JP5311057B2

JP5311057B2 - Ｓ１ｐ１結合阻害物質

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Publication number: JP5311057B2
Application number: JP2009525458A
Authority: JP
Inventors: 直哉小野; 史康塩澤; 哲也薮内; 博典片貝
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-08-01
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2028-08-01
Also published as: JPWO2009017219A1; PT2177512E; EP2177512A1; WO2009017219A1; RS52368B; CN101790517A; CN101790517B; ATE554070T1; HRP20120363T1; US8048898B2; DK2177512T3; SI2177512T1; RU2468009C2; US20100234594A1; CY1113057T1; EP2177512B1; RU2010107211A; EP2177512A4; HK1143591A1; PL2177512T3

Description

本発明は、さまざまな生理作用を有するスフィンゴシン−1−リン酸と、その受容体の一つであるＥｄｇ−１(Endothelial differentiation gene receptor type−1、Ｓ１Ｐ₁)との結合阻害作用を有する新規な化合物、それを有効成分として含有する医薬に関する。

スフィンゴシン−１−リン酸（以下、「Ｓ１Ｐ」という）は、スフィンゴミエリンを代表とするスフィンゴ脂質類が細胞内で代謝されることで生成する生理活性脂質であり、細胞分化誘導作用、細胞増殖促進作用、細胞運動性の制御、アポトーシス抑制作用などの多彩な作用を有し、血管新生、徐脈の誘発、炎症性細胞の活性化、血小板の活性化等の生理的作用を示すことが知られている（非特許文献１）。

Ｓ１Ｐの受容体としてはＥｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）、Ｅｄｇ−３（Ｓ１Ｐ₃）、Ｅｄｇ−５（Ｓ１Ｐ₂）、Ｅｄｇ−６（Ｓ１Ｐ₄）、Ｅｄｇ−８（Ｓ１Ｐ₅）の５つのサブタイプが報告されている（非特許文献２）。

これらの内の一つであるＥｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）はＴ細胞、樹状細胞等の免疫細胞や血管内皮に大量に発現しており、Ｓ１ＰによるＴ細胞の遊走（非特許文献３）、肥満細胞の遊走（非特許文献４）、Ｔ細胞およびＢ細胞のリンパ器官からの移出（非特許文献５）、血管新生（非特許文献６）等に深く寄与し、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患に関与することが示唆されている。

したがって、Ｅｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）リガンドは、これらの疾病の治療または予防に有効であることが考えられる。

従来、Ｅｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）リガンドとして、ある種のチオフェン誘導体（非特許文献７）、リン酸誘導体（特許文献１、特許文献２、非特許文献８、非特許文献９）およびチアゾリジン誘導体（特許文献３）、カルボン酸誘導体（特許文献４、５，６，８、非特許文献１０、１１）、アミノ基を有する誘導体（特許文献７）、ピロール誘導体（特許文献９）、トリアゾール誘導体（特許文献１０，１１）が知られている。

WO2002/18395 特開2003-137894 特開2002-332278 WO2002/092068 WO2003/105771 WO2004/058149 WO2004/103279 WO2005/058848 WO2005/123677 WO2006/013948 WO2007/083089 J Biol Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, 日本免疫学会総会・学術集会記録 2003, 33: 2-J-W30-20-P Pharmacol Res 2003, 47: 401 FASEB J 2002, 16:1874 J Exp Med 2004, 199: 959 Nature 2004, 427: 355 J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582: 222 J Biol Chem 2004, 279: 13839 Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401 J Biol Chem. 2005; 280: 9833 J Med Chem. 2004, 47: 6662 J Med Chem. 2005, 48: 6169

本発明の目的は、Ｓ１Ｐとその受容体であるＥｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）との結合阻害作用を有し、医薬品として有用である新規な骨格を有する化合物を提供することにある。

本発明者らは、Ｅｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）のリガンド化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記式（Ｉ）化合物またはその医薬上許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。

以下に、式（Ｉ）化合物（以下、すべて「本発明化合物」という）の態様をあげる。
（１）
式（Ｉ）

｛式（Ｉ）中、Ｙ¹は窒素原子、またはＣＲ^Aで表される基を示し、Ｙ²は窒素原子、またはＣＲ^Bで表される基を示し、Ｙ³は窒素原子、またはＣＲ^Cで表される基を示し、
Ｒ^A、Ｒ^B、及びＲ^Cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し（ただしＹ¹がＣＲ^A、Ｙ²がＣＲ^B、Ｙ³がＣＲ^Cである場合を除く）、
Xは酸素原子、硫黄原子、式−ＳＯ−で表される基、式−ＳＯ₂−で表される基、または式−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ²は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、または炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ³は、
(i)Ａ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い炭素原子数１〜６個のアルキル基[Ａ群は、ハロゲン原子、フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]、
(ii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、または
(iii)フェニル基、ナフチル基、もしくはイソキノリニル基であって、これらの基の各々はＢ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｂ群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基、炭素原子数１〜６個のアルカノイルアミノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニルアミノ基からなる]を示し、
Ｒ⁴は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵はフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ナフチル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、もしくはキノリニル基であって、これらの基の各々はＣ群から選択される１〜５個の置換基で置換されても良い基[Ｃ群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、及び炭素原子数２〜７個のアルカノイル基からなる]、またはフェニル基で置換されても良い炭素原子数２〜８個のアルケニル基を示す｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。

（２）
前記式（Ｉ）において、Ｙ¹が窒素原子、またはCＨであり、Ｙ²がＣＲ^Bであり、Ｙ³が窒素原子、またはCＨである（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（３）
前記式（Ｉ）において、Ｙ¹及びＹ²がCＨであり、Ｙ³が窒素原子である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（４）
前記式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（５）
前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（６）
前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子、メチル基、またはエチル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（７）
前記式（Ｉ）において、Ｒ²が水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（８）
前記式（Ｉ）において、Ｒ²がメチル基、またはエチル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（９）
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁴が水素原子である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（１０）
前記式（Ｉ）において、Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、またはイソキノリニル基であって、これらの基の各々はＤ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｄ群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（１１）
前記式（Ｉ）において、Ｒ³が、Ｅ群から選択される１個の置換基でメタ位を置換されているフェニル基[Ｅ群は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（１２）
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁵が、フェニル基、チエニル基、ナフチル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、もしくはキノリニル基であって、これらの基の各々はＦ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｆ群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基からなる]、またはフェニル基で置換されても良い炭素原子数２〜８個のアルケニル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（１３）
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁵が２〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、または１〜２個のハロゲン原子で置換されたナフチル基である（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

