JP2007530626A - ジアジン誘導体の新規調製方法 - Google Patents

ジアジン誘導体の新規調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2007530626A
JP2007530626A JP2007505494A JP2007505494A JP2007530626A JP 2007530626 A JP2007530626 A JP 2007530626A JP 2007505494 A JP2007505494 A JP 2007505494A JP 2007505494 A JP2007505494 A JP 2007505494A JP 2007530626 A JP2007530626 A JP 2007530626A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
mmol
triazole
catalyst
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007505494A
Other languages
English (en)
Inventor
エーゲ，マルクス
イェンニ，ボルフガンク
ヒルシュヘイト，トーマス フォン
フォス，エドガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34924554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2007530626(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2007530626A publication Critical patent/JP2007530626A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は液体結晶性成分の調製のための中間体又は医薬として活性な物質の中間体として有用な式（Ｉ）のピラジン誘導体の新規調製方法に関する。

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 2007530626
 （ここで、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり；
Ａは
Figure 2007530626
 であり；
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｎは１〜１０であり、
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
のジアジン誘導体の新規調製方法に関する。
式Ｉの化合物は、ＥＰ０６０６０９０に記載の例えば液体結晶性成分の調製のための中間体として；あるいは式Ｉ−Ａ
Figure 2007530626
 （ここで、
Ｒ1はハロゲン；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）−アルキル；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、
−ＳＦ5、
−ＮＨ−アルキル；又は
アルキル、であり、全てのアルキル基が任意に１回又は複数回ハロゲンで置換されており；且つ
Ｒ2は水素；又は
ハロゲンであり；且つ
Ｒ3は水素であり；あるいは
Ｒ1とＲ3は隣接しており、且つ、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し；且つ
Ａは
Figure 2007530626
 であり；且つ
Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である）
に従う医薬として活性な物質の中間体として利用することができる。
用語「シクロアルキル」は、３〜７、好ましくは３〜６の環原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。かかる飽和炭素環基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である５〜６個の環炭素原子を有する飽和単環式の環を意味する。かかる飽和ヘテロ環基は、任意に１〜３回、好ましくは１又は２回、上文で定義したアルキル、好ましくはメチルで置換することができる。かかる飽和ヘテロ環基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジル等がある。
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する単環又は二環式の芳香族環を意味する。かかるアリール基の例としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルがある。かかるアリール基は、任意に１〜３、好ましくは１又は２回、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシで置換される。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０、好ましくは５〜６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される最大３、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である単環又は二環式の芳香族環を意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、キナゾリニル等であり、好ましくはチアゾリル及びイミダゾリル、特にトリアゾリルである。かかるヘテロアリール基は、任意に１又は２回、好ましくは１回（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換される。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−フェニル、ｎ−ヘキシルを意味する。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、当該アルキルは上文で定義した通りである。
用語「ハロゲン化アルキル」とは、本明細書で使用する場合、１又は複数回、好ましくは１〜６回、特に１〜３回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されている、上文で定義したアルキル基を意味する。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル(perfluorethyl)等があり、特にトリフルオロメチルである。
用語「ハロゲン化アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、上文で定義したアルコキシ基であって、１又は複数回、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されているものである。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等があり、特にトリフルオロメトキシである。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素であり、そしてより好ましいのはフッ素及び塩素である。
本発明は、このように、スキーム１に従う式Ｉの化合物の新規調製方法に関する。
Figure 2007530626
スキーム１において、Ｘ、環Ａ、Ｗ及びＲ1は、上文に示した意味を有し、そしてＹはヨウ素又は臭素であり、ＸとＹが共に臭素であることはない。式Ｉの化合物の合成は、式ＩＩＩの相当のジハロジアジンから出発する。式ＩＩＩのこれらのジハロジアジンの調製は、添付の実施例又は例えば、ＷＯ２００４／０００８１１、Pieterse, K., et al., Chemistry-A European Journal 9 (2003) 5597-5604及びSato, N., J. Heterocyclic Chem., 19 (1982) 673-674, Draper, T. L., et al., J. Org. Chem. 60 (1995) 748-50; Goodman, A. J., Tetrahedron 55 (1999) 15067-15070; WO 2004/006922; Vlad, G., et al., J. Org. Chem. 67 (2002) 6550-6552; Zhang, Y. , et al., J. Med. Chem, 47 (2004) 2453-2465; EP 0 742 212及びGacek, M. , et al., Acta Chem. Scand. B39 (1985) 691-696に記載されている。
