CN102060786A - 4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN102060786A CN 201110023093 CN201110023093A CN102060786A CN 102060786 A CN102060786 A CN 102060786A CN 201110023093 CN201110023093 CN 201110023093 CN 201110023093 A CN201110023093 A CN 201110023093A CN 102060786 A CN102060786 A CN 102060786A
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马军安
张发光
聂晶
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Tianjin University
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Tianjin University
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Abstract

本发明涉及4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用。将4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在碱作用下，在有机溶剂中，用手性氨基醇试剂作为配体，与4-三氟甲基喹唑啉-2-酮完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮；4-取代-1，3-二炔与碱及4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩尔配比为1-3∶1-3∶1。所述化合物的结构通式如I所示，式中R为1-6碳烷基，3-7元环烷基，芳香基团如苯基，萘基，呋喃基，吡啶基。R1为5，6，7，8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。将其用于治疗病毒感染，尤其是HBV，HCV或HIV感染。

Description

4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用，具体地讲是公开了一类4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病(HIV)是威胁人们健康的恶性传染性疾病。目前发展的化学治疗艾滋病药物，均为逆转录酶抑制剂，可以阻止mDNA的延长，干扰HIV的逆转录过程。根据作用机理不同，逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。
其中非核苷类逆转录酶抑制剂是一类重要的抗艾滋病毒药物，如Nevirapine、Delavirdine和Efavirenz等，这些药物已经在临床上得到广泛应用。Efavirenz由于合成简单，疗效显著，尤其引起关注(Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，2602.J.Org.Chem.1998，63，8536。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2805.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1999，38，711.J.Org.Chem.2003，68，754.)。在此基础上的第二代药物如DPC961和DPC 083抗艾滋病毒活性更好(Antimicrob.Agents Chemother.1999，43，2893.Org.Lett.2000，2，3119.Antimicrob.Agents Chemother.2002，46，1640.Curr.Med.Chem.Anti-Infect.Agents 2002，1，119.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，216.)。但这类药物仍存在长期使用易产生抗性的缺陷。因此发展新的抗艾滋病毒药物非常重要。4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物、制备方法及其抗HIV、HBV和HCV在现有文献中未见报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种新型4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物，本发明的另一个目的是提供上述新型的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物的制备方法和其应用。
本发明的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类新的化合物，所述化合物的结构通式如I所示：
Figure BDA0000044661020000021
式中R为1-6碳烷基，3-7元环烷基，芳香基团如苯基，萘基，呋喃基，吡啶基。R1为5，6，7，8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。
所述的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮(I)的制备方法，按照下示路线制备：
Figure BDA0000044661020000022
将4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在碱作用下，在有机溶剂中，用手性氨基醇试剂作为配体，与4-三氟甲基喹唑啉-2-酮完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮；4-取代-1，3-二炔与碱及4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩尔配比为1-3∶1-3∶1。
所述的3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮结构(I)为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。
所述的手性(R)或(S)构型的3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮制备方法所用的手性氨基醇为(1R，2S)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1S，2R)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇或(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇等。手性氨基醇与4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩尔配比为0.2-1∶1。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯。所述的碱为格氏试剂、烷基锂试剂、烷基锌试剂、氢化锂、氢化钠或氢化钾等。