（１４）
（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬。

（１５）
クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、または加齢性黄斑変性症の治療薬である（１４）記載の医薬。

本発明の化合物は、後述の試験例から明らかなように、強いＥｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）リガンドであることがわかった。

以下に、本発明を詳細に説明する。本出願における「ただしＹ¹がＣＲ^A、Ｙ²がＣＲ^B、Ｙ³がＣＲ^Cである場合を除く」とは、Ｙ¹、Ｙ²、及びＹ³を構成原子として有する芳香族環が、ベンゼン環にはならないことを意味する。すなわち、Ｙ¹、Ｙ²、及びＹ³のうち、少なくとも１つは窒素原子であることを意味する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

「炭素原子数１〜６個のアルキル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基，ネオペンチル基、tert−ペンチル基、n−ヘキシル基などをあげることができる。

「炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基」とは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜８個のアルケニル基」とは炭素原子２〜８個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−メチルアリル基、２−メチル−プロペニル基、２−ペンテニル基、３−メチル−ブト−２−エニル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルコキシ基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパン−２−スルホニル基、ヘキサンスルホニル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニルアミノ基」前記炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル基とアミノ基が結合した基を意味し、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパン−２−スルホニルアミノ基、ヘキサンスルホニルアミノ基などをあげることができる。

「炭素原子数２〜７個のアルカノイル基」とは炭素原子２〜７個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ヘキサノイル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルカノイル基」とは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルカノイルアミノ基」とは前記炭素原子数１〜６個のアルカノイル基とアミノ基が結合した基を意味し、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基などをあげることができる。

「１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基」とは、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などをあげることができる。

「炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基」とは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基を意味し、例えば、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、イソプロピルピペラジノ基などがあげられる。

また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸または有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などをあげることができる。

本発明の化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在することがあるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体およびそれらの混合物をも含有する。また、本発明の化合物及び中間体の一部は、例えば、ケト−エノール互変異性体としても存在することがある。

本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。

Ｙ¹は窒素原子、またはCＨであることが好ましく、Ｙ²はＣＲ^Bであることが好ましく、Ｙ³が窒素原子、またはCＨであることが好ましい。より好ましくは、Ｙ¹及びＹ²が共にＣＨであり、Ｙ³が窒素原子である。

Ｘの好ましい例は酸素原子である。

Ｒ¹の好ましい例は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

Ｒ²の好ましい例は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、またはエチル基であり、さらに好ましくはエチル基である。

Ｒ⁴の好ましい例は水素原子である。

Ｒ³の好ましい例は、Ｅ群から選択される１個の置換基でメタ位を置換されているフェニル基[Ｅ群は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]であり、より好ましくは、３−（４−メチルピペラジノ）フェニル基、または３−モルホリノフェニル基である。

Ｒ⁵の好ましい例は、２〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、または１〜２個のハロゲン原子で置換されたナフチル基であり、より好ましくは、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、５−クロロ−２−ナフチル基である。

本願化合物の好ましい光学活性化合物は、下記構造を有するものである。

本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。なお、以下の方法は、本発明化合物の合成法の例示であり、これに限定されるものではない。

上記工程中、Y¹，Y²，Y³，Ｒ^B，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Xは前述と同意義であり、Ｒ⁴¹は水素原子を除くＲ⁴と同意義であり、X¹は酸素原子、硫黄原子または式−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で表される基を示し、MetはLi、Na、MgCl、MgBr等で表される典型金属類もしくはそれら典型金属類とハロゲン原子等の配位子との複合体で表される基を示し、Ｌは脱離基を示す（ここで脱離基とは例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、アセチルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等があげられる）。

スキーム１
第１工程：式（1a）で表される化合物と式（1ｂ）で表される化合物を反応させることにより式（1ｃ）で表される化合物を得ることができる。

第２工程：式（1ｃ）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより式（1ｄ）で表される化合物を得ることができる。ハロゲン化剤としてはＰOCl₃、ＰCl₅、ＳＯＣｌ₂などが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は通常、式（1ｃ）で表される化合物の1〜１０当量であるが、好ましくは５〜１０当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなくＣＣｌ₄、ＣＨＣｌ₃，ＣＨ₂Ｃｌ₂等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は０℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは室温〜溶媒還流温度である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１時間〜１２時間である。

第３工程：式（1ｄ）で表される化合物を溶媒中あるいは無溶媒下、式（１e）で表される化合物と塩基の存在下で反応させ、式（1ｆ）で表される化合物を得ることができる。化合物（１e）の使用量は通常、式（1ｄ）で表される化合物の１〜５当量であるが、好ましくは１〜３当量である。塩基としては、例えばNa₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、NaOH、NaH、NaNH₂、ｔ-BuOK、ｔ-BuONa等のアルカリ金属塩類、Et₃N、iPr₂NEt、iPr₂NH、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、AcONa、AcOKなどがあげられる。塩基の使用量は通常、式（1ｄ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。反応温度は０℃〜３００℃であり、常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。反応溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられ、必要に応じて添加物を加える。添加物としてはCuI、CuCl、などの金属塩、または銅粉末などが挙げられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常１時間〜１２時間である。

第４工程：式（1ｆ）で表される化合物を還元剤と反応させることにより式（1ｇ）で表される化合物を得ることができる。還元剤としては、NaBH₄、KBH₄、LiB(H)Et₃、LiB (sec-Bu)₃H、(i-Bu)₂AlH AlH(O-t-Bu)₃、LiAlH₄、LiHAl(O-t-Bu)₃、NaH₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)などが挙げられる。還元剤の当量は式（1ｆ）で表される化合物の０．５〜５当量であるが、好ましくは０．５〜１．２当量である。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃〜室温であるが、好ましくは−７８℃〜０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜４時間である。

