CN1252063A

CN1252063A - 用作hiv逆转录酶抑制剂的4,4－二取代的－3,4－二氢－2(1h)－喹唑啉酮类化合物

Info

Publication number: CN1252063A
Application number: CN98803974A
Authority: CN
Inventors: J·W·科尔贝特; S·S·科
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1997-04-09
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2000-05-03
Also published as: KR20010006146A; EA199900907A1; JP2002504095A; HUP0001446A2; AU734928B2; EP0973753A2; NO314936B1; HRP980143A2; EE9900452A; WO1998045276A3; TW587078B; BR9808513A; NO994904L; SK137899A3; WO1998045276A2; EA001991B1; PL336305A1; IL132188A0; NZ500592A; AU6796098A

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的4,4－二取代的－3,4－二氢－2(H)－喹唑啉酮或其立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐,它们可以用作HIV逆转录酶抑制剂,本发明还涉及含有这些物质的药用组合物和诊断试剂盒以及使用它们治疗病毒感染或作为测定标准品或试剂的方法。

Description

用作HIV逆转录酶抑制剂的 4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮类化合物

本发明领域

本发明通常涉及可用作HIV逆转录酶抑制剂的4，4-二取代的-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮、含有同一物质的药用组合物和诊断试剂盒，使用该物质治疗病毒感染或用作检测标准品或试剂的方法，以及用于制备该物质的中间体和制备方法。

本发明背景

两种独特的反转录病毒即人类免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，与免疫抑制性疾病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因学有联系。HIV血清阳性的个体初期是无症状的，但常常逐步显现出AIDS相关复征(ARC)，随后发展为AIDS。被感染的个体出现严重的免疫抑制，使他们趋于衰弱并且最终引起致命的机会感染。

所述疾病AIDS是随着HIV-1或HIV-2病毒自身复杂的生活周期而致的最终结果。该病毒颗粒的生活周期始于病毒颗粒本身通过该病毒颗粒的保护性外壳的表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的CD4糖蛋白结合而粘附于宿主人T-4淋巴免疫细胞上。一旦粘附上，该病毒颗粒即脱去其糖蛋白外壳，穿透宿主细胞膜进入宿主细胞内，并脱出其RNA。该病毒颗粒酶，即逆转录酶，指导将所述RNA转录到单链DNA的过程。该病毒RNA降解并产生第二条DNA链。新生成的双链DNA整合到人类细胞的基因中，而且这些基因被用于病毒繁殖。

在这一点上，RNA聚合酶将整合的DNA转录到病毒的RNA中。将该病毒RNA翻译为前体gag-pol融合多蛋白前体。然后通过HIV蛋白酶裂解所述多蛋白产生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调节-连串的裂解过程，从而导致病毒颗粒成熟为具有完全传染性的病毒。

由于病毒感染并杀灭了免疫系统的T细胞，使通常的人类免疫系统反应(杀灭侵入病毒颗粒)难以发生。此外，用于产生新的病毒颗粒的病毒逆转录酶并不是非常特异的，并且可引起转录错误，导致病毒的保护性外壳表面上的糖蛋白连续地改变。这种特异性的缺乏降低了免疫系统的功效，因为针对一种糖蛋白所产生的特异性抗体可能对另一种蛋白无用，因此减少了能抵抗病毒的抗体的数量。在免疫反应系统持续衰弱的时候，该病毒不断繁殖。最终，所述HIV大大地占据了对机体免疫系统的自由统治地位，使机会感染得以发生，如果没有给予抗病毒药、免疫调节剂或两者，就可导致死亡。

在病毒的生活周期中至少有三个关键点，其已被确定为抗病毒药物的可能的目标：(1)病毒颗粒与T-4淋巴细胞或巨噬细胞位点的初始的粘附，(2)病毒RNA到病毒DNA的转录(逆转录酶，RT)，以及(3)通过HIV蛋白酶产生gag-pol蛋白的过程。

在第二个关键点即病毒RNA到病毒DNA转录过程，对病毒的抑制已提供了许多用于治疗AIDS的通用疗法。病毒颗粒繁殖必须有这种转录，因为该病毒颗粒的基因在RNA中编码，而宿主细胞只读取DNA。通过采用阻止逆转录酶完成病毒DNA形成的药物，就能阻止HIV-1复制。

已开发了许多干扰病毒复制的化合物来治疗AIDS。例如，核苷类似物，如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)，2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)，2’，3’-二脱氧胸苷(d4T)，2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)和2’，3’-二脱氧-3’-硫代-胞苷(3TC)在逆转录酶(RT)阶段阻止HIV复制的过程中已显示出相当的效用。

研究的活跃领域是在于非核苷HIV逆转录酶抑制剂的发现。例如，已发现某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮在HIV逆转录酶的抑制、HIV感染的预防和治疗以及AIDS的治疗中具有活性。

U.S.5,519,021描述了逆转录酶抑制剂，其是下述式的苯并噁嗪酮：

其中X是卤素，Z可以是O。

EP0,530,994和WO93/04047描述了HIV逆转录酶抑制剂，其是所述式A的喹唑啉酮：

其中G是各种基团，R³和R⁴可以是H，Z可以是O，R²可以是未取代的烷基、未取代的链烯基、未取代的炔基、未取代的环烷基、未取代的杂环和任选的取代的芳基，以及R¹可以是包括取代的烷基的各种基团。

WO95/12583也描述了式A的HIV逆转录酶抑制剂。在这一申请中，G是各种基团，R³和R⁴可以是H，Z可以是O，R²是取代的链烯基或取代的炔基，和R¹是环烷基、炔基、链烯基或氰基。WO95/13273说明了WO95/12583的所述化合物之一(S)-(-)-6-氯代-4-环丙基-3，4-二氢-4((2-吡啶基)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的不对称合成方法。

像以上所描述的那些制备喹唑啉酮的合成的方法在下列参考文献中均有详细描述：Houpis等，Tetr.Lett.1994年，35(37)，6811-6814；Tucker等，J.Med.Chem.1994年，37，2437-2444；和Huffman等，J.Org.Chem.1995年，60，1590-1594。

DE4,320,347说明了下式的喹唑啉酮：

其中R是苯基、碳环或杂环。这类化合物并不认为是本发明的一部分。

即使是目前成功的逆转录酶抑制剂，也已发现HIV患者能对单一的抑制剂产生抵抗。因此，需要开发另外的抑制剂以进一步对抗HIV感染。

本发明概述

因此，本发明的目的之一就是提供新的逆转录酶抑制剂。

本发明的另一个目的是为治疗HIV感染提供一个新的方法，其包含给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是为治疗HIV感染提供一个新的方法，其包含给予需要的宿主治疗有效的下列组合，(a)本发明的所述化合物之一和(b)一种或多种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。

本发明的另一个目的是提供具有逆转录酶抑制活性的药用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供一种抑制存在于体液样品中的HIV的方法，其包含用有效剂量的本发明的化合物处理该体液样品。

本发明的另一个目的是提供一种含有至少一种本发明的所述化合物的试剂盒或容器，该化合物在试验或检测中以有效的剂量作为标准品或试剂使用，用于测定对HIV逆转录酶、HIV生长或对二者的抑制的潜在药物能力。

通过本发明者的发现已达到这些和其它的目的，其将在下列详细描述中得以表明，所发现的式(I)的化合物其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或其药学上可接受的盐形式是有效的逆转录酶抑制剂，所述式(I)如下：

其中R¹、R²、R³和R⁸是以下所定义的。优选实施方案的详述[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供了一种新的式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中R¹是由1-7个卤素取代的C_1-3烷基；R²选自由1-2个R⁴取代的C_1-5烷基、由1-2个R⁴取代的C_2-5链烯基和由1个R⁴取代的C_2-5炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-5个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-2个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H和C_1-3烷基；R⁶选自H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；R⁷选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R⁸选自H、C_3-5环烷基和C_1-3烷基；以及n选自0、1、2、3和4。[2]在优选的实施方案中，本发明提供了一种新的式I化合物，其中：R¹是由1-7个卤素取代的C_1-3烷基；R²选自由1个R⁴取代的C_1-5烷基、由1个R⁴取代的C_2-5链烯基和由1个R⁴取代的C_2-5炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、环丙基、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1、2和3。[3]在更优选的实施方案中，本发明提供了一种新的式I化合物，其中：R¹选自CF₃和C₂F₅；R²选自由1个R⁴取代的C_1-3烷基、由1个R⁴取代的C_2-3链烯基和由1个R⁴取代的C_2-3炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1和2。[4]在甚至更优选的实施方案中，本发明提供了一种新的式I化合物，其中：R¹选自CF₃；R²选自由1个R⁴取代的C_1-3烷基、由1个R⁴取代的C_2-3链烯基和由1个R⁴取代的C_2-3炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-1个R³取代的环丙基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R³取代的5-6元杂环环系，其中所述杂环环系选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基和2-咪唑基；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、CH₃和C₂H₅；以及n选自1和2。[5]在进一步优选的实施方案中，其中所述化合物是式Ia的化合物

[5]在进一步优选的实施方案中，其中所述化合物是式Ib的化合物：

[7]在进一步优选的实施方案中，所述式I的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：(+/-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-E-环丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；和(-)-6-氯代-4-E-环丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。[8]在第二个实施方案中，本发明提供一种新的式II化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中R²是C≡C-R^4a；R³选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；R^4a选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基和异-戊基；R⁵和R^5a独立地选自H和C_1-3烷基；R⁶选自H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；R⁷选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R⁸选自H、C_3-5环烷基和C_1-3烷基；以及n选自0、1、2、3和4。[9]在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种新的式II化合物，其中：R²是C≡C-R^4a；R³选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶和NHC(O)R⁷；R^4a选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基和异-戊基；R⁵和R^5a独立地选自^H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、环丙基、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1和2。[10]在进一步优选的实施方案中，其中所述化合物是式IIa的化合物：[11]在进一步优选的实施方案中，其中所述化合物是式IIb的化合物：[12]在另一更优选的实施方案中，所述式II的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：(+/-)-6-氯代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-异丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-异戊基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；和(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。

在第三个实施方案中，本发明提供了一种新的药用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。

在第四个实施方案中，本发明为治疗HIV感染提供了一种新的方法，其包含给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。

在第五个实施方案中，本发明提供了一种治疗HIV感染的新的方法，其包含以组合的形式给予需要的宿主治疗有效量的：(a)式I或II的化合物；和(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。

在另一优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、delavirdine、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697,661、LY73497、Ro18,893、loviride、trovirdine、MKC-442和HBY097，而所述蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755、U-140690和ABT-378。

在甚至更优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自AZT和3TC，所述蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir、nelfinavir和indinavir。

在更进一步优选的实施方案中，所述逆转录酶抑制剂是AZT。

在另一更进一步优选的实施方案中，所述蛋白酶抑制剂是indinavir。

在第六个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗HIV感染的药盒，其包含治疗有效量的：

(a)式I或II的化合物；和

(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的

化合物，并将其置于一个或多个无菌容器中。

在第七个实施方案中，本发明提供了一种抑制存在于体液样品中的HIV的新方法，其包含用有效剂量的式I或II的化合物处理该体液样品。

在第八个实施方案中，本发明提供了一种新的试剂盒或容器，其包含在试验或检测中以有效的剂量作为标准品或试剂使用的式I或II的化合物，用于测定对HIV逆转录酶、HIV生长或对二者的抑制的潜在药物能力。定义

如此处所应用的，下述术语和词句具有指定意义。可以理解本发明的化合物含有不对称取代的碳原子，并且可以旋光的或外消旋的形式分离出。在本领域中已熟知如何制备旋光活性形式，如通过外消旋形式的拆分或通过由旋光活性的原料合成。除非特别指明具体的立体化学或异构体形式，否则所有手性的、非对映体的、外消旋的形式和所有几何异构形式的结构都包括。

期望将本发明的方法至少在多克级、公斤级、多公斤级或产业化级规模付诸实施。此处所用的多克级规模，优选为其中至少一种原料为10克或更多的规模，更优选至少50克或更多，甚至更加优选至少100克或更多的规模。此处所用的多公斤规模意指为其中至少一种原料的应用超过一公斤的规模。此处所用的产业化级规模意指大于实验室规模并且可为临床实验或顾客享用提供足够的产物的规模。

如此处所应用的，“烷基”意欲包括具有特定的碳原子数的支链和直链两种饱和脂族烃基团。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基。“卤代烷基”意欲包括具有特定的碳原子数、由1个或多个卤素取代的支链和直链两种饱和脂族烃基团(例如-C_vF_w，其中v＝1到3，而w＝1到(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”代表如上述所定义的具有指定的碳原子数通过氧桥连接的烷基基团。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和仲-戊氧基。“环烷基”意欲包括饱和环基团，如环丙基、环丁基或环戊基。“链烯基”意欲包括直链或支链构型以及一个或多个不饱和的碳-碳键的烃链，该碳-碳键可发生在沿所述链的任何稳定的位点上，如乙烯基、丙烯基等等。“炔基”意欲包括直链或支链构型以及一个或多个三价碳-碳键的烃链，该碳-碳键可发生在沿所述链的任何稳定的位点上，如乙炔基、丙炔基等等。

此处所用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。“相反离子”用于表示小的带阴电荷的物质，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等等。

如此处所应用的，“芳基”或“芳族基”意指含有特定碳原子数的芳族部分，如苯基或萘基。此处所用的“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3-到5-元单环，其可能是饱和的或部分不饱和的。这种碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、3，3-二氢化茚基、金钢烷基或四氢化萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。

如此处所应用的，术语“杂环”或“杂环环系”意指稳定的5-到6-元单环杂环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，并且它是由碳原子和独立地选自N、O及S的1到3个杂原子组成。所述氮和硫杂原子可任选氧化。所述杂环可在任何产生稳定的结构的杂原子或碳原子上与侧链连接。如果产生的化合物是稳定的，此处所描述的杂环就可以在碳或氮原子上取代。如果特别注明，在杂环中的氮就可任选被季铵化。优选当在杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子相互间不相邻。优选在杂环中的S和O原子的总数不超过1。此处所应用的术语“芳族杂环环系”意指稳定的5-到6-元单环杂环芳族环，其是由碳原子和独立地选自N、O及S的1到3个杂原子组成。优选在芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。

杂环的实例包括(但不限于)2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、四氢呋喃基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有如上所述的杂环的稠合环和螺环化合物。

此处所应用的“HIV逆转录酶抑制剂”意指核苷和非核苷两种HIV逆转录酶(RT)的抑制剂。核苷RT抑制剂的实例包括(但不限于)AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RT抑制剂的实例包括(但不限于)delavirdine(Pharmacia和Upjohn U90152S)、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine(Boehringer Ingelheim)、L-697,661、LY73497、Ro18,893(Roche)、loviride(Janssen)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)和HBY097(Hoechst)。

此处所应用的“HIV蛋白酶抑制剂”意指抑制HIV蛋白酶的化合物。实例包括(但不限于)saquinavir(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、VX-478(Vertex/GlaxoWellcom)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、KNI-272(Japan Energy)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、U-140690(Pharmacia和Upjohn)和ABT-378。另外的实例包括在WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申请号US96/03426中公开的环蛋白酶抑制剂。

