
38. 2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
39. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
40. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온
41. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
42. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
43. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온
44. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
45. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
46. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온
47. 1-벤조일-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
48. 1-벤조일-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온
49. 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-페닐설포닐-1H-퀴놀린-4-온
50. 2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-페닐설포닐-1H-퀴놀린-4-온
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한 본 발명에는 화학식 1 의 화합물의 알콜레이트와 같은 용매화물 및 수화물도 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 또한 치환체의 종류에 따라 비대칭탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성체로서 존재할수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 1 의 화합물은 화학식 2 의 화합물을 화학식 3 의 화합물과 환원적 아민화 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 수득하고, 화학식 4 의 화합물을 화학식 5 의 화합물과 알돌 축합반응시켜 화학식 6 의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 6 의 화합물을 폐환시켜 화학식 7 의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 7 의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 상기 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법은 하기 반응식 1 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 우선 화학식 2 의 화합물을 R1구조를 갖는 화학식 3 의 알데히드와 환원적 아민화 반응시킴으로써 화학식 4 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 환원제의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 환원제의 예로는 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 나트륨아세톡시보로하이드라이드 등이 포함되며, 가장 바람직하게는 나트륨보로하이드라이드의 존재하에서 반응을 수행한다.
본 반응은 또한 용매의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 노르말프로판올, 이소프로판올 등의 알콜용매를 사용하며, 특히 메탄올의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응에서 생성된 화학식 4 의 화합물은 계속해서 R4및 R5그룹을 갖는 화학식 5 의 알데히드 화합물과 알돌축합반응시켜 화학식 6 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 염기의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화바륨 등이 포함될 수 있으며, 특히 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 반응을 수행한다. 반응은 또한 용매의 존재하에서 수행하는데, 이러한 목적으로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜용매, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매를 단독으로 사용하거나 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있으며, 특히 에탄올 수용액의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
생성된 화학식 6 의 화합물은 폐환시켜 화학식 7 의 화합물을 생성시킨다. 이 폐환반응은 화학식 6 의 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)중에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 이 반응에서 생성된 화학식 7 의 화합물은 계속해서 산화시켜 최종적으로 목적하는 화학식 1 의 화합물을 생성시킨다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 산화제의 예로는 요오도벤젠디아세테이트, 디클로로디시아노퀴논(DDQ), 요오도벤젠하이드록사이드-o-토실레이트, 중크롬산칼륨 등이 포함되며, 바람직하게는 요오도벤젠디아세테이트[IPh(OAc)2]를 사용하여 산화반응을 수행한다.
이 반응은 또한 염기의 존재하에 용매중에서 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화바륨 등이 포함되며, 가장 바람직하게는 수산화나트륨을 사용한다. 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜용매, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 사용하며, 특히 메탄올의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 언급한 바와 같은 본 발명의 방법을 화학식 2 의 화합물로서 2-아미노-4,5-디메톡시-아세토페논을 사용하고 화학식 5 의 화합물로서 2-클로로벤즈알데히드를 사용하여 예를들어 나타내면 하기 반응식 2 로 나타낼 수 있다.
상기식에서, R1은 상기 정의한 바와 같다.
또한 R6가 퀴놀론 핵의 8-위치에서 요오도를 나타내는 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 1a 의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는 화학식 6a 의 화합물을 요오드와 반응시킴으로써 직접 목적하는 화학식 1a 의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 3 으로 나타낼 수 있다.
상기한 반응은 화학식 6a 의 화합물을 용매중에서 요오드와 함께 가열함으로써 수행된다. 이 반응에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등을 사용하고, 가장 바람직하게는 디메틸설폭사이드를 사용하여 반응을 수행한다.
이 반응을 화학식 6a 의 화합물로서 1-(2-벤질아미노-4,5-디메톡시-페닐)-3- (2-클로로페닐)프로펜온을 사용하여 수행하는 경우에 그 반응과정은 다음 반응식 4 로 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법들에 의해 화학식 1 의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, R2및 R3가 각각 메톡시를 나타내는 화학식 1 의 화합물은 트리플루오로아세트산 용매의 존재하에서 브롬산과 반응시키거나, 보론트리브로마이드와 반응시킴으로써 탈메틸화시켜 R2및 R3가 각각 하이드록시인 화학식 1 의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응을 예를들어 나타내면 다음 반응식 5 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식에서, R1및 R6는 각각 상기 정의한 바와 같다.
본 반응에서 반응물의 사용량, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건은 특정의 반응물질에 따라 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 0oC 내지 100oC 에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기의 반응에서 생성된 화학식 1 의 유리화합물은 당해 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상술한 바와 같은 염으로 전환시킬 수 있다.