スキーム１の段階１において、式ＩＩＩのジハロジアジンは、式ＩＶのアルキン誘導体と、園頭クロスカップリング反応において、触媒量のヨウ化銅及びパラジウム複合体、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2等の存在下で反応させられる。当該反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、モルホリン又はピロリドンの存在下で且つテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中、２０℃〜１２０℃に変化する温度で実施され、それにより式Ｖの誘導体が生成する。
前記の合成を還元段階２によって進める場合、Ｗが−ＨＣ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が得られる。当該化合物はＩ−ａと命名する。好ましくは、還元反応として、接触水素化が実施される。触媒は、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）、硫酸バリウム（ＢａＳＯ4）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。典型的な触媒は、Ｐｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3（Ｐｄ−ＣａＣＯ3−ＰｂＯ系（ここで、ＰｂＯは、触媒毒として作用し、反応性を調節する）、Ｐｄ／ＣａＣＯ3、Ｐｄ／ＢａＳＯ4又はＰｔ／ＢａＳＯ4（これは最終的にキノリンで汚染される）、特には、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である。あるいは、ホウ化ニッケル（Ｎｉ2Ｂ）を触媒として使用することができる。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。最終的に、触媒毒は、反応を遅延させるために、そして段階３に従う更なる水素化を防ぐために使用することができる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えば酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、アンモニア溶液中のナトリウム又はリチウム金属（又は幾つかの純水な第一級アミン、例えばエチルアミン）を使用してアルキン基（−ＣＨ≡ＣＨ−）をアルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）に水素化することができる。
前記の合成を還元段階３によって進める場合、Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である式Ｉの化合物が得られる。当該化合物はＩ−ｂと命名する。好ましくは、還元反応として、接触水素化が実施される。典型的な触媒は、例えば、Ｐｔ、ＰｔＯ2、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＮｉ（後期遷移金属）であり、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｔＯ2が使用される。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、種々の均一系触媒も有効であり、例えば、ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ3）ＲｈＣｌ］である。
スキーム１の段階４において、式Ｉ−ａの化合物は、還元反応により式Ｉ−ｂの化合物に変換される。好ましくは、還元反応として、接触水素化が行われる。典型的な触媒は、例えば、Ｐｔ、ＰｔＯ2、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＮｉ（後期遷移金属）であり、通常、微細分散した固体として使用されるか、あるいは不活性支持体、例えば活性炭（Ｃ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）又はアルミナ（Ａｌ）に対し吸着されている。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3又はＰｔＯ2が使用される。添加する触媒のモル％は、１モル％〜５０モル％、好ましくは５〜２５モル％の間で変動しうる。この反応は、典型的には０℃〜５０℃の間の温度で、１ｘ１０3〜４ｘ１０5Ｐａ、好ましくは２ｘ１０3〜１５ｘ１０4Ｐａの間の水素圧で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル又はそれらの混合物中で実施される。あるいは、種々の均一系触媒も有効であり、例えば、ウィルキンソン触媒［（ＰＰｈ3）ＲｈＣｌ］である。
本発明の一態様は、スキーム１の段階２又は段階３に従う、式Ｉのジアジン誘導体
Figure 2007530626
 の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
Figure 2007530626
 を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
本発明の別の態様は、スキーム１の段階２に従う、式Ｉ−ａのジアジン誘導体
Figure 2007530626
 の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
Figure 2007530626
 を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ａの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
本発明の別の態様は、スキーム１の段階３に従う、式Ｉ−ｂのジアジン誘導体
Figure 2007530626
 の調製のための方法であって、式Ｖの化合物
Figure 2007530626
 を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ｂの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
本発明の別の態様は、スキーム１の段階４に従う、式Ｉ−ｂのジアジン誘導体
Figure 2007530626
 の調製のための方法であって、式Ｉ−ａの化合物
Figure 2007530626
 を触媒の存在下水素で水素化して式Ｉ−ｂの化合物を得る段階を含んで成る方法である。
本発明の別の態様は、
Ｘが塩素又は臭素であり、
ｎが１〜４である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｘが塩素又は臭素であり、
ｎが１〜４であり、
Ｒ1がヘテロアリールである、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｒ1がヘテロアリールである、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１の段階２ｂに従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１の段階２ａに従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｔＯ2である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり；且つ
水素化段階２における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
環Ａが
Figure 2007530626
 である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
環Ａが
Figure 2007530626
 である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
環Ａが
Figure 2007530626
 である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
本発明の別の態様は、
環Ａが
Figure 2007530626
 である、
式Ｉのジアジン誘導体の調製のためのスキーム１に従う方法である。
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を助けるために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
実施例
Ａ：出発材料
３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンの調製
３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）を０℃で添加する。混合物を２０時間（ｈ）室温（ｒ．ｔ．）で攪拌し、続いて１００ｍｌの氷水と２０ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）との混合物中に注ぐ。クロロホルム（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間（ｍｉｎ）攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で脱水し、そして真空で濃縮して３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンをオフホワイトの固体として生成させる。収量１．１６ｇ（７２％）
