JP2007530627A - 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用 - Google Patents

新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病、例えばガンの制御又は予防における、あるいは相当の薬物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。

Description

本発明は、新規ジアジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬粗製物及びそれらの製造、並びに医薬的活性物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
背景技術
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化に関与する種々のタンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401))。かかるＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類されうる。多数の発ガン遺伝子が、細胞形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードしていることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、通常の原ガン遺伝子によるチロシンキナーゼの過剰発現も増殖疾患を生じさせうる。
ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼは、通常のガン、例えば、乳ガン、消化管ガン、例えば結腸、直腸又は胃のガン、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓のガンにおいてしばしば異常に発現していることが知られている。高レベルのこれらの受容体は予後不良及び処置に対する応答不良と相関している (Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類のガン細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。それ故に、複数の小分子化合物並びにモノクローナル抗体が種々のタイプのガンの処置のために臨床試験にかけられている (Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
幾つかの置換オキサゾールが当業界で知られている。ＷＯ９８／０３５０５，ＥＰ １ ２７０ ５７１，ＷＯ０１／７７１０７，ＷＯ０３／０３１４４２及びＷＯ０３／０５９９０７は、チロシンキナーゼ阻害剤として、関連の複素環式化合物を開示している。
しかしながら、治療的特性が向上している、例えば、幾つか例を挙げると、活性が増強し、毒性が低下し、可溶性が優れており、そして薬物動態プロファイルが向上している、新規化合物についての必要性が残されている。
本発明は、一般式Ｉの化合物
Figure 2007530627
 （ここで、
Ｒ1はハロゲン；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）−アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、
−ＳＦ5；
−ＮＨ−アルキル；又は
アルキル、であり、全てのアルキル基が任意に１回又は複数回ハロゲンで置換されており；且つ
Ｒ2は水素；又は
ハロゲンであり；且つ
Ｒ3は水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3は隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し；且つ
Ａは
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である）及び
医薬として許容されるその塩、に関する。
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病の制御又は予防、特に上文で言及した疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは相当の薬物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
本明細書で使用する場合、用語“アルキル”とは、１〜４個、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。前記アルキル基は、１又は複数のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されている。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル等である。
本明細書で使用する場合、ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
本明細書で使用する場合、Ｒ1とＲ3により形成される複素環は、１又は２つの原子がＳ、Ｎ又はＯ、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子で置換されており、残りの炭素原子が、可能ならば、１又は複数回ハロゲン、好ましくはフッ素で任意に置換されている、５又は６の環原子を有する飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、前記「５又は６員の複素環」は、Ｒ1とＲ3により形成されており、これらは、それらが結合しているフェニル環の２つの隣接している炭素原子上に位置している。「５又は６員の複素環」の例は、それが結合しているフェニル環も含めると、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン等である。
本明細書で使用する場合、ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼについて言及しているときの頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト表皮受容体を指し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は表皮増殖因子受容体を指す。
本明細書で使用する場合、質量分析（ＭＳ）に関連する用語「ＥＳＩ＋」は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを指す。
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の向上を得るためには、薬剤師にとって周知の技法である。それらは、例えば、Bastin,R. J. et al, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435に記載されている。
好ましい医薬として許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される。
Ｒ1における好ましい置換基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロスルファニル、トリフルオロメタンスルフィニル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ及びフルオロ、特にトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びクロロである。
「Ｒ1とＲ3が、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成している」場合、Ｒ1とＲ3が結合しているフェニル環を含んでいる、結果として生じる二環系は、好ましくは２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル、である。
本発明の好ましい態様は、
Ｒ1がハロゲン；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）−アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、
−ＳＦ5；
−ＮＨ−アルキル；又は
アルキル、であり、全てのアルキル基が任意に１回又は複数回ハロゲンで置換されており；且つ
Ｒ2が水素；又は
ハロゲンであり；且つ
Ｒ3が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1がフッ素又は塩素；
−ＳＦ5；
−Ｏ−ＣＦ3；
−Ｏ−ＣＨＦ2；
−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
Ｒ2が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1が塩素；
−Ｏ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
更に別の好ましい態様は、
Ｒ1がフッ素又は塩素；
−ＳＦ5；
−Ｏ−ＣＦ3；
−Ｏ−ＣＨＦ2；
−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
Ｒ2が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
前記化合物は、例えば
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン；
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジン;
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ-フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン；
３−｛２−[（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン;及び
３−｛２−[（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1が塩素；
−Ｏ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
本発明の更に別の態様は、
Ｒ1がフッ素又は塩素；
−ＳＦ5；
−Ｏ−ＣＦ3；
−Ｏ−ＣＨＦ2；