第５工程：式（1ｇ）で表される化合物を式（1ｈ）で表される化合物と反応させることにより式(１i)で表される化合物を得ることができる。式（1ｈ）で表される化合物の使用量は式（1ｇ）で表される化合物の１〜１０当量であり、好ましくは１．１〜１．５当量である。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃から室温であるが、好ましくは−３０℃〜０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

第６工程：式(１i)で表される化合物を溶媒中、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、無水トリフラート等と必要に応じピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で反応後、ＮａＮ₃，ＬｉＮ₃，Ｚｎ（Ｎ₃）₂等のアジド化剤と反応させるか、またはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）／ＰＰｈ₃／ＮＨ₃、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）／１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｚｎ（Ｎ₃）₂／２ピリジン等で直接、式（1ｊ）で表される化合物を得ることができる。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＣｌ₄、ＣＨＣｌ₃，ＣＨ₂Ｃｌ₂等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。

第７工程：式（1ｊ）で表される化合物を溶媒中、必要に応じてＰｄ／Ｃ，Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ，ＰｔＯ₂等の触媒の存在下、還元剤と反応させ、式（1ｋ）で表される化合物を得ることができる。還元剤としては、水素、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、ＰＰｈ₃、Ｍｇなどが挙げられる。溶媒としては溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類、ＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ等のアルコール類、ＡｃＯＥｔなどが挙げられる。

第８工程：式（1ｋ）で表される化合物を、式（1ｌ）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（1ｍ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（1ｌ）で表される化合物の使用量は通常、式（1ｋ）で表される化合物の１〜５当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。塩基としてはＮａＯＨ，ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃，Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、Et₃N、iPr₂NEt、iPr₂NH等のアミン類が用いられる。塩基の当量は通常、式（1ｋ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、ＣＨＣｌ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

第９工程：式（1ｍ）で表される化合物を式（1ｎ）で表される化合物と塩基の存在下溶媒中または無溶媒下で反応させ、適宜塩の形成を行い式（1o）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。式（1ｎ）で表される化合物の使用量は式（1ｍ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．１〜１．５当量である。塩基としてはＮａＯＨ，ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、ＮａＨＣＯ₃，Ｋ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属塩類、Et₃N、iPr₂NEt、iPr₂NH等のアミン類が用いられる。塩基の当量は通常、式（1ｍ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。反応温度は０℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく、水、ジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等、もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

スキーム２
第１、２工程：２−フルオロピリジンとLDAを反応させた後、ヨウ素と反応させることにより得られる2-フルオロ-3-ヨード-ピリジンに、LDAを反応させた後、式（2ｃ）で表される化合物と反応させることにより式（2ｄ）で表される化合物を得ることができる(J.Org.Chem.,1993, 58, 7832-7838)。

第３工程：スキーム１の第３工程と同様の方法で式（２ｄ）で表される化合物と式（1e）で表される化合物より式（２e）で表される化合物を得ることができる。

第４工程：式（２e）で表される化合物を塩基と反応させた後、式（２ｆ）で表される化合物と反応させることにより式（２ｇ）で表される化合物を得ることができる。塩基としては、例えばiPrMgCl、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡなどが挙げられる。塩基の使用量は式（２e）で表される化合物の１〜１０当量であり、好ましくは１．１〜１．５当量である。式（２ｆ）で表される化合物の使用量は式（２e）で表される化合物の１〜１０当量であり、好ましくは２〜３当量である。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃から室温であるが、好ましくは−７８℃〜−３０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

第５、６工程：式（２ｇ）で表される化合物をDEAD、PPｈ₃の存在下フタルイミドと反応させて得られた化合物をヒドラジンと反応させることにより式（２ｈ）で表される化合物を得ることができる。スキーム１の第６，７工程と同様の方法を用いることでも、式（２ｇ）で表される化合物から式（２ｈ）で表される化合物を得ることができる。

第７程：スキーム１の第８工程と同様の方法で式（２ｈ）で表される化合物と式（1ｌ）で表される化合物より式（２i）で表される化合物を得ることができる。

第８程：スキーム１の第９工程と同様の方法で式（２i）で表される化合物と式（1ｎ）で表される化合物より式（２ｊ）で表される化合物を得ることができる。

スキーム３
第１工程：スキーム３の第１、２工程で得ることができる式（２ｄ）で表される化合物をシアノ化することにより式（３a）で表される化合物を得ることができる。シアノ化剤としてはNaCN、KCN、CuCNなどが挙げられる。溶媒としてはＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等もしくはそれらの混合溶媒が用いられ、必要に応じて添加物を加える。添加物としては１５−クラウン−５エーテル、１８−クラウン−６エーテル等のクラウンエーテル類、ｎＢｕ₄ＮＯＨ等の相間移動触媒などが挙げられる。

第２工程：スキーム１の第３工程と同様の方法で式（３a）で表される化合物と式（1e）で表される化合物より式（３ｂ）で表される化合物を得ることができる。

第３工程：式（３ｂ）で表される化合物と式（１ｈ）で表される化合物より式（３ｃ）で表される化合物を得ることができる。式（１ｈ）で表される化合物の使用量は式（３ｂ）で表される化合物の１〜１０当量であり、好ましくは３〜５当量である。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃から溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

第４工程：式（３ｃ）で表される化合物を溶媒中、還元剤と反応させ、式（３ｄ）で表される化合物を得ることができる。還元剤としては、NaBH₄、KBH₄、LiB(sec-Bu)₃H、 (i-Bu)₂AlH、LiAlH₄などが挙げられる。還元剤の当量は式（３ｃ）で表される化合物の０．５〜５当量であるが、好ましくは０．５〜１．２当量である。溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、Et₂O等のエーテル類、ＭｅＯＨ，ＥｔＯＨ等のアルコール類などが挙げられる。反応温度は−７８℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２時間である。

