CN1934102A - 制备二嗪衍生物的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的吡嗪衍生物的新方法，该衍生物可以用作用于制备液晶介质组分或药学活性物质的中间体。

Description

制备二嗪衍生物的新方法
本发明涉及一种用于制备式I的二嗪衍生物的新方法：
Figure A20058000951100051
                式I，
其中
X是氟，氯或溴；
A是
W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
n是1至10
R1是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基；
式I的化合物可以用作用于制备例如在如EP 0 606 090中所述的液晶介质组分的中间体，或作为根据式I-A的药学活性物质的中间体，
                         式II，
其中
R1是    卤素；
         -O-烷基；
         -S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，
        -SF5，
         -NH-烷基；或
         烷基，所有的烷基任选被卤素取代一次或数次；并且
R2是    氢；或
         卤素；并且
R3是    氢；或备选地
R1和R3是 相邻的，并且与它们连接的苯环的碳原子一起形
成       5元或6元杂环；并且
A是
Figure A20058000951100061
并且
W是     -CH2-CH2-或-CH＝CH-。
术语″环烷基″是指具有3至7，优选3至6个环原子的单环饱和烃环。这种饱和碳环基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语″杂环基″是指具有5至6个环原子的饱和单环，所述的饱和单环含有高达3，优选1或2个独立地选自N，O或S的杂原子并且余下的环原子是碳原子。这种饱和杂环基可以任选被如上定义的烷基，优选被甲基取代1至3次，优选1或2次。这种饱和杂环基的实例是吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基等。
术语“芳基”是指具有6至10个环碳原子的单-或双环芳族环。这种芳基的实例是苯基和萘基，优选苯基。这种芳基任选被以下基团取代1至3次，优选1至两次：卤素，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤化(C1-C4)烷基或卤化(C1-C4)烷氧基。
术语“杂芳基”是指具有5至10，优选5至6个环原子的单-或双环芳族环，所述的芳族环含有高达3，优选1或2个独立地选自N，O或S中的杂原子，而余下的环原子是碳原子。这种杂芳基的实例是例如三唑基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，喹唑啉基等，优选三唑基和咪唑基，并且特别是三唑基。这样的杂芳基任选被(C1-C4)烷基取代1至2次，优选1次。
如此处所用的术语″烷基″是指含有1至6，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。
如此处所用的术语″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上所定义。
如此处所用的术语″卤化烷基″是指如上所定义的烷基，其被卤素，优选被氟或氯，特别是被氟取代1次或数次，优选1至6次，特别是1至3次。实例是二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，特别是三氟甲基。
如此处所用的术语″卤化烷氧基″是指如上所定义的烷氧基，其被卤素，优选被氟或氯，特别是被氟取代1次或数次。实例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特别是三氟甲氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，特别是氟和氯。
因此，本发明涉及一种用于根据方案1制备式I化合物的新方法：
方案1中，X，环A，W和R1具有如上给出的含义，并且Y是碘或溴，且X和Y不同时为溴。式I的化合物的合成开始于相应的式III的二卤代二嗪。这些式III的二卤代二嗪的制备描述于后附的实施例中，或在例如WO 2004/000811，Pieterse，K.等，Chemistry-A European Journal 9(2003)5597-5604和Sato，N.，J.Heterocyclic Chem.，19(1982)673-674，Draper，T.L.等，J.Org.Chem.60(1995)748-50；Goodman，A.J.，Tetrahedron 55(1999)15067-15070；WO 2004/006922；Vlad，G.等，J.Org.Chem.67(2002)6550-6552；Zhang，Y.等，J.Med.Chem，47(2004)2453-2465；EP 0 742 212和Gacek，M.等，Acta Chem.Scand.B39(1985)691-696。
方案1步骤1中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，式III的二卤代二嗪与式IV的炔衍生物反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至120℃之间变化的温度下进行，得到式V的衍生物。
在由还原步骤2进行合成时，得到式I的化合物，其中W是-HC＝CH-。这种化合物称作I-a。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。催化剂通常作为细微分散的固体使用，或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)，硫酸钡(BaSO4)或氧化铝(Al)上。典型的催化剂是例如Pd/Pb/CaCO3(Pd-CaCO3-PbO体系，其中PbO起催化毒物的作用，并且减轻活性)，Pd/CaCO3，最终被喹啉中毒的Pd/BaSO4或Pt/BaSO4，特别是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。备选地，可以将硼化镍(Ni2B)用作催化剂。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。最后，根据步骤3，可以将催化毒物类用来减缓反应，并且用来防止进一步的氢化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如乙酸乙酯，己烷，四氢呋喃或它们的混合物中进行。备选地，可以用在液氨(或某些纯的伯胺类如乙胺)中的钠或锂金属将炔基(-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。
当由还原步骤3进行合成时，得到式I的化合物，其中W是-CH2-CH2-。这种化合物称作I-b。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。典型的催化剂是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后过渡金属)-通常作为细微分散固体或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)或氧化铝(Al)上使用。优选使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，各种均相催化剂也有效，例如Wilkinson′s催化剂[(PPh3)3RhCl]。