此处所应用的“药学上可接受的盐”指所述公开的化合物的衍生物，其中将所述母体化合物通过制成其酸或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐等等。所述药学上可接受的盐包括母体化合物形成的常规的非毒性盐或季铵盐，如，由无毒性的无机或有机酸形成的该盐。例如，这种常规的非毒性盐包括那些得自无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐，和由有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等。

本发明的所述药学上可接受的盐能通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中，一般优选乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈这样的非水介质，通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的合适的碱或酸反应来制备这种盐。在Remington’sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985年，1418页)中可发现合适的盐的目录，此处所公开的目录通过引用结合到本文中。

此处使用的短语“药学上可接受的”表示那些在正确的医学评价范围内适合与人类和动物的组织接触的化合物、原料、组合物和/或剂型，并且它们没有过量的毒性、刺激性、过敏反应或者与合理的利/弊比相当的其它的问题或并发症。

“前体药物”意欲包括任何共价键结合的载体，当这种前体药物给予哺乳动物受试者时，该载体在体内释放符合式(I)或其它化学式的活性母体药物或本发明的化合物。本发明的化合物如式(I)的前体药物，可通过修饰存在于所述化合物中的功能基团来制备，所述修饰可以常规处理方式或在体内裂解出母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中羟基或氨基基团与任何基团结合，当将前体药物给予哺乳动物患者时，该基团裂解分别形成游离羟基或游离氨基。前体药物的实例包括(但不限于)本发明的所述化合物中的醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足以稳定从反应混合物中将分离至有用的纯度，并制备成有效的治疗药剂的化合物。只有稳定的化合物才是本发明所包括的化合物。

“取代的”意指在使用“取代的”词句中所指定的原子上的一个或多个氢选自指定基团的基团取代，条件是所指定的原子的正常价是不超出的，并且该取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)基团时，在原子上的2个氢被取代。

“治疗有效量”意欲包括需要有效地抑制宿主HIV感染或治疗HIV感染症状的所要求的本发明化合物的剂量或化合物的组合的剂量。化合物的组合优选为协同组合。例如由Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))所描述的，协同作用发生在当联合给予时该化合物的效用(在本例中即为HIV复制的抑制)大于作为单一药物单独给予时所述化合物的叠加效用。一般而言，在最适度以下浓度的化合物能最清楚地证明协同效用。协同作用意味着较低的细胞毒性、增加的抗病毒效用或与单独成份相比组合的某些其它的有益作用。合成

本发明的化合物能以许多方法制备，这些方法是有机合成领域中的技术人员所熟知的。采用以下所描述的方法，结合合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过本领域技术人员所采用的有关其变更的方法，能够合成本发明的化合物。优选的方法包括(但不限于)以下所描述的那些方法。以下引述的每篇参考文献均通过引用结合到本文中。

流程1

流程1说明了从适当取代的2-氨基苯甲酸制备酮-苯胺的方法。将所述酸转化为其N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后将其取代获得R¹-取代的酮。该酮-苯胺是本权利要求的化合物的有用的中间体。

流程2

流程2描述了另一种制备酮-苯胺的方法，该方法是由适当取代的苯胺制备。在碘化作用和氨基保护以后，使用强碱和三氟乙酸乙酯引入一个基团如三氟甲基。脱保护得到酮-苯胺。本领域的技术人员已知另外的制备酮-苯胺的方法，如，Houpis等，Tetr.Lett.1994年，35(37)，6811-6814，其内容通过引用结合到本文中。

流程3

流程3显示了另一种制备2-三氟乙酰苯胺的方法。在形成保护的苯胺以后，将酰胺还原并加入三氟甲基基团。用氧化剂如MnO₂氧化，得到有用的中间体。

流程4

使用在流程4中所述的通用方法，能够制备本发明的化合物。在二甲基氨基吡啶存在下，于无水四氢呋喃中，用三甲硅烷基异氰酸酯处理酮-苯胺1(其可通过在流程1和2中所描述的方法制备)，随后由氟化四丁铵处理获得羟基脲2。然后将该羟基脲2在回流的甲苯或二甲苯中用脱水剂如4_分子筛脱水，获得酮亚胺3。通过使用乙炔化锂(它是通过在无水四氢呋喃中使相应的取代的乙炔与正-丁基锂反应，在分离容器中制备)处理该酮亚胺3，引入取代的乙炔R²基团，获得所述4，4-二取代的3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮4，一种式I的化合物。所述化合物4的炔键可以被还原，如通过催化氢化作用，得到相应的链烯基基团(未显示)或饱和的化合物5。

也可在Lewis酸催化剂如BF₃醚合物存在或缺乏时，通过使亚胺3与锂盐R²Li或格利雅试剂R²MgX直接反应，引入其它的R²基团。也参见Huffman等，J.Org.Chem.1995年，60卷，1590-1594页，其内容通过引用结合到本文中。

在某些情况下，式I或II化合物的一种对映体与另一种相比显示优越的活性。当需要时，可通过如在实施例27-34(流程4)中所列举的HPLC法，采用手性柱，或通过如Thomas J.Tucker等在J.Med.Chem.1994年，37卷，2437-2444页中描述的拆分法，采用拆分剂如camphonic chloride来完成外消旋物质的分离。式I的手性化合物也可采用手性催化剂或手性配体直接合成，如Mark A.Huffman等J.Org.Chem.，1995年，60，1590-1594。

在下列示例性实施方案的描述过程中，本发明的其它特征将变的显而易见，所给这些实施方案例是用于本发明的说明，并不意味着仅限于此。实施例

在这些实施例中使用的缩写定义如下：“℃”代表摄氏度，“d”代表双峰，“dd”代表双双峰，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“mL”代表毫升，“H”代表氢，“hr”代表小时，“m”代表多重峰，“M”代表摩尔，“min”代表分钟，“MHz”代表兆赫，“MS”代表质谱，“nmr”或“NMR”代表核磁共振波谱，“t”代表三重峰，“TLC”代表薄层层析，“EDAC”代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“DIPEA”代表二异丙基乙胺，“TBAF”代表氟化四丁基铵，“LAH”代表氢化铝锂，以及“TEA”代表三乙胺。实施例1(+/-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝环丙基)步骤1.从I-a合成II-a。

向I-a化合物(4.55g，20.2mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.25g，2.02mmol)和三甲硅烷基异氰酸酯(6.05g，7.11mL，52.5mmol)。将该混合物在室温搅拌大约16小时，然后加入氟化四丁基铵(21mL 1M的THF溶液)。将该稠浆样物再用THF(20mL)稀释，并在室温搅拌0.5小时。在减压下除去THF，残余物在EtOAc(100mL)中溶解，并用1N HCl(70mL)、饱和NaHCO₃水溶液(70mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)依次洗涤。经MgSO₄干燥有机相，过滤并减压下浓缩获得淡黄色固体。在己烷研磨下除去黄色，获得为白色固体的IIa(5.09g，94％)：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.06(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(br s，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-86.33，-86.35；IR(KBr片)1724，1678，1398，1198，1174cm^-1；MS(CI)m/e 266(MH⁺，100)。步骤2.从II-a合成III-a。

将含有4_分子筛(大约100mg)的II-a(5.09g，19.1mmol)的甲苯(150mL)混悬液在回流下加热16小时。所得澄清黄色溶液冷却至室温，将沉淀的固体溶解于丙酮中，并通过真空过滤除去分子筛。该滤液在减压下浓缩，并用己烷研磨获得为黄色固体的III-a(4.25g，89％)：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.86-7.82(m，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-67.88。步骤3.从IIIa合成IV-a。

将环丙基乙炔(13.0mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，59.0mmol)的无水THF(118mL)溶液冷却至-78℃，用n-BuLi(32.8mL的1.6M的己烷溶液，52.4mmol)处理，在冰浴中温热到0℃，并陈化0.5小时。在-78℃用大约10分钟向III-a(3.12g，12.6mmol)的无水THF(66mL)溶液中加入乙炔化锂。向其中加入三氟化硼醚合物(0.89g，0.80mL，6.28mmol)，随后除去冷浴。使该反应物达到室温，并且在用1M柠檬酸(100mL)骤冷以前在室温搅拌4小时。该混合物在减压下浓缩到原体积的1/2，用EtOAc(200mL)稀释，除去含水相，并用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)依次洗涤有机相。经MgSO₄干燥有机相，过滤并减压下浓缩。该粗制产物通过急骤层析法(3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得黄色粘稠油状物，从该物质中获得为白色固体的结晶IV-a(R⁴＝环丙基)(3.85g，97％)：mp86.6-88℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.95(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，1.49-1.41(m，1H)，0.93-0.82(m，1H)，0.77-0.74(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.96；IR(KBr片)1696，1172cm^-1；MS(CI)m/eC₁₄H₁₀ClF₃N₂O的计算值：315.051201，实测值315.051626；315(MH⁺，51)，332(M+NH₄ ⁺，100)；C₁₄H₁₀N₂ClF₃O·0.25H₂O的分析计算值：C，52.68；H，3.32；N，8.78；实测值：C，52.61；H，3.35；N，8.28。实施例2(+/-)-6-氯代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(62mg，93mL，0.905mmol)的乙炔化锂处理III-a(50mg，0.201mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(35％EtOAc/己烷)纯化，获得26mg(41％)所需产物：¹H NMR(300MHz，)δ9.08(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，2.81-2.68(m，1H)，1.20(dd，J＝6.6Hz，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.05；MS(CI)m/e C₁₄H₁₂ClF₃N₂O的计算值：317.066851，实测值317.069433；317(MH⁺，43)，334(M+NH₄ ⁺，100)。实施例3(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-吡啶基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.81mmol)的乙炔化锂处理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得85mg(60％)所需产物：mp105℃分解；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.14(br s，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.48；IR(KBr片)1704，1430，1186cm^-1；MS(CI)m/e C₁₆H₁₀ClF₃N₃O的计算值：352.046450，实测值352.046956；352(MH⁺，100)；C₁₆H₉ClF₃N₃O·0.125H₂O分析计算值：C，54.3；H，2.56；N，11.9；实测值：C，54.71；H，3.03；N，11.3。实施例4(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝乙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自1-丁炔(109mg，2.01mmol)的乙炔化锂处理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得79mg(65％)所需产物：¹HNMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.05(br s，1H)，7.54(br s，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，2.36-2.32(m，2H)，2.18-1.13(m，3H)；¹⁹FNMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.99；MS(CI)m/e C₁₃H₁₀ClF₃N₂O的计算值：303.051201，实测值303.051882；303(MH⁺，55)，320(M+NH₄ ⁺，100)。实施例5(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝苯基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自苯乙炔(185mg，1.81mmol)的乙炔化锂处理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得54mg(38％)所需产物：¹HNMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.07(br s，1H)，7.74(br s，1H)，7.67(br s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.48-7.40(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；¹⁹FNMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.67；IR(KBr片)1696，1186cm^-1；MS(CI)m/e C₁₇H₁₁ClF₃N₂O的计算值：351.051201，实测值351.051704；351(MH⁺，51)，368(M+NH₄ ⁺，100)；C₁₇H₁₀ClF₃N₂O·0.25H₂O的分析计算值：C，57.48；H，2.98；N，7.89；实测值：C，57.00；H，3.03；N，7.48。实施例6(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝环丙基)

步骤1.从V-a合成VI-a。

如在实施例1的步骤1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基异氰酸酯处理V-a(0.50g，2.28mmol)的溶液，获得0.58g(97％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.81(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.11(br s，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.83(s，1H)，3.76(s，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-85.99。步骤2.从VI-a合成VII-a。

如在实施例1的步骤2中所描述的，在甲苯中、回流下加热VI-a(0.58g，2.21mmol)的溶液，获得0.50g(93％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.52(br s，2H)，7.27(s，1H)，3.90(s，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-68.08。步骤3.从VII-a合成VIII-a。

按照实施例1的步骤3的方法，用得自环丙基乙炔(0.41mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，1.85mmol)的乙炔化锂处理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得103mg(81％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.77(br s，1H)，7.29(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.99-6.90(m，2H)，3.77(s，3H)，1.46-1.38(m，1H)，0.91-0.85(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.61；MS(CI)m/e C₁₅H₁₄F₃N₂O₂的计算值：311.100738，实测值311.099970；311(MH⁺，100)。实施例7(+/-)-4-异丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(126mg，0.19mL，1.85mmol)的乙炔化锂处理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得30mg(24％)所需产物：mp228-229℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.72(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，3.77(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，1.20(dd，J＝7.0，1.5Hz，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.71；IR(KBr片)1696，1428，1190，1176cm^-1；MS(CI)m/e C₁₅H₁₆F₃N₂O₂的计算值：313.116388，实测值313.115871；313(MH⁺，100)，330(M+NH₄ ⁺，15)；C₁₅H₁₅F₃N₂O₂的分析计算值：C，57.69；H，4.84；N，8.97；实测值：C，57.74；H，5.01；N，8.57。实施例8(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-吡啶基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.85mmol)的乙炔化锂处理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得56mg(39％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.81(br s，1H)，8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.23(br s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，3.79(s，3H)；¹⁹FNMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.13；IR(KBr片)1698，1518，1464，1430，1244，1208，1184cm^-1；MS(CI)m/e C₁₇H₁₃F₃N₃O₂的计算值：348.095987，实测值348.095629；348(MH⁺，100)；C₁₇H₁₂F₃N₃O₂·0.25C₃H₆O的分析计算值：C，58.92；H，3.76；N，11.61；实测值：C，59.38；H，4.04；N，11.35。实施例9(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝苯基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自苯乙炔(0.19g，1.85mmol)的乙炔化锂处理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得34mg(24％)所需产物：mp206.2-207.7℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.85(br s，1H)，7.60-7.57(m，3H)，7.49-7.39(m，3H)，7.21(br s，1H)，7.05-6.96(m，2H)，3.79(s，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.32；IR(KBr片)1696，1516，1430，1236，1204，1184，1128cm^-1；MS(CI)m/e C₁₈H₁₄F₃N₂O₂的计算值：347.100738，实测值347.101482；347(MH⁺，100)，364(M+NH₄ ⁺，48)；C₁₈H₁₃F₃N₂O₂的分析计算值：C，62.43；H，3.78；N，8.10；实测值：C，62.35；H，3.58；N，7.83。实施例10(+/-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝环丙基)步骤1.从IX-a合成X-a。

如在实施例1的步骤1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基异氰酸酯处理IX-a(6.46g，28.7mmol)的溶液，获得6.74g(88％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.13(br s，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.18(br s，1H)，6.85-6.80(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-86.6(d，17.2，3)，-137.52-137.68(m，1)，-148.47-148.59(m，1)。步骤2.从X-a合成XI-a。

如在实施例1的步骤2中所描述的，用二甲苯代替甲苯，在二甲苯中、回流下加热X-a(6.74g，25.1mmol)的溶液，获得6.3g(100％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.92-7.83(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-70.7(d，38.7，3)，-136.72(s，1)，-146.47-146.57(m，1)。步骤3.从XI-a合成XII-a。