−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
Ｒ2が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
前記化合物は、例えば：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン；
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン；及び
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン
である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1が塩素；
−Ｏ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 である、
式Ｉの化合物、である。
本発明の更に別の態様は、
Ｒ1がフッ素又は塩素；
−ＳＦ5；
−Ｏ−ＣＦ3；
−Ｏ−ＣＨＦ2；
−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
Ｒ2が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
前記化合物は、例えば：
５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン；及び
２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1が塩素；
−Ｏ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 である、
式Ｉの化合物、である。
本発明の別の態様は、
Ｒ1がフッ素又は塩素；
−ＳＦ5；
−Ｏ−ＣＦ3；
−Ｏ−ＣＨＦ2；
−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
Ｒ2が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 であり；且つ
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、
式Ｉの化合物、及び医薬として許容されるその塩、である。
前記化合物は、例えば：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン、
である。
別の好ましい態様は、
Ｒ1が塩素；
−Ｏ−ＣＦ3；又は
−ＣＦ3であり；且つ
Ｒ2が水素；又は
フッ素若しくは塩素であり；且つ
Ｒ3が水素であり；且つ
Ａが
Figure 2007530627
 である、
式Ｉの化合物、である。
本発明の更に別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2007530627
 （ここで、Ａは
Figure 2007530627
 であり、且つＸは臭素又はヨウ素である）
を、ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
Figure 2007530627
 と反応させ、
（ｂ）所望により、（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗは−Ｃ≡Ｃ−である）を、還元段階で反応させてＷが−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、相当の式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、あるいは；
（ｃ）式（Ｉ）の前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
方法、である。
一般式（Ｉ）のジアジン誘導体、又は医薬として許容されるその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが当業者知られている任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、式（Ｉ）のジアジン誘導体、又は医薬として許容される塩を調製するのに使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１からスキーム４の代表例によって例示される。ここで、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＷは、本明細書の前文で示した意味を有する。必要な出発材料は市販のものか、あるいは、有機化学の標準的手順により得ることができるものである。このような出発材料の調製は、以下の非限定的な実施例内で説明するか、又はＵＳ０３／０６９４１９又はＷＯ０３／０９１２４７において説明されている。。あるいは、必要な出発材料は、例示する手順に類似の、有機化学者の通常の技術範囲内にある手順により得られる。
式（Ｉ）の化合物の製造は、式（Ｉ）の「Ａ」の性質により変化する。「Ａ」がピリダジンである本発明の化合物はスキーム１に従い調製することができ、そして（Ｉａ）と命名される。
Figure 2007530627
式（Ｉａ）の化合物の好ましい合成方法は、式（ＩＩ）の相当のベンズアルデヒドから出発する。ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて上文で与えたような意味を有する。この反応順序（スキーム１）の段階１は、マロン酸とのKnoevenagel縮合と、それと同時の脱炭酸であり、その結果式（ＩＩＩ）のアクリル酸誘導体が生成する。当該反応は、典型的に、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中、最大１４０℃で又は還流下で実施される。典型的に使用される塩基はピペリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
スキーム１の段階２において、得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、例えば、前記の式（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸基を、塩化オキサリルにより、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中、−３０℃〜４０℃に変化する温度で活性化することにより、それらの相当の式（ＩＶ）のアミドに変換される。アンモニアの添加により、式（ＩＶ）のアミドが生成する。
スキーム１の段階３により、式（Ｖ）の塩化物が一般に知られている方法を用いて合成される。式（ＩＶ）のアミド及び１，３−ジクロロアセトンを縮合／脱水の順序にかけることで、式（Ｖ）の化合物が生成する。この種の典型的な反応溶媒はトルエン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望により、当該反応は、溶媒無しの条件下で実施されうる。反応温度は５０℃から１５０℃まで変化しうる。
スキーム１の段階４において、式（ＶＩ）のヒドロキシメチルオキサゾール誘導体が得られる。この反応は典型的に、式（Ｖ）の塩化物と酢酸ナトリウム又はカリウムとの反応で開始する２段階の手順で実施され、これは、典型的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物のような溶媒中、５０℃〜１４０℃の間の温度で又は還流温度で実施される。典型的に使用する塩基は、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）又は水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）であり、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール又はそれらの混合物中にあり、０℃〜１５０℃の間の温度にあり、これにより式（ＶＩ）のヒドロキシメチル誘導体が生成する。
スキーム１の段階５は、式（ＶＩ）のヒドロキシメチル誘導体と３−クロロ−６−ヨードピリダジンとの付加−脱離反応であり、これは、典型的に、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中、−２０℃〜５０℃の間の温度で実施され、これにより式（ＶＩＩ）のヨードピリダジンが生成する。当該反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の求核性でない塩基の存在下で実施される。あるいは、当該反応は、３−クロロ−６−ヨードピリダジンの代わりに３，６−ジヨード−ピリダジンを用い、類似の反応条件下で実施することができる。
スキーム１の段階６において、得られた式（ＶＩＩ）のヨード−ピリダジンは、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜１００℃に変化する温度で実施され、それによりＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉａ）の誘導体が生成する（反応ａ）、段階６）。
前記合成が段階６における還元段階ｂ）によって更に進められる場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉａ）の化合物が得られる。好ましくは、還元反応として、接触水素化が異なる触媒種、例えばリンドラー触媒又は特定のホウ化ニッケル（Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得るためのもの）、Ｐｄ／Ｃ、ニッケル又は白金（Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物を得るためのもの）を用いて実施される。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１〜４ａｔｏｍの水素圧で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、ナトリウム金属のアンモニア溶液を使用してアルキン基（Ｗが−ＣＨ≡ＣＨ−であるもの）をアルケン基（Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であるもの）に水素化する。
あるいは、スキーム１の段階５及び６は、逆の順序で実施して式（Ｉａ）の生成物を生成させることができる。
Ａがピリミジンであり、これが２位の酸素原子及び５位のＷ基を介して連結している、式（Ｉ）の誘導体の好ましい合成方法をスキーム２において説明する。Ａがかかるピリミジンを表している式（Ｉ）の誘導体は、スキーム２においてＩｂと命名する。
