RU2468009C2 - Ингибитор связывания s1p1 - Google Patents
Ингибитор связывания s1p1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468009C2 RU2468009C2 RU2010107211/04A RU2010107211A RU2468009C2 RU 2468009 C2 RU2468009 C2 RU 2468009C2 RU 2010107211/04 A RU2010107211/04 A RU 2010107211/04A RU 2010107211 A RU2010107211 A RU 2010107211A RU 2468009 C2 RU2468009 C2 RU 2468009C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 piperazino Chemical group 0.000 claims description 62
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 15
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGPAZESRVPJDNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound N1=CC=C(C(C)NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(CC)=C1OC(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 QGPAZESRVPJDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEQSRUDQCUXJFU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound CCC1=C(F)N=CC=C1I FEQSRUDQCUXJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MICVPVPQQNFKGU-UHFFFAOYSA-N 5-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 MICVPVPQQNFKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1I WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AISHPJPGKBKMGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(O)=C1 AISHPJPGKBKMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPRAEMEXSEPFY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-2-fluoropyridin-4-yl)ethanamine Chemical compound CCC1=C(F)N=CC=C1C(C)N IWPRAEMEXSEPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLGREBTPUPXQF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-2-fluoropyridin-4-yl)ethanol Chemical compound CCC1=C(F)N=CC=C1C(C)O WWLGREBTPUPXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSYLICXSODFDV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-2-propan-2-yloxypyridin-4-yl)ethanamine Chemical compound CCC1=C(OC(C)C)N=CC=C1C(C)N JBSYLICXSODFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- BHGAYZVVDHLBJL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-ethyl-4-iodopyridin-2-yl)oxyphenyl]-4-methylpiperazine Chemical compound CCC1=C(I)C=CN=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 BHGAYZVVDHLBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVOYSCMNQVEEL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(3-morpholin-4-ylphenoxy)pyridin-4-yl]ethanamine Chemical compound N1=CC=C(C(C)N)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 OHVOYSCMNQVEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGFKELJLZXFRPE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylpyridin-4-yl]ethanamine Chemical compound N1=CC=C(C(C)N)C(CC)=C1SC1=CC=C(C)C=C1 GGFKELJLZXFRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBXUEYDXCMDNP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]ethanamine Chemical compound N1=CC=C(C(C)N)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 RJBXUEYDXCMDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEWHGLEPYAGBW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]ethanol Chemical compound N1=CC=C(C(C)O)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 FAEWHGLEPYAGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVRPDWGJKSUOHN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C1=CN=C(C(C)N)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 QVRPDWGJKSUOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJCYFSFJDUYCT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-2-yl]ethanol Chemical compound C1=CN=C(C(C)O)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 AWJCYFSFJDUYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCUOUNFWBOABO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CN=C(C(C)=O)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 JMCUOUNFWBOABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBFSGABSHGAGV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-2-methyl-6-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]ethanamine Chemical compound N1=C(C)N=C(C(C)N)C(CC)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 MTBFSGABSHGAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNRITDFGZKFQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-2-methyl-6-(4-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]ethanol Chemical compound N1=C(C)N=C(C(C)O)C(CC)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 KNNRITDFGZKFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIOQOMPOKEZPA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethyl-2-fluoropyridin-4-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=C(F)N=CC=C1C(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NPIOQOMPOKEZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOWHDSFFDTIAY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-ethyl-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C(C(C)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(CC)=C1OC(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 ABOWHDSFFDTIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZCYJITSYJERG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridin-2-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CN=C(C(C)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(CC)=C1OC(C=1)=CC=CC=1N1CCN(C)CC1 GZZCYJITSYJERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OUGLPIHDPBRSID-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxobutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)C(O)=O OUGLPIHDPBRSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BQWPCFWYJLABRJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-fluoropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1=C(F)N=CC=C1C=O BQWPCFWYJLABRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRWJKIXKFOZIL-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenoxy]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C(C#N)C(CC)=C1OC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 WJRWJKIXKFOZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSPBEEWBMNDVRC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-iodopyridine-2-carbonitrile Chemical compound CCC1=C(I)C=CN=C1C#N WSPBEEWBMNDVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGSGGYIUOQZBZ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylphenol Chemical group OC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1 BMGSGGYIUOQZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWWZJUJBLHHFR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-azidoethyl)-5-ethyl-2-methyl-6-(4-methylphenoxy)pyrimidine Chemical compound N1=C(C)N=C(C(C)N=[N+]=[N-])C(CC)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 DPWWZJUJBLHHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 4-deoxypyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C)=C1O KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMGPHHNHBTSDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[1-[3-ethyl-2-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-4-yl]ethyl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound CCC1=C(C(C)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=C(Cl)C3=CC=2)C=CN=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MSMGPHHNHBTSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DISURBGCSBJNNX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methyl-6-(4-methylphenoxy)pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C)N=C(C=O)C(CC)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 DISURBGCSBJNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- YMYNFBAKKSTFCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-methyl-4-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C)=NC(O)=C1CC YMYNFBAKKSTFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBZSGQUXBNPNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-methyl-6-(4-methylphenoxy)pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C)=NC(OC=2C=CC(C)=CC=2)=C1CC ZBBZSGQUXBNPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIXYLFJIEOJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-5-ethyl-2-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C)=NC(Cl)=C1CC JBLIXYLFJIEOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где Y1 представляет атом азота или группу, представленную CRA, Y2 представляет атом азота или группу, представленную CRB, Y3 представляет атом азота или группу, представленную CRC, RA, RB и RC, которые могут быть одинаковыми или различными, каждая представляет атом водорода и т.д. (за исключением случая, когда Y1 является CRA, Y2 является CRB и Y3 является CRC), X представляет атом кислорода и т.д., R1 представляет С1-С6алкильную группу и т.д., R2 представляет С1-С6алкильную группу и т.д., R3 представляет необязательно замещенную фенильную группу и т.д., R4 представляет атом водорода и т.д., и R5 представляет необязательно замещенную фенильную группу и т.д.), обладает ингибирующим действием по отношению к связыванию S1P с его рецептором Edg-1(S1P1) и может применяться в качестве лечебного средства при аутоиммунных заболеваниях, ревматоидном артрите, астме, атопическом дерматите, отторжении после трансплантации органа, раке, ретинопатии, псориазе, остеоартрите или возрастной дегенерации желтого пятна, и т.д. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 пр., 1 табл., 4 сх.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующим действием по отношению к связыванию сфингозин-1-фосфата, имеющим различные физиологические эффекты (действия), с его рецептором Edg-1 (рецептор 1 типа гена дифференциации эндотелиальных клеток, S1P1), а также относится к фармацевтическим препаратам, включающим эти соединения в качестве действующих ингредиентов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сфингозин-1-фосфат (далее обозначаемый как "S1P") является физиологически активным липидом, который образуется при метаболизме сфинголипидов (например, сфингомиелина) в клетках. Известно, что S1P обладает широким спектром действия, таким как индуцирование клеточной дифференцировки, стимулирование роста клеток, регулирование подвижности клетки и ингибирование апоптоза, и также известно, что он проявляет физиологическое действие, такое как ангиогенез, индуцирование брадикардии, активация клеток воспаления и активация тромбоцитов (Непатентный документ 1).
Что касается S1P рецепторов, то известны следующие 5 подтипов: Edg-1(S1P1), Edg-3(S1P3), Edg-5(S1P2), Edg-6(S1P4) и Edg-8(S1P5) (Непатентный документ 2).
Среди этих подтипов, Edg-1(S1P1) экспрессирует исключительно в иммуноцитах (например, T-клетках, дендритных клетках) и васкулярных эндотелиальных клетках, что указывает на то, что Edg-1(S1P1) активно способствует S1P-стимулированной миграции T-клеток (Непатентный документ 3), миграции тучных клеток (Непатентный документ 4) и выходу T- и B-клеток из лимфоидных органов (Непатентный документ 5) и ангиогенезу (Непатентный документ 6) и что он связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, а также другими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, возрастная дегенерация желтого пятна и т.д.
Следовательно, лиганды, которые могут связывать Edg-1(S1P1), должны быть эффективными при лечении и профилактике этих заболеваний.
Известные на настоящий момент Edg-1(S1P1) лиганды включают конкретные типы производных тиофена (Непатентный документ 7), производных фосфорной кислоты (Патентные документы 1 и 2, Непатентные документы 8 и 9) и производных тиазолидина (Патентный документ 3), производных карбоновой кислоты (Патентные документы 4, 5, 6 и 8, Непатентные документы 10 и 11), производных, содержащих аминогруппу (Патентный документ 7), производных пиррола (Патентный документ 9) и производных триазола (Патентные документы 10 и 11).