本发明的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物(I)在制备药物中，应用于HBV病毒药物为抗乙肝药物，HCV病毒药物为抗丙肝药物，HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
本发明效果在于，通过向4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁唑-2-酮中引入联炔基团，合成方法简便可行，收率高，将其应用于制备抗HIV或抗HBV或HCV病毒药物，具有较好的应用价值。所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物；所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物；所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明范围。
实例1：6-氯-4-(戊-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1)
Figure BDA0000044661020000031
在0℃条件下，将1.2M甲基锌正己烷溶液(2.6mL，3.0mmol)滴加入溶解有1，3-戊二炔(192mg，3.0mmol)的甲苯溶液(5mL)中，10分钟加毕，在同样温度下搅拌30分钟。然后将该反应物冷却至-15℃，加入溶解有6-氯-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮(248.6mg，1.0mmol)的甲苯溶液(7mL)，反应混合物在0℃搅拌24小时。冷却至-10℃，加入3N HCl淬灭反应并调pH至7后，向混合物中加入乙酸乙酯25mL，将混合物转移至分液漏斗中，分得有机层，再用氯化钠水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，快速硅胶柱分离，得到目标化合物1(284.5mg)，收率91％。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：1.76(s，CH3，3H)，6.51(s，NH，1H)，6.77(s，NH，1H)，7.30(d，Ar-H，1H)，7.55(s，Ar-H，1H)，7.82(d，Ar-H，1H)。
实例2：6-氟-4-(戊-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(2)
Figure BDA0000044661020000032
在-78℃条件下，将1.6M丁基锂正己烷溶液(0.6mL，1.0mmol)滴加入溶解有1，3-葵二炔(134.2mg，1.0mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，10分钟加毕，在同样温度下搅拌30分钟。然后将该反应物升至至-15℃，加入溶解有6-氟-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮(232.1mg，1.0mmol)的四氢呋喃溶液(6mL)，反应混合物在0℃搅拌24小时，室温搅拌6小时。冷却至-10℃，加入3NHCl淬灭反应并调pH至7后，向混合物中加入乙酸乙酯20mL，将混合物转移至分液漏斗中，分得有机层，再用氯化钠水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，快速硅胶柱分离，得到目标化合物2(300.4mg)，收率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：0.74(t，CH3，3H)，1.30-1.51(m，4xCH2，8H)，2.48(t，CH2，2H)，6.00(b，NH，2H)，7.29(d，Ar-H，1H)7.47(s，Ar-H，1H)，7.80(d，Ar-H，1H)。
实例3：6-氯-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(3)
Figure BDA0000044661020000041
在0℃条件下，将1.5M乙基溴化镁的乙醚溶液(1.4mL，2.0mmol)滴加入溶解有环丙丁-1，3-二炔(180.2mg，2.0mmol)的乙醚溶液(10mL)中，8分钟加毕，在同样温度下搅拌30分钟。然后将该反应物冷却至-10℃，加入溶解有6-氯-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮(248.6mg，1.0mmol)的乙醚溶液(5mL)，反应混合物在0℃搅拌24小时。冷却至-10℃，加入3N HCl淬灭反应并调pH至7后，向混合物中加入乙酸乙酯25mL，将混合物转移至分液漏斗中，分得有机层，再用氯化钠水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，快速硅胶柱分离，得到目标化合物3(287.9mg)，收率85％。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：0.22-0.47(m，2xCH2，4H)，1.24(m，CH，1H)，6.08(b，NH，2H)，7.27(d，Ar-H，1H)，7.44(s，Ar-H，1H)，7.79(d，Ar-H，1H)。
实例4：(R)-6-氯-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(R-3)
Figure BDA0000044661020000042
在0℃条件下，将1.2M甲基锌正己烷溶液(2.6mL，3.0mmol)滴加入溶解有1，3-戊二炔(128mg，2.0mmol)和(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇(112mg，0.2mmol)的甲苯溶液(10mL)中，10分钟加毕，在同样温度下搅拌30分钟。然后将该反应物冷却至-15℃，加入溶解有6-氯-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮(248.6mg，1.0mmol)的甲苯溶液(8mL)，反应混合物在0℃搅拌24小时。冷却至-10℃，加入3N HCl淬灭反应并调pH至7后，向混合物中加入乙酸乙酯30mL，将混合物转移至分液漏斗中，分得有机层，再用氯化钠水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，快速硅胶柱分离，得到目标化合物R-3(298.0mg)，用正庚烷重结晶，得到236mg白色晶体，收率69.7％，99.9％ee。
实例5：(S)-6-氯-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-3)
Figure BDA0000044661020000051
