CN1474812A - 用作磷酸二酯酶抑制剂的(二氢)异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

其中Ar代表式IIa、IIb或IIc所示苯基基团的式I3，4－二氢异喹啉和异喹啉化合物是新的有效的PDB7抑制剂。

Description

用作磷酸二酯酶抑制剂的(二氢)异喹啉衍生物
本发明应用
本发明涉及可用于制药工业的新的磷酸二酯酶抑制剂。
已知背景技术
Journal of Medicinal Chemistry 1979，Vol.22，No.4，pp.348-352特别描述了6，7-二甲氧基-1-苯基-3，4-二氢异喹啉化合物，所述化合物抑制cAMP磷酸二酯酶的效果好于非特异性PDE抑制剂茶碱。国际专利申请WO99/44609公开了稠合的哌啶取代的芳基磺酰胺化合物，其中描述所述化合物具有治疗II型糖尿病和肥胖症的有效活性。
本发明描述
现已发现，在下文中更详细描述的式I化合物具有令人惊奇且特别有利的性质。
本发明涉及式I化合物及其盐：
Figure A0181876400091
其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Ar代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和优选乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表除了氧原子以外还包含具有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可提及的实例有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选乙氧基和甲氧基。
作为完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基的实例，可提及的有2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基和1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和三氟甲氧基，以及优选二氟甲氧基。在这方面，“主要”是指有超过一半以上的氢原子被氟原子替代。
1-4C-烷氧基羰基代表键合有一个上述1-4C-烷氧基的羰基。可提及的实例有甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]。
除了氮原子以外，一-或二-1-4C-烷基氨基还含有一个或两个上述1-4C-烷基。可提及的实例有N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-异丙基氨基、N，N-二甲基氨基和N，N-二异丙基氨基。
作为1-4C-烷基羰基氨基的实例，可提及的有丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
在式IIa、IIb和IIc中，*是指苯基中与分子的其余部分连接的位置。
可提及的取代的苯基和噻吩基R4的实例有3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基和3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
对于式I化合物，根据取代基，所有酸加成盐或与碱成的盐都是合适的。可特别提及的盐是常用于制药业的无机和有机酸以及碱的可药用盐。一方面，与酸形成的水溶性和水不溶性酸加成盐是适用的，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic acid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸和3-羟基-2-萘甲酸，其中根据酸是一元酸或多元酸，以及根据所需的盐，在盐制备期间酸以等摩尔比例或者不同于等摩尔比例的比例使用。
另一方面，与碱成的盐也是合适的。可提及的与碱成的盐的实例有碱金属(锂、钠或钾)盐、或钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲铵盐(meglumin salts)或胍盐，其中在盐制备期间酸以等摩尔比例或者不同于等摩尔比例的比例使用。
对于非可药用盐，例如在以工业规模制备本发明化合物时起初作为工艺产物积聚起来的非可药用盐，可使用本领域技术人员已知的方法将其转化成可药用盐。
本领域技术人员知道，当例如以结晶形式分离出来时，本发明化合物及其盐可含有不同量的溶剂。因此，本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物、特别是所有水合物，以及式I化合物的盐的所有溶剂化物、特别是所有水合物。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是式I*化合物及其盐：
Figure A0181876400121
其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团
Figure A0181876400122
其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氨-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)是式I化合物及其盐：
Figure A0181876400131
其中
R1在5-位，并代表氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团
Figure A0181876400132
其中
R3和R4具有实施方案a中给出的含义。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)是式I化合物及其盐：其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1在6-位，并代表氢、氟、氨、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢，且
Ar代表式IIc所示的苯基基团
Figure A0181876400141
其中
R3和R4具有实施方案a中给出的含义。
本发明的另一个实施方案(实施方案d)是式I化合物及其盐：其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1在6-位，并代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，且
R′和R″一起代表一个键以给出下式所示化合物
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团其中
R3和R4具有实施方案a中给出的含义。
需要强调的式I化合物是定义如下的那些，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Ar代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团，
其中
R3代表氢、羟基或1-4C-烷氧基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基，
以及这些化合物的盐。
需要特别强调的式I化合物是定义如下的那些，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Ar代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团，
其中
R3代表氢、羟基或甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基，
以及这些化合物的盐。
优选的式I化合物是定义如下的那些，其中
R1代表氢，且
R2代表氟或氯，
R′和R″都代表氢，且
Ar代表式IIa所示的苯基基团，
其中
R3代表羟基或甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氨噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基，
以及这些化合物的盐。
反应方案1举例说明了如何制得其中Ar是式IIa或IIb所示苯基基团的本发明式I化合物。在第一个步骤中，由适当取代的苯基乙基胺(式VIII化合物)开始，用对硝基或间硝基苯甲酸衍生物(式VIIa和VIIb化合物)进行酰化。
该酰化可用所有已知的酰化方法进行，例如通过转化成酰氯或酸酐来将酸基团活化，或者使用已知的酰胺偶联试剂例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和N-二甲基-氨基乙基-N′-乙基碳二亚胺等。
在第二个步骤中，通过环缩合反应构建异喹啉环系。环缩合是以本领域技术人员已知的方法，例如按照Bischler-Napieralski描述的方法(J.Chem.Soc.，1956，4280-4282)，在合适的缩合剂例如多磷酸、五氯化磷、五氧化二磷或优选三氯氧化磷存在下，在合适的惰性溶剂例如氯代烃如氯仿，或环烃例如甲苯或二甲苯，或另外的惰性溶剂例如乙腈中，或不使用任何另外的溶剂而只使用过量缩合剂，优选在高温下，特别是所用溶剂和/或缩合剂的沸点温度下进行。反应方案1：
Figure A0181876400181
然后通过使用选择性还原方法将所得硝基取代的异喹啉衍生物(式Va和Vb化合物)转化成相应的氨基取代的异喹啉衍生物(式IVa和IVb化合物)。
可提及的合适的选择性还原方法的实例是不同的金属/酸系统例如Fe/HOAc或SnCl2/HCl，或催化氢化。还原优选用甲酸铵和披钯炭通过催化转移氢化来进行(例如如下述实施例所述)。
