KR100843533B1 - 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도 - Google Patents

신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도 Download PDF

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KR100843533B1
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Abstract

본 발명의 대상은, 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상기 언급한 화합물의 제조, 이를 함유한 약제 및 이의 제조, 및 암 등의 병의 제어 또는 예방에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다:
[화학식 (I)]
Figure 112006071796415-pct00059
디아진 유도체, 약학적 조성물, HER-신호전달 경로, 항-증식 활성

Description

신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도 {NOVEL DIAZINE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학적 조성물 및 이의 제조, 및 약학적 활성 제제로서의 이 화합물들의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제 (PTK) 는 세포 성장 및 분화의 조절에 관련된 각종 단백질들의 티로실 잔기들의 인산화에 대한 촉매 작용을 한다[Wilks 등, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., 및 Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401]. 이러한 PTK 는, 수용체 티로신 키나아제 (예컨대, EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) 및 비(非)수용체 티로신 키나아제 (예컨대, src, lck) 로 나눌 수 있다. 많은 암유전자 (oncogene) 들이 세포 변형을 유발할 수 있는 비정상적인 티로신 키나아제인 단백질들을 인코딩한다는 것이 알려져 있다[Yarden, Y., 및 Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen 등, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 제13장]. 또한, 정상적인 원암유전자성 (proto-oncogenic) 티로신 키나아제의 과발현도 증식성 장애를 일으킬 수 있다.
HER-2 및 EGFR (HER-1) 과 같은 HER 과(科)의 수용체 티로신 키나아제가 유 방암, 결장-, 직장- 또는 위암 등의 위장관암, 백혈병 및 난소-, 기관지- 및 췌장암 등의 흔한 암에서 빈번히 비정상적으로 발현된다는 것이 알려져 있다. 이들 수용체들의 수준이 높다는 것은 치료에 대한 예후 및 반응이 좋지 못한 것과 상관이 있다[Wright, C., 등 , Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121].
따라서, 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 포유동물의 암 세포 성장에 대한 선택적인 억제제로 유용한 것으로 인식되어 왔다. 그 결과, 수 개의 소분자 화합물 및 단클론성 항체가 다양한 종류의 암의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다[Baselga, J., 및 Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., 및 Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24].
몇몇 치환된 옥사졸이 당업계에 공지되어 있다. WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 및 WO 03/059907 에는 티로신 키나아제 억제제로서 관련 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다.
그러나 개선된 치료적 특성, 예컨대 단지 몇 가지만 들어, 향상된 활성, 감소된 독성, 보다 나은 용해성 및 개선된 약동학적 프로필을 가진 새로운 화합물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 일반식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure 112006071796415-pct00001
{식 중,
R1 은 할로겐;
-O-알킬;
-S-알킬; -S(O)-알킬; -S(O)2-알킬,
-SF5,
-NH-알킬; 또는
알킬이고, 모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의로 치환되고;
R2 는 수소; 또는
할로겐이고;
R3 은 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 은 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A 는
Figure 112006071796415-pct00002
이고;
W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 이다}.
본 발명의 화합물은 HER-신호전달 경로의 억제제로서의 활성을 나타내고, 따라서 항-증식 활성을 갖는다. 본 발명의 대상은, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상기 언급한 화합물의 제조, 이를 함유한 약제 및 이의 제조, 및 병, 특히 상기 언급한 바와 같은 병 및 장애의 제어 또는 예방에서의 또는 대응하는 약제의 제조에서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본원에서 사용되는 바, "알킬"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2 의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸을 의미한다. 상기 알킬기는 1 개 또는 수 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 임의 치환된다. 예는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등이다.
본원에서 사용된 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고, 바람직하게는 불소 및 염소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, R1 및 R3 에 의해 형성되는 헤테로시클릭 고리는, 1 또는 2 개의 원자들이 S, N 또는 O, 바람직하게는 N 또는 O 에서 선택되는 헤테로원자에 의해 치환되고, 나머지 탄소 원자들은, 가능하다면, 할로겐, 바람직하게는 불소로 1 회 또는 수 회 임의로 치환된, 5 또는 6 개의 고리 원자를 가진 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직하게는 상기 "5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리"는, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 2 개의 인접한 탄소 원자 상에 위치한 R1 및 R3 에 의해 형성된다. 부착되어 있는 페닐 고리를 포함하여 "5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리"의 예는, 벤조[1,3]디옥솔, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔, 1H-벤즈이미다졸, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진 등이다.
본원에서 사용되는 바, HER-2 및 EGFR (HER-1) 과 같은 HER-과의 수용체 티로신 키나아제를 언급할 때, 두문자어 "HER"은 인간 상피세포 수용체를 지칭하고, 두문자어 "EGFR"는 상피세포 성장 인자 수용체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 질량 분석기 (MS) 와 관련하여, "ESI+"라는 용어는 양(陽)의 전자분무 이온화 모드를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 적당한 무독성의 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 통상의 산-부가염을 지칭한다. 시료 산-부가염에는, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설파민산, 인산 및 질산에서 유래한 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 살리실산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등에서 유래한 것이 포함된다. 약학적 화합물 (예컨대, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 약물 화학자들에서 잘 알려진, 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 방법이다. 예컨대, [Bastin, R.J., 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 참조.
약학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 이들은 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산 및 염산에 의해 형성된다.
R1 내의 바람직한 치환기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로설파닐, 트리플루오로메탄설피닐, 트리플루오로메탄설포닐, 트리플루오로메틸설파닐, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로 및 플루오로, 특히 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 클로로이다.
"R1 및 R3 이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는" 경우, R1 및 R3 이 부착되어 있는 페닐 고리를 포함하여, 생성되는 바이시클릭 고리 시스템은 바람직하게는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴이다.
본 발명의 바람직한 구현예는,
식 중,
R1 이 할로겐;
-O-알킬;
-S-알킬; -S(O)-알킬; -S(O)2-알킬,
-SF5,
-NH-알킬; 또는
알킬이고, 모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의로 치환되고;
R2 가 수소; 또는
할로겐이고;
R3 이 수소이고;
A 는
Figure 112006071796415-pct00003
이고;
W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 불소 또는 염소;
-SF5;
-O-CF3;
-OCHF2;
-S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
R2 가 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00004
이고;
W 가 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 염소;
-O-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 가 수소이거나; 또는 다르게는
A 가
Figure 112006071796415-pct00005
이고;
W 가 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 불소 또는 염소;
-SF5;
-O-CF3;
-OCHF2;
-S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 가 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
R2 는 수소이고;
A 는
Figure 112006071796415-pct00006
이고;
W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기이다:
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
3-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진; 및
3-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 염소;
-O-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소;
또는 불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00007
인, 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 식 중,
R1 이 불소 또는 염소;
-SF5;
-O-CF3;
-OCHF2;
-S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
R2 가 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00008
이고;
W 가 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기이다:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진;
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]옥사졸-4-일메톡시}-피라진; 및
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 염소;
-O-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소;
또는 불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00009
인, 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 식 중,
R1 이 불소 또는 염소;
-SF5;
-O-CF3;
-OCHF2;
-S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
R2 는 수소이고;
A 는
Figure 112006071796415-pct00010
이고;
W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기이다:
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
2-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘; 및
2-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 염소;
-O-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00011
인, 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 식 중,
R1 이 불소 또는 염소;
-SF5;
-O-CF3;
-OCHF2;
-S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이거나; 또는 다르게는
R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
R2 는 수소이고;
A 는
Figure 112006071796415-pct00012
이고;
W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 인, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
이러한 화합물은 예를 들어 하기이다:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘.