Патентный документ 1: WO2002/18395
Патентный документ 2: JP 2003-137894 A
Патентный документ 3: JP 2002-332278 A
Патентный документ 4: WO2002/092068
Патентный документ 5: WO2003/105771
Патентный документ 6: WO2004/058149
Патентный документ 7: WO2004/103279
Патентный документ 8: WO2005/058848
Патентный документ 9: WO2005/123677
Патентный документ 10: WO2006/013948
Патентный документ 11: WO2007/083089
Непатентный документ 1: J Biol Chem. 2004, 279:20555, FASEB J 2002, 16:625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33:2-J-W30-20-P
Непатентный документ 2: Pharmacol Res 2003, 47:401
Непатентный документ 3: FASEB J 2002, 16:1874
Непатентный документ 4: J Exp Med 2004, 199:959
Непатентный документ 5: Nature 2004, 427:355
Непатентный документ 6: J Clin Invest 2000, 106:951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582:222
Непатентный документ 7: J Biol Chem 2004, 279:13839
Непатентный документ 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3401
Непатентный документ 9: J Biol Chem. 2005; 280:9833
Непатентный документ 10: J Med Chem. 2004, 47:6662
Непатентный документ 11: J Med Chem. 2005, 48:6169
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Задачей настоящего изобретения является разработка соединений с новой структурой, которые обладают ингибирующим действием по отношению к связыванию S1P с его рецептором Edg-1(S1P1) и которые применяют для фармацевтических целей.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ
В результате обширных и интенсивных поисков соединений, которые могут служить лигандами для Edg-1(S1P1), авторы настоящего изобретения обнаружили, что эта задача может быть решена путем применения соединения следующей формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли. Это открытие и привело к созданию настоящего изобретения.
Далее будут приведены варианты осуществления соединения формулы (I) (далее называемого как "соединение настоящего изобретения").
(1)
Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль
Формула 1
{где Y1 представляет атом азота или группу, представленную CRA, Y2 представляет атом азота или группу, представленную CRB, Y3 представляет атом азота или группу, представленную CRC, где
RA, RB и RC, которые могут быть одинаковыми или различными, и каждая представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу (за исключением случая, когда Y1 является CRA, Y2 является CRB и Y3 является CRC),
X представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO2-, или группу, представленную формулой -NR6- (где R6 представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу),
R1 представляет атом водорода, C1-C6 алкильную группу или бензильную группу,
R2 представляет атом водорода, C1-C6алкильную группу или C3-C8циклоалкильную группу,
R3 представляет
(i) C1-C6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы A [где группа A состоит из атома галогена, фенильной группы, C1-C6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами, морфолиногруппы, и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами)],
(ii) C3-C8циклоалкильную группу, или
(iii) фенильную группу, нафтильную группу или изохинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы B [где группа B состоит из атома галогена, C1-C6алкильной группы, C1-C6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами, морфолиногруппы, пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами), C1-C6алканоиламиногруппой и C1-C6алкилсульфониламиногруппой],
R4 представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу, и
R5 представляет фенильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, инданильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензодиоксолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиенильную группу или хинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы C [где группа C состоит из C1-C6алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, C1-C6алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и C2-C7алканоильной группы], либо C2-C8алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами)}.
(2)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) Y1 является атомом азота или CH, Y2 является CRB и Y3 является атомом азота или CH.
(3)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) Y1 и Y2 каждая является CH и Y3 является атомом азота.
(4)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) X является атомом кислорода.
(5)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R1 является атомом водорода или C1-C6алкильной группой.
(6)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R1 является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.
(7)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R2 является атомом водорода или C1-C6алкильной группой.
(8)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R2 является метильной группой или этильной группой.
(9)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R4 является атомом водорода.
(10)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R3 является фенильной группой, нафтильной группой или изохинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы D [где группа D состоит из атома галогена, C1-C6алкильной группы, C1-C6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами)].
(11)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R3 является фенильной группой, в которой мета-положение замещено одним заместителем, выбранным из группы E [где группа E состоит из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами)].
(12)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R5 является фенильной группой, тиенильной группой, нафтильной группой, дигидробензофуранильной группой, бензодиоксолильной группой, бензотиадиазолильной группой, бензотиенильной группой или хинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы F [где группа F состоит из C1-C6алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, C1-C6алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и C2-C7алканоильной группы], или C2-C8алкенильной группы, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами).
(13)
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, согласно приведенному выше пункту (1), где в формуле (I) R5 является фенильной группой, замещенной двумя или тремя атомами галогена, или нафтильной группой, замещенной одним или двумя атомами галогена.
(14)
Фармацевтический препарат, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому одному из приведенных выше пунктов (1)-(13).
(15)
Фармацевтический препарат согласно приведенному выше пункту (14), который является лечебным средством при аутоиммунном заболевании, таком как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит или возрастная дегенерация желтого пятна.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются лигандами, которые прочно связывают Edg-1(S1P1), как это показано в описанном далее примере испытания.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Предполагается, что используемая здесь фраза "за исключением случая, когда Y1 является CRA, Y2 является CRB и Y3 является CRC" означает, что ароматическое кольцо, содержащее Y1, Y2 и Y3 в качестве его конституентных атомов, не является бензольным кольцом. То есть это означает, что, по меньшей мере, один из Y1, Y2 и Y3 является атомом азота.
Термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
Термин "C1-C6алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет-пентильную группу, и н-гексильную группу.
Термин "C3-C8циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 углеродных атомов. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, и циклогексильную группу.
Термин "C2-C8алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-метилаллильную группу, 2-метилпропенильную группу, 2-пентенильную группу и 3-метилбут-2-енильную группу.
Термин "C1-C6алкоксигруппа" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу.
Термин "C1-C6алкилсульфонильная группа" относится к линейной или разветвленной алкилсульфонильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропан-2-сульфонильную группу и гексансульфонильную группу.
Термин "C1-C6алкилсульфониламиногруппа" относится к группе, состоящей из определенной выше C1-C6алкилсульфонильной группы и присоединенной к ней аминогруппы. Примеры включают метансульфониламиногруппу, этансульфониламиногруппу, пропан-2-сульфониламиногруппу и гексансульфониламиногруппу.
Термин "C2-C7алканоильная группа" относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 7 углеродных атомов. Примеры включают ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу и гексаноильную группу.
Термин "C1-C6алканоильная группа" относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.
Термин "C1-C6алканоиламиногруппа" относится к группе, состоящей из определенной выше C1-C6алканоильной группы и присоединенной к ней аминогруппы. Примеры включают формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу и бутаноиламиногруппу.
Предполагается, что фраза "аминогруппа, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами", включает, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, гексиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и дигексиламиногруппу.
Фраза "пиперазиногруппа, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами)", относится к пиперазиногруппе, которая может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой (алкильными группами), содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают пиперазиногруппу, метилпиперазиногруппу и изопропил-пиперазиногруппу.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония или алкиламмония, или соли минеральной кислоты, или органической кислоты. Примеры включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетатную соль, пропионатную соль, бутиратную соль, формиатную соль, трифторацетатную соль, малеатную соль, тартратную соль, цитратную соль, стеаратную соль, сукцинатную соль, этилсукцинатную соль, лактобионатную соль, глюконатную соль, глюкогептатную соль, бензоатную соль, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, 2-гидроксиэтансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, паратолуолсульфонатную соль, лаурилсульфатную соль, малатную соль, аспартатную соль, глутаматную соль, адипатную соль, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, фосфатную соль, сульфатную соль, гидройодидную соль, никотинатную соль, оксалатную соль, пикратную соль, тиоцианатную соль, ундеканоатную соль, соль с акрилатным полимером и соль с карбоксивинильным полимером.
Соединения настоящего изобретения могут иметь стереоизомеры, включающие оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры. Все эти стереоизомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Могут также существовать некоторые соединения и промежуточные соединения, например, такие как кетоенольные таутомеры.
Далее будут приведены предпочтительные варианты соединения настоящего изобретения.
Предпочтительно, чтобы Y1 являлся атомом азота или CH, предпочтительно, чтобы Y2 являлся CRB, и предпочтительно, чтобы Y3 являлся атомом азота или CH. Более предпочтительно, чтобы Y1 и Y2 каждый являлся CH, и Y3 являлся атомом азота.
Предпочтительным примером X является атом кислорода.
Предпочтительным примером R1 является атом водорода или C1-C6алкильная группа. Более предпочтительными являются атом водорода, метильная группа или этильная группа, и еще более предпочтительной является метильная группа.
Предпочтительным примером R2 является атом водорода или C1-C6алкильная группа. Более предпочтительными являются метильная группа или этильная группа, и еще более предпочтительной является этильная группа.
Предпочтительным примером R4 является атом водорода.
Предпочтительным примером R3 является фенильная группа, у которой мета-положение замещено одним заместителем, выбранным из группы E [где группа E состоит из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя C1-C6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена C1-C6алкильной группой (алкильными группами)]. Более предпочтительными являются 3-(4-метилпиперазино)фенильная группа или 3-морфолинофенильная группа.
Предпочтительным примером R5 является фенильная группа, замещенная двумя или тремя атомами галогена, или нафтильная группа, замещенная одним или двумя атомами галогена. Более предпочтительными являются 3,4-дихлорфенильная группа, 2,3,4-трихлорфенильная группа или 5-хлор-2-нафтильная группа.
