CN1960965A - 氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法(向山醇醛反应)，其中R1是C1－4烷基、C3－6环烷基－C1－4烷基或芳基－C1－4烷基；R2是C1－4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R3是C1－4烷基或烯丙基；R4是C1－4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；R4′是苄基或取代的苄基；或者R1和R4一起形成(CH2) 3－基团。

Description

氨基-烷氧基-庚酸烷基酯的合成
本发明涉及一种用于制备式I化合物的方法(向山醇醛反应)，
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基。
向山醇醛反应在本领域中是已知的。已知二烷基缩醛通过向山醇醛反应被甲硅烷基烯醇醚或甲硅烷基烯酮缩醛取代，得到β-烷氧基酮或者酯(K.Saigo，M.Osaki，T.Mukaiyama，Chem.Lett.1976，769-770；T.Mukaiyama，M.Murakami，Synthesis 1987，1043-1054；S.Kano，T.Yokomatsu，H.Iwasawa，S.Shibuya，Chem.Lett.1987，1531-1534；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thornten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Tetrahedron Lett.2001，42，2865-2868；M.A.Graham，A.H.Wadsworth，M.Thomten-Pett，B.Carrozzini，G.L.Cascarano，C.M.Rayner，Org.Biomol.Chem.2003，1，834-849)。
迄今还没有关于式II化合物的向山醇醛反应的描述。令人惊讶的是，已经发现N-苄基-保护的二烷基缩醛衍生物以高度非对映异构体选择性进行所需的醇醛反应。用于制备式I化合物的方法，
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
包括式II化合物
其中R1、R3、R4和R4′如上定义；
与式III的化合物，
其中R2如上定义；
R5是三烷基甲硅烷基；
在路易斯酸和有机溶剂存在下的反应。
此处使用的术语″C1-4烷基″表示含有1至4个碳原子的直链或支链烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(R或S异构体)、异丁基或叔丁基。优选R1中的C1-4烷基是甲基、乙基、异丙基或仲丁基(R或S异构体)；最优选表示如实施例1-12中所述的(S)-仲丁基。
R2中的C1-4烷基优选是甲基、乙基或叔丁基，最优选表示叔丁基。
R3中的C1-4烷基优选是甲基或乙基，最优选表示甲基。
R4中的C1-4烷基优选是甲基或乙基，最优选表示甲基。
此处使用的术语″C3-6环烷基-C1-4烷基″表示连接到如上定义的C1-4烷基上的C3-6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。优选此处使用的术语″C3-6环烷基-C1-4烷基″表示环己基甲基。
此处使用的术语″芳基-C1-4烷基″表示连接到如上定义的C1-4烷基上的如下定义的芳基。优选此处使用的术语″芳基-C1-4烷基″表示苄基。
此处使用的术语″芳基″表示任选取代的苯基和萘基，两者均任选苯并-稠合于任选取代的饱和、部分不饱和或芳族单环、双环或三环杂环或碳环，例如苯并-稠合于环己基或环戊基。优选此处使用的术语″芳基″表示苯基。
此处用于取代基R2、R4和R4′的术语″取代的苄基″表示接在苄基上的以下取代基：2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亚甲基-二氧基。
此处使用的术语″三烷基甲硅烷基″表示Si(C1-6烷基)3，其中C1-6烷基表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。优选术语″三烷基甲硅烷基″表示以下基团：二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基，最优选表示二甲基-叔丁基-甲硅烷基。
此处使用的术语″路易斯酸″表示BF3、TMSOTf、TiCl4或相应的溶剂配合物，如BF3·OEt2或BF3·DMF，优选BF3·DMF。
用于式I化合物的合成的术语″有机溶剂″表示这样的溶剂，如二氯甲烷、MeCN、THF、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、CHCl3、甲苯或二氯乙烷。最优选将二氯甲烷用作有机溶剂。
用于式II化合物的合成(式IV和V化合物的反应)的术语″有机溶剂″表示醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。在优选实施方案中，所用的醇取决于取代基R3。例如，如果R3是甲基，则溶剂是甲醇。
用于式II化合物的合成(式VI化合物和苯甲醛的反应)的术语″有机溶剂″表示氯化溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。最优选将二氯甲烷用作有机溶剂。
此处使用的术语″酸″表示HCl、HBr、H2SO4、CF3SO3H或对甲苯磺酸。最优选术语″酸″表示H2SO4或HCl。
此处使用的术语″无机酸″是指HCl、HBr、H2SO4或CF3SO3H，优选HCl或H2SO4。
此处使用的术语″还原剂″表示NaHB(OAc)3或NaBH4。最优选术语″还原剂″表示NaHB(OAc)3。
此处使用的术语″碱″表示典型的含N有机碱，如Me3N、Et3N或吡啶。最优选术语″碱″表示Et3N。
式I化合物的合成是在-40℃至70℃的温度范围，优选在-20℃至30℃的温度范围，最优选在-10℃至10℃的温度范围进行的。