또 다른 바람직한 구현예는, 식 중,
R1 이 염소;
-O-CF3; 또는
-CF3 이고;
R2 가 수소; 또는
불소 또는 염소이고;
R3 이 수소이고;
A 가
Figure 112006071796415-pct00013
인, 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 화학식 (XII) 의 화합물:
[화학식 (XII)]
Figure 112006071796415-pct00014
{식 중, A 는
Figure 112006071796415-pct00015
이고, X 는 브롬 또는 요오드이다} 을, 부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸:
Figure 112006071796415-pct00016
과 반응시키고;
(b) 원할 경우, (a) 에서 수득한 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, W 는 -C≡C- 임) 을, 환원 단계에서 추가로 반응시켜, 식 중, W 가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 인 대응 화학식 (I) 의 화합물을 생성하거나, 또는;
(c) 상기 화학식 (I) 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하고,
(d) 원할 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는, 방법이다.
일반식 (I) 의 디아진 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당업계의 숙련된 자에 의해, 화학적으로 관련된 화합물들의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조가능하다. 이러한 방법들은, 화학식 (I) 의 디아진 유도체, 또는 이의 약학적으로-허용가능한 염을 제조하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 추가적인 특징으로서 제공되며, 하기 반응식 1 내지 반응식 4 의 대표예로 설명되는데, 이 때, 다른 언급이 없으면, R1, R2, R3, A 및 W 는 본원에서 이전에 제공된 의미를 가진다. 필요한 출발 물질들은 시중에서 입수하거나 또는, 유기 화학의 표준 절차들에 의해 수득할 수도 있다. 이러한 출발 물질들의 제조는, US 03/069419 또는 WO 03/091247 의 첨부된 비제한적인 실시예들에 기재되어 있다. 다르게는, 필요한 출발 물질들은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는, 예시된 것들과 유사한 절차들에 의해 수득가능하다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조는, 화학식 (I) 중의 "A"의 본질에 따라 다양하다. "A"가 피리다진인 본 발명의 화합물은 반응식 1 에 따라 제조가능하며, (Ia) 로 명명된다.
[반응식 1]
Figure 112006071796415-pct00017
화학식 (Ia) 의 화합물의 바람직한 합성 방법은 화학식 (II) 의 대응 벤즈알데히드로부터 출발하며, 이 때, R1, R2 및 R3 는 화학식 I 에 대하여 상기 제공된 바와 같은 의미를 가진다. 상기 일련의 반응 (반응식 1) 의 단계 1 은 말론산과의 Knoevenagel 축합반응 및 수반되는 탈탄산반응이고, 화학식 (III) 의 아크릴산 유도체가 생성된다. 상기 반응은 전형적으로 140 ℃ 이하의 온도 또는 환류하에서 피리딘, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민이다.
반응식 1 의 단계 2 에서는, 수득되는 화학식 (III) 의 화합물을, 당업계의 숙련된 자들에게 잘 알려진 방법들을 사용하여, 예컨대, -30 ℃ 내지 40 ℃ 의 다양한 온도에서, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 상기 화학식 (III) 의 화합물 내의 카르복실기를 옥살릴 클로라이드로 활성화시켜, 화학식 (IV) 의 대응 아미드로 전환시킨다. 암모니아를 첨가하면 화학식 (IV) 의 아미드가 생성된다.
반응식 1 의 단계 3 에서는, 통상 공지된 방법을 사용하여 화학식 (V) 의 클로라이드를 합성한다. 화학식 (IV) 의 아미드 및 1,3-디클로로아세톤을 일련의 축합/탈수반응에 적용하여 화학식 (V) 의 화합물을 생성한다. 이러한 종류의 반응에 전형적인 용매는 톨루엔, 벤젠, 아세톤 및 클로로포름이다. 원할 경우, 상기 반응을 용매 없는 조건하에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다.
반응식 1 의 단계 4 에서는, 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 옥사졸 유도체가 수득된다. 이 반응은 전형적으로 2 개의 단계 절차로 수행되는데, 이는, 전형적으로 50 ℃ 내지 140 ℃ 의 온도에서 또는 환류하에서 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는, 화학식 (V) 의 클로라이드와 소듐 또는 포타슘 아세테이트와의 반응으로 시작한다. 두번째 단계에서는, 당업계의 숙련된 자들에 있어서의 표준 방법들에 의해, 생성된 아세테이트의 가수분해를 수행한다.
전형적으로 사용되는 염기는, 예컨대, 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도의, 물, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의, 수산화나트륨 (NaOH), 수산화칼륨 (KOH) 또는 수산화리튬 (LiOH) 이고, 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 유도체가 생성된다.
반응식 1 의 단계 5 는, 전형적으로 -20 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는, 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 유도체와 3-클로로-6-요오도피리다진과의 첨가-제거 반응이고, 화학식 (VII) 의 요오도-피리다진이 생성된다. 상기 반응은, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, N-에틸-N,N-디이소프로필 아민, 트리에틸 아민 등과 같은 비(非)친핵성 염기의 존재하에서 수행된다. 다르게는, 상기 반응은, 유사한 반응 조건하에서 3-클로로-6-요오도피리다진 대신에 3,6-디요오도-피리다진을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 1 의 단계 6 에서는, 수득되는 화학식 (VII) 의 요오도-피리다진을, 촉매량의 요오드화구리 및 팔라듐 착물, 예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 등의 존재하에서 소노가시라 (Sonogashira) 교차-결합 반응 중에서 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸과 반응시킨다. 상기 반응은, 20 ℃ 내지 100 ℃ 의 다양한 온도에서 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 이소프로필 아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서 및 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되며, W 가 -C≡C- 인 화학식 (Ia) 의 유도체가 생성된다(반응 a), 단계 6).
상기 합성을 단계 6 의 환원 단계 b) 에 의해 추가적으로 진행시키면, W 가 -HC=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 화학식 (Ia) 의 화합물이 수득된다. 바람직하게는, 환원 반응으로서는, Lindlar 촉매 또는 특정 니켈 붕화물 (W 가 -HC=CH- 인 화합물이 수득됨), 활성탄 상의 팔라듐, 니켈 또는 백금 (W 가 -CH2-CH2- 인 화합물이 수득됨) 과 같은 상이한 촉매 화학종을 사용하는 촉매 수소화반응이 수행된다. 상기 반응은 전형적으로 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 및 1 내지 4 기압 (atm) 의 수소압하에서 수행된다. 다르게는, 알킨기 (W 가 -C≡C- 임) 를 알켄기 (W 가 -HC=CH- 임) 로 수소화시키기 위하여, 액체 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용한다.