Предпочтительными оптически активными формами соединений настоящего изобретения являются соединения, имеющие следующую структуру:
Формула 2
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы при помощи приведенных далее в качестве примера методик. Следует отметить, что следующие методики приводятся в целях иллюстрации, и методики синтеза соединений настоящего изобретения не являются ограничениями для изобретения.
Формула 3
Формула 4
Формула 5
Формула 6
В приведенных выше стадиях, Y1, Y2, Y3, RB, R1, R2, R3, R4, R5 и X определены выше, R41 определяется так же, как R4, но за исключением атома водорода, X1 представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR6- (где R6 представляет атом водорода или C1-C6алкильную группу), Met представляет типичный металл или комплекс типичного металла с лигандом, таким как атом галогена и т.д. (например, Li, Na, MgCl2, MgBr2), и L представляет уходящую группу (где уходящей группой может являться, например, атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, ацетилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа).
Схема 1
Стадия 1: Соединение, представленное формулой (1a), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1b), с получением соединения, представленного формулой (1c).
Стадия 2: Соединение, представленное формулой (1c), может быть приведено во взаимодействие с галогенирующим реагентом с получением соединения, представленного формулой (1d). Примеры галогенирующего реагента включают POCl3, PCl5 и SOCl2. Количество используемого галогенирующего реагента обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 10 эквивалентов соединения, представленного формулой (1c). Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении данной реакции, включая галогенированные растворители (например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 1 часа до 12 часов.
Стадия 3: Соединение, представленное формулой (1d), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1e), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя с получением соединения, представленного формулой (1f). Количество используемого соединения (1e) обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (1d). Примеры основания включают соли щелочных металлов (например, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, NaH, NaNH2, трет-BuOK, трет-BuONa), амины (например, Et3N, iPr2NEt, iPr2NH, пирролидин, пиперидин), AcONa и AcOK. Количество используемого основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (1d). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до 300°C, и реакцию можно проводить, например, при нормальном давлении, при повышенном давлении или при микроволновом излучении. Примеры реакционного растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. В случае необходимости вводят добавки. Примеры добавки включают соли металлов (например, CuI, CuCl) или порошок меди. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 1 часа до 12 часов.
Стадия 4: Соединение, представленное формулой (1f), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем с получением соединения, представленного формулой (1g). Примеры восстановителя включают NaBH4, KBH4, LiB(H)Et3, LiB(втор-Bu)3H, (i-Bu)2AlH, AlH(O-трет-Bu)3, LiAlH4, LiHAl(O-трет-Bu)3 и NaH2Al(OCH2CH2OCH3). Количество восстановителя составляет от 0,5 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (1f). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, диэтиловый эфир), гексан, бензол, толуол или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до 0°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 4 часов.
Стадия 5: Соединение, представленное формулой (1g), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1h), с получением соединения, представленного формулой (1i). Количество используемого соединения, представленного формулой (1h), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (1g). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O) или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -30°C до 0°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 6: Соединение, представленное формулой (1i), может быть приведено во взаимодействие с метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифлатным ангидридом или другим подобным реагентом в растворителе и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, с последующим взаимодействием с азидирующим реагентом (например, NaN3, LiN3, Zn(N3)2), или, в качестве варианта, может быть непосредственно обработано смесью диэтил азодикарбоксилат (DEAD)/PPh3/NH3, смесью дифенилфосфорилазид (DPPA)/1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), смесью Zn(N3)2/2 пиридин или другими подобными реагентами с получением соединения, представленного формулой (1j). Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF), галогенированные растворители (например, CH3CN, CCl4, CHCl3, CH2Cl2), бензол и толуол.
Стадия 7: Соединение, представленное формулой (1j), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем в растворителе и, в случае необходимости, в присутствии катализатора (например, Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2) с получением соединения, представленного формулой (1k). Примеры восстановителя включают водород, формиат аммония, гидразин, PPh3, и Mg. Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O), спирты (например, MeOH, EtOH) и AcOEt.
Стадия 8: Соединение, представленное формулой (1k), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1l), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединения, представленного формулой (1m), или его фармацевтически приемлемой соли. Количество используемого соединения, представленного формулой (1l), составляет обычно от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (1k). Примеры основания, которое может быть использовано, включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3) и амины (например, Et3N, iPr2NEt, iPr2NH). Количество основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов соединения, представленного формулой (1k). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Если необходим растворитель, то любой растворитель может быть использован при условии, что он должен быть инертным в отношении реакции, включая галогенированные углеводороды (например, CHCl3, CH2Cl2), эфиры (например, диоксан, THF, Et2O) или их смеси. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 9: Соединение, представленное формулой (1m), может быть приведено во взаимодействие с соединением, представленным формулой (1n), в присутствии основания с использованием или без использования растворителя, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединения, представленного формулой (1o), или его фармацевтически приемлемой соли. Количество используемого соединения, представленного формулой (1n), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (1m). Примеры основания, которое может быть использовано, включают гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH, KOH), соли щелочных металлов (например, NaHCO3, K2CO3) и амины (например, Et3N, iPr2NEt, iPr2NH). Количество основания обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов соединения, представленного формулой (1m). Температура реакции изменяется в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении реакции, включая воду, эфиры (например, диоксан, THF, Et2O), DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Схема 2
Стадии 1 и 2: 2-фторпиридин может быть приведен во взаимодействие с LDA и затем с йодом, и полученный 2-фтор-3-йодпиридин может быть приведен во взаимодействие с LDA и затем с соединением, представленным формулой (2c) с получением соединения, представленного формулой (2d) (J. Org. Chem., 1993, 58, 7832-7838).
Стадия 3: Исходя из соединения, представленного формулой (2d), и соединения, представленного формулой (1e), для получения соединения, представленного формулой (2e), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 3 схемы 1.
Стадия 4: Соединение, представленное формулой (2e), может быть приведено во взаимодействие с основанием и затем с соединением, представленным формулой (2f), с получением соединения, представленного формулой (2g). Примеры основания включают iPrMgCl, н-BuLi и LDA. Количество используемого основания составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,1 до 1,5 эквивалентов соединения, представленного формулой (2e). Количество используемого соединения, представленного формулой (2f), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (2e). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O) и их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -30°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадии 5 и 6: Соединение, представленное формулой (2g), может быть приведено во взаимодействие с фталимидом в присутствии DEAD и PPh3, и полученное соединение может быть приведено во взаимодействие с гидразином с получением соединения, представленного формулой (2h). В качестве варианта может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 6 и 7 схемы 1, с получением соединения, представленного формулой (2h), из соединения, представленного формулой (2g).
Стадия 7: Исходя из соединения, представленного формулой (2h), и соединения, представленного формулой (1l), для получения соединения, представленного формулой (2i), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 8 схемы 1.
Стадия 8: Исходя из соединения, представленного формулой (2i), и соединения, представленного формулой (1n), для получения соединения, представленного формулой (2j), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 9 схемы 1.
Схема 3
Стадия 1: Соединение, представленное формулой (2d), полученное на стадиях 1 и 2 схемы 3, может быть подвергнуто цианизации с получением соединения, представленного формулой (3a). Примеры цианизирующего реагента включают NaCN, KCN и CuCN. Примеры растворителя, который может быть использован, включают DMF, DMA, NMP, DMPU, HMPA, DMSO или их смеси. В случае необходимости, вводится добавка. Примеры добавки включают краун-эфиры (например, 15-краун-5 эфир, 18-краун-6 эфир) и катализаторы межфазного переноса (например, н-Bu4NOH).
Стадия 2: Исходя из соединения, представленного формулой (3a), и соединения, представленного формулой (1e), для получения соединения, представленного формулой (3b), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 3 схемы 1.
Стадия 3: Исходя из соединения, представленного формулой (3b), и соединения, представленного формулой (1h), может быть получено соединение, представленное формулой (3c). Количество используемого соединения, представленного формулой (1h), составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов соединения, представленного формулой (3b). Примеры растворителя, который может быть использован, включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O) или их смеси. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, обычно оно составляет от 30 минут до 24 часов.
Стадия 4: Соединение, представленное формулой (3c), может быть приведено во взаимодействие с восстановителем в растворителе с получением соединения, представленного формулой (3d). Примеры восстановителя включают NaBH4, KBH4, LiB(втор-Bu)3H, (i-Bu)2AlH и LiAlH4. Количество восстановителя составляет от 0,5 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 1,2 эквивалентов соединения, представленного формулой (3c). Примеры растворителя включают эфиры (например, диоксан, THF, Et2O) и спирты (например, MeOH, EtOH). Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 2 часов.
Стадии 5 и 6: Исходя из соединения, представленного формулой (3d), для получения соединения, представленного формулой (3e), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадиях 5 и 6 схемы 2.
Стадия 7: Исходя из соединения, представленного формулой (3e), и соединения, представленного формулой (1l), для получения соединения, представленного формулой (3f), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 8 схемы 1.
Стадия 8: Исходя из соединения, представленного формулой (3f), и соединения, представленного формулой (1n), для получения соединения, представленного формулой (3g), может быть использована такая же методика, как приведенная на стадии 9 схемы 1.