最后将氨基取代的异喹啉衍生物(式IVa和IVb化合物)与其中X代表合适的离去基团、优选氯原子的磺酸衍生物R4-S(O)2-X(式III化合物)反应，生成了本发明式I化合物。
反应方案2举例说明了如何制备其中Ar是式IIc所示苯基基团的本发明式I化合物。反应方案2：
上述反应方案所示的酰化以及随后的环缩合是在类似于反应方案1所述的条件下进行的。氯磺化是以本领域技术人员已知的方法进行的，例如在二氯甲烷中于0℃用氯磺酸来进行。上述反应方案中的最后一个步骤优选是在惰性溶剂中，于碱性条件下例如在辅助性无机碱如碳酸钠或碳酸钾存在下，或使用过量R4-NH2进行的。
在上述反应方案1和2中，描述了其中R′和R″都是氢的式I化合物的合成。其中R′和R″一起代表一个键的化合物是通过选择性氧化，例如如实施例所述获得的。
盐是这样获得的：将游离形式的化合物溶解在合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷，氯代烃例如二氨甲烷或氨仿，或低分子量脂族醇例如乙醇或异丙醇)中，其中这些溶剂含有所需的酸或碱，或者向溶剂中加入所需的酸或碱。通过过滤、再沉淀、用加成盐不溶的物质沉淀，或通过蒸发掉溶剂来分离出盐。通过碱化或酸化，可将已获得的盐转化成游离形式的化合物，也能够再次将游离形式的化合物转化成盐。通过这种方法，可将非可药用盐转化成可药用盐。
下述实施例仅是为了举例说明本发明，而不是限制本发明。其制备没有详细描述的其它式I化合物也可以通过类似方法或本领域技术人员知晓的方法，使用常规加工技术制得。
使用下述方法来确定化合物的特征：
MS：大气压化学电离质谱法(APCI-MS)或电子碰撞电离质谱法(EI-MS)。
HPLC：使用得自Merck的Superspher 60 RP-Select B 75×4mm柱；色谱法是用40℃的柱温以1ml/分钟的速度进行的。所用的溶剂系统是溶剂A(水+0.5％三氟乙酸)和溶剂B(乙腈+0.5％三氟乙酸)，其中使用下述梯度过程：
    分钟     ％A     ％B
    0.0     80     20
    2.0     80     20
    6.0     30     70
    8.0     30     70
    10.0     80     20
    11.0     80     20
检测是通过UV在254nm进行的。
在这些实施例中，calc.代表计算值，f.代表实测值，RT是室温，h代表小时。在实施例中提及的化合物及其盐是本发明优选的主题。
                        实施例终产物1a.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉
将28.7mg 1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉溶解在400μl二氧杂环己烷中，然后加入300μl 0.33摩尔碳酸钠溶液。向该混合物中加入480μl 0.25摩尔4-三氟甲氧基苯磺酰氯在二氧杂环己烷中的溶液。将整个混合物在室温搅拌16小时，在中性pH将该反应混合物负载到含有400mg硅藻土和300mg矾土的筒上。用12ml二氯甲烷洗脱产物。将洗脱液浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物。获得了34mg本标题化合物。1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.71(m，2H)，3.48(s，3H)， 3.71(m，2H)，7.02-7.08(m，3H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.58(s，1H)，7.85(m，1H)，7.89(m，1H)，9.86(s，1H).MS：计算值：C23H18ClF3N2O4S(510.92)  实测值：[M+1]511.0HPLC[分钟]：7.41依据该方法制得了下列化合物：1b.1-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H21ClN2O3S(440.95)  实测值：[M+1]441.0HPLC[分钟]：7.071c.1-[4-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H15BrCl2N2O3S2(546.29)  实测值：[M+1]546.9HPLC[分钟]：7.521d.1-[4-(萘-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H21ClN2O3S(476.99)  实测值：[M+1]477.0HPLC[分钟]：7.331e.1-[4-(4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H21CIN2O5S3(573.11)  实测值：[M+1]573.1HPLC[分钟]：7.071f.1-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氨-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H18ClF3N2O3S(494.92)  实测值：[M+1]495.0HPLC[分钟]：7.331g.1-[4-(5-(异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H18ClN3O4S2(500.0)  实测值：[M+1]500.0HPLC[分钟]：6.912a.1-[4-(5-(异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19N3O4S2(465.55)  实测值：[M+1]466.0HPLC[分钟]：6.752b.1-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19F3N2O3S(460.48)  实测值：[M+1]461.0HPLC[分钟]：7.092c.1-[4-(4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H22N2O5S3(538.67)  实测值：[M+1]539.1HPLC[分钟]：6.962d.1-[4-(萘-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H22N2O3S(442.54)  实测值：[M+1]443.1HPLC[分钟]：7.122e.1-[4-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H16BrClN2O3S2(511.85)  实测值：[M+1]512.9HPLC[分钟]：7.312f.1-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H22N2O3S(406.51)  实测值：[M+1]407.1HPLC[分钟]：6.802g.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19F3N2O4S(476.48)  实测值：[M+1]477.1HPLC[分钟]：7.203a.1-[4-(3，4-二氟苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H15F3N2O2S(416.43)  实测值：[M+1]417.1HPLC[分钟]：5.373b.1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H18FN3O3S(399.45)  实测值：[M+1]400.0HPLC[分钟]：3.953c.1-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16F4N2O2S(448.44)  实测值：[M+1]449.1HPLC[分钟]：6.293d.1-[4-(萘-2-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H19FN2O2S(430.5)  实测值：[M+1]431.1HPLC[分钟]：6.203e.1-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H25FN2O2S(436.55)  实测值：[M+1]437.2HPLC[分钟]：7.273f.1-[4-(2-苯乙烯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19FN2O2S(406.48)  实测值：[M+1]407.1HPLC[分钟]：5.773g.