다르게는, 반응식 1 의 단계 5 및 6 을 반대 순서로 수행하여 화학식 (Ia) 의 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 2 에는, A 가 2-위치의 산소 원자 및 5-위치의 W 기를 통해 연결된 피리미딘인 화학식 (I) 의 유도체의 바람직한 합성 방법이 기재되어 있다. A 가 이러한 피리미딘을 나타내는 화학식 (I) 의 유도체는 반응식 2 에서 Ib 로 명명되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112006071796415-pct00018
출발 물질은 반응식 1 의 대응 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 유도체이고, 이때, R1, R2 및 R3 은 본원에서 이전에 제공된 의미를 가진다. 일련의 반응의 반응식 2 의 단계 1 은, 전형적으로 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 유도체 및 5-브로모-2-클로로-피리미딘의 첨가-제거 반응으로서, 화학식 (VIII) 의 브로모-피리미딘이 생성된다. 상기 반응은, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, N-에틸-N,N-디이소프로필 아민, 트리에틸 아민 등과 같은 비(非)친핵성 염기의 존재하에서 수행된다.
반응식 2 의 단계 2 에서는, 촉매량의 요오드화구리 및 팔라듐 착물, 예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 등의 존재하에서 소노가시라 교차-결합 반응 중에서, 화학식 (VIII) 의 브로모-피리미딘을 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸과 반응시킨다. 상기 반응은, 20 ℃ 내지 100 ℃ 의 다양한 온도에서 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 이소프로필 아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서 및 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는데, W 가 -C≡C- 인 화학식 (Ib) 의 유도체가 생성된다(반응 a), 단계 2).
단계 2 의 환원 반응 b) 에 의한 반응을 추가로 진행하면, W 가 -HC=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 화학식 (Ib) 의 화합물이 생성된다. 단계 2 에서의 바람직한 환원 반응 b) 는, Lindlar 촉매 또는 특정 니켈 붕화물 (W 가 -HC=CH- 인 화합물이 수득됨), 활성탄 상의 팔라듐, 니켈 또는 백금 (W 가 -CH2-CH2- 인 화합물이 수득됨) 과 같은 상이한 촉매 화학종을 사용하여 수행되는 촉매 수소화반응이다. 상기 반응은 전형적으로 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 및 1 내지 4 기압의 수소압하에서 수행된다. 다르게는, 알킨기 (W 가 -C≡C- 임) 를 알켄기 (W 가 -HC=CH- 임) 로 수소화시키기 위하여, 액체 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용한다.
다르게는, 반응식 2 의 단계 1 및 2 를 반대 순서로 수행하여 화학식 (Ib) 의 생성물을 수득할 수 있다.
반응식 3 에는, A 가 5-위치의 산소 원자 및 2-위치의 W 기를 통해 연결된 피리미딘인 화학식 (I) 의 유도체의 합성 방법이 기재되어 있다. A 가 이러한 피리미딘을 나타내는 화학식 (I) 의 유도체는 반응식 3 에서 Ic 로 명명되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112006071796415-pct00019
상기 일련의 반응의 반응식 3 의 단계 1 에서는, 촉매량의 요오드화구리 및 팔라듐 착물, 예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 등의 존재하에서 소노가시라 교차-결합 반응 중에서, 5-브로모-2-요오도-피리미딘을 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸과 반응시킨다. 상기 반응은, 20 ℃ 내지 80 ℃ 의 다양한 온도에서 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재하에서 및 테트라히드로푸란, N,N-디메틸-포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는데, W 가 -C≡C- 인 화학식 (IX) 의 화합물이 생성된다(반응 a), 단계 1).
반응식 3 의 단계 1 의 환원 반응 b) 에 의한 반응을 추가로 진행하면, W 가 -HC=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 화학식 (IX) 의 화합물이 생성된다. 단계 1 에서의 바람직한 환원 반응 b) 는, Lindlar 촉매 또는 특정 니켈 붕화물 (W 가 -HC=CH- 인 화합물이 수득됨), 활성탄 상의 팔라듐, 니켈 또는 백금 (W 가 -CH2-CH2- 인 화합물이 수득됨) 과 같은 상이한 촉매 화학종을 사용하여 수행되는 촉매 수소화반응이다. 상기 반응은 전형적으로 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 및 1 내지 4 기압의 수소압하에서 수행된다. 다르게는, 알킨기 (W 가 -C≡C- 임) 를 알켄기 (W 가 -HC=CH- 임) 로 수소화시키기 위하여, 액체 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용한다.
반응식 3 의 단계 2 에서는, 화학식 (X) 의 피리미딘-5-올 유도체가 수득된다. 이 반응은 전형적으로 2 단계 절차로 수행되는데, 디클로로[1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (PdCl2(dppf)), 비스(디벤질리덴-아세톤)-팔라듐 (Pd(dba)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(Pd2(dba)3) 또는 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2) 와 같은 팔라듐 착물 촉매량 및 임의로는 다양한 포스핀 또는 이미다졸륨 리간드, 예컨대, 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸-아미노)바이페닐, 1-부틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이미다졸륨 클로라이드의 존재하에서, 화학식 (IX) 의 화합물과 비스(피나콜라토)디보론과의 반응으로 시작한다. 상기 반응은 전형적으로 아세트산칼륨, 인산칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 50 ℃ 내지 140 ℃ 의 온도에서 또는 환류하에서 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸-포름아미드, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다. 다르게는, 톨루엔, 헥산 및 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 -100 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서 트리이소프로필보레이트 또는 트리메틸보레이트 등과 같은 다양한 유기 붕산염 및 n-부틸리튬을 사용하여, 결과적인 보론산 유도체를 수득한다. 두번째 단계에서는, 당업계의 숙련된 자들에 있어서의 표준 방법에 의하여 상기 생성된 보론산 유도체의 산화를 수행한다. 전형적으로 사용되는 산화 시약은, 예컨대, 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도의 물, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의 과산화수소 또는 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (2KHSO5 KHSO4 K2SO4) 이고, 화학식 (X) 의 피리미딘-5-올 유도체가 생성된다.
화학식 (Ic) 의 유도체는, 당업계의 숙련된 자들에게 잘 알려진 반응, 예컨대, 반응식 3 의 반응 단계 3 에 따른, 화학식 (V) 의 클로라이드 {식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에 대하여 상기 제공된 의미를 가짐} 을 이용한 화학식 (X) 의 피리미딘-5-올 유도체의 알킬화에 의해 수득할 수 있다. 전형적으로 상기 알킬화는 N,N-디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행된다. 이 반응에 대한 전형적인 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 메틸산나트륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다.
