CN1304365C - 酰化的芳基环烷基胺和它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的酰化的芳基环烷基胺，其中R1、R2和n具有权利要求所示含义。式I化合物是有价值的药理活性化合物，它们可用于治疗多种疾病状态，包括心血管病症如动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉疾病、高血压和心机能不全。它们上调内皮氧化氮(NO)合酶的表达，能够用在其中需要增加所述酶表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症中。本发明此外涉及式I化合物的制备方法、它们的用途、特别是作为药物中的活性成分的用途，以及包含它们的药物制剂。

Description

酰化的芳基环烷基胺和它们作为药物的用途
本发明涉及式I的酰化的芳基环烷基胺，
其中R1、R2和n具有下文所示含义。式I化合物是有价值的药学活性化合物，它们可用于治疗多种疾病状态，包括心血管病症如动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉疾病、高血压和心机能不全。它们上调内皮氧化氮(NO)合酶的表达，能够用在其中需要增加所述酶表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症中。本发明此外涉及式I化合物的制备方法、它们的用途、特别是作为药物中的活性成分的用途，以及包含它们的药物制剂。
内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于由三种同工酶组成的组，它们通过氧化精氨酸而产生氧化氮(NO)。内皮释放的NO在大量关键的心血管机制中是至关重要的。它具有血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞与内皮的粘连和内膜平滑肌细胞的增殖。
内皮NO合酶在转录水平和转录后水平上都受到生理性与病理生理性调节作用。已经存在于内皮中的酶通过特殊氨基酸的磷酸化、而且还通过与特殊蛋白质的直接相互作用而经历钙-依赖性与钙-独立性活化作用。这种通常为暂时性的NO释放刺激物是细胞外精氨酸、17β-雌激素和由血流施加于内皮腔表面的机械刺激(剪切应力)。后者另外引起对eNOS在转录水平上的调节。因而例如，Sessa等(Circ.Research74(1994)349)能够借助运动训练和与之有关的剪切应力增加而获得eNOS的显著增加。
尚没有明确证实转录后水平的调节是否与体内情况相关。因而例如，在施用大剂量精氨酸之后，冠心病患者的内皮-依赖性血管舒张仅有短暂的改善。
另一方面，eNOS蛋白上调的意义在科学上已获得公认。因而，有发现显示HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的保护性质除了归因于脂质降低效应以外，还可以在部分程度上归因于体内eNOS表达增加(Endres等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880)。另外已知，日本人群中eNOS基因5’-侧翼区(“eNOS启动子”)的单点突变和与之有关的eNOS基因的转录速率降低与冠脉痉挛危险的增加有关(Nakayama等，Circulation 99(1999)2864)。
因此，目前假设eNOS调节的转录与转录后机制在大量病症中被严重扰乱，尤其在心血管病症中。即使在多种心血管病症的非常早期阶段，血管内层内皮的这种类型的功能障碍也有可能引起生物活性NO的缺乏，这表现为呈可测量的病理生理学与形态学改变形式的病症进展。因而，早期动脉粥样化形成中的关键步骤因内皮NO释放减少而加速，例如低密度脂蛋白的氧化、单核细胞在血管内膜中的募集与沉积和内膜细胞的增殖。动脉粥样化形成的后果是血管内侧斑块的生成，这又可以通过减少剪切应力继而引起内皮NO释放的进一步减少和病变的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管舒张剂，它的减少也经常引起高血压，这作为一种独立性危险因素可能导致进一步的器官损伤。
因此，治疗这些病症的疗法的目的必定是通过增加内皮NO表达而中断这种事件链。体外引起已受损血管中NO合酶过度表达的基因转移实验事实上能够对抗所述过程，因而证明了这种方法的正确性(Varenne等，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
文献中公开了一些低分子量化合物，它们在细胞培养物中可以对eNOS转录和表达产生直接影响。不过，已被提及的他汀类是迄今唯一有可能在体内显示这样一种eNOS增加副作用的物质。但是鉴于这类物质的一系列已知副作用，还不清楚这种效应在无毒理学问题的剂量下至何程度。
Liao等在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保护rhoGTP酶抑制剂和影响肌动蛋白细胞骨架组织化的活性剂的用途，用于增加内皮细胞中的eNOS并用于治疗多种病症如中风或肺动脉高压，不过没有指明实现这一点的具体方式。
WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064565和WO 02/064546公开了酰化的、苯并-稠合的环烯基胺，它们上调内皮细胞中的eNOS表达，是用于治疗多种疾病的有用的药学活性成分，但仍然需要其他具有有利性质特征的eNOS表达增强剂。本发明通过提供式I化合物和使用它们的方法而满足了这种需求。
本发明涉及式I的酰化的芳基环烷基胺，
它们的任意立体异构体形式和其任意比例的混合物，以及其药学上可接受的盐，其中在式I中：
R1是芳基或杂芳基，它们都是未取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、卤素、CF3、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基巯基、-CN、COOR10、CONR11R13、NR13R14、S(O)mR15和S(O)2NR16R17；
R2是芳基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、NH2、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；芳基-取代的或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)-COO-；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CO-N(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CO-N(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CO-N(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；C(NH)-NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与代表R2的所述芳基或所述杂芳基稠合；其中任选存在于代表R2的所述芳基或所述杂芳基的所述取代基中的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基基团、含杂芳基基团和含苯基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3；