Figure 2007530627
出発材料は、相当の、スキーム１の式（ＶＩ）のヒドロキシメチル誘導体であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書の前文で示した意味を有する。スキーム２の反応順序の段階１は、式（ＶＩ）のヒドロキシメチル誘導体と５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンとの付加脱離反応であり、これは、典型的にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で実施され、その結果、式（ＶＩＩＩ）のブロモ−ピリミジンが生成する。当該反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の求核性でない塩基の存在下で実施される。
スキーム２の段階２において、式（ＶＩＩＩ）のブロモ−ピリミジンは、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜１００℃に変化する温度で実施され、それによりＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉｂ）の誘導体が生成する（反応ａ）、段階２）。
前記反応が段階２の還元段階ｂ）によって更に進められる場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉｂ）の化合物が得られる。段階２の好ましい還元反応ｂ）は、異なる触媒種、例えばリンドラー触媒又は特定のホウ化ニッケル（Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得るためのもの）、Ｐｄ／Ｃ、ニッケル又は白金（Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物を得るためのもの）を用いて実施される接触水素化である。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１〜４ａｔｏｍの水素圧で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、ナトリウム金属のアンモニア溶液を使用してアルキン基（Ｗが−ＣＨ≡ＣＨ−であるもの）をアルケン基（Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であるもの）に水素化する。
あるいは、スキーム２の段階１及び２は、逆の順序で実施して式（Ｉｂ）の生成物を生成させることができる。
Ａがピリミジンであり、これが５位の酸素原子及び２位のＷ基を介して連結している、式（Ｉ）の誘導体の好ましい合成方法をスキーム３において説明する。Ａがかかるピリミジンを表している式（Ｉ）の誘導体は、スキーム３においてＩｃと命名する。
Figure 2007530627
スキーム３の反応順序の段階１において、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンは、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］は、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜８０℃に変化する温度で実施され、それによりＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（ＩＸ）の誘導体が生成する（反応ａ）、段階１）。
前記反応がスキーム３の段階１の還元段階ｂ）によって更に進められる場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（ＩＸ）の化合物が得られる。段階１の好ましい還元反応ｂ）は、異なる触媒種、例えばリンドラー触媒又は特定のホウ化ニッケル（Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得るためのもの）、Ｐｄ／Ｃ、ニッケル又は白金（Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物を得るためのもの）を用いて実施される接触水素化である。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１〜４ａｔｏｍの水素圧で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、ナトリウム金属のアンモニア溶液を使用してアルキン基（Ｗが−ＣＨ≡ＣＨ−であるもの）をアルケン基（Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であるもの）に水素化する。
スキーム３の段階２において、式（Ｘ）のピリミジン−５−オール誘導体が得られる。この反応は、典型的に２段階手順で実施され、式（ＩＸ）の化合物とビス（ピナコラート）ジボロンとを、触媒量のパラジウム複合体、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））、ビス（ジベンジリデン−アセトン）−パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）又は酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）及び、任意に、種々のホスフィン又はイミダゾリウムリガンド、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾリウムクロリドの存在下で反応させることで開始する。当該反応は、典型的には、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン及びそれらの混合物等の溶媒中で、５０℃〜１４０℃の間の温度で、又は還流温度で、酢酸カリウム、リン酸カリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下で実施される。あるいは、結果として生じるボロン酸誘導体は、ｎ−ブチルリチウム及び種々の有機ホウ酸塩、例えばホウ酸トリイソプロピル又はホウ酸トリメチル等を、−１００℃〜３０℃の間の温度で、トルエン、ヘキサン及びテトラヒドロフラン及びそれらの混合物等の溶媒中で用いて得られる。第二段階において、生じたボロン酸誘導体の酸化は、当業者にとって標準的な方法によって達成される。典型的に使用される酸化試薬は、例えば、過酸化水素又はペルオキソ一硫酸カリウム（２ＫＨＳＯ５ ＫＨＳＯ４ Ｋ２ＳＯ４）を、水、テトラヒドロフラン、アセトン又はそれらの混合物中で、０℃〜８０℃の温度で使用するものであり、それにより式（Ｘ）のピリミジン−５−オール誘導体が生成する。
式（Ｉｃ）の誘導体は、当業者に周知の反応により、例えば式（Ｘ）のピリミジン−５−オール誘導体を式（Ｖ）の塩化物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉについて上文で示したような意味を有する）で、スキーム３の反応段階３に従いアルキル化することにより得ることができる。典型的には、当該アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中で実施される。この反応にとって典型的な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は５０℃〜１５０℃で変化しうる。
「Ａ」がピラジンである本発明の化合物は、スキーム４に従い調製することができ、これは（Ｉｄ）と命名される。
Figure 2007530627
出発材料は、スキーム１の式（Ｖ）の相当の塩化物（ここで、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は、本明細書の前文で示した意味を有する）である。式（ＸＩ）のオキサゾール誘導体は、当業者にとって周知の反応により、例えば、５−ブロモ−ピラジン−２−オールを式（Ｖ）の前記塩化物（ここで、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて上文で示した意味を有する）で、スキーム４の反応段階１に従いＯ−アルキル化することにより得ることができる。典型的に、当該アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中で実施される。この反応にとって典型的な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は５０℃〜１５０℃で変化しうる。
スキーム４の段階２において、式（ＸＩ）のブロモ−ピラジンは、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜１２０℃に変化する温度で実施され、それによりＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉｄ）の誘導体が生成する（反応ａ）、段階２）。
前記反応が段階２の還元段階ｂ）によって更に進められる場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉｄ）の化合物が得られる。段階２の好ましい還元反応ｂ）は、異なる触媒種、例えばリンドラー触媒又は特定のホウ化ニッケル（Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得るためのもの）、Ｐｄ／Ｃ、ニッケル又は白金（Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物を得るためのもの）を用いて実施される接触水素化である。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１〜４ａｔｏｍの水素圧で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、ナトリウム金属のアンモニア溶液を使用してアルキン基（Ｗが−ＣＨ≡ＣＨ−であるもの）をアルケン基（Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であるもの）に水素化する。
あるいは、式（Ｉｄ）のピラジン誘導体は、スキーム５に従い調製することができる。
Figure 2007530627
スキーム５において、Ｗ，Ｒ1、Ｒ2及びＲ1は、上文で示した意味を有する。スキーム５における式Ｉｄの化合物の合成は、相当の５−ブロモ−２−ヨード−ピラジンから出発し、これは５−アミノ−２−ヨードピラゾールからＷＯ２００４／０００８１１に従い調製することができる。
