CN1827605A - 4,4－二取代的－3,4－二氢－2(1h)－喹啉酮类化合物、合成方法和应用 - Google Patents

4,4－二取代的－3,4－二氢－2(1h)－喹啉酮类化合物、合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类4，4－二取代的－3，4－二氢－2(1H)－喹唑啉酮类化合物、合成方法和用途。该化合物是具有如右结构式的化合物、或其立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐，该化合物的手性纯的异构体的合成方法主要通过有机小分子催化下甲基酮底物对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应得以实现。另外，通过该方法可以简便高效的构建目标化合物DPC083当中的最为关键的含三氟甲基季碳手性中心。然后通过官能团的转化从而实现化合物DPC083的合成。

Description

4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物、 合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物、合成方法和应用。
背景技术
人体免疫系统缺陷病毒(HIV，Human immunodeficiency virus)易发生突变，这会导致耐药性的产生。众所周知，已经有一些转移酶抑制剂药物被发现且用于HIV及类似病的治疗，比如azidothymidine or AZT。DPC 961和DPC 083是第二代HIV非核苷类转移酶抑制剂(NNRTIs，non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors)，与已经上市的转移酶抑制剂药物Efavirenz(Sustiva TM)相比有更强的活性。DPC-961和DPC 083目前正在进行临床研究测试(Journal of MedicinalChemistry vol.43，NO.10，2000，2019-2030)。
已经有些方法被用于DPC 961和DPC 083的合成。这些已经报道的方法合成DPC 961和DPC 083是通过非对映体的分步重结晶拆分或着是通过底物控制的非对映选择性1，4-加成，这些方法均需要采用手性辅基(Journal of OrganicChemistry vol.68，no.3，2003，754-761；Tetrahedron Letter vol.41，2000，3015-3019)。最近，WO 2001070707报道了一个手性配体控制的不对称加成方法用于合成DPC961。然而在该方法中需使用大大过量的手性配体和大大过量的强碱(lithiumalkyl和LHMDS)，且反应需在零下20℃进行，条件苛刻，不易工业化。
由以上这些合成方法的可以注意到，第一：目前还没有见过催化条件下构建这类含三氟甲基手性季碳中心的方法；第二：合成这类化合物的主要策略是通过金属炔试剂对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应构建分子中最关键季碳手性中心，先合成化合物DPC961，DPC083的合成都是通过DPC961的还原来实现。这就直接导致了工艺条件的苛刻。
发明内容
本发明的目的是提供一种4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物。
本发明的目的还提供一种上述4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法。
本发明的另外一个目的是提供一种上述4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的应用，制备非核苷类逆转录酶抑制剂DPC083。
本发明还要解决的问题是提供一种新颖的通过有机小分子催化下甲基酮底物对环状三氟甲基酮亚胺底物的不对称加成反应简便高效的构建目标化合物DPC083当中的最为关键的含三氟甲基季碳手性中心的方法。产物的高光学活性及非常温和的反应条件使该工艺具有很好的工业化前景。
本发明的4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物具有如下结构式的化合物：
其中其中：R1选自卤素或C1-4烷氧基；R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或4。当R2为环丙基时，该化合物可以看作合成DPC083的重要前体。
本发明的化合物还可以是具有如下结构式：
其中，R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或4。
更进一步地说具有如下结构式：
Figure A20061002552500071
其中，P选自H、对甲氧基苄基、2，4，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。
还可以以下述化合物为例：
Figure A20061002552500073
或
本发明的4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法如下：
a，在-40℃-+80℃的温度范围内，在非质子传递有机溶剂中，用结构式为
Figure A20061002552500075
的酮亚胺与结构式为
Figure A20061002552500076
的酮化合物在一种不包含金属的催化剂和存在和不存在二元酸作用下反应1～100小时得到结构式为 的化合物，上述的酮亚胺、酮化合物、催化剂和二元酸的摩尔比为1∶1～100∶0.05～30∶0～30；
其中：R1选自卤素或C1-4烷氧基；
R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；
P选自H、或保护基；
n选自0、1、2、3或4；优选的是0、1或2；
所述的保护基是4-甲氧基苄基、2，4，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。
b，所述的催化体系是包含如下所示的一类化合物或该化合物任意不含金属的盐的形式的催化剂：
Figure A20061002552500081
脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸；
其中：R1、R2、P、n和保护基如权利要求1所述；R3选自H、C1-4的烷基、COOH、OH、C2-10的醚基、四氮唑基
Figure A20061002552500082
CH2NC4H8
Figure A20061002552500083
CH2NC4H8H+Cl- R4或R5＝H；或者R4和R5为苯基或CH2CH2CH2NC6H4
Figure A20061002552500085
c，当采用
Figure A20061002552500086
催化剂时，通常加入二元酸，如HOOCCHCHCOOH、
Figure A20061002552500087
等；该催化剂与二元酸的摩尔比为1∶0-5～1；推荐摩尔比为1∶0.5～0.6。
本发明的反应中，优选的反应温度是0℃-40℃，尤其推荐室温。
d，当采用至少含有一个手性中心的 L-脯氨酸或D-脯氨酸作为催化剂时，反应产物是具有手性的化合物
Figure A20061002552500089
或
Figure A200610025525000810
e.本发明中采用的非质子传递有机溶剂可以是二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氧六环或1，2-二氯乙烷等，优选的是二甲基亚砜(DMSO)。
f.通常采用过量的酮化合物，酮亚胺、酮化合物和催化剂的摩尔比为1∶1～100∶0.05～30，推荐摩尔比为1∶2～10∶0.10～20。
采用本发明的方法，通常反应时间为1～100小时。
g.为了帮助理解该反应，典型的反应式如下：
式中R1，R2，R3，R4，R5，P，n如前所述；
h.当采用至少含有一个手性中心的 L-脯氨酸或D-脯氨酸作为催化剂时，推荐本发明用于不对称合成具有如下结构化合物的工艺：
Figure A20061002552500093
反应式如下：
Figure A20061002552500094
式中R1，R2，R3，R4，R5，P，n如前所述
j，进一步推荐本发明的配体用于不对称合成如下结构化合物的工艺，反应式如下：
Figure A20061002552500101
在这里催化剂 推荐为 或者 反应可以达到良好的对映选择性(70％～80％ee)再经过一次重结晶得到手性纯(＞99。9％ee)的光学活性产物。
k.，尤其推荐本发明应用于合成如下结构关键中间体化合物的工艺：
l.，本发明提供的关键中间体化合物可进一步应用DPC 083的合成，合成方法为：
Figure A20061002552500106
反应条件以及产率：
(a)P＝2，4，6三甲基苄基    方法A：三氟醋酸，苯甲醚，70℃，20min，定量；
P＝对甲氧基苄基    方法B：5当量硝酸铈氨，乙腈，水，室温，15min，83％
(b)4～5eq KBH4，甲醇，室温，24小时，98％；[物为一对非对映异构体(2∶1)不经分离直接进行下一步反应]
(c)HMPA(与反应物质量比1∶10)，230℃，7～10min，70％
(d)2eq苯硫酚(PhSH)，2eq偶氮二异丁氰(AIBN)，苯，回流48h，定量。
