CN1195346A - 通过有机金属化合物对酮及其中间体的加成合成三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物或其酸加成盐或其碱盐的方法,其中R为选择性地由1—3个取代基取代的苯基,每个取代基独自选自卤素和三氟甲基;R1为C1－C6烷基;Het为由1—3个取代基取代的嘧啶基,每个取代基独自选自C1－C4烷基,C1－C4烷氧基,卤素,氧代,苄基和苄氧基,该方法包括式(Ⅱ)化合物,其中R如前面式(Ⅰ)化合物中定义,与式(Ⅲ)化合物,其中R1和Het如前面式(Ⅰ)化合物中定义,X为氯,溴或碘,在锌,碘和/或Lewis酸及质子惰性有机溶剂存在下,进行反应;该方法随后可选择性地将式(Ⅰ)化合物转变为其酸加成盐或碱盐。

Description

通过有机金属化合物对酮及其 中间体的加成合成三唑化合物
本发明涉及通过有机金属试剂对酮的加成制备醇的方法。更具体地说，本发明涉及1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮衍生物与衍生自α-卤代烷基嘧啶的有机金属化合物反应从而形成叔醇。
衍生自烷基卤化物的有机金属化合物与醛和酮进行反应，分别生成仲醇和叔醇在有机化学领域内已经很成熟了。有许多不同的金属和金属衍生物被报道可用于此种类型的反应，包括锂，镁，铝，锡和锌以及它们的盐类。例如A.R.gangloff等人在J.Org.Chem.，57，4797-4799(1992)中所公开了2-(溴甲基)-4-乙氧羰基-1，3-噁唑与锌粉反应形成有机锌衍生物，后者可对醛和酮进行亲核加成。同样地，Chollet等人在Synth.Comm.，19(11和12)，2167-2173(1989)中报道了溴化酯类的有机锌衍生物与醛和酮的反应。
根据本发明所提供方法制备的一些化合物已在欧洲专利申请公开0357241和0440372中被公开。
令人惊奇地发现一些1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮衍生物可与衍生自一些α-卤代烷基嘧啶衍生物的有机金属化合物进行反应，并以极好的产率和高立体选择性形成叔醇，且其使用的反应条件适合产品的批量合成。
这一发现对于(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的合成极为有用，该化合物是制备具有抗真菌活性化合物(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的关键中间体。这两个化合物的合成正在欧洲专利申请公开0440372中作过公开。在此申请中，(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇是通过对两对映体的色谱分离来制备的，而上述的对映体对是通过4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的有机锂衍生物对1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮在-70～-50℃下进行加成获得的。在此加成反应中获得的最好的立体选择性是摩尔比为1.1∶1以2R，3R/2S，3R对映体对占多数的情况，四种立体异构的分离总产率仅为50％，如此低的产率估计主要是竞争性烯醇化的结果。由于这些因素，加之此加成反应需要在很低的温度并很稀的条件下进行，而且在反应结束时反应所产生的大约等摩尔量的不想要的2R，3R/2S，3S对映体对分离困难等等原因使得这一方法极不适合大规模经济地合成想要的2R，3S/2S，3R中间体。
相对比而言，现已发现按照本发明所提供的反应条件，可以获得9∶1摩尔比的3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的2R，3S/2S，3R与2R，3R/2S，3S对映体对，所有对映体(以盐酸盐形式)的总分离产率为65％，因此，其适合产品的大规模合成。
另外，通过本发明所提供的变化的反应条件，可以获得更高的分离产率以及更高的摩尔比(无论是原比例还是分离产品的比例)。
一系列α-卤代烷基嘧啶物可以获得相似的结果。
在产率和立体选择性方面取得了可观的经济效益。
本发明提供了制备通式I的化合物或其酸加成盐或其碱盐的方法：其中，R是苯基，该苯基可任意地被1至3个各自独立的选自卤素和三氟甲基的取代基所取代；R1是C1-C6烷基；且“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可任意地被1至3个各自独立的选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氧代，苄基和苄氧基的取代基所取代，该方法包括将通式(II)化合物：
Figure A9619609700112
其中R同前面通式(I)中化合物的定义，与通式(III)化合物其中R1和“Het”同前面通式(I)中化合物的定义，且X是氯，溴或碘，在锌，碘或Lewis酸及非质子性有机溶剂的存在下进行反应，随后，该反应可任意地继续形成产物的酸加成盐或碱盐。
任意地，在反应中可有铅存在，它既可以是金属本身，也可以是合适的盐的形式，例如，卤化铅(II)。可以是分开加入的铅，也可以是所用锌中已含有的铅。
在上述定义中，含有三或多个碳原子的烷基和烷氧基可以是直链的或支链的，且“卤素”系指氟，氯，溴或碘。
优选R是苯基，该苯基可任意地被1至3个卤素取代基所取代。
更优选R是苯基，该苯基可任意地被1或2个各自独立的选自氟或氯的取代基所取代。
再进一步优选R是1或2个氟所取代的苯基。
最优选R是2，4-二氟苯基。
优选R1是C1-C4烷基。
更优选R1是甲基或乙基。
最优选R1是甲基。
较优选“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可任意地被1至3个各自独立的选自卤素，氧代和苄基取代基所取代。
更优选“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可任意地被1至3个各自独立的选自氟，氯，氧代和苄基取代基所取代。
再进一步优选“Het”是嘧啶基，嘧啶基可任意地被1至2个各自独立的选自氟，氯取代基所取代。
“Het”优选的实例有：嘧啶-4-基，4-氯-5-氟嘧啶-6-基，5-氟嘧啶-4-基，2-氯-5-氟嘧啶-6-基，2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基，4-氯嘧啶-6-基和1-苄基-5氟嘧啶-6-氧代-4-基。
最优选“Het”是4-氯-5-氟嘧啶-6-基。
优选X是溴或碘，
最优选X是溴。
通式(II)化合物可以是可烯醇化的酮。最优选的通式(II)化合物是1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮。
优选的通式(III)化合物选自：6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶，6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶，6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶，4-(1-溴乙基)嘧啶，4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶，4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶和1-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮。
最优选的通式(III)化合物是6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶。
该反应是在合适的非质子性有机溶剂中进行的，例如，四氢呋喃，甲苯，1，2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷，或是二或多种上述溶剂的混合物。在使用前对溶剂进行干燥，以除去残留的水分是非常必要的。可用干燥剂来进行干燥，例如用硫酸镁，硫酸钠或分子筛，可用蒸馏来干燥，例如加入锂，钠或钾金属进行蒸馏，或用共沸蒸馏法除去水份。
反应中优选的溶剂是四氢呋喃。
在干燥的惰性气体中进行反应也是优选的，例如用干燥的氮气或氩气。
在反应中采用的锌可以是买来的商品化的锌粉，或是在反应中新鲜制备出的锌，该制备方法是用锂，钠或钾来还原卤化锌(如，氯化锌)(见R.D.Rieke，Acc.Chem.Res.，10，301(1977))。锌粉可在使用前进行活化，即在合适的溶剂，如四氢呋喃中，将该粉浆搅拌数小时。
任意地，该反应可在铅存在下进行。
从商业途径获得的锌粉中可能含有少量的铅杂质，且该铅杂质的含量根据来源不同会有差异，最高可达2000份/百万(0.20重量％)。然而，通常倾向于增加铅的含量，即向反应溶液中加入铅粉。铅粉可以买到。