Схема 4
Соединение, полученное так, как показано на схемах 1-3, где X1 является атомом серы, то есть соединение, представленное формулой (4a), может быть приведено во взаимодействие с окислителем, с последующим образованием при необходимости соли с получением соединений, представленных формулами (4b) и (4c), или их фармацевтически приемлемых солей. Примеры окислителя, который может быть использован, включают органические перкислоты (например, м-хлорпербензойная кислота, гексагидрат моноперфталата магния, перуксусная кислота, надмуравьиная кислота), неорганические и органические пероксиды (например, пероксид водорода, аддукт мочевины с пероксидом водорода/фталевый ангидрид, гидропероксид трет-бутила, гидропероксид кумола), периодат натрия, Oxone®, N-бром-сукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлорамин-T, гипохлорит трет-бутила, диацетат йодбензола и аддукт бром-1,4-диазабицикло[2,2,2]октана. Количество используемого окислителя составляет от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов соединения, представленного формулой (4a). Если необходим растворитель, то может быть использован любой растворитель при условии, что он является инертным в отношении реакции, включая галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ. Температура реакции изменяется в пределах от -78°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0°C до 40°C. Хотя время реакции может меняться в зависимости от температуры реакции и/или исходного реагента, оно обычно составляет от 30 минут до 24 часов.
В методиках синтезов, использованных в приведенных выше схемах, для синтеза соединений настоящего изобретения может также быть соответствующим образом изменена последовательность стадий.
Для применения в качестве фармацевтических препаратов соединения настоящего изобретения могут быть дополнены обычно используемыми вспомогательными веществами, расширителями, регуляторами pH, солюбилизаторами и т.д., и затем сформированы при помощи стандартных методов в таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, порошки, растворы, суспензии, инъекции и т.д. Полученные таким образом фармацевтические препараты могут быть введены в виде пероральных или парентеральных лекарственных форм.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены взрослым пациентам в количестве от 1 до 1000 мг в день в виде разовой дозы или дробных доз. Эта доза может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом, исходя из вида заболевания, возраста, массы тела и симптомов у пациента, и т.д.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров и примера испытания.
Пример 1
3,4-Дихлор-N-[1-(5-этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 1)
Формула 7
Этиловый эфир 5-этил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты
Формула 8
(1) Раствор NaOEt, полученный из Na (1,63 г) и EtOH (30 мл), добавляли по каплям в атмосфере азота к гидрохлориду ацетамидина (6,69 г) в EtOH (50 мл). Нерастворимые материалы отфильтровывали, и фильтрат добавляли к диэтиловому эфиру 2-этил-3-оксоянтарной кислоты (15,3 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 часов и затем испаряли для удаления растворителя, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 25%) с получением названного соединения (3,71 г, твердое вещество оранжевого цвета).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ м.д.: 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,39 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H)
Этиловый эфир 6-хлор-5-этил-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты
Формула 9
(2) К раствору соединения (1,42 г), полученного в примере 1-(1), в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли в атмосфере азота POCl3 (3,2 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, нейтрализовывали с помощью NaOH (2,0 M в воде) и экстрагировали CHCl3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 25%) с получением названного соединения (1,11 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ м.д.: 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,72 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H)
Этиловый эфир 5-этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-карбоновой кислоты
Формула 10
(3) К раствору 4-крезола (1,02 мл) в DMF (20 мл) добавляли при комнатной температуре NaH (388 мг, 60% в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли соединение, полученное в примере 1-(2), (1,11 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 10 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 25%) с получением названного соединения (1,06 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H)
5-Этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-карбальдегид
Формула 11
(4) К раствору соединения, полученного в примере 1-(3), (552 мг) в толуоле (10 мл) добавляли в атмосфере азота при -78°C DiBAL-H (2,76 мл, 1,0M в толуоле) и перемешивали при этой температуре в течение 2,5 часов, затем добавляли DiBAL-H (2,76 мл, 1,0M в толуоле) и перемешивали при этой температуре в течение еще 1,0 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью HCl (2,0M в воде) и экстрагировали CHCl3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 25%) с получением названного соединения (443 мг, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д,: 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,01-7,05 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 2H), 10,10 (с, 1H)
1-(5-Этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-ил)этанол
Формула 12
(5) К раствору соединения, полученного в примере 1-(4), (443 мг) в Et2O (10 мл) добавляли при -30°C в атмосфере азота MeMgBr (0,75 мл, 3,0 ммоль, в Et2O). После перемешивания при 0°C в течение 1 часа реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 25%) с получением названного соединения (422 мг, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,43 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,58-2,73 (м, 2H), 4,55-4,62 (м, 1H), 4,95-5,03 (м, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,18-7,22 (м, 2H)
4-(1-Азидоэтил)-5-этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин
Формула 13
(6) К раствору соединения, полученного в примере 1-(5), (422 мг) в толуоле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (DPPA) (0,50 мл) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (0,70 мл) и перемешивали при 50°C в течение 7,5 часов. Затем добавляли к этой смеси DPPA (0,50 мл) и DBU (0,35 мл) и перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип силикагель, AcOEt/гексан = от 0% до 10%) с получением названного соединения (370 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д,: 1,23 (м, 3H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,68-2,81 (м, 2H), 4,67 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,18-7,22 (м, 2H)
1-(5-Этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-ил)этиламин
Формула 14
(7) Смесь соединения, полученного в примере 1-(6), (370 мг) и палладия на активированном угле (100 мг, Pd 10 масс.%) в AcOEt (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода (около 1 атм) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением названного соединения (330 мг, бесцветное твердое вещество).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,39 (д, J=6,7 Гц, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,65-2,79 (м, 2H), 4,32 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 2H)
3,4-Дихлор-N-[1-(5-этил-2-метил-6-п-толуилоксипиримидин-4-ил)этил]бензолсульфонамид (Соединение 1)
Формула 15
(8) К раствору соединения, полученного в примере 1-(7), (126 мг) в THF (3,0 мл) добавляли при комнатной температуре Et3N (0,20 мл) и 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (171 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = 50%), затем перекристаллизовывали (AcOEt/гексан) с получением названного соединения (соединение 1) (177 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ м.д,: 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,53-2,70 (м, 2H), 4,72-4,81 (м, 1H), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,48-7,54 (м, 1H), 7,64-7,69 (м, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H)
Пример 2
3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенокси]пиридин-4-ил}этил)бензолсульфонамид (Соединение 3)
Формула 16
2-Фтор-3-йодпиридин
Формула 17
(1) К раствору, приготовленному путем добавления диизопропиламида лития (54,1 мл, 2M в смеси гептан/THF/этилбензол) в THF (100 мл), добавляли по каплям в атмосфере азота раствор 2-фторпиридина (10,503 г) в THF (10 мл) при -78°C и перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор йода (13,728 г) в THF (10 мл) и перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. После добавления воды (5 мл) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным солевым раствором и затем экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = 9%) с получением названного соединения (8,94 г, светло-желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д,: 6,93-7,00 (м, 1H), 8,13-8,22 (м, 2H)
3-Этил-2-фтор-4-йодпиридин
Формула 18
(2) К раствору, приготовленному путем добавления диизопропиламида лития (15,0 мл, 2M в смеси гептан/THF/этилбензол) к THF (30 мл), добавляли по каплям в атмосфере азота при -78°C раствор соединения, синтезированного в примере 2-(1), (6,68 г) в THF (10 мл) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор этилйодида (4,67 г) в THF (10 мл) и перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов. После добавления воды (5 мл) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным солевым раствором и затем экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 9% до 18%) с получением названного соединения (2,554 г, желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 7,59 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=5,3 Гц, 1H)
1-[3-(3-Этил-4-йодпиридин-2-илокси)фенил]-4-метилпиперазин
Формула 19
(3) К раствору 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенола (505 мг) в DMF (5 мл) добавляли в атмосфере азота гидрид натрия (115 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли соединение, полученное в примере 2-(2), (549 мг) и перемешивали при 130°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = 50%) с получением названного соединения (882 мг, твердое вещество светло-желтого цвета).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 4H), 2,87-2,98 (м, 2H), 3,20-3,25 (м, 4H), 6,53 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 6,64 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=5,3 Гц, 1H)
1-{3-Этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-4-ил}этанол
Формула 20
(4) К раствору соединения, полученного в примере 2-(3), (665 мг) в THF (2 мл) добавляли в атмосфере азота хлорид изопропилмагния (2,4 мл, 1M в THF) при -50°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли ацетальдегид (208 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали смесью THF-эфир. После сушки над Na2SO4 и фильтрации растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 5%) с получением названного соединения (308 мг, светло-желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 4H), 2,68-2,82 (м, 2H), 3,19-3,24 (м, 4H), 5,18 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 6,65 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,24 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=5,3 Гц, 1H)
2-(1-{3-Этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-4-ил}этил)изоиндол-1,3-дион
Формула 21
(5) К раствору соединения, полученного в примере 2-(4), (201 мг), трифенилфосфина (232 мг) и фталимида (113 мг) в THF (10 мл) добавляли в атмосфере азота при 0°C диэтил азодикарбоксилат (DEAD, 113 мг, 40% в толуоле) и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 9%) с получением названного соединения (227 мг, твердое вещество светло-желтого цвета).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,92 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,51-2,56 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 4H), 5,77 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 6,63 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,70-7,76 (м, 4H), 7,79-7,86 (м, 4H), 8,01 (д, J=5,3 Гц, 1H)
1-{3-Этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-4-ил}этиламин
Формула 22
(6) К раствору соединения, полученного в примере 2-(5), (227 мг), в этаноле (5 мл) добавляли моногидрат гидразина (72 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 9%) с получением названного соединения (146 мг, светло-желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,52-2,57 (м, 4H), 2,70-2,89 (м, 2H), 3,20-3,24 (м, 4H), 4,44 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 6,66 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,3 Гц, 1H)
3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенокси]пиридин-4-ил}этил)бензолсульфонамид (Соединение 3)
Формула 23
(7) К раствору соединения, полученного в примере 2-(6), (146 мг) в THF (3 мл) добавляли в атмосфере азота при 0°C 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (116 мг) и триэтиламин (65 мг) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 5%), затем перекристаллизовывали (AcOEt-гексан) с получением названного соединения (соединение 3) (122 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,46 (д, J=6,59 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,53-2,59 (м, 4H), 2,66-2,79 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 4H), 4,90 (квинтет, J=7,5 Гц, 1H), 5,04 (ушир.д, J=7,5 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,65 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,1, 7,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,3 Гц, 1H)
Пример 3
*3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенокси]пиридин-4-ил}этил)бензолсульфонамид (Соединения 28 и 29)
Формула 24
Соединение, полученное в примере 2, (100 мг) было разделено на оптические изомеры с помощью колонки для оптического разделения (колонка: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan], диаметр 2 см × длина 25 см; элюент: i-PrOH/гексан = 10%, расход: 6,0 мл/мин) с получением названного соединения (соединение 28) [(R)-форма, 11 мг, бесцветный порошок, строение которого было определено с помощью рентгеноструктурного анализа] и другого названного соединения (соединение 29) [(S)-форма, 12 мг, бесцветный порошок, строение которого было определено с помощью рентгеноструктурного анализа].