在0℃条件下，将1.2M甲基锌正己烷溶液(2.6mL，3.0mmol)滴加入溶解有1，3-戊二炔(192mg，3.0mmol)和(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇(558.9mg，1.0mmol)的甲苯溶液(10mL)中，14分钟加毕，在同样温度下搅拌35分钟。然后将该反应物冷却至-15℃，加入溶解有6-氯-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮(248.6mg，1.0mmol)的甲苯溶液(8mL)，反应混合物在0℃搅拌24小时。冷却至-10℃，加入3N HCl淬灭反应并调pH至7后，向混合物中加入乙酸乙酯30mL，将混合物转移至分液漏斗中，分得有机层，再用氯化钠水溶液洗涤，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，快速硅胶柱分离，得到目标化合物S-3，用正庚烷重结晶，得到221mg白色晶体，收率65.2％，99.9％ee 。
实例6：(S)-5，6-二氟-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-4)
Figure BDA0000044661020000052
与实例5类似的方法，用5，6-二氟-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮为原料，四氢呋喃为溶剂，在20℃，制得(S)-5，6-二氟-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-4)，收率77.3％，99.8％ee。
实例7：(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-5)
Figure BDA0000044661020000061
与实例5类似的方法，用(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇(0.4mmol)为手性配体，(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-5)，收率69.5％，86％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：6.03(b，NH，2H)，7.07-7.60(m，Ar-H，8H)。
实例8：(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1，3-二炔基]-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-6)
与实例5类似的方法，用(1R，2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇(0.6mmol)为手性配体，(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1，3-二炔基]-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-6)，收率73％，68％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：6.04(b，NH，2H)，7.05-7.77(m，Ar-H，6H)，8.55(d，Py-H，1H)。
实例9：(S)-6-溴-4-[4-(1-萘基)丁-1，3-二炔基]-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-7)
Figure BDA0000044661020000063
与实例5类似的方法，以二甲苯为溶剂，在30℃反应，用(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇(0.5mmol)为手性配体，收率80％，87％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：6.02(b，NH，2H)，7.20-7.70(m，Ar-H，10H)。
实例10：(S)-6-甲氧基-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-8)
Figure BDA0000044661020000071
与实例5类似的方法，用苯为溶剂，在-30℃，所用手性配体为(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇(0.7mmol)，得到(S)-6-甲氧基-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-8)，收率52.3％，90％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：3.62(s，CH3，3H)，6.00(b，NH，2H)，6.50-6.60(m，Ar-H，2H)，7.20-7.50(m，Ar-H，7H)。
实例11：(S)-6-硝基-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-9)
Figure BDA0000044661020000072
与实例5类似的方法，用四氢呋喃为溶剂，所用手性配体为(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇(0.9mmol)，制得(S)-6-硝基-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-9)，收率92％，74％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：6.00(b，NH，2H)，7.20-7.45(m，Ar-H，5H)，7.80-8.05(m，Ar-H，3H)。
实例12：(S)-6-甲基-4-[4-(2-呋喃)丁-1，3-二炔基]-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-10)
Figure BDA0000044661020000073
与实例5类似的方法，在-60℃，用(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇(0.4mmol)为手性配体，收率55％，66％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：2.20(s，CH3，3H)，6.00(b，NH，2H)，6.20-6.30(m，Furan-H，2H)，6.80-6.90(m，Ar-H，2H)，7.40-7.45(m，Ar-H，2H)。
实例13：(S)-6-二甲氨基-4-(4-环己基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-11)
Figure BDA0000044661020000081
与实例5类似的方法，在-40℃，用(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇(0.6mmol)为手性配体，收率41％，85％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：1.40-1.70(m，cyclohex-H，10H)，2.46(t，CH，1H)，2.89(s，2xCH2，6H)，6.04(b，NH，2H)，6.40-6.43(m，Ar-H，2H)，7.40(d，Ar-H，1H)。