スキーム５の段階１において、５−ブロモ−２−ヨード−ピラジンは、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］は、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒又はそれらの混合物中、２０℃〜１２０℃に変化する温度で実施され、それによりＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（ＸＩＩ）のブロモ−ピラジン誘導体が生成する（反応ａ）、段階１）。
前記反応がスキーム１の段階１の還元段階ｂ）によって更に進められる場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。段階２の好ましい還元反応ｂ）は、異なる触媒種、例えばリンドラー触媒又は特定のホウ化ニッケル（Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得るためのもの）、Ｐｄ／Ｃ、ニッケル、酸化白金（ＩＶ）（Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物を得るためのもの）を用いて実施される接触水素化である。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１〜４ａｔｏｍの水素圧で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、ナトリウム金属のアンモニア溶液を使用してアルキン基（Ｗが−ＣＨ≡ＣＨ−であるもの）をアルケン基（Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であるもの）に水素化する。
スキーム５の反応順序の段階２は、式（ＶＩ）のヒドロキシメチル誘導体と式（ＸＩＩＩ）のブロモ−ピラジン誘導体との付加−脱離反応であり、これは、典型的に、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度で実施され、これにより式（Ｉｄ）の化合物が生成する。当該反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の求核性でない塩基の存在下で実施される。
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物は新規であり、本発明の対象でもある。
式Iの化合物は、１又は複数のキラル中心を含み、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又は樟脳スルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理学的特性を有している。前記化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害剤し、且つ、抗増殖活性を示すことが明らかとなっている。その結果、本発明の化合物は、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）のなどのＨＥＲ−ファミリーの受容体チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う病気の治療及び／又は予防、特に上文で言及した病気の治療及び／又は予防において有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
Ｃａｌｕ３腫瘍細胞株におけるＨＥＲ２リン酸化の阻害
ウェル当たり２ｘ１０5のＣａｌｕ−３（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−５５）細胞を１２ウェルプレート内にプレーティングした。４日後、細胞を１６時間ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭＥ）／０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／１％グルタミン中で飢餓状態にした。この１６時間の期間の間に、細胞は、試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
溶液と一緒にインキュベートした。ここで、当該化合物の終濃度を１μＭとし、ＤＭＳＯの最終容積を０．５％とする。その後、細胞を１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール、１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭ ＭｇＣＬ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液ｐＨ７．５、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍＬアプロチニン（ウシの肺から得られ、且つ精製されている天然タンパク質）及び０．４ｍＭオルトバナジン酸塩（Ｎａ3ＶＯ4）を含む溶解緩衝液中で溶解した。細胞の溶解物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）上で解析し、そしてニトロセルロース膜に転写した後、ＨＥＲ−２のｐＹ１２４８（ヒト表皮受容体２のリン酸化チロシン残基１２４８）を特異的に認識する抗体を用いて検出した。ＰＯＤ（Ｂｉｏｒａｄ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているペルオキシダーゼ）とカップリングした抗ウサギ抗体とのインキュベーションの後、シグナルをケミルミネセンス（ＥＣＬ，Ａｍｅｒｃｈａｍ）により検出した。ＨＥＲ−２リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールのパーセンテージとして算出する。阻害のパーセンテージは、以下の式：阻害（％）＝１００−（試験試料のリン酸化したＨＥＲ２シグナル×１００／リン酸化したＨＥＲ２シグナルＤＭＳＯコントロール）に従い算出する。
全ての化合物を用い、ＨＥＲ−２リン酸化の有意な阻害を検出した。これを表１に示す化合物により例示する。本明細書で使用する場合の参照化合物とは、１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである（ＷＯ０１／７７１０７の第８８頁実施例４）。
Figure 2007530627
腫瘍阻害に対するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を生成するために、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−５５）又はＡ５４９（ＡＴＴＣ ＣＣＬ−１８５））細胞（１００μlの体積中、４〜５．０ｘ１０６個）を、雌ＳＣＩＤベージュ（重症複合免疫不全／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス）又はＢＡＬＢ／ｃヌード（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なＢＡＬＢ／ｃヌード自然突然変異マウス（ホモ接合体）））マウスの左側腹部に皮下注射する。細胞を融解し、そして実験に使用の前、in vitroで拡張した。マウスを、細胞インジェクションから１４〜２１日目に処理グループに割り当てる。グループ分けのために（ｎ＝１０〜１５匹のマウス/グループ）、動物をランダム化し、グループ当たり約１００〜１５０ｍｍ3の類似する平均原発腫瘍体積を得る。試験化合物を、実際の体重に基づいて１０ｍｌ／ｋｇの投与体積で、７．５％ゼラチン、０．２２％ＮａＣｌ中、懸濁液として１日当たり１度、経口投与する。処理を分類から１日目に開始し、そして、研究最終日の２０〜５０日目まで実施する。。皮下原発腫瘍を、電気カリパスを用いて、ランダム化の前から開始して、２つの寸法（長さ及び幅）で、週当たり２回測定する。原発腫瘍の体積を、式：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）/２を用いて計算する。さらに、動物の体重を、毎週、少なくとも２度記録する。最後に、研究の終わりに、腫瘍を拡張し、そして計量する。
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、例えば医薬組成物の形で薬剤として使用され得る。医薬組成物は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的に実施され得る。
上文で言及した医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、及び同様のものが、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液の生成のための適切な担体は、シロップ、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬組成物は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上有益な物質も含むことができる。
好ましい医薬組成物は、以下のものを含んで成る：
ａ）錠剤（湿式造粒）：
Figure 2007530627
製造手順：
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で粒状にする。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
ｂ）カプセル製剤：
Figure 2007530627
製造手順：
１．項目１，２及び３を適当なミキサー内で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加して３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
ｃ）マイクロサスペンジョン
１．特注製造した管ＧＬ２５、４ｃｍにおいて４．０ｇのガラスビーズを秤量する（管の半分をビーズにより満たす）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、ヘラにより分散し、そしてボルテックスにかける。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、そしてボルテックスにかける。
４．キャップし、そして光の保護のためにアルミ箔によりラップする。