综上所述，本发明提供了一种4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物。该化合物经过简单的官能团转换便可合成非核苷类逆转录酶抑制剂DPC083。产物的高光学活性及非常温和的反应条件这些优点使该工艺具有很好的工业化前景。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于此范围。
                            实施例1
(+/-)-6-氯代-4-(2-氧代丙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基)
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在1h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到300mg(定量)的化合物2。
1HNMR(300MHz，acetone-d6(氘代丙酮))δ：9.09(br，s，NH)，7.11(br，s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.98(d，1H，J＝9)，3.80(d，1H，J＝18)，3.47(d，1H，J＝18)，2.14(s，3H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6(氘代二甲亚砜))δ：202.3，151.4，137.3，129.6，125.8，125.1(q，J＝286)，124.8，116.3，115.7，60.4(q，J＝28)，43.3，30.8；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.5；
MS(EI)m/e：306(M+，19.4)；
HRMS(高分辨质谱)(MALDI)C12H10ClF3N2O2：计算值307.0456(M+H)+，实测值307.0451。
                            实施例2
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代丙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基，P＝4-甲氧基苄基)
室温下，将370mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在2h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到420mg，(99％)的化合物2a。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.16-7.20(m，4H)，6.84-6.89(m，3H)，6.76(d，1H，J＝9)，5.11(s，2H)，3.77(s，3H)，3.33(d，1H，J＝17)，3.16(d，1H，J＝17)，2.20(s，3H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：202.3，158.2，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.7，125.0(q，J＝287)，118.4，115.9，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，43.8，43.5，30.8；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.4；
MS(EI)m/e：426(M+，5.2)；
HRMS(MALDI)C20H18ClF3N2O3：计算值449.0850(M+Na)+，实测值449.0842。
                            实施例3
(+/-)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基)
Figure A20061002552500131
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丁酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到280mg(85％)的化合物3。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.93(br s，NH)，7.19(br s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.98(d，1H，J＝8)，3.75(d，1H，J＝18.0)，3.48(d，1H，J＝18)，2.52(m，2H)，0.907(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，151.6，137.4，129.6，125.9，125.2(q，J＝287)，124.9，116.5，115.7，60.5(q，J＝28)，42.5，35.9，7.1；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.5；
MS(EI)m/e：320(M+，29.2)；
HRMS(MALDI)C13H12ClF3N2O2：计算值321.0612(M+H)+，实测值321.0605。
                             实施例4
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基，P＝4-甲氧基苄基)
室温下，将370mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丁酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到410mg，(93％)的化合物3a。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.16-7.20(m，4H)，6.84-6.88(m，3H)，6.77(d，1H，J＝10)，5.16(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝16)，3.77(s，3H)，3.32(d，1H，J＝17)，3.10(d，1H，J＝17)，2.49(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7)：
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.6125.1(q，J＝288)，118.5，115.92，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，43.8，42.5，35.8，7.2；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.3；
MS(EI)m/e：440(M+，4.8)；
HRMS(MALDI)C21H20ClF3N2O3：计算值463.1007(M+Na)+，实测值463.0996。
                          实施例5
(+/-)-6-氯代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝环丙基)；
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml环丙基甲基酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在96h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到315mg(95％)的化合物4。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.92(br，s，NH)，7.07(br，s，NH)，7.44(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝6.0，J＝2)，6.99(d，1H，J＝9)，3.88(d，1H，J＝17)，3.62(d，1H，J＝18.0)，2.14(m，1H)，0.76-0.88(m，4H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.1，151.3，137.3，129.5，125.9，125.1(q，J＝286)，124.7，116.3，115.7，60.6(q，J＝28)，43.7，21.2，10.5，10.2；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.2；
MS(EI)m/e：332(M+，28.6)：
HRMS(MALDI)C14H13ClF3N2O2：计算值333.0612(M+H)+，实测值333.0607。
                       实施例6
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝环丙基，P＝4-甲氧基苄基)
Figure A20061002552500151
室温下，将370mg(1mmol)化合物1a溶解于2ml环丙基甲基酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在72h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到412mg，(90％)的化合物4a.