优选的是在使用时，根据锌的存在量多少，铅的存在量为2000ppm(0.20重量％)或更高。更优选的是铅的存在量在2000至100,000ppm(0.2-10重量％)。最优选的是铅的存在量大约为50,000ppm(5重量％)。
碘通常是采用其商品型的结晶状态。猜想其作用是在反应中生成碘化锌，可能当铅存在时生成碘化铅(II)。二者均有催化剂的作用。
在使用碘时，可在加入通式(II)和(III)化合物之前，当中或之后将碘加入到反应容器中。另外，也可分至少二步加入，例如一部分在之前加到反应容器中，第二部分可在加入通式(II)和(III)化合物之后再加入。
用于反应的合适Lewis酸包括氯化锌，溴化锌，碘化锌，异丙氧钛(IV)，三异丙氧氯化钛，四氯化钛，硼酸三甲酯，三氟化硼(醚合物)，氯化铁(III)和氯化二乙基铝。
较可取的Lewis酸包括溴化锌，碘化锌，特别是氯化锌。
优选是加入碘，而不是单独加入Lewis酸。
任意地在上述方法中可以同时使用碘和Lewis酸。
该反应可以在-15℃至混合物的回流温度下进行。优选-10至+30℃，最优选-10至+15℃。
该反应几乎肯定要通过形成有机锌来进行，该有机锌是由锌和作为起始物的通式(III)化合物反应形成的。
该反应可以按照下列步骤进行。
将碘和/或合适的Lewis酸加入到搅拌着的锌，选择性存在的铅，和合适的非质子性有机溶剂的混合物中。将该混合物冷却，向其中加入由通式(II)化合物，通式(III)化合物以及任意的额外的于非质子性有机溶剂的碘所成的溶液，在添加过程中冷却混合物。在加热至室温前，使该混合物进一步搅拌一小段时间。向混合物中加入冰醋酸再加入水，使反应停止。然后，可以采用常规的技术来分离出所需的产物。
该方法可任意的继续进行，以形成产物的酸加成盐或碱盐，形成酸加成盐是可取的，并且合适的酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐，樟脑磺酸盐。R-(-)-10-樟脑磺酸盐，(+)-3-溴-10-樟脑磺酸盐，(-)-3-溴-8-樟脑磺酸盐，磷酸盐，对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。特别可取的酸加成盐是盐酸盐。
采用本发明的方法所制备的通式(I)化合物含有二或多个不对称碳原子，因此可有四或多个立体异构体。
该反应通常具有高度的立体选择性，选择性趋向于通式(I)化合物中的(2R，3S/2S，3R)这对对映异构体，
Figure A9619609700151
其中的符号(*)是指该特定的不对称碳原子。
可以采用常规的技术来分离通式(I)化合物及其合适的盐或衍生物的立体异构体混合物的非对映异构体，例如，分步结晶法，色谱法和H.P.L.C法。通式(I)化合物的对映异构体可以采用下列方法来拆分：用H.P.L.C方法来分离由合适的手性载体所形成的外消旋体；或用合适的光学活性酸，例如R-(-)-10-樟脑磺酸盐，与其生成外消旋体，再采用分步结晶的方法来分离所形成的非对映异构盐。
该方法较可取的是用于从起始物1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮和6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶来制备3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。在反应中得到高度的立体选择性结果，例如，如果小心控制反应条件，可以得到摩尔比9∶1的2R，3S/2S，3R比2R，3R/2S，3S对映异构体对。另外，例如所有对映体的分离总收率(盐酸盐)可以达到65％。
含有更高比例(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的反应产物可以被还原为(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，可采用欧洲专利申请公开号0440372(European Patent Application Publication number0440372)中所述方法将后者拆分，给出(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
进一步地，本发明提供了一种制备通式(IV)化合物或其酸加成盐或碱盐的方法：其中，R和R1同前面通式(I)化合物中的定义，且R2是H或氟，该方法包括下列步骤：(a)通式(II)化合物其中R同通式(IV)化合物中的定义，与通式(IIIA)化合物
Figure A9619609700171
其中X是氯，溴或碘，R1和R2同前面通式(IV)化合物中的定义，且R3和R4各自独立的为选自氯和溴的取代基，或R3和R4之一是氯或溴，另一个是H，
在锌，碘和/或Lewis酸存在下，在非质子性有机溶剂中进行反应，给出通式(IA)化合物
Figure A9619609700172
其中R，R1，R2，R3和R3同步骤(a)中前面的定义；
(b)任意地将通式(IA)化合物转化为其酸加成盐；
(c)还原通式(IA)化合物或其酸加成盐，给出通式(IV)化合物；
(d)任意地将通式(IV)化合物转化为其酸加成盐；
步骤(a)中所采用的反应条件，包括优选的反应条件，等同于前面制备通式(I)化合物中所述的反应条件。同样地，在步骤(a)中铅也可任意地存在。
在步骤(c)中所进行的还原反应可以按照任何适用于用氢来置换一或多个R3/R4时采用的反应条件，其中R3和R4是氯或溴来进行。
还原可以在常规的氢化条件下进行，该反应可以采用合适的催化剂，例如，钯/碳，任意地可以有合适的碱存在，例如乙酸钠，可以在合适的溶剂中进行，例如乙醇，该反应在氢气氛中进行。
优选该还原反应可以在转移氢化的条件下进行反应，该反应可以采用合适的催化剂，例如钯或铑，以及合适的氢供体，例如，甲酸铵或钾，在合适的溶剂中进行，例如，甲醇，较可取的是在溶剂的回流温度下和在氮气中进行该反应。
在步骤(b)中酸加成盐的实例有盐酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，R-(-)-10-樟脑磺酸盐。(+)-3-溴-10-樟脑磺酸盐和(-)-3-溴-8-樟脑磺酸盐。在步骤(b)中可取的酸加成盐是盐酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
在步骤(d)中较可取的酸加成盐是R-(-)-10-樟脑磺酸盐，该盐可用于拆分通式(IV)化合物的对映异构体。也可生成S-(+)-10-樟脑磺酸盐并起同样的作用。
在该制备通式(IV)化合物的方法中：
(i)
优选R是苯基，该苯基可任意地被1至3个卤素取代基所取代。
更优选R是苯基，该苯基可被1或2个各自独立的选自氟或氯的取代基所取代。
再进一步优选R是1或2个氟所取代的苯基。
最优选R是2，4-二氟苯基。
(ii)
优选R1是C1-C4烷基。
更优选R1是甲基或乙基。
最优选R1是甲基。
(iii)
优选X是溴或碘
最优选X是溴
(iv)
优选R2是氟。
(v)
优选R3是氯且R4是H，R3是H且R4是氯，或R3或R4都是氯。
(vi)
优选通式(IIIA)化合物包括：
6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氯嘧啶，
6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶，
6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶，和
4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶。
(vii)
优选通式(IA)化合物包括：
3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
3-(2-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和
3-(4-氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
或其酸加成盐，特别是其盐酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
(viii)
优选通式(IV)化合物包括：
2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和
2-(2，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其酸加成盐，特别是其S-(+)-或R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
在本发明的方法中采用的起始物的制备是常规的，并且所用的试剂和制备反应的条件以及分离所需化合物的方法是本领域人员所熟知的，他们可参阅有关文献上的先例和其制备。
本发明还提供了如下新的化合物：
