CN1620425A - 制备氨基甲酸2－(取代苯基)－2－羟基－乙酯的方法 - Google Patents

制备氨基甲酸2－(取代苯基)－2－羟基－乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备(S)－(+)－2－(取代苯基)－2－羟基－氨基甲酸乙酯的新方法以及在所述方法中使用的新的中间体；还涉及所述氨基甲酸酯的多晶型物以及制备所述多晶型物的方法。

Description

制备氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的方法
                       发明简述
本发明涉及制备(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯的新方法以及在所述方法中使用的新的中间体；还涉及所述氨基甲酸酯的多晶型物。
                       发明背景
氨基甲酸2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯及其异构体已在美国专利5,698,588和5,854,283(其对应WO-97/26241)中描述为用于治疗中枢神经系统疾病的化合物，具体地讲用于治疗惊厥、癫痫、中风、肌肉痉挛、神经病痛以及偏头痛。这类化合物在苄基的位置上有一个不对称碳原子，该碳原子与苯环相邻，属脂肪族碳原子。该不对称碳原子优选为S-构型。在这类氨基甲酸酯中优选的化合物是(S)-(+)-氨基甲酸-2-(2-氯苯基)-2-羟基-乙酯，该化合物又称作RWJ-333369。该化合物和类似的光学纯氨基甲酸卤代2-苯基-1，2-乙二醇酯已在美国专利6,127,412和6,103,759中介绍过。
这些化合物通过以下方法制备：将适当的取代苯基-1，2-乙二醇与碳酸二甲酯反应，生成相应的碳酸苯基-1，2-乙二醇酯，其随后与适合的胺反应生成两个氨基甲酸酯的区域异构体，所述异构体必须通过柱色谱分离。立体异构纯化合物通过类似方法从纯对映体原料制备。该方法生成由两个区域异构产物组成的混合物，其中一个异构体需除去，该异构体对收率有不利影响。两个区域异构终产物均需通过色谱分离，该分离是一个烦杂的过程，在大规模生产中尤其如此。
本发明的一个目标是提供一种方法，该方法不仅避免分离步骤以及伴随而来的不需要的区域异构体的损失，而且还能得到高收率和高纯度的终产物，尤其是得到高纯度对映体。另一个目标是提供能够扩大到大批量生产规模的方法，以便提供采用便于制备的原料或市售原料的方法。提供节省成本而不会产生有害的或难以除去的副产物的方法也是一个目标。本发明的另一个目标是提供纯化步骤为数不多的方法，具体而言其中部分或所有的中间体无需纯化的方法。再一个目标是提供避免使用过量的原料和溶剂的方法。
通过本发明的方法这些目标已经实现。
药物，又称作活性药用成分，可以多晶型物出现。在几乎所有情况下，一种特定的多晶型物的性质与无特定多晶型物的活性成分性质不同，或与活性成分的另一种多晶型物的性质也不同。有关溶解性、稳定性、流动性、可处理性、可压缩性等方面的性质可能不同。而已知这些性质差异又影响到由该活性成分制成的制剂及其最后或最终剂型的性质。许多国家负责药物审批的当局要求对每一种药品所用的活性成分进行完整的鉴定，包括多晶型物的鉴别与控制。如果多晶物在成品中出现，药物审批当局要求所述活性物质的制造商至少控制其合成工艺，以便使各种相应的多晶型物(如果存在)在批与批之间的百分率一致，并符合法定的药物技术要求。如果在合成过程中不受到控制，给出的多晶型物的百分率就可能波动，从而影响活性物质和药物成品的性质，以致其不再符合法定的药物标准。因此具体就存在恒定量多晶型物来说，要对合成工艺技术要求和终产品进行严格的控制。
许多活性物质不存在多晶型，新的化学活性成分是否存在多晶型物不容易预测。工艺参数的变动会导致在终产品中存在不同程度的多晶型物，这如上所述是不需要的。因此掌握多晶型物的存在及其特征的知识是必须达到的目标。
非常意外的是，现发现(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯以可加以分离和表征的多晶型物形式出现。在另一方面，本发明提供制备这些多晶型物的实用性可重复的方法。
发明概述
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，
Figure A0282811200111
其中：
R为卤基；
R1和R2独立为氢或C1-4烷基，任选由苯基或取代苯基取代，其中取代苯基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、硝基和氰基；
所述方法特征在于以下步骤：
(a)用适合的酯变醇还原剂还原下式的酯：
其中：