第５，６工程：スキーム２の第５、６工程と同様の方法で式（３ｄ）で表される化合物より式（３e）で表される化合物を得ることができる。

第７工程：スキーム１の第８工程と同様の方法で式（３e）で表される化合物と式（1ｌ）で表される化合物より式（３ｆ）で表される化合物を得ることができる。

第８程程：スキーム１の第９工程と同様の方法で式（３ｆ）で表される化合物と式（1ｎ）で表される化合物より式（３ｇ）で表される化合物を得ることができる。

スキーム４
スキーム１〜３で得られたX¹が硫黄原子である式（４a）で表される化合物を酸化剤と反応させ、適宜塩の形成を行い、式（４ｂ）および式（４ｃ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を得ることができる。酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、tert−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸tert−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体などが用いられる。酸化剤の使用量は式（４ａ）で表される化合物の１〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。溶媒が必要な場合は反応に関与しないものであれば特に限定はなく使用でき、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は−７８℃〜溶媒還流温度であるが、好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は反応温度、原料化合物により異なるが、通常３０分〜２４時間である。

上記スキームに示した合成ルートは、適宜入れ替えても本発明化合物を合成することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口剤あるいは非経口剤として投与することができる。

本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜１０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。

以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。

3,4-ジクロロ-N-[1-(5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン-4-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物1）

5-エチル-6-ヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル

（１）窒素雰囲気下、Na（1.63g）とEtOH（30ml）より調製したNaOEt溶液をアセトアミジン塩酸塩（6.69g）のEtOH（50ml）に滴下した。不溶物をろ過し、ろ液を2-エチル-3-オキソ-こはく酸ジエチルエステル（15.3g）に加えた。反応混合物を21時間加熱還流後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（OH型 SiO₂，AcOEt/hexane＝0〜25％）で精製し，表記化合物（3.71g、橙色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm :1.02 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2 H)

6-クロロ-5-エチル-2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル

（２）窒素雰囲気下、実施例１−（１）で得られた化合物（1.42g）の1,2-ジクロロエタン（3ml）溶液にPOCl₃（3.2ml）を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOH(2.0M水溶液)を加えて中和し、CHCl₃で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄），濾過し，溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（OH型 SiO₂，AcOEt/hexane＝0〜25％）で精製し，表記化合物（1.11g、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm : 1.16 (t, J=7.5 Hz 3 H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2 H)

5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル

（３）4-クレゾール（1.02ml）のDMF（20ml）溶液に室温でNaH（388mg，60％ in mineral oil）を加え、室温で10分間攪拌後、実施例１−（２）で得られた化合物（1.11g）を加え、室温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、AcOEtで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Na₂SO₄），濾過し，溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，AcOEt/hexane＝0〜25％）で精製し，表記化合物（1.06g、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H)

5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン-4-カルボアルデヒド

（４）窒素雰囲気下、実施例１−（３）で得られた化合物（552ｍｇ）のトルエン（10ml）溶液に-78℃でDiBAL-H（2.76ml, 1.0Min toluene）を加えて同温で2.5時間攪拌後、DiBAL-H（2.76ml, 1.0Min toluene）を加えて同温で1.0時間攪拌した。反応溶液にHCl（2.0M水溶液）を加え、CHCl₃で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄），濾過し，溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（OH型 SiO₂，AcOEt/hexane＝0〜25％）で精製し，表記化合物（443mg、無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.11 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 7.01 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H)

1-(5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン-4-イル)-エタノール

（５）実施例１−（４）で得られた化合物（443mg）のEt₂O（10ml）溶液に窒素雰囲気下、-30℃でMeMgBr（0.75ml, 3.0mmol Et₂O溶液）を加え、0℃で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を乾燥（Na₂SO₄），濾過し，溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（OH型 SiO₂，AcOEt/hexane＝0〜25％）で精製し，表記化合物（422mg、無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDC_l3) δ ppm : 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.58 - 2.73 (m, 2 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 4.95 - 5.03 (m, 1 H), 6.99 - 7.04 (m, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H)

4-(1-アジドエチル)-5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン

（６）実施例１−（５）で得られた化合物（422mg）のトルエン（10ml）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（0.50ml），１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）(0.70ml)を加え、50℃で7.5時間攪拌した。ＤＰＰＡ（0.50ml）とＤＢＵ (0.35ml)を加え、60℃で終夜攪拌した。反応溶液に水を加えＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、ろ過後溶媒を留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型シリカゲル、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝０〜１０％）で精製して標記化合物（370mg，無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.23 (m, 3 H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.68 - 2.81 (m, 2 H), 4.67 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H)

1-(5-エチル-2-メチル-6-p-トルイルオキシ-ピリミジン-4-イル)-エチルアミン

（７）実施例１−（６）で得られた化合物（370mg）、パラジウム−活性炭素（100mg，Ｐｄ１０ｗｔ．％）のAcOEt（10ml）混合物を、水素雰囲気下（約１気圧）室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して標記化合物（330mg，無色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.39 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H), 4.32 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H)

（８）実施例１−（７）で得られた化合物（126mg）のＴＨＦ（3.0ml）溶液に，室温でＥｔ₃Ｎ（0.20ml），３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（171mg）を加え，室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型SiO2、ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝50％）で精製後、再結晶（ＡｃＯＥｔ/Ｈｅｘａｎｅ）して表記化合物（化合物1）（177mg，無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm : 1.16(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.12(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.53-2.70(m, 2H), 4.72-4.81(m, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H), 8.55 (br s, 1H)

3,4-ジクロロ-N-(1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチル)-ベンゼンスルホンアミド(化合物3)

2-フルオロ-3-ヨード-ピリジン

（１）窒素雰囲気下、THF（１００ｍｌ）にリチウムジイソプロピルアミド（54.1 ml, 2 M, ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）を加えた溶液に-78 ℃で２−フルオロピリジン(１０．５０３ｇ)のTHF（10 ｍｌ）溶液を滴下し、同温で４時間攪拌した。反応溶液にヨウ素（１３．７２８ｇ）のＴＨＦ溶液（10 ｍｌ）を滴下し、同温で２時間攪拌した。水（5ｍl）を加えた後、反応溶液を室温まで昇温し、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性OH型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = 9%）で精製し、表記化合物（8.94ｇ、淡黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 8.13 - 8.22 (m, 2 H)