(i)(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(ii)(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的酸加成盐，较可取的是其盐酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，R-(-)-10-樟脑磺酸盐，(+)-3-溴-10-樟脑磺酸盐或(-)-3-溴-3-樟脑磺酸盐；
(iii)3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(iv)3-(2-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型，或其酸加成盐；
(v)3-(1-苄基-5-氟嘧啶-6-酮-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(vi)3-(4-氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(vii)6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶；
(viii)4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶；
(ix)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶；
(x)1-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮；
(xi)6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶；
(xii)4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶；
(xiii)2-氯-6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，铵盐。
下列实例用以说明本发明的方法：
实例1
9∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
(*原比例)
Figure A9619609700211
9∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
在氮气下，将搅拌的锌粉(Britannia Alloys 19.3kg)，铅(325目，Aldrich)(0.47kg)及四氢呋喃(53L)组成的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至25℃，继续搅拌16小时。在80分钟内加入碘(7.42kg)的THF(21L)溶液，加入过程中使之升温至45℃。然后再将混合物冷却至0～-5℃，向其中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(6.53kg)及6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(参见制备1)(7.01kg)的THF(53L)溶液，加入过程中保持反应温度在+5℃以下。将混合物加热至25℃，加入冰醋酸(8.84kg)和水(84L)。倾析分离出固体金属残渣，减压蒸除60升THF。加入乙酸乙酯(76kg)，继续蒸馏除去165升溶剂。冷却混合物，用乙酸乙酯(2×84L)提取，合并的提取液用乙二胺四乙酸二钠(3.22kg)的水溶液(16L)洗涤，然后再用饱和盐水(30L)洗涤。
含于有机层的对映体对的比例可用HPLC分析来决定，使用25cmC18 Dynamax X60埃反相柱，流动相为65∶35的乙腈∶水(体积比)，流速1ml/分钟。检测器置于254nm处。对标题化合物游离碱对映体对的分析显示2R，3S/2S，3R(RT＝5.53分钟)与2R，3R/2S，3S(RT＝4.47分钟)的摩尔比例为9∶1。
将有机层浓缩至体积为56升，于25℃下加入盐酸(1.2kg)异丙醇(6L)溶液。标题化合物以固体形式沉淀。滤集产品，用乙酸乙酯(5升)洗涤，干燥(7.89kg，65％)，m.p.126-130℃。
实例2
10.3∶1*(2R，3R/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-基)丁-2-醇
(*原比例)
Figure A9619609700231
              10.3∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
氮气存在下并于25℃，将碘(2.25g)的THF(6ml)溶液滴加到搅拌着的锌(Britannia Alloys(3.00g)和铅(0.15g)的THF(19ml)浆状物中。滴加过程中允许其升温。然后将其冷却至2℃，在10分钟内，向其中滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.00g)，6-(1-溴乙基)4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(2.84g)及碘(0.02g)的THF(16ml)溶液。滴加过程中，用冷却使混合物的最高温度不超过16℃。进一步冷却，使之温度低于+5℃。反应物在+5℃以下搅拌30分钟。取其样品，按实例1所述条件进行HPLC分析。对标题化合物对映体对的分析显示，2R，3S/2S，3R∶2R，3R/2S，3S的摩尔比为10.3∶1。采用内标法可计算出2R，3S/2S，3R对映体对的产率为90％。
实例3
11.2∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
(分离产品的比例，原比例＝6.7∶1)
Figure A9619609700241
              11.2∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
在氮气存在下并2℃下，使锌粉(Britannia Alloys)(37.9g)，铅(1.9g)和ZnCl2(16.2g)在THF(320ml)中搅拌。5分钟内，向其中滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(26.6g)及6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(40g)的THF(215ml)溶液。用冷却保持反应温度低于12℃。+10℃下搅拌3小时，室温放置过夜。采用实例1提供的条件，用HPLC确定反应完成情况。对标题化合物游离碱对映体对2R，3S/2S，3R∶2R，3R/2S，3S的分析显示，其摩尔比6.7∶1。保持反应温度在25℃以下的情况下，向其中加入冰醛酸(8g)和水(400ml)，混合物搅拌15分钟。倾析除去固体金属残渣。用饱和Na2CO3(600ml)溶液碱化混合物至pH＝10，再用5M HCl溶液(15ml)反调pH＝8.0。滤除固体，减压蒸降THF。混合物用乙酸乙酯(2×400ml)提取。合并有机层，依次用水(400ml)，2％乙二胺四乙酸二钠/水(重量/体积)(800ml)，水(400ml)洗涤。浓缩乙酸乙酯层得一油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(225ml)中，加入5.75M HCl异丙醇(20ml)溶液。此浆状物在20℃下进行粒化1小时，再于0℃下粒化1小时。过滤分出标题化合物粗品，50℃下减压干燥(39.9g)。按照实例1提供的条件进行HPLC分析，结果显示标题化合物在粗产品中所占的比例为93.9％(重量此)
实例4
10.2∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(*原比例)
Figure A9619609700251
                 10.2∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
使锌粉(Britannia Alloys(3.00g)和THF(20ml)在室温下搅拌过夜，然后在3分钟内滴加入碘(2.27g)的THF(6ml)溶液。滴加过程中，反应温度升至约45℃，冷却至5-10℃，然后于40分钟内再向其中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.00g)及6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(2.98)的THF(16ml)溶液(与上述加碘使用同一个滴加漏斗)。
搅拌2小时后，取出反应样品，用实例1中提供的条件进行HPLC分析。经与参照标准物(见实例1)比较显示，标题化合物的对映体对2R，3S/2S，3R与2R，3R/2S，3S的摩尔比为10.2∶1，总产率为72％左右。
1小时后进一步的测定表明上述情况仅有很小的改变，终止反应并不再作进一步的评价。
实例5
9.4∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(*原比例)9.4∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