상기한 본 발명에 따르는 방법에서 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같이 CDKs 저해작용을 가지고 있어 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1 의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
제조예 1 : 1-(2-벤질아미노-4,5-디메톡시-페닐)-에탄온의 합성
2-아미노-4,5-디메톡시-아세토페논 0.3g(1.54 밀리몰)을 메탄올 10㎖ 에 용해시키고 벤즈알데히드 0.24g(1.5 몰당량)을 가한 다음 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨보로하이드라이드(NaBH4) 0.12g(2 몰당량)을 가하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 농축시키고, 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 농축시킨 다음, 물을 가하여 생성물을 고화시키고 여과하였다. 여과된 고체를 모아 물 및 에틸에테르로 연속해서 세척하여정제된 표제화합물 0.35g(수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.2(1H, bs), 7.05~6.9(6H, m), 5.78(1H, s), 4.15(2H, d), 3.57(3H, s), 3.45(3H, s), 2.22(3H, s)
FAB MS(m/e): 286 [M++H]+
제조예 2 : 1-{4,5-디메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-에탄온의 합성
2-아미노-4,5-디메톡시-아세토페논 0.3g(1.54 밀리몰)과 피리딘-3-카복스알데히드 0.25g(1.5 몰당량)을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.34g(수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.5(1H, bs), 8.6(2H, m), 7.68(1H, m), 7.25(1H, m), 7.2(1H, s), 6.0(1H, s), 4.5(2H, d), 3.85(3H, s), 3.75(3H, s), 2.53(3H, s)
FAB MS(m/e): 287 [M++H]+
제조예 3 : 1-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-프로펜온의 합성
2-아미노-4,5-디메톡시-아세토페논 0.5g(0.25 밀리몰)을 80% 에탄올 수용액 30㎖ 에 용해시키고, 2-클로로벤즈알데히드 0.54g(1.5 몰당량) 및 수산화나트륨0.15g(1.5 몰당량)을 가한 다음, 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액에 물 10㎖ 를 가하고 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 물 및 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 정제된 표제화합물 0.6g(수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 8.08(1H, d), 7.72(1H, d), 7.5~7.2(5H, m), 6.4(2H, bs), 6.05(1H, s), 3.9(3H, s), 3.85(3H, s)
FAB MS(m/e): 318 [M++H]+
제조예 4 : 1-(2-벤질아미노-4,5-디메톡시-페닐)-3-(2-클로로-페닐)-프로펜온의 합성
제조예 1 에서 제조된 화합물 0.1g(0.35 밀리몰) 및 2-클로로벤즈알데히드 74㎎(1.5 몰당량)을 사용하여 제조예 3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 117㎎(수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.75(1H, bs), 7.98(1H, d), 7.6(1H, m), 7.4(1H, d), 7.3~7.1(9H, m), 6.0(1H, s), 4.4(2H, d), 3.73(3H, s), 3.65(3H, s)
FAB MS(m/e): 408 [M++H]+
제조예 5 : 3-(2-클로로-페닐)-1-{4,5-디메톡시-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐} -프로펜온의 합성
제조예 2 에서 제조된 화합물 0.2g(0.7 밀리몰) 및 2-클로로벤즈알데히드0.15g(1.5 몰당량)을 사용하여 제조예 3 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 205㎎(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.2(1H, bs), 8.95~8.8(2H, m), 8.3(1H,d), 7.95(2H, m), 7.48(1H, s), 7.46(3H, m), 7.2(2H, m), 6.0(1H, s), 4.4(2H, d), 3.75(3H, s), 3.62(3H, s)
FAB MS(m/e): 409 [M++H]+
제조예 6: 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 3 에서 제조된 화합물 200㎎(0.63 밀리몰)을 트리플루오로아세트산(CF3COOH) 20㎖ 에 용해시키거 2 시간 동안 가열환류시켰다. 반응용액을 감압증류하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석한 다음 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제화합물 200㎎(수율: 정량적)을 수득하였다. 생성물은 다른 정제과정을 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 7.69(1H, m), 7.4(1H, m), 7.33(1H, s), 7.3(2H, m), 6.2(1H, s), 5.2(1H, m), 3.88(3H, s), 3.86(3H, s), 2.9~2.7(2H, m)