按照实施例1的步骤3的方法，用得自环丙基乙炔(24.9mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，0.113mol)的乙炔化锂处理XI-a(6.28g，25.1mmol)的溶液。将所得粗制黄色油状物溶解于丙酮中，并在减压下浓缩得到黄色固体。从丙酮结晶获得5.98g(75％)所需物质：mp86.5-88.5℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.01(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.44-7.35(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，1.41-1.37(m，1H)，0.90-0.83(m，1H)，0.74-0.69(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.3(d，J＝12.9，1)，-136.04-136.23(m，1)，-148.14-148.26(m，1)；IR(KBr片)1706，1516，1442，1246，1214，1196cm^-1；MS(CI)m/e C₁₄H₁₀F₅N₂O的计算值：317.071329，实测值317.070836；317(MH⁺，100)，334(M+NH₄ ⁺，62)；C₁₄H₉F₅N₂O的分析计算值：C，53.17；H，2.88；N，8.87；实测值：C，53.30；H，3.16；N，8.53。实施例11(+/-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(8.87g，13.3mL，0.130mol)的乙炔化锂处理XI-a(7.24g，28.9mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得黄色油状物。从丙酮结晶获得6.77g(74％)所需产物：mp79-80℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.02(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.44-7.35(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.4(d，J＝12.9，1)，-135.79-135.94(m，1)，-148.14-148.26(m，1)；MS(CI)m/e C₁₄H₁₂F₅N₂O的计算值：319.086979，实测值319.087376；319(MH⁺，100)，336(M+NH₄ ⁺，76)。实施例12(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-吡啶基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.80mmol)的乙炔化锂处理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通过急骤层析法(4％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得83mg(59％)所需产物：mp219-220℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.15(br s，1H)，8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.63(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，6.94-6.88(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.8(d，J＝12.9，3)，-135.78-135.93(m，1)，-147.86-147.98(m，1)；IR(KBr片)1712，1470，1450，1430，1416，1264，1238，1226，1198，1186cm^-1；MS(CI)m/e C₁₆H₉F₅N₃O的计算值：354.066578，实测值354.067821；354(MH⁺，100)。实施例13(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-乙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自1-丁炔(97mg，1.80mmol)的乙炔化锂处理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得69mg(57％)所需产物：mp191-194℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.03(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，1.20-1.15(m，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.3(d，J＝12.9，3)，-135.79-135.98(m，1)，-148.16-148.29(m，1)；IR(KBr片)1704，1686，1518，1444，1244，1210，1192，1172cm^-1；MS(CI)m/e C₁₃H₁₀F₅N₂O的计算值：305.071329，实测值305.071146；305(MH⁺，100)；C₁₃H₉F₅N₂O的分析计算值：C，51.33；H，2.98；N，9.22；实测值：C，51.00；H，2.79；N，8.99。实施例14(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝苯基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自苯乙炔(0.18g，0.20mL，1.80mmol)的乙炔化锂处理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得92mg(65％)所需产物：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.14(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.49-7.40(m，4H)，6.92-6.87(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.0(d，J＝12.9，3)，-136.08-136.27(m，1)，-147.87-148.00(m，1)；MS(CI)m/e C₁₇H₁₀F₅N₂O的计算值：353.071329，实测值353.071716；353(MH⁺，42)，370(M+NH₄ ⁺，100)。实施例15(+/-)-5，6-二氟代-4-异戊基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)从XII-a合成XIII-a。

在H₂(1大气压)下，用10％钯炭(35mg)处理XIII-a(R⁴＝异丙基)(26mg，82mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液16小时。通过硅藻土真空过滤除去催化剂，滤饼用EtOAc洗涤。合并的滤液在减压下浓缩，获得26mg(100％)所需物质。不需进一步纯化：¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.88(br s，1H)，7.41-7.31(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.64-1.45(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.89(dd，J＝6.6，2.2Hz，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.22(d，J＝12.1，3)，-138.97-139.13(m，1)，-148.46-148.58(m，1)；IR(KBr片)1700，1678，1518，1438，1252，1188，1172cm^-1；MS(CI)m/eC₁₄H₁₆F₅N₂O的计算值：323.118280，实测值323.116703；323(MH⁺，100)，340(M+NH₄ ⁺，57)。实施例16(+/-)-4-丁基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝乙基)

按照实施例15的方法，在H₂下用10％钯炭处理XIII-a(R⁴＝乙基)(20mg，66mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液。通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得12mg(56％)所需产物：¹HNMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.89(br s，1H)，7.41-7.32(m，1H)，6.86-6.81(m，2H)，2.57-2.47(m，1H)，1.56-1.15(m，5H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.19-83.24(m，1)，-139.14(s，1)，-148.49-148.62(m，1)；MS(CI)m/e C₁₃H₁₄F₅N₂O的计算值：309.102629，实测值309.103555；309(MH⁺，100)，326(M+NH₄ ⁺，62)。实施例17(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝环丙基)

步骤1.从XIV-a合成XV-a。

如在实施例1的步骤1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基异氰酸酯处理XIII-a(3.07g，14.8mmol)的溶液，获得2.81g(76％)所需产物。步骤2.从XV-a合成XVI-a。

如在实施例1的步骤2中所描述的，在甲苯中、回流下加热XV-a(6.74g，25.1mmol)的溶液，获得0.73g(94％)所需产物。步骤3.从XVI-a合成XVII-a。

按照实施例1的步骤3的方法，用得自环丙基乙炔(1.43mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，1.94mmol)的乙炔化锂处理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得44mg(34％)所需产物：mp155℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.86(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，0.90-0.87(m，2H)，0.76-0.75(m，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.86，-123.36-123.44；MS(CI)m/e C₁₄H₁₁F₄N₂O的计算值：299.080751，实测值299.079976；299(MH⁺，100)。实施例18(+/-)-6-氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(0.13g，0.20mL，1.94mmol)的乙炔化锂处理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得24mg(18％)所需产物：mp158℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.07(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，1.20(dd，J＝7.0，2.6Hz，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.95，-123.41-123.49；MS(301)m/e C₁₄H₁₃F₄N₂O的计算值：301.096410，实测值301.096235；301(MH⁺，100)。实施例19(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-吡啶基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.20g，1.94mmol)的乙炔化锂处理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得65mg(45％)所需产物：mp155℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.02(br s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.36，-122.94-123.02；MS(CI)m/e C₁₆H₁₀F₄N₃O的计算值：336.076000，实测值336.074156；336(MH⁺，25)。实施例20(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝乙基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自1-丁炔(0.10g，1.94mmol)的乙炔化锂处理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得40mg(33％)所需产物：mp190℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.86(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.19-1.14(m，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-75.392，-123.42-123.50；MS(CI)m/e C₁₃H₁₁F₄N₂O的计算值：287.080751，实测值287.080740；287(MH⁺，100)。实施例21(+/-)-6-氟代-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝苯基)

按照实施例1的步骤3的方法，用得自苯乙炔(0.20g，0.21mL，1.94mmol)的乙炔化锂处理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得41mg(28％)所需产物：mp107℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.00(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.56，-122.99-123.07；MS(CI)m/e C₁₇H₁₁F₄N₂O的计算值：335.080751，实测值335.082057；335(MH⁺，74)，352(M+NH₄ ⁺，100)。实施例22(+/-)-6-氟代-4-异戊基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝异丙基)XVII-a合成XVIII-a。

按照实施例15的方法，在H₂下用10％钯炭处理XVII-a(R⁴＝异丙基)(26mg，87mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，获得15mg(58％)所需产物。不需进一步纯化：mp179℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.02-6.97(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.52-1.45(m，1H)，0.88-0.79(m，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.60，-123.72-123.84；MS(CI)m/e C₁₄H₁₇F₄N₂O的计算值：305.127707，实测值305.126790；305(MH⁺，100)。实施例23(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝2-吡啶基)

按照实施例15的方法，在H₂下用10％钯炭处理XVII-a(R⁴＝2-吡啶基)(33mg，99mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，获得10mg(30％)所需产物。不需进一步纯化：mp88℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，7.04-6.98(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.68-2.48(m，2H)，2.27-2.06(m，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.58，-123.26-123.34；MS(CI)m/e C₁₆H₁₄F₄N₃O的计算值：340.107300，实测值340.107719；340(MH⁺，100)。实施例24(+/-)-4-丁基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝乙基)

按照实施例15的方法，在H₂下用10％钯炭处理XVII-a(R⁴＝乙基)(24mg，84mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，获得24mg(100％)所需产物。不需进一步纯化：mp198℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.03-6.97(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.30-1.19(m，3H)，0.97-0.80(m，4H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.692，-123.78-123.86；MS(CI)m/eC₁₃H₁₅F₄N₂O的计算值：291.112051，实测值291.112227；291(MH⁺，100)。实施例25(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝苯基)

按照实施例15的方法，在H₂下用10％钯炭处理XVII-a(R⁴＝苯基)(30mg，90mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，获得20mg(67％)所需产物。不需进一步纯化：mp98℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ7.18-6.99(m，7H)，6.84-6.79(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.48-2.12(m，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.67，-123.24-123.32；MS(CI)m/e C₁₇H₁₅F₄N₂O的计算值：339.112051，实测值339.110781；339(MH⁺，100)。实施例26(+/-)-6-氟代-4-甲基炔丙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备(R⁴＝甲基)从XVI-a合成XIX-a。

将2-丁炔(94mg，1.75mmol)的无水THF(3.5mL)溶液冷却至0℃，用n-BuLi(0.97mL的1.6M的己烷溶液，1.55mmol)处理，并陈化0.5小时。在-78℃用5分钟向XVI-a(90mg，0.388mmol)的无水THF(1.9mL)溶液中加入锂阴离子，随后加入三氟化硼醚合物(25mL，0.194mmol)。除去冷浴并使该混合物温热至室温。在室温16小时后，通过加入1M柠檬酸(10mL)骤冷，用EtOAc(50mL)稀释，分离各相，并用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)依次洗涤有机相。所得物质通过HPLC(2.5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，获得10mg(9％)所需产物：mp181℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.91(br s，1H)，7.27(d，8.4H)，7.18-7.08(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，3.29(dd，J＝16.8，2.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.8，2.2Hz，1H)，1.61-1.59(m，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-81.86，-123.69-123.70；MS(CI)m/e C₁₃H₁₁F₄N₂O的计算值：287.080751，实测值287.080340；287(MH⁺，75)，304(M+NH₄ ⁺，100)。

流程4：手性拆分实施例27和28(-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例27)和(+)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例28)的制备从IV-a拆分IV-b，c(R⁴＝环丙基)。

手性HPLC采用Chiralcel OD柱、3％异丙醇、5％CH₂Cl₂和92％己烷，在室温用1.0mL/min的流速，并在250nm检测，分别获得对映体过量99％和99.4％的IV-b及IV-c的分离。IV-b：mp106-109℃；[α]_D ²⁵-60.34°(c＝0.274，MeOH)。IV-c：mp105-107℃；[α]_D ²⁵+58.33°(c＝0.288，MeOH)。实施例29和30(+)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例29)和(-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例30)的制备从XII-a拆分XII-b，c(R⁴＝环丙基)。

手性HPLC采用Chiralpak AD柱、5％水和95％甲醇，在室温用0.8mL/min的流速，并在250nm检测，分别获得对映体过量100％和99％的XII-b及XII-c的分离。XII-b：mp187℃；[α]_D ²⁵+1.46°(c＝0.274，MeOH)。XII-c：mp187.5-188.8℃；[α]_D ²⁵-1.45°(c＝0.278，MeOH)。实施例31和32(-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例31)和(+)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例32)的制备从XII-a拆分XII-b，c(R⁴＝异丙基)。

手性HPLC采用Chiralpak AD柱、5％水和95％甲醇，在室温用0.5mL/min的流速，并在250nm检测，分别获得对映体过量100％和99％的XII-b及XII-c的分离。XII-b：mp155℃；[α]_D ²⁵-2.14°(c＝0.280，MeOH)。XII-c：mp98℃；[α]_D ²⁵+4.45°(c＝0.292，MeOH)。实施例33和34(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例33)和(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例34)的制备从XII-a拆分XII-b，c(R⁴＝乙基)。

手性HPLC采用AS柱、20％乙醇和80％己烷，在室温用1.0mL/min的流速，并在250nm检测，分别获得对映体过量100％和99％的XII-b及XII-c的分离。XII-b：mp165-167℃。XII-c：mp157-159℃。实施例35和365，6-二氟代-4-(2-羟乙基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例35)和5，6-二氟代-4-(1-羟乙基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(实施例36)的制备

在-78℃向酮亚胺(300mg，1.20mmol)的无水THF(11mL)浆液中依次加入预冷的(0℃)硅烷基保护的乙炔化锂(5.40mmol)溶液和BF₃.OEt₂(0.60mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。该反应物通过加入1M柠檬酸骤冷并用EtOAc稀释。分离各相，用水、饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机相。该有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过正规相HPLC层析(41.4mm Rainin Dynamax^_柱，使用60_硅胶，25mL/min)纯化该物质：2.5％MeOH/CH₂Cl₂ 24min，用4min增加到30％MeOH/CH₂Cl₂，30％MeOH/CH₂Cl₂ 10min，用2min折回到2.5％MeOH/CH₂Cl₂。所保护的中间体的产率分别为47％和32％。

实施例35-中间体。Mp62.9-64℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.98(br s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(t，J＝6.6Hz，2H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.17，-135.16--135.31，-148.09--148.22；MS(CI)C₁₉H₂₄F₅N₂O₂Si的计算值：m/z435.152723，实测值435.151149；435(MH⁺，94)，452(M+NH₄ ⁺，100)；C₁₉H₂₃F₅N₂O₂Si的分析计算值：C，52.52；H，5.35；N，6.46；实测值：C，52.65；H，5.29；N，6.31。

实施例36-中间体。¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ8.96(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.61(q，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(s，9H)，0.01(s，6H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-82.88--82.95，-135.20--135.42，-148.06--148.23；MS(CI)C₁₉H₂₄F₅N₂O₂Si的计算值：m/z435.152723，实测值435.152927；435(MH⁺，51)，452(M+NH₄ ⁺，100)；C₁₉H₂₃F₅N₂O₂Si的分析计算值：C，52.52；H，5.35；N，6.46；实测值：C，52.54；H，5.34；N，6.69。

向实施例35保护的中间体(0.56mmol)的THF(1.1mL)溶液中加入TBAF(0.62mL的1.0M THF溶液)。所得混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。该有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过正规相HPLC层析(41.4mm Rainin Dynamax^_柱，使用60_硅胶，25mL/min)纯化该物质：2.5％MeOH/CH₂Cl₂ 24min，用4min增加到30％MeOH/CH₂Cl₂，30％MeOH/CH₂Cl₂ 10min，用2min折回到2.5％MeOH/CH₂Cl₂。以82％产率分离出实施例35。

实施例35。Mp190-192℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.05(brs，1H)，7.53(br s，1H)，7.45-7.36(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，2.50(t，J＝6.6Hz，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.3，-135.68--135.88，-148.10--148.22；MS(CI)C₁₃H₁₀F₅N₂O₂的计算值：m/z321.066244，实测值321.066479；321(MH⁺，100)；C₁₃H₉F₅N₂O₂的分析计算值：C，48.76；H，2.83；N，8.76；实测值：C，49.05；H，3.23；N，8.38。