25℃氮气下，将碘(2.04g)的THF(6ml)溶液滴加到锌(Brittania Alloys)(3.00)的THF(19ml)溶液中，加入过程中允许其升温，然后将其冷却至2℃。10分钟内向其中滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.00g)，6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(3.00g)及碘(0.23g)的THF(16ml溶液，用冷却保持其温度低于+5℃。反应物在+5℃下搅拌30分钟。取样，用实例1提供的条件对其进行HPLC分析。分析结果显示标题化合物的对映体对2R，3S/2S，3R与2R，3R/2S，3S的摩尔比为9.4∶1。用内标法可以计算出2R，3S/2S，3R对映体对的产率为77％。
实例6
10.2∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(*原比例)10.2∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
氮气存在并25℃下，将碘(2.20g)的THF(6ml)溶液滴加到搅拌着的锌(Britannia)(3.00g)的THF(19ml)浆状物中。加入过程中允许升温。冷却至2℃，在10分钟内加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-一唑-1-基)乙酮(2.00g)及6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(2.84g)THF(16ml)溶液。在上述加入过程最初的2分钟内，同时加入碘(0.07g)的THF(4ml)溶液。用冷却保持反应温度在+5℃以下，并于+5℃之下搅拌30分钟。取样，用实例1提供的条件进行HPLC分析。分析结果显示标题化合物的对映体对2R，3S/2S，3R与2R，3R/2S，3S的摩尔比为10.2∶1。采用内标法计算得到2R，3S/2S，3R对映体对的产率为87％。
实例7
64∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐
(*原比例)
Figure A9619609700291
Figure A9619609700301
              64∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
在20℃氮气下，将碘(20.52g)的THF(65ml)溶液滴加到锌粉(28.6g)的THF(160ml)溶液。允许反应温度升温至25℃。然后冷却至0-5℃。于75分钟内，向其中滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(20.0g)，6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(见制备1)(23.6g)及碘(2.28g)的THF(160ml)溶液，用冷却保持反应温度在0-5℃。反应物在+5℃下搅拌30分钟。采用实例1提供的条件，用HPLC确定反应完成与否。分析结果显示2R，3S/2S，3R对映体对的化学计量产率为88％。保持温度25℃以下加入冰醋酸(5.4ml)和水(260ml)。倾析除去固体金属残渣。用饱和NaCO3(180ml)碱化混合物至pH＝10，再用5M盐酸溶液调节至pH＝8。滤除固体，减压蒸除THF。加入乙酸乙酸(260ml)，混合物搅拌10分钟。分出有机层，水相用乙酸乙酯(86ml)提取。合并有机相，用2％乙二胺四乙酸二钠的水溶液(重量/体积比)(286ml)洗涤，然后再用水(139ml)和饱和盐水(52ml)洗涤。将乙酸乙酯浓缩至体积为150ml。向其中加入磺基水杨酸(1.86g)的异丙醇(5ml)溶液，此浆状物在20℃下粒化2小时。滤除固体，用乙酸乙酯洗涤(2×3ml)。向滤液中加入6M的盐酸异丙醇溶液(滤液中产品的量与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的摩尔比为1.1)，此浆状物在25℃下粒化2小时，在0-2℃下，再粒化1小时。过滤分出标题化合物的粗品，用乙酸乙酯洗涤(20ml)，于50℃减压干燥。该产率为30g。用实例1提供的条件进行HPLC分析，结果显示，产品中标题化合物2R，3S/2S，3R对映体对的化学计算产率为75.7％(重量比)。
实例8
5.5∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(*分离产品的比例)
              5.5∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
将搅拌着的锌粉(Britannia Alloys)(78.6g)，铅粉(Aldrich)(3.9g)及THF(450ml)组成的混合物在20℃下保持17小时。然后用碘(153g)的THF(450ml)溶液处理，用冷却保持其温度低于45℃。然后将混合物冷却至-30℃，向其中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(134.7g)及6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶(见制备3)(82.4g)的THF(300ml)溶液，保持温度在3～-5℃之间。混合物升温至30℃，并保持2小时，然后用冰醋酸(150ml)和水(750ml)终止反应。将悬浮液从金属残渣中倾析出来，减压浓缩除去THF，加乙酸乙酯(2.5L)，加入饱和Na2CO3溶液(1.5L)碱化混合物。混合物在20℃下粒化30分钟，过滤除去沉淀的ZnCO3。分出滤液中的有机层，水洗(2×2.0L)，减压浓缩。所得溶液用5-磺基水杨酸二水合物(107.5g)的异丙醇(215ml)溶液进行处理。20℃下粒化1小时后，过滤除去沉淀的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮磺基水杨酸酯。滤液用5％(w/v)乙二胺四乙酸二钠二水合物溶液(2×500ml)，水(500ml)洗涤，减压浓缩得粗产品，其为糖浆状(123.8g)。
用实例1提供的HPLC条件进行分析，结果显示产品中标题化合物对映体对2R，3S/2S，3R(RT＝7.1分钟)与2R，3R/2S，3S(RT＝5.6分钟)的摩尔比为5.5∶1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.06(d，3H)，3.95(q，1H)，4.34(d，1H)，4.70(d，1H)，5.55(s，br.，1H)，6.65-6.80(m，2H)，7.45-7.56(m，1H)，7.55(s，1H)，7.93(s，1H)ppm.
实例9
9.2∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(1-苄基-5-氟嘧啶-6-酮-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(*分离产品的比例)
Figure A9619609700331
              9.2∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
将搅拌着的锌粉(Pas分钟co)(573mg)，铅粉(29mg)以及THF(6ml)在室温下保持18小时。然后加入碘(370mg)的THF(2ml)溶液。10分钟内向其中再滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(653mg)以及1-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮(见制备5)(1.00g)的THF(7ml)溶液。反应物于40℃加热1小时，冷却，用冰醋酸(1ml)和水(10ml)终止反应。混合物在水和乙酸乙酯中分配，分出有机层，用KHCO3水溶液，盐水依次洗涤。MgSO4干燥，减压浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，以己烷∶乙酸乙酯(溶剂梯度4∶1至1∶1至0∶1，体积比)作洗脱液，得产品，其为白色固体(519mg，39％)。
用实例1提供的条件进行HPLC分析，结果显示产品中标题化合物对映体对2R，3S/2S 3R(RT＝3.78分钟)与2R，3R/2S，3S(RT＝5.28分钟)的摩尔比为9.2∶1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.02(d，3H)，3.91(q，1H)，4.30(d，1H)，4.78(d，1H)，5.12(d，1H)，5.19(d，1H)，5.95(s，1H)，6.72-6.86(m，2H)，7.30-7.56(m，7H)，7.89(s，1H)，8.00(s，1H)ppm.