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16F4N2O3S(464.44)  实测值：[M+1]465.1HPLC[分钟]：6.643h.1-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C24H18ClFN2O2S2(485.0)  实测值：[M+1]485.1HPLC[分钟]：7.613i.1-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H19FN2O2S(394.47)  实测值：[M+1]395.1HPLC[分钟]：5.253k.1-[4-(2，5-二甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H21FN2OS(440.50)  实测值：[M+1]441.1HPLC[分钟]：4.813l.1-[4-(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26)  实测值：[M+1]534.9HPLC[分钟]：6.213m.1-[4-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C19H13BrClFN2O2S2(499.81)  实测值：[M+1]501.0HPLC[分钟]：6.733n.1-[4-(2-甲基-3-氯苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H18ClFN2O2S(428.92)  实测值：[M+1]429.1HPLC[分钟]：6.163o.1-[4-(2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H15ClF4N2O2S(482.89)  实测值：[M+1]483.0HPLC[分钟]：6.773p.1-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H15ClF2N2O2S(432.88)  实测值：[M+1]433.0HPLC[分钟]：5.293q.1-[4-(4-正丁氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H25FN2O3S(454.55)  实测值：[M+1]453.1HPLC[分钟]：7.493r.1-[4-(5-二甲基氨基萘-1-磺酰氨基)苯基]-6-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C27H24FN3O2S(473.57)  实测值：[M+1]474.2HPLC[分钟]：2.554a.1-[4-(3，4-二氟苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H15F3N2O2S(416.43)  实测值：[M+1]417.1HPLC[分钟]：5.294b.1-[4-(5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16FN3O3S2(453.52)  实测值：[M+1]454.0HPLC[分钟]：5.084c.1-[4-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16F4N2O2S(448.44)  实测值：[M+1]449.0HPLC[分钟]：6.204d.1-[4-(4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H19FN2O4S3(526.63)  实测值：[M+1]527.1HPLC[分钟]：5.854e.1-[4-(萘-2-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H19FN2O2S(430.5)  实测值：[M+1]431.1HPLC[分钟]：6.134f.1-[4-(4-溴苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H16BrFN2O2S(459.34)  实测值：[M+1]459.0HPLC[分钟]：5.754g.1-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H25FN2O2S(436.55)  实测值：[M+1]437.2HPLC[分钟]：7.134h.1-[4-(2-苯乙烯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19FN2O2S(406.48)  实测值：[M+1]407.1HPLC[分钟]：5.904i.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16F4N2O3S(464.44)  实测值：[M+1]465.1HPLC[分钟]：6.534k.1-[4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C24H18ClFN2O2S2(485.0)  实测值：[M+1]485.1HPLC[分钟]：7.474l.1-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H19FN2O2S(394.47)  实测值：[M+1]395.1HPLC[分钟]：5.134m.1-[4-(2，5-二甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H21FN2O4S(440.50)  实测值：[M+1]441.1HPLC[分钟]：4.734n.1-[4-(4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26)  实测值：[M+1]534.9HPLC[分钟]：6.564o.1-[4-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C19H13BrClFN2O2S2(499.81)  实测值：[M+1]501.0HPLC[分钟]：6.634p.1-[4-(2-甲基-3-氯苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H18ClFN2O2S(428.92)  实测值：[M+1]429.0HPLC[分钟]：6.074q.1-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-7-氟-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16F4N2O3S(464.44)  实测值：[M+1]465.1HPLC[分钟]：6.01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5-二甲基氨基萘-1-磺酰氨基)苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C27H24ClN3O2S(490.03)  实测值：[M+1]490.1HPLC[分钟]：2.9714a.1-[3-(3，4-二氟苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H15F5N2O2S(466.43)  实测值：[M+1]467.1HPLC[分钟]：6.6114b.1-[3-(5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H16F3N3O3S2(503.53)  实测值：[M+1]504.1HPLC[分钟]：6.2614c.1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H18F3N3O3S(449.46)  实测值：[M+1]450.0HPLC[分钟]：5.5914d.1-[3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H16F6N2O2S(498.45)  实测值：[M+1]499.0HPLC[分钟]：7.3314e.1-[3-(萘-2-磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H19F3N2O2S(480.51)  实测值：[M+1]481.1HPLC[分钟]：7.1314f.1-[3-(4-溴苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16BrF3N2O2S(509.35)  实测值：[M+1]509.0HPLC[分钟]：6.9414g.1-[3-(4-氰基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H16F3N3O2S(455.46)  实测值：[M+1]456.0HPLC[分钟]：5.8514h.1-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H25F3N2O2S(486.56)f.：[M+1]487.1 HPLC[分钟]：8.5614i.1-[3-(2-苯乙烯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C24H19F3N2O2S(456.49)  实测值：[M+1]457.1HPLC[分钟]：6.7714k.1-[3-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H16F6N2O3S(514.45)  实测值：[M+1]515.0HPLC[分钟]：7.7014l.1-[3-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H18ClF3N2O2S2(535.01)  实测值：[M+1]535.1HPLC[分钟]：8.6514m.1-[3-(4-甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H19F3N2O2S(444.48)  实测值：[M+1]445.1HPLC[分钟]：6.4214n.1-[3-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H13BrClF3N2O2S2(549.82)  实测值：[M+1]550.9HPLC[分钟]：7.8014o.1-[3-(2-甲基-3-氯苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H18ClF3N2O2S(478.92)  实测值：[M+1]479.0HPLC[分钟]：7.2314p.1-[3-(2-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H16F6N2O3S(514.45)  