在本发明的优选实施方案中，用于制备式II化合物的方法包括式IV化合物
Figure A20058001749100121
其中R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
与式V化合物
HC(OR3)3             V
其中R3是C1-4烷基或烯丙基；
在有机溶剂和酸存在下的反应；
或者式VI化合物
Figure A20058001749100131
其中R1和R3如上定义；
在苯甲醛或取代的苯甲醛、还原剂、碱和有机溶剂存在下的反应。
在优选实施方案中使用苯甲醛。
此处用于式IV化合物的合成(由式VI化合物)的术语″取代的苯甲醛″表示接在取代苯甲醛的苯基上的以下取代基：2，4，6-三甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、2-硝基、4-硝基、2，4-二硝基、4-溴、4-苯基和3，4-亚甲基-二氧基。
取代的苯甲醛既可商购，也可以备选地根据由有机化学教科书已知的方法合成(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)。
在本发明更优选的实施方案中，所述方法是这样实施的，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基；
R2是甲基、乙基或叔丁基；
R3是甲基或乙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；
R4′是苄基；
R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基；路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述方法是这样实施的，其中
R1是(S)-仲丁基；
R2是叔丁基；
R3是甲基；
R4是甲基；
R4′是苄基；
R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基；
路易斯酸是BF3·DMF。
式I化合物是新化合物，因此组成本发明的一部分。优选的是式I化合物
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团。
还优选的是式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环己基甲基和苄基；
R2是甲基、乙基或叔丁基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；
R4′是苄基。
本发明更优选的实施方案是式I化合物，其中
R1是(S)-仲丁基；
R2是叔丁基；
R3是甲基；
R4是甲基；
R4′是苄基。
式II化合物是新化合物，因此组成本发明的一部分。优选的是这样的式II化合物
Figure A20058001749100151
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
本发明更优选的实施方案是这样的式II化合物，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基；
R3是甲基或乙基；
R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；并且
R4′是苄基。
本发明进一步优选的实施方案是这样的式II化合物，其中
R1是(S)-仲丁基；
R3是甲基；
R4是甲基；并且
R4′是苄基。
式IV化合物是新化合物，因此组成本发明的一部分。优选的是这样的式IV化合物
Figure A20058001749100152
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
本发明更优选的实施方案是这样的式IV化合物，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基；
R4是甲基、乙基、烯丙基或苄基；并且
R4′是苄基。
本发明进一步优选的实施方案是这样的式IV化合物，其中
R1是(S)-仲丁基；
R4是甲基；并且
R4′是苄基。
式IV化合物的通用合成方法，其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团：
其中R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式a的原料化合物既可商购，也可以根据技术人员熟知的方法合成，例如在有机化学教科书(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)中公开的方法。
式VI化合物的通用合成方法，其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R3是C1-4烷基或烯丙基：
其中R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基的式d的原料化合物既可商购，也可以根据技术人员熟知的方法合成，例如在有机化学教科书(例如，J.March(1992)，″Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure″，第四版，John Wiley & Sons)中公开的方法。
将式e化合物与其中R3是C1-4烷基或烯丙基的式V化合物反应，得到式f化合物(参见实验部分；实施例3)。
式I化合物是制备可用于化学、农业和制药行业中的产物的重要砌块。特别是它们可用于制备抗癌物，例如在G.R.Pettit，″The Dolastatins″，Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds，Springer，Vienna1997，Vol.70，1-79，或者在WO 03/008378中所述的Dolastatin 10或其衍生物。
因此，本发明的另一实施方案是如上所述的方法，其中将式I化合物进一步反应以得到式A化合物，
其中
a)将式I中R4′的苄基或取代的苄基在盐酸、氢和钯催化剂存在下解离，得到式I-A化合物