实例10
12.5∶1*(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(*原比例)12.5∶1(2R，3S/2S，3 R)∶(2R，3R/2S，3S)
使锌粉(Britannia alloys)(249g)，铅粉(12.3g)和THF(760ml)组成的混合物室温下搅拌过夜。向其中滴加碘(203.4g)的THF(650ml)溶液。滴加过程中，反应温度升至45℃左右。然后冷却至-10℃。保持反应温度低于55℃时，于30分钟内向其中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(199g)，4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶(293g制备6粗产品，计算应含217g此种嘧啶)及碘(22.6g)的THF溶液(1600ml)。1小时后，取样，用实例1提供的方法进行HPLC分析。对映体对2R，3S/2S，3R(保留时间4.23分)与2R，3R/2S，3S(保留时间3.4分钟)的摩尔比为12.5∶1。
冷却反应物至20℃，加冰醋酸(56g)和水(180ml)终止反应。过滤除去锌残渣，和Na2CO3溶液处理，至混合物的pH值＝10。再用稀HCl溶液调其pH低于7.5，滤除ZnCO3沉淀。减压浓缩溶液，去除大部分THF溶剂，得到一个水相浆状物，其用CH2Cl2(2×500ml)提取。合并有机层，用5％(w/w)乙二胺四乙酸二钠盐溶液(2×500ml)洗涤，减压浓缩有机层，残渣用异丙醇(2.5升)结晶，滤集固体。于50℃减压干燥，产物(140g)用HPLC分析显示，标题化合物的对映体对(2R，3S/2S，3R)的重量比为91％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.1(d，3H)，3.65(q，1H)，4.15(d.1H)，4.8(d，1H)，6.15(s，1H)，6 8(m，2H)，7.5(s，1H)，7.55(m，1H)，7.65(s，1H)，7.9(s，1H)，8.9(s，1H)ppm.
下列制备将说明前述实例中所使用的一些起始物的制备方法以及这些实例中一些化合物的进一步反应：
制备1
6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(i)2，4-二氯-5-氟嘧啶
将搅拌着的5-氟尿嘧啶(111.5g)和POCl3(394.6kg)加热至95℃，在1小时内加入N，N-二甲基苯胺(207kg)，此过程中有放热现象产生。混合物在95℃下保温15小时，然后冷却至室温，于4小时内小心地转入冰冷的3N盐酸溶液(450L)中终止反应，此过程中保持温度低于30℃。用CH2Cl2提取混合物(2×390L)，合并的提取物用水(280L)洗涤，直至水洗物达pH＝7，减压浓缩。残渣用CH2Cl2(190L)提取，产品的溶液可直接用于下一步反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.5(s，1H)ppm
(ii)2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶
向搅拌着的镁屑(12.1kg)的THF(161L)溶液中加入溴乙烷(54.3kg)的THF(53L)溶液，此添加过程中保持反应温度低于50℃。将格氏试剂冷却至0℃，向其中加入部分(i)化合物的二甲氧乙烷(170L)溶液，添加过程中保持反应温度低于15℃。反应物在15℃保持1小时，冷却至0℃。向其中加入三乙胺(34kg)的THF(70L)溶液，保持温度在5℃左右，再加入碘(85kg)的THF(256L)溶液，保持温度低于15℃。然后用水(840L)终止反应，保持温度低于25℃。用5N盐酸溶液(50L)调pH至1，用甲苯(1×490L，然后1×210L)提取混合物。合并的有机层用2％(w/w)焦亚硫酸钠溶液(700L)洗涤然后加水(700L)，减压蒸馏除去剩余的THF。冷却混合物，分出有机层，用水(425L)洗涤，减压浓缩，得一油状(50kg)产品。
(iii)2-氯-6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶铵盐
将部分(ii)中化合物(40kg)与水(10kg)加热至90℃，加入4NNaOH溶液(127L)，在80℃下继续加热30分钟，然后将混合物冷却至25℃。混合物用甲苯(124L)洗涤，水层分离后加入CH2Cl2(162L)。向此混合物中加入浓盐酸至pH＝1。分出有机层，水层用CH2Cl2(162L)提取。合并有机层，用活性炭(Norit-商标)(8.8kg)处理。过滤溶液，滤液用浓氨水处理直至pH＝9。沉淀出来的产品为固体，用过滤方法收集(34kg)，m.p.125-131℃。
(iv)6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶
向部分(iii)化合物(340kg)，乙醇(170L)和水(5kg)的混合物中加入5％(w/w)的Pd/C(5％w/w水含量)(3.4kg)，混合物在50℃及345Kpa.(50psi)压力下进行氢化，直至反应完成。加水(10.5L)，滤除催化剂。减压浓缩滤液至一小体积，用CH2Cl2(2×58L)提取。合并的有机层减压浓缩，加入甲苯(150L)。减压浓缩至50L，再加甲苯(50L)，冷却至4℃保持4小时。滤集沉淀出来的产品，用甲苯(10L)洗涤，干燥(产率＝20kg)，m.p.112-4℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(m，3H)，2.73(m，2H)，8.00(s，1H)ppm。
(v)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶
3小时内，向部分(iv)化合物(40kg)，CH2Cl2(120个)及三乙胺(28.4g)组成的混合物中慢慢加入POCl3(47.2kg)，保持此过程中温度低于40℃。混合物在加热下回流5小时。冷却至25℃。小心地用3N盐酸溶液(176L)终止反应，此操作过程中保持温度低于20℃。溶液分层，水层用CH2Cl2(50L)提取，合并的有机层用水(50L)洗涤。减压浓缩有机层，得一油状产品(40.69kg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(t，3H)，2.87(q，2H)，8.65(s，1H)ppm。
(vi)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶
将搅拌着的部分(v)化合物(38.5kg)，偶氮异丁腈(AIBN)(1.92kg)，N-溴代琥珀酰亚胺(49kg)及CH2Cl2(198L)在氮气下加热回流12小时。将混合物冷却至25℃，加水(239L)。溶液分层，水层用CH2Cl2(120L)提取。合并有机层，用焦亚硫酸钠(22.8kg)的水(239L)溶液洗涤。减压浓缩有机层，得一油状产物(61.7kg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.08(d，3H)，5.35(q，1H)，8.80(s，1H)ppm。
制备2
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
Figure A9619609700391
(i)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将按实例1操作所得的产品(26.5kg)，CH2Cl2(400L)，水(184L)组成的混合物于搅拌下用40％(w/w)NaOH溶液(10L)调pH至11。分出有机层，用乙二胺四乙酸二钠二水合物(8.74kg)的水溶液(183.5L)和水(184L)进行洗涤。减压浓缩得一油状物。将其溶于乙醇(134L)中，加入乙酸钠(8kg)和5％(w/w)Pd/C(50％(w/w)水含量)(3.34kg)，混合物于25℃103KPa(15psi)压力下进行氢化直至反应完成。滤除催化剂，滤液浓缩至51升。向其中加入CH2Cl2(152L)和水(152L)，用40％(w/w)NaOH溶液调pH至11。溶液分层，水层用CH2Cl2(61L)提取。合并的有机层用水(61L)洗涤，减压浓缩，加入异丙醇(70L)，再浓缩至62L。混合物在20℃下粒化3小时，滤集产品，用异丙醇(2×5L)洗涤，干燥，得标题化合物，其在产品中是主要的对映体对(19kg)，m.p.127℃。