3-エチル-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン

（２）窒素雰囲気下、THF（３０ｍｌ）にリチウムジイソプロピルアミド（15.0 ml, 2 M, ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）を加えた溶液に-78 ℃で実施例２−（１）で合成した化合物(6.68ｇ)のTHF（10 ｍｌ）溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応溶液にヨウ化エチル（４．６７ｇ）のＴＨＦ溶液（10 ｍｌ）を滴下し、同温で4時間攪拌した。水（5 ｍl）を加えた後、反応溶液を室温まで昇温し、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性OH型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = 9〜18%）で精製し、表記化合物（２．５５４ｇ、黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.83 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.3 Hz,1 H)

1-[3-(3-エチル-4-ヨード-ピリジン-2-イロキシ)-フェニル]-4-メチル-ピペラジン

（３）窒素雰囲気下、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノール（５０５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１１５ｍｇ）を加えて室温で１５分攪拌した。反応溶液に実施例２−（２）で得た化合物（５４９ｍｇ）を加えて１３０ ℃で１時間攪拌した。反応溶液を濾過後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = 50%）で精製し、表記化合物（８８２ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3H), 2.52 - 2.57 (m, 4 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 4 H), 6.53 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

1-{3エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エタノール

（４）窒素雰囲気下、実施例２−（３）で得た化合物（６６５ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に−５０ ℃でイソプロピルマグネシウムクロライド（２．４ｍｌ、１Ｍ、ＴＨＦ溶液）を加えて同温で２時間攪拌した。反応溶液にアセトアルデヒド（２０８ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加えＴＨＦ-エーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜５%）で精製し、表記化合物（３０８ｍｇ、淡黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.52 - 2.57 (m, 4 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.19 - 3.24 (m, 4 H), 5.18 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.65 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

2-(1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン

（５）窒素雰囲気下、実施例２−（４）で得た化合物（201 ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ）、フタルイミド（１１３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に０ ℃でジエチルアザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，１１３ｍｇ、４０％トルエン溶液）を加え、同温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜９%）で精製し、表記化合物（２２７ｍｇ、淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.92 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.51 - 2.56 (m, 4 H), 3.18 - 3.23 (m, 4 H), 5.77 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.63 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 4 H), 7.79 - 7.86 (m, 4 H), 8.01 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチルアミン

（６）実施例２−（５）で得た化合物（２２７ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）にヒドラジン一水和物（７２ｍｇ）を加えて２時間還流した。反応溶液を室温に戻し、濾過後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜９%）で精製し、表記化合物（１４６ｍｇ、淡黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.52 - 2.57 (m, 4 H), 2.70 - 2.89 (m, 2 H), 3.20 - 3.24 (m, 4 H), 4.44 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.66 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

（７）窒素雰囲気下、実施例２−（６）で得た化合物（１４６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に０ ℃で３，４-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１１６ｍｇ）とトリエチルアミン（６５ｍｇ）を加えて同温で１時間攪拌した。反応溶液を濾過後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜５%）で精製後、再結晶（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ）して、表記化合物（化合物３）（１２２ｍｇ、無色粉末）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.53 - 2.59 (m, 4 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 3.21 - 3.26 (m, 4 H), 4.90 (quint, J =7.5 Hz, 1 H), 5.04 (brd, J=7.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.65 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.1, 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

*3,4-ジクロロ-N-(1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物２８，２９）

実施例２で得られた化合物（100mg）を光学分割用カラム（column : CHIRALPAK AD[ダイセル化学工業]、２cmφ×２５cmL; eluent : i-PrOH/hexane=10%、flow rate: 6.0ml/min）で光学分割することにより標記化合物（化合物２８）[（R）-体、11mg、無色粉末、X線構造解析により立体を決定]と標記化合物（化合物２９）[（S）-体、12mg、無色粉末、X線構造解析により立体を決定]を得た。

（R）-3,4-ジクロロ-N-(1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物２８）

retention time : 23.0ｍin (column: CHIRALPAK AD[ダイセル化学工業]、4.6mmφ×250mmL; eluent : i-PrOH/hexane=20%; flow rate: 0.5ml/min; detect: UV254nm)

（S）-3,4-ジクロロ-N-(1-{3-エチル-2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-4-イル}-エチル)-ベンゼンスルホンアミド（化合物２９）

retention time : 28.9min (column: CHIRALPAK AD[ダイセル化学工業]、4.6mmφ×250mmL; eluent : i-PrOH/hexane=20%; flow rate: 0.5ml/min; detect: UV254nm)

5-クロロ-ナフタレン-2-スルホン酸 (1-{3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-エチル)-アミド（化合物４）

3-エチル-4-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル

（１）窒素雰囲気下、実施例２−（２）で得られた3-エチル-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン（３．４２５ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム６６８ｍｇを加え、１５０ ℃で3時間攪拌した。反応溶液に水酸化カリウム溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄），濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＯＨ型ＳｉＯ₂，ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ = ９〜１１％）で精製し、表記化合物（２５０ｍｇ、黄色油状物）と出発原料（１．６１ｇ）を得た。回収された原料（１．６１ｇ）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）溶液にシアン化カリウム（６２６ｍｇ）を加え、１５０ ℃で３時間攪拌した。同様に後処理を行い表記化合物（３４９ｍｇ、計５９９ｍｇ）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 3.06 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1 H)

3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-カルボニトリル

（２）窒素雰囲気下、実施例４−（１）で得た化合物（５９９ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-フェノール（８９４ｍｇ）、銅粉（７４ｍｇ）、ヨウ化銅（２２２ｍｇ）、炭酸セシウム（２．２７３ｇ）を加えて１５０ ℃で１時間攪拌した。反応溶液にＴＨＦを加え、固体を濾過し、濾液を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＯＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜１１％）で精製し、表記化合物（６８２ｍｇ、黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 4 H), 3.02 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.21 - 3.26 (m, 4 H), 6.50 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.59 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.7 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H)

1-{3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-エタノン

（３）窒素雰囲気下、実施例４−（２）で得た化合物（５７０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に室温でヨウ化メチルマグネシウム（２．６５ｍｇ, ２Ｍ, エーテル溶液）を加え、同温で２時間攪拌した。塩酸水溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）を加え３０分室温で攪拌した。水酸化カリウム水溶液を加えＴＨＦ／エーテルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性OH型ＳｉＯ₂，ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ₃= ５０％）で精製し、表記化合物（４１５ｍｇ、黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 4 H), 2.70 (s, 3 H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 4 H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.60 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