b)将所述式I-A化合物进一步与N-保护的缬氨酸衍生物反应，在N-去保护后，得到式B化合物，
Figure A20058001749100183
c)将所述式B化合物进一步与式C化合物反应
得到式D化合物
Figure A20058001749100191
d)将式D化合物进一步与式E化合物反应
得到式A化合物；并且
R1、R2、R3和R4如此前所定义；
R7、R8、R9和R10彼此独立地表示烷基；并且
R11是含有(C1-C4)-亚烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任选被一个、两个或三个选自以下基团的取代基所取代：卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷基羰基氨基、1，3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、1，4-二氧杂环戊烯基、氨基和苄基。
在根据本发明的优选实施方案中，上述方法步骤b)中的N-保护的缬氨酸衍生物是式F化合物，
Figure A20058001749100193
N-保护的氨基酸，例如上述的缬氨酸和/或其衍生物的去保护反应是本领域技术人员熟知的。根据本发明，所述的根据上述方法步骤b)的N-保护的缬氨酸衍生物的去保护优选通过氢解进行。
本发明的另一实施方案是上述的方法，其中
R1是仲丁基；
R2是叔丁基；
R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；并且
R11是2-(3-羟基苯基)乙基-甲基氨基。
本发明的再一实施方案是用于制造式A-1化合物的上述方法，
本发明的又一实施方案是本发明方法在制造如上所述的式A化合物中的应用。
本发明还有的另一实施方案是本发明方法在制造如上所述的式A-1化合物中的应用。
在以下实施例中所用缩写具有如下含义。
NMR    核磁共振波谱
IR     红外光谱
HV     高真空
min    分钟
h      小时
RT     室温
Me     甲基
Et     乙基
实施例1
(1S，2S)-(1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯
Figure A20058001749100202
将39.3g Boc-MeIle-OH(0.160mol；Synthetech)溶解在160ml THF中并且冷却到0℃。在0℃下加入240ml 1M BH3-THF(0.24mol；Fluka)，历时1h，将澄清无色的反应混合物温热并且在RT搅拌1h。将反应混合物再次冷却到0℃，于0-5℃小心加入100ml去离子水，历时0.5h，并且在温热至RT后，继续搅拌1h。向无色溶液中一次性加入250ml 10％Na2CO3，并且在搅拌1h后，用1000ml和500ml乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂后，得到36.9g(99.7％)产物，为无色油状物。
实施例2(1S，2S)-(1-甲酰基-2-甲基-丁基)-甲基-氧基甲酸叔丁酯
向37.0g Boc-N-甲基-异亮氨醇(160mmol)的160ml二氯甲烷溶液中加入5.4g NaHCO3(64mmol)和1.9g KBr(16mmol)在160ml去离子水中的溶液。将反应混合物冷却到0℃，并且在加入125mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(oxyl)(TEMPO，0.8mmol)之后，在0-5℃于搅拌下2.5h内加入122.6g10.2％次氯酸钠水溶液(176mmol Cl2)。再搅拌30min后，通过加入约1ml的38％亚硫酸氢钠水溶液并且将反应混合物温热到20℃破坏过量的NaOCl。将水层用160ml二氯甲烷萃取，有机层用10％盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到35.7g(97.2％)粗产物，为浅橙色油状物。
实施例3
(1S，2S)-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺盐酸盐
Figure A20058001749100212
将35.6g粗乙醛(160mmol)溶解于200ml甲醇并且冷却到～15℃。一次性加入111ml的2.8M HCl-MeOH(0.31mol HCl)，将微黄色溶液在RT搅拌2h。然后加入155ml原甲酸三甲酯(1.42mol；Fluka)，将反应混合物在RT搅拌过夜(18h)。通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂和过量的原酸酯，并且在～70℃将得到的米黄色结晶残余物(33.7g)溶解在约310ml乙酸异丙酯中。在冷却到RT并且于0℃结晶17h后，将晶体悬浮液过滤并干燥(50℃/10mbar/16h)，得到29.6g产物，为白色针状物，mp.127-128℃。
1H-NMR：
Figure A20058001749100221
实施例4
(1S，2S)-苄基-(1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺
向31.76g上述盐酸盐(150mmol)的600ml二氯甲烷溶液中加入15.94g三乙胺(157.5mmol)和17.51g苯甲醛(165mmol)，并将澄清的浅橙色溶液在RT搅拌1h。在冰冷却下加入40.16g三乙酰氧基硼氢化钠(180mmol；Aldrich)，将白色悬浮液在RT搅拌24h。反应混合物用600ml 10％Na2CO3洗涤，并用300ml 10％盐水洗涤两次。所有三份水层依次用300ml二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且通过旋转蒸发(45℃/≥10mbar)除去溶剂，得到41.3g橙色油状残余物。经真空蒸馏纯化，得到38.4g(96.5％)产物，为无色油状物，b.p.85-87℃/0.05mbar。1H-NMR：