(ii)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
向部分(i)化合物(18.93kg)的丙酮(426L)溶液中加入R-(-)-10-樟脑磺酸(12.75kg)的甲醇(142L)溶液。混合物于加热下回流，直至得到一均相溶液。将溶液冷却至20℃，过夜粒化。滤集所得到的固体，用丙酮(9.35kg)洗涤，干燥得(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇R-(-)-10-樟脑磺酸盐，其为白色固体(12.3kg)。
上述樟脑磺酸盐(12.3kg)用CH2Cl2(61.5L)和水(61.5L)溶解，用40％(w/w)NaOH溶液(2.5L)调pH至11。溶液分层，水层用CH2Cl2(14L)提取。合并的有机层用水(3×45L)洗涤，过滤，减压蒸除溶剂。加入异丙醇(30L)，继续蒸馏至体积为22升。混合物冷却至0℃，粒化2小时。滤集产物，用异丙醇(2×4L)洗涤，得白色状标题化合物(7.6kg)。
制备3
6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶
(i)2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶
向搅拌着的镁屑(90.4g)的THF(1.04L)溶液中加入溴乙烷(407g)的THF(1.04L)溶液，保持温度在35-40℃之间。此格氏试剂溶液在20℃下搅拌30分钟，冷却至0℃，向其中加入制备1(i)化合物(420g)的二甲氧乙烷(600ml)溶液，反应温度保持低于15℃。混合物在15℃下搅拌1小时，冷却至0℃。5℃下向其中加入三乙胺(254g)的THF(510ml)溶液，然后再加入碘(632g)的THF溶液(1.92L)，保持温度在15℃以下。保持反应温度在25℃以下时，用水(6L)终止反应。混合物用5N盐酸溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯(2×6L)提取。合并的有机层用10％(w/v)焦亚硫酸钠溶液(12L)洗涤。加水(4L)，减压蒸除大部分有机溶剂。溶液分层，水层用乙酸乙酯(2L)提取。合并有机层，用冰醋酸(400ml)处理，80℃下减压浓缩。将混合物冷却至20℃，油状物在CH2Cl2(3L)和1N NaOH(3L)水溶液之间进行分配。分出有机层，用水(3.0L)洗涤，减压浓缩，得一油状产品(402g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.33(t，3H)，2.87(dq，2H)ppm。
(ii)6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶
将部分(i)化合物(400g)，N-溴代琥珀酰亚胺(730g)，偶氮异丁腈(33.7g)，溴(65.5g)以及水(6.4L)在80-85℃下加热5小时。再加入N-溴代琥珀酰亚胺(183g)，继续加热2小时，然后再加入偶氮异丁腈(33.7g)。85℃加热2小时后，再加入偶氮异丁腈(33.7g)，继续加热3小时。冷却反应物，用水(4L)稀释，CH2Cl2(2×3L)提取。合并的有机层用焦亚硫酸钠(600g)的水溶液(2.5L)洗涤，再用水(3L)洗涤。减压蒸除溶剂，加入甲苯(1.0L)，减压浓缩，得一油状产品(534g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.05(d，3H)，5.06(q，1H)ppm。
制备4
(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(i)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将搅拌着的按实例8操作所得的产物(123.8g)，乙酸钠(27.4g)，5％(w/w)Pd/C(50％(w/w)水含量)和乙醇(1.24L)组成的混合物在50℃及345KPa(50psi)压力下氢化19小时。将反应物冷却至25℃，滤除催化剂，用乙醇(100ml)洗涤。减压浓缩至干，残渣在CH2Cl2(1.0L)和10％(w/v)KHCO3溶液(1.0L)之间进行分配。分出有机层，用水洗涤，减压蒸发至干，得标题化合物，其为产品中的主要对映体对。这一产品可直接用于下一步反应。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10(d，3H)，3.90(q，1H)，4.33(d，1H)，4.80(d，1H)，6.87-6.93(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.21-7.34(m，1H)，7.60(s，1H)，8.21(s，1H)，8.82(s，1H)，9.02(s，1H)ppm.
(ii)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将部分(i)中产品溶于丙酮(383ml)中，加入R-(-)-樟脑-10-磺酸(42.1g)的丙酮(300ml)溶液。混合物在20℃下粒化18小时，然后冷却至0℃，保持1小时。滤集固体，用冷丙酮(100ml)洗涤，干燥，得樟脑磺酸盐粗品(35.4g)。
HPLC分析(25cm×4.6mm C18 Dynamax 60埃反相柱，流动相＝65∶35(体积比)乙腈∶水，流速1ml/分钟)显示，此产品化学纯度为91％，并且含有63∶37摩尔比的2R，3S∶2R，3R对映体对。
将此部分拆分盐(34g)溶于加热回流下的甲醇(110ml)和丙酮(329ml)的混合物中，将溶液慢慢冷却至20℃，过夜使之粒化。滤集固体，用丙酮(50ml)洗涤，干燥，得(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇R-(-)-樟脑-10-磺酸盐其为白色结晶(17.1g)，m.p.187℃。
HPLC分析显示此物质为100％光学纯。
使此盐(17g)在CH2Cl2(85ml)和水(85ml)之间进行分配，加入40％(w/w)NaOH溶液调其pH至11。溶液分层，用CH2Cl2(20ml)提取水相。合并有机层，用水(2×80ml)洗涤，过滤，减压蒸除溶剂。加入异丙醇(26ml)，冷却至0℃，使之粒化1小时。滤集固体，用冷的异丙醇(5ml)洗涤，50℃下减压干燥，得产物(8.4g)，m.p.133℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.10(d，3H)，3.90(q，1H)，4.33(d，1H)，4.80(d，1H)，6.87-6.93(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.21-7.34(m，1H)，7.60(s，1H)，8.21(s，1H)，8.82(s，1H)，9.02(s，1H)ppm.制备51-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮
(i)1-苄基-4-乙基-5-氟嘧啶-6-酮
用己烷研制氢化钠(60％(w/w)油悬浮液，928mg)，然后加入二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)。向其中加入制备1(iv)化合物(3g)，待泡腾终后，加入溴苄(2.51ml)。混合物搅拌1小时，用水终止反应。混合物在乙醚和水之间分配，分出乙醚层，依次用稀NaOH溶液，盐水和水洗涤，减压浓缩，得所需产品，其为白色结晶(4.04g)。LRMSm/z＝232.9(m)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(t，3H)，2.63(dq，2H)，5.14(s，2H)，7.32-7.40(m，5H)，7.93(s，1H)ppm.