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15-7.21(m，4H)，6.82-6.87(m，2H)，6.75-6.78(m，2H)，5.15(d，1H，J＝17)，5.03(d，1H，J＝17)，3.77(s，3H)，3.47(d，1H，J＝17)，3.30(d，1H，J＝17)，1.96(m，1H)，1.07(m，2H)，0.94(m，2H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，158.9，152.2，137.8，130.1，129.4，128.2，126.7，126.4125.7(q，J＝287)，119.1，116.5，114.6，60.4(q，J＝28)，55.5，44.5，21.9，11.2，10.8；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.2
MS(EI)m/e：452(M+，11.3)；
HRMS(MALDI)C22H20ClF3N2O3：计算值475.1007(M+Na)+，实测值475.0997。
                       实施例7
(+/-)-6-氯代-4-(2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝丙基)；
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml 2-戊酮与8ml无水DMF的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在48h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到310mg(94％)的化合物5。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.99(br，s，NH)，7.07(br，s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.99(d，1H，J＝9)，3.75(d，1H，J＝18.0)，3.48(d，1H，J＝18)，2.49(m，2H)，1.48(m，2H)，0.81(t，3H，J＝8)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.3，151.5，137.3，129.5，125.8，125.2(q，J＝285)，124.9，116.4，115.7，60.5(q，J＝28)，44.6，42.8，16.2，13.4；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.4；
MS(EI)m/e：334(M+，25.6)；
HRMS(MALDI)C14H14ClF3N2O2：计算值335.0769(M+H)+，实测值335.0784。
                            实施例8
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝丙基，P＝4-甲氧基苄基)
Figure A20061002552500162
室温下，将370mg(1mmol)化合物1a溶解于2ml环丙基甲基酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到410mg，(90％)的化合物5a
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.16-7.19(m，4H)，6.83-6.86(m，2H)，6.75-6.78(m，2H)，5.15(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝17)，3.77(s，3H)，3.32(d，1H，J＝17)，3.09(d，1H，J＝17)，2.45(m，2H)，1.58(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.5)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.3，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.7，125.1(q，J＝286)，118.5，115.92，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，44.6，43.8，42.9，16.3，13.5；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.3；
MS(EI)m/e：454(M+，7.4)；
HRMS(MALDI)C22H22ClF3N2O3：计算值455.1344(M+H)+，实测值455.1331。
                             实施例9
(+/-)-6-氯代-4-(4-甲基2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝2-甲基丙基)；
Figure A20061002552500171
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml 4-甲基-2-戊酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在72h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到315mg(91％)的化合物6。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.88(br，s，NH)，6.99(br s，NH)，7.40(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.99(d，1H，J＝9)，3.73(d，1H，J＝18)，3.45(d，1H，J＝18.0)，2.38(m，2H)，2.05(m，1H)，0.83(s，3H)，0.81(s，3H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.1，151.6，137.4，129.5，125.8，125.1(q，J＝287)，124.9，116.3，115.7，60.6(q，J＝28)，51.7，43.2，23.5，22.2，22.2；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.4；
MS(EI)m/e：348(M+，10.5)；
HRMS(MALDI)C15H16ClF3N2O2：计算值349.0925(M+H)+，实测值349.0922。
                          实施例10
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(4-甲基2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝2-甲基丙基，P＝4-甲氧基苄基)
室温下，将370mg(1mmol)化合物1a溶解于2ml 4-甲基-2-戊酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在48h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到400mg，(87％)的化合物6a
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15-7.21(m，4H)，6.95(NH，br s，1H)，6.85(d，2H，J＝9)，6.76(d，1H，J＝8)5.15(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝17.1)，3.77(s，3H)，3.29(d，1H，J＝17)，3.08(d，1H，J＝17)，2.33(d，2H，J＝7)，2.11(m，1H)，0.88(s，3H)，0.83(s，3H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.1，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.6，125.0(q，J＝286)，118.4，115.9，114.0，59.6(q，J＝28)，55.0，51.7，43.8，43.3，23.5，22.3，22.3；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)：δ-81.2；
MS(EI)m/e：468(M+，8.2)；
HRMS(MALDI)C23H24ClF3N2O3：计算值491.1320(M+Na)+，实测值491.1306。
                     实施例11
(+/-)-6-氯代-4-(2-氧代辛基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝己基)；
室温下，将250mg(1mmol)化合物1溶解于2ml 2-辛酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在72h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到345mg(91％)的化合物7