５．ミルのためのカウンターバランスを用意する。
６．Ｒｅｔｓｃｈミルにおいて４時間、２０／秒でミル粉砕する（物質によっては、３０／秒で最大２４時間）。
７．４００ｇで２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルと連結した、フィルターホルダー上の二層のフィルター（１００μｍ）を用い、ビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、又は抽出物が透明になるまで、少量（ここにおいては、１ｍｌ段階）による洗浄を反復する。
１０．ゼラチンにより最終容積まで満たし、そしてホモジェナイズする。
上記調製により１〜１０μｍの粒子サイズを有する式Ｉ−Ａの化合物のマイクロサスペンジョンが生成する。当該サスペンジョンは、経口投与のために適切であり、後述するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて使用することができる。
本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として不活性な担体を含む医薬もまた本発明の目的であり、また、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、及び、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質を、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、生薬の投与形態にすることを含んで成る、それらの製造方法についても同様である。
本発明により、本発明の化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩は、病気の制御又は予防に有用である。それらのＨＥＲシグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒト又は動物におけるガンのような疾患の処置、及び相当の医薬の製造にとって有用である。投与量は種々の要因、例えば投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態による。
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を助けるために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
Ａ：出発材料
３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンの調製
３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）（２．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ)を０℃で添加する。混合物を２０時間（ｈ）室温（ｒ．ｔ．）で攪拌し、続いて１００ｍｌの氷水と２０ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）との混合物中に注ぐ。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間（ｍｉｎ）攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で脱水し、そして真空で濃縮して３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンをオフホワイトの固体として生成させる。収量１．１６ｇ（７２％）
MS: M = 340.6 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.22 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンの調製
２−ピリミジノール塩酸塩（１３．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして臭素（１７．９８ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）を１５分にわたり添加する。混合物を４５分間室温で攪拌し、続いて真空で濃縮して褐色の固体を生成させる。
前記固体をオキシ塩化リン（１２５ｍｌ）中で懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．３５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加してこの混合物を加熱して３時間還流させる。冷却後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりと１Ｌの氷水に注ぎ、そして生じた混合物をジエチルエーテルで抽出する（３ｘ２００ｍｌ）。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量１０．８５ｇ（５６％）
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.70 (s, 2H)
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）（２．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。除去後、反応混合物を２０時間室温で攪拌し、続いて、２００ｍｌの氷水と３０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨとの混合物中に注ぐ。クロロホルム（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量６．２９ｇ（８４％）
MS: M = 284.8 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.54 (s, 2H) 7.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H)
１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブタ−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ、７０７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ、７７７ｍｍｏｌ、ＫＯＨ上で乾燥済み）を乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中で窒素雰囲気のもと溶解し、そして０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（５４．８ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させたものを５℃未満に温度を維持しながら９０分以内に添加する。混合物を３．５時間室温で攪拌し、続いて２．５Ｌの氷水に注ぐ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水及び１×２５０ｍＬの食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水する。揮発成分を除去することで、９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ、８９．２％）を黄色の液体として生成させる。
ＮａＯＨ（３７．８６ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ、６３１．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ、８８３．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（７５０ｍＬ）懸濁液を１時間不活性雰囲気で還流させる。室温に冷却した後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）を５分以内に添加する。生じた懸濁液を続いて加熱して３時間還流させ、室温にまで冷却し、そして真空で４５℃で濃縮する。
水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（１Ｌ）を添加し。そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、揮発成分を３０℃で除去する。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留する。先のものを２０〜７０℃で回収する。主画分を１２３〜１２９℃で蒸留した（無色で不透明な液体）。セライト上で濾過した後、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが無色の液体として得られる（２９．７７ｇ、３８．９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (t, 1H), 2.75 (dt, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)
｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールの調製
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．３００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１６２ｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を４８時間還流する。反応混合物を室温にまで冷却し、真空で濃縮し、そして生じた残渣をエタノール（２ｍｌ）及び５Ｍ水酸化カリウム（ＫＯＨ）（５ｍｌ）に溶解する。この溶液を５時間還流し、そして室温にまで冷却する。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル／ヘキサン １：１）、｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールが無色の固体として生成する。収量２００ｍｇ（７１％）
1H-NMR (400 MHz,CDC13): δ = 4.64 (s, 2H, CH2-O), 6.85 (d, 1H, =CH), 7.21 (d, 2H, Ph), 7.49-7.57 (m, 4H).