"A"가 피라진인 본 발명의 화합물은, 반응식 4 에 따라 제조할 수 있으며, (Id) 로 명명되어 있다.
[반응식 4]
Figure 112006071796415-pct00020
출발 물질은, 반응식 1 의 화학식 (V) 의 대응 클로라이드 {식 중, R1, R2 및 R3 은 본원에서 이전에 제공된 의미를 가짐} 이다. 화학식 (XI) 의 옥사졸 유도체는, 당업계의 숙련된 자들에게 잘 알려진 반응에 의해, 예컨대, 반응식 4 의 반응 단계 1 에 따른, 상기 화학식 (V) 의 클로라이드 {식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에 대하여 상기 제공된 의미를 가짐} 를 이용한 5-브로모-피라진-2-올의 O-알킬화에 의해 수득될 수 있다. 전형적으로 상기 알킬화는 N,N-디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 수행된다. 이 반응을 위한 전형적인 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 메틸산나트륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 다양할 수 있다.
반응식 4 의 단계 2 에서는, 촉매량의 요오드화구리 및 팔라듐 착물, 예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 등의 존재하에서 소노가시라 교차-결합 반응 중에서 화학식 (XI) 의 브로모-피라진을 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸과 반응시킨다. 상기 반응은, 20 ℃ 내지 120 ℃ 의 다양한 온도에서 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 이소프로필 아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서 및 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는데, W 가 -C≡C- 인 화학식 (Id) 의 유도체가 생성된다(반응 a), 단계 2).
단계 2 의 환원 반응 b) 에 의한 반응을 추가로 진행하면, W 가 -HC=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 화학식 (Id) 의 화합물이 생성된다. 단계 2 에서의 바람직한 환원 반응 b) 는, Lindlar 촉매 또는 특정 니켈 붕화물 (W 가 -HC=CH- 인 화합물이 수득됨), 활성탄 상의 팔라듐, 니켈 또는 백금 (W 가 -CH2-CH2- 인 화합물이 수득됨) 과 같은 상이한 촉매 화학종을 사용하여 수행되는 촉매 수소화반응이다. 상기 반응은 전형적으로 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 및 1 내지 4 기압의 수소압하에서 수행된다. 다르게는, 알킨기 (W 가 -C≡C- 임) 를 알켄기 (W 가 -HC=CH- 임) 로 수소화시키기 위하여, 액체 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용한다.
다르게는, 반응식 5 에 따라 화학식 (Id) 의 피라진 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112006071796415-pct00021
반응식 5 에서, W, R1, R2 및 R3 은 상기 제공된 의미를 갖는다. 반응식 5 에서 화학식 Id 의 화합물의 합성은 대응 5-브로모-2-요오도-피라진으로부터 시작하는데, 이는 WO 2004/000811 에 따라 5-아미노-2-요오도-피라졸로부터 제조될 수 있다.
반응식 5 의 단계 1 에서는, 촉매량의 요오드화구리 및 팔라듐 착물, 예컨대, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 등의 존재하에서 소노가시라 교차-결합 반응 중에서, 5-브로모-2-요오도-피라진을 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸과 반응시킨다. 상기 반응은, 20 ℃ 내지 120 ℃ 의 다양한 온도에서 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 이소프로필 아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서 및 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는데, W 가 -C≡C- 인 화학식 (XII) 의 브로모-피라진 유도체가 생성된다(반응 a), 단계 1).
단계 1 의 환원 반응 b) 에 의한 반응을 추가로 진행하면, W 가 -HC=CH- 또는 -CH2-CH2- 인 화학식 (XII) 의 화합물이 생성된다. 단계 2 에서의 바람직한 환원 반응 b) 는, Lindlar 촉매 또는 특정 니켈 붕화물 (W 가 -HC=CH- 인 화합물이 수득됨), 활성탄 상의 팔라듐, 니켈 또는 백금 (W 가 -CH2-CH2- 인 화합물이 수득됨) 과 같은 상이한 촉매 화학종을 사용하여 수행되는 촉매 수소화반응이다. 상기 반응은 전형적으로 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 및 1 내지 4 기압의 수소압하에서 수행된다. 다르게는, 알킨기 (W 가 -C≡C- 임) 를 알켄기 (W 가 -HC=CH- 임) 로 수소화시키기 위하여, 액체 암모니아 중의 나트륨 금속을 사용한다.
상기 일련의 반응의 반응식 5 의 단계 2 는, 전형적으로 0 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되는, 화학식 (VI) 의 히드록시메틸 유도체와 화학식 (XII) 의 브로모-피라진 유도체와의 첨가-제거 반응이고, 화학식 (Id) 의 화합물이 생성된다. 상기 반응은, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, N-에틸-N,N-디이소프로필 아민, 트리에틸 아민 등과 같은 비(非)친핵성 염기의 존재하에서 수행된다.
화학식 VII, VIII, IX, X, XI 및 XII 의 화합물은 새로운 것이고, 또한 본 발명의 대상이다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 또는 수 개의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 그런 경우, 라세미체 또는 광학 활성체로 존재할 수 있다. 라세미체는, 공지의 방법에 따라 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리가능한 부분입체 이성질성 염은, 예컨대, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산 등의 광학 활성 산을 이용한 반응에 의해, 라세미 혼합물로부터 형성된다. 다르게는, 또한, 시판중인 키랄 HPLC-상들 상에서 크로마토그래피를 사용하여 거울상 이성질체들의 분리를 수행할 수도 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약물학적 특성을 갖고 있다. 상기 화합물은 HER-신호전달 경로를 억제하고 항-증식 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HER-2 및 EGFR (HER-1) 과 같은 HER-과의 수용체 티로신 키나아제의 공지된 과발현을 가진 병의 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물의 HER-신호전달 경로 억제제로서의 활성은 하기 생물학적 검정에 의해 증명된다:
Calu3 종양 세포주에서 HER2 인산화의 억제
웰 당 2x105 Calu-3 (ATTC HTB-55) 세포를 12-웰 플레이트에 도말하였다. 4 일 후에, 세포들을 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)/0.5% 소 태아 혈청 (FCS)/1% 글루타민 중에서 16 시간동안 기아 상태로 두었다. 이 16 시간의 기간 동안, 세포들을 디메틸설폭시드 (DMSO) 중의 테스트 화합물의 용액과 함께 인큐베이션하여, 화합물의 최종 농도가 1 μM 이고, DMSO 의 최종 부피가 0.5% 가 되도록 하였다. 그 후, 1% Triton®X-100, 10% 글리세롤, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1.5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 50 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 (HEPES) 완충액 pH 7.5, 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 (PMSF), 10 ㎍/㎖ 아프로티닌 (Aprotinin) (암소의 폐에서 수득하여 정제한 자연 발생적 단백질) 및 0.4 mm 오르토바나데이트 (Na3V04) 를 함유한 용해 완충액 중에서 세포들을 용해하였다. 세포 용해물을 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동기 (SDS PAGE) 상에서 분석하고, 니트로셀룰로오스 막으로 옮긴 후, HER-2 내의 pY 1248 을 특이적으로 인식하는 항체 (인간 상피세포 수용체 2 의 인산화된 티로신 잔기 1248) 로 검출하였다. POD (독일 Munich 의 Biorad 사로부터 입수가능한 퍼옥시다제) 신호가 결합된 항 토끼 항체와 함께 인큐베이션한 후, 화학발광 (ECL, Amersham) 으로 검출하였다. HER-2 인산화의 억제는, DMSO 로만 처리된 대조군에 대한 백분율로 산출된다. 억제 백분율은 하기 식에 따라 산출된다: 억제율(%) = 100 - (테스트 시료의 인산화된 HER2 신호 * 100 / DMSO 대조군의 인산화된 HER2 신호).