(R)-3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенокси]пиридин-4-ил}этил)бензолсульфонамид (Соединение 28)
Формула 25
Время удерживания: 23,0 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan], диаметр 4,6 мм × длина 250 мм; элюент: i-PrOH/гексан = 20%; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм)
(S)-3,4-Дихлор-N-(1-{3-этил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-фенокси]пиридин-4-ил}этил)бензолсульфонамид (Соединение 29)
Формула 26
Время удерживания: 28,9 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan], диаметр 4,6 мм × длина 250 мм; элюент: i-PrOH/гексан = 20%; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм)
Пример 4
(1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этил)амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 4)
Формула 27
3-Этил-4-йодпиридин-2-карбонитрил
Формула 28
(1) К раствору 3-этил-2-фтор-4-йодпиридина, полученного в примере 2-(2), (3,425 г) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли в атмосфере азота цианид натрия (668 мг) и перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида калия и экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 9% до 11%) с получением названного соединения (250 мг, желтое масло) и исходного реагента (1,61 г). К раствору собранного исходного реагента (1,61 г) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли цианид калия (626 мг) и перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывали аналогичным образом с получением названного соединения (349 мг, суммарный выход: 599 мг).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,28 (т, J=7,7 Гц, 3H), 3,06 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,96 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=4,8 Гц, 1H)
3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-карбонитрил
Формула 29
(2) К раствору соединения, полученного в примере 4-(1), (599 мг) в диметилформамиде (20 мл) добавляли в атмосфере азота 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенол (894 мг), порошок меди (74 мг), йодид меди (222 мг) и карбонат цезия (2,273 г) и перемешивали при 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли с помощью THF и фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 11%) с получением названного соединения (682 мг, желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,32 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,54-2,59 (м, 4H), 3,02 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,21-3,26 (м, 4H), 6,50 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,59 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,7 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,7 Гц, 1H)
1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этанон
Формула 30
(3) К раствору соединения, полученного в примере 4-(2), (570 мг) в THF (10 мл) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре йодид метилмагния (2,65 мг, 2 M в эфире) и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. К этой смеси добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл, 1M) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным раствором гидроксида калия и экстрагировали смесью THF/эфир. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, гексан/CHCl3 = 50%) с получением названного соединения (415 мг, желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,54-2,59 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 3,00 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,20-3,25 (м, 4H), 6,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,3 Гц, 1H)
1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этанол
Формула 31
(4) К раствору соединения, полученного в примере 4-(3), (415 мг) в этаноле (10 мл) добавляли при комнатной температуре тетрагидроборат натрия (93 мг) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида калия и экстрагировали смесью THF/эфир. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, гексан/CHCl3 = 33%) с получением названного соединения (371 мг, светло-желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,46 (д, J=6,2 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,54-2,59 (м, 4H), 2,62-2,85 (м, 2H), 3,20-3,25 (м, 4H), 5,05 (кв, J=6,2 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,56 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=5,7 Гц, 1H)
2-(1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этил)изоиндол-1,3-дион
Формула 32
(5) К раствору соединения, полученного в примере 4-(4), (371 мг), трифенилфосфина (428 мг) и фталимида (208 мг) в THF (5 мл) добавляли в атмосфере азота при 0°C диэтил азодикарбоксилат (DEAD, 710 мг, 40% в толуоле) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, CHCl3) с получением названного соединения (467 мг, желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,96 (д, J=7,5 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,53-2,58 (м, 4H), 2,65-2,97 (м, 2H), 3,18-3,23 (м, 2H), 5,81 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,55 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,57 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,72 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 2H), 8,25 (д, J=5,3 Гц, 1H)
1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этиламин
Формула 33
(6) К раствору соединения, полученного в примере 4-(5), (467 мг) в этаноле (5 мл) добавляли при комнатной температуре моногидрат гидразина (149 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, MeOH/CHCl3 = от 0% до 11%) с получением названного соединения (249 мг, желтое масло).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,34-2,35 (м, 3H), 2,54-2,58 (м, 4H), 2,69-2,90 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 4H), 4,37 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,51 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,25 (д, J=5,7 Гц, 1H)
(1-{3-Этил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенокси]пиридин-2-ил}этил)амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 4)
Формула 34
(7) К раствору соединения, полученного в примере 4-(6), (100 мг) в THF (5 мл) добавляли при комнатной температуре 5-хлор-2-нафталинсульфонилхлорид (84 мг) и триэтиламин (45 мг) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный OH-тип SiO2, CHCl3), затем перекристаллизовывали (эфир-гексан) с получением названного соединения (54 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,55-2,60 (м, 4H), 3,18-3,23 (м, 4H), 4,74-4,88 (м, 1H), 6,10 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 6,20 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,42-6,44 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,65-7,79 (м, 3H), 7,95 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H)
Пример 5
3,4-Дихлор-N-[1-(2-изопропокси-3-этилпиридин-4-ил)этил]-бензолсульфонамид (Соединение 26)
Формула 35
3-Этил-2-фторпиридин-4-карбальдегид
Формула 36
(1) К раствору 3-этил-2-фтор-4-йодпиридина, полученного в примере 2-(2), (3,45 г) в THF (35 мл) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре хлорид изопроприлмагния (7,6 мл, 2,0M в THF) и перемешивали при 45°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли диметилформамид (2,1 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 50%) с получением названного соединения (1,71 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц CDCl3) δ м.д.: 1,29 (т, J=7,7 Гц, 3H), 3,06 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,53-7,57 (м, 1H), 8,25-8,28 (м, 1H), 10,36 (с, 1H)
1-(3-Этил-2-фторпиридин-4-ил)этанол
Формула 37
(2) К раствору соединения, полученного в примере 5-(1), (1,00 г) в THF (10 мл) добавляли при 0°C в атмосфере азота MeMgBr (0,75 мл, 3,0 ммоль, в Et2O) и перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (OH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 50%) с получением названного соединения (1,05 г, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,58-2,74 (м, 2H), 5,17 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 8,03-8,08 (м, 1H)
2-[1-(3-Этил-2-фторпиридин-4-ил)этил]изоиндол-1,3-дион
Формула 38
(3) К раствору соединения, полученного в примере 5-(2), (1,05 г) в THF (5 мл) добавляли в атмосфере азота при комнатной температуре трифенилфосфин (2,30 г), фталимид (1,10 г) и диэтил азодикарбоксилат (DEAD, 3,76 мл, 2 M в толуоле) и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (кислотный SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 40%) с получением названного соединения (1,43 г, твердое вещество желтого цвета).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 3H), 2,67-2,88 (м, 2H), 5,73 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 7,58-7,63 (м, 1H), 7,71-7,75 (м, 2H), 7,81-7,86 (м, 2H), 8,03-8,07 (м, 1H)
1-(3-Этил-2-фторпиридин-4-ил)этиламин
Формула 39
(4) К раствору соединения, полученного в примере 5-(3), (1,43 г) в этаноле (20 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,7 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 99%) с получением названного соединения (535 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,64-2,78 (м, 2H), 4,42 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 1H), 8,00-8,05 (м, 1H)
1-(3-Этил-2-изопропоксипиридин-4-ил)этиламин
Формула 40