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：9.08(br，s，NH)，7.14(br，s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝8，J＝2)，6.99(d，1H，J＝9)，3.77(d，1H，J＝18)，3.48(d，1H，J＝18.0)，2.51(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.18-1.28(m，6H)，0.85(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.3，151.4，137.3，129.5，125.8，125.2(q，J＝287)，124.8，116.3，115.7，60.5(q，J＝28)，42.8，42.6，31.128.1，22.6，22.0，13.8：
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.5；
MS(EI)m/e：376(M+，20.2)；
HRMS(MALDI)C17H20ClF3N2O2：计算值377.1238(M+H)+，实测值377.1231。
                              实施例12
(+/-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(4-甲基2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝2-甲基丙基，P＝4-甲氧基苄基)
室温下，将370mg(1mmol)化合物1a溶解于2ml 2-辛酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在72h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到437mg，(88％)的化合物7a
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.15-7.19(m，4H)，6.90(NH，br s，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.76(d，1H，J＝9)，5.16(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝17)，3.77(s，3H)，3.30(d，1H，J＝17)，3.10(d，1H，J＝17)，2.45(m，2H)，1.54(m，2H)，1.28(m，6H)，0.87(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.4，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.6125.0(q，J＝286)，118.5，115.9，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，43.8，42.9，42.6，31.1，28.2，22.7，22.0，13.9；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.3；
MS(EI)m/e：496(M+，3.3)；
HRMS(MALDI)C25H28ClF3N2O3：计算值519.1633(M+Na)+，实测值519.1630。
                          实施例13
(+)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基，P＝4-甲氧基苄基)
Figure A20061002552500201
室温下，将370mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丁酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的D-脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到410mg，(93％)的化合物(+)3a.HPLC(ChiralpakAD-H 0.7ml/min的流速，用60％正己烷/40％异丙醇洗脱)确定ee＝59％。将所得化合物经过重结晶提高ee到99.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.16-7.20(m，4H)，6.84-6.88(m，3H)，6.77(d，1H，J＝10)，5.16(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝16)，3.77(s，3H)，3.32(d，1H，J＝17)，3.10(d，1H，J＝17)，2.49(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.6125.1(q，J＝288)，118.5，115.92，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，43.8，42.5，35.8，7.2；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.3；
MS(EI)m/e：440(M+，4.8)；
HRMS(MALDI)C21H20ClF3N2O3：计算值463.1007(M+Na)+，实测值463.0996；
[α]D 20＝14.810(c＝1.17，CHCl3)。
                            实施例14
(-)1-(4-甲氧基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基，P＝4-甲氧基苄基)
Figure A20061002552500211
室温下，将370mg(1mmol)化合物1溶解于2ml丁酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的L脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到410mg，(93％)的化合物(-)3a.HPLC(ChiralpakAD-H 0.7ml/min的流速，用60％正己烷/40％异丙醇洗脱)确定ee＝58％将所得化合物经过重结晶提高ee到99.1％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：16-7.20(m，4H)，6.84-6.88(m，3H)，6.77(d，1H，J＝10)，5.16(d，1H，J＝17)，5.04(d，1H，J＝16)，3.77(s，3H)，3.32(d，1H，J＝17)，3.10(d，1H，J＝17)，2.49(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，158.3，151.6，137.2，129.4，128.7，127.5，126.0，125.6125.1(q，J＝288)，118.5，115.92，114.0，59.5(q，J＝28)，55.0，43.8，42.5，35.8，7.2；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.3；
MS(EI)m/e：440(M+，4.8)；
HRMS(MALDI)C21H20ClF3N2O3：计算值463.1007(M+Na)+，实测值463.0996；
[α]D 20＝-14.880(c＝1.33，CHCl3)。
                           实施例15
按照实施例3所描述的方法制备消旋化合物3后，室温下采用Chiralcel OD柱，以0.7ml/min的流速，用70％正己烷/30％异丙醇洗脱分离。或者按照实施例14，15描述的方法制备手性化合物(+)3a和(-)3a后，用CAN脱去PMB保护基。
(+)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基)
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.93(br s，NH)，7.19(br，s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.98(d，1H，J＝8)，3.75(d，1H，J＝18.0)，3.48(d，1H，J＝18)，2.52(m，2H)，0.907(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，151.6，137.4，129.6，125.9，125.2(q，J＝287)，124.9，116.5，115.7，60.5(q，J＝28)，42.5，35.9，7.1；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.5；
MS(EI)m/e：320(M+，29.2)；
HRMS(MALDI)C13H12ClF3N2O2；计算值321.0612(M+H)+，实测值321.0605；
[α]D 20＝19.320(c＝0.66，Acetone)。
(-)-6-氯代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基)