实测值：[M+1]515.1HPLC[分钟]：7.1314q.1-[3-(2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H15ClF6N2O2S(532.90)  实测值：[M+1]533.0HPLC[分钟]：7.8514r.1-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H15ClF4N2O2S(482.89)  实测值：[M+1]483.0HPLC[分钟]：6.5514s.1-[3-(4-丁氧基苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C26H25F3N2O3S(502.56)  实测值：[M+1]503.1HPLC[分钟]：8.6614t.1-[3-(2，5-二氟苯磺酰氨基)苯基]-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H15F5N2O2S(466.43)  实测值：[M+1]467.1HPLC[分钟]：5.8515a.1-[3-(5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H17N3O3S2(435.53)  实测值：[M+1]436.1HPLC[分钟]：4.5215b.1-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H19N3O3S(381.46)  实测值：[M+1]382.1HPLC[分钟]：3.2515c.1-[3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H17F3N2O2S(430.45)  实测值：[M+1]431.1HPLC[分钟]：5.8515d.1-[3-(萘-2-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H20N2O2S(412.51)  实测值：[M+1]413.1HPLC[分钟]：5.6515e.1-[3-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C25H26N2O2S(418.56)  实测值：[M+1]419.1HPLC[分钟]：6.8715f.1-[3-(2-苯乙烯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C23H20N2O2S(388.49)  实测值：[M+1]389.1HPLC[分钟]：5.1515g.1-[3-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H17F3N2O3S(446.45)  实测值：[M+1]447.1HPLC[分钟]：6.2515h.1-[3-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C20H15ClN4O2S2(442.95)  实测值：[M+1]443.1HPLC[分钟]：7.9515i.1-[3-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C24H19ClN2O2S2(467.01)  实测值：[M+1]467.1HPLC[分钟]：7.1115k.1-[3-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C19H14BrClN2O2S2(481.82)  实测值：[M+1]482.9HPLC[分钟]：6.3515l.1-[3-(2-甲基-3-氯苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H19ClN2O2S(410.93)  实测值：[M+1]411.1HPLC[分钟]：5.7015m.1-[3-(2-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H17F3N2O3S(446.45)  实测值：[M+1]447.1HPLC[分钟]：5.5915n.1-[3-(2-氯-4-三氟甲基苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C22H16ClF3N2O2S(464.9)  实测值：[M+1]465.1HPLC[分钟]：6.3715o.1-[3-(2-氯-4-氟苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H16ClFN2O2S(414.89)  实测值：[M+1]415.0HPLC[分钟]：4.7515p.1-[3-(2，6-二氟苯磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C21H16F2N2O2S(398.43)  实测值：[M+1]399.0HPLC[分钟]：3.6915q.1-[3-(5-二甲基氨基萘-1-磺酰氨基)苯基]-3，4-二氢异喹啉MS：计算值：C27H25N3O2S(455.58)  实测值：[M+1]456.3HPLC[分钟]：1.9916a.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-异喹啉
将500mg 1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉(1a)溶解在500μl二甲基甲酰胺中。在氧气氛下向该溶液中加入560mg叔丁醇钾在4000μl二甲基甲酰胺中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌4小时，并蒸发至干。将残余物溶解在乙酸乙酯/水中，并分离出有机层。用乙酸乙酯将水层萃取2次，将合并的有机层干燥并蒸发。将产物在乙醚中搅拌，获得了215mg本标题化合物。MS：计算值：C23H16ClF3N2O4S(508.91)  实测值：[M+1]509.11H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.52(s，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.80-7.93(m，6H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.60(d，J＝5，8Hz，1H)，9.90(s，1H).16b.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-羟基苯基]-7-氯-异喹啉
将150mg 1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-7-氯异喹啉溶解在3ml二氯甲烷中，并冷却至-40℃。加入2.95ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，并将该反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。将其用二氯甲烷和异丙醇稀释，并将其pH调节至7。分离出有机层，将水层萃取2次。将有机层合并，并蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残余物。MS：计算值：C22H14ClF3N2O4S(494.88)  实测值：[M+1]495.11H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝7.02-7.07(m，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.79-7.97(m，5H)18.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.6Hz，1H).17a.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-甲氧基苯基]-5-氟-3，4-二氢异喹啉
本标题化合物是按照实施例1a中描述的方法获得的。MS：计算值：C23H18F4N2O4S(494.47)  实测值：[M+1]495.21H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.67-2.75(m，2H)，3.69-3.76(s，3H)，3.77(m，2H)，6.99-7.08(m，3H)，7.30-7.38(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)，9.83(5，1H).17b.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-羟基苯基]-5-氟-3，4-二氢异喹啉
本标题化合物是按照实施例16b中描述的方法获得的。MS：计算值：C22H16F4N2O4S(480.44)  实测值：[M+1]481.11H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.67-2.73(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，6.87-6.97(m，3H)，7.22-7.37(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，7.88-7.92(m，2H).18a.1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)-3-羟基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉
本标题化合物是按照实施例16b中描述的方法获得的。MS：计算值：C22H16ClF3N2O4S(496.90)  实测值：[M+1]497.1HPLC[分钟]：6.9318b.1-[4-(萘-2-磺酰氨基)-3-羟基苯基]-7-氯-3，4-二氢异喹啉
本标题化合物是按照实施例16b中描述的方法获得的。MS：计算值：C25H19ClN2O3S(462.96)  实测值：[M+1]463.2HPLC[分钟]：6.7719.4-(7-氯-3，4-二氢异喹啉-1-基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)苯磺酰胺
本标题化合物是按照实施例1a中描述的方法，使用4-(7-氯-3，4-二氢异喹啉-1-基)-苯磺酰氯和4-三氟甲氧基苯基胺作为原料制得的。MS：计算值：C22H16ClF3N2O3S(480.90)  实测值：[M+1]481.21H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.69 2.76(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.27(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.2Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.2(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H).原料化合物A1. 1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉
将3g 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉(原料化合物B1)悬浮在甲醇中，向该悬浮液中加入2.4g甲酸铵和60mg披钯炭(10％)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，经由Celite过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物。将其在乙醚/正己烷中搅拌，抽滤并干燥。获得了2.4g本标题化合物。1H-NMR(200MHz.D6-DMSO)：δ＝2.67(m，2H)，3.64(m，2H)，3.79(s，3H)，5.13(s，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz，1H).
依据该方法制得了下列化合物：A2. 1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.67(m，2H)，3.62(m，2H)，3.78(s，3H)，5.06(s，2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0Hz，J＝1.8Hz，H)，7.10(d，J＝1.8Hz，H)，7.29-7.45(m，4H).A3. 1-(4-氨基苯基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.68(m，2H)，3.59(m，2H)，5.43(s，2H)，6.57(m，1H)，6.61(m，1H)，7.05-7.47(m，5H).A4. 1-(4-氨基苯基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.64(m，2H)，3.63(m，2H)，5.47(s，2H)，6.60(m，1H)，6.64(m，1H)，7.00(dd，J＝9.7Hz，＝2.6Hz，1H)，7.26-7.42(m，4H).A5. 1-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.67(m，2H)，3.61(m，2H)，5.44(s，2H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25-7.42(m，5H).A6. 1-(4-氨基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.65(m，2H)，3.62(m，2H)，5.47(s，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22-7.38(m，4H)，7.47(dd，J＝8.0Hz，J＝2.1Hz，1H).A7. 1-(4-氨基苯基)-6-三氟甲氧基-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.77(m，2H)，3.66(m，2H)，5.47(s，2H)，6.57(m，1H)，6.62(m，1H)，7.27(m，1H)，7.31(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.71(m，1H).A8. 1-(4-氨基苯基)-7-苯氧基-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.65(m，2H)，3.63(m，2H)，5.41(s，2H)，6.54(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(m，1H)，7.03(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，724-7.40(m，5H).A9. 1-(4-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.66(m，2H)，3.60(m，2H)，5.41(s，2H)，6.57(m，1H)，6.62(m，1H)，7.25-7.44(m，6H).A10. 1-(3-氨基苯基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.72(m，2H)，3.66(m，2H)，5.16(s，2H)，6.59-6.67(m，2H)，6.75(m，1H)，6.87-7.29(m，4H).A11. 1-(3-氨基苯基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.68(m，2H)，3.69(m，2H)，5.18(s，2H)，6.63-6.68(m，2H)，6.77(m，1H)，6.92(dd，J＝9.6Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.43(m，2H).A12. 1-(3-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.72(m，2H)，3.67(m，2H)，5.16(s，2H)，6.60-6.67(m，2H)，6.75(m，1H)，7.07(m，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H).A13. 1-(3-氨基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.21(m，2H)，3.98(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H).A14. 1-(3-氨基苯基)-6-三氟甲氧基-3，4-二氢异喹啉
薄层色谱(硅胶：乙酸乙酯/石油醚(低沸点)：2/1)Rf＝0.2；m.p.131-136℃A15. 1-(3-氨基苯基)-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.70(m，2H)，3.67(m，2H)，5.16(s，2H)，6.63(m，1H)，6.66(m，1H)，6.78(m，1H)，7.11(m，1H)，7.19-7.68(m，4H).A16. 1-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.64-2.70(m，2H)，3.61-3.68(m，2H)，3.77(s，3H)，5.09(s，2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17-7.24(m，1H)，7.27-7.37(m，2H).B1. 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉
将6.9g 2-(4-氯苯基)乙基胺和10.8g 3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解在400ml二氯甲烷中。加入10.5g N-二甲基氨基乙基-N′-乙基碳二亚胺，将该混合物在室温搅拌16小时。然后用体积分别为250ml的1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水萃取，用硫酸镁将有机相干燥。将其浓缩，将残余物在乙醚/正己烷中搅拌，抽滤并干燥。
将所得酰胺悬浮在300ml无水甲苯中，然后加入19g五氧化二磷，并该混合物加热至沸腾。4小时后，再加入19g五氧化二磷，将该反应混合物在沸腾温度下再保持16小时。将其冷却，然后小心地加入300ml水，用40％氢氧化钠溶液将该混合物调节至pH11。分离出有机相，用150ml乙酸乙酯将水相萃取3次；然后用硫酸镁将合并的有机萃取液干燥。将该混合物浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物。将产物在异丙醇/乙醚中搅拌，抽滤并干燥。获得了11.35g本标题化合物。1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.77(m，2H)，3.80(m，2H)，3.96(s，3H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H).