P是适合的醇保护基团；
R3为C1-4烷基；
从而得到下式的醇：
(b)将式(III)的醇与下式的羰基化合物反应；
Figure A0282811200122
其中X和Y为适合的离去基团；然后再与下式的胺反应，
Figure A0282811200123
从而得到下式化合物：
(c)除去保护基团P，从而得到式(I)化合物。
在一些情况中，一个或多个取代基R1、R2和R3可能有不对称碳原子，因此可导致式(I)化合物产生立体异构体。这样的立体异构体将包括在本发明范围内。
优选的式(I)化合物是其中R为2-氯、R1和R2为氢的化合物。
基团P为适合的醇保护基团。优选的基团P具有醚型结构。特别优选的保护基团P是2-(2-甲氧基)丙基。
在本方法一个优选的实施方案中，式(IV)的羰基化合物选自1，1’-羰基-二咪唑和氯甲酸苯酯。
本方法一个具体的实施方案中R3是甲基。
本方法另一个具体的实施方案中适当的酯变醇的还原剂为金属氢化物或络合金属氢化物。
在另一方面，本发明涉及下式化合物：
Figure A0282811200131
其中R、R1和R2的定义同权利要求1或2，而P是适合的羟基保护基团。
在另一方面，本发明涉及下式化合物：
其中R的定义同权利要求1或2，而P是适合的羟基保护基团。
再一方面，本发明涉及下式的化合物：
其中R的定义同权利1或2，R3为C1-4烷基；而P为适合的羟基保护基团。
优选式(IV)、(III)或(II)的化合物，其中P为2-(2-甲氧基)丙基。
还优选式(II)的化合物，其中R3为甲基。
再一方面，本发明涉及制备式(VI)化合物的方法，特征为采用上述步骤(a)和(b)。
再一方面，本发明涉及制备式(III)化合物的方法，特征为采用上述步骤(a)。
再一方面，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，特征为采用下述步骤(d)和(e)。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，特征为采用下述(d)和(e)步骤以及上述(a)、(b)和(c)步骤。
在另一方面，本发明涉及(S)-(+)-氨基甲酸-2-(取代苯基)-2-羟基-乙酯多晶型物的存在。具体而言涉及化合物氨基甲酸2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲氧基)丙基)-乙酯的两个多晶型物。
本发明还涉及制备这些新的多晶型物的方法。
                           发明详述
本发明主题是制备式(I)化合物(如上所述)，以及上文式(II)、(III)、(IV)和(V)代表和定义的中间体的方法。
优选本文定义的那些化合物和中间体，其中R为2-氯，R1和R2为氢。其中取代基具有后一种含义的式(I)化合物也称为‘RWJ-333369’，可用以下结构式代表：
Figure A0282811200151
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘。
″C1-4烷基″定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
″C1-4烷氧基″定义为与氧原子相接的C1-4烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基等。
″取代苯基″为被上述取代基取代的苯基。优选取代苯基具有1、2或3个取代基。优选的取代基为卤素，更优选氯。
P如上所述为适当的羟基保护基团。优选P使得其在从(II)到(III)的还原步骤以及随后从(III)到(VI)的反应步骤中是稳定的。优选的还原步骤使用如下所述的络合氢化物，基团P应该对该络合氢化物及其反应物稳定。使用络合氢化物的还原反应需在碱性条件下进行，因此基团P在所述碱性条件下不应裂解。优选基团P可在酸性条件下除去，而在该条件下氨基甲酸酯官能团不能裂解。特别优选保护基团P在pH约为1或略高于1下可除去。
醚型的基团P特别有用。下面列举了P的实例：
甲氧基甲基醚(MOM)：可通过甲氧基甲基氯或甲醛缩二甲醇制备；
四氢吡喃醚(THP醚)，可通过二氢吡喃制备；
四氢噻喃醚，可通过二氢噻喃制备；
氯取代四氢呋喃醚，可通过2-氯四氢呋喃制备；
四氢噻吩醚，可通过二氢噻吩制备；
1-乙氧基乙基醚，可通过乙基乙烯基醚或1-乙氧基乙基氯制备；
1-甲基-1-甲氧基乙基醚，可通过甲基乙烯基醚制备，这种化合物有特别的重要性；
三苯基醚及其适当的衍生物，可通过相应的氯化物制备；
苄基醚及其适当的衍生物，可通过相应的溴化物或碘化物制备；
4-甲氧基四氢吡喃醚，可通过5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃制备；
4-甲氧基四氢噻喃醚，可通过5，6-二氢-4-甲氧基-2H-噻喃制备。