方案1的步骤4中，将式I-a的化合物由还原反应转变为得到的式I-b的化合物。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。典型的催化剂是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后过渡金属)-通常作为细微分散固体或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)或氧化铝(Al)上使用。优选使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，各种均相催化剂也有效，例如Wilkinson′s催化剂[(PPh3)3RhCl]。
本发明的一个实施方案是一种根据方案1的步骤2或步骤3的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，
                        式I，
该方法包括在催化剂存在下，用氢氢化式V的化合物的步骤，
                        式V，得到式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的步骤2的方法，用于制备式I-a的二嗪衍生物，
                        式I-a，
该方法包括在催化剂存在下，用氢氢化式V的化合物的步骤，
Figure A20058000951100102
                        式V，
得到式I-a的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的步骤3的方法，用于制备式I-b的二嗪衍生物，
Figure A20058000951100103
                        式I-b，
该方法包括在催化剂存在下，用氢氢化式V的化合物的步骤，
Figure A20058000951100104
                        式V，
得到式I-b的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的步骤4的方法，用于制备式I-b的二嗪衍生物，
                    式I-b，
该方法包括在催化剂存在下，用氢氢化式I-a的化合物的步骤，
Figure A20058000951100112
                    式I-a，
得到式I-b的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
X是    氯或溴，
n是    1至4。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
X是     氯或溴
n是     1至4
R1是   杂芳基。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
R1是   杂芳基。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH2-CH2-。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1步骤2b的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH2-CH2-。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH＝CH-。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1步骤2a的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH＝CH-。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH2-CH2-；并且
氢化步骤2中的催化剂是Pd/C或PtO2。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH2-CH2-；并且
氢化步骤2中的催化剂是PtO2。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH2-CH2-或-CH＝CH-；并且
氢化步骤2中的催化剂是Pd/CaCO3。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
W是    -CH＝CH-；并且
氢化步骤中的催化剂是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
环A是
Figure A20058000951100121
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
环A是
Figure A20058000951100131
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
环A是
本发明的另一个实施方案是一种根据方案1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，其中
环A是
提供如下实施例和参考文献是为了有助于理解本发明，本发明的真正范围由所附权利要求阐述。应当理解，可以在不偏离本发明精神的情况下对所述的方法进行改进。
实施例：
A：原料
3-氯-6-碘-哒嗪的制备
于0℃向3，6-二氯-哒嗪(1.0g，6.71mmol)和NaI(1.35g，9.0mmol)在氯仿(2.5ml)中的悬浮液中加入氢碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。将混合物于室温(r.t.)搅拌20小时，然后倾倒入100ml冰水和20ml 10N氢氧化钠(NaOH)的混合物中。加入氯仿(50ml)，并且将混合物搅拌10分钟(min)。分离有机相，并且用氯仿(1×50ml)萃取水层，并且合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，真空浓缩，得到3-氯-6-碘-哒嗪，为灰白色固体。产量1.16g(72％)
MS：M＝340.6(ESI+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)
5-溴-2-氯-嘧啶的制备
将2-嘧啶醇盐酸盐(13.26g，100mmol)溶解于2N NaOH(50ml)中，并且加入溴(17.98g，112.5mmol)，历时15分钟。将混合物于室温搅拌45分钟，然后真空浓缩，得到浅褐色固体。
将该固体悬浮在磷酰氯(125ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(9.35g，77mmol)，并且将混合物加热回流3小时。在冷却后，将反应混合物在搅拌下慢慢地倾倒在1L冰水上，并且将得到的混合物用二乙醚(3×200ml)萃取。将萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩，得到5-溴-2-氯-嘧啶，为淡黄色固体。产量10.85g(56％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.70(s，2H)