MS: M = 340.6 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.22 (d, J = 8.9Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンの調製
２−ピリミジノール塩酸塩（１３．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして臭素（１７．９８ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）を１５分にわたり添加する。混合物を４５分間室温で攪拌し、続いて真空で濃縮して褐色の固体を生成させる。
前記固体をオキシ塩化リン（１２５ｍｌ）中で懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．３５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加してこの混合物を加熱して３時間還流させる。冷却後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりと１Ｌの氷水に注ぎ、そして生じた混合物をジエチルエーテルで抽出する（３ｘ２００ｍｌ）。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量１０．８５ｇ（５６％）
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.70 (s, 2H)
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）懸濁液に対し、ヨウ化水素酸（５７重量％）（２．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。除去後、反応混合物を２０時間室温で攪拌し、続いて、２００ｍｌの氷水と３０ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨとの混合物中に注ぐ。クロロホルム（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌する。有機相を分離し、水相をクロロホルム（１×５０ｍｌ）で抽出し、そして一まとめにした有機相をＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮して５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを淡黄色の固体として生成させる。収量６．２９ｇ（８４％）
MS: M = 284.8 (ESI+)
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.54 (s, 2H) 7.56 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H)
１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブタ−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ、７０７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ、７７７ｍｍｏｌ、ＫＯＨ上で乾燥済み）を乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中で窒素雰囲気のもと溶解し、そして０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（５４．８ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させたものを５℃未満に温度を維持しながら９０分以内に添加する。混合物を３．５時間室温で攪拌し、続いて２．５Ｌの氷水に注ぐ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水及び１×２５０ｍＬの食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水する。揮発成分を除去することで、９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ、８９．２％）を黄色の液体として生成させる。
ＮａＯＨ（３７．８６ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ、６３１．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ、８８３．６ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（７５０ｍＬ）懸濁液を１時間不活性雰囲気で還流させる。室温に冷却した後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ、６３１．２ｍｍｏｌ）を５分以内に添加する。生じた懸濁液を続いて加熱して３時間還流させ、室温にまで冷却し、そして真空で４５℃で濃縮する。
水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で脱水し、揮発成分を３０℃で除去する。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留する。先のものを２０〜７０℃で回収する。主画分を１２３〜１２９℃で蒸留した（無色で不透明な液体）。セライト上で濾過した後、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが無色の液体として得られる（２９．７７ｇ、３８．９％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (t, 1H), 2.75 (dt, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (s, 1H)
実施例１：
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−ヨードピリダジン（１１．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６．９９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８３６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６時間室温で加熱する。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量９．５２ｇ（８５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.12 (t, 2H, CH2-C≡), 4.67 (t, 2H, CH2-N), 7.39 (d, 1H, ピリダジン), 7.45 (d, 1H, ピリダジン), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.73 (s, 1H, トリアゾール).
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５０ｍｌ）中に溶解し、そして３．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５０ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮する。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてベンジルアルコール（０．９４ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）（０．８４２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に添加する。２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）後、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として得られる。収量１．１４ｇ（４５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.98 (t, 2H, CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 7.25 (d, 1H, ピリダジン), 7.40 (d, 1H, ピリダジン), 7.52 (s, 1H, トリアゾール), 7.68 (s, 1H, トリアゾール).