使用这种基团P的另一个优点是不会导致生成非对映异构体混合物，即P基团无不对称中心。在某些情况下，例如取决于还原剂的性质，可使用特定的甲硅烷基醚作为适当的基团P，具体而言叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基等。
步骤(a)：2-(取代苯基)-2-(保护羟基)-乙醇(III)的制备
按照本发明方法的第一步，用适当的酯变醇还原剂将酯(II)还原成相应的式(III)的醇。该还原剂可以是金属氢化物或络合金属氢化物，例如氢化锂铝或其衍生物。
在适合的催化剂存在下，此反应的具体还原剂为硅烷剂，例如三烷基硅烷、二烷基硅烷、三烷氧基硅烷以及优选聚甲基氢硅氧烷(‘PMHS’)。具体而言催化剂为过渡金属卤化物或羧酸盐，优选羧酸盐为羧酸锌，例如己酸锌或其衍生物，更优选2-乙基己酸锌，条件是在以下物质存在下：金属氢化物，例如碱金属或碱土金属氢化物；或氢化铝，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙；或络合氢化物，例如硼氢化物或铝氢化物，具体而言碱金属硼氢化物或铝氢化物，例如锂、钠或钾硼氢化物或铝氢化物。最优选2-乙基己酸锌和硼氢化钠的组合物用作催化剂混合物。这些以及类似的还原剂在专利申请WO 96/12694(1995)以及在J.Ulman，The Alembic，1999，59，第1页及其后页中介绍。
本方法步骤的反应在适合溶剂中进行，例如醚或聚醚、或烃，具体而言芳香烃。适合溶剂的具体实例包括乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、二甘醇二甲醚以及甲苯。
所述还原剂可通过在单独的反应容器中搅拌试剂ERS A和试剂ERS B的混合物制备(ERS＝酯还原系统，可从Rohm & Haas购得)。ERS A是NaBH4的四甘醇二甲醚溶液，而ERS B是Zn(羧酸)2*H2O的四甘醇二甲醚溶液，具体而言为Zn(2-乙基己酸)2*H2O的四甘醇二甲醚溶液。优选ERS A和ERS B在较高温度下混和，例如在50-90℃的温度范围，具体而言在70℃搅拌数分钟，例如30分钟。之后将ERSA和ERS B的混合物加入到酯(II)，再加入ERS C。ERS C为聚甲基氢硅氧烷。
所述还原剂也可在所述反应容器内原位产生，这是特别有意义的。在这个不同的方法中，将中间体(II)溶于适合的溶剂，优选溶于温度升高至80-90℃的甲苯中。先加入一份ERS B，再加入一份ERSA。然后紧接着在1小时内加入ERS C，同时控制保持较高的温度，具体而言在95℃左右。
起始的扁桃酸酯(II)如下制备，可以分离和任选纯化，在还原步骤中原样使用。酯(II)也可以在溶剂中制备后，保持溶解于该溶剂中，在还原步骤中原样使用。
优选取代的扁桃酸酯(II)为甲酯。
在本方法步骤的具体实施方案中，将起始酯(II)溶于前一步反应的溶剂中使用，或者也可溶于适合的溶剂中，例如醚，如溶于正丁醚，或优选溶于甲苯使用。取一部分按上述方法制备的还原剂，加入到所得溶液，然后在1小时内加入ERS C。在加入ERS C前，可任选将所述反应混合物温度加热至90℃。然后将温度升至90℃，保持该温度直至过程控制显示转化率至少达99％。反应时间约为1小时。完全还原后，将该混合物冷却至15-20℃，先用甲醇小心水解，再用碱金属氢氧化物水溶液水解，优选用略微过量的NaOH溶液水解(例如1.3摩尔当量，用30％溶液)。
随后，将该混合物在约50℃回流约1小时，在室温下将所得各层分离。在室温下，将有机层用水和用饱和NaCl水溶液洗涤。
ERS C的量在2-4摩尔当量范围内，具体而言在2.2-3摩尔当量范围内，优选使用2.3摩尔当量的ERS C。反应通常在约1小时后完成。
所述还原反应完成后，用适合的酯可将过量的ERS C破坏，具体而言用乙酸乙酯。加入所述酯之后，将所得混合物搅拌1小时，再加入碱性水溶液，优选NaOH或KOH溶液(例如33％溶液)，以及进一步优选使用甲醇，在90℃下水解。后续处理包括分离有机层，用碱性水溶液(例如33％KOH溶液)、水洗涤。
生成的甲基酯是油，如果需要，可通过蒸馏纯化。
步骤(b)：氨基甲酸2-(取代苯基)-2-(保护羟基)-乙酯(VI)的制备
在本步骤中，将式(III)的醇与下式的羰基化合物反应，
Figure A0282811200181
其中X和Y为适当的离去基团。优选X或Y之一比另一个的反应性更强。X和Y可为卤素，具体而言氯或溴，但优选X和Y为咪唑基团。如果X为卤基，Y优选芳氧基或烷氧基。在后一种情况中，(V)为卤代甲酸烷基或芳基酯。(IV)的具体芳基基团为苯基或取代苯基，例如卤代苯基或C1-4烷基。(IV)的优选实例为氯甲酸苯基酯或1，1’-羰基-二咪唑。