5-溴-2-碘-嘧啶的制备
于0℃向5-溴-2-氯-嘧啶(5.80g，30mmol)和碘化钠(7.5g，50mmol)在氯仿(20ml)中的悬浮液中加入氢碘酸(57重量％)(2.85g，25.6mmol)。在除去冷却后，将反应混合物于室温搅拌20小时，然后倾倒在200ml冰水和30ml 10N NaOH的混合物中。加入氯仿(150ml)，并且将混合物搅拌10分钟。分离有机相，用氯仿(2×100ml)萃取水层，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到5-溴-2-碘-嘧啶，为淡黄色固体。产量6.29g(84％)
MS：M＝284.8(ESI+)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.54(s，2H)
7.56(d，J＝16.4Hz，1H)，7.59-7.66(m，4H)。
1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛下，将丁-3-炔-1-醇(49.57g，707.2mmol)和三乙胺(107.7mL，777mmol，用KOH干燥)溶解于无水二氯甲烷(500mL)中，并且冷却至0℃。在保持温度低于5℃的同时，将溶解于500mL的无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(54.8mL，708mmol)在90分钟内加入。将混合物于室温搅拌3.5小时，然后倾倒在2.5L的冰水上。分离有机相，并且用2×500mL的水和1×250mL的盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去挥发物，得到94.18g的甲磺酸酯(631.2mmol，89.2％)，为黄色液体。
在惰性气氛下，将NaOH(37.86g，946.5mmol)，碘化钠(94.65g，631.5mmol)和1H-[1，2，3]三唑(61.03g，883.6mmol)在2-甲基-2-丁醇(750mL)中的悬浮液回流1小时。在冷却至室温后，在5分钟内加入所述的甲磺酸酯(94.18g，631.2mmol)。然后，将得到的悬浮液加热回流3小时，冷却至室温，并且于45℃真空浓缩。
加入水(500mL)和二氯甲烷(1L)，分离有机相，用硫酸钠干燥，并且于30℃除去挥发物。将剩余物在1mm Hg下蒸馏。于20-70℃收集初馏物。主要馏分于123-129℃蒸馏，为无色、混浊液体。在用硅藻土过滤后，得到1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑，为无色液体(29.77g，38.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05(t，1H)，2.75(dt，2H)，4.5(t，2H)，7.65(s，1H)，7.7(s，1H)
实施例1：
3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪
将3-氯-6-碘-哒嗪(11.56g，48.1mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(6.99g，57.7mmol)和三乙胺(Net3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.981g，5.15mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(0)(2.836g，2.43mmol)，并且于室温继续搅拌6小时。加入二氯甲烷(300ml)，并且用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物经快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪，为无色固体。产量9.52g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.12(t，2H，CH2-C≡)，4.67(t，2H，CH2-N)，7.39(d，1H，哒嗪)，7.45(d，1H，哒嗪)，7.70(s，1H，三唑)，7.73(s，1H，三唑)。
将3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪(2.50g，10.7mmol)溶解于乙酸乙酯(450ml)，并且在炭载钯(10％，2.50g)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化3.5小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩。将剩余物溶解于THF(10ml)，并且加入至苄醇(0.94ml，9.0mmol)和叔丁醇钠(NaOtBu)(0.842g，8.76mmol)的THF(80ml)溶液中。在搅拌2小时后，加入乙酸乙酯(100ml)，将混合物用饱和氯化铵(NH4Cl)洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。在经快速柱色谱(乙酸乙酯)后，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量1.14g(45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，哒嗪)，7.40(d，1H，哒嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
实施例2：
3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，开始于3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪
3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪
将3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪(0.100mg，0.43mmol)溶解于甲醇(10ml)，并且在氧化铂(IV)×H2O(0.044mg，0.18mmol)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化4.5小时。将反应混合物过滤，并且在真空浓缩，得到3-氯-6-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为无色固体。产量0.059g(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.76-1.84(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.97-2.05(m，2H，CH2-CH2-N)，2.98(t，2H，CH2-C＝)，4.43(t，2H，CH2-N)，7.25(d，1H，哒嗪)，7.40(d，1H，哒嗪)，7.52(s，1H，三唑)，7.68(s，1H，三唑)。
实施例3：
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪
将2-溴-5-碘-吡嗪(13.69g，48.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(7.01g，57.9mmol)和三乙胺(NEt3)(94ml)溶解于DMF(188ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.984g，5.17mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(0)(2.844g，2.46mmol)，并且于室温继续搅拌5小时。加入二氯甲烷(300ml)；将混合物用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷7∶3)纯化，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪，为无色固体。产量9.99g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.66(t，2H，CH2-N)，7.70(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)，8.31(d，1H，吡嗪)，8.60(d，1H，吡嗪)。
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪
将2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(0.501mg，1.80mmol)溶解于乙酸乙酯(115ml)，并且在碳酸钙载钯(10％，0.454g)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化4.5小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪，为无色固体。产量0.386g(77％)。
MS：M＝280.1，282.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.33(dq，2H，CH2-C＝)，4.59(t，2H，CH2-N)，6.04(dt，1H，＝CH-CH2)，6.47(d，1H，＝CH-C＝)，7.57(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.19(d，1H，吡嗪)，8.64(d，1H，吡嗪)。
实施例4：
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，开始于2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪
将2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪(2.50g，9.0mmol)溶解于甲醇(700ml)，并且在氧化铂(IV)×H2O(0.840g，3.40mmol)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化2小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，为无色固体。产量1.63g(64％)
MS：M＝282.1，284.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
实施例5：
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，开始于2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪
2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪
将2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-烯基)-吡嗪(0.020mg，0.07mmol)溶解于甲醇(4ml)，并且在氧化铂(IV)×H2O(0.007mg，0.03mmol)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化1小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到80∶20比率的2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪和2-溴-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-吡嗪。
MS：M＝282.1，284.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.72-1.80(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.01(m，2H，CH2-CH2-N)，2.79(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.51(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑)，8.17(d，1H，吡嗪)，8.57(d，1H，吡嗪)。
实施例6：
5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶
将5-溴-2-氯-嘧啶(0.500g，2.53mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.368g，3.03mmol)和三乙胺(NEt3)(5.0ml)溶解于DMF(10ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.052g，0.27mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入四(三苯膦)钯(0)(0.149g，0.13mmol)，并且于80℃继续搅拌4小时。加入二氯甲烷(125ml)，将混合物用0.5N盐酸(HCl)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。粗产物由快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，为无色固体。产量373mg(63％)。
MS：M＝234(API+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.10(t，2H，CH2-C≡)，4.63(t，2H，CH2-N)，7.64(s，1H，三唑)，7.72(s，1H，三唑)8.54(s，2H，嘧啶)。
将2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(2.52g，10.8mmol)溶解于乙酸乙酯(210ml)，并且在碳酸钙载钯(10％，2.55g)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化2.5小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到2-氯-5-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。产量2.15g(84％)
MS：M＝236.2，238.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60-1.68(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.94-2.02(m，2H，CH2-CH2-N)，2.62(t，2H，CH2-C＝)，4.42(t，2H，CH2-N)，7.50(s，1H，三唑)，7.70(s，1H，三唑)，8.41(s，2H，嘧啶)。