(ii)1-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮
在氮气下，将制备5(i)化合物(2g)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g)，偶氮异丁腈(71mg)以及CH2Cl2(20ml)组成的混合加热回流20小时。冷却，依次用稀焦亚硫酸钠，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残渣用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷＝1∶7(体积比)作洗脱液，得一白色浆状物(1.60g)。LRMSm/z＝310.9/312.9(m)+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.94(d，3H)，5.07(d，1H)，5.17(d，1H)，5.30(q，1H)，7.30-7.41(m，5H)，8.00(s，1H)ppm.
制备6
4-(1-溴乙基)-6-氯代嘧啶(i)4-乙基-6-羟基嘧啶20℃下将甲脒乙酸盐(500g)和3-氧代戊酸甲酯(500g)加到甲醇钠的甲醇(4L)溶液中，混合物搅拌15小时。加水(1L)和乙酸(500ml)使之pH达到7。减压蒸除溶剂，残渣用水(1L)稀释，甲乙酮(4×2.5L)提取。合并有机层，减压蒸发得一橙色浆状物。将此浆状物溶于乙酸乙酯(1L)中，搅拌15小时得到固体。滤集固体，用乙酸乙酯(200ml，10℃)洗涤，50℃减压下干燥，得标题化合物(183g)。减压浓缩母液，加乙醚(3L)，得一固体。滤集固体，用叔丁甲醚(200ml)洗涤，于50℃减压干燥，得第二批标题化合物(195g)。标题化合物的总收率大约为79％。1H-NMR(300MHz.D2O)：δ＝1.02-1.12(m，3H)，1.89(s，1H)，2.41-2.55(m，2H)，6.21(s，1H)，8.16(s，1H)ppm.
(ii)4-氯-6-乙基嘧啶
将制备6(i)化合物(348g)在CH2Cl2(2.5L)中浆化然后加入三乙胺(284g)。向此混合物中加入POCl3(473g)，有放热现象产生致使反应混合物升温至回流温度。在此回流温度下保持4小时，然后冷却至20℃，冷却下加1N盐酸溶液(2.2L)终止反应(保持反应温度为约10℃)。分出有机层，水层用CH2Cl2(1L)提取。合并有机层，水洗(2×3L)。减压浓缩，得产品(272g，1H-NMR计算纯度为80％)，其为深色油状物。1H-NMR(300MHz.CDCl3)：δ＝1.31(t，3H)，2.80(q，2H)，7.23(s，1H)，8.88(s，1H)ppm.
(iii)4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶
将制备6(ii)产品(212g)溶于CH2Cl2(2.1L)中。向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(305.3g)及偶氮异丁腈(10.6g)，混合物加热回流24小时。加水(500ml)，继续加热回流1小时，然后冷却至20℃。分出有机层，用焦亚硫酸钠(1L)溶液洗涤，然后再用水(1L)洗涤。用MgSO4干燥(20g)有机层，减压蒸发，得标题化合物粗品，其为深色油状物(312g，ca1H-NMR计算纯度为74％)，其可直接用于实例10反应。1H-NMR(300MHz.CDCl3)：δ＝2.03(d，3H)，5.04(q，1H)，7.51(s，1H).8.95(s，1H)ppm.
制备7
(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇R-(-)-10-樟脑磺酸盐
将119∶1(2R，3S/2S，3R)-：(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐(40g)溶于甲醇(360ml)中。在一大气压的氮气存在下，加入10％(w/w)Pd/C(50％(w/w)水含量)和甲酸铵(24g)。混合物加热回流2小时，冷却至25℃。滤除催化剂，用甲醇(120ml)洗涤。滤液分成两份(2×ca.245ml)。
一份减压浓缩，残渣溶于CH2Cl2(95ml)和水(95ml)中，搅拌15分钟。分出有机层，用水(2×60ml)洗涤，减压浓缩得一油状物。加入异丙醇(100ml)，再进行减压浓缩。加入异丙醇(90ml)，将混合物加热至55℃得一溶液。向其中加入R-(-)-10-樟脑磺酸(10.75g)的异丙醇(21.5ml)溶液。将生成的浆状物冷却至25℃，粒化1小时，冷却至0℃，再粒化2小时。滤集产物，用冷的异丙醇(2×20ml)洗涤，减压干燥，得标题化合物(23.7g)。用实例1所给的条件进行HPLC分析，结果显示产物为标题化合物纯品。
制备8
(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
Figure A9619609700491
16.36∶1(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)
Figure A9619609700501
搅拌下将16.36∶1(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐(1.7kg，含有溶剂，(2R，3S/2S，3R)对映体对计算值为1.08kg)加到CH2Cl2(8.5L)和水(8.5L)中。用40％NaOH溶液调其pH至11，溶液分层。水层用CH2Cl2(1.7L)提取。合并有机层，用乙二胺四乙酸二钠二水合物(425g)的水(8.5L)溶液及水(2×5L)洗涤。此CH2Cl2液分成不等的两份。两份均减压浓缩得油状物(1H-NMR计算，含198g及980g游离碱，已考虑溶剂因素)。用实例1所给出的条件进行HPLC分析，结果显示此油状物分别含有76％及69％(重量比)的(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
将“980g”样品溶于甲醇(10L)中，在氮气下向其中加入10％(w/w)Pd/C(50％(w/w)水含量)(Johnson Matthey型87L)(69g)以及甲酸铵(322g)。反应混合物加热回流3小时，冷却至40℃。滤除催化剂，滤液浓缩得一油状物。加CH2Cl2(5L)和水(5L)，混合物剧烈搅拌。分层后，水层用CH2Cl2(1L)提取。合并有机层，用水(2×3L)洗涤，减压浓缩，加异丙醇，再次减压浓缩。加入异丙醇(3L)，此浆状物于0℃下粒化1小时。滤集产物，用异丙醇洗涤，50℃下减压干燥过夜，得标题化合物(547g)。用实例1所给的条件进行HPLC分析，结果显示产品为纯度为97％的标题化合物。
制备9
(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
Figure A9619609700511
将(2R，3S/2S，3R)-∶(2R，3R/2S，3S)-3-(4-氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(实例10产品)(70g)，甲酸铵(24.1g)及10％(w/w)Pd/C(60％(w/w)含水量)(Johnson Matthey型87L)(4.7g)的甲醇(700ml)溶液组成的混合物于氮气下回流2小时。冷却至25℃后，过滤减压浓缩。将残渣溶于CH2Cl2(500ml)中，用水(2×500ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，生成的胶状物用异丙醇(250ml)在-10℃下进行结晶。滤集产物，50℃减压干燥后得标题化合物(38.1g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.1(d，3H)，3.65(q，1H)，4.15(d，1H)，4.8(d，1H)，6.55(s，1H)，6.8(m，2H)，7.4(d，1H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.75(d，1H)，9.15(s，1H)ppm.