反应在适合的溶剂中进行，例如烃，具体而言芳香烃，例如甲苯或醚，例如THF。反应温度取决于试剂(IV)的反应活性，但通常是在室温或低于室温下进行。当N，N′-羰基二咪唑用作反应试剂时，优选反应在室温下进行(也就是在约25℃)。
该反应通常不到1小时，例如约1/2小时后即可完成。本反应的反应物通常不作分离；它可由下式代表：
其中Y定义同上，具体而言为咪唑基或芳氧基，例如苯氧基或取代苯氧基。本发明人认为式(IV-a)的中间体是新的，因此构成本发明的另一个特色。优选的式(IV-a)的中间体为其中Y为咪唑-1-基的那些化合物。
前面反应的产物，即式(IV-a)的中间体，通常不用分离而立即与上述式(V)的胺反应。优选的胺为氨，但也可为铵盐。在此情况下，将氨或铵盐溶于水性介质中，在室温下加入到中间体(IV-a)的溶液。
由于存在两相系统，建议在水性介质中时使用(V)要剧烈搅拌。几小时后，具体而言4小时后，终止所述反应。将所得有机相分离，所得产物任选分离和纯化。其中溶有产物(VI)的有机相在后续的反应步骤中也可原样使用。
步骤c：氨基甲酸[2-(取代苯基)-2-羟基乙基]酯(I)的制备
该反应步骤涉及羟基官能团的脱保护并取决于基团P的性质。
当P为2-甲氧基-2-丙基时，通过加入适当的酸如盐酸来除去。
在优选的实施方案中，化合物(VI)溶于上一步反应的溶剂中来使用。边搅拌边加入水和浓盐酸。几分钟后反应接近完成，终产品(I)开始沉出。将所得反应混合物搅拌几个小时，具体而言4小时，因为这样终产品才能更好地过滤。随后滤出终产品并洗涤。
终产品(I)可在适合的溶剂(例如醇溶剂，如甲醇)中重结晶，优选加入酸化水进行重结晶。
原料
原料(II)通过下述方法制得，其特征在于以下步骤：
(d)将适当取代的下式扁桃酸酯化：
从而制得下式相应的酯
其中在(VIII)和(IX)中，R和R3定义同上，优选R为2-氯和/或优选R3为甲基；以及
(e)用适合的试剂处理酯(IX)，生成羟基保护基团，从而制得下式的中间体：
其中R和P定义同上。
将酯(IX)与能够引入羟基保护基团的适当试剂反应。优选的试剂为2-甲氧基丙烯。
另外，上述步骤的顺序可以调换，即可以引入羟基保护基团，随后形成酯。
步骤(d)：取代扁桃酸酯(IX)的制备
根据本反应步骤，将原料酸(VIII)在生成酯(IX)的醇中反应。通常使用C1-4链烷醇，优选甲醇，从而生成相应的C1-4烷基酯或优选(XIII)的甲基酯。
用过量的强酸进行反应，优选氢卤酸，例如HCl，具体而言用1-4摩尔当量，优选2.5摩尔当量的浓HCl。所述反应也可用催化量的硫酸或SOCl2进行。在后一种情况中，该反应高度放热，需要采取适当的措施控制反应温度。
优选该反应在室温或略微升高的温度下进行，优选不超过约30℃。反应时间通常小于约1小时，例如约30分钟。生成的酯(IX)通常为油状化合物，该油状化合物在后续的反应中原样使用。在一优选的实施方案中，将酯(IX)保留在制备其的溶剂中，后续原样使用。
步骤(e)：羟基被保护的取代扁桃酸酯(II)的制备
本步骤的反应条件取决于保护基团P的性质。
在一优选的实施方案中，P是由2-甲氧基丙烯衍生的2-甲氧基-1-丙基。将2-甲氧基丙烯溶于适合的溶剂，具体为其他反应步骤中也在其中进行的溶剂。将所得溶液加入到中间体(IX)溶于适合的已酸化溶剂而成的溶液中，所述酸化例如通过加入盐酸，具体而言在所得溶液之上通入气态盐酸进行。应优选低pH，例如pH 1-2。中间体(IX)的溶剂应该优选溶解2-甲氧基丙烯的溶剂，更优选其他反应步骤中使用的溶剂。
所述反应不到1小时即可完成，通常在半个小时之内完成。
本发明的方法产出高产率和高纯度的终产物(I)，可扩大到批量生产规模。本方法的一个具体方面是它保留了连接羟基官能团的碳原子上的不对称中心的立体化学完整性，即本方法显示外消旋化可忽略或不存在。
本方法(包括制备原料的步骤)的各种中间产物可以分离，如果需要，在下一步使用前可进一步纯化。另外，本方法的所有反应步骤(如果需要也包括制备原料的步骤)可在同一溶剂中进行，即不用分离和任选纯化中间产物。在后一种情况下，蒸去一些溶剂或在一个或多个反应步骤中加入一些溶剂是有利的。适合本方法单一溶剂实施方案的溶剂为芳香烃，优选甲苯。也可在一种溶剂中进行一定数量的反应步骤，在另一种溶剂中进行其他反应步骤。
在一种溶剂中进行整个过程具有特别的优越性，即整个过程被大大简化，并可更快地进行而不必弃去或更新溶剂，其对节省成本和环境保护都很有利。
多晶型物
本发明还涉及式(I)化合物新的晶体结构，其中R为2-氯，R1和R2为氢，该化合物以下称作化合物(I-a)。
化合物(I-a)的晶型可通过将式(I-a)化合物在适合的有机溶剂中适当地重结晶制备。可得到晶型A或晶型B，取决于重结晶的方法。