依据该方法制得了下列化合物：B2. 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉
将本标题化合物直接用于随后的反应，没有收集任何物理数据。B3. 1-(4-硝基苯基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80(m，2H)，3.79(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.29(dd，J＝9.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.81(m，1H)，828(m，1H)，8.33(m，1H).B4. 1-(4-硝基苯基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.76(m，2H)，3.82(m，2H)，6.91(dd，J＝9.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.29-7.49(m，2H)，7.80(m，1H)，7.84(m，1H)， 8.29(m，1H)， 8.34(m，1H).B5. 1-(4-硝基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉盐酸盐1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.20(m，2H)，4.01.(m，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.02(m，1H)，8.45(m，1H)，8.49(m，1H).B6. 1-(4-硝基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.77(m，2H)， 3.82(m，2H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.85(m，1H)，8.30(m，1H)8.35(m，1H).B7. 1-(4-硝基苯基)-6-三氟甲基-3，4-二氢异喹啉
薄层色谱(硅胶：乙酸乙酯/石油醚(低沸点)：2/1)Rf＝0.4；B8. 1-(4-硝基苯基)-7-苯氧基-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.76(m，2H)，3.83(m，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(m，1H)，7.06(m，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.78(m，1H)，7.82(m，1H)，8.07(m，1H)，8.25(m，1H).B9. 1-(4-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78(m，2H)，3.80(m，2H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.52(m，3H)，7.78(m，1H)，7.82(m，1H)， 8.28(m，1H)，8.32(m，1H).B10. 1-(3-硝基苯基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.80(m，2H)，3.78(m，2H)，7.08-7.31(m，3H)，7.72(m，1H)，8.0(m，1H)，8.32-8.37(m，2H).B11. 1-(3-硝基苯基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.76(m，2H)，3.81(m，2H)，6.98(dd，J＝9.4Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.29-7.49(m，2H)，7.77(m，1H)，8.01(dd，J＝6.4Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.27-8.38(m，2H).B12. 1-(3-硝基苯基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.19(m，2H)，4.0(m，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.5Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(m，1H)，8.15(m，1H)，8.54-8.60(m，2H).B13. 1-(3-硝基苯基)-7-氯-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78(m，2H)，3.80(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.0(m，1H)，8.33-8.38(m，2H).B14.1-(3-硝基苯基)-6-三氟甲氧基-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.89(m，2H)，3.85(m，2H)，7.22(m，1H)，7.45(m，1H)，7.67-7.82(m，2H)，8.02(m，1H)，8.33-8.40(m，2H).B15. 1-(3-硝基苯基)-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.78(m，2H)，3.80(m，2H)，7.18(m，1H)，7.26-7.53(M，3H)，7.76(m，1H)，8.00(m，1H)，8.31-8.37(m，2H).B16. 1-(4-硝基-3-甲氧基苯基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉1H NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.73-2.81(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，3.94(s，3H)，7.0-7.13(m，1H)，7.21(dd，J＝8.3Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.28-7.52(m，3H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H).