Figure A20058001749100231
实施例5
N-苄基-L-异亮氨酸(Bn-Ile-OH)
在搅拌下将65.6g L-异亮氨酸(500mmol；Senn Chemicals)分批加入250ml 2N NaOH(500mmol)中。在氨基酸完全溶解后，一次性加入53.1g苯甲醛(500mmol)，并且在RT继续搅拌0.5h。然后在搅拌下于5-15℃将5.7g硼氢化钠(150mmol)分5次加入，在RT继续搅拌3.5h。将反应混合物用250ml去离子水稀释，并且用250ml乙醚萃取两次。然后在剧烈搅拌下用约400ml的2N HCl将澄清水层(pH～14)缓慢中和至pH＝7，并且将白色粘稠悬浮液在RT搅拌0.5h。在过滤并且用去离子水(2×250ml)洗涤后，将滤饼干燥(70h和70℃/10mbar/20h)，得到103.2g(93.2％)产物，为白色粉末。
实施例6
N-苄基-N-甲基-L-异亮氨酸(Bn-MeIle-OH)
Figure A20058001749100241
向110.7g上述N-苄基-异亮氨酸(0.50mol)中加入69.0g甲酸(1.50mol)和49.4g的36.5％甲醛水溶液(0.60mol)，并且将澄清的无色反应混合物在搅拌下加热至～90℃2h。通过旋转蒸发(60℃/25mbar)浓缩反应混合物，残余物在搅拌下用250ml丙酮研磨(～15min)。在溶剂蒸发后，用总量为500ml的丙酮重复研磨两次。蒸发溶剂(50℃/10mbar)，得到129.9g白色结晶残余物。将该残余物用200ml丙酮在RT搅拌1h并且在-20℃搅拌3h。将晶体悬浮物过滤，用冷丙酮洗涤并且干燥(16h/50℃/10mbar)，得到103.9g(88.3％)产物，为白色结晶粉末。
实施例7
N-苄基-N-甲基-L-异亮氨醇
于0-10℃向22.8g氢化铝锂(0.60mol)在600ml四氢呋喃的灰色悬浮液中分6次加入94.1g N-苄基-N-甲基-L-异亮氨酸(0.40mol)，历时20min。除去冰-甲醇浴，将反应混合物加热并回流1.5h。将反应混合物再次冷却到0℃，用450ml乙醚稀释，然后缓慢加入23ml去离子水进行水解。在0℃加入23ml 15％NaOH水溶液后，形成稠的灰色悬浮液。在0.5h内加入70ml去离子水，悬浮液的颜色从灰色变为白色。继续在0℃搅拌15min并且在RT搅拌0.5h。滤出白色沉淀物，用270ml乙醚洗涤并且蒸发滤液(35℃/＞10mbar)，得到85.1g(96.1％)产物，为无色油状物。
实施例8
(2S，3S)-2-(苄基-甲基-氨基)-3-甲基-戊醛
在-70℃向搅拌的36ml草酰氯(0.42mol；Fluka)的1100ml二氯甲烷溶液中加入44ml二甲亚砜(0.62mol)在800ml二氯甲烷中的溶液，历时0.5h。在-70℃搅拌15min后，于-70℃加入77.5gN-苄基-N-甲基-异亮氨醇(0.35mol)的700ml二氯甲烷溶液，历时～0.5h，并且继续搅拌15min。在于-65℃加入234ml三乙胺(1.68mol)后，继续搅拌5min，并且将白色悬浮液在-50℃搅拌1h。除去干冰浴，在搅拌下滴加3000ml去离子水，同时将反应混合物温热到RT。用2000ml 10％盐水洗涤有机层两次，并且干燥有机层(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到76.9g(100.2％)黄色油状产物，该产物不经纯化在下一步中使用。
实施例9
苄基-((1S，2S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丁基)-甲基-胺
Figure A20058001749100252
在冷却下，向溶解在350ml甲醇中的76.9g上述醛(0.35mol)中滴加70ml浓H2SO4(～1.30mol)。在搅拌0.5h后，一次加入350ml原甲酸三甲酯(3.20mol；Fluka)，在RT继续搅拌3h。将反应混合物用2000ml乙酸乙酯稀释，并且用2000ml 10％Na2CO3和2000ml 10％盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并且进行旋转蒸发(45℃/≥10mbar)，得到91.9g黄色油状物。经真空蒸馏纯化，得到86.0g(92.6％)产物，为浅黄色油状物，b.p.106℃/0.1mbar。1H-NMR：
实施例10
(1-叔丁氧基-乙烯基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure A20058001749100262
在0℃向搅拌的58.2g二异丙胺(575mmol)的500ml四氢呋喃溶液中加入344ml 1.6M BuLi的己烷溶液(550mmol)，历时20min。在搅拌15min后，将溶液冷却到-70℃，在15min内于-70℃加入58.1g乙酸叔丁酯(500mmol；Fluka)，并且继续搅拌15min。在加入75ml HMPA(Fluka)后，在-70℃于15min内加入81.6g叔丁基二甲基氯硅烷(525mmol；Fluka)的100ml四氢呋喃溶液，并且将反应混合物在～1h内温热到RT。通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)浓缩反应混合物，将蜜-油状残余物在1000ml己烷和1000ml去离子水之间分配。有机层用10％盐水(2×500ml)洗涤并且干燥(Na2SO4)，在通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂后，得到116.1g亮黄色油状物。经真空蒸馏纯化，得到106.0g(92.0％)产物，为无色油状物，b.p.53-54℃/2.0mbar。1H-NMR：
实施例11
(3R，4S，5S)-4-(苄基-甲基-氧基)-3-甲氢基-5-甲基-庚酸叔丁酯(Bn-Dil-OtBu)