用类似方法合成实施例36，以88％的产率得到所述标题化合物。Mp190-191℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)δ9.06(br s，1H)，7.56(br s，1H)，7.46-7.37(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.58-4.57(m，2H)，1.39(d，J＝5.5Hz，3H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)δ-83.15，-135.40，-135.60，-148.08--148.20；MS(CI)C₁₃H₁₀F₅N₂O₂的计算值：m/z321.066244，实测值321.065983；321(MH⁺，58)，338(M+NH₄ ⁺，100)；C₁₃H₉F₅N₂O₂的分析计算值：C，48.76；H，2.83；N，8.76；实测值：C，48.84；H，2.76；N，8.63。实施例37(+)-4-E-环丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备

在室温向XII-b(200mg，0.632mmol)的无水THF(1.3mL)溶液中加入氢化铝锂(1.3mL的1.0M THF溶液)溶液。所得混合物在室温搅拌过夜。通过加入10％NaOH(3mL)和水(3mL)骤冷该反应物。用EtOAc(30mL)稀释该混合物并分离各相。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。所述标题化合物通过正规相HPLC层析(41.4mm Rainin Dynamax^_柱，使用60_硅胶)纯化：2.5％MeOH/CH₂Cl₂ 24min，用4min增加到30％MeOH/CH₂Cl₂，30％MeOH/CH₂Cl₂ 10min，用2min折回到2.5％MeOH/CH₂Cl₂。Mp80-83℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)d 9.07(br s，1H)，7.33(q，J＝8.8Hz，1H)，6.94(br s，1H)，6.84-6.79(m，1H)，6.27(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，5.67(dd，J＝15.2，9.4Hz，1H)，1.65-1.56(m，1H)，0.80-0.71(m，2H)，0.50-0.42(m，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)d-82.68，-135.05，-148.49；MS(CI)C₁₄H₁₂F₅N₂O的计算值：m/z319.086979，实测值319.087755；319(MH⁺，100)；[α]_D ²⁰+72.77°(c＝0.382，MeOH)；C₁₄H₁₁F₅N₂O的分析计算值：C，52.84；H，3.48；N，8.80；实测值：C，53.02；H，3.48；N，8.61。实施例38(-)-6-氯代-4-E-环丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮的制备

按照实施例37所描述的方法制备所述标题化合物(从IV-b开始)，但是采用Chiralcel OD柱，以1.5mL/min流速，用0.5％EtOH/20％CH₂Cl₂/79.5％己烷洗脱纯化。Mp87-89℃；¹H NMR(300MHz，丙酮-d₆)d9.08(brs，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.04-6.90(m，2H)，6.28-6.18(m，1H)，5.64-5.52(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，0.83-0.71(m，2H)，0.53-0.41(m，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，丙酮-d₆)d-81.67；MS(CI)C₁₄H₁₃ClF₃N₂O的计算值：m/z317.066851，实测值317.065857；317(MH⁺，100)；[α]_D ²⁰-6.81°(c＝0.382，MeOH)；C₁₄H₁₂ClF₃N₂O·0.27C₃H₆O的分析计算值：C，53.52；H，4.13；N，8.43；实测值：C，53.90；H，4.07；N，8.80。

表 1^*

实施例	R³	R¹	R²	R⁸	m.p.(℃)	质谱分析
实施例	R³	R¹	R²	R⁸	m.p.(℃)	质谱分析	1	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	86.6-88	332(M+NH₄ ⁺)
2	6-Cl	CF₃	C≡C-iPr	H	180	334(M+NH₄ ⁺)	1	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	86.6-88	332(M+NH₄ ⁺)
2	6-Cl	CF₃	C≡C-iPr	H	180	334(M+NH₄ ⁺)	3	6-Cl	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	105	352(MH⁺)
4	6-Cl	CF₃	C≡C-Et	H	217-219	303(MH⁺)	3	6-Cl	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	105	352(MH⁺)
4	6-Cl	CF₃	C≡C-Et	H	217-219	303(MH⁺)	5	6-Cl	CF₃	C≡C-Ph	H	104-107	368(M+NH₄ ⁺)
6	6-MeO	CF₃	C≡C-环Pr	H	208	311(MH⁺)	5	6-Cl	CF₃	C≡C-Ph	H	104-107	368(M+NH₄ ⁺)
6	6-MeO	CF₃	C≡C-环Pr	H	208	311(MH⁺)	7	6-MeO	CF₃	C≡C-iPr	H	228-229	313(MH⁺)
8	6-MeO	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	97-98	348(MH⁺)	7	6-MeO	CF₃	C≡C-iPr	H	228-229	313(MH⁺)
8	6-MeO	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	97-98	348(MH⁺)	9	6-MeO	CF₃	C≡C-Ph	H	206.2-207.7	347(MH⁺)
10	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	101分解	317(MH⁺)	9	6-MeO	CF₃	C≡C-Ph	H	206.2-207.7	347(MH⁺)
10	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	101分解	317(MH⁺)	11	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	79-80	319(MH⁺)
12	5，6-二氟	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	219-220	354(MH⁺)	11	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	79-80	319(MH⁺)
12	5，6-二氟	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	219-220	354(MH⁺)	13	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	191-194	305(MH⁺)
14	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Ph	H	215-217	370(M+NH₄ ⁺)	13	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	191-194	305(MH⁺)
14	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Ph	H	215-217	370(M+NH₄ ⁺)	15	5，6-二氟	CF₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	192-193	323(MH⁺)
16	5，6-二氟	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	H		309(MH⁺)	15	5，6-二氟	CF₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	192-193	323(MH⁺)
16	5，6-二氟	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	H		309(MH⁺)	17	6-F	CF₃	C≡C-环Pr	H	155	299(MH⁺)
18	6-F	CF₃	C≡C-iPr	H	158	301(MH⁺)	17	6-F	CF₃	C≡C-环Pr	H	155	299(MH⁺)
18	6-F	CF₃	C≡C-iPr	H	158	301(MH⁺)	19	6-F	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	155	336(MH⁺)
20	6-F	CF₃	C≡C-Et	H	190	287(MH⁺)	19	6-F	CF₃	C≡C-2-吡啶基	H	155	336(MH⁺)
20	6-F	CF₃	C≡C-Et	H	190	287(MH⁺)	21	6-F	CF₃	C≡C-Ph	H	107	352(M+NH₄ ⁺)
22	6-F	CF₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	179	305(MH⁺)	21	6-F	CF₃	C≡C-Ph	H	107	352(M+NH₄ ⁺)
22	6-F	CF₃	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	179	305(MH⁺)	23	6-F	CF₃	CH₂CH₂-2-吡啶基	H	88	340(MH⁺)
24	6-F	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₃	H	198	291(MH⁺)	23	6-F	CF₃	CH₂CH₂-2-吡啶基	H	88	340(MH⁺)

25	6-F	CF₃	CH₂CH₂Ph	H	98	339(MH⁺)
25	6-F	CF₃	CH₂CH₂Ph	H	98	339(MH⁺)	26	6-F	CF₃	CH₂C≡C-CH₃	H	181	304(M+NH₄ ⁺)
27(-)	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	106-109	313(M^-)	26	6-F	CF₃	CH₂C≡C-CH₃	H	181	304(M+NH₄ ⁺)
27(-)	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	106-109	313(M^-)	28(+)	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	105-107	313(M^-)
29(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	187	315(M^-)	28(+)	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr	H	105-107	313(M^-)
29(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	187	315(M^-)	30(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	188-189	315(M^-)
31(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	155	317(M^-)	30(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr	H	188-189	315(M^-)
31(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	155	317(M^-)	32(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	98	317(M^-)
33(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	165-167	303(M^-)	32(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-iPr	H	98	317(M^-)
33(-)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	165-167	303(M^-)	34(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	157-159	303(M^-)
35	5，6-二氟	CF₃	C≡CCH₂CH₂OH	H	190-192	321(MH⁺)	34(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-Et	H	157-159	303(M^-)
35	5，6-二氟	CF₃	C≡CCH₂CH₂OH	H	190-192	321(MH⁺)	36	5，6-二氟	CF₃	C≡C-CH(OH)Me	H	190-191	338(M+NH₄ ⁺)
37(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr(E)	H	80-83	319(MH⁺)	36	5，6-二氟	CF₃	C≡C-CH(OH)Me	H	190-191	338(M+NH₄ ⁺)
37(+)	5，6-二氟	CF₃	C≡C-环Pr(E)	H	80-83	319(MH⁺)	38(-)	6-Cl	CF₃	C≡C-环Pr(E)	H	87-89	317(MH⁺)