모든 화합물을 이용하여, HER2-인산화에 대한 유의미한 억제를 검출하였는데, 이는 표 1 에 나타낸 화합물들로 예시된다. 본원에서 사용된 기준 화합물은 1-[4-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐)-부틸]-1H-[1,2,3]트리아졸이다(실시예 4, p.88, WO 01/77107).
대조군 (DMSO) HER2-인산화의 억제율(%) (화합물 농도 1 μM)
기준 화합물 0 52.3
실시예 2 0 79.8
실시예 4 0 72.7
실시예 7 0 75.3
종양 억제에 대한 생체내 검정:
원발성 종양을 생성하기 위하여, 암컷 SCID 베이지 (beige) 마우스 [중증 복합 면역결핍 (Severe Combined Immunodeficient) / 독일 Sulzfeld 의 Charles River 로부터 입수가능한 베이지 마우스] 또는 BALB/c 누드 마우스 [덴마크 Ry 의 Taconic Europe 으로부터 입수가능한 BALB/c 누드 자연 돌연변이 마우스 (동형접합체)] 의 왼쪽 옆구리 내로 비(非)소세포 폐암 (NSCLC) (예컨대, Calu-3 (ATTC HTB-55) 또는 A549 (ATTC CCL-185)) 세포 (100 ㎕ 부피 중 4~5.0x106) 를 피하 주입한다. 상기 세포를 상기 실험에 사용하기 전에 해동하고, 증대시킨다. 마우스들을 세포 주입 후 14 ~ 21 일 후에 처치 그룹들로 배정한다. 그룹화 (그룹당 n = 10 ~ 15 마리의 마우스) 를 위해서, 동물들을 그룹당 약 100 ~ 150 ㎣ 의 유사한 평균 원발성 종양 부피를 갖도록 무작위로 추출한다. 상기 테스트 화합물들은, 투여 부피를 실제 체중을 기준으로 10 ㎖/㎏ 로 하여 7.5% 젤라틴 0.22% NaCl 중의 현탁물로서 1 일 1 회 경구 투여한다. 치료는 기획 1 일 후에 시작하며, 연구의 최종일인 20 ~ 50 일까지 수행한다. 피하 원발성 종양을 주 2 회 측정하는데, 무작위 추출 전에 시작하며, 전자 켈리퍼 (electronic caliper) 를 사용하여 2 차원 (길이 및 너비) 으로 측정한다. 원발성 종양의 부피는, 하기 식을 사용하여 산출한다: V [㎣] = (길이 [㎜] x 너비 [㎜] x 너비 [㎜])/2. 또한, 모든 동물의 체중을 주당 2 회 이상 기록한다. 마지막으로, 상기 연구의 마지막에는, 상기 종양을 외식하여 중량을 잰다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예컨대, 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구적으로, 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한, 직장으로, 예컨대, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대, 주사 용액의 형태로 실시될 수 있다.
상기 언급한 약학적 조성물은, 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 비활성의, 무기 또는 유기 담체로 처리함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 이러한 담체로서는, 유당, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체는, 예를 들어, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 본질에 따라서는 담체가 사용되지 않으나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 필요하다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌제용으로 적당한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학적 조성물은 또한, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
바람직한 약학적 조성물은 하기를 포함한다:
a) 정제 제형물 (습식 제립):
항목 성분 Mg/정제
1. 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2. 유당 무수 DTG (직접 정제화 등급) 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 (전호화 전분 분말) 6 6 6 30
4. 미세결정성 셀룰로오스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총계 167 167 167 831
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화한다.
2. 상기 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적당한 분쇄 (milling) 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합한다; 적당한 압착기 상에서 압착한다.
b) 캡슐 제형물:
항목 성분 ㎎/캡슐
1. 화학식 (I) 의 화합물 5 25 100 500
2. 함수 유당 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총계 200 200 300 600
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기 내에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐 내에 채운다.
c) 미세 현탁액
1. 주문 제작된 튜브 GL 25,4 cm 내에서 4.0 g 유리 비드의 중량을 잰다 (상기 비드들은 상기 튜브의 절반을 채운다).
2. 50 mg 화합물을 첨가하고, 압설기 (spatulum) 로 분산시킨 후, 볼텍싱한다.
3. 2 ㎖ 젤라틴 용액 (중량 비드:젤라틴 용액 = 2:1) 을 첨가하고, 볼텍싱한다.
4. 빛 차단을 위해 알루미늄 호일로 덮고 감싼다.
5. 분쇄기용 평형추를 준비한다.
6. Retsch 분쇄기에서 20/s 으로 4 시간동안 분쇄한다(일부 물질에 대하여는, 30/s 로 24 시간까지).
7. 수용 바이알에 연결된 필터 홀더 상의 2 개 층의 필터 (100 ㎛) 를 이용하여, 400 g 에서 2 분간 원심분리하여, 비드들로부터 현탁액을 추출한다.
8. 추출물을 눈금 실린더로 옮긴다.
9. 최종 농도에 도달하거나 추출물이 투명해질 때까지 소량의 부피 (여기서는 1 ㎖ 씩) 로 반복하여 세정한다.
10. 젤라틴으로 최종 부피까지 채운 후, 균질화한다.
상기 기술한 제조에 의해 입자 크기가 1 내지 10 ㎛ 인 화학식 I-A 의 화합물의 미세-현탁액이 생성된다. 상기 현탁액은 경구 용도에 적당하고, 상기 기술한 생체내 검정에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료상 비활성의 담체를 함유하는 약제 또한 본 발명의 대상이고, 이들의 제조 방법도 마찬가지인데, 상기 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 원할 경우, 하나 이상의 기타 치료상 가치있는 물질을 하나 이상의 치료상 비활성의 담체와 함께 생약 투여 형태로 하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 병의 제어 또는 예방에 유용하다. 이의 HER-신호전달 경로 억제 및 항증식 활성에 기초하여, 상기 화합물은 질병, 예컨대 인간 또는 동물의 암의 치료 및 대응 약제의 제조에 유용하다. 투여량은 다양한 요인, 예컨대 투여 방식, 생물종, 연령 및/또는 개별적인 건강 상태에 따라 다르다.