FAB MS(m/e): 318 [M++H]+
제조예 7 : 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 4 에서 제조된 화합물 0.1g(0.25 밀리몰)을 사용하여 제조예 6 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 0.25g(수율: 정량적)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 7.4~7.1(10H, m), 6.16(1H, s), 5.25(1H, m), 4.65~4.2 (2H, dd), 3.83(3H, s), 3.72(3H, s), 3.3~3.0(2H, m)
FAB MS(m/e): 408 [M++H]+
제조예 8 : 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시-1-피리딘-3-일메틸-2,3-디히드로-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 5 에서 제조된 화합물 0.1g(0.25 밀리몰)을 사용하여 제조예 6 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 90㎎(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.02(1H, s), 8.90(1H, d), 8.4(1H, d), 7.95(1H, m), 7.48(1H, s), 7.46(2H, m), 7.2(2H, m), 6.0(1H, s), 5.3(1H, t), 4.9~4.4(2H, dd), 3.9(3H, s), 3.8(3H, s), 3.23(2H, m)
FAB MS(m/e): 409 [M++H]+
제조예 9 : 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시-1H-퀴놀린-4-온 의 합성
제조예 6 에서 제조된 화합물 100㎎(0.32 밀리몰)을 메탄올 5㎖ 에 용해시키고, 요오도벤젠디아세테이트[IPh(OAc)2] 203㎎(2 몰당량) 및 수산화나트륨 25㎎(2 몰당량)을 가하여 4 시간 동안 가열환류시켰다. 반응용액을 농축시키고 잔류물을 판크로마토그라피(회수용 TLC)(전개액: 디클로로메탄/메탄올, 9/1 부피비)에 의해 정제하여 표제화합물 65㎎(수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 9.6(1H, bs), 7.6(1H, s), 7.4~7.2(4H, m), 6.85(1H, s), 6.15(1H, s), 3.95(6H, s)
FAB MS(m/e): 316 [M++H]+
제조예 10 : 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시 -1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 7 에서 제조된 화합물 0.1g(0.25 밀리몰)을 사용하여 제조예 9 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 40㎎(수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 7.89(1H, s), 7.55~7.0(9H, m), 6.7(1H, s), 6.3(1H, s), 5.2(2H, dd), 4.0(3H, s), 3.7(3H, s)
FAB MS(m/e): 406 [M++H]+
제조예 11 : 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디메톡시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 8 에서 제조된 화합물 0.1g(0.25 밀리몰)을 사용하여 제조예 9 와 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 40㎎(수율 40%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 8.5~8.3(3H, m), 7.9(1H, s), 7.5~7.2(5H, m), 6.65(1H, s), 6.2(1H, s), 5.23(2H, dd), 4.1(3H, s), 3.7(3H, s)
FAB MS(m/e): 407 [M++H]+
제조예 12 : 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-8-요오도-6,7-디메톡시-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 4 에서 제조된 화합물 50㎎(0.12 밀리몰)을 디메틸설폭사이드(DMSO) 0.5㎖ 에 용해시키고 요오드(I2) 31㎎(1 몰당량)을 가하여 1 시간 동안 가열환류시켰다. 반응이 완결된 후에, 반응용액을 상온으로 냉각시키고 물 2㎖ 로 희석하여 고체를 생성시킨후, 원심분리하여 고체를 분리시켰다. 분리된 고체를 판크로마토그라피(회수용 TLC)(전개액: 디클로로메탄/메탄올, 9/1 부피비)시켜 정제하여 표제화합물 29㎎(수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ppm): 7.9(1H, s), 7.5(1H, m), 7.4(1H, m), 7.3~7.15(5H, m), 6.95(2H, m), 6.68(1H, s), 5.4~5.1(2H, dd), 4.0(3H, s), 3.66(3H, s), 2.21(3H, s)
FAB MS(m/e): 532 [M++H]+