^*除非指明，否则立体化学是(+/-)。

表 2^*

实施例 R³ R¹ R² R⁸1 6-Cl CF₃ C≡CCH₂CH₂OH H2 6-Cl CF₃ C≡C-CH(OH)Me H3 6-Cl CF₃ C≡C-(2-Cl)Ph H4 6-Cl CF₃ C≡C-(3-Cl)Ph H5 6-Cl CF₃ C≡C-(4-Cl)Ph H6 6-Cl CF₃ C≡C-(2-F)Ph H7 6-Cl CF₃ C≡C-(3-F)Ph H8 6-Cl CF₃ C≡C-(4-F)Ph H9 6-Cl CF₃ C≡C-(2-OH)Ph H10 6-Cl CF₃ C≡C-(3-OH)Ph H11 6-Cl CF₃ C≡C-(4-OH)Ph H12 6-Cl CF₃ C≡C-(2-OMe)Ph H13 6-Cl CF₃ C≡C-(3-OMe)Ph H14 6-Cl CF₃ C≡C(4-OMe)Ph H15 6-Cl CF₃ C≡C-(2-CN)Ph H16 6-Cl CF₃ C≡C-(3-CN)Ph H17 6-Cl CF₃ C≡C-(4-CN)Ph H18 6-Cl CF₃ C≡C-(2-NO₂)Ph H19 6-Cl CF₃ C≡C-(3-NO₂)Ph H20 6-Cl CF₃ C≡C-(4-NO₂)Ph H21 6-Cl CF₃ C≡C-(2-NH₂)Ph H22 6-Cl CF₃ C≡C-(3-NH₂)Ph H23 6-Cl CF₃ C≡C-(4-NH₂)Ph H24 6-Cl CF₃ C≡C-(2-NMe₂)Ph H25 6-Cl CF₃ C≡C-(3-NMe₂)Ph H26 6-Cl CF₃ C≡C-(4-NMe₂)Ph H27 6-Cl CF₃ C≡C-3-吡啶基 H28 6-Cl CF₃ C≡C-4-吡啶基 H 29 6-Cl CF₃ C≡C-2-呋喃基 H30 6-Cl CF₃ C≡C-3-呋喃基 H31 6-Cl CF₃ C≡C-2-噻吩基 H32 6-Cl CF₃ C≡C-3-噻吩基 H33 6-Cl CF₃ C≡C-2-噁唑基 H34 6-Cl CF₃ C≡C-2-噻唑基 H35 6-Cl CF₃ C≡C-4-异噁唑基 H36 6-Cl CF₃ C≡C-2-咪唑基 H37 6-Cl CF₃ C＝CCH₂CH₂OH H38 6-Cl CF₃ C＝C-CH(OH)Me H39 6-Cl CF₃ C＝C-(2-Cl)Ph H40 6-Cl CF₃ C＝C-(3-Cl)Ph H41 6-Cl CF₃ C＝C-(4-Cl)Ph H42 6-Cl CF₃ C＝C-(2-F)Ph H43 6-Cl CF₃ C＝C-(3-F)Ph H44 6-Cl CF₃ C＝C-(4-F)Ph H45 6-Cl CF₃ C＝C-(2-OH)Ph H46 6-Cl CF₃ C＝C-(3-OH)Ph H47 6-Cl CF₃ C＝C-(4-OH)Ph H48 6-Cl CF₃ C＝C-(2-OMe)Ph H49 6-Cl CF₃ C＝C-(3-OMe)Ph H50 6-Cl CF₃ C＝C-(4-OMe)Ph H51 6-Cl CF₃ C＝C-(2-CN)Ph H52 6-Cl CF₃ C＝C-(3-CN)Ph H53 6-Cl CF₃ C＝C-(4-CN)Ph H54 6-Cl CF₃ C＝C-(2-NO₂)Ph H55 6-Cl CF₃ C＝C-(3-NO₂)Ph H56 6-Cl CF₃ C＝C-(4-NO₂)Ph H57 6-Cl CF₃ C＝C-(2-NH₂)Ph H58 6-Cl CF₃ C＝C-(3-NH₂)Ph H 59 6-Cl CF₃ C＝C-(4-NH₂)Ph H60 6-Cl CF₃ C＝C-(2-NMe₂)Ph H61 6-Cl CF₃ C＝C-(3-NMe₂)Ph H62 6-Cl CF₃ C＝C-(4-NMe₂)Ph H63 6-Cl CF₃ C＝C-3-吡啶基 H64 6-Cl CF₃ C＝C-4-吡啶基 H65 6-Cl CF₃ C＝C-2-呋喃基 H66 6-Cl CF₃ C＝C-3-呋喃基 H67 6-Cl CF₃ C＝C-2-噻吩基 H68 6-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 H69 6-Cl CF₃ C＝C-2-噁唑基 H70 6-Cl CF₃ C＝C-2-噻唑基 H71 6-Cl CF₃ C＝C-4-异噁唑基 H72 6-Cl CF₃ C＝C-2-咪唑基 H73 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-环Pr H74 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂OH H75 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-CH(OH)Me H76 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-Ph H77 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-Cl)Ph H78 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-Cl)Ph H79 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-Cl)Ph H80 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-F)Ph H81 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-F)Ph H82 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-F)Ph H83 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-OH)Ph H84 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-OH)Ph H85 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-OH)Ph H86 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-OMe)Ph H87 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-OMe)Ph H88 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-OMe)Ph H 89 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-CN)Ph H90 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-CN)Ph H91 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-CN)Ph H92 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph H93 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph H94 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph H95 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph H96 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph H97 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph H98 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph H99 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph H100 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph H101 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H102 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H103 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H104 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H105 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H106 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-呋喃基 H107 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H108 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噁唑基 H109 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噻唑基 H110 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-异噁唑基 H111 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-咪唑基 H112 6-Cl CF₃ C≡C-环Pr CH₃113 6-Cl CF₃ C≡C-Ph CH₃114 6-Cl CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃115 6-Cl CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃116 6-Cl CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃117 6-Cl CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃118 6-Cl CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃119 6-Cl CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃120 6-Cl CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃121 6-Cl CF₃ C＝C-环Pr CH₃122 6-Cl CF₃ C＝C-Ph CH₃123 6-Cl CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃124 6-Cl CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃125 6-Cl CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃126 6-Cl CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃127 6-Cl CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃128 6-Cl CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃129 6-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃130 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃131 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃132 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃133 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃134 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃135 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃136 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃137 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃138 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃139 6-Cl CF₃ C≡C-环Pr CH₂CH₃140 6-Cl CF₃ C≡C-Ph CH₂CH₃141 6-Cl CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₂CH₃142 6-Cl CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₂CH₃143 6-Cl CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₂CH₃144 6-Cl CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₂CH₃145 6-Cl CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₂CH₃146 6-Cl CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₂CH₃147 6-Cl CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₂CH₃148 6-Cl CF₃ C＝C-环Pr CH₂CH₃149 6-Cl CF₃ C＝C-Ph CH₂CH₃150 6-Cl CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₂CH₃151 6-Cl CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₂CH₃152 6-Cl CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₂CH₃153 6-Cl CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₂CH₃154 6-Cl CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₂CH₃155 6-Cl CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₂CH₃156 6-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₂CH₃157 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₂CH₃158 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₂CH₃159 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₂CH₃160 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₂CH₃161 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₂CH₃162 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₂CH₃163 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₂CH₃164 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₂CH₃165 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₂CH₃166 6-MeO CF₃ C≡CCH₂CH₂OH H167 6-MeO CF₃ C≡C-CH(OH)Me H168 6-MeO CF₃ C≡C-(2-Cl)Ph H169 6-MeO CF₃ C≡C-(3-Cl)Ph H170 6-MeO CF₃ C≡C-(4-Cl)Ph H171 6-MeO CF₃ C≡C-(2-F)Ph H172 6-MeO CF₃ C≡C-(3-F)Ph H173 6-MeO CF₃ C≡C-(4-F)Ph H174 6-MeO CF₃ C≡C-(2-OH)Ph H175 6-MeO CF₃ C≡C-(3-OH)Ph H176 6-MeO CF₃ C≡C-(4-OH)Ph H177 6-MeO CF₃ C≡C-(2-OMe)Ph H178 6-MeO CF₃ C≡C-(3-OMe)Ph H179 6-MeO CF₃ C≡C-(4-OMe)Ph H180 6-MeO CF₃ C≡C-(2-CN)Ph H181 6-MeO CF₃ C≡C-(3-CN)Ph H182 6-MeO CF₃ C≡C-(4-CN)Ph H183 6-MeO CF₃ C≡C-(2-NO₂)Ph H184 6-MeO CF₃ C≡C-(3-NO₂)Ph H185 6-MeO CF₃ C≡C-(4-NO₂)Ph H186 6-MeO CF₃ C≡C-(2-NH₂)Ph H187 6-MeO CF₃ C≡C-(3-NH₂)Ph H188 6-MeO CF₃ C≡C-(4-NH₂)Ph H189 6-MeO CF₃ C≡C-(2-NMeX)Ph H190 6-MeO CF₃ C≡C-(3-NMe₂)Ph H191 6-MeO CF₃ C≡C-(4-NMe₂)Ph H192 6-MeO CF₃ C≡C-3-吡啶基 H193 6-MeO CF₃ C≡C-4-吡啶基 H194 6-MeO CF₃ C≡C-2-呋喃基 H195 6-MeO CF₃ C≡C-3-呋喃基 H196 6-MeO CF₃ C≡C-2-噻吩基 H197 6-MeO CF₃ C≡C-3-噻吩基 H198 6-MeO CF₃ C≡C-2-噁唑基 H199 6-MeO CF₃ C≡C-2-噻唑基 H200 6-MeO CF₃ C≡C-4-异噁唑基 H201 6-MeO CF₃ C≡C-2-咪唑基 H202 6-MeO CF₃ C＝CCH₂CH₂OH H203 6-MeO CF₃ C＝C-CH(OH)Me H204 6-MeO CF₃ C＝C-(2-Cl)Ph H205 6-MeO CF₃ C＝C-(3-Cl)Ph H206 6-MeO CF₃ C＝C-(4-Cl)Ph H207 6-MeO CF₃ C＝C-(2-F)Ph H208 6-MeO CF₃ C＝C-(3-F)Ph H209 6-MeO CF₃ C＝C-(4-F)Ph H210 6-MeO CF₃ C＝C-(2-OH)Ph H211 6-MeO CF₃ C＝C-(3-OH)Ph H212 6-MeO CF₃ C＝C-(4-OH)Ph H213 6-MeO CF₃ C＝C-(2-OMe)Ph H214 6-MeO CF₃ C＝C-(3-OMe)Ph H215 6-MeO CF₃ C＝C-(4-OMe)Ph H216 6-MeO CF₃ C＝C-(2-CN)Ph H217 6-MeO CF₃ C＝C-(3-CN)Ph H218 6-MeO CF₃ C＝C-(4-CN)Ph H219 6-MeO CF₃ C＝C-(2-NO₂)Ph H220 6-MeO CF₃ C＝C-(3-NO₂)Ph H221 6-MeO CF₃ C＝C-(4-NO₂)Ph H222 6-MeO CF₃ C＝C-(2-NH₂)Ph H223 6-MeO CF₃ C＝C-(3-NH₂)Ph H224 6-MeO CF₃ C＝C-(4-NH₂)Ph H225 6-MeO CF₃ C＝C-(2-NMe₂)Ph H226 6-MeO CF₃ C＝C-(3-NMe₂)Ph H227 6-MeO CF₃ C＝C-(4-NMe₂)Ph H228 6-MeO CF₃ C＝C-3-吡啶基 H229 6-MeO CF₃ C＝C-4-吡啶基 H230 6-MeO CF₃ C＝C-2-呋喃基 H231 6-MeO CF₃ C＝C-3-呋喃基 H232 6-MeO CF₃ C＝C-2-噻吩基 H233 6-MeO CF₃ C＝C-3-噻吩基 H234 6-MeO CF₃ C＝C-2-噁唑基 H235 6-MeO CF₃ C＝C-2-噻唑基 H236 6-MeO CF₃ C＝C-4-异噁唑基 H237 6-MeO CF₃ C＝C-2-咪唑基 H238 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-环Pr H239 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂OH H240 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-CH(OH)Me H241 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-Ph H242 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-Cl)Ph H243 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-Cl)Ph H244 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-Cl)Ph H245 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-F)Ph H246 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-F)Ph H247 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-F)Ph H248 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-OH)Ph H249 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-OH)Ph H250 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-OH)Ph H251 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-OMe)Ph H252 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-OMe)Ph H253 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-OMe)Ph H254 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-CN)Ph H255 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-CN)Ph H256 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-CN)Ph H257 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph H258 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph H259 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph H260 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph H261 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph H262 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph H263 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph H264 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph H265 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph H266 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H267 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H268 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H269 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H270 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H271 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-4-呋喃基 H272 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H273 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-噁唑基 H274 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-噻唑基 H275 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-4-异噁唑基 H276 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-咪唑基 H277 6-MeO CF₃ C≡C-环Pr CH₃278 6-MeO CF₃ C≡C-Ph CH₃279 6-MeO CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃280 6-MeO CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃281 6-MeO CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃282 6-MeO CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃283 6-MeO CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃284 6-MeO CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃285 6-MeO CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃286 6-MeO CF₃ C＝C-环Pr CH₃287 6-MeO CF₃ C＝C-Ph CH₃288 6-MeO CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃289 6-MeO CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃290 6-MeO CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃291 6-MeO CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃292 6-MeO CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃293 6-MeO CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃294 6-MeO CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃295 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃296 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃297 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃298 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃299 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃300 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃301 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃302 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃303 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃304 6-MeO CF₃ C≡C-环Pr CH₂CH₃305 6-MeO CF₃ C≡C-Ph CH₂CH₃306 6-MeO CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₂CH₃307 6-MeO CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₂CH₃308 6-MeO CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₂CH₃309 6-MeO CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₂CH₃310 6-MeO CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₂CH₃311 6-MeO CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₂CH₃312 6-MeO CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₂CH₃313 6-MeO CF₃ C＝C-环Pr CH₂CH₃314 6-MeO CF₃ C＝C-Ph CH₂CH₃315 6-MeO CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₂CH₃316 6-MeO CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₂CH₃317 6-MeO CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₂CH₃318 6-MeO CF₃ C＝C-2-呋喃基 CHCH₃319 6-MeO CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₂CH₃320 6-MeO CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₂CH₃321 6-MeO CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₂CH₃322 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₂CH₃323 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₂CH₃324 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₂CH₃325 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₂CH₃326 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₂CH₃327 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₂CH₃328 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₂CH₃329 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₂CH₃330 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₂CH₃331 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-Cl)Ph H332 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-Cl)Ph H333 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-Cl)Ph H334 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-F)Ph H335 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-F)Ph H336 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-F)Ph H337 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-OH)Ph H338 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-OH)Ph H339 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-OH)Ph H340 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-OMe)Ph H341 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-OMe)Ph H342 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-OMe)Ph H343 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-CN)Ph H344 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-CN)Ph H345 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-CN)Ph H346 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-NO₂)Ph H347 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-NO₂)Ph H348 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-NO₂)Ph H349 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-NH₂)Ph H350 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-NH₂)Ph H351 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-NH₂)Ph H352 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(2-NMe₂)Ph H353 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(3-NMe₂)Ph H354 5，6-二氟 CF₃ C≡C-(4-NMe₂)Ph H355 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-吡啶基 H356 5，6-二氟 CF₃ C≡C-4-吡啶基 H357 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-呋喃基 H358 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-呋喃基 H359 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-噻吩基 H360 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-噻吩基 H361 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-噁唑基 H362 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-噻唑基 H363 5，6-二氟 CF₃ C≡C-4-异噁唑基 H364 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-咪唑基 H365 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-Cl)Ph H366 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-Cl)Ph H367 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-Cl)Ph H368 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-F)Ph H369 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-F)Ph H370 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-F)Ph H371 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-OH)Ph H372 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-OH)Ph H373 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-OH)Ph H374 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-OMe)Ph H375 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-OMe)Ph H376 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-OMe)Ph H377 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-CN)Ph H378 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-CN)Ph H379 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-CN)Ph H380 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-NO₂)Ph H381 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-NO₂)Ph H382 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-NO₂)Ph H383 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-NH₂)Ph H384 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-NH₂)Ph H385 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-NH₂)Ph H386 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(2-NMe₂)Ph H387 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(3-NMe₂)Ph H388 5，6-二氟 CF₃ C＝C-(4-NMe₂)Ph H389 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-吡啶基 H380 5，6-二氟 CF₃ C＝C-4-吡啶基 H391 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-呋喃基 H392 5，6-二氟 CF₃ 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5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph H426 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph H427 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H428 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H429 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H430 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H431 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H432 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 H433 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H434 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-噁唑基 H435 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-噻唑基 H436 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-4-异噁唑基 H437 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-咪唑基 H438 5，6-二氟 CF₃ C≡C-环Pr CH₃439 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃440 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃441 5，6-二氟 CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃442 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃443 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃444 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃445 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃446 5，6-二氟 CF₃ C＝C-环Pr CH₃447 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃448 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃449 5，6-二氟 CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃450 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃451 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃452 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃453 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃454 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃455 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃456 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃457 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃458 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃459 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃460 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃461 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃462 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃463 5，6-二氟 CF₃ C≡C-环Pr CH₂CH₃464 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Ph CH₂CH₃465 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₂CH₃466 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₂CH₃467 5，6-二氟 CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₂CH₃468 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₂CH₃469 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₂CH₃470 5，6-二氟 CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₂CH₃471 5，6-二氟 CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₂CH₃472 5，6-二氟 CF₃ C＝C-环Pr CH₂CH₃473 5，6-二氟 CF₃ C＝C-Ph CH₂CH₃474 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₂CH₃475 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₂CH₃476 5，6-二氟 CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₂CH₃477 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₂CH₃478 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₂CH₃479 5，6-二氟 CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₂CH₃480 5，6-二氟 CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₂CH₃481 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₂CH₃482 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₂CH₃483 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₂CH₃484 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₂CH₃485 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₂CH₃486 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₂CH₃487 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₂CH₃488 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₂CH₃489 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₂CH₃490 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-Cl)Ph H491 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-Cl)Ph H492 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-Cl)Ph H493 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-F)Ph H494 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-F)Ph H495 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-F)Ph H496 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-OH)Ph H497 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-OH)Ph H498 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-OH)Ph H499 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-OMe)Ph H500 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-OMe)Ph H501 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-OMe)Ph H502 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-CN)Ph H503 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-CN)Ph H504 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-CN)Ph H505 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-NO₂)Ph H506 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-NO₂)Ph H507 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-NO₂)Ph H508 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-NH₂)Ph H509 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-NH₂)Ph H510 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-NH₂)Ph H511 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(2-NMe₂)Ph H512 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(3-NMe₂)Ph H513 5，6-二氯 CF₃ C≡C-(4-NMe₂)Ph H514 5，6-二氯 CF₃ C≡C-3-吡啶基 H515 5，6-二氯 CF₃ C≡C-4-吡啶基 H516 5，6-二氯 CF₃ C≡C-2-呋喃基 H517 5，6-二氯 CF₃ C≡C-3-呋喃基 H518 5，6-二氯 CF₃ C≡C-2-噻吩基 H519 5，6-二氯 CF₃ C≡C-3-噻吩基 H520 5，6-二氯 CF₃ C≡C-2-噁唑基 H521 5，6-二氯 CF₃ C≡C-2-噻唑基 H522 5，6-二氯 CF₃ C≡C-4-异噁唑基 H523 5，6-二氯 CF₃ C≡C-2-咪唑基 H524 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-Cl)Ph H525 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-Cl)Ph H526 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-Cl)Ph H527 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-F)Ph H528 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-F)Ph H529 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-F)Ph H530 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-OH)Ph H531 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-OH)Ph H532 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-OH)Ph H533 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-OMe)Ph H534 