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.93(br s，NH)，7.19(br s，NH)，7.41(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.98(d，1H，J＝8)，3.75(d，1H，J＝18.0)，3.48(d，1H，J＝18)，2.52(m，2H)，0.907(t，3H，J＝7)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ：204.7，151.6，137.4，129.6，125.9，125.2(q，J＝287)，124.9，116.5，115.7，60.5(q，J＝28)，42.5，35.9，7.1；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.5；
MS(EI)m/e：320(M+，29.2)；
HRMS(MALDI)C13H12ClF3N2O2：计算值321.0612(M+H)+，实测值321.0605；
[α]D 20＝-25.330(c＝1.15，Acetone)。
                              实施例16
(+/-)1-(2，4，6，三甲基苄基)-6-氯代-4-(2-氧代丙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基，P＝2，4，6，三甲基苄基(Tmb))
室温下，将380mg(1mmol)化合物1b溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在12h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到400mg，(95％)的化合物2b。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-7.14(m，3H)，6.82(s，2H)，6.67(d，1H，J＝9)，5.42(d，1H，J＝16)，4.97(d，1H，J＝16)，3.25(d，1H，J＝17)，3.14(d，1H，J＝17)，2.31(s，6H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)；
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ202.2，151.6，137.9，136，1，135.6，130.3，129.7，129.4，126.1，125.6，124.8(q，J＝288)，118.3，115.1，59.6(q，J＝27)，43.8，42.0，30.8，20.3，19.7；
19FNMR(282Hz，CDCl3)δ-80.9；
MS(EI)m/e 438(M+，7.53)；
HRMS(MALDI)C22H22ClF3N2O2：计算值439.1395(M+H)+，实测值439.1413。
                         实施例17
(+/-)1-(乙酰叔丁酯基)-6-氯代-4-(2-氧代丙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基，P＝乙酰叔丁酯基(Boc))
室温下，将348mg(1mmol)化合物1c溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由亮黄色变为无色)，反应在12h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到400mg，(98％)的化合物2c。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.14(m，2H)，6.92(s，1H)3.15(d，1H，J＝17)，3.04(d，1H，J＝17)，2.15(s，3H)，1.65(s，9H)；
19FNMR(282Hz，CDCl3)δ-82.9；
MS(EI)m/e 406(M+，13.5)；
HRMS(MALDI)C17H18ClF3N2O4：计算值407.7840(M+H)+，实测值407.7838。
                            实施例18
(+/-)-6-氟代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝环丙基)；
Figure A20061002552500242
室温下，将232mg(1mmol)化合物1d溶解于2ml环丙基甲基酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在96h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到301mg(94％)的化合物4d。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.82(br，s，NH)，7.01(br，s，NH)，7.44(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝6.0，J＝2)，6.99(d，1H，J＝9)，3.81(d，1H，J＝17)，3.52(d，1H，J＝18.0)，2.14(m，1H)，0.72-0.81(m，4H)；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.7；-121.1
MS(EI)m/e：316(M+，18.1)：
HRMS(MALDI)C14H12F4N2O2：计算值317.0835(M+H)+，实测值317.0833。
                            实施例19
(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-氧代丁基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝乙基)
Figure A20061002552500251
室温下，将250mg(1mmol)化合物1e溶解于2ml丁酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在24h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到280mg(85％)的化合物3e。
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：9.03(br s，NH)，7.45-7.31(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8)，3.85(d，1H，J＝18.0)，3.58(d，1H，J＝18)，2.57(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7)；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-82.5(d，3F，J＝13)；-135.1；-148.1
MS(EI)m/e：322(M+，21.2)；
HRMS(MALDI)C13H11F5N2O2：计算值323.0774(M+H)+，实测值323.0771。
                        实施例20
(+/-)-5-氯代-4-(2-氧代丙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝甲基)
Figure A20061002552500261
室温下，将250mg(1mmol)化合物1f溶解于2ml丙酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在1h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到300mg(定量)的化合物2f
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：9.01(br，s，NH)，7.01(br，s，NH)，7.51(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.98(d，1H，J＝9)，3.80(d，1H，J＝18)，3.57(d，1H，J＝18)，2.11(s，3H)；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.7；
MS(EI)m/e：306(M+，19.4)；
HRMS(MALDI)C12H10ClF3N2O2：计算值307.0456(M+H)+，实测值307.0453。
                        实施例21
(+/-)-6-甲氧代-4-(2-氧代戊基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R2＝丙基)；
室温下，将244mg(1mmol)化合物1g溶解于2ml 2-戊酮与8ml无水DMSO的混合溶液中，加入23mg(0.2mmol)的消旋脯氨酸。可用TLC(石油醚∶乙酸乙酯1∶1)跟踪反应，也可以根据反应体系的颜色判断(由黄色变为无色)，反应在48h内进行完全。加入10ml水，10ml*3的乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到310mg(94％)的化合物5g.