化合物(I-a)的一种晶型称作‘晶型A’，可通过将化合物(I-a)在适合的溶剂中重结晶制备。在此重结晶过程中，温度保持低于60℃，具体而言低于50℃。适合的溶剂是其中式(I-a)化合物在较高温度下溶解，而在较低温度下相对难以溶解的那些溶剂，所述较低温度例如低于20℃，或低于10℃，或甚至低于0℃或-10℃。适合的溶剂为低级链烷醇，即C1-4链烷醇，具体而言甲醇。
在一种实施方案中，通过加热或回流，将化合物(I-a)溶于甲醇，或通过加热溶于低级链烷醇。该混合物的温度不得超过60℃。随后，将所得溶液冷却，优选缓慢冷却，例如只将所述溶液放冷。在约50℃开始结晶。在室温下，在所得混合物中加入酸化水并搅拌15-20小时。水优选用强酸酸化，例如盐酸或pH值为约3-4的类似的酸，具体而言pH约3.5。将该混合物继续冷却至约0-10℃，具体而言约至5℃，在该温度下持续搅拌，例如约1小时。然后将所得结晶终产物过滤、干燥。
在再一方面，本发明涉及主要为晶型A的化合物(I-a)。具体而言本发明涉及为多晶型混合物而且主要含晶型A的化合物(I-a)。更具体而言本发明涉及以多晶型混合物形式出现的化合物(I-a)含有至少90％或更多的晶型A，再具体而言含95％或更多的晶型A，再更具体而言含99％或更多的晶型A。
因此，将上述式(I-a)化合物重结晶生成(I-a)的一种新的晶型，本文称作‘晶型A’。
化合物(I-a)晶型A具有特殊的晶型，即单斜晶型。
化合物(I-a)的一种晶型称作‘晶型B’，可通过在适合的溶剂中将化合物(I-a)重结晶制备。在该重结晶步骤中，温度升高至60℃以上，具体而言在70℃以上。适合的溶剂是其中式(I-a)化合物在较高温度下溶解，而在较低温度下不易溶解的那些溶剂，所述较低温度例如低于20℃，或低于10℃，或甚至低于0℃或-10℃。适合的溶剂为低级链烷醇，例如C3-4链烷醇，具体而言丙醇(正丙醇或2-丙醇)。其他适合的溶剂为酯，例如乙酸乙酯或类似的溶剂，或其与低沸点的卤代烃的混合物，例如与三氯甲烷或二氯甲烷、优选二氯甲烷的混合物。在这种情况中，优选先将原料溶于乙酸乙酯，然后再加入卤代烃。所用的卤代烃的体积约为乙酸乙酯的体积的5倍(v/v)，优选的体积比在约1∶2-1∶5范围，例如可为约1∶3(乙酸乙酯∶卤代烃)。另外适合的溶剂还有多元醇，具体而言二元醇，例如乙二醇(优选)、或丙二醇、丁二醇等。可加入水，具体而言当将多元醇用作溶剂时加入水。如果加入水，可用适合的强酸(如盐酸)酸化至低pH，例如pH在2-5范围内，例如pH约为pH3。水可以各种量加入。例如使用乙二醇或类似的二元醇时，二元醇与加入的水的体积比在1∶1-约1∶8，或1∶2-1∶5，例如约1∶4(二元醇∶水，v/v)。
在一种实施方案中，通过加热或回流，将化合物(I-a)溶于2-丙醇、乙酸乙酯或乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物中，更优选1∶3的乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物。随后将所得溶液放冷，在此过程中需要的产品结晶析出。
所述方法也可用于将晶型A转变为晶型B，即在上述方法中用晶型A替代化合物(I-a)将晶型A转变为晶型B。
在60分钟内将晶型A加热至130℃(DSC实验)，可得到高纯度的晶型B三斜晶体。
在另一方面，本发明涉及主要为晶型B的化合物(I-a)。具体而言本发明涉及为多晶型混合物而且主要含晶型B的化合物(I-a)。更具体而言本发明涉及以多晶型混合物形式出现的化合物(I-a)多晶型混合物含有至少90％或更多的晶型B，更具体而言含95％或更多的晶型B，再更具体而言含99％或更多的晶型B。
式(I-a)化合物新晶型可通过使用适当的粉末衍射仪测得其相应的X射线粉末衍射图表征，具体而言使用在实施例中概述的方法表征。
在又一方面，本发明提供制备式(I-a)化合物的晶型A、或主要为晶型A的式(I-a)化合物的方法，所述方法包括将式(I-a)化合物溶于适合的溶剂中，将该溶剂加热至高于约50℃但低于约60℃的温度，随后将所述溶液放冷。适合的溶剂为醇类，具体而言C1-4链烷醇，优选甲醇。在所述方法的具体实施方案中，将热溶液放冷直至开始出现晶体，具体而言将该溶液放冷至50℃使开始出现晶体，随后继续放冷，具体而言次冷至室温。
在另一方面，本发明提供制备式(I-a)化合物晶型B、或主要为晶型B的式(I-a)化合物的方法，所述方法包括在60℃或更高，具体而言在70℃或更高的温度下，从适合的溶剂将化合物(I-a)重结晶。适合的溶剂为例如低级链烷醇，例如C3-4链烷醇，具体而言丙醇。其他适合的溶剂为乙酸乙酯或其与低沸点卤代烃如二氯甲烷的混合物。
以下的实施例会更详细地介绍本发明，但目的是阐述本发明而不是对本发明作出限制。
                           实施例
(S)-(+)-氨基甲酸-2-(2-氯苯基)-2-羟基-乙酯(化合物(I-a))的制备
实施例1
(S)-(+)-2-氯代扁桃酸甲酯(中间体1)