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-OMe)Ph H535 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-OMe)Ph H536 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-CN)Ph H537 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-CN)Ph H538 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-CN)Ph H539 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-NO₂)Ph H540 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-NO₂)Ph H541 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-NO₂)Ph H542 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-NH₂)Ph H543 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-NH₂)Ph H544 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-NH₂)Ph H545 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(2-NMe₂)Ph H546 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(3-NMe₂)Ph H547 5，6-二氯 CF₃ C＝C-(4-NMe₂)Ph H548 5，6-二氯 CF₃ C＝C-3-吡啶基 H549 5，6-二氯 CF₃ C＝C-4-吡啶基 H550 5，6-二氯 CF₃ C＝C-2-呋喃基 H551 5，6-二氯 CF₃ C＝C-3-呋喃基 H552 5，6-二氯 CF₃ C＝C-2-噻吩基 H553 5，6-二氯 CF₃ C＝C-3-噻吩基 H554 5，6-二氯 CF₃ C＝C-2-噁唑基 H555 5，6-二氯 CF₃ C＝C-2-噻唑基 H556 5，6-二氯 CF₃ C＝C-4-异噁唑基 H557 5，6-二氯 CF₃ C＝C-2-咪唑基 H558 5，6-二氯 CF₃ CH₂CH₂-环Pr H559 5，6-二氯 CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂OH H560 5，6-二氯 CF₃ CH₂CH₂-CH(OH)Me H561 5，6-二氯 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C＝C-2-噻吩基 H1243 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1244 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-环Pr H1245 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-Ph H1246 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H1247 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H1248 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H1249 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H1250 5-F，6-C1 CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H1251 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 H1252 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H1253 5-F，6-C1 CF₃ C≡C-环Pr CH₃1254 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-Ph CH₃1255 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃1256 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃1257 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃1258 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃1259 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃1260 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃1261 5-F，6-Cl CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃1262 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-环Pr CH₃1263 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-Ph CH₃1264 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃1265 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃1266 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃1267 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃1268 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃1269 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃1270 5-F，6-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃1271 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃1272 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃1273 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃1274 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃1275 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃1276 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃1277 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃1278 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃1279 5-F，6-Cl CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃1280 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-环Pr H1281 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Ph H1282 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1283 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1284 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1285 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1286 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1287 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1288 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1289 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-环Pr H1290 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-Ph H1291 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1292 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1293 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1294 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1295 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1296 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1297 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1298 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-环Pr H1299 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-Ph H1300 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H1301 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H1302 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H1303 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H1304 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H1305 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 H1306 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H1307 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-环Pr CH₃1308 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Ph CH₃1309 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃1310 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃1311 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃1312 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃1313 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃1314 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃1315 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃1316 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-环Pr CH₃1317 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-Ph CH₃1318 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃1319 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃1320 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃1321 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃1322 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃1323 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃1324 6-Cl，8-F CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃1325 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃1326 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃1327 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃1328 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃1329 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃1330 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃1331 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃1332 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃1333 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃1334 6-CH₃ CF₃ C≡C-环Pr H1335 6-CH₃ CF₃ C≡C-Ph H1336 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1337 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1338 6-CH₃ CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1339 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1340 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1341 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1342 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1343 6-CH₃ CF₃ C＝C-环Pr H1344 6-CH₃ CF₃ C＝C-Ph H1345 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1346 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1347 6-CH₃ CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1348 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1349 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1350 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1351 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1352 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-环Pr H1353 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-Ph H1354 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H1355 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H1356 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H1357 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H1358 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H1359 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 H1360 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H1361 6-CH₃ CF₃ C≡C-环Pr CH₃1362 6-CH₃ CF₃ C≡C-Ph CH₃1363 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃1364 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃1365 6-CH₃ CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃1366 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃1367 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃1368 6-CH₃ CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃1369 6-CH₃ CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃1370 6-CH₃ CF₃ C＝C-环Pr CH₃1371 6-CH₃ CF₃ C＝C-Ph CH₃1372 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃1373 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃1374 6-CH₃ CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃1375 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃1376 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃1377 6-CH₃ CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃1378 6-CH₃ CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃1379 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃1380 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃1381 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃1382 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃1383 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃1384 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃1385 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃1386 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃1387 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃1388 6-COCH₃ CF₃ C≡C-环Pr H1389 6-COCH₃ CF₃ C≡C-Ph H1380 6-COCH₃ CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1391 6-COCH₃ CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1392 6-COCH₃ CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1393 6-COCH₃ CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1394 6-COCH₃ CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1395 6-COCH₃ CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1396 6-COCH₃ CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1397 6-NH₂ CF₃ C≡C-环Pr H1398 6-NH₂ CF₃ C≡C-Ph H1399 6-NH₂ CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1400 6-NH₂ CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1401 6-NH₂ CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1402 6-NH₂ CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1403 6-NH₂ CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1404 6-NH₂ CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1405 6-NH₂ CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1406 6-NMe₂ CF₃ C≡C-环Pr H1407 6-NMe₂ CF₃ C≡C-Ph H1408 6-NMe₂ CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1409 6-NMe₂ CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1410 6-NMe₂ CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1411 6-NMe₂ CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1412 6-NMe₂ CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1413 6-NMe₂ CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1414 6-NMe₂ CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1415 7-Cl CF₃ C≡C-环Pr H1416 7-Cl CF₃ C≡C-Ph H1417 7-Cl CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1418 7-Cl CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1419 7-Cl CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1420 7-Cl CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1421 7-Cl CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1422 7-Cl CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1423 7-Cl CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1424 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-环Pr H1425 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡CCH₂CH₂OH H1426 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-CH(OH)Me H1427 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-Ph H1428 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-Cl)Ph H1429 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-Cl)Ph H1430 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-Cl)Ph H1431 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-F)Ph H1432 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-F)Ph H1433 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-F)Ph H1434 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-OH)Ph H1435 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-OH)Ph H1436 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-OH)Ph H1437 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-OMe)Ph H1438 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-OMe)Ph H1439 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-OMe)Ph H1440 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-CN)Ph H1441 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-CN)Ph H1442 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-CN)Ph H1443 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-NO₂)Ph H1444 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-NO₂)Ph H1445 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-NO₂)Ph H1446 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-NH₂)Ph H1447 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-NH₂)Ph H1448 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-NH₂)Ph H1449 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(2-NMe₂)Ph H1450 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(3-NMe₂)Ph H1451 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-(4-NMe₂)Ph H1452 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1453 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-吡啶基 H1454 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-吡啶基 H1455 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-4-吡啶基 H1456 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-呋喃基 H1457 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-呋喃基 H1458 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-噻吩基 H1459 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-噻吩基 H1460 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-噁唑基 H1461 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-噻唑基 H1462 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-4-异噁唑基 H1463 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-咪唑基 H1464 6-COCH₃ CF₃ C＝C-环Pr H1465 6-COCH₃ CF₃ C＝C-Ph H1466 6-COCH₃ CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1467 6-COCH₃ CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1468 6-COCH₃ CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1469 6-COCH₃ CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1470 6-COCH₃ CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1471 6-COCH₃ CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1472 6-COCH₃ CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1473 6-NH₂ CF₃ C＝C-环Pr H1474 6-NH₂ CF₃ C＝C-Ph H1475 6-NH₂ CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1476 6-NH₂ CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1477 6-NH₂ CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1478 6-NH₂ CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1479 6-NH₂ CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1480 6-NH₂ CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1481 6-NH₂ CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1482 6-NMe₂ CF₃ C＝C-环Pr H1483 6-NMe₂ CF₃ C＝C-Ph H1484 6-NMe₂ CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1485 6-NMe₂ CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1486 6-NMe₂ CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1487 6-NMe₂ CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1488 6-NMe₂ CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1489 6-NMe₂ CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1490 6-NMe₂ CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1491 7-Cl CF₃ C＝C-环Pr H1492 7-Cl CF₃ C＝C-Ph H1493 7-Cl CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1494 7-Cl CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1495 7-Cl CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1496 7-Cl CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1497 7-Cl CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1498 7-Cl CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1499 7-Cl CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1500 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-环Pr H1501 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝CCH₂CH₂OH H1502 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-CH(OH)Me H1503 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-Ph H1504 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-Cl)Ph H1505 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-Cl)Ph H1506 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-Cl)Ph H1507 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-F)Ph H1508 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-F)Ph H1509 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-F)Ph H1510 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-OH)Ph H1511 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-OH)Ph H1512 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-OH)Ph H1513 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-OMe)Ph H1514 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-OMe)Ph H1515 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-OMe)Ph H1516 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-CN)Ph H1517 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-CN)Ph H1518 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-CN)Ph H1519 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-NO₂)Ph H1520 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-NO₂)Ph H1521 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-NO₂)Ph H1522 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-NH₂)Ph H1523 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-NH₂)Ph H1524 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-NH₂)Ph H1525 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(2-NMe₂)Ph H1526 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(3-NMe₂)Ph H1527 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-(4-NMe₂)Ph H1528 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1529 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-吡啶基 H1530 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-吡啶基 H1531 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-4-吡啶基 H1532 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-呋喃基 H1533 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-呋喃基 H1534 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-噻吩基 H1535 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-噻吩基 H1536 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-噁唑基 H1537 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-噻唑基 H1538 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-4-异噁唑基 H1539 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-咪唑基 H1540 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-环Pr H1541 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂OH H1542 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-CH(OH)Me H1543 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂Ph H1544 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-Cl)Ph H1545 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-Cl)Ph H1546 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-Cl)Ph H1547 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-F)Ph H1548 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-F)Ph H1549 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-F)Ph H1550 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-OH)Ph H1551 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-OH)Ph H1552 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-OH)Ph H1553 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-OMe)Ph H1554 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-OMe)Ph H1555 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-OMe)Ph H1556 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-CN)Ph H1557 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-CN)Ph H1558 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-CN)Ph H1559 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-NO₂)Ph H1560 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-NO₂)Ph H1561 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-NO₂)Ph H1562 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-NH₂)Ph H1563 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-NH₂)Ph H1564 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-NH₂)Ph H1565 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(2-NMe₂)Ph H1566 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(3-NMe₂)Ph H1567 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-(4-NMe₂)Ph H1568 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 H1569 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 H1570 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 H1571 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 H1572 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 H1573 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 H1574 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 H1575 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-噁唑基 H1576 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-噻唑基 H1577 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-4-异噁唑基 H1578 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-咪唑基 H1579 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-环Pr CH₃1580 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-Ph CH₃1581 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₃1582 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₃1583 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₃1584 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₃1585 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₃1586 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₃1587 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₃1588 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-环Pr CH₃1589 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-Ph CH₃1590 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₃1591 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₃1592 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₃1593 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₃1594 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₃1595 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₃1596 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₃1597 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₃1598 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₃1599 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₃1600 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₃1601 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₃1602 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₃1603 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₃1604 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₃1605 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₃1606 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-环Pr CH₂CH₃1607 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-Ph CH₂CH₃1608 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-吡啶基 CH₂CH₃1609 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-吡啶基 CH₂CH₃1610 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-4-吡啶基 CH₂CH₃1611 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-呋喃基 CH₂CH₃1612 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-呋喃基 CH₂CH₃1613 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-2-噻吩基 CH₂CH₃1614 5，6-OCH₂O- CF₃ C≡C-3-噻吩基 CH₂CH₃1615 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-环Pr CH₂CH₃1616 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-Ph CH₂CH₃1617 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-吡啶基 CH₂CH₃1618 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-吡啶基 CH₂CH₃1619 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-4-吡啶基 CH₂CH₃1620 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-呋喃基 CH₂CH₃1621 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-呋喃基 CH₂CH₃1622 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-2-噻吩基 CH₂CH₃1623 5，6-OCH₂O- CF₃ C＝C-3-噻吩基 CH₂CH₃1624 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-环Pr CH₂CH₃1625 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-Ph CH₂CH₃1626 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-吡啶基 CH₂CH₃1627 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-吡啶基 CH₂CH₃1628 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-4-吡啶基 CH₂CH₃1629 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-呋喃基 CH₂CH₃1630 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-呋喃基 CH₂CH₃1631 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-2-噻吩基 CH₂CH₃1632 5，6-OCH₂O- CF₃ CH₂CH₂-3-噻吩基 CH₂CH₃ ^*除非指明，否则立体化学是(+/-)。