在0℃下向搅拌的上述13.27g二甲基乙缩醛(50mmol)和上述17.28gTBS-甲硅烷基烯酮乙缩醛(75mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入8.04gN，N-二甲基甲酰胺和14.19g三氟化硼乙醚合物(100mmol＝12.56ml；Fluka)的50ml二氯甲烷溶液，历时15min。在0℃搅拌24h后，用250ml 10％Na2CO3和10％盐水(2×125ml)洗涤反应混合物。干燥有机层(Na2SO4)并且通过旋转蒸发除去溶剂(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到17.5g(100.1％)粗产物，为黄色油状物。该油状物不经纯化在下一步中使用。OD[α]D＝-18.0°(CHCl3；c＝1)。1H-NMR：
实施例12
(3R，4S，5S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-庚酸叔丁酯盐酸盐(H-Dil-OtBu.HCl)
Figure A20058001749100282
向搅拌的17.5g上述的酯(50mmol)在250ml乙醇中的溶液中加入0.87g Pd-C 10％(Degussa)和4.59ml 37％HCl(55mmol)。将该黑色悬浮液在剧烈搅拌下于RT氢化18h。用Ar灌注烧瓶并且过滤黑色悬浮液。在通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂后，在～80℃将白色结晶残余物(14.54g)溶解在350ml乙酸乙酯中。在冷却到RT并且在0℃于搅拌下结晶17h后，过滤晶体悬浮液，用-20℃的冷乙酸乙酯洗涤并且干燥(50℃/10mbar/16h)，得到12.87g(两步总计87.0％)白色结晶产物，m.p.153-154℃(分解)。OD[α]D＝+6.71(CHCl3；c＝1)。游离碱的MS([M+1]+)。1H-NMR：
实施例13
((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001749100292
将20.0g Boc-MeVal-OH(86.5mmol；Fluka)溶解在80ml THF中并且冷却到0℃。在0℃于1h内加入130ml 1M BH3-THF(0.13mol；Fluka)，将澄清的无色反应混合物温热并且在RT搅拌1h。将反应混合物再次冷却到0℃，在0-5℃于0.5h内小心加入75ml去离子水，并且在温热到RT后继续搅拌1h。向该无色溶液中一次性加入150ml 10％Na2CO3，并且在搅拌1h后用600ml和300ml乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到17.4g(94％)产物，为无色油状物。1H-NMR：
实施例14
((S)-1-甲酰基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001749100302
向10.5g Boc-N-甲基-缬氨醇(48.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入1.63g NaHCO3(19.3mmol)和0.58g KBr(4.8mmol)的50ml去离子水溶液。将反应混合物冷却到0℃，并且在加入77mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.48mmol)后，在0-5℃于搅拌下在2.5h内加入36.6g 10.3％次氯酸钠水溶液(53.1mmol Cl2)。再搅拌30min之后，通过加入38％亚硫酸氢钠水溶液除去过量的NaOCl，并且将反应混合物温热到20℃。水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层用50ml 10％盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到9.9g(95％)粗产物，为浅橙色油状物，[α]D＝-130(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR：
Figure A20058001749100311
实施例15
((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺盐酸盐
将5.0g粗制Boc-N-甲基-缬氨醛(23.2mmol)溶解在40ml甲醇中并且冷却到～15℃。将3.3ml(46.4mmol)乙酰氯的10ml甲醇溶液一次性加入，并且将该微黄色溶液在RT搅拌1h(气体逸出)。然后加入22.2g原甲酸三甲酯(209mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜(18h)。通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂和过量的原酸酯，并且在-70℃将得到的米黄色结晶残余物(4.6g)溶解在约45ml乙酸异丙酯中。在冷却到RT并且在-20℃结晶17h后，将晶体悬浮物过滤和干燥(50℃/10mbar/16h)，得到3.2g(69％)产物，为呈绿色的的针状物，[α]D＝40.3(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR：
实施例16
苄基-((S)-1-二甲氧基甲基-2-甲基-丙基)-甲基-胺
向7.13g上述N-Me-缬氨醛二甲基乙缩醛盐酸盐(36.1mmol)的140ml二氯甲烷溶液中加入3.83g三乙胺(37.9mmol)和4.21g苯甲醛(39.7mmol)，并且将溶液在RT搅拌0.5h。在冰冷却下加入10.2g三乙酰氧基硼氢化钠(43.3mmol；Aldrich)，并将白色悬浮液在RT搅拌22h。将反应混合物用100ml 10％Na2CO3洗涤并用100ml 10％盐水洗涤两次。将所有三个水层依次用200ml二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且通过旋转蒸发(45℃/≥10mbar)除去溶剂，得到9.54g橙色油状残余物。经真空蒸馏纯化，得到8.34g(92％)产物，为浅黄色油状物，b.p.86℃/0.2mbar，[α]D＝-21.8(CHCl3；c＝1).