实施例7：
5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶
将5-溴-2-碘-嘧啶(1.14g，4.0mmol)，1-丁-3-炔基-1H-[1，2，3]三唑(0.533g，4.4mmol)和三乙胺(NEt3)(2ml)溶解于DMF(1ml)，并且在搅拌下加入碘化亚铜(CuI)(0.38g，0.2mmol)。在使氩的气流通过混合物10分钟后，加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.140g，0.2mmol)，并且于室温继续搅拌3小时。加入氯仿(300ml)，将混合物用1N HCl和水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空浓缩。将剩余物由快速柱色谱(氯仿(100％)-＞乙酸乙酯(100％))纯化，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶，为米色固体。产量0.96g(86％)。
MS：M＝277.9(ESI+)
5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶
将5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-炔基)-嘧啶(1.50g，5.4mmol)溶解于THF(400ml)，并且在碳酸钙载钯(10％，1.20g)存在下，于室温在3×103Pa H2-压力下氢化8小时。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。产量1.34g(88％)。
MS：M＝282.1，284.2(ESI+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.83-1.90(m，2H，CH2-CH2-C＝)，1.95-2.04(m，2H，CH2-CH2-N)，2.97(t，2H，CH2-C＝)，4.44(t，2H，CH2-N)，7.54(s，1H，三唑)，7.75(s，1H，三唑)，8.70(s，2H，嘧啶)。
实施例8：
用不同的催化剂对卤素-二嗪-炔-衍生物的氢化
将不同的卤素-二嗪-炔衍生物溶解于适宜的溶剂中，并且在催化剂存在下氢化。将反应混合物过滤，并且真空浓缩，得到5-溴-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-嘧啶，为无色固体。所使用的催化剂和反应条件(mol％催化剂，溶剂，反应温度，反应时间)列于表1中。得到烯烃(A)和烷烃(B)的比率由1H-NMR(400MHz，CDCl3)检测。分离出主要产物时，给出产率。
                     表1：
Figure A20058000951100211
根据下面的1H-NMR-信号(下划线)的整数，由1H-NMR(400MHz，CDCl3)检测得到的烯烃(A)和烷烃(B)的比率。
I)-CH2-CH2-三唑
II)-CH2-CH2-三唑
III)-CH2-CH2-三唑；
IV)-CH2-CH2-三唑；
参考文献清单
Draper，T.L.等，J.Org.Chem.60(1995)748-50
Gacek，M.等，Acta Chem.Scand.B39(1985)691-696
Goodman，A.J.，Tetrahedron 55(1999)15067-15070
Pieterse，K.等，Chemistry-A European Journal 9(2003)5597-5604
Sato，N.，J.Heterocyclic Chem.，19(1982)673-674
Vlad，G.等，J.Org.Chem.67(2002)6550-6552
EP 0 606 090
EP 0 742 212
WO 2004/006922
WO 2004/000811
Zhang，Y.等，J.Med.Chem，47(2004)2453-2465

Claims (10)

1.一种制备式I的二嗪衍生物的方法，
                    式I，
其中
X是氟，氯或溴；
环A是
Figure A2005800095110002C2
或
Figure A2005800095110002C3
W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
n是1至10
R1是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基；
该方法包括以下步骤：
a)使式II的二嗪
                    式II，
其中
Y是碘或溴；
X和环A如上所定义；
并且X和Y不同时是溴；
与式IV的化合物偶合，
                HC≡C-(CH2)n-R1
                     式IV，
其中R1如上所定义；
得到式V的化合物，
Figure A2005800095110003C1
                     式V，
其中
X，环A和R1如上所定义；
和
b)在催化剂存在下，用氢氢化式V的化合物；
得到式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，用于制备式I的二嗪衍生物，
Figure A2005800095110003C2
                     式I，
式中X，环A，W和R1具有权利要求1中给出的含义，
该方法包括在催化剂存在下，用氢氢化式IV的化合物的步骤，
Figure A2005800095110003C3
                     式IV，
其中X，环A和R1具有权利要求1中给出的含义，得到式I的化合物。
3.根据权利要求1至4中任何一项的方法，其中
X是氯或溴；
n是1至4；并且
R1是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基。
4.根据权利要求1至5中任何一项的方法，其中
R1是杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的方法，其中
W是-CH-CH-。
6.根据权利要求1至4中任何一项的方法，其中
W是-CH＝CH-。
7.根据权利要求5的方法，其中
氢化步骤中的催化剂是Pd/C或PtO2。
8.根据权利要求5的方法，其中
氢化步骤中的催化剂是PtO2。
9.根据权利要求5至6中任何一项的方法，其中
氢化步骤中的催化剂是Pd/CaCO3。
10.根据权利要求6的方法，其中
氢化步骤中的催化剂是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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JP2003277379A (ja) * 2002-01-17 2003-10-02 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法および用途
WO2003059907A1 (fr) * 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation
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