在室温下，将(S)-(+)-2-氯代扁桃酸(100.0g，535.9mmol)溶于甲醇(553.0g)。冷却至10±5℃后，向该溶液上方通入氯化氢气体(55.3g)30分钟，温度保持在20±5℃以下。该反应和后续各反应都用HPLC监测。在20±5℃将原甲酸三甲酯(62.6g，589.5mmol)加入所述无色至浅黄色溶液中，在同一温度下将该溶液搅拌30分钟。随后在真空中(40±5℃，40±10mbar)尽可能除去溶剂及氯化氢气体。所得油状残余物用甲苯(130g)稀释，再次在真空中尽可能除去溶剂。加入甲苯(261g)，将该溶液冷却至15±5℃。
实施例2
2-甲氧基-1-丙基衍生的(S)-(+)-2-氯代扁桃酸甲酯(中间体2)
向溶液上方通入氯化氢气体(0.55g，15mmol)(pH值从3降至1-2)。在第二只烧瓶中，在20±5℃下将2-甲氧基-丙烯(78.0g，1081.7mmol)溶于甲苯(120g)，在温度25±5℃下加入以上制备的中间体1溶液(约30分钟)。加入完毕后，将混合物搅拌30分钟。往所得无色至浅黄色溶液中加入三乙胺(14.0g，138.3mmol)，在室温下搅拌5分钟，用甲苯(402g)稀释(pH≥8，如果达不到，加三乙胺)。该混合物用水(1×150g)、碳酸氢钠水溶液(5％，1×150g)和饱和氯化钠水溶液(1×150g)洗涤。用硫酸钠(约65g)干燥、过滤、在真空中除去约86g甲苯，生成中间体2。
实施例3
2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲氧基)丙基)-乙醇(中间体3)
先加入VenpureTM ERS B(13.0g)，再加入VenpureTM ERS A(13.0g)，将该混合物在45分钟内加热至85±5℃。该溶液的颜色由澄清变为略微混浊。将VenpureTMERS C(73.9g，约1239.4mmol)滴加到该溶液中，使得温度为95±5℃(约45分钟，放热反应的发生可能会延迟)。滴加结束15分钟后，反应完成，另外该反应的完成也可从该混合物生成的乳白色至灰色(锌)中判断。如果反应未完成，向该反应混合物再直接加入VenpureTM ERS B和VenpuretmTM ERS A各7.0g，将整个混合物加热直至转化完成。将所得溶液冷却至15±5℃，加入甲醇(30g)(有氢气放出)。滴加氢氧化钠水溶液(30％，238.0g)，保持温度低于20℃(约30分钟，高于25℃时出现强烈发泡现象)。加入完毕后，在1小时内将两相混合物加热至50±5℃，此时先前生成的沉淀溶解。冷却至室温后，分离各相，用水(1×200g)和用饱和氯化钠水溶液(1×200g)洗涤无色的有机相。用硫酸钠(约65g)干燥、过滤、在真空中除去约180g溶剂，得到中间体3的溶液。
实施例4
氨基甲酸2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲氧基)丙基)-乙酯(中间体5)
在25±5℃温度范围内，30分钟内往实施例3得到的溶液中加入1，1’-羰基-二咪唑(103.8g，641.4mmol)的甲苯(180g)浆液。然后完成向1-咪唑基(imodazolyl)-1’-[2-(2-氯苯基)-2-[2-(2-甲氧基丙基]-乙氧基羰基(中间体4)的转化。加入甲苯(200g)和氢氧化铵水溶液(25％，364g)。在室温下经过3小时剧烈搅拌后，将各相分离，用水(1×200g)和饱和氯化钠水溶液(1×200g)洗涤含中间体5的有机相。
实施例5
化合物(I-a)的制备
在按上述介绍方法制备的含中间体5的有机相中，加入水(160g)和浓盐酸水溶液(39g)，使得pH值＜1.0。在室温搅拌5分钟后，开始沉出化合物(I-a)。4小时后，滤出产物，滤饼用水(3×75g)和甲苯(3×44g)洗涤。干燥后(50±5℃，40±10mbar)，收得96.9g化合物(I-a)(纯度99.8％，HPLC测定含量99.0％手性HPLC测定对映体过量＞99.9％，444.8mmol，总收率83.0％)。
实施例6
化合物(I-a)晶型A的制备
将上一个实施例的原料悬浮在甲醇(115g)中，加热至回流后，将所得的溶液趁热过滤，冷却至室温，并在此温度下搅拌15-20小时。加入含浓盐酸(约13mg，所得溶液的pH值为3.7±0.2)的水(577g)。将所得混合物冷却至5±5℃，在同一温度下搅拌2小时，然后过滤。用水(3×30g)洗涤所得滤饼。干燥后(50±5℃，50±10mbar)，得到93.0g 化 合物(I-a)晶型A(纯度100％，含量99.7％，对映体过量＞99.9％，430.0mmol，总收率80.2％)，为无色针晶。
实施例7
用粉末X射线衍射法测定多晶型物
样品制备
将约0.5-1g样品轻轻压入粉末样品容器以得到轮廓分明的光滑表面
仪器