1H-NMR：
实施例17
(3R，4S)-4-(苄基-甲基-氨基)-3-甲氧基-S-甲基-己酸叔丁酯
Figure A20058001749100332
在0℃下向搅拌的上述二甲基乙缩醛7.54g(30mmol)和上述TBS-甲硅烷基烯酮乙缩醛10.4g(45mmol)的110ml二氯甲烷溶液中加入4.83g(66mmol)N，N-二甲基甲酰胺和8.52g三氟化硼乙醚合物(60mmol＝12.56ml；Fluka)的30ml二氯甲烷溶液，历时15min。在0℃搅拌69h后，用150ml10％Na2CO3和10％盐水(2×80ml)洗涤反应混合物。干燥有机层(Na2SO4)并且通过旋转蒸发除去溶剂(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.1g(100％)粗产物，为黄色油状物。该油状物不经纯化在下一步中使用，[α]D＝-20.2(CHCl3；c＝1)。1H-NMR：
实施例18
(3R，4S)-3-甲氧基-5-甲基-4-甲基氨基-己酸叔丁酯盐酸盐
Figure A20058001749100342
向搅拌的10.0g上述的酯(30mmol)在150ml乙醇中的溶液中加入1.0gPd-C 10％(Degussa)和2.6ml 37％HCl(31.2mmol)。将该黑色悬浮液在剧烈搅拌下于RT氢化18h。用Ar灌注烧瓶并且过滤黑色悬浮液。在通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂后，在～80℃将白色结晶残余物(8.76g)溶解在25ml热乙酸异丙酯中。在冷却到RT并且在-15℃于搅拌下结晶17h后，过滤晶体悬浮液，用-20℃的冷乙酸异丙酯洗涤并且干燥(50℃/10mbar/16h)，得到4.84g(两步总计57.0％)白色结晶产物，[α]D＝7.9(CHCl3；c＝1)。1H-NMR：
实施例19
((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将20.3g Boc-MeAla-OH(100mmol；Fluka)溶解在80ml THF中并且冷却到0℃。在0℃于1h内加入150ml 1M BH3-THF(150mmol；Fluka)，在0℃再搅拌1h，之后在0-5℃小心加入65ml去离子水。在温热到RT后，加入160ml 10％Na2CO3，并且继续搅拌1h。将反应混合物用500ml和400ml乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到18.5g(98％)产物，为无色油状物，[α]D＝-6.1(CHCl3；c＝1)1H-NMR：
实施例20
甲基-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向18.0g Boc-N-甲基-丙氨醇(95mmol)的95ml二氯甲烷溶液中加入3.2g NaHCO3(38mmol)和1.14g KBr(9.5mmol)的95ml去离子水溶液。将反应混合物冷却到0℃，并且在加入152mg 2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO，0.95mmol)后，在0-5℃于搅拌下在2.5h内加入72g 10.3％次氯酸钠水溶液(105mmol Cl2)。再搅拌30min之后，通过加入38％亚硫酸氢钠水溶液(1ml)除去过量的NaOCl，并且将反应混合物温热到20℃。水层用100ml二氯甲烷萃取，有机层用100ml 10％盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到14.4g(80％)粗产物，为浅橙色油状物，[α]D＝-82(CHCl3；c＝1)。1H-NMR：
实施例21
((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺盐酸盐
将13.1g粗制Boc-N-甲基-丙氨醛(70mmol)溶解在100ml甲醇中并且冷却到～15℃。一次性加入11g(140mmol)乙酰氯的30ml甲醇溶液，并且将该微黄色溶液在RT搅拌1h(气体逸出)。然后加入67.52g原甲酸三甲酯(630mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜(18h)。通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂和过量的原酸酯，并且将得到的11.9(100％)米黄色结晶残余物从120ml热的乙酸异丙酯中结晶出来，在-20℃搅拌17h后得到8.4g(71％)米黄色产物，[α]D＝10.8(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR：
实施例22
苄基-((S)-2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基)-甲基-胺
向7.63g上述N-甲基-丙氨醛二甲基乙缩醛盐酸盐(45mmol)的180ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，并且将溶液在RT搅拌0.5h。在冰冷却下加入12.7g三乙酰氧基硼氢化钠(54mmol；Aldrich)，并将白色悬浮液在RT搅拌22h。将反应混合物用180ml10％Na2CO3洗涤并用90ml 10％盐水洗涤两次。将所有三个水层依次用100ml二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且通过旋转蒸发(45℃/≥10mbar)除去溶剂，得到10.0g橙色油状残余物。经真空蒸馏纯化，得到8.1g(80％)产物，为浅黄色油状物，b.p.119℃/0.8mbar，[α]D＝-2.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR：