Claims (39)

1.制备通式I化合物或其酸加成盐或碱盐的方法：其中，
R是苯基，该苯基可任意地被1至3个各自独立的选自卤素和三氟甲基的取代基所取代；
R1是C1-C6烷基；且
“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可任意地被1至3个各自独立的选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氧代，苄基和苄氧基的取代基所取代，
该方法包括将通式(II)化合物：
Figure A9619609700022
其中R同前面通式(I)中化合物的定义，与通式(III)化合物
Figure A9619609700031
其中R1和“Het”同前面通式(I)中化合物的定义，且X是氯，溴或碘，在锌，碘或Lewis酸及非质子性有机溶剂的存在下进行反应，随后，该反应可任意地继续以形成式(I)化合物的酸加成盐或碱盐。
2.权利要求1中的方法，其中也有铅存在。
3.权利要求1或2中的方法，其中使用了碘。
4.权利要求3中的方法，其中该反应通过将通式(II)和(III)化合物和碘的非质子性有机溶剂与锌，碘，选择性的铅，选择性的Lewis酸以及非质子性有机溶剂的混合物混合来进行的。
5.前述任意一个权利要求要求的方法，其中当使用Lewis酸时，所用的Lewis酸是氯化锌，溴化锌或碘化锌。
6.前述任意一个权利要求要求的方法，其中非质子性有机溶剂是四氢呋喃。
7.前述任意一个权利要求中的方法，其中制备了通式(I)化合物的酸加成盐。
8.权利要求7中的方法，其中的酸加成盐是：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐，樟脑磺酸盐，R-(-)10-樟脑磺酸盐，(+)-3-溴-10-樟脑磺酸盐，(-)-3-溴-8-樟脑磺酸盐，磷酸盐，对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐，且优选盐酸盐。
9.前述任意一个权利要求中的方法，其中R是苯基，该苯基可被1或2个各自独立的选自氟和氯的取代基所取代。
10.权利要求9中的方法，其中R是苯基，该苯基可被1或2个氟取代基所取代。
11.权利要求10中的方法，其中R是2，4-二氟苯基。
12.前述任意一个权利要求中的方法，其中的R1是甲基。
13.前述任意一个权利要求中的方法，其中的“Het”是嘧啶基，该嘧啶基要任意地被1至3个各自独立的选自卤素，氧代和苄基的取代基所取代。
14.权利要求13中的方法，其中的“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可任意地被1至3个各自独立的选自氟，氯，氧代和苄基的取代基所取代。
15.权利要求14中的方法，其中的“Het”是嘧啶基，该嘧啶基可被1至3个各自独立的选自氟和氯的取代基所取代。
16.权利要求14中的方法，其中的“Het”是嘧啶-4-基，4-氯-5-氟嘧啶-6-基，5-氟嘧啶-4-基，2-氯-5-氟嘧啶-6-基，2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基，4-氯嘧啶-6-基和1-苄基-5-氟嘧啶-6-酮-4-基。
17.权利要求16中的方法，其中的“Het”是4-氯-5-氟嘧啶-6-基。
18.前述任意一个权利要求中的方法，其中X是溴。
19.制备通式IV化合物或其酸加成盐或碱盐的方法：
Figure A9619609700041
其中，R和R1同前面通式(I)化合物中的定义，且R2是H或氟，该方法包括下列步骤：
(a)通式(II)化合物其中R同通式(IV)化合物中的定义，与通式(IIIA)化合物其中X是氯，溴或碘，R和R1同前面通式(IV)化合物中的定义，且R3和R4各自独立的选自氯和溴的取代基，或R3和R4之一是氯或溴，另一个是H，在锌、碘和/或Lewis酸存在下，在非质子性有机溶剂中进行反应，给出通式(IA)化合物
其中R，R1，R2，R3和R4同步骤(a)中的定义；
(b)任意地将通式(IA)化合物转化为其酸加成盐；
(c)还原通式(IA)化合物或其酸加成盐，给出通式(IV)化合物；
(d)任意地将通式(IV)化合物转化为其酸加成盐。
20.权利要求19中的方法，其中在步骤(a)中还有铅存在。
21.权利要求19或20中的方法，其中在步骤(a)中使用碘。
22.权利要求19至21之一中的方法，其中在步骤(a)中使用的非质子性有机溶剂是四氢呋喃。
23.权利要求19至22之一中的方法，其中在步骤(b)中的酸加成盐是盐酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
24.权利要求19至23之一中的方法，其中在步骤(c)中的还原方法是催化氢化或转移氢化方法。
25.权利要求24中的方法，其中的还原方法是转移氢化方法。
26.权利要求25中的方法，其中的转移氢化是采用钯和甲酸铵来进行的。
27.权利要求19至26之一中的方法，其中在步骤(d)中的酸加成盐是S-(+)-或R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
28.权利要求19至27之一中的方法，其中R是2，4-二氟苯基。
29.权利要求19至28之一中的方法，其中R1是甲基。
30.权利要求19至29之一中的方法，其中R2是氟。
31.权利要求19至30之一中的方法，其中
(i)R3是氯且R4是H；
(ii)R3是H且R4是氯；
或(iii)R3和R4全是氯。
32.权利要求31中的方法，其中R3是氯且R4是H。
33.权利要求19至32之一中的方法，其中X是溴。
34.权利要求19至27之一中的方法，其中R是2，4-二氟苯基，R1是甲基，R2是氟，R3是氯，R4是H且X是溴。
35.权利要求19至27之一中的方法，其中的通式(IA)化合物是：
3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)
-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
3-(2-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)
-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二
氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-丁)丁-2-醇或其
酸加成盐。
36.权利要求19至27之一中的方法，其中的通式(IV)化合物是：
2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-
(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其酸加成盐。
37.权利要求1中定义的通式(I)化合物，其中是：
(i)(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-
(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(ii)(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)-3-(4-氯-5
-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，
2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的酸加成盐，优选盐酸盐；
(iii)3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4
-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(iv)3-(2-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(v)3-(1-苄基-5-氟嘧啶-6-酮-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
(vi)3-(4-氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或其(2R，3S/2S，3R)-或(2R，3S)构型或其酸加成盐；
38.权利要求1中定义的通式(III)化合物，其中是：
(i)6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶；
(ii)4-(1-溴乙基)-6-氯嘧啶；
(iii)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶；
(iv)1-苄基-4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶-6-酮；
(v)6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶；或
(vi)4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。
39.2-氯-6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，铵盐。
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