                           工业实用性
目前已知的11磷酸二酯酶(PDE)同工酶中，PDE7最早是作为HCP1(“高亲和性cAMP-特异性PDE”)在1993描述的(Michaeli T，Bloom TJ，Martins T，Loughney K，Ferguson K，Riggs M，Rodgers L，BeavoJA和Wigler M，通过缺乏cAMP磷酸酯酶的酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)的互补作用来分离和定性先前没有检测到的人cAMP磷酸二酯酶，J Biol Chem 268：12925-12932，1993)。依据现在的命名法，HCP1是人PDE7A1；除此以外，在以后的几年描述了相同基因的另一人剪接变型(PDE7A2)(Han P，Zhu X和Michaeli T，人骨骼肌和心脏中的高亲和性cAMP-特异性磷酸二酯酶(PDE7A)mRNA的另一剪接。JBiol Chem 272：16152-16157，1997)，和第二种人PDE7基因(PDE7B)(Sasaki T，Kotera J，Yuasa K和Omori K，人PDE7B，一种cAMP-特异性磷酸二酯酶的鉴定.Biochem Biophys Res Commun 271：575-583，2000)。PDE7同工酶的个别代表的特征在于，其主要是在脑的特定区域(壳、尾状核)、骨骼肌、白血病T细胞系和天然CD4+T细胞中表达的。据描述，PDE7的诱导是激活T细胞的必要先决条件(Li L，Yee C和Beavo JA，T细胞激活需要PDE7的CD3-和CD28-依赖性诱导。Science 283：848-851，1999)。
因此，本发明化合物具有有价值的药理性质，这使得它们可用于工业，并且可用作治疗和预防人类疾病的治疗剂和兽药。作为选择性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(具体来说是7型PDE)，它们优选适于治疗T细胞介导的炎性疾病例如导气管炎性疾病(支气管哮喘、COPD)皮肤炎性疾病(皮肤病例如牛皮癣和特应性皮炎)、肾脏炎性疾病(肾小球性肾炎)、胰腺炎性疾病(自身免疫性糖尿病)、中枢神经系统炎性疾病(多发性硬化)、肠炎性疾病(局限性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎)、眼睛炎性疾病(结膜炎)和关节炎性疾病(类风湿性关节炎)，此外，还可用于抑制导致移植器官例如肾、肝脏、肺和心脏的排斥作用的T细胞活性，和用于抑制呈现不同形式的T细胞白血病和其它肿瘤的T细胞变性增殖，以及可能用于抑制与AIDS有关的HIV摄取和/或复制。另外，所述化合物有可能用于治疗一些脑疾病(例如癫痫)和骨骼肌疾病(例如肌肉萎缩)。在这方面，本发明化合物的特征是具有低毒性、良好的肠吸收(高的生物利用度)、大的治疗宽度和没有显著副作用。
本发明还涉及患有一种上述疾病的包括人在内的哺乳动物的方法。该方法的特征在于，给所述患病哺乳动物施用治疗有效且药理耐受量的一种或多种本发明化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病、特别是所述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用。
本发明还涉及用于治疗和/或预防所述疾病的药物，所述药物包含一种或多种本发明化合物。
本发明还涉及商业产品，所述商业产品由常规辅助包装、含有药物的主要包装(例如安瓿或鼓泡包装)以及如果需要的话患者信息小纸片组成，其中所述药物表现出针对7型环核苷酸磷酸二酯酶(PDE7)的拮抗作用，并导致与7型环核苷酸磷酸二酯酶有关的疾病症状减弱，并且在辅助包装和/或该商业产品的患者信息小纸片上给出了有关药物用于预防或治疗与7型环核苷酸磷酸二酯酶有关的疾病的适应性的说明，其中所述药物包括一种或多种本发明式I化合物或其可药用盐。本领域技术人员将辅助包装、含有药物的主要包装以及患者信息小纸片视为这类药物的标准。
药物是用本领域技术人员知晓的方法制得的。当用作药物时，本发明化合物(＝活性化合物)是以自身的形式使用，或者优选与合适的药物辅助物质联合使用，例如以片剂、糖包衣片剂、胶囊、栓剂、硬膏剂(plaster)、乳剂、悬浮液、凝胶剂或溶液的形式使用，其中活性化合物在所述剂型中的含量有利地为0.1-95％。
根据其专业知识，本领域技术人员知晓适于所需药物制剂的辅助物质。除了溶剂、凝胶形成剂、膏剂基质和其它活性化合物赋形剂以外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、助溶剂或渗透促进剂。
为了治疗呼吸道疾病，本发明化合物还优选通过吸入给药，优选以气雾剂的形式给药，其中所述气雾剂具有直径为0.5-10μm、有利地为2-6μm的固体、液体或混合组成的气雾剂颗粒。
气雾剂可例如使用压力驱动的喷嘴喷雾器或超声喷雾器来产生，然而，有利起见，使用推进气体驱动的计量气雾剂，或者不使用推进气体，使用雾化的活性化合物从吸入胶囊中产生。
根据所用的吸入系统，除了活性化合物以外，给药形式还可以含有必需的辅助物质例如推进气体(例如Frigen，对于计量气雾剂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、芳香化剂、填充剂(例如乳糖，对于粉末吸入器)以及如果适当的话其它活性化合物。
为了吸入，可以使用多种可用于产生具有最佳粒径的气雾剂并用尽可能适于患者的吸入技术施用气雾剂的用具。除了使用连接装置(垫片和膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator和Volumatic)以及用于计量气雾剂的自动喷雾喷出释放器(Autohaler)以外，有多种技术解决方案，特别是对于粉末吸入器(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请0505321中描述的吸入器)，可使用技术方法来实现活性化合物的最佳施用。
为了治疗皮肤病，本发明化合物特别以适于局部给药的药物形式使用。为了制备药物，优选将本发明化合物(＝活性化合物)与合适的药物辅助物质混合，并进一步加工成合适的药物制剂。可提及的合适的药物制剂的实例有粉剂、乳剂、悬浮液、喷雾剂、油性制剂(oil)、软膏剂、油膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂和溶液。
本发明药物是用自身已知的方法制得的。活性化合物以常用剂量施用。因此，治疗皮肤病的局部施用剂型(例如软膏剂)包含浓度为例如0.1-99％的活性化合物。吸入给药的剂量一般为0.1-3mg/天。全身治疗(口服或静脉内给药)的一般剂量为0.03-3mg/千克体重·天。
                       生物评价 抑制PDE7活性
克隆和表达PDE7：使用RT-PCR将PDE7A1和7A2的cDNA(分别是GenBank Acc-：L12052和u67932)从衍生自T细胞系CCRF-CEM的总细胞RNA中分离出来，并在标准条件下(生产商的说明)克隆到载体pCR2.1(Invitrogen，Groningen，NL)内。为了在昆虫细胞中表达，将cDNA亚克隆到baculo表达载体pCRBac(Invitrogen，Groningen，NL)内。
通过下述方法制备重组杆状病毒：在SF9昆虫细胞中均匀地重组，使用标准技术方案(Pharmingen，Hamburg)共转染含有PDE7A1的杆状病毒DNA(野生型，wt)Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)并含有Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)的质粒。使用蚀斑测定法选择不含Wt病毒的重组病毒上清液。然后通过放大3倍来制备高效价病毒上清液。为了测定酶活性，通过在旋转烧瓶内在不含血清的SF900培养基(Life Technologies，Paisley，UK)中用约等于5的MOI(感染多重性)感染2×106个细胞/ml来将PDE在SF21细胞中表达。将细胞以75rpm的旋转速度于28℃培养48小时，然后以1000g于4℃离心5-10分钟，之后以1-3×106个细胞/ml的浓度重悬在1×PBS中。使用BSA作为标准，通过Bradford法(BioRad，Munich)测定蛋白含量。