実施例２：
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジンを出発材料とした３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジン
３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリダジン（０．１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．０４４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、３−クロロ−６−（４−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリダジンが無色の固体として生成する。収量０．５９ｇ（５８％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.76-1.84 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.97-2.05 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.98 (t, 2H, CH2-C=), 4.43 (t, 2H, CH2-N), 7.25 (d, 1H, ピリダジン), 7.40 (d, 1H, ピリダジン), 7.52 (s, 1H, トリアゾール), 7.68 (s, 1H, トリアゾール).
実施例３：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−ピラジン（１３．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７．０１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（９４ｍｌ）をＤＭＦ（１８８ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．９８４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８４４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ７：３）で精製することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量９．９９ｇ（７５％）。
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.66 (t, 2H, CH2-N), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 8.31 (d, 1H, ピラジン), 8.60 (d, 1H, ピラジン).
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン（０．５０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１５ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温でＰｄ／ＣａＣＯ3（１０％、０．４５４ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量０．３８６ｇ（７７％）。
MS: M = 280.1, 282.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz,CDC13): δ = 3.33 (dq, 2H, CH2-C=), 4.59 (t, 2H, CH2-N), 6.04 (dt, 1H, =CH-CH2), 6.47 (d, 1H, =CH-C=), 7.57 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.19 (d, 1H, ピラジン), 8.64 (d, 1H, ピラジン).
実施例４：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジンを出発材料とした２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピラジン（２．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）中に溶解し、そして２時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．０８４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンが無色の固体として生成する。収量１．６３ｇ（６４％）
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ= 1.72-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.79 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.17 (d, 1H, ピラジン), 8.57 (d, 1H, ピラジン).
実施例５：
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジンを出発材料とする２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジン
２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−エニル）−ピラジン（０．０２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で４．５時間室温で酸化白金（ＩＶ）ｘＨ2Ｏ（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンと２−ブロモ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピラジンが８０：２０の比率で生成する。
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1.72-1.80 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.01 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.79 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.51 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール), 8.17 (d, 1H, ピラジン), 8.57 (d, 1H, ピラジン).
実施例６：
５−(４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−２−｛２−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ピリミジン
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（０．５００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．３６８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（５．０ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で４時間加熱する。ジクロロメタン（１２５ｍｌ）を添加し、混合物を０．５Ｎの塩酸（ＨＣｌ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ４：１）で精製することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量３７３ｍｇ（６３％）。
MS: M = 234 (API+)
1H NMR (400 MHz,CDC13): δ= 3.10 (t, 2H, CH2-C≡), 4.63 (t, 2H, CH2-N), 7.64 (s, 1H, トリアゾール), 7.72 (s, 1H, トリアゾール) 8.54 (s, 2H, ピリミジン).
２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（２．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１０ｍｌ）中に溶解し、そして２．５時間室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．５５ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、２−クロロ−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量２．１５ｇ（８４％）。
MS: M = 236.2, 238.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ= 1.60-1.68 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.94-2.02 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.62 (t, 2H, CH2-C=), 4.42 (t, 2H, CH2-N), 7.50 (s, 1H, トリアゾール), 7.70 (s, 1H, トリアゾール), 8.41 (s, 2H, ピリミジン).
実施例７：
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．５３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（２ｍｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そしてヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．３８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加する。この混合物にアルゴン気流を１０分間通過させた後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を室温で３時間続ける。クロロホルム（３００ｍｌ）を添加し；混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、そして真空で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム（１００％）−＞酢酸エチル（１００％））で精製することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジンがベージュの固体として生成する。収量０．９６ｇ（８６％）。
MS: M = 277.9 (ESI+)
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−ブタ−１−イニル）−ピリミジン（１．５０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解し、そして３ｘ１０3ＰａのＨ2圧で８時間室温でＰｄ／ＣａＣＯ3（１０％、１．２０ｇ）の存在下水素化する。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。収量１．３４ｇ（８８％）。
MS: M = 282.1, 284.2 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 1.83-1.90 (m, 2H, CH2-CH2-C=), 1.95-2.04 (m, 2H, CH2-CH2-N), 2.97 (t, 2H, CH2-C=), 4.44 (t, 2H, CH2-N), 7.54 (s, 1H, トリアゾール), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 8.70 (s, 2H, ピリミジン).