采用电脑控制的具有自动发散狭缝和二级单色器或类似设备的粉末衍射仪系统APD1700(Philips)。
记录条件
铜放射：Kαl＝0.15406；Kα2＝0.15444mm
电压：40kV
电流：30mA
发散狭缝：自动
接收狭缝：0.1°
用于CU-KαlXe 比例计数器的石墨二级单色器
从1.5°2θ开始计数，以0.02°2θ的幅度进行扫描直至40°2θ。每间隔的计数时间为3秒，总记录时间为2小时50分。
式(I-a)化合物晶型A可用其X射线衍射图表征，所述图包括列在实施例表1中的主要峰。
表1.晶型A的粉末X射线衍射峰
式(II)化合物晶型B可用其X射线衍射图表征，所述图包括列在表2中的主要峰。
晶型A
角度           d值            强度
2-θ°                      Cps               ％
9.217          9.58681        4610           100.0
10.506         8.41395        108            2.3
14.954         5.91952        986            21.4
17.375         5.09990        1501           32.6
18.435         4.80892        3287           71.3
20.028         4.42979        884            19.2
20.720         4.28343        286            6.2
21.045         4.21801        2535           55.0
22.205         4.00026        80.1           1.7
23.257         3.82165        1248           27.1
24.954        3.56544        494         10.7
25.715        3.46166        1776        38.5
26.093        3.41233        684         14.8
27.379        3.25489        3953        85.8
27.689        3.21908        954         20.7
29.339        3.04172        163         3.5
30.134        2.96333        517         11.2
31.480        2.83961        129         2.8
31.780        2.81347        310         6.7
32.139        2.78287        113         2.4
32.880        2.72180        318         6.9
33.097        2.70446        337         7.3
34.664        2.58570        479         10.4
35.170        2.54967        972         21.1
35.500        2.52667        464         10.1
35.995        2.49305        109         2.4
36.700        2.44679        250         5.4
36.958        2.43029        374         8.1
37.314        2.40791        1034        22.4
38.349        2.34527        408         8.9
39.222        2.29508        161         3.5
39.683        2.26945        310         6.7
实施例8
化合物(I-a)晶型B的制备
通过加热至回流，将5.0g(19.0mmol)RWJ-333369(多晶型A)的粗品溶于4.75g的2-丙醇。在30分钟内将该溶液冷却至室温，同时析出结晶物质。随后再在4℃下搅拌1小时，滤出产物，在80℃和20mbar下干燥8小时。生成4.0g(15.2mmol，80％)多晶型B。
2-θ         d值          强度         Rel.Int.