｛２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールの調製
４−クロロメチル−２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（１．０００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．５３６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を５５時間還流する。反応混合物を室温にまで冷却し、真空で濃縮し、そして生じた残渣をエタノール（５ｍｌ）及び７Ｍ水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１２ｍｌ）に溶解する。この溶液を５時間還流し、そして室温にまで冷却する。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル／ヘキサン １：１）、｛２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールが無色の固体として生成する。収量０．７９１ｇ（８４％）
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4.65 (s, 2H, CH2-O), 7.09 (d, 1H, =CH), 7.36 (d, 1H, Ph), 7.42 (d, 1H, Ph), 7.61 (s, 1H, オキサゾール), 7.63 (d, 1H, =CH), 7.66 (dd, 1H, Ph).
｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールの調製
２−［２−（４−クロロ−２−フルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．８００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．４８２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を５５時間還流する。反応混合物を室温にまで冷却し、真空で濃縮し、そして生じた残渣をエタノール（４ｍｌ）及び５Ｍ水酸化カリウム（ＫＯＨ）（１５ｍｌ）に溶解する。この溶液を５時間還流し、そして室温にまで冷却する。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出する（３回）。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル／ヘキサン １：１）、｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノールが無色の固体として生成する。収量０．５８２ｇ（７８％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.63 (s, 2H,CH2-O), 6.95 (d, 1H, =CH), 7.11- 7.15 (m, 2H, Ph), 7.47 (t, 1H, Ph), 7.57 (d, 1H, =CH), 7.58 (s, 1H, オキサゾール).
Ｂ．生成物
実施例１：
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン
４−ヒドロキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．０９０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間室温で攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、３−クロロ−６−ヨード−ピリダジン（０．６００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍｌ）をゆっくりと１５分かけて添加し、そして更に３０分間０℃で攪拌する。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し；混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：２−＞２：３）後、３−ヨード−６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジンを淡黄色の固体として単離することができる。収量０．１２ｇ（７７％）。
MS: M = 382.0 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5.50 (s, 2H), 6.76 (d, 9.1 Hz, 1H),7.01(d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60-7:63(m, 4H), 7.68 (d, 9.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
３−ヨード−６−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン（０．１１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（０．２１５ｍｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．００４８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を３時間室温で続ける。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し；混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量９３ｍｇ（６４％）。
MS: M = 467.1 (ESI+)
実施例２：
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジン
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン（０．０４７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）中に溶解し、そして３時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の存在下水素化する。濾過及び真空での濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １９：１）で精製することで、３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジンがオフホワイトの固体として生成する。収量３０ｍｇ（６３％）。
MS: M = 471.2 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.76-1.87 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.99 (d, = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, = 16.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.70 (s, 1H) 7.87 (s, 1H).
実施例２ａ：
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジン
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン（０．０４７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）中に溶解し、そして１時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）の存在下水素化する。濾過及び真空での濃縮後、残渣は、３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジンをオフホワイトの固体として生成させた。この原産物は、６０％の生成物及び４０％の抽出物を含んでいた。比率はＨＰＬＣ−ＭＳ（高性能液体クロマトグラフィー−質量分析：溶出剤：Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ、グラジエント：２０分、０％から（体積比（ｖ／ｖ））から９５％（ｖ／ｖ）まで、ＣＨ3ＣＮ、２２６ｎｍでのＶＵ検出）で決定した。
MS: M = 469.2 (ESI+)
実施例３：
５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
４−ヒドロキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．５３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ＮａＯｔＢｕ（０．２３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．４２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）をゆっくりと１０分かけて添加し、そして更に３０分間０℃で攪拌する。クロロホルム（２５ｍｌ）を添加し；混合物を０．５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％クロロホルム）後、５−ブロモ−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジンをオフホワイトの固体として単離することができる。収量０．６０ｇ（７１％）。
MS: M = 426.0 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5.40 (s, 2H), 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.74(s, 1H), 8.57 (s, 2H).
５−ブロモ−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリミジン（０．２１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．０６７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（ｉＰｒ2ＮＨ）（２ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液に対し、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．００４８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で３時間加熱する。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、生じた混合物を塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム（１００％）−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリミジンが淡黄色の固体として生成する。収量１３８ｍｇ（５９％）。
MS: M = 467.1 (ESI+)
実施例４：
５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン（０．０４７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、そして３時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の存在下水素化する。濾過及び真空での濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：３−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［（２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジンがオフホワイトの固体として生成する。収量３５ｍｇ（７４％）。
MS: M = 471.0 (API+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.60-1.70 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.04 (d, = 16.4 Hz, 1H), 7.52- 7.58 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 4H) 7.76 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 8.39 (s, 2H)。
実施例５：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．５３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（２ｍｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を室温で３時間続ける。クロロホルム（３００ｍｌ）を添加し；混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム（１００％）−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジンがベージュの固体として生成する。収量０．９６ｇ（８６％）。
MS: M = 277.9 (ESI+)
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（０．３５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％、１７５ｍｇ）の存在下２時間水素化する。反応混合物を濾過し、そして濃縮して５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンをベージュの固体として生成させる。収量２９０ｍｇ（８２％）。
MS: M = 281.8 (ESI+)
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）溶液に対し、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０８４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間攪拌する。５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン（０．２８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で５時間加熱する。冷却後、当該混合物を真空で濃縮し、そして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル（１００％）−＞酢酸エチル／テトラヒドロフラン １：１）で精製することで、２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン−５−ボロン酸がベージュの固体として生成する。収量１４０ｍｇ（５７％）。
MS: M = 248.2 (ESI+)
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン−５−ボロン酸（０．００９９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）に溶解し、そして過酸化水素（３０重量％）（０．０５４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で２時間攪拌後、食塩水（３ｍｌ）を添加し、そして混合物をＴＨＦ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出する。一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮して２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン−５−オールをオフホワイトの固体を生成させる。収量８５ｍｇ（９７％）。
MS: M = 219.9 (ESI+)
４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．１４４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン−５−オール（０．０７８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）（０．１７５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を８０℃で２時間維持する。冷却後、酢酸エチル（２５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＮＨ4Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル（１００％）−＞酢酸エチル／メタノール ９：１）で精製し、そして２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジンを白色固体として単離することができる。収量４０ｍｇ（２４％）。
MS: M = 471.1 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.02 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.56- 7.62 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 4H) 7.71 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.47 (s, 2H)
実施例６：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン
４−クロルメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール（０．３４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−ピラジン−２−オール（０．１７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）（０．８４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４ｍｌ）混合物を８０℃で１時間維持する。冷却後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル／ヘキサン １：９−＞酢酸エチル／ヘキサン １：２）、２−ブロモ−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジンが白色の固体として生成する。収量１２２ｍｇ（２９％）。
MS: M = 425.9 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 5.34 (s, 2H), 7.01 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 4H) 7.73 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 (d, = 1.2 Hz, 1H).