1-{3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-エタノール

（４）実施例４−（３）で得た化合物（４１５ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に
テトラヒドロホウ素ナトリウム（９３ｍｇ）を室温で加えて、同温で１時間攪拌した。水酸化カリウム溶液を加えＴＨＦ／エーテルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ｈｅｘａｎｅ／ＣＨＣｌ₃= 33％）で精製し、表記化合物（３７１ｍｇ、薄黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 4 H), 2.62 - 2.85 (m, 2 H), 3.20 - 3.25 (m, 4 H), 5.05 (q, J=6.2Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.60 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.7 Hz, 1 H)

2-(1-{3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン

（５）窒素雰囲気下、実施例４−（４）で得た化合物（３７１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４２８ｍｇ）、フタルイミド（２０８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に０ ℃でジエチルアザジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，７１０ｍｇ、４０％トルエン溶液）を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ＣＨＣｌ₃）で精製し、表記化合物（４６７ｍｇ、黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.96 (d, J=7.5 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.53 - 2.58 (m, 4 H), 2.65 - 2.97 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 5.81 (q, J=7.5 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.57 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 8.25 (d, J=5.3 Hz, 1 H)

1-{3-エチル-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシ]-ピリジン-2-イル}-エチルアミン

（６）実施例４−（５）で得た化合物（４６７ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に室温でヒドラジン１水和物（１４９ｍｇ）を加え、１時間還流した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃ = ０〜１１％）で精製し、表記化合物（２４９ｍｇ、黄色油状物）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.42 (d, J=6.6Hz, 3 H), 2.34 - 2.35 (m, 3 H), 2.54 - 2.58 (m, 4 H), 2.69 - 2.90 (m, 2 H), 3.19 - 3.25 (m, 4 H), 4.37 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.60 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=5.7 Hz, 1 H)

（７）実施例４−（６）で得た化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に室温で
５−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（８４ｍｇ）、トリエチルアミン（４５ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性OH型ＳｉＯ₂，ＣＨＣｌ₃）で精製後、再結晶（ｅｔｈｅｒ−ｈｅｘａｎｅ）して、表記化合物（５４ｍｇ、無色粉末）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 4 H), 3.18 - 3.23 (m, 4 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 6.10 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.42 - 6.44 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=8.4, 1.0Hz, 1 H), 7.18 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.65 - 7.79 (m, 3 H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H)

3,4-ジクロロ-N-[1-(2-イソプロポキシ-3-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-ベンゼンスルホンアミド（化合物2６）

3-エチル-2-フルオロ-ピリジン-4-カルボアルデヒド

（１）窒素雰囲気下、実施例２−（２）で得られた3-エチル-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン（3.45g）のＴＨＦ（35ml）溶液に室温でイソプロピルマグネシウムクロライド（7.6ml、2.0Ｍ、ＴＨＦ溶液）を加えて45℃で２時間攪拌した。反応溶液にジメチルホルムアミド（2.1ml）を加えて室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加えAcOEtで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（MgＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（OＨ型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = ０〜５０%）で精製し、表記化合物（1.71ｇ、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz CDCl₃) δ ppm : 1.29(t, J=7.7 Hz, 3H), 3.06(q, J=7.7 Hz, 2 H), 7.53-7.57(m, 1H), 8.25-8.28(m, 1H), 10.36(s, 1H)

1-(3-エチル-2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール

（２）実施例５−（１）で得られた化合物(1.00g)のTHF（10ml）溶液に窒素雰囲気下、0℃でMeMgBr（0.75ml, 3.0mmol Et₂O溶液）を加え、0℃で2時間攪拌後、水を加え、AcOEtで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧留去後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（OＨ型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = ０〜５０%）で精製し、表記化合物（1.05ｇ、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.21(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.49(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.58-2.74(m, 2H), 5.17(q, J=6.4 Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 8.03-8.08(m, 1H)

2-[1-(3-エチル-2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン

（３）窒素雰囲気下、実施例５−（２）で得られた化合物(1.0５g) のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に室温で、トリフェニルホスフィン（2.30ｇ）、フタルイミド（1.10ｇ）でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，3.76ml、2Mトルエン溶液）を加え、同温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酸性ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = ０〜４０%）で精製し、表記化合物（1.43ｇ、黄色個体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.15(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 3H), 2.67-2.88(m, 2H), 5.73(q, J=7.1 Hz, 1H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2 H), 8.03-8.07(m, 1H)

1-(3-エチル-2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エチルアミン

（４）実施例５−（３）で得た化合物（1.43ｇ）のエタノール溶液（20ml）にヒドラジン一水和物（0.7ml）を加えて室温で終夜攪拌した。反応溶液濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = ０〜９９%）で精製し、表記化合物（535mg、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.20(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.64-2.78(m, 2H), 4.42(q, J=6.4 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 1H), 8.00-8.05(m, 1H)

1-(3-エチル-2-イソプロポキシ-ピリジン-4-イル)-エチルアミン

（５）実施例５−（４）で得た化合物（200mg）、イソプロパノール（0.5ml）、Ｃｓ₂ＣＯ₃ （775mg）とＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）（1.0ml）の混合物を２００ ℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、CHCl₃と塩酸（1.0N）を加え、水層をCHCl₃で抽出後、水層にNaOHを加えアルカリ性にした後にさらにCHCl₃で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄），濾過し，溶媒を減圧して表記化合物（213mg、無色油状物）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.12(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.32-1.38(m, 9H), 2.59-2.69(m, 2H), 4.35(q, J=6.4 Hz, 1H), 5.28-5.36(m, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.96-8.00(m, 1H)

（６）窒素雰囲気下、実施例５−（５）で得た化合物（150mg）のＴＨＦ溶液（２ml）に０ ℃で３，４-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（２１２mg）とトリエチルアミン（０.２ml）を加えて同温で２時間攪拌した。反応溶液を濾過後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane = ０〜５０%）で精製し、再結晶（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ）して表記化合物（６２mg、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.03-1.11(m, 3H), 1.29-1.36(m, 6H), 1.42(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.47-2.60(m, 2H), 4.77-4.85(m, 1H), 4.85-4.90(m, 1H), 5.20-5.29(m, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.73-7.77(m, 1H)