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ：8.71(br，s，NH)，7.27(br，s，NH)，7.00-6.91(m，2H)，6.81(d，1H，J＝9)，3.81(s，3H)，3.75(d，1H，J＝18.0)，3.48(d，1H，J＝18)，2.49(m，2H)，1.48(m，2H)，0.87(t，3H，J＝8)；
19FNMR(282Hz，DMSO-d6)δ：-81.7；
MS(EI)m/e：330(M+，4.6)；
HRMS(MALDI)C15H17F3N2O3：计算值331.1224(M+H)+，实测值331.1214。
                            实施例22
变更催化剂，并且酮亚胺和催化剂的摩尔比1∶0.3，催化剂与二元酸的摩尔比为1∶0.55，采用不同的催化剂时的反应结果如下：
                                  产率％    ee％    时间                                                产率％    ee％    时间
                     定量      30      2h                                      37        46      3d
Figure A20061002552500283
                   定量      10      12h       
Figure A20061002552500284
                            47        50      3d
Figure A20061002552500285
                      65        55      3d                                   80        Nd      24h
                   35        55      5d        
Figure A20061002552500288
                  ＜15      13      4d
                   64        55      24h             83        50      48h
Figure A200610025525002811
              80        7       48h       
Figure A200610025525002812
               82        21      24h
Figure A200610025525002813
                     98        25      48h       
Figure A200610025525002814
          50        43      24h
Figure A200610025525002815
  25        49      48h       
Figure A200610025525002816
             95        54      48h
实施例23
催化剂
Figure A200610025525002817
推荐为 合成如下结构关键中间体化合物的工艺：
Figure A20061002552500291
化合物(S)-4b(S)-1-(2.4.6.三甲基苄基)-6-氯代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氯-2(1H)-喹唑啉酮
[a]D 20＝+3.40°(c＝0.56CHCl3)＞99.9％ee；
氩气保护下，230mg(0.64mmol)L-DBT溶解于40ml无水DMSO中，加入193ul(1.18mmol，30％eq)二胺化合物18，反应体系在室温下搅拌约15分钟，然后加入10ml环丙基甲基酮，1.5g(3.95mmol)酮亚胺化合物，反应在室温(21-24℃)下搅拌96h，直到底物酮亚胺完全消失后(可以用TLC，或者F19NMR跟踪反应)，结束反应，然后加入140ml水，70ml×5乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。快速柱层析(CH2Cl2∶EtOAc＝20∶1或石油醚/乙酸乙酯，3∶1)，得化合物1.75g(Yield：95％)。白色固体。，ee＝75％Chiralcel AD-H柱，异丙醇/正己烷＝4/6，0.7mL/min，254nm tr 7.39(S)，19.62(R)；
1.75g(ee＝75％)化合物加热溶解于乙醇中，然后在常压下缓慢蒸去乙醇，(约30min)，直到余下约15ml乙醇时停止加热，溶液在室温下放置过夜，然后在-20℃(家用冰箱上层)下放置2h，快速过滤，不洗涤！母液浓缩，得白色固体1.18g(Yield：67.4％).ee＞99.9％.；沉淀(RS dimmer ee＜4％)470mg。
IR(neat)：3211，3100，2959，1708，1677，1605，1587，1432，1254，1163，805.