実施例８：
異なる触媒によるハロゲン−ジアジン−アルキン−誘導体の水素化
異なるハロゲン−ジアジン−アルキン誘導体を適切な溶媒中で溶解し、そして触媒の存在下水素化した。反応混合物を濾過し、そして真空で濃縮することで、５−ブロモ−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピリミジンが無色の固体として生成する。使用する触媒及び反応条件（モル％、触媒、溶媒、反応温度、反応時間）を表１に列記する。得られたアルケン（Ａ）とアルカン（Ｂ）の比率は、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）で検出した。主要な生成物が単離された場合、その収率を示す。
Figure 2007530626
Figure 2007530626
得られたアルケン（Ａ）とアルカン（Ｂ）の比率は、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）により以下の1Ｈ−ＮＭＲシグナル（下線部）の積分に従いで検出した。
Ｉ）−ＣＨ 2 −ＣＨ2−トリアゾール
ＩＩ）−ＣＨ2−ＣＨ 2 −トリアゾール
ＩＩＩ）−ＣＨ2−ＣＨ 2 −トリアゾール；
ＩＶ）−ＣＨ2−ＣＨ 2 −トリアゾール；
引用文献リスト
Draper, T. L. , et al. , J. Org. Chem. 60 (1995) 748-50
Gacek, M. , et al., Acta Chem. Scand. B39 (1985) 691-696
Goodman, A. J. , Tetrahedron 55 (1999) 15067-15070
Pieterse, K. , et al. , Chemistry-A European Journal 9 (2003) 5597-5604
Sato, N., J. Heterocyclic Chem. , 19 (1982) 673-674
Vlad, G. , et al. , J. Org. Chem. 67 (2002) 6550-6552
EP 0 606 090
EP 0 742 212
WO 2004/006922
WO 2004/000811
Zhang, Y. , et al., J. Med. Chem, 47 (2004) 2453-2465

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 2007530626
     （ここで、
    Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり；
    環Ａは
    Figure 2007530626
     であり；
    Ｗは−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
    ｎは１〜１０であり、
    Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
    のジアジン誘導体の調製方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 2007530626
     （ここで、
    Ｙはヨウ素又は臭素であり、
    Ｘ及び環Ａは上文で定義した通りであり；
    且つＸとＹが共に臭素であることはない）のジアジン誘導体
    と、式ＩＶ
    Figure 2007530626
     （ここで、Ｒ1は上文で定義した通りである）
    の化合物とをカップリングして式Ｖ
    Figure 2007530626
     （ここで、
    Ｘ、環Ａ及びＲ1は上文で定義した通りである）
    の化合物を得る段階；
    及び
    ｂ）式Ｖの化合物を、触媒の存在下水素で水素化し；
    式Ｉの化合物を得る段階、
    を含んで成る方法。
  2. 式Ｉ：
    Figure 2007530626
     （ここで、Ｘ、環Ａ、Ｗ及びＲ1は請求項１で示した意味を有する）
    のジアジン誘導体の調製方法であって、
    式ＩＶ
    Figure 2007530626
     （ここで、Ｘ、環Ａ及びＲ1は請求項１で示した意味を有する）
    の化合物を、触媒の存在下水素で水素化し；
    式Ｉの化合物を得る段階、
    を含んで成る方法。
  3. Ｘが塩素又は臭素であり；
    ｎが１〜４であり；且つ
    Ｒ1がシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル(heterocyclcl)又はヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  4. Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｗが−ＣＨ−ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 水素化段階における触媒がＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2である、請求項５に記載の方法。
  8. 水素化段階における触媒がＰｔＯ2である、請求項５に記載の方法。
  9. 水素化段階における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3である、請求項５又は６に記載の方法。
  10. 水素化段階における触媒がＰｄ／ＣａＣＯ3又はＰｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ3である、請求項６に記載の方法。
JP2007505494A 2004-04-02 2005-03-31 ジアジン誘導体の新規調製方法 Pending JP2007530626A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04008130 2004-04-02
PCT/EP2005/003346 WO2005097777A1 (en) 2004-04-02 2005-03-31 New process for the preparation of diazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007530626A true JP2007530626A (ja) 2007-11-01

Family

ID=34924554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007505495A Pending JP2007530627A (ja) 2004-04-02 2005-03-31 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用
JP2007505494A Pending JP2007530626A (ja) 2004-04-02 2005-03-31 ジアジン誘導体の新規調製方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007505495A Pending JP2007530627A (ja) 2004-04-02 2005-03-31 新規ジアジン誘導体、それらの製造及び医薬物質としての使用

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7179812B2 (ja)
EP (2) EP1758897A1 (ja)
JP (2) JP2007530627A (ja)
KR (2) KR20060131958A (ja)
CN (2) CN1934102A (ja)
AR (1) AR048455A1 (ja)
AU (2) AU2005231936A1 (ja)
BR (2) BRPI0509360A (ja)
CA (2) CA2561203A1 (ja)
RU (2) RU2006138424A (ja)
TW (1) TW200602329A (ja)