将SF21昆虫细胞以约107个细胞/ml的浓度重悬在冰冷(4℃)的浆化缓冲液(20mM Tris，pH8.2，含有下列添加组分：140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，1mMβ-巯基乙醇，2mM苄脒，0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM抑胃酶肽A，5μM胰蛋白酶抑制剂)中，并通过超声破裂。将该匀化物以1000×g离心10分钟，将上清液在-80℃贮存直至使用(见下文)。
在96-孔微量滴定板(MTP)中进行的由Amersham PharmaciaBiotech(参见程序规程“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶测定，代号TRKQ7090”)提供的改进SPA(闪烁亲近测定法(scintillation proximityassay))测定中用所述化合物抑制PDE7活性。测试体积为100μl，并含有20mM Tris缓冲液(pH7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)、2μl在DMSO中稀释的各物质以及足够的重组PDE7A1(1000×g上清液，见上文)以保证在所述实验条件下有15-20％cAMP被转化。在37℃预培养5分钟后，通过加入酶作用物(cAMP)来开始反应，并将测定物再培养15分钟；然后，通过加入SPA珠子(50μl)来停止反应。依据生产商的说明，已预先将SPA珠子重悬在水中，作1∶3(v/v)稀释，并加到IBMX(3mM)中。珠子沉降后(＞30分钟)，在市售用具中分析MTP，并由通过非线性回归获得的浓度-作用曲线测定化合物抑制PDE7活性的相应IC50值。
所测定的本发明化合物的抑制值[作为-logIC50的抑制浓度(mol/l)]如下表1所示，其中化合物的序号相当于实施例的序号。
表1：抑制PDE7活性
化合物 -log IC50
1a 7.49
1b 6.91
2a 6.53
4c 6.59
4e 6.41
6h 6.61
6m 6.42

Claims (16)

1.式I化合物或其盐：
Figure A0181876400021
其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Ar代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
2.式I*化合物或其盐：
Figure A0181876400031
其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，且
Af代表式IIa或IIb所示的苯基基团其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1在5-位，并代表氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R ″都代表氢，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团，其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
4.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1在6-位，并代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢，且
Ar代表式IIc所示的苯基，其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
5.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或苯氧基，
或者
R1在6-位，并代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基，且
R2代表氢，且
R′和R″一起代表一个键，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团，其中
R3代表氢、羟基、硝基、氨基、羧基、氨基羰基、1-4C-烷氧基、三氟甲氧基、1-4C-烷氧基羰基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氨-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
6.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Ar代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团，
其中
R3代表氢、羟基或1-4C-烷氧基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氨-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基，或代表未取代或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或噻吩基：卤素、氰基、1-4C-烷基、三氟甲基、完全被氟取代或主要被氟取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、苯基磺酰基或异噁唑基。
7.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，
R′和R″都代表氢或一起代表一个键，且
Af代表式IIa、IIb或IIc所示的苯基基团，
其中
R3代表氢、羟基或甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟或氯，
R′和R″都代表氢，且
Ar代表式IIa所示的苯基基团，
其中
R3代表羟基或甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
9.权利要求2的式I*化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氨或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团，
其中
R3代表氢或1-4C-烷氧基，
R4代表1-4C-烷基、萘基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
10.权利要求2的式I*化合物或其盐，其中
R1代表氢，且
R2代表氟、氯或苯氧基，
或者
R1代表氢、氟、氯或三氟甲基，且
R2代表氢，且
Ar代表式IIa或IIb所示的苯基基团，
其中
R3代表氢或甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氨-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
11.权利要求2的式I*化合物或其盐，其中，
R1代表氢，且
R2代表氟或氯，
Ar代表式IIa所示的苯基，
其中
R3代表甲氧基，
R4代表异丙基、萘-2-基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯乙烯-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-咪唑并[2，1b]噻唑-5-基、3，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-正丁氧基苯基、5-异噁唑-3-基-噻吩-2-基、4-苯基磺酰基噻吩-2-基、4-溴-2，5-二氯噻吩-3-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基-4-甲氧基羰基噻吩-2-基。
12.用于治疗疾病的权利要求1的式I化合物。
13.用于治疗可通过抑制PDE7来积极影响的疾病的权利要求1的式I化合物。
14.药物，其中包含至少一种权利要求1的式I化合物以及常规药物辅助剂和/或载体。
15.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗可通过抑制PDE7来积极影响的疾病的药物中的应用。
16.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用。
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