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(s，1H)，7.09-7.14(m，2H)，6.81(s，2H)，6.65(d，1H，J＝9)，5.46(d，1H，J＝16)，4.91(d，1H，J＝16)，3.40(d，1H，J＝17)，3.29(d，1H，J＝17)，2.31(s，6H)，2.23(s，3H)，1.91(m，1H)，0.97-1.01(m，2H)，0.85-0.90(m，2H)，
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ204.0，151.5，137.8，136.0，135.6，130.3，129.7，129.4，126.2，125.5，124.8(q，J＝286)，118.2，115.0，59.9(q，J＝28)，44.3，41.9，21.2，20.3，19.6，10.5，10.3
19FNMR(282Hz，CDCl3)δ-80.9
MS(EI)m/e 464(M+，9.1)
HRMS(MALDI)C23H24ClF3N2O2calcd for 487.1371(M+Na)+，found 487.1386
Figure A20061002552500301
化合物(S)-4α(S)-1-(2.4.6.三甲基苄基)-6-氯代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮
[a]D 20＝-16.2°(c＝0.75，Acetone)99.3％ee
氩气保护下，297mg(0.81mmol)L-DBT溶解于40ml无水DMS0中，加入264ul(1.62mmol 30％eq)二胺化合物18，反应体系在室温下搅拌约15分钟，然后加入10ml环丙基甲基酮，2g(5.4mmol)酮亚胺化合物，反应在室温(19～22℃)下搅拌72h，直到底物酮亚胺完全消失后(可以用TLC，或者F19NMR跟踪反应)，结束反应，然后加入140ml水，70ml×5乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。快速柱层析(CH2Cl2∶EtOAc＝20∶1或石油醚/乙酸乙酯，3∶1)，得化合物2.3g(Yield：93.6％)，白色固体。，ee＝57％[Chiralcel AD-H柱，异丙醇/正己烷＝4/6，0.7mL/min，254nm tr 10.70(S，major)，16.61(R minor)；]
2.3g(ee＝57％)化合物加热溶解于乙醇中，然后在常压下缓慢蒸去乙醇，(约30min)，直到余下约15ml乙醇时停止加热，溶液在室温下放置过夜，然后在-20℃(家用冰箱上层)下放置2h，快速过滤，不洗涤！母液浓缩，得白色固体1.21g(产率53％)，ee＝99.3％，沉淀(RS dimmer ee＜4％)1.05g。
                          实施例24
本发明提供的关键中间体化合物可进一步应用DPC 083的合成，合成方法为：
反应条件以及产率：
(a)P＝2，4，6三甲基苄基    方法A：三氟醋酸，苯甲醚，70℃，20min，定量；P＝对甲氧基苄基    方法B：5当量硝酸铈氨、，乙腈，水，室温，15min，83％
(b)4～5eq KBH4，甲醇，室温，24小时，98％；[物为一对非对映异构体(2∶1)不经分离直接进行下一步反应]
(c)HMPA(与反应物质量比1∶10)，230℃，7～10min，70％
(d)2eq PhSH，2eqAIBN，苯，回流48h，定量。
Figure A20061002552500312
化合物(S)-4(S)-6-氯代-4-(2-环丙基-2氧代乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮
[a]D 20＝+5.3°(c＝0.48，Acetone)99.9％ee
方法A：
100mg(S)4b(＞99.9％ee)溶解在2ml三氟醋酸中，加入1ml苯甲醚，反应加热到70℃，反应用TLC跟踪，直到底物消失，约10min反应完全，体系冷却至室温后加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(5mL×5)。有机相用1N NaOH洗至中性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，2∶1)，得白色固体71mg(Yield：定量)，ee＞99.9％
Chiralcel AD-H柱，异丙醇/正己烷＝1/9，0.5mL/min，254nm tr43.35(S)，45.54(R)；
方法B：
1.13g(S)4a(2.5mmol)(ee＝99.3％)溶解在10ml乙腈和水的混合溶剂中(CH3CN∶H2O＝10∶1)，一次性加入硝酸铈铵固体(6.9g 12.6mmol，5eq)，反应在室温下搅拌，TLC跟踪反应，约十五分钟后，反应完毕，反应体系直接上短硅胶柱，用乙酸乙酯淋洗，淋洗液浓缩后，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，3∶1)，得淡黄色固体690mg(产率：83％)，ee＞99％。
Figure A20061002552500321
6-氯代-4-(2-环丙基-2-羟基乙基)-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮
底物(S)4溶解于无水甲醇中(100mg/5ml)，加入大于2eq的KBH4(一次性加入)，反应在室温下过夜，TLC跟踪，原料消失后，旋去溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。快速柱层析(石油醚∶EtOAc＝2∶1)，得化合物A和B(非对映异构体，比例约2∶1，极性小的为A)，白色固体。产率为定量。
IR(neat)：3232，3090，2929，1695，1605，1442，1251，1169，827.