表 3^* 实施例 R³ R¹ R² R⁸

1 6-Cl CF₃ C≡C-Pr H

2 6-Cl CF₃ C≡C-Bu H

3 6-Cl CF₃ C≡C-iBu H

4 6-Cl CF₃ C≡C-tBu H

5 6-Cl CF₃ C≡C-Me H

6 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H

7 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H

8 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H

9 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ H10 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu H11 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H12 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H13 6-Cl CF₃ C≡C-iPr CH₃14 6-Cl CF₃ C≡C-Pr CH₃15 6-Cl CF₃ C≡C-Bu CH₃16 6-Cl CF₃ C≡C-iBu CH₃17 6-Cl CF₃ C≡C-tBu CH₃18 6-Cl CF₃ C≡C-Et CH₃19 6-Cl CF₃ C≡C-Me CH₃20 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃21 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃22 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃23 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃24 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃25 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃26 6-Cl CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃27 6-Cl CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃28 6-Cl CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃29 6-Cl CF₃ C≡C-iBu CH₂CH₃30 6-Cl CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃31 6-Cl CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃32 6-Cl CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃33 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃34 6-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃35 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃36 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃37 6-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃38 6-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃39 6-MeO CF₃ C≡C-Pr H40 6-MeO CF₃ C≡C-Bu H41 6-MeO CF₃ C≡C-iBu H42 6-MeO CF₃ C≡C-tBu H43 6-MeO CF₃ C≡C-Et H44 6-MeO CF₃ C≡C-Me H45 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H46 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H47 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H48 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H49 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H50 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₃ H51 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-tBu H52 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H53 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H54 6-MeO CF₃ C≡C-iPr CH₃55 6-MeO CF₃ C≡C-Pr CH₃56 6-MeO CF₃ C≡C-Bu CH₃57 6-MeO CF₃ C≡C-iBu CH₃58 6-MeO CF₃ C≡C-tBu CH₃59 6-MeO CF₃ C≡C-Et CH₃60 6-MeO CF₃ C≡C-Me CH₃61 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃62 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃63 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃64 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃65 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃66 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃67 6-MeO CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃68 6-MeO CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃69 6-MeO CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃70 6-MeO CF₃ C≡C-iBu CH₂CH₃71 6-MeO CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃72 6-MeO CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃73 6-MeO CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃74 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃75 6-MeO CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃76 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃77 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃78 6-MeO CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃79 6-MeO CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃80 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Pr H81 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Bu H82 5，6-二氟 CF₃ C≡C-iBu H83 5，6-二氟 CF₃ C≡C-tBu H84 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Me H85 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H86 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H87 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H88 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₃ H 89 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-tBu H90 5，6-二氟 CF₃ C≡C-iPr CH₃91 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Pr CH₃92 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Bu CH₃93 5，6-二氟 CF₃ C≡C-iBu CH₃94 5，6-二氟 CF₃ C≡C-tBu CH₃95 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Et CH₃96 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Me CH₃97 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Ph CH₃98 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃99 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃100 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃101 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃102 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃103 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃104 5，6-二氟 CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃105 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃106 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃107 5，6-二氟 CF₃ C≡C-iBu CH₂CH₃108 5，6-二氟 CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃109 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃110 5，6-二氟 CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃111 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃112 5，6-二氟 CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃113 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃114 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃115 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃116 5，6-二氟 CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃117 6-F CF₃ C≡C-Pr H118 6-F CF₃ C≡C-Bu H119 6-F CF₃ C≡C-iBu H120 6-F CF₃ C≡C-tBu H121 6-F CF₃ C≡C-Me H122 6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H123 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H124 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ H125 6-F CF₃ CH₂CH₂-tBu H126 6-F CF₃ C≡C-iPr CH₃127 6-F CF₃ C≡C-Pr CH₃128 6-F CF₃ C≡C-Bu CH₃129 6-F CF₃ C≡C-iBu CH₃130 6-F CF₃ C≡C-tBu CH₃131 6-F CF₃ C≡C-Et CH₃132 6-F CF₃ C≡C-Me CH₃133 6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃134 6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃135 6-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃136 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃137 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃138 6-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃139 6-F CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃140 6-F CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃141 6-F CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃142 6-F CF₃ C≡C-iBu CH₂CH₃143 6-F CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃144 6-F CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃145 6-F CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃146 6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃147 6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃148 6-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃149 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃150 6-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃151 6-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃152 5-Cl CF₃ C≡C-iPr H153 5-Cl CF₃ C≡C-Pr H154 5-Cl CF₃ C≡C-Bu H155 5-Cl CF₃ C≡C-iBu H156 5-Cl CF₃ C≡C-tBu H157 5-Cl CF₃ C≡C-Et H158 5-Cl CF₃ C≡C-Me H159 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H160 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H161 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H162 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H163 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H164 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ H165 5-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu H166 5-Cl CF₃ C≡C-iPr CH₃167 5-Cl CF₃ C≡C-Pr CH₃168 5-Cl CF₃ C≡C-Bu CH₃169 5-Cl CF₃ C≡C-iBu CH₃170 5-Cl CF₃ C≡C-tBu CH₃171 5-Cl CF₃ C≡C-Et CH₃172 5-Cl CF₃ C≡C-Me CH₃173 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃174 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃175 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃176 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃177 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃178 5-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃179 5-Cl CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃180 5-Cl CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃181 5-Cl CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃182 5-Cl CF₃ C≡C-iBu CH₂CH₃183 5-Cl CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃184 5-Cl CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃185 5-Cl CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃186 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃187 5-Cl CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃188 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃189 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃190 5-Cl CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃191 5-Cl CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃192 5-F CF₃ C≡C-iPr H193 5-F CF₃ C≡C-Pr H194 5-F CF₃ C≡C-Bu H195 5-F CF₃ C≡C-iBu H196 5-F CF₃ C≡C-tBu H197 5-F CF₃ C≡C-Et H198 5-F CF₃ C≡C-Me H199 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H200 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H201 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ H202 5-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H203 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H204 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ H205 5-F CF₃ CH₂CH₂-tBu H206 5-F CF₃ C≡C-iPr CH₃207 5-F CF₃ C≡C-Pr CH₃208 5-F CF₃ C≡C-Bu CH₃209 5-F CF₃ C≡C-iBu CH₃210 5-F CF₃ C≡C-tBu CH₃211 5-F CF₃ C≡C-Et CH₃212 5-F CF₃ C≡C-Me CH₃213 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃214 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃215 5-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃216 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃217 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃218 5-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃219 5-F CF₃ C≡C-iPr CH₂CH₃220 5-F CF₃ C≡C-Pr CH₂CH₃221 5-F CF₃ C≡C-Bu CH₂CH₃222 5-F CF₃ C≡C-iBu CH₂Ch₃223 5-F CF₃ C≡C-tBu CH₂CH₃224 5-F CF₃ C≡C-Et CH₂CH₃225 5-F CF₃ C≡C-Me CH₂CH₃226 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₂CH₃227 5-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₂CH₃228 5-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₂CH₃229 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃230 5-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₂CH₃231 5-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₂CH₃232 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-iPr H233 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Pr H234 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Bu H235 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-iBu H236 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-tBu H237 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Et H238 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Me H239 5-Cl，6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H240 5-Cl，6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H241 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H242 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H243 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ H244 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂-tBu H245 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-iPr CH₃246 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Pr CH₃247 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Bu CH₃248 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-iBu CH₃249 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-tBu CH₃250 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Et CH₃251 5-Cl，6-F CF₃ C≡C-Me CH₃252 5-Cl，6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃253 5-Cl，6-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃254 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃255 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃256 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃257 5-Cl，6-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃258 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-iPr H259 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Pr H260 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Bu H261 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-iBu H262 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-tBu H263 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Et H264 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Me H265 6-Cl，8-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H266 6-Cl，8-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H267 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H268 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H269 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ H270 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-tBu H271 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-iPr CH₃272 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Pr CH₃273 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Bu CH₃274 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-iBu CH₃275 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-tBu CH₃276 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Et CH₃277 6-Cl，8-F CF₃ C≡C-Me CH₃278 6-Cl，8-F CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃279 6-Cl，8-F CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃280 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃281 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃282 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃283 6-Cl，8-F CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃284 6-CH₃ CF₃ C≡C-iPr H285 6-CH₃ CF₃ C≡C-Pr H286 6-CH₃ CF₃ C≡C-Bu H287 6-CH₃ CF₃ C≡C-iBu H288 6-CH₃ CF₃ C≡C-tBu H289 6-CH₃ CF₃ C≡C-Et H290 6-CH₃ CF₃ C≡C-Me H291 6-CH₃ CF₃ CH₂C≡C-CH₃ H292 6-CH₃ CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ H293 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ H294 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ H295 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH₃ H296 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-tBu H297 6-CH₃ CF₃ C≡C-iPr CH₃298 6-CH₃ CF₃ C≡C-Pr CH₃299 6-CH₃ CF₃ C≡C-Bu CH₃300 6-CH₃ CF₃ C≡C-iBu CH₃301 6-CH₃ CF₃ C≡C-tBu CH₃302 6-CH₃ CF₃ C≡C-Et CH₃303 6-CH₃ CF₃ C≡C-Me CH₃304 6-CH₃ CF₃ CH₂C≡C-CH₃ CH₃305 6-CH₃ CF₃ CH₂C≡C-CH₂CH₃ CH₃306 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃307 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH₂CH₃ CH₃308 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂CH₃ CH₃309 6-CH₃ CF₃ CH₂CH₂-tBu CH₃310 6-COCH₃ CF₃ C≡C-iPr H311 6-COCH₃ CF₃ C≡C-Pr H312 6-COCH₃ CF₃ C≡C-Bu H313 6-COCH₃ CF₃ C≡C-iBu H314 6-COCH₃ CF₃ C≡C-tBu H315 6-COCH₃ CF₃ C≡C-Et H316 6-COCH₃ CF₃ C≡C-Me H317 6-NH₂ CF₃ C≡C-iPr H318 6-NH₂ CF₃ C≡C-Pr H319 6-NH₂ CF₃ C≡C-Bu H320 6-NH₂ CF₃ C≡C-iBu H321 6-NH₂ CF₃ C≡C-tBu H322 6-NH₂ CF₃ C≡C-Et H323 6-NH₂ CF₃ C≡C-Me H324 6-NMe₂ CF₃ C≡C-iPr H325 6-NMe₂ CF₃ C≡C-Pr H326 6-NMe₂ CF₃ C≡C-Bu H327 6-NMe₂ CF₃ C≡C-iBu H328 6-NMe₂ CF₃ C≡C-tBu H329 6-NMe₂ CF₃ C≡C-Et H330 6-NMe₂ CF₃ C≡C-Me H331 7-Cl CF₃ C≡C-iPr H332 7-Cl CF₃ C≡C-Pr H333 7-Cl CF₃ C≡C-Bu H334 7-Cl CF₃ C≡C-iBu H335 7-Cl CF₃ C≡C-tBu H336 7-Cl CF₃ C≡C-Et H337 7-Cl CF₃ C≡C-Me H

^*除非指明，否则立体化学是(+/-)。

应用

本发明的化合物具有逆转录酶抑制活性，具体地讲，具有HIV抑制效能。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，因此在治疗HIV感染和与其相关的疾病中可作为抗病毒药应用。式(I)化合物具有HIV逆转录酶抑制活性，并且作为HIV生长的抑制剂是有效的。用病毒生长或感染性的标准测试方法，如应用下述试验方法可证明本发明的化合物抑制病毒生长或感染性的能力。

本发明式(I)化合物也用于抑制来自体内含有HIV或预期暴露于HIV的样本。因此，本发明的化合物可用于抑制含有或怀疑含有或暴露于HIV的体液样本(如血液或精液样本)中存在的HIV。

本发明提供的化合物也可作为标准或参照化合物，用于测定药物对病毒克隆复制和/或HIV逆转录酶的抑制能力的试验或测试中，如在药学研究过程中。因此，在这类测试中，本发明的化合物可被用作对照或参照化合物，并且可用作质量控制标准。可以市售药盒或容器提供本发明的化合物，用作所述标准或参照化合物。

由于本发明的化合物显示了对HIV逆转录酶的特异性，所以本发明的化合物也可在检测HIV逆转录酶的诊断方法中，作为诊断试剂应用。因此，通过本发明的化合物在测试(如在此所述的测试)中对逆转录酶活性的抑制，将指示HIV逆转录酶和HIV病毒的存在。

此处应用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔，而“nm”表示纳米，“Sigma”代表Sigma-Aldrich公司(St.Louis，MO)。

HIV RNA测定DNA质粒和体外RNA转录：

根据Erickson-Viitanen等的方法(AIDs Research and HumanRetroviruses.1989年，5,577)制备含有克隆到PTZ 19R上的BH10的gag和pol序列(113-1816碱基对)的pDAB72质粒。在体外用RiboprobeGemini System II试剂盒(Promega)和T7RNA聚合酶使RNA转录发生之前，用Bam HI使所述质粒变为线性。经无DNA酶的RNA酶(Promega)处理、酚-氯仿抽提和乙醇沉淀纯化合成的RNA。将RNA转录物溶于水中，并贮存于-70℃。在A₂₆₀处测定RNA的浓度。探针：

在Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成仪上，通过向寡核苷酸的5’末端加入生物素，用生物素-亚磷酰胺试剂(Cocuzza，Tet.Lett.1989，30，6287)合成之后，通过HPLC纯化生物素化的捕获探针。所述gag生物素化的捕获探针(5’-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA-3’)是HXB2上889-912核苷酸的互补片段，而pol生物素化的捕获探针(5’-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT-3’)是HXB2上2374-2395核苷酸的互补片段。通过Syngene(San Diego，CA.)制备用作报道探针的碱性磷酸酶轭合的寡核苷酸。所述pol报道探针(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3’)是HXB2上2403-2425核苷酸的互补片段。所述gag报道探针(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT3’)是HXB2上950-973核苷酸的互补片段。所有的核苷酸位点都是通过Genetics Computer GroupSequence Analysis Software Package存取的GenBank Genetic SequenceData Bank的核苷酸(Devereau Nucleic Acids Research.1984，12，387)。将所述报道探针用2×SSC(0.3M氯化钠、0.03M柠檬酸钠)、0.05MTris，pH8.8、1mg/ml牛血清白蛋白制备成0.5μM的贮备液。将所述生物素化的捕获探针用水制备成100μM的贮备液。链霉亲和素包被的板：

从Du Pont Biotechnology System(Boston，MA)获得链霉亲和素包被的板。细胞和病毒贮备液：

将MT-2和MT-4细胞维持于含有2mM的L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640中，其中用于MT-2细胞的补充5％胎牛血清(FCS)，而MT-4细胞则补充10％FCS，所有材料得自Gibco。将HIV-1 RF用相同培养基在MT-4细胞中繁殖。在MT-4细胞急性感染将近10天后，制备病毒贮备液，并将等份分装冻存于-70℃。在MT-2细胞中通过空斑试验(参见下文)，测定HIV-1(RF)贮备液的感染滴度是1-3×10⁷PFU(空斑形成单位)/ml。用于感染的每份病毒贮备液只能冻融一次。

为评价抗病毒效能，在感染前一天，将待被感染的细胞传代培养。在感染当天，用RPMI 1640、5％FCS将细胞混悬为5×10⁵/ml用于大量感染，或用含5％FCS的Dulbecco氏改良伊格尔培养基将细胞混悬为2×10⁶/ml用于在微量滴定板中的感染。加入病毒，并在37℃下继续培养3天。HIV RNA测试：

将细胞溶解物或在3M或5M的GED中纯化的RNA与5M GED以及捕获探针一起混合至异硫氢酸胍的终浓度为3M，而生物素寡核苷酸的终浓度为30nM。在密封的U型底部的96孔组织培养板(Nunc或Costar)上，于37℃下杂交16-20小时。用去离子水将RNA杂交反应物稀释3倍至异硫氢酸胍的终浓度为1M，并将其各等份(150μl)转种至链霉亲和素包被的微量滴定板的孔内。在用DuPont ELISA板洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲盐水(PBS)、0.05％Tween20)洗涤所述板6次后，于室温下使捕获探针结合，并使捕获探针-RNA与被固定的链霉亲和素杂交2小时。报道探针与被固定的捕获探针和杂交的靶RNA的配合物的第二次杂交在洗涤过的链霉亲和素包被的孔内进行，向孔内加入120μl含有4×SSC、0.66％Triton×100、6.66％去离子甲酰胺、1mg/ml牛血清白蛋白和5nM报道探针的杂交混合液。于37℃下杂交1小时后，将所述板再洗涤6次。加入100μl溶于缓冲液δ(2.5M二乙醇胺，pH8.9(JBL Scientific)、10mM氯化镁、5mM乙酸锌·二水合物和5mM N-羟乙基-乙二胺-三乙酸)的0.2mM 4-methylumbelliferyl phosphate(MUBP，JBL Scientific)。将所述板置于37℃孵育。将微量培养板荧光计(Dynateck)在365nm处激发，并检测450nm处的荧光。在HIV-1感染的MT-2细胞中以微量培养板为基础的对化合物的评估：

将需评估的化合物溶于二甲亚砜中，并用培养基稀释至测定的最高浓度的两倍，而二甲亚砜的最大浓度为2％。再直接在U型底部的微量滴定板(Nunc)上用培养基进行化合物的3倍系列稀释。化合物稀释之后，加入MT-2细胞50μl至终浓度为每毫升5×10⁵(每孔1×10⁵)。在二氧化碳培养箱中，将细胞与化合物一起于37℃下孵育30分钟。为评估抗病毒的能力，将适当稀释的HIV-1(RF)病毒贮备液(50μl)加入到含有细胞和所述受试化合物稀释液的培养孔中。每孔终体积为200μl。每板留8个不感染的孔，只加入50μl培养基代替病毒，同时设8个不加任何抗病毒化合物的感染孔。为评价化合物的毒性，进行无病毒感染的平行板的培养。

在二氧化碳培养箱湿润的培养室中，于37℃下培养3天之后，除每孔25μl培养基外，将所有物质从HIV感染的板中吸出。在每孔留存的细胞和残留的培养基中，加入37μl含有生物素化的捕获探针的GED(5M)，使终浓度为GED 3M，而捕获探针为30nM。通过用封板膜(Costar)将所述板密封，使所述捕获探针与细胞溶解产物中的HIV RNA的杂交反应在用于病毒培养的相同微量板的孔中进行，并置于37℃培养箱中孵育16-20小时。然后向每孔中加入蒸馏水，以将所述杂交反应物稀释3倍，并将150μl该稀释的混合物转移至链霉亲和素包被的微量滴定板中。按上述说明对HIV RNA进行定量。通过向含有裂解的未感染细胞孔中加入已知量的、体外RNA转录的pDAB72，制备标准曲线在每块微量滴定板上进行(run on)，以测定感染期间病毒RNA产生的量。

为使用于评价化合物抗病毒活性的病毒接种物标准化，选择用0.2μg/ml二脱氧胞苷(ddc)时可产生IC₉₀值(将HIV RNA水平降低90％所需的化合物浓度)的病毒的稀释度。当采用该方法时，用几个HIV-1(RF)贮备液对其它抗病毒化合物，包括效能高于和低于ddc的化合物进行IC₉₀值的重复测定。这些病毒的浓度相当于每试验孔约3×10⁵PFU(在MT-2细胞上通过空斑试验而测定)，并且一般产生约75％的最大病毒RNA水平，该水平在任何病毒接种物中均可达到。为进行HIV RNA测试，通过在RNA测试中相对于同一培养板上未感染、未处理细胞的净信号(8孔的平均值)的净信号降低百分率(感染细胞样本的信号减去未感染细胞样本的信号)测定IC₉₀值。根据三条标准判断个体感染的有效表现和RNA测试试验。在RNA测试中，病毒感染产生的信号应等于或大于2ng pDAB72在体外RNA转录中产生的信号。在每个测试方法中测定的ddc的IC₉₀值应在0.1和0.3μg/ml之间。最后，通过有效的逆转录酶抑制剂产生的病毒RNA的平台水平应低于未抑制的感染物所达到的水平的10％。如果发现某一化合物的IC₉₀值低于20μm，则认为其具有活性。