(5) Смесь соединения, полученного в примере 5-(4), (200 мг), изопропанола (0,5 мл), Cs2CO3 (775 мг) и N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU) (1,0 мл) перемешивали при 200°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl3 и хлористоводородную кислоту (1,0 н.), и водный слой экстрагировали CHCl3, подщелачивали с помощью NaOH и дополнительно экстрагировали CHCl3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя, получая в результате названное соединение (213 мг, бесцветное масло).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,32-1,38 (м, 9H), 2,59-2,69 (м, 2H), 4,35 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 5,28-5,36 (м, 1H), 6,92-6,95 (м, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H)
3,4-Дихлор-N-[1-(2-изопропокси-3-этилпиридин-4-ил)этил]-бензолсульфонамид (Соединение 26)
Формула 41
(6) К раствору соединения, полученного в примере 5-(5), (150 мг) в THF (2 мл) добавляли при 0°C в атмосфере азота 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (212 мг) и триэтиламин (0,2 мл) и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 50%), затем перекристаллизовывали (AcOEt-гексан) с получением названного соединения (62 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,03-1,11 (м, 3H), 1,29-1,36 (м, 6H), 1,42 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,47-2,60 (м, 2H), 4,77-4,85 (м, 1H), 4,85-4,90 (м, 1H), 5,20-5,29 (м, 1H), 6,40-6,43 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,64-7,67 (м, 1H), 7,73-7,77 (м, 1H)
Пример 6
[1-(3-Этил-2-п-толуилсульфанилпиридин-4-ил)этил]амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 58)
Формула 42
1-(3-Этил-2-п-толуилсульфанилпиридин-4-ил)этиламин
Формула 43
(1) В устойчивую к повышенному давлению пробирку с завинчивающейся крышкой вводили соединение, полученное в примере 5-(4), (500 мг), DMPU (1,0 мл), 4-метилбензолтиол (443 мг) и карбонат цезия (1,94 г) и перемешивали при 200°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли CHCl3 и хлористоводородную кислоту (1,0 н.), и водный слой экстрагировали CHCl3, подщелачивали с помощью NaOH и затем экстрагировали CHCl3, Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и затем испаряли при пониженном давлении для удаления растворителя, получая в результате названное соединение (601 мг, твердое вещество светло-желтого цвета).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,79-2,94 (м, 2H), 4,39 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,15-7,21 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 2H), 8,18-8,22 (м, 1H)
[1-(3-Этил-2-п-толуилсульфанилпиридин-4-ил)этил]амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 58)
Формула 44
(2) К раствору соединения, полученного в примере 6-(1), (302 мг) в THF (5,0 мл) добавляли при комнатной температуре 5-хлор-2-нафталинсульфонилхлорид (284 мг) и триэтиламин (310 мкл) и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = 10%), затем перекристаллизовывали (эфир-гексан) с получением названного соединения (385 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,63-2,89 (м, 2H), 4,82-4,91 (м, 1H), 4,95-5,02 (м, 1H), 6,64-6,68 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,70-7,82 (м, 4H), 8,18-8,22 (м, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H)
Пример 7
{1-[3-Этил-2-(толуол-4-сульфонил)пиридин-4-ил]этил}амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 59)
Формула 45
К раствору соединения, полученного в примере 6-(2), (150 мг) в хлороформе (6,0 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (535 мг) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 5% водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 100%, MeOH/CHCl3 = от 0% до 10%) с получением названного соединения (соединение 59) (бесцветное порошкообразное соединение, 116 мг).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,06-3,40 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 1H), 5,00-5,05 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,50-7,56 (м, 1H), 7,66-7,84 (м, 6H), 8,12-8,16 (м, 1H), 8,24-8,29 (м, 1H)
Пример 8
{1-[3-Этил-2-(3-морфолин-4-илфенокси)пиридин-4-ил]этил}-метиламид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 60)
Формула 46
{1-[3-Этил-2-(3-морфолин-4-илфенокси)пиридин-4-ил]этил}- амид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 27)
Формула 47
(1) 1-[3-Этил-2-(3-морфолин-4-илфенокси)пиридин-4-ил]-этиламин (168 мг), который был получен таким же образом, как в примере 5-(4), за исключением того, что изопропанол в примере 5-(4) был заменен 3-морфолинофенолом, растворяли в THF (2 мл). К этому раствору добавляли при комнатной температуре 5-хлор-2-нафталинсульфонилхлорид (156 мг) и триэтиламин (140 мкл) и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 10% до 99%), затем перекристаллизовывали (EtOH) с получением названного соединения (127 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,43 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,58-2,77 (м, 2H), 3,12-3,18 (м, 4H), 3,82-3,86 (м, 4H), 4,87-4,94 (м, 1H), 4,94-4,99 (м, 1H), 6,32-6,36 (м, 1H), 6,53-6,57 (м, 1H), 6,66-6,73 (м, 2H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,67-7,73 (м, 2H), 7,78-7,82 (м, 2H), 8,25-8,32 (м, 2H)
{1-[3-Этил-2-(3-морфолин-4-илфенокси)пиридин-4-ил]этил}-метиламид 5-хлорнафталин-2-сульфоновой кислоты (Соединение 60)
Формула 48
(2) К раствору соединения, полученного в примере 8-(1), (50 мг) в DMF (0,5 мл) добавляли K2CO3 (25 мг) и MeI (7 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и затем концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (NH-тип SiO2, AcOEt/гексан = от 0% до 50%), затем перекристаллизовывали (Et2O-гексан) с получением названного соединения (соединение 60) (29 мг, бесцветный порошок).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,30 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,95-3,07 (м, 2H), 3,14-3,21 (м, 4H), 3,80-3,87 (м, 4H), 5,61-5,69 (м, 1H), 6,54-6,58 (м, 1H), 6,64-6,66 (м, 1H), 6,71-6,75 (м, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,87-7,95 (м, 3H), 8,38-8,43 (м, 2H)
Для получения соединений, приведенных ниже в таблице, исходя из соответствующих исходных реагентов, могут быть использованы такие же методики, как в примерах 1-8, с последующим образованием при необходимости соли.
Соединения, полученные в приведенных выше примерах, наряду с другими соединениями также показаны в таблице.
Следующие соединения были получены из соединения 31 путем разделения на оптические изомеры таким же образом, как показано в примере 3. Данные по их временам удерживания на хиральной колонке приведены ниже.
Соединение 61: время удерживания: 12,1 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd,, Japan], диаметр 4,6 мм × длина 250 мм; элюент: i-PrOH/гексан = 30%; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм)
Соединение 62: время удерживания: 17,7 мин (колонка: CHIRALPAK AD [Daicel Chemical Industries, Ltd,, Japan], диаметр 4,6 мм × длина 250 мм; элюент: i-PrOH/гексан = 30%; расход: 0,5 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм)
Для следующих соединений приведены данные 1H-ЯМР.
Соединение 63: (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,50-2,70 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,30-4,39 (м, 2H), 4,78-4,86 (м, 1H), 4,90-5,08 (м, 1H), 6,44-6,48 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,63-7,65 (м, 1H), 7,74-7,78 (м, 1H)
Соединение 64: (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,43 (м, 5H), 1,44-1,55 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,25-2,30 (м, 2H), 2,51-2,63 (м, 2H), 4,24 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,81 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 6,48-6,52 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,64-7,66 (м, 1H), 7,73-7,76 (м, 1H)
Соединение 65: (600 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,89-2,06 (м, 2H), 2,35-2,71 (м, 8H), 3,70-3,79 (м, 4H), 4,26-4,34 (м, 2H), 4,74-4,86 (м, 1H), 5,53 (ушир.с, 1H), 6,48-6,56 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,63-7,65 (м, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H)
Таблица 1-1
Таблица 1-2
Таблица 1-3
Таблица 1-4
Таблица 1-5
Таблица 1-6
Таблица 1-7
Пример испытания 1 (испытание на связывание S1P
1
)
Мембранную фракцию клеток линии HEK-293, несущую Edg-1(S1P1) ген человека, использовали для исследования соединений настоящего изобретения на их ингибирующее действие по отношению к Edg-1(S1P1) связыванию, как описано в публикации Science, 2002, 296:346 (Kd=0,15 нМ и Bmax=2,5 фмоль/мкг для связывания с [33P]-S1P). Мембранную фракцию получали путем обработки солюбилизирующим буфером (1 мМ Tris/HCl, pH 7,2) в течение 10 минут на льду с последующим центрифугированием при 1000×g в течение 5 минут для удаления нерастворимой фракции и затем при 40000×g в течение 30 минут при 4°C. Полученную мембранную фракцию растворяли в связывающем буфере (20 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 15 мМ NaF, 2 мМ деоксипиридоксин, 4 мг/мл не содержащий жирных кислот BSA), затем добавляли связывающий буфер, содержащий [33P]-S1P (ARC, конечная концентрация: 0,1 нМ), и раствор испытуемого соединения в ДМСО (конечная концентрация соединения: 10-5M, конечная концентрация ДМСО: 0,1%). После перемешивания реакционный раствор инкубировали при 30°C в течение 1 часа. Мембранную фракцию собирали на фильтре Unifilter-96 GF/C (Perkin Elmer) при помощи коллектора и промывали четыре раза связывающим буфером, затем сушили на фильтре. После добавления 25 мкл Microscint 0 (Perkin Elmer) измеряли радиоактивность при помощи Top Count NXT (Packard) для расчета количества (A), то есть количества [33P]-S1P, связывающегося с мембранной фракцией в присутствии соединения.