실시예 1 : 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온 의 합성
제조예 9 에서 제조된 화합물 50㎎(0.16 밀리몰)을 브롬산 수용액(HBr) 1㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.5㎖ 에 용해시키고 4 시간 동안 가열환류시켰다. 반응용액을 진공하에서 감압증류하여 용매를 제거하고, 묽은 염산(1N HCl)으로 중화시킨 후, 판크로마토그라피(회수용 TLC)(전개액: 디클로로메탄/메탄올, 4/1 부피비)시켜 정제된 표제화합물 15㎎(수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm): 7.6~7.4(5H, m), 7.0(1H, m), 6.2(1H, s)
FAB MS(m/e): 288 [M++H]+
실시예 2 : 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 10 에서 제조된 화합물 20㎎(4.9×10-5몰)을 디크로로메탄 1㎖ 에 용해시키고 보론트리브로마이드(BBr3) 1M 용액을 0.19㎖(4 몰당량)을 가하여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메탄올 3㎖ 를 가하고 반응혼합물을 10 분간 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 판크로마토그라피(회수용 TLC)(전개액: 디클로로메탄/메탄올, 4/1 부피비)시켜 정제하여 표제화합물 13㎎(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm): 7.62(1H, s), 7.5~6.9(10H, m), 6.1(1H, s), 5.45~5.0 (2H, dd)
FAB MS(m/e): 378 [M++H]+
실시예 3 : 2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-피리딘-3-일메틸-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 11 에서 제조된 화합물 20㎎(4.9×10-5몰)을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 반응을 수행하여 표제화합물 11㎎(수율 62%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm): 8.5~8.1(3H, m), 7.65~7.3(6H, m), 6.9(1H, s), 6.12 (1H, s), 5.3(2H, dd)
FAB MS(m/e): 379 [M++H]+
실시예 4 : 1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-8-요오드-1H-퀴놀린-4-온의 합성
제조예 12 에서 제조된 화합물 5㎎(9.4×10-6몰)을 디클로로메탄 0.5㎖ 에 용해시키고 보론트리브로마이드(BBr3) 1M 용액 36㎖(4 몰당량)를 가하여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 메탄올 1㎖ 를 가하여 반응혼합물을 10 분간 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 판크로마토그라피(회수용 TLC)(전개액: 디클로로메탄/메탄올, 4/1 부피비)시켜 정제하여 표제화합물 3㎎(수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD, ppm): 7.7(1H, s), 7.6(1H, s), 7.48(1H, s), 7.24(5H, m), 6.9(3H, m), 5.2~5.1(2H, dd)
FAB MS(m/e): 504 [M++H]+
실험예 1 : CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소의 저해능 검색
활성CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D1 효소는 각각을 발현하는 배큐로바이러스를 이용하여 sf21에서 대량 발현시킨 후, 정제하여 사용하였다. 배큐로바이러스 발현시스템은 클론사(Clon Tech Inc., U.S.A.)에서 구입하여 제조회사에서 제시한 방법에 준하여 사용하였다.
효소의 기질로는 인간의 RB 단백질중 C-말단의 아미노산 780 에서 928 까지를 그의 N-말단에 GST 단백질로 표식하여 박테리아에서 대량 발현시킨 후 정제하여 사용하였다.
CDK2/사이클린 A 와 CDK4/사이클린 D1 효소 활동도 측정은 다음과 같이 수행하였다. 약 100ng 의 효소를 20㎍ 의 GST-RB 단백질, 100μM ATP, 5μCi p32-γ-ATP 를 포함한 총 100㎕ 의 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM MgCl2완충용액중에서 30℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 그후 EDTA 용액을 가하여 그 농도가 20mM 이 되도록 하여 효소반응을 종결시켰다. 이어서 30㎕ 의 50% 글루타치온 비드(Pharmacia 에서 구입)를 가하여 GST-RB 를 비드에 부착시킨 후, 이를 20mM 트리스(pH 8.0), 100mM NaCl, 10mM EDTA 용액으로 3 회 세척하고 섬광계수(scintilla- tion counting)를 수행하였다. 화합물의 저해능을 분석하기 위해 적당 농도의 저해제를 효소반응용액에 첨가하여 상기한 방법에 따라 효소활성도를 측정하였다.
이러한 방법에 따라 측정한 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 CDK2 및 CDK4 에 대한 저해활성은 IC50 값으로 나타내었다. 측정된 결과는 하기 표 1a 내지 1c 에 나타내었다.