有关抗病毒效能的测试，随着在单排孔中开始加入化合物溶液的2×浓度之后，在微量滴定板中用Perkin Elmer/Cetus ProPette进行所有的操作。

蛋白质结合和突变抗性

为鉴定NNRTI类似物的临床潜在效能的特征，对血浆蛋白抗病毒能力的效能进行检查，并对野生型和携带改变了氨基酸(在与NNRTIs结合的已知位点上改变)的HIV突变体的抗病毒效能进行测定。有关该试验策略的基本原理有两个方面：

1.许多药物与血浆蛋白广泛地结合。尽管大多数药物对人血浆的主要组成，即人血清白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)的结合亲和性较低，但这些主要成分在血中存在较高浓度。只有游离或未结合的药物才能穿过感染细胞的膜，与靶位点(如HIV-1逆转录酶、HIV-1RT)相互作用。因此在组织培养中，加入的HSA+AAG在抗病毒能力方面的效能，将密切反映出临床背景下受试化合物的效能。将依据以病毒RNA为基础的敏感检测方法所测定的对病毒复制90％抑制所需的化合物的浓度指定为IC₉₀。然后计算受试化合物在反映体内浓度的HSA和AAG(HSA 45mg/ml，AAG 1mg/ml)存在或加入时，表观IC₉₀增加的倍数。增加倍数越低，就有越多的化合物能够与靶位点相互作用。

2.在感染个体中病毒高比例的复制与感染个体中准种或HIV种的混合物的产生中，病毒反转录结果的低保真性的结合。这些种属包括大多数的野生型种属，但也包括HIV的突变体，而产生突变的比例将反映其相关的结合和复制比例。因为突变体包括在感染个体的准种中的类似前期存在(likely pre-exist)的病毒逆转录酶的氨基酸序列发生变化的突变体，在临床背景下观察的总效能将反映药物不仅对野生型HIV-1，也对突变体的抑制能力。因此在已知的遗传背景下，我们构建了在被认为涉及与NNRTI结合的位点上携带氨基酸替代物的HIV-1突变体，并测定了受试化合物对该突变病毒复制的抑制能力。将依据以病毒RNA为基础的敏感检测方法所测定的对病毒复制90％抑制所需的化合物的浓度指定为IC₉₀。需要获得对多种突变体具有高活性的化合物。剂量和制剂：

本发明的抗病毒化合物可以任何方式用于病毒感染的治疗，只要这些方式可使所述活性药物在哺乳动物体内与药物的作用位点，如病毒逆转录酶的接触即可。可将它们以任何可适用于作为单独的治疗药或作为治疗药组合的任何常规方式给予。可将它们单独给予，但优选将其与药用载体一起给予，该药用载体在选择的给药途径和标准的制药实践上选择。

当然给予的剂量将依赖于各种已知因素，如具体药物的药代动力学特性和它的给药方式及途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；目前治疗的种类；治疗的频率以及所需效果。预期活性成分的日剂量为每公斤体重约0.001到约1000毫克，优选剂量为约0.1到约30mg/kg。

适于给予的组合物剂型每单位含有约1mg到约100mg的活性成分。在这些药用组合物中，以组合物总重量计，活性成分一般以约0.5-95％的重量存在。可将所述活性成分以固体剂型如胶囊剂、片剂和粉剂，或液体剂型如酏剂、糖浆剂和混悬液口服给予。也可将其以胃肠外、无菌液体剂型给予。

明胶胶囊含有所述活性成分和粉剂载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。可采用类似的稀释剂制备压缩片剂。可将片剂和胶囊剂两者制备成缓释产物，以在几小时内提供药物缓释。可将压缩片剂用糖包衣或膜包衣以掩蔽任何令人不愉快的味道，并可在空气中保护所述片剂，或将其肠包衣以使其在胃肠道内选择性地崩解。用于口服给予的液体剂型可含着色剂和矫味剂以增加病人的接受性。

通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关糖溶液以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂、以及必要时的缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或联合)都是合适的稳定剂。也可采用柠檬酸及其盐类，以及EDTA钠。此外，胃肠外的溶液可含有防腐剂，如洁尔灭、羟苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。合适的药用载体在Remington’sPharmaceutical Sciences(同上)中有说明，该书是本领域的标准参考书。

用于本发明的化合物的给药的药用剂型可按下述说明：胶囊剂

通过在标准的两-截硬明胶胶囊中装填100mg粉状的活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，可制备大量的单位胶囊。软明胶胶囊剂

在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中制备活性成分的混合物，并通过正压置换泵将其注入到明胶中，形成含有100mg所述活性成分的软明胶胶囊。然后将所述胶囊洗涤并干燥。片剂

用常规方法可制备大量片剂，使所述剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可对其施以适当包衣以增加可口感或延缓吸收。悬浮剂

可制备用于口服给药的水性悬浮剂，使每5ml含有25mg精细的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(美国U.S.P.)和0.025mg香草醛。注射剂

通过在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)活性成分，可制备适合于通过注射给药的胃肠外组合物。用常规应用技术对所述溶液进行灭菌。成分(a)和成分(b)的结合

本发明的每一种治疗药成分均可独立地为上述说明的任何剂型，并可经上述说明的多种途径给予。下述说明中，成分(b)被认为是代表一或多种前述说明中的药物。因此，如果将成分(a)和(b)进行同样或独立处理，则成分(b)的每种药物也将进行同样或独立处理。

可将本发明的成分(a)和(b)一起配制成单一剂量单位(即在同一个胶囊、片剂、粉剂或液体等中结合在一起)。当成分(a)和(b)没有被一起配制成单一剂量单位时，可将所述成分(a)与成分(b)同时给予或以任何顺序给予；例如，可首先给予本发明的成分(a)，接着给予成分(b)，或可将它们按相反的顺序给予。如果成分(b)含有一种以上的药物，如一种RT抑制剂和一种蛋白酶抑制剂，则可将这些药物一起或以任何顺序给予。当不在同一时间内给予时，优选给予成分(a)后，在约1小时内给予(b)。优选成分(a)和(b)的给予途径为口服。此处应用的术语口服药物、口服抑制剂、口服化合物等等均表示可被口服给予的化合物。尽管优选将成分(a)和成分(b)二者通过相同途径(即如都经口服)或相同剂型(如果需要)给予，但是也可将它们以不同的途径(即如联合产物的一种成分可通过口服给予，而另一种成分可通过静脉给予)或剂型给予。

如本领域医务实践技术人员所理解，本发明联合治疗的剂量依赖于多种因素，正如上述说明的那样，如具体药物的药代动力学特性和它的给药方式及途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；目前治疗的种类；治疗的频率和所需效果。

本发明的成分(a)和(b)的合适剂量可由本领域的医务实践技术人员依据本公开内容而容易地确定出来。作为一般指导原则，一般每个成分的日剂量可以为约100mg到约1.5g。如果成分(b)表示一种以上化合物时，那么成分(b)的每一种药物的一般日剂量可以为约100mg到约1.5g。鉴于所述联合的协同作用，作为一般指导原则，当将所述成分(a)和(b)的化合物联合给予时，可将每一成分的剂量减少，约为在治疗HIV感染时所述成分以单一药剂单独给予时的用量的约70-80％。

对本发明的联合产物进行配制，使尽管所述活性成分被结合在一个单一剂量单位中，但是在所述活性成分之间的物理接触是最小的。为达到最小接触，如当口服给予所述产物时，可对一种活性成分进行肠包衣。通过对一种活性成分进行肠包衣，不仅使所述结合的活性成分间的接触最小成为可能，而且也使所述成分的其中一种在胃肠道内的控释成为可能，这样可使这些成分的其中一种不在胃内释放，而在肠内释放。当需要口服给予时，本发明为联合产物提供了另一个实施方案，其中将所述活性成分的一种用缓释材料包衣，该缓释材料在整个胃肠道内发挥缓释作用，并使所述结合的活性成分间保持最小的物理接触。此外，可将所述缓释成分再进行肠包衣，这样使该成分的释放只能发生在肠道内。另一个途径包括所述联合产物的制剂，其中将所述的一种成分用缓慢和/或肠释放聚合物包衣，而将另一个成分也用聚合物如低粘度级的羟丙基甲基纤维素或其它本领域已知的合适材料包衣，以便将所述活性成分更进一步分开。所述包衣聚合物用来形成另外的阻挡层，阻止与另一种成分相互作用。在其中成分(a)和(b)之间通过包衣物或一些其它材料阻止了其接触的每一种制剂中，成分(b)的各药物之间的接触也将被阻止。

本发明的联合产物(其中一种活性成分是包衣的)的剂型可以是片剂形式，这样可将肠包表成分和其它活性成分一起混合，然后压制成片剂，或将肠包衣的成分压制成片剂的一层，而将其它活性成分压制成片剂的另一层。为将所述两层进一步分开，可任选存在一或多层安慰剂以使安慰剂层处于所述活性成分层的之间。此外，本发明的剂型可以是胶囊剂，其中一种活性成分被压制成片剂或是多种形式的微片、微粒、颗粒或non-perils，然后将它们完全包被。然后将这些完全包被的微片、微粒、颗粒或non-perils与所述其它粒化的活性成分一起装入胶囊或压入胶囊。

依据本公开内容，本领域技术人员将明显看出本发明的这些在联合产物的成分间形成最小接触的方法和其它方法，无论它是以单一剂型给予或同一时间不同剂型的给予，还是以同一方式在同一时刻给予。

用于治疗HIV感染的药盒也包括在本发明的范围内，该药盒包括含有成分(a)化合物和成分(b)的一或多种化合物的药用组合物的有效治疗量，将其装于一或多个无菌容器内。可应用本领域技术人员熟知的常规灭菌方法进行容器的灭菌。可将成分(a)和成分(b)装于同一个无菌容器或分开的无菌容器内。根据需要，所述材料的无菌容器可包含分开的容器或一个或多个多-分格(multi-part)的容器。可将成分(a)和成分(b)按上述说明分开，或在物理上将其结合成单一剂型或单位。如果需要，这种药盒可进一步包括一种或多种不同的常规药盒组分，例如，一种或多种药学上可接受的载体、用于混合所述成分的另外的小瓶等等，对本领域技术人员而言是显而易见的。无论是作为说明书或是作为标签，所述药剂盒内也将包含对给予的所述成分的量的指示、服药指导和/或混合所述组合物的指导的说明书。

很明显，根据上述教导对本发明的许多修饰和变化是可能的。因此可以理解，在所附的权利要求范围内，可以用非在此具体描述的方法实施本发明。

Claims

1.式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中R¹是由1-7个卤素取代的C_1-3烷基；R²选自由1-2个R⁴取代的C_1-5烷基、由1-2个R⁴取代的C_2-5链烯基和由1个R⁴取代的C_2-5炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-5个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-2个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H和C_1-3烷基；R⁶选自H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；R⁷选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R⁸选自H、C_3-5环烷基和C_1-3烷基；以及n选自0、1、2、3和4。

2.按照权利要求1的化合物，其中：R¹是由1-7个卤素取代的C_1-3烷基；R²选自由1个R⁴取代的C_1-5烷基、由1个R⁴取代的C_2-5链烯基和由1个R⁴取代的C_2-5炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、环丙基、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1、2和3。

3.按照权利要求2的化合物，其中：R¹选自CF₃和C₂F₅；R²选自由1个R⁴取代的C_1-3烷基、由1个R⁴取代的C_2-3链烯基和由1个R⁴取代的C_2-3炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-2个R³取代的C_3-5环烷基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3个杂原子并由0-1个R³取代的5-6元杂环环系；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1和2。

4.按照权利要求3的化合物，其中：R¹是CF₃；R²选自由1个R⁴取代的C_1-3烷基、由1个R⁴取代的C_2-3链烯基和由1个R⁴取代的C_2-3炔基；R³在每处出现时均独立地选自C_1-3烷基、OH、C_1-3烷氧基、F、Cl、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；或者，如果存在两个R³并且与邻近的碳连接时，则它们可结合形成-OCH₂O-；R⁴选自由0-1个R³取代的环丙基，由0-2个R³取代的苯基和含有选自O、N及S的1-3杂原子并由0-1 R³取代的5-6元杂环环系，其中所述杂环系统选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-异噁唑基和2-咪唑基；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、CH₃和C₂H₅；以及n选自1和2。

5.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物：

6.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物：

7.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：

(+/-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-4-环丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(-)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+)-6-氯代-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(-)-4-环丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+)-4-E-环丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；和

(-)-6-氯代-4-E-环丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。

8.式II化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中R²是C≡C-R^4a；R³选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶、NHC(O)R⁷和NHC(O)NR⁵R^5a；R^4a选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基和异-戊基；R⁵和R^5a独立地选自H和C_1-3烷基；R⁶选自H、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和NR⁵R^5a；R⁷选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R⁸选自H、C_3-5环烷基和C_1-3烷基；以及n选自0、1、2、3和4。

9.按照权利要求8的化合物，其中：R²是C≡C-R^4a；R³选自C_1-4烷基、OH、C_1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR⁵R^5a、NO₂、CN、C(O)R⁶和NHC(O)R⁷；R^4a选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、异-丁基、叔-丁基和异-戊基；R⁵和R^5a独立地选自H、CH₃和C₂H₅；R⁶选自H、OH、CH₃、C₂H₅、OCH₃、OC₂H₅和NR⁵R^5a；R⁷选自CH₃、C₂H₅、OCH₃和OC₂H₅；R⁸选自H、环丙基、CH₃和C₂H₅；以及n选自0、1和2。

10.按照权利要求9的化合物，其中所述化合物是式IIa的化合物：

11.按照权利要求9的化合物，其中所述化合物是式IIb的化合物：

12.按照权利要求8的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：

(+/-)-6-氯代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-4-异丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-5，6-二氟代-4-异戊基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(-)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(+)-5，6-二氟代-4-异丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；

(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮；和

(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮。

13.药用组合物，它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-12的一种化合物或其药学上可接受的盐。

14.治疗HIV感染的方法，它包含给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的权利要求1-12的一种化合物或其药学上可接受的盐。

15.治疗HIV感染的方法，它包括以组合物的形式给予需要它的宿主治疗有效量的：

(a)权利要求1-12的一种化合物或其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或其药学上可接受的盐；和

(b)至少一种选自HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的化合物。

16.按照权利要求15的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、delavirdine、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697,661、LY73497、Ro18,893、loviride、trovirdine、MKC-442和HBY097，所述蛋白酶抑制剂选自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755、U-140690和ABT-378。

17.按照权利要求16的方法，其中所述逆转录酶抑制剂选自AZT和3TC，而所述蛋白酶抑制剂选自saquinavir、nelfinavir、ritonavir和indinavir。

18.用于治疗HIV感染的药盒，它在一个或多个无菌容器中包含治疗有效量的：