5-クロロナフタレン-2-スルホン酸 [1-(3-エチル-2-p-トルイルスルファニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド（化合物５８）

1-(3-エチル-2-p-トルイルスルファニル-ピリジン-4-イル)-エチルアミン

（１）耐圧式ネジ口試験管に実施例５−（４）で得た化合物（500mg）、DMPU（1.0mL）、４−メチルベンゼンチオール（443mg）、炭酸セシウム（1.94ｇ）を加え、200℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、CHCl₃と塩酸（1.0N）を加え、水層をCHCl₃で抽出後、水層にNaOHを加えアルカリ性にした後にCHCl₃で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄），濾過し，溶媒を減圧して表記化合物（601mg、淡黄色固体）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.27(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 2.79-2.94(m, 2H), 4.39(q, J=6.8 Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.37-7.42(m, 2H), 8.18-8.22(m, 1H)

（２）実施例６−（１）で得た化合物(302mg)のＴＨＦ溶液（5.0ml）に室温で５−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（284mg）、トリエチルアミン（310μｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（NH型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane＝10％）で精製後、再結晶（ｅｔｈｅｒ−ｈｅｘａｎｅ）して、表記化合物（385mg、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.20(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.41(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 2.63-2.89(m, 2H), 4.82-4.91(m, 1H), 4.95-5.02(m, 1H), 6.64-6.68(m, 1H), 7.14-7.19(m, 2H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.70-7.82(m, 4H), 8.18-8.22(m, 1H), 8.24-8.28(m, 1 H)

5-クロロナフタレン-2-スルホン酸 {1-[3-エチル-2-(トルエン-4-スルホニル)-ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド（化合物５９）

実施例６−（２）で得られた化合物（150mg）のクロロホルム（6.0ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（535mg）を加え、室温下で終夜攪拌した。反応液に５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加えクロロホルムで抽出後、有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（NH型 SiO₂，AcOEt/hxane =0〜100％、MeOH/CHCl₃＝0〜10％）で精製して標記化合物（化合物５９）（無色粉状化合物）116mgを得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.33(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.41(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 3.06-3.40(m, 2H), 4.93-4.99(m, 1H), 5.00-5.05(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.66-7.84(m, 6H), 8.12-8.16(m, 1H), 8.24-8.29(m, 1H)

5-クロロナフタレン-2-スルホン酸 {1-[3-エチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-エチル}-メチル-アミド（化合物６０）

5-クロロナフタレン-2-スルホン酸 {1-[3-エチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-エチル}-アミド（化合物27）

（１）実施例５−（４）のイソプロパノールの代わりに３-モルホリノフェノールを用い、実施例５−（４）と同様の操作を行って得られた1-[3-エチル-2-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-エチルアミン(168mg ) のＴＨＦ（2ml）溶液に室温で５−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（156mg）、トリエチルアミン（140μl）を加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（NH型ＳｉＯ₂，AcOEt/hexane=10〜99％）で精製後、再結晶（EtOH）して、表記化合物（127mg、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.16(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.43(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.58-2.77(m, 2H), 3.12-3.18(m, 4H), 3.82-3.86(m, 4H), 4.87-4.94(m, 1H), 4.94-4.99(m, 1H), 6.32-6.36(m, 1H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.66-6.73(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H), 8.25-8.32(m, 2H)

（２）実施例８−（１）で得られた化合物（50mg）のDMF（0.5ml）溶液にK₂CO₃（25mg）とMeI（7μl）を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出して得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）、ろ過後、濃縮して得られた粗精製物をカラムクロマトグラフィー（NＨ型 SiO₂、 AcOEt/hexane＝0〜50％）で精製後、再結晶（Et₂O-hexane）して表記化合物（化合物６０）（29mg、無色粉末）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.30(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H), 2.75(s, 3H), 2.95-3.07(m, 2H), 3.14-3.21(m, 4H), 3.80-3.87(m, 4H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.54-6.58(m, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 6.71-6.75(m, 1H), 6.81-6.84(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.52-7.57(m, 1H), 7.72-7.77(m, 1H), 7.87-7.95(m, 3H), 8.38-8.43 (m, 2 H)

対応する原料を用い、実施例１〜８に示した方法と同様の方法を用い、適宜塩の形成を
行い表１に示す化合物を得た。

なお、上記実施例で得られた化合物も他の化合物と併せて表１に示した。

以下の化合物は、化合物３１を実施例３と同様の方法で光学分割を行って得た。キラルカラムのretention timeを示す。
化合物６１：retention time : 12.1min (column: CHIRALPAK AD[ダイセル化学工業]、4.6mmφ×250mmL; eluent : i-PrOH/hexane=30%; flow rate: 0.5ml/min; detect: UV254nm)
化合物６２：retention time : 17.7min (column: CHIRALPAK AD[ダイセル化学工業]、4.6mmφ×250mmL; eluent : i-PrOH/hexane=30%; flow rate: 0.5ml/min; detect: UV254nm)

以下の化合物については、¹Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
化合物６３：(600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.09(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.42(d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.01-2.09(m, 2H), 2.50-2.70(m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.56(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.30-4.39(m, 2H), 4.78-4.86(m, 1H), 4.90-5.08(m, 1H), 6.44-6.48(m, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.74-7.78(m, 1H)
化合物６４：(600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.09(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36-1.43(m, 5H), 1.44-1.55(m, 4H), 1.74-1.82(m, 2H), 2.23(s, 6H), 2.25-2.30(m, 2H), 2.51-2.63(m, 2H), 4.24(t, J=6.7 Hz, 2H), 4.81(q, J=6.9 Hz, 1H), 6.48-6.52(m, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.73-7.76(m, 1H)
化合物６５：(600 MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.09(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.42(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.89-2.06(m, 2 H), 2.35-2.71(m, 8H), 3.70-3.79(m, 4H), 4.26-4.34(m, 2H), 4.74-4.86(m, 1H), 5.53(br s, 1H), 6.48-6.56(m, 1H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.72-7.76(m, 1H)