化合物A：
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ8.98(br，s，NH)，7.31(br，s，NH)，7.48(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝9，J＝2)，6.95(d，1H，J＝9)，4.03(m，1H)，3.34(m，1H)，2.55(d，2H，J＝6)，1.00(m，1H)，0.23-0.49(m，4H)，
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ151.6，137.3，129.6，127.6，125.7(q，J＝286)，124.4，116.1，115.7，69.9，61.8(q，J＝27)，38.2，18.19，2.9，2.4
19FNMR(282Hz，acetone-d6)δ-76.2
MS(EI)m/e 334(M+，17.6)
HRMS(MALDI)C14H15ClF3N2O2计算值335.07687(M+H)+，实测值335.07777元素分析计算值C14H14ClF3N2O2：C，50.30；H，4.19；N，8.38.Found：C，50.22；H，4.36N，8.28
化合物B：
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ8.98(br s，NH)，6.68(br，s，NH)，7.42(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝9，J＝2)，7.01(d，1H，J＝9)，3.93(d，1H，J＝6)，3.09(m，1H)，2.69(dd，1H，J＝3，J＝15)，2.14(dd，1H，J＝8，J＝15)，0.88-0.93(m，1H)，0.03-0.40(m，4H)
19FNMR(282Hz，acetone-d6)δ-77.7
MS(EI)m/e 334(M+，19.9)
HRMS(MALDI)C14H15ClF3N2O2计算值335.07687(M+H)+，found 335.0779
氩气保护下，480mg底物(A+B)溶解于5ml无水HMPA(100mg/1ml)，油浴先升温至220℃-230℃稳定后，再将反应管置于油浴中加热，可以看见溶液微沸，有雾气在液面生成，约7-10min，反应进行完全，立即将反应管移出油浴，降至室温，(也可立即小心将反应体系倾倒入5-10倍体积的水中)。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后快速柱层析(石油醚∶EtOAc＝4∶1)，得化合物，产率71％。(顺反异构体，比例约1∶2.1)，白色固体
Figure A20061002552500341
DPC083(＞99.9％ee，remained 3.5％Z-(S)isomer)
[a]D 20＝-22.5°(c＝0.40，CH3OH)
IR(neat)：3221，3093，2931，1687，1602，1501，1432，1393，1253，1170，822.
1HNMR(300MHz，acetone-d6)δ8.99(br，s，NH)，7.43(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝9，J＝2)，7.01(d，1H，J＝8.4)，6.93(br，s，NH)，6.28(d，1H，J＝15)，5.62(dd，1H，J＝15，J＝9)，1.58-1.69(m，1H)，0.73-0.85(m，2H)，0.43-0.55(m，2H)
13CNMR(75MHz，acetone-d6)δ153.3，141.7，136.9，130.7，128.3，126.9，126.2(q，J＝286)，122.1，119.1，116.9，63.7(q，J＝28.7)，14.4，7.2
19FNMR(282Hz，acetone-d6)δ-81.7
MS(EI)m/e 316(M+，7.5)
HRMS(MALDI)C14H13ClF3N2O(M+H)+计算值317.0663，实测值317.0668。

Claims (9)

1，一类4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮类化合物，其具有
如下结构式：
其中，R1选自卤素或C1-4烷氧基；R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基；P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或4；所述的保护基是对甲氧基苄基、2，4，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基。
2，如权利要求1所述的化合物，其特征是具有如下结构式的化合物：
其中，R2、P或n如权利要求1所述。
3，如权利要求2所述的化合物，其特征是具有如下结构式的化合物：
Figure A2006100255250002C3
其中，P如权利要求1所述。
4，如权利要求3所述的化合物，其特征是具有如下结构式的化合物：
或
Figure A2006100255250003C2
5，如权利要求1中所述的方法，其特征是包括如下步骤：
在-40℃-+80℃的温度范围内，在非质子传递有机溶剂中，用结构式为的酮亚胺与结构式为
Figure A2006100255250003C4
的酮化合物在一种不包含金属的催化体系的作用下和存在和不存在二元酸时反应1～100小时得到结构式为
Figure A2006100255250003C5
的化合物，上述的酮亚胺、酮化合物、催化剂和二元酸的摩尔比为1∶1～100∶∶0.05～30∶O～30；
所述的催化体系是包含如下所示的一类化合物或该化合物任意不含金属的盐的形式的催化剂：
Figure A2006100255250003C6
脯氨酸、L-脯氨酸或D-脯氨酸；
所述的非质子传递有机溶剂是二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、二氧六环或1，2-二氯乙烷；
其中：R1选自卤素或C1-4烷氧基；R2选自C1-10烷基或C3-7环烷基：P选自H、或保护基；n选自0、1、2、3或4；所述的保护基是4-甲氧基苄基、2，4，6，三甲基苄基或乙酰叔丁酯基；R3选自H、C1-4的烷基、COOH、OH、C2-10的醚基、四氮唑基
Figure A2006100255250003C7
CH2NC4H8
Figure A2006100255250003C8
CH2NC4H8H+Cl-
Figure A2006100255250004C1
R4或R5＝H；或者R4和R5为苯基或CH2CH2CH2NC6H4
Figure A2006100255250004C2
6，如权利要求7所述方法，其特征是所述的催化剂采用
Figure A2006100255250004C3
时，所述的酮亚胺、酮化合物、催化剂和二元酸的摩尔比为1∶1～100∶0.05～30∶0.025～30；反应温度是0℃-40℃。
7，如权利要求7所述方法，其特征是所述的催化剂采用至少含有一个手性中心的
Figure A2006100255250004C4
L-脯氨酸或D-脯氨酸作为催化剂时，反应产物是具有手性的化合物
Figure A2006100255250004C5
或
8，如权利要求7所述方法，其特征是用于合成如下结构手性化合物：
其中R2，P如前所述。
9，一种如权利要求1所述的4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮类化合物的应用，其特征是用于合成如下结构手性化合物：
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