하기 실시예 및 참조예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 개시되어 있다. 본 발명의 정신을 벗어나지 않으면서 상기 개시된 절차들에 변형을 가할 수 있음은 물론이다.
A: 출발 물질
3-클로로-6-요오도-피리다진의 제조
클로로포름 (2.5 ㎖) 중의 3,6-디클로로-피리다진 (1.0 g, 6.71 mmol) 및 NaI (1.35 g, 9.0 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 요오드화수소산 (57 중량%) (2.85 g, 25.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 100 ㎖ 의 얼음물 및 20 ㎖ 의 10 N 수산화나트륨 (NaOH) 의 혼합물 내에 부었다. 클로로포름 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (1 x 50 ㎖) 으로 추출하고, 수합한 유기상들을 황산마그네슘 (MgSO4) 으로 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 3-클로로-6-요오도-피리다진을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다. 수율 1.16 g (72%)
Figure 112006071796415-pct00022
5-브로모-2-클로로-피리미딘의 제조
2-피리미딘올 히드로클로라이드 (13.26 g, 100 mmol) 를 2N NaOH (50 ㎖) 에 용해시키고, 브롬 (17.98 g, 112.5 mmol) 를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한 후, 진공 중에서 농축하여, 갈색이 도는 고체를 수득하였다.
상기 고체를 옥시염화인 (125 ㎖) 에 현탁하고, N,N-디메틸아닐린 (9.35 g, 77 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 3 시간동안 환류하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 교반 하에 1 L 얼음물 상에 서서히 붓고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 5-브로모-2-클로로-피리미딘을 담황색 고체로 수득하 였다. 수율 10.85 g (56 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.70 (s, 2H)
5-브로모-2-요오도-피리미딘의 제조
클로로포름 (20 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (5.80 g, 30 mmol) 및 요오드화나트륨 (7.5 g, 50 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 요오드화수소산 (57 중량%) (2.85 g, 25.6 mmol) 를 첨가하였다. 냉각을 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 그 후, 200 ㎖ 의 얼음물 및 30 ㎖ 의 10 N NaOH 의 혼합물 내에 부었다. 클로로포름 (150 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 클로로포름 (2 x 100 ㎖) 으로 추출하고, 수합한 유기상들을 MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 5-브로모-2-요오도-피리미딘을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 6.29 g (84%)
Figure 112006071796415-pct00023
1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸의 제조
부트-3-인-1-올 (49.57 g, 707.2 mmol) 및 트리에틸아민 (107.7 ㎖, 777 mmol, KOH 로 건조된 것) 을 질소 대기하에서 건조 디클로로메탄 (500 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서, 500 ㎖ 의 건조 디클로로메탄에 용해된 메탄설포닐 클로라이드 (54.8 ㎖, 708 mmol) 를 90 분 내에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반한 후, 2.5 L 의 얼음물 상 에 부었다. 유기상을 분리하고, 2 x 500 ㎖ 의 물 및 1 x 250 ㎖ 의 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질들을 제거하여, 94.18 g 의 메탄 설포네이트 (631.2 mmol, 89.2 %) 를 황색 액체로서 수득하였다.
2-메틸-2-부탄올 (750 ㎖) 중의 NaOH (37.86 g, 946.5 mmol), 요오드화나트륨 (94.65 g, 631.5 mmol) 및 1H-[1,2,3]트리아졸 (61.03g, 883.6 mmol) 의 현탁액을 비활성 대기하에서 1 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에, 5 분 내에 메탄 설포네이트 (94.18 g, 631.2 mmol) 를 첨가하였다. 그 후, 생성된 현탁액을 가열하여 3 시간동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 후, 45 ℃ 에서 진공 중에서 농축하였다.
물 (500 ㎖) 및 디클로로 메탄 (1 ℓ) 를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 30 ℃ 에서 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 1 mmHg 에서 증류하였다. 전자를 20 ~ 70 ℃ 에서 수합하였다. 주된 분획은 123 ~ 129 ℃ 에서 무색의 탁한 액체로서 증류되었다. 셀라이트로 여과 후, 1-부트-3-이닐-1H-[l,2,3]트리아졸이 무색 액체로 수득되었다(29.77 g, 38.9 %).
Figure 112006071796415-pct00024
{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올의 제조
아세트산 (5 ㎖) 중의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.300 g, 0.99 mmol) 및 소듐 아세테이트 (0.162 g, 1.976 mmol) 의 용액을 48 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에탄올 (2 ㎖) 및 5M 수산화칼륨 (KOH) (5 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 용액을 5 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조한 후, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1) 로 정제하여, {2-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 200 mg (71 %).
Figure 112006071796415-pct00025
{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올의 제조
아세트산 (10 ㎖) 중의 4-클로로메틸-2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]옥사졸 (1.000 g, 3.27 mmol) 및 소듐 아세테이트 (0.536 g, 6.54 mmol) 의 용액을 55 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에탄올 (5 ㎖) 및 7M 수산화칼륨 (KOH) (12 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 용액을 5 시간동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이 트/헥산 1:1) 로 정제하여, {2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 0.791 g (84 %).
Figure 112006071796415-pct00026
{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올의 제조
아세트산 (10 ㎖) 중의 2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-4-클로로메틸-옥사졸 (0.800 g, 2.94 mmol) 및 소듐 아세테이트 (0.482 g, 5.88 mmol) 의 용액을 55 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하고, 생성된 잔류물을 에탄올 (4 ㎖) 및 5M 수산화칼륨 (KOH) (15 ㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 5 시간동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x) 로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1) 로 정제하여, {2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 0.582 g (78 %).
Figure 112006071796415-pct00027
B. 생성물
실시예 1:
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진
4-히드록시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.090 g, 0.33 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.048 g, 0.5 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, THF (3 ㎖) 중의 3-클로로-6-요오도-피리다진 (0.060 g, 0.33 mmol) 을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 0 ℃ 에서 추가로 30 분간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 를 첨가하고; 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:2 -> 2:3) 후에, 3-요오도-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진을 담황색 고체로서 단리할 수 있었다. 수율 0.12 g (77 %).
MS:M = 382.0 (ESI+)
Figure 112006071796415-pct00028
3-요오도-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진 (0.114 g, 0.25 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.040 g, 0.30 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (0.125 ㎖) 을 THF (1 ㎖) 에 용해하고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.0048 g, 0.025 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.088 g, 0.0125 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 를 첨가하고; 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:3 -> 에틸 아세테이트 (100%)) 로 정제하여, 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 93 mg (64 %).