WO (2) WO2005097777A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2010064134A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Process of synthesis of paliperidone
KR20190092539A (ko) 2016-12-16 2019-08-07 바스프 에스이 살충 화합물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2952141B2 (ja) * 1993-01-08 1999-09-20 キヤノン株式会社 液晶性化合物、それを含む液晶組成物、及びこれを用いた液晶素子
DE19517186A1 (de) * 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
EP0912562A1 (en) 1996-07-19 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
PE20011178A1 (es) 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion
EP1310491A1 (en) 2000-07-19 2003-05-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing 1-substituted-1,2,3-triazole derivative
US6984653B2 (en) 2001-10-05 2006-01-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, oxazole derivatives, process for preparation of the same and use thereof
JP2003277379A (ja) * 2002-01-17 2003-10-02 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法および用途
WO2003059907A1 (fr) 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006138425A (ru) 2008-06-20
KR20060131958A (ko) 2006-12-20
EP1737846A1 (en) 2007-01-03
AU2005231936A1 (en) 2005-10-20
BRPI0509360A (pt) 2007-09-11
BRPI0509394A (pt) 2007-09-18
WO2005097777A1 (en) 2005-10-20
CN1934102A (zh) 2007-03-21
US20080132699A1 (en) 2008-06-05
TW200602329A (en) 2006-01-16
AR048455A1 (es) 2006-04-26
KR20070006822A (ko) 2007-01-11
US20050222228A1 (en) 2005-10-06
US7179812B2 (en) 2007-02-20
JP2007530627A (ja) 2007-11-01
WO2005097785A1 (en) 2005-10-20
CN1934106A (zh) 2007-03-21
AU2005231937A1 (en) 2005-10-20
EP1758897A1 (en) 2007-03-07
CA2561203A1 (en) 2005-10-20
RU2006138424A (ru) 2008-05-10
CA2561206A1 (en) 2005-10-20
KR100843533B1 (ko) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5414794B2 (ja) Ｃ−ｍｅｔの阻害剤として有用なアミドフェノキシインダゾール
WO2017118277A1 (zh) 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
JP2010525056A (ja) 新規化合物
JP2002507999A (ja) トリアゾール化合物およびドーパミン−ｄ▲下３▼−リガンドとしてのその使用
KR20180029971A (ko) Ror 감마 조절제로서의 치환된 테트라하이드로퀴놀리논 화합물
AU2012298335A1 (en) Pyridazinone compounds and their use as DAAO inhibitors
WO2009143404A1 (en) Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
JP5587246B2 (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
TWI338007B (en) Imidazole derivatives
JP6250862B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害薬
WO2006018955A1 (ja) イソインドール誘導体の製造方法
JP2023539275A (ja) 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体
JP2007530626A (ja) ジアジン誘導体の新規調製方法
CA3053869A1 (en) Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of .alpha.-halo-acrylic acid derivatives
US6489512B1 (en) Method for making aryl hydrazines and substituted indoles
WO2013092444A1 (en) Diazaindole inhibitors of crac
JP2007099640A (ja) 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物
AU749575B2 (en) 2-(3-(4-(2-T-butyl-6- trifluoromethylpyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propylmercapto) pyrimidin-4-ol-fumarate
US5821245A (en) Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma
WO2015057206A1 (en) SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
KR20190036550A (ko) 폐 섬유증 치료용 조성물
CN116724034A (zh) 作为用于治疗前列腺癌的cyp11a1抑制剂的2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基(5-(苯基)-吡啶-3-基)甲酮衍生物和类似化合物
WO2015039036A2 (en) Novel cytochrome p450 inhibitors and their method of use
CN114096525B (zh) 联芳基类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
HUT57703A (en) Process for producing n-ydroxyaspartic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100713

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101207