試験例１（S1P₁結合試験）
ヒトEdg-1（S1P₁）遺伝子導入HEK-293細胞株膜画分を用い、文献記載（Science. 2002, 296: 346）の方法に準拠して本発明の化合物のEdg-1(S1P₁)結合阻害作用の検討を行った（[³³P]-S1Pに対してKd＝0.15ｎM、Bmax＝2.5fmol/μgの結合を示した）。膜画分は可溶化バッファー(1 mM Tris/HCl, pH7.2)で１０分間氷上にて処理し、１０００×g, ５分間遠心で不溶化画分を除去した後、４００００×g, ３０分間 4℃で膜画分を得た。得られた膜画分は結合バッファー（20mM Tris-HCl, pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mMデオキシピリドキシン、4mg/mL 脂肪酸フリーBSA）へ溶解後、[³³P]-S1P（ARC製、終濃度0.1nM）と被検化合物のDMSO溶液（化合物終濃度10^-5M、DMSO終濃度0.1％）を添加し、攪拌後３０℃で1時間処理した。ハーベスターを用いてunifilter-96 GF/Cフィルター（パーキンエルマー社製）へ膜画分を回収し、結合バッファーで４回洗浄後、フィルター乾燥させた。25μLのMicroscint 0（パーキンエルマー社製）を加え、Top Count NXT（パッカード社製）を用いて放射活性を測定することによって、化合物添加時の膜画分への[³³P]-S1Pの結合量（Ａ）を算出した。
同様の操作を被検化合物の非存在下に実施して[³³P]-S1P結合量（Ｂ）を算出した。また、Edg-1（S1P₁）遺伝子を導入していないHEK-293細胞を用いて被検化合物の非存在下に同様の操作を実施して[³³P]-S1Pバックグラウンド結合量（Ｃ）を算出した。

下記式によって化合物のEdg-1(S1P₁)結合抑制率を算出した。
抑制率（％）= ［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
化合物番号１〜６２の化合物について上記試験を実施した。試験を実施した全ての化合物のEdg-1(S1P₁)結合抑制率は、化合物を１０μＭ添加した際に、３％以上であった。
また、被検化合物の活性は非添加群に対して50％の放射活性を示す値（IC₅₀値）として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物存在化で上記膜系結合試験を行い、データ分析ソフトウェアであるOrigin（株式会社ライトストーン）により解析した用量依存的阻害曲線に従ってＩＣ₅₀値を算出した。

その結果、以下の化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値であり、強い結合抑制率を示した。
化合物７，１１，２２，５７。
また、以下に具体的なＩＣ₅₀値を個別に示す（単位：ｎＭ）。
化合物３：１０７。化合物４：１２１。化合物１３：４７。化合物１９：６６。化合物２７：５１。化合物２８：４９。化合物３１：３５。化合物４８：６３。化合物５５：１２６。化合物６１：３３。

本発明の化合物は、優れたＥｄｇ−１（Ｓ１Ｐ₁）リガンドであることから、クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リュウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、加齢性黄斑変性症などの疾患の治療剤、予防剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩：

｛式（Ｉ）中、Ｙ¹は窒素原子、またはＣＲ^Aで表される基を示し、Ｙ²は窒素原子、またはＣＲ^Bで表される基を示し、Ｙ³は窒素原子、またはＣＲ^Cで表される基を示し、
Ｒ^A、Ｒ^B、及びＲ^Cはそれぞれ同一または異なって水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し（ただしＹ¹がＣＲ^A、Ｙ²がＣＲ^B、Ｙ³がＣＲ^Cである場合を除く）、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、式−ＳＯ−で表される基、式−ＳＯ₂−で表される基、または式−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示す）で表される基を示し、
Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ²は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、または炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示し、
Ｒ³は、
(i)Ａ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い炭素原子数１〜６個のアルキル基[Ａ群は、ハロゲン原子、フェニル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]、
(ii)炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、または
(iii)フェニル基、ナフチル基、もしくはイソキノリニル基であって、これらの基の各々はＢ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｂ群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基、炭素原子数１〜６個のアルカノイルアミノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニルアミノ基からなる]を示し、
Ｒ⁴は水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、
Ｒ⁵はフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ナフチル基、インダニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、もしくはキノリニル基であって、これらの基の各々はＣ群から選択される１〜５個の置換基で置換されても良い基[Ｃ群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、及び炭素原子数２〜７個のアルカノイル基からなる]、またはフェニル基で置換されても良い炭素原子数２〜８個のアルケニル基を示す｝
但し、下記化合物は除かれる：
前記式（Ｉ）において、Ｙ¹が窒素原子、またはＣＨであり、Ｙ²がＣＲ^Bであり、Ｙ³が窒素原子、またはＣＨである請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｙ¹及びＹ²がＣＨであり、Ｙ³が窒素原子である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｘが酸素原子である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子、メチル基、またはエチル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ²が水素原子、または炭素原子数１〜６個のアルキル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ²がメチル基、またはエチル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁴が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ³が、フェニル基、ナフチル基、またはイソキノリニル基であって、これらの基の各々はＤ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｄ群は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ³が、Ｅ群から選択される１個の置換基でメタ位を置換されているフェニル基[Ｅ群は、１若しくは２個の炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いアミノ基、モルホリノ基、及び炭素原子数１〜６個のアルキル基で置換されても良いピペラジノ基からなる]である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁵が、フェニル基、チエニル基、ナフチル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチエニル基、もしくはキノリニル基であって、これらの基の各々はＦ群から選択される１〜３個の置換基で置換されても良い基[Ｆ群は、炭素原子数１〜６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基からなる]、またはフェニル基で置換されても良い炭素原子数２〜８個のアルケニル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
前記式（Ｉ）において、Ｒ⁵が２〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基、または１〜２個のハロゲン原子で置換されたナフチル基である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬。
クローン病、過敏性大腸炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌、網膜症、乾癬、変形性関節症、または加齢性黄斑変性症の治療薬である請求項１４記載の医薬。