Такую же методику использовали в отсутствие какого-либо испытуемого соединения для расчета величины (B), то есть величины [33P]-S1P связывания. Кроме того, эту же методику также использовали для HEK-293 клеток, не несущих Edg-1(S1P1) ген в отсутствие какого-либо испытуемого соединения для расчета величины (C), то есть фоновой величины [33P]-S1P связывания.
Степень ингибирования Edg-1(S1P1) связывания рассчитывали для каждого соединения с помощью следующего уравнения.
Степень ингибирования (%)=[1-(A-C)/(B-C)]×100
Соединения № 1-62 подвергали приведенному выше испытанию. Для каждого из испытываемых соединений степень ингибирования Edg-1(S1P1) связывания составляла 3% или более при добавлении соединения в количестве 10 мкМ.
Кроме того, рассчитывали активность каждого испытуемого соединения как значение (IC50 значение), характеризующееся как 50% радиоактивности, получаемой в отсутствие какого-либо испытуемого соединения. А именно проводили испытание связывания мембранной системы в присутствии испытуемого соединения при различных концентрациях для расчета величины IС50 на основании зависимой от дозы кривой ингибирования, анализируемой при помощи программы для анализа данных Origin (Lightstone Corp., Japan).
Результаты показали, что перечисленные ниже соединения имеют величины IС50 200 нМ или менее и характеризовались высокими степенями ингибирования связывания: соединения 7, 11, 22 и 57.
Кроме того, ниже приведены более подробные IС50 данные для индивидуальных соединений (единица: нМ):
соединение 3:107; соединение 4:121; соединение 13:47; соединение 19:66; соединение 27:51; соединение 28:49; соединение 31:35; соединение 48:63; соединение 55:126; и соединение 61:33.
ПРИМЕР А
Таблетки, содержащие 100 мг активного вещества - соединения по изобретению
Состав на 1 таблетку - | |
Активного вещества | 108.35 мг |
Лактозы моногидрат | 38.65 мг |
Микрокристаллической | 22.00 мг |
целлюлозы | |
Кальций | |
карбоксиметилцеллюлозы | 20.00 мг |
Гидроксипропилцеллюлозы | 10.00 мг |
Магния стеарата | 1.00 мг |
----- | |
200.00 мг |
Способ приготовления:
Активное вещество - соединение(я) по изобретению, смешивают с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой, кальций карбоксиметилцеллюлозой, и гидроксипропилцеллюлозой, и смесь размалывают в мельнице. Смесь после перемешивания загружают в высокоскоростной гранулятор, перемешивают 1 мин и гранулируют в течение 4-8 минут в присутствии воды. Полученный гранулят сушат 4 0 минут при 70°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 500 мкм. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния, в V-образном смесителе в течение 3 минут при 30 об/мин. Полученную смесь прессуют в таблетки с помощью роторной таблетирующей машины.
Вес таблетки: 200 мг, диаметр 8 мм, круглая.
ПРИМЕР В
Таблетки, содержащие 25 мг активного вещества - соединения по изобретению
Состав на 1 таблетку: | |
Активного вещества | 27.19 мг |
D-маннит | 79.16 мг |
Микрокристаллической целлюлозы | 88.00 мг |
Кальций карбоксиметилцеллюлозы | 23.00 мг |
Гидроксипропилцеллюлозы | 11.5 0 мг |
Магния стеарата | 1.15 мг |
---- | |
230.00 мг |
Способ приготовления:
Активное вещество - соединение(я) по изобретению, смешивают с D-маннитом, микрокристаллической целлюлозой, кальций карбоксиметилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой, и смесь размалывают в мельнице. Смесь после перемешивания загружают в высокоскоростной гранулятор, перемешивают 1 мин, и гранулируют в течение 4-8 минут в присутствии воды. Полученный гранулят сушат при 70°С, пока отходящий воздух не достигнет температуры 40°С. Высушенный гранулят пропускают через сито 500 мкм. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния, в V-образном смесителе в течение 3 минут при 30 об/мин. Полученную смесь прессуют в таблетки с помощью роторной таблетирующей машины.
Вес таблетки: 230 мг, диаметр 8 мм, круглая.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ Так как соединения настоящего изобретения являются отличными Edg-l(SlP1) лигандами, они могут применяться в качестве лечебных и/или профилактических средств при аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, а также других заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит, возрастная дегенерация желтого пятна и т.д.
Claims (13)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
{где Y1 представляет атом азота или группу, представленную CRA; Y2 представляет атом азота или группу, представленную CRB; Y3 представляет атом азота или группу, представленную CRC, где
RA, RB и RC могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу (за исключением случая, когда Y1 является CRA, Y2 является CRB и Y3 является CRC);
X представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO2-;
R1 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R2 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R3 представляет
(i) С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы А [где группа А состоит из атома галогена, фенильной группы, С1-С6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, и морфолиногруппы],
(ii) С3-С8циклоалкильную группу или
(iii) фенильную группу, нафтильную группу или изохинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы В [где группа В состоит из атом галогена, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена С1-С6алкильной группой (алкильными группами)];
R4 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу и
R5 представляет фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензодиоксолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиенильную группу или хинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы С [где группа С состоит из С1-С6алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, С1-С6алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и С2-С7алканоильной группы], либо С2-С8алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами), при условии, что исключается следующее соединение:
{где Y1 представляет атом азота или группу, представленную CRA; Y2 представляет атом азота или группу, представленную CRB; Y3 представляет атом азота или группу, представленную CRC, где
RA, RB и RC могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу (за исключением случая, когда Y1 является CRA, Y2 является CRB и Y3 является CRC);
X представляет атом кислорода, атом серы, группу, представленную формулой -SO2-;
R1 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R2 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R3 представляет
(i) С1-С6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы А [где группа А состоит из атома галогена, фенильной группы, С1-С6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, и морфолиногруппы],
(ii) С3-С8циклоалкильную группу или
(iii) фенильную группу, нафтильную группу или изохинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы В [где группа В состоит из атом галогена, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена С1-С6алкильной группой (алкильными группами)];
R4 представляет атом водорода или С1-С6алкильную группу и
R5 представляет фенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, нафтильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензодиоксолильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиенильную группу или хинолинильную группу, каждая из которых может быть замещена от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы С [где группа С состоит из С1-С6алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, С1-С6алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и С2-С7алканоильной группы], либо С2-С8алкенильную группу, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами), при условии, что исключается следующее соединение:
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) Y1 является атомом азота или СН; Y2 является CRB и Y3 является атомом азота или СН.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) Y1 и Y2 каждая является СН и Y3 является атомом азота.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) X является атомом кислорода.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R1 является атомом водорода, метальной группой или этильной группой.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая. соль по п.1, где в формуле (I) R2 является метальной группой или этильной группой.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R4 является атомом водорода.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R3 является фенильной группой, нафтильной группой или изохинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы D [где группа D состоит из атома галогена, С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена С1-С6алкильной группой (алкильными группами)].
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R3 является фенильной группой, в которой метаположение замещено одним заместителем, выбранным из группы Е [где группа Е состоит из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя С1-С6алкильными группами, морфолиногруппы и пиперазиногруппы, которая может быть замещена С1-С6алкильной группой (алкильными группами)].
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R5 является фенильной группой, тиенильной группой, нафтильной группой, дигидробензофуранильной группой, бензодиоксолильной группой, бензотиадиазолильной группой, бензотиенильной группой или хинолинильной группой, каждая из которых может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы F [где группа F состоит из С1-С6алкильной группы, атома галогена, трифторметильной группы, С1-С6алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы и С2-С7алканоильной группы], или С2-С8алкенильной группы, которая может быть замещена фенильной группой (фенильными группами).
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I) R5 является фенильной группой, замещенной двумя или тремя атомами галогена, или нафтильной группой, замещенной одним или двумя атомами галогена.