Figure A20058001749100381
实施例23
(3R，4S)-4-(苄基-甲基-氨基)-3-甲氧基-戊酸叔丁酯
Figure A20058001749100382
在0℃下向搅拌的上述2.90g二甲基乙缩醛(13mmol)和上述8.99gTBS-甲硅烷基烯酮乙缩醛(39mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入5.70gN，N-二甲基甲酰胺(78mmol)和5.53g三氟化硼乙醚合物(39mmol＝12.56ml；Fluka)的13ml二氯甲烷溶液。在0℃搅拌24h后，用65ml 10％Na2CO3和10％盐水(2×30ml)洗涤反应混合物。干燥有机层(Na2SO4)并且通过旋转蒸发除去溶剂(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到4.66g粗产物，为黄色油状物。将该油状物用甲苯-乙酸乙酯19∶1进行硅胶(200g)色谱分离(30ml馏分)。将21-40馏分蒸发，得到2.97g(74％)黄色油状物。1H-NMR：
实施例24
(3R，4S)-3-甲氧基-4-甲基氨基-戊酸叔丁酯盐酸盐
向搅拌的1.54g上述的酯(5mmol)在25ml乙醇中的溶液中加入0.15gPd-C 10％(Degussa)和0.52g 37％HCl(5.2mmol)。将该黑色悬浮液在剧烈搅拌下于RT氢化2h。用Ar灌注烧瓶并且过滤黑色悬浮液。在通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂后，将白色结晶残余物(1.19g)溶解在热乙腈(8ml)中，并且在0℃结晶，得到1.02g(80％)米黄色产物，[α]D＝-6.2(CHCl3；c＝1).1H-NMR：
实施例25
(S)-2-二甲氧基甲基-吡咯烷盐酸盐
Figure A20058001749100402
将13.9g粗制Boc-脯氨醛(70mmol；Omega Chem，新鲜蒸馏的)溶解在110ml甲醇中并且冷却到～15℃。一次性加入11.0g(140mmol)乙酰氯的30ml甲醇溶液，并且将该微黄色溶液在RT搅拌1h(气体逸出)。然后加入66.9g原甲酸三甲酯(630mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌42h。通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂和过量的原酸酯，并且将得到的14.0米黄色结晶残余物从300ml热的乙酸乙酯中结晶出来，在0℃搅拌17h后得到8.9g(70％)白色针状物，[α]D＝-15.4(CHCl3；c＝1).1H-NMR：
实施例26
(S)-1-苄基-2-二甲氧基甲基-吡咯烷
向8.2g上述脯氨醛二甲基乙缩醛盐酸盐(45mmol)的150ml二氯甲烷溶液中加入4.78g三乙胺(47.2mmol)和5.25g苯甲醛(49.5mmol)，并且将溶液在RT搅拌0.5h。在冰冷却下加入12.7g三乙酰氧基硼氢化钠(54mmol；Aldrich)，并将白色悬浮液在RT搅拌26h。将反应混合物用180ml10％Na2CO3洗涤并用90ml 10％盐水洗涤两次。将所有三个水层依次用90ml二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且通过旋转蒸发(45℃/≥10mbar)除去溶剂，得到10.5g黄色油状残余物。经真空蒸馏纯化，得到8.93g(84％)产物，为无色油状物，b.p.120℃/0.4mbar，[α]D＝-73.8(CHCl3；c＝1).1H-NMR：
Figure A20058001749100421
实施例27
(R)-3-((S)-1-苄基-吡咯烷-2-yl)-3-甲氧基-丙酸叔丁酯
在0℃下向搅拌的上述二甲基乙缩醛4.71g(20mmol)和上述TBS-甲硅烷基烯酮乙缩醛13.83g(60mmol)的75ml二氯甲烷溶液中加入6.43g(88mmol)N，N-二甲基甲酰胺和11.35g三氟化硼乙醚合物(80mmol)的25ml二氯甲烷溶液。在0℃搅拌24h后，用100ml 10％Na2CO3和10％盐水(50ml)洗涤反应混合物。干燥有机层(Na2SO4)并且通过旋转蒸发除去溶剂(40℃/≥10mbar/0.1mbar，2h)，得到10.2g粗油状产物，为两个非对映异构体的约2∶1混合物。用己烷-乙酸乙酯14∶1进行硅胶(700g)色谱分离(200ml馏分)，得到2.49g油状(3R，4S)-非对映异构体(39％；馏分14-30)和1.23g(3S，4S)-非对映异构体(19％；馏分35-44)。(3R，4S)-非对映异构体：[α]D＝-88.7(CHCl3；c＝1)
(3R，4S)-非对映异构体：1H-NMR：
Figure A20058001749100431
(3S，4S)-非对映异构体：1H-NMR：
实施例28
(R)-3-甲氧基-3-(S)-吡咯烷-2-基-丙酸叔丁酯盐酸盐
Figure A20058001749100433
向搅拌的1.92g上述的酯(6mmol)在30ml乙醇中的溶液中加入0.20gPd-C 10％(Degussa)和0.62g 37％HCl(6.3mmol)。将该黑色悬浮液在剧烈搅拌下于RT氢化2h。用Ar灌注烧瓶并且过滤黑色悬浮液。在通过旋转蒸发(40℃/≥10mbar)除去溶剂后，在～80℃将白色结晶残余物(1.57g)溶解在7.5ml热的乙酸异丙酯中。在-20℃结晶，得到1.37g(86％)白色结晶产物，[α]D＝-36.4(CHCl3；c＝1)。