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50(μM) CDK4IC50(μM)
1(실시예 1) C15H10NO3Cl 288 < 100 μM < 100 μM
2 C15H10NO3Cl 288 < 100 μM < 100 μM
3(실시예 2) C22H16NO3Cl 378 < 50 μM < 50 μM
4 C22H16NO3Cl 378 < 50 μM < 50 μM
5(실시예 3) C21H15N2O3Cl 379 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50(μM) CDK4IC50(μM)
6 C21H15N2O3Cl 379 < 50 μM < 50 μM
7(실시예 4) C22H15NO3ICl 504 < 20 μM < 20 μM
8 C22H15NO3ICl 504 < 20 μM < 20 μM
9 C22H14NO4Cl 392 < 50 μM < 50 μM
CDK2 및 CDK4 저해활성
화합물 구조식 화학식 FAB MS(M+H) CDK2IC50(μM) CDK4IC50(μM)
10 C22H14NO4Cl 392 < 50 μM < 50 μM
11 C21H14NO5SCl 428 < 50 μM < 50 μM
12 C21H14NO5SCl 428 < 50 μM < 50 μM
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물은 우수한 CDK2 및 CDK4 저해활성을 나타내며, 따라서 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1은 수소, 알킬, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤질 또는 피리딜메틸 그룹,
    또는 알킬아실, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤조일 또는 피리딜카르보닐 그룹,
    또는 하기 구조식으로 표시되는 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐 그룹을 나타내며,
    R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 벤질, 피리딜메틸, 벤조일, 피리딜카르보닐, 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐을 나타내고, R2, R3, R4, R5및 R6가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 할로겐을 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 수소, 벤질, 피리딜메틸, 벤조일 또는 페닐설포닐을 나타내고, R2, R3및 R6가 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 요오도를 나타내고, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 클로로를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-8-요오도-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-페닐-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-8-요오도-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤질-2-페닐-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-페닐-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일카르보닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-2-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-(피리딘-4-일설포닐)-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤조일-2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    1-벤조일-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1H-퀴놀린-4-온,
    2-(2-클로로-페닐)-6,7-디하이드록시-1-페닐설포닐-1H-퀴놀린-4-온 및
    2-(2-클로로-페닐)-5,7-디하이드록시-1-페닐설포닐-1H-퀴놀린-4-온으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  5. 화학식 2 의 화합물을 화학식 3 의 화합물과 환원적 아민화 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 수득하고, 화학식 4 의 화합물을 화학식 5 의 화합물과 알돌 축합반응시켜 화학식 6 의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 6 의 화합물을 폐환시켜 화학식 7 의 화합물을 수득하고, 수득된 화학식 7 의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여 화학식 1 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    상기식에서,
    R1은 수소, 알킬, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤질 또는 피리딜메틸 그룹,
    또는 알킬아실, 또는 하기 구조식으로 표시되는 벤조일 또는 피리딜카르보닐그룹,
    또는 하기 구조식으로 표시되는 페닐설포닐 또는 피리딜설포닐 그룹을 나타내며,
    R2, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 시아노 또는 저급알콕시를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 7 의 화합물을 요오도벤젠디아세테이트를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 화학식 6a 의 화합물을 요오드와 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1a]
    [화학식 6a]
    상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 제 5 항에서 정의한 바와 같다.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로 제 1 항에 따르는 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
KR1019980004399A 1998-02-13 1998-02-13 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물 KR19990069876A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980004399A KR19990069876A (ko) 1998-02-13 1998-02-13 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980004399A KR19990069876A (ko) 1998-02-13 1998-02-13 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990069876A true KR19990069876A (ko) 1999-09-06

Family

ID=65893792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980004399A KR19990069876A (ko) 1998-02-13 1998-02-13 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR19990069876A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100399364B1 (ko) * 2000-09-18 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J Med Chem, Li L et al., vol 37(20),p3400-3407,1994 *
Journal of Medicinal Chemistry,Sheng-Chu Kuo et al.,Vol 36, p 1146-1156,1993 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100399364B1 (ko) * 2000-09-18 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시-6-아미노-크로멘-4-온 유도체

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI715593B (zh) 新穎羥基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
CN109745316B (zh) 用于治疗癌症的联合治疗
Trivedi et al. Synthesis and biological evaluation of some new pyrimidines via a novel chalcone series
WO2018086547A1 (zh) 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CA2990088A1 (en) Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001072592A (ja) テロメラーゼ阻害剤
JPH09323995A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての４−置換ピロロピリミジン化合物
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
JP2018516278A (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
KR20010071836A (ko) 플라본 구조를 갖는 신규한 사이클린 의존 키나아제 저해제
EP2881397B1 (en) Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
KR20000018305A (ko) Cdk 저해제로서 유용한 크로멘 유도체
KR20180043289A (ko) 화합물
KR19990069876A (ko) 4-퀴놀론 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물
KR100380146B1 (ko) 나프토퀴논구조를갖는사이클린-의존키나아제저해제화합물
KR100399345B1 (ko) 아미노나프토퀴논구조를갖는사이클린-의존키나아제저해제화합물
KR100843533B1 (ko) 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도
KR100392468B1 (ko) 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체
JPH06744B2 (ja) 抗腫瘍剤
KR20220020951A (ko) Cdk 키나제 억제제
KR19990069877A (ko) 나프토퀴논 구조를 갖는 사이클린-의존 키나아제 저해제 화합물
KR100589967B1 (ko) 항암제로 사용되는 3-아미노-6-메틸-인다졸 유도체
RU2793759C2 (ru) Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного
KR20010103188A (ko) 3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제
KR20000065824A (ko) 하이드록시플라본 구조를 갖는 사이클린 의존 키나아제 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application