２−ブロモ−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン（０．１２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．０４４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（０．６０ｍｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で１．５時間加熱する。冷却後、酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：１−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジンが淡黄色の固体として生成する。収量１３４ｍｇ（９６％）。
MS: M = 467.1 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.01(d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.57 (d, = 16.4 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 4H) 7.74- 7.77 (m, 3H), 8.16(s, 1H), 8.23 (s, 1H).
実施例７：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン（０．０６０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、そして３時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）の存在下水素化する。濾過及び真空での濃縮後、残渣を調製用ＨＰＬＣで精製することで、３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジンがオフホワイトの固体として生成する。収量３８ｍｇ（６３％）。
MS: M = 471.1 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 1.71-1.81 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.05 (d, 16.4 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 4H) 7.73 (s, 1H) 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
実施例８：
５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．３６８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（５．０ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間加熱する。ジクロロメタン（１２５ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４：１）で精製することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量３７３ｍｇ（６３％）。
MS: M = 234 (API+)
1H NMR (400 MHz,CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.63 (t, 2H, CH2-N), 7.64 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール) 8.54 (s, 2H, ピリミジン).
２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（２．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１０ｍｌ）中に溶解し、そして２．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５５ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量２．１５ｇ（８４％）。
MS: M = 236.2, 238.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 1.60-1.68 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.02 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.62 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.50 (s, 1H, トリアゾール), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 8.41 (s, 2H, ピリミジン).
｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．０９７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン（０．０９０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍｌ）をゆっくりと１５分かけて添加し、そして更に１．５時間室温で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し；混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）後、５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジンが無色の固体として得られる。収量０．１０４ｇ（６３％）。
MS: M = 487.5 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.58-1.65 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.93-2.00 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.57 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.41 (t, 2H,CH2-N), 5.37 (s, 2H, CH2-O), 6.88 (d, 1H, =CH), 7.21 (d, 2H, Ph), 7.48 (d, 1H, =CH), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 2H), 8.32 (s, 2H, ピリミジン).
実施例９：
｛２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
｛２−｛２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン（０．０７５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に３時間室温で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９７：３）後、２−｛２−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として得られる。収量０．１０４ｇ（７５％）。
MS: M = 489.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz,CDC13): δ= 1.58-1.65 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.93-2.02 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.58 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.42 (t, 2H,CH2-N), 5.39 (s, 2H,CH2-O), 7.07 (d, 1H, =CH), 7.35 (d, 1H, Ph), 7.41 (d, 1H, Ph), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.61 (d, 1H, =CH), 7.65 (dd, 1H, Ph), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 2H, ピリミジン).
実施例１０：
２−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン（０．０８５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に３時間室温で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９８：２）後、２−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として得られる。収量０．１２５ｇ（７７％）。
MS: M = 455.2, 457.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) : δ= 1.60-1.66 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.95-2.02 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.59 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.44 (t, 2H, CH2-N), 5.40 (s, 2H, CH2-O), 7.02 (d, 1H, =CH), 7.12-7.18 (m, 2H, Ph), 7.46 (t, 1H, Ph), 7.53 (s, 1H, トリアゾール), 7.57 (d, 1H, =CH), 7.72-7.74 (m, 2H, トリアゾール, オキサゾール), 8.35 (s, 2H, ピリミジン).
実施例１１：
３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメトキシ-フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン
３−クロロ−６−ヨードピリダジン（１１．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６．９９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８３６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６時間室温で加熱する。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量９．５２ｇ（８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.12 (t, 2H, CH2-C≡), 4.67 (t, 2H, CH2-N), 7.39 (d, 1H, ピリダジン), 7.45 (d, 1H, ピリダジン), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.73 (s, 1H, トリアゾール).
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に溶解し、そして３．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５０ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮する。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてベンジルアルコール（０．９４ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．８４２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に添加する。２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量１．１４ｇ（４５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.98 (t, 2H, CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 7.25 (d, 1H, ピリダジン), 7.40 (d, 1H, ピリダジン), 7.52 (s, 1H, トリアゾール), 7.68 (s, 1H, トリアゾール).
｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に４時間６０℃で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９７：３）後、３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメトキシ-フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量０．０４９ｇ（６９％）。
MS: M = 487.5 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.98-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.96 (t, 2H,CH2-CH2-C=), 4.44 (t, 2H,CH2-N), 5.49 (s, 2H, CH2-O), 6.89 (d, 1H, =CH), 7.02 (d, 1H, ピリダジン), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
実施例１２：
３−｛２−[２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
｛２−[２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．１１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン（０．０７５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に４時間６０℃で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９８：２）後、３−｛２−[２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量０．１１５ｇ（７５％）。
MS: M = 489.1 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ = 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.98-2.08 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.95 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.44 (t, 2H, CH2-N), 5.50 (s, 2H, CH2-O), 6.99(d, 1H, ピリダジン), 7.11 (d, 1H, =CH), 7.24(d, 1H, ピリダジン), 7.36 (d, 1H, Ph), 7.42 (d, 1H, Ph), 7.53 (s, 1H, トリアゾール), 7.63 (d, 1H, =CH), 7.64 (dd, 1H, Ph), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
実施例１３：
３−｛２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
｛２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン（０．０７５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に４時間６０℃で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９８：２）後、３−｛２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量０．１０５ｇ（７３％）。
MS: M = 455.02, 457.01 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.04 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.93 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 5.49 (s, 2H, CH2-O), 6.98 (d, 1H, ピリダジン), 7.00 (d, 1H, =CH), 7.11-7.15 (m, 2H, Ph), 7.21 (d, 1H, ピリダジン), 7.43 (t, 1H, Ph), 7.53 (s, 1H, トリアゾール), 7.56 (d, 1H, =CH), 7.68 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
実施例１４：
２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン
２−ブロモ−５−ヨード−ピラジン（１３．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７．０１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２．８４４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ７：３）で精製することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量９．９９ｇ（７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.66 (t, 2H, CH2-N), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 8.31 (d, 1H, ピラジン), 8.60 (d, 1H, ピラジン).
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン（２．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）中に溶解し、そして２時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．０８４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量１．６３ｇ（６４％）
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 1.72-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.79 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.17 (d, 1H, ピラジン), 8.57 (d, 1H, ピラジン).
｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イル｝−メタノール（０．０６７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）中に溶解し、続いて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．０２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間室温で攪拌した後、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン（０．０５５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして更に４時間６０℃で攪拌する。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９８：２）後、３−｛２−[２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量０．０７９ｇ（８３％）。
MS: M = 487.4 (ESI+) H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.71-1.78 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.93-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.76 (t, 2H, CH2-CH2-C=), 4.41 (t, 2H, CH2-N), 5.31 (s, 2H,CH2-O), 6.89 (d, 1H, =CH), 7.21 (d, 2H, Ph), 7.50 (d, 1H, =CH), 7.51-7.53 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H, ピラジン).
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Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2007530627
     （ここで、
    Ｒ1はハロゲン；
    −Ｏ−アルキル；
    −Ｓ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）−アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、
    −ＳＦ5；
    −ＮＨ−アルキル；又は
    アルキル、であり、全てのアルキル基が任意に１回又は複数回ハロゲンで置換されており；且つ
    Ｒ2は水素；又は
    ハロゲンであり；且つ
    Ｒ3は水素であり；あるいは
    Ｒ1とＲ3は隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し；且つ
    Ａは
    Figure 2007530627
     であり；且つ
    Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である）及び
    医薬として許容されるその塩。
  2. Ｒ1がフッ素又は塩素；
    −ＳＦ5；
    −Ｏ−ＣＦ3；
    −Ｏ−ＣＨＦ2；
    −Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3；−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3；−Ｓ−ＣＦ3；又は
    −ＣＦ3であり；且つ
    Ｒ2が水素；又は
    フッ素若しくは塩素であり；且つ
    Ｒ3が水素であり；あるいは
    Ｒ1とＲ3が隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル部分を形成し、且つ
    Ｒ2が水素であり；且つ
    Ａ及びＷが請求項１で定義した通りの意味を有する、請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  3. Ａが
    Figure 2007530627
     である、
    請求項１又は２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  4. ３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン；
    ３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝-ピリダジン;
    ３−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−６−｛２−[（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ-フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリダジン；
    ３−｛２−[（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン;及び
    ３−｛２−[（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａが
    Figure 2007530627
     である、
    請求項１又は２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  6. ２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン；
    ２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン；及び
    ２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピラジン
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ａが
    Figure 2007530627
     である、
    請求項１又は２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  8. ５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−２−｛２− ［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
    ５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
    ５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン；
    ２−｛２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン；及び
    ２−｛２−［（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが
    Figure 2007530627
     である、
    請求項１又は２に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  10. ２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ビニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジンである、請求項９に記載の化合物。
  11. （ａ）式（ＸＩＩ）の化合物
    Figure 2007530627
     （ここで、Ａは
    Figure 2007530627
     であり、Ｘは臭素又はヨウ素であり；
    且つＲ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で示した意味を有する）
    を、ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
    Figure 2007530627
     と反応させてＷが−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）の相当の化合物を生成させ；
    （ｂ）所望により、（ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗは−Ｃ≡Ｃ−である）を、還元段階で反応させてＷが−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、相当の式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、あるいは；
    （ｃ）式（Ｉ）の前記化合物を反応混合物から単離し；そして
    （ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
    請求項１に記載の化合物の製造方法。
  12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. 腫瘍成長の阻害のための請求項８に記載の医薬組成物。
  14. ガンの処置のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 腫瘍成長の阻害のための相当の医薬の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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