12. Фармацевтическая композиция, которая обладает ингибирующим действием по отношению к связыванию сфингозин-1-фосфата (S1P) с его рецептором Edg-l(SlP1) (рецептор 1 типа гена дифференциации эндотелиальных клеток, SlP1), включающая соединение согласно любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая является лечебным средством при аутоиммунном заболевании, таком как болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, отторжение после трансплантации органа, рак, ретинопатия, псориаз, остеоартрит или возрастная дегенерация желтого пятна.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007201274 | 2007-08-01 | ||
JP2007-201274 | 2007-08-01 | ||
PCT/JP2008/063851 WO2009017219A1 (ja) | 2007-08-01 | 2008-08-01 | S1p1結合阻害物質 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010107211A RU2010107211A (ru) | 2011-09-10 |
RU2468009C2 true RU2468009C2 (ru) | 2012-11-27 |
Family
ID=40304448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010107211/04A RU2468009C2 (ru) | 2007-08-01 | 2008-08-01 | Ингибитор связывания s1p1 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8048898B2 (ru) |
EP (1) | EP2177512B1 (ru) |
JP (1) | JP5311057B2 (ru) |
CN (1) | CN101790517B (ru) |
AT (1) | ATE554070T1 (ru) |
CY (1) | CY1113057T1 (ru) |
DK (1) | DK2177512T3 (ru) |
ES (1) | ES2382697T3 (ru) |
HK (1) | HK1143591A1 (ru) |
HR (1) | HRP20120363T1 (ru) |
PL (1) | PL2177512T3 (ru) |
PT (1) | PT2177512E (ru) |
RS (1) | RS52368B (ru) |
RU (1) | RU2468009C2 (ru) |
SI (1) | SI2177512T1 (ru) |
WO (1) | WO2009017219A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201118876D0 (en) * | 2011-11-01 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
SG11202006255UA (en) | 2018-02-02 | 2020-07-29 | Univ Kyoto | Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1391199A1 (en) * | 2001-05-10 | 2004-02-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
RU2003127677A (ru) * | 2001-03-12 | 2005-03-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая укзанное соединение в качестве активного ингридиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения |
RU2003134010A (ru) * | 2001-05-22 | 2005-05-20 | Ньюроджин Корпорейшн (US) | 5-замещенные-2-арилпиридины в качестве модуляторов crf1 |
RU2004112562A (ru) * | 2001-09-27 | 2005-10-10 | Юниверсите Де Льеж (Be) | Производные пиридинсульфонамида, способ их получения и применение |
WO2006013948A1 (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | トリアゾール誘導体 |
WO2006097487A1 (de) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von polyoxymethylenen |
WO2007024922A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2007083089A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05194412A (ja) | 1991-12-28 | 1993-08-03 | Advance Co Ltd | ジアゾリン化合物 |
GB9202791D0 (en) * | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
BR9509024A (pt) | 1994-09-26 | 1997-09-30 | Shionogi & Co | Derivados de imidazol |
WO2001077089A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Astrazeneca Ab | New neurokinin antagonists for use as medicaments |
US20020110604A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-08-15 | Ashni Naturaceuticals, Inc. | Composition exhibiting synergistic antioxidant activity |
CA2421893A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck And Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
JP2002212070A (ja) | 2001-01-24 | 2002-07-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アスパラギン酸誘導体を有効成分として含有するスフィンゴシン−1−リン酸拮抗剤 |
JP2002332278A (ja) | 2001-05-08 | 2002-11-22 | Human Science Shinko Zaidan | Edg受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 |
GB0113524D0 (en) | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Hoffmann La Roche | Pyrazole derivatives |
DE10130397A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-09 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
JP4035759B2 (ja) | 2001-11-06 | 2008-01-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法 |
CA2477423A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
AU2003218056A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
KR20120125398A (ko) | 2002-05-16 | 2012-11-14 | 노파르티스 아게 | 암에서 edg 수용체 결합제의 용도 |
CA2488117A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
CA2497067A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Novartis Ag | Amino-propanol derivatives |
AU2003297232B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles |
TW200423930A (en) | 2003-02-18 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US7425631B2 (en) * | 2003-04-10 | 2008-09-16 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
EP1615637A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
US20060252741A1 (en) | 2003-05-15 | 2006-11-09 | Colandrea Vincent J | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
JP4773972B2 (ja) | 2003-12-17 | 2011-09-14 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | S1P(Edg)受容体作働薬としての(3,4−ジ置換)プロパンカルボン酸 |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
CN101141878A (zh) | 2005-03-16 | 2008-03-12 | 巴斯福股份公司 | 联苯-n-(4-吡啶基)甲基磺酰胺 |
US8022091B2 (en) * | 2006-02-03 | 2011-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative |
EP1988081B1 (en) * | 2006-02-06 | 2012-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate |
US8097644B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-01-17 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist |
JP2009534365A (ja) | 2006-04-21 | 2009-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | Adg受容体修飾物質として有用なスルホンアミド化合物 |
US20090105324A1 (en) | 2006-04-21 | 2009-04-23 | Astrazeneca Ab | Imidazole derivatives for use as edg-1 antagonists |
-
2008
- 2008-08-01 WO PCT/JP2008/063851 patent/WO2009017219A1/ja active Application Filing
- 2008-08-01 SI SI200830618T patent/SI2177512T1/sl unknown
- 2008-08-01 RU RU2010107211/04A patent/RU2468009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-08-01 RS RS20120266A patent/RS52368B/en unknown
- 2008-08-01 CN CN2008801013035A patent/CN101790517B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 PL PL08792064T patent/PL2177512T3/pl unknown
- 2008-08-01 DK DK08792064.1T patent/DK2177512T3/da active
- 2008-08-01 US US12/671,401 patent/US8048898B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 EP EP08792064A patent/EP2177512B1/en active Active
- 2008-08-01 JP JP2009525458A patent/JP5311057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 AT AT08792064T patent/ATE554070T1/de active
- 2008-08-01 PT PT08792064T patent/PT2177512E/pt unknown
- 2008-08-01 ES ES08792064T patent/ES2382697T3/es active Active
-
2010
- 2010-10-28 HK HK10110155.8A patent/HK1143591A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-25 HR HRP20120363AT patent/HRP20120363T1/hr unknown
- 2012-07-04 CY CY20121100601T patent/CY1113057T1/el unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003127677A (ru) * | 2001-03-12 | 2005-03-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая укзанное соединение в качестве активного ингридиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения |
EP1391199A1 (en) * | 2001-05-10 | 2004-02-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
RU2003134010A (ru) * | 2001-05-22 | 2005-05-20 | Ньюроджин Корпорейшн (US) | 5-замещенные-2-арилпиридины в качестве модуляторов crf1 |
RU2004112562A (ru) * | 2001-09-27 | 2005-10-10 | Юниверсите Де Льеж (Be) | Производные пиридинсульфонамида, способ их получения и применение |
WO2006013948A1 (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | トリアゾール誘導体 |
WO2006097487A1 (de) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Basf Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von polyoxymethylenen |
WO2007024922A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2007083089A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8048898B2 (en) | 2011-11-01 |
JPWO2009017219A1 (ja) | 2010-10-21 |
ATE554070T1 (de) | 2012-05-15 |
PT2177512E (pt) | 2012-05-07 |
CN101790517A (zh) | 2010-07-28 |
WO2009017219A1 (ja) | 2009-02-05 |
DK2177512T3 (da) | 2012-06-18 |
RU2010107211A (ru) | 2011-09-10 |
US20100234594A1 (en) | 2010-09-16 |
HK1143591A1 (en) | 2011-01-07 |
CY1113057T1 (el) | 2016-04-13 |
CN101790517B (zh) | 2013-08-21 |
EP2177512A1 (en) | 2010-04-21 |
JP5311057B2 (ja) | 2013-10-09 |
ES2382697T3 (es) | 2012-06-12 |
EP2177512A4 (en) | 2011-01-05 |
SI2177512T1 (sl) | 2012-06-29 |
EP2177512B1 (en) | 2012-04-18 |
RS52368B (en) | 2012-12-31 |
PL2177512T3 (pl) | 2012-09-28 |
HRP20120363T1 (hr) | 2012-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI787018B (zh) | 轉染過程重排之抑制劑 | |
EP2953941B1 (en) | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof | |
EP2812001B1 (en) | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof | |
EP3290407B1 (en) | Bromodomain inhibitors | |
JP5218737B2 (ja) | スフィンゴシン−1−リン酸結合阻害物質 | |
EP3154954B1 (en) | Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof | |
EP3831383A1 (en) | Bromodomain inhibitors | |
NL2000336C2 (nl) | Spirocyclische derivaten. | |
EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
EP2917207A1 (en) | Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators | |
WO2018024188A1 (zh) | 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
JP2018513219A (ja) | 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 | |
KR101863708B1 (ko) | 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물 | |
KR20120101551A (ko) | Mglur5 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
RU2468009C2 (ru) | Ингибитор связывания s1p1 | |
CA2949934A1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
KR100843533B1 (ko) | 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도 | |
KR100842692B1 (ko) | 신규의 옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 약학적활성제로서의 용도 | |
KR102614535B1 (ko) | 중수소화 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 | |
RU2775673C2 (ru) | Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение | |
Ono et al. | Inhibitor of binding of S1P 1 | |
WO2021198283A1 (en) | Inhibitors of antigen presentation by hla-dr | |
EP1934210A1 (en) | Diazine azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150802 |