1H-NMR：

Claims (16)

1.用于制备式I化合物的方法，
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
该方法包括式II化合物
其中R1、R3、R4和R4′如上定义；
与式III的化合物，
其中R2如上定义；
R5是三烷基甲硅烷基；
在路易斯酸和有机溶剂存在下的反应。
2.用于制备式II化合物的根据权利要求1所述的方法，该方法包括式IV化合物
Figure A2005800174910003C1
其中R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团；
与式V化合物
HC(OR3)3    V
其中R3是C1-4烷基或烯丙基；
在有机溶剂和酸存在下的反应；
或者式VI化合物
Figure A2005800174910003C2
其中R1和R3如上定义；
在苯甲醛或取代的苯甲醛、还原剂、碱和有机溶剂存在下的反应。
3.根据权利要求1-2所述的方法，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基；
R2是甲基、乙基或叔丁基；
R3是甲基或乙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；
R4′是苄基；
R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基、三甲基-甲硅烷基或三乙基-甲硅烷基；
路易斯酸是BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3·OEt2或BF3·DMF。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其中
R1是(S)-仲丁基；
R2是叔丁基；
R3和R4是甲基；
R4′是苄基；
R5是二甲基-叔丁基-甲硅烷基；并且
路易斯酸是BF3·DMF。
5.式I化合物
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R2是C1-4烷基、苄基、取代的苄基或烯丙基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或仲丁基；
R2是甲基、乙基或叔丁基；
R3是甲基或乙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基或苄基；并且
R4′是苄基。
7.式II化合物，
Figure A2005800174910005C1
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R3是C1-4烷基或烯丙基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基团。
8.式IV化合物
Figure A2005800174910005C2
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R4是C1-4烷基、烯丙基、苄基或取代的苄基；
R4′是苄基或取代的苄基；或者
R1和R4一起形成(CH2)3-基。
9.式VI化合物
其中
R1是C1-4烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或芳基-C1-4烷基；
R3是C1-4烷基或烯丙基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将式I化合物进一步反应以得到式A化合物，
其中
a)将式I中R4′的苄基或取代的苄基在盐酸、氢和钯催化剂存在下解离，得到式I-A化合物
Figure A2005800174910006C2
b)将所述式I-A化合物进一步与N-保护的缬氨酸衍生物反应，在N-去保护后，得到式B化合物，
Figure A2005800174910006C3
c)将所述式B化合物进一步与式C化合物反应，
Figure A2005800174910006C4
得到式D化合物，
d)将式D化合物进一步与式E化合物反应，
Figure A2005800174910007C1
得到式A化合物；并且
R1、R2、R3和R4如此前所定义；
R7、R8、R9和R10彼此独立地表示烷基；并且
R11是含有(C1-C4)-亚烷基的苯基烷基-，或者苯基二烷基氨基或苯基烷基氧基，其中苯基可以任选被一个、两个或三个选自以下基团的取代基所取代：卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰基氧基、氨基甲酰氧基、氰基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷基羰基氨基、1，3-二氧杂环戊烯基、1，4-二氧杂环戊烯基、氨基和苄基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤b)中的N-保护的缬氨酸衍生物是式F化合物，
12.根据权利要求10所述的方法，其中
R1是仲丁基；
R2是叔丁基；
R3、R4、R7、R8、R9和R10是甲基；并且
R11是2-(3-羟基苯基)乙基-甲基氨基。
13.根据权利要求10所述的方法，其用于制造式A-1化合物，
14.根据权利要求1所述的方法在制造根据权利要求10的式A化合物中的应用。
15.根据权利要求1所述的方法在制造根据权利要求13的式A-1化合物中的应用。
16.如上所述的本发明。
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