MS:M = 467.1 (ESI+)
실시예 2:
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸- 4-일메톡시}-피리다진
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진 (0.047 g, 0.1 mmol) 을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 20 mg) 의 존재하에서 실온에서 3 시간동안 수소화하였다. 여과 및 진공 중에서 농축한 후에, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 19:1) 로 정제하여, 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진을, 백색에 가까운 고체로서 수득하였다. 수율 30 mg (63 %)
Figure 112006071796415-pct00029
실시예 2a:
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진 (0.047 g, 0.1 mmol) 을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 5 mg) 의 존재하에서 실온에서 1 시간동안 수소화하였다. 여과 및 진공 중에서 농축한 후에, 잔류물은, 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-에닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진을 백색에 가까운 고체로서 생성하였다. 상기 미가공 (raw) 생성물은 생성물 60% 및 유리체 (educt) 40% 를 함유하였다. 상기 비율은 HPLC-MS (고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기; 용리액: H2O/ CH3CN, 구배: 20 분간, 0% (부피 대 부피 (v/v)) 내지 95% (v/v) CH3CN, 226 nm 에서 UV-검출) 에 의해 검출되었다.
MS:M = 469.2 (ESI+)
실시예 3:
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘
4-히드록시메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.538 g, 2.0 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (10 ㎖) 중에 용해시킨 후, NaOtBu (0.231 g, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, THF (5 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (0.426 g, 2.2 mmol) 을 10 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 실온에서 추가로 30 분간 교반하였다. 클로로포름 (25 ㎖) 을 첨가하고; 혼합물을 0.5N 염산 (HCl) 및 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100 % 클로로포름) 후에, 5-브로모-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘을 백색에 가까운 고체로서 단리할 수 있었다. 수율 0.60 g (71 %).
Figure 112006071796415-pct00030
DMF (4 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘 (0.213 g, 0.50 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.067 g, 0.55 mmol) 및 디이소프로필 아민 (iPr2NH) (2 ㎖) 의 용액에, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.0048 g, 0.025 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.029 g, 0.025 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간동안 가열 하였다. 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 염화암모늄 (NH4Cl) 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 (100%) -> 에틸 아세테이트 (100%)) 로 정제하여, 5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 138 mg (59 %).
MS:M = 467.1 (ESI+)
실시예 4:
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘 (0.047 g, 0.1 mmol) 을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 20 mg) 의 존재하에서 실온에서 1 시간동안 수소화하였다. 여과 및 진공 중에서 농축한 후에, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:3 -> 에틸 아세테이트 (100%)) 로 정제하여, 5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 35 mg (74 %)
Figure 112006071796415-pct00031
실시예 5:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘
5-브로모-2-요오도-피리미딘 (1.14 g, 4.0 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.533 g, 4.4 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (2 ㎖) 을 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.38 g, 0.2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.140 g, 0.2 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 클로로포름 (300 ㎖) 을 첨가하고; 혼합물을 1N HCl 및 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 (100%) -> 에틸 아세테이트 (100%)) 로 정제하여, 5-브로모-2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리미딘을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율 0.96 g (86 %).
MS:M = 277.9 (ESI+)
5-브로모-2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리미딘 (0.350 g, 1.26 mmol) 을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 175 mg) 의 존재하에서 실온에서 2 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 5-브로모-2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율 290 mg (82 %)
MS:M = 281.8 (ESI+)
디옥산 (6 ㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.027 g, 0.03 mmol) 용액에, 트리시클로헥실포스핀 (0.084 g, 0.30 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 30 분간 교반하였다. 5-브로모-2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘 (0.282 g, 1.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.279 g, 1.1 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.147 g, 1.5 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 (100%) -> 에틸 아세테이트/ 테트라히드로푸란 1:1) 로 정제하여, 2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘-5-보론산을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율 140 mg (57 %).
MS:M = 248.2 (ESI+)
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘-5-보론산 (0.099 g, 0.40 mmol) 을 THF (0.5 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 과산화수소 (30 중량%) (0.054g, 0.48 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 염수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 THF (2 x 10 ㎖) 로 추출하였다. 수합한 유기상들을 MgSO4 로 건조시키고, 진공 중에서 농축하여, 2-(4-[1,2,3]트리아졸- 1-일-부틸)-피리미딘-5-올을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다. 수율 85 mg (97 %).
MS:M = 219.9 (ESI+)
DMF (10 ㎖) 중의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸 (0.144 g, 0.50 mmol), 2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘-5-올 (0.078 g, 0.357 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (0.175 g, 0.536 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간동안 유지시켰다. 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 NH4Cl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 (100%) -> 에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 로 정제하여 2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘을 백색 고체로서 단리할 수 있었다. 수율 40 mg (24 %).
Figure 112006071796415-pct00032
실시예 6:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]옥사졸-4-일메톡시}-피라진
DMF (4 ㎖) 중의 4-클로로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사 졸 (0.345 g, 1.2 mmol), 5-브로모-피라진-2-올 (0.175 g, 1.0 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (0.489 g, 1.5 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간동안 유지시켰다. 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (40 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 NH4Cl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:9 -> 에틸 아세테이트/헥산 1:2) 로 정제하여, 2-브로모-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일-메톡시}-피라진을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 122 mg (29 %).
Figure 112006071796415-pct00033
2-브로모-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진 (0.128 g, 0.30 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.044 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (0.60 ㎖) 을 THF (1.5 ㎖) 및 DMF (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.006 g, 0.03 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.017 g, 0.015 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 시간동안 가열하였다. 냉각 후에, 에틸 아세테이트 (40 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 HCl 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성 물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 -> 에틸 아세테이트 (100%)) 로 정제하여, 2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-5-{2-[2-(4-트리플루오로-메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 134 mg (96 %).
Figure 112006071796415-pct00034
실시예 7:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진 (0.060 g, 0.129 mmol) 을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 30 mg) 의 존재하에서 실온에서 30 분간 수소화하였다. 여과 및 진공 중에서 농축한 후에, 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다. 수율 38 mg (63 %).
Figure 112006071796415-pct00035
실시예 8:
5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘
5-브로모-2-클로로-피리미딘 (0.500 g, 2.53 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.368 g, 3.03 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (5.0 ㎖) 을 DMF (10 ㎖) 에 용해하고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.052 g, 0.27 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.149 g, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄 (125 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0.5 N 염산 (HCl) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 4:1) 로 정제하여, 2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리미딘을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 373 mg (63 %).
Figure 112006071796415-pct00036
2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리미딘 (2.52 g, 10.8 mmol) 을 에틸 아세테이트 (210 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼슘 상의 팔라듐 (10 %, 2.55 g) 의 존재하에서 실온에서 2.5 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 2.15 g (84 %).
Figure 112006071796415-pct00037
{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.097 g, 0.34 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (4 ㎖) 에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.040 g, 0.41 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘 (0.090 g, 0.38 mmol) 을 서서히 첨가하고, 실온에서 추가로 1.5 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고; 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 후에, 5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 0.104 g (63 %).
Figure 112006071796415-pct00038
Figure 112006071796415-pct00039
실시예 9:
2-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘
{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.100 g, 0.35 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.041 g, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘 (0.075 g, 0.32 mmol) 을 서서히 첨가하고, 실온에서 추가로 3 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 97:3) 후에, 2-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 0.104 g (75%).