实例14：(S)-6-氟-4-(4-环戊基丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-12)
Figure BDA0000044661020000082
与实例5类似的方法，在-78℃，用(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇为手性配体，收率87％，92％ee。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δppm：1.45-1.76(m，cyclopentane-H，8H)，2.50(t，CH，1H)，6.00(b，NH，2H)，6.77-6.80(m，Ar-H，2H)，7.60(d，Ar-H，1H)。
实例15：(S)-5-氟-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-13)
Figure BDA0000044661020000083
与实例5类似的方法，用5-氟-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮为原料，四氢呋喃为溶剂，在20℃，制得(S)-5-氟-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-13)，收率53％，90％ee。
实例16：(S)-7-溴-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-14)
与实例5类似的方法，用7-溴-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮为原料，四氢呋喃为溶剂，在-78℃，制得(S)-7-溴-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-14)，收率65％，89％ee。
实例17：(S)-8-氯-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-15)
Figure BDA0000044661020000092
与实例5类似的方法，用8-氯-4-三氟甲基喹唑啉-2(1H)-酮为原料，四氢呋喃为溶剂，在40℃，制得(S)-8-氯-4-(环丙丁-1，3-二炔基)-4-三氟甲基-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(S-15)，收率78％，76％ee。
本发明体外抗HIV活性实验，以化合物1～12为例，用DMSO溶解配为适当浓度并用培养基稀释，加入细胞培养。HIV-1 III病毒株，在H9细胞扩增。T淋巴细胞传代，-196℃保存。细胞培养基为RPMI Medium 1640培养基。设药物及阳性对照药物抑制病毒实验，所用对照药物为依法韦仑(Efavirenz)。采用96孔培养板，每孔加入待测药物不同浓度DMSO溶液100uL或阳性对照药物。MT-4细胞用100TCID50HIV-1 III感染1.5小时后，用培养基洗涤1次后，配成2x105细胞/mL接种与药物抑制病毒实验组和阳性对照药物组。细胞对照组加等量培养液，培养4天。用显微镜观察细胞病变，并用MTT染色测得毒性，上清液测得P24抗原。采用与文献类似方法，分别计算对酶的半数有效浓度(IC50)(J.Biol.Chem.1992，267，17526.)和对整个细胞株的90％有效浓度(IC90)(Antiviral Chem.Chemo.1994，5，111)。
本发明体外抗HBV、HCV活性实验。采用全自动PCR酶联免疫法测定HBV乙肝病毒和HCV丙肝病毒对DNA多聚酶抑制活性。
Figure BDA0000044661020000093
Figure BDA0000044661020000101
由表看出，部份化合物呈现较好的抗HIV，HBV，HCV活性。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物，其特征在于它是具有以下化学结构通式(I)的化合物：
Figure FDA0000044661010000011
式中R为1-6碳烷基，3-7元环烷基，芳香基团如苯基，萘基，呋喃基，吡啶基；R1为5，6，7，8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。
2.如权利要求1所述的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物，其特征是所述的3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮结构为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。
3.4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的权利要求1的通式(I)制备方法如下：
将4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在碱作用下，在有机溶剂中，用手性氨基醇试剂作为配体，与4-三氟甲基喹唑啉-2-酮完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮；4-取代-1，3-二炔与碱及4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩尔配比为1-3∶1-3∶1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所用的手性氨基醇试剂为(1R，2S)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1S，2R)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇或(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇；手性氨基醇与4-三氟甲基喹唑啉-2-酮的摩尔配比为0.2-1∶1。
5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯。
6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的碱为格氏试剂、烷基锂试剂、烷基锌试剂、氢化锂、氢化钠或氢化钾。
7.权利要求1的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)-3，4-二氢取代喹唑啉-2-酮类化合物(I)在制备药物中的应用，其特征在于，应用于HBV病毒药物为抗乙肝药物，HCV病毒药物为抗丙肝药物，HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
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