9.13         9.686        486.0        0.324
10.38        8.522        198.0        0.132
12.81        6.910        334.0        0.223
15.04        5.890        507.0        0.338
15.92        5.567        153.0        0.102
17.32        5.120        594.0        0.396
18.31        4.845        694.0        0.463
18.58        4.775        282.0        0.188
19.37        4.582        239.0        0.159
20.04        4.431        326.0        0.217
20.81        4.268        864.0        0.576
21.72        4.092        324.0        0.216
22.15        4.013        1500.0       1.000
23.25        3.826        661.0        0.441
24.94        3.570        416.0        0.277
25.64        3.474        516.0        0.344
27.20        3.278        1044.0       0.696
27.59        3.233        506.0        0.337
28.23        3.161        216.0        0.144
28.56        3.125        221.0        0.147
29.44        3.034        208.0        0.139
30.34        2.946        328.0        0.219
30.83        2.900        314.0        0.209
31.77        2.816        259.0        0.173
32.13        2.786        200.0        0.133
32.68        2.740        335.0        0.223
33.04        2.711        276.0        0.184
34.30        2.614        207.0        0.138
34.81        2.577        621.0        0.414
35.29        2.543        244.0        0.163
35.91        2.501        243.0        0.162
36.36        2.471        189.0        0.126
37.08        2.424        412.0        0.275
37.66        2.388        349.0        0.233
38.55        2.335        431.0        0.287
39.09        2.304        321.0        0.214

Claims (21)

1.一种制备下式化合物的方法，
Figure A028281120002C1
其中：
R为卤素；
R1和R2独立为氢或C1-4烷基，其任选被苯基或取代苯基取代，其中取代苯基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、硝基以及氰基；
所述方法的特征在于以下步骤：
(a)用适合的酯变醇还原剂将下式的酯还原：
Figure A028281120002C2
其中：
P为适合的醇保护基团；
R3为C1-4烷基；
从而得到下式的醇：
Figure A028281120003C1
(b)将式(III)的醇与下式的羰基化合物反应：
Figure A028281120003C2
其中X和Y为适当的离去基团；随后与下式的胺反应，
从而得到下式化合物：
Figure A028281120003C4
(c)除去保护基团P，从而得到式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中R为2-氯，R1和R2为氢。
3.权利要求1或2的方法，其中醇保护基团选自2-(2-甲氧基)丙基。
4.权利要求1或2的方法，其中式(V)的羰基化合物选自羰基二咪唑、卤代甲酸芳基酯或卤代甲酸取代芳基酯。
5.权利要求1或2的方法，其中R3为甲基。
6.权利要求1或2的方法，其中适当的酯变醇还原剂为。
7.一种下式化合物，
Figure A028281120004C1
其中R、R1和R2的定义同权利要求1或2，P为适当的羟基保护基团。
8.一种下式化合物，
其中R的定义同权利要求1或2，P为适合的羟基保护基团。
9.一种下式化合物，
Figure A028281120004C3
其中R的定义同权利要求1或2，R3为C1-4烷基；P为适当的羟基保护基团。
10.权利要求7-9任一项的化合物，其中P为2-(2-甲氧基)丙基。
11.权利要求7或10的化合物，其中R3为甲基。
12.一种下式化合物，
其中：
R为卤素；
R1和R2独立为氢或C1-4烷基，其任选被苯基或取代苯基取代，其中取代苯基的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、硝基和氰基；所述化合物特征在于式(I)化合物为单斜晶型。
13.权利要求12的化合物，其中R为2-氯，R1和R2为氢，所述化合物用以下结构式表示：
Figure A028281120005C2
14.权利要求13定义的式(I-a)化合物，所述化合物包含以下X射线粉末衍射峰：
角度   d值      强度
2θ°               Cps        ％
9.217        9.58681       4610       100.0
10.506       8.41395       108        2.3
14.954       5.91952       986        21.4
17.375       5.09990       1501       32.6
18.435       4.80892       3287       71.3
20.028       4.42979       884        19.2
20.720       4.28343       286        6.2
21.045       4.21801       2535       55.0
22.205       4.00026       80.1       1.7
23.257       3.82165       1248       27.1
24.954       3.56544       494        10.7
25.715       3.46166       1776       38.5
26.093       3.41233       684        14.8
27.379       3.25489       3953       85.8
27.689       3.21908       954        20.7
29.339       3.04172       163        3.5
30.134       2.96333       517        11.2
31.480       2.83961       129        2.8
31.780       2.81347       310        6.7
32.139       2.78287       113        2.4
32.880       2.72180       318        6.9
33.097       2.70446       337        7.3
34.664       2.58570       479        10.4
35.170       2.54967       972        21.1
35.500       2.52667       464        10.1
35.995       2.49305       109        2.4
36.700       2.44679       250        5.4
36.958       2.43029       374        8.1
37.314       2.40791       1034       22.4
38.349       2.34527       408        8.9
39.222       2.29508       161        3.5
39.683       2.26945       310        6.7
15.权利要求13的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其他多晶型物。
16.权利要求14的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其他多晶型物。
17.权利要求12定义的式(I)化合物，其特征在于式(I-a)化合物为三斜晶型。
18.权利要求18的化合物，其中R为2-氯，R1和R2为氢，所述化合物用以下结构式表示：
Figure A028281120007C1
19.权利要求18的式(I-a)化合物，所述化合物包含下列X射线粉末衍射峰：
2θ                      d值           强度        Rel.Int.
9.13         9.686         486.0       0.324
10.38        8.522         198.0       0.132
12.81        6.910         334.0       0.223
15.04        5.890         507.0       0.338
15.92        5.567         153.0       0.102
17.32        5.120         594.0       0.396
18.31        4.845         694.0       0.463
18.58        4.775         282.0       0.188
19.37        4.582         239.0       0.159
20.04        4.431         326.0       0.217
20.81      4.268      864.0       0.576
21.72      4.092      324.0       0.216
22.15      4.013      1500.0      1.000
23.25      3.826      661.0       0.441
24.94      3.570      416.0       0.277
25.64      3.474      516.0       0.344
27.20      3.278      1044.0      0.696
27.59      3.233      506.0       0.337
28.23      3.161      216.0       0.144
28.56      3.125      221.0       0.147
29.44      3.034      208.0       0.139
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20.权利要求18的化合物，所述化合物基本不含式(I-a)化合物的其他多晶型物。
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