Figure 112006071796415-pct00040
실시예 10:
2-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘
{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.100 g, 0.39 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.046 g, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 2-클로로-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘 (0.085 g, 0.36 mmol) 을 서서히 첨가하고, 실온에서 추가로 3 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 98:2) 후에, 2-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 0.125 g (77 %).
Figure 112006071796415-pct00041
실시예 11:
3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진
3-클로로-6-요오도-피리다진 (11.56 g, 48.1 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (6.99 g, 57.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (94 ㎖) 을 DMF (188 ㎖) 에 용해시키고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.981 g, 5.15 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.836 g, 2.43 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄 (300 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0.5N 염산 (HCl) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리다진을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 9.52 g (85 %).
Figure 112006071796415-pct00042
3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피리다진 (2.50 g, 10.7 mmol) 을 에틸 아세테이트 (450 ㎖) 에 용해시키고, 활성탄 상의 팔라듐 (10 %, 2.50 g) 의 존재하에서 실온에서 3.5 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, THF (80 ㎖) 중의 벤질 알콜 (0.94 ㎖, 9.0 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.842 g, 8.76 mmol) 용액에 첨가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 후에, 3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진이 무색의 고체로서 수득되었다. 수율 1.14 g (45 %).
Figure 112006071796415-pct00043
{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.050 g, 0.17 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (2 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.019 g, 0.19 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진 (0.035 g, 0.15 mmol) 을 서서히 첨가하고, 60 ℃ 에서 추가로 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하 고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 97:3) 후에, 3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진이 무색의 고체로서 단리되었다. 수율 0.049 g (69 %).
Figure 112006071796415-pct00044
실시예 12:
3-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진
{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.114 g, 0.40 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.043 g, 0.43 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진 (0.075 g, 0.32 mmol) 을 서서히 첨가하고, 60 ℃ 에서 추가로 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고; 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 98:2) 후에, 3-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진이 무색의 고체로서 수득되었다. 수율 0.115 g (75 %).
Figure 112006071796415-pct00045
실시예 13:
3-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진
{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.100 g, 0.40 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.043 g, 0.43 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 3-클로로-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진 (0.075 g, 0.32 mmol) 을 서서히 첨가하고, 60 ℃ 에서 추가로 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 98:2) 후에, 3-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진이 무색의 고체로서 단리되었다. 수율 0.105 g (73 %).
Figure 112006071796415-pct00046
실시예 14:
2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진
2-브로모-5-요오도-피라진 (13.69 g, 48.0 mmol), 1-부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (7.01 g, 57.9 mmol) 및 트리에틸 아민 (NEt3) (94 ㎖) 을 DMF (188 ㎖) 에 용해시키고, 교반하에서 요오드화구리 (CuI) (0.984 g, 5.17 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10 분간 아르곤 스트림을 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.844 g, 2.46 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄 (300 ㎖) 을 첨가하고; 혼합물을 0.5N 염산 (HCl) 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 7:3) 로 정제하여, 2-브로모-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피라진을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 9.99 g (75 %).
Figure 112006071796415-pct00047
2-브로모-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-피라진 (2.50 g, 9.0 mmol) 을 메탄올 (700 ㎖) 중에 용해시키고, 산화백금(IV) x H2O (0.840 g, 3.40 mmol) 의 존재하에서 실온에서 2 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 2-브로모-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피라진을 무색의 고체로서 수득하였다. 수율 1.63 g (64 %).
Figure 112006071796415-pct00048
{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일}-메탄올 (0.067 g, 0.23 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 (THF) (3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 소듐 tert-부톡시드 (NaOtBu) (0.025 g, 0.25 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 2-브로모-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피라진 (0.055 g, 0.19 mmol) 을 서서히 첨가하고, 60 ℃ 에서 추가로 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 를 첨가하고; 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 98:2) 후에, 3-{2-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진이 무색의 고체로서 수득되었다. 수율 0.079 g (83 %).
Figure 112006071796415-pct00049
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Claims (16)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112008008072324-pct00050
    {식 중,
    R1 은 할로겐;
    -O-알킬;
    -S-알킬; -S(O)-알킬; -S(O)2-알킬,
    -SF5;
    -NH-알킬; 또는
    알킬이고, 모든 알킬기는 할로겐으로 1 회 또는 수 회 임의로 치환되고;
    R2 는 수소; 또는
    할로겐이고;
    R3 은 수소이거나; 또는 다르게는
    R1 및 R3 은 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리의 탄소 원자들과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A 는
    Figure 112008008072324-pct00051
    이고;
    W 는 -CH2-CH2-; -CH=CH- 또는 -C≡C- 이다}.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    R1 이 불소 또는 염소;
    -SF5;
    -O-CF3;
    -OCHF2;
    -S(O)-CF3; -S(O)2-CF3; -S-CF3; 또는
    -CF3 이고;
    R2 가 수소; 또는
    불소 또는 염소이고;
    R3 이 수소이거나; 또는 다르게는
    R1 및 R3 이 인접하여, 이들이 부착되어 있는 페닐 고리와 함께 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔릴 부분을 형성하고,
    R2 가 수소이고;
    A 및 W 는 제 1 항에 정의된 바와 같은 의미를 가지는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    A 가
    Figure 112008008072324-pct00052
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
    3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
    3-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-6-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리다진;
    3-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진; 또는
    3-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-6-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리다진.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    A 가
    Figure 112008008072324-pct00053
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진;
    2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진; 또는
    2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피라진.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    A 가
    Figure 112008008072324-pct00054
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기인 화합물:
    5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부트-1-이닐)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
    5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
    5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-2-{2-[(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘;
    2-{2-[(E)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘; 또는
    2-{2-[(E)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-5-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-피리미딘.
  9. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    A 가
    Figure 112008008072324-pct00055
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일-부틸)-5-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-피리미딘.
  11. 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계 (a) 및 (c) 를 수행하는 방법:
    (a) 화학식 (XII) 의 화합물:
    [화학식 (XII)]
    Figure 112006072572351-pct00056
    {식 중, A 는
    Figure 112006072572351-pct00057
    이고;
    X 는 브롬 또는 요오드이고;
    R1, R2 및 R3 는 제 1 항에서 제공된 의미를 가진다} 을, 부트-3-이닐-1H-[1,2,3]트리아졸:
    Figure 112006072572351-pct00058
    과 반응시켜, W 가 -C≡C- 인 대응 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 화학식 (I) 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하는 단계.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는, 암의 치료를 위한 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 11 항에 있어서, (i) 단계 (a) 후에 하기 단계 (b) 를 수행하거나, (ii) 단계 (c) 후에 하기 단계 (d) 를 수행하거나, 또는 (iii) 상기 (i) 및 (ii) 를 모두 수행하는 방법:
    (b) (a) 에서 수득한 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, W 는 -C≡C- 임) 을, 환원 단계에서 추가로 반응시켜, 식 중, W 가 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 인 대응 화학식 (I) 의 화합물을 생성하는 단계;
    (d) 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
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