R10是H、C1-C6-烷基或苄基，其中的苯基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R11选自：H；可以被苯基取代的C1-C6-烷基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R12是H或C1-C6-烷基；
R13选自：H；C1-C6-烷基；和未取代与取代的苯基、苄基、杂芳基、苯基-CO-和杂芳基-CO-，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14是H或C1-C6-烷基；
R15选自：C1-C6-烷基；CF3；和未取代与取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16如R11所定义，并且独立于R11；
R17如R12所定义，并且独立于R12；
R20选自：C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；CF3；和取代与未取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R21选自：H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基；芳基-(C1-C4-烷基)-和杂芳基-(C1-C4-烷基)-，它们都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基；
R22选自：H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团可以是未取代的或者携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R23是H或C1-C10-烷基；
R24如R22所定义，并且独立于R22；
R25如R23所定义，并且独立于R23；
R26如R20所定义，并且独立于R20；
R27如R20所定义，并且独立于R20；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4；
其条件是：如果R1是未取代的苯基，R2不能是未取代的苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、氯取代的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基、未取代的噻吩基、萘啶基、未取代的吡啶基、3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-基、2，6-二氯吡啶-4-基或3，4，5-三甲氧基苯基。
如果式I化合物中的基团或取代基如芳基、杂芳基、烷基等可以出现若干次，则它们都彼此独立地具有所示含义，因此可以在每种个别情况下是彼此相同或不同的。作为实例可以提到二(C1-C10-烷基)氨基，其中烷基取代基可以相同或不同。当式I化合物中的基团可以被至少单取代或者当它携带一个或多个取代基时，它例如可以被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代。当基团被两个或多个取代基取代时，取代基可以彼此相同或不同。
烷基、链烯基和炔基残基可以是直链或支链的、无环或环状的。当它们是其他基团的一部分时，例如烷氧基、烷氧基羰基或取代的氨基，或者当它们被取代时，也适用这一点。
烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些残基的n-异构体、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。术语烷基在这里也明显包括环烷基和环烷基-烷基即被环烷基取代的烷基，这些基团含有至少三个碳原子。这类环烷基残基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有环烷基都可以被一个或多个相同或不同的C1-C4-烷基残基取代，特别是被甲基取代。取代的环烷基残基的实例有4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。此外，除非另有规定，术语烷基在这里也包括未取代的烷基残基以及被一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的残基例如芳基取代的烷基残基。在取代的烷基残基中，例如芳基烷基-、羟基烷基-(如羟基-C1-C3-烷基-)或烷氧基烷基-(如C1-C4-烷基-O-C1-C3-烷基-)，取代基可以存在于任意所需的位置。
链烯基和炔基的实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基即烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基即炔丙基、2-丁炔基或3-丁炔基。术语链烯基在这里也明显包括环烯基和环烯基-烷基-基团即被环烯基取代的烷基，这些基团含有至少三个碳原子。环烯基残基的实例有环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所有环烯基都可以被一个或多个相同或不同的C1-C4-烷基残基、特别是甲基取代。此外，除非另有规定，术语链烯基和炔基在这里也包括未取代的链烯基和炔基残基以及被一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的残基例如芳基取代的链烯基和炔基。在取代的链烯基和炔基残基中，例如芳基链烯基-、羟基链烯基-(如羟基-(C2-C3)-链烯基-)或烷氧基链烯基-(如C1-C3-烷基-O-(C2-C4-链烯基)-)，取代基可以存在于任意所需的位置。
C3-C5-链烷二基的实例有-CH2CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-基团。
如果没有另外规定，上述苯基残基、萘基与二氢化茚基残基和杂环残基(包括杂芳基残基)可以是未取代的或者可以携带一个或多个、例如1、2、3或4个如上文定义所示的取代基，这些取代基可以存在于任意所需的位置。如果在式I化合物中存在硝基作为取代基，在优选的本发明实施方式中，总计至多只有两个硝基存在于分子中。在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四重取代的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在单取代的1-萘基残基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基残基中，取代基可以位于1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。在高级取代的萘基残基中，例如携带两个或三个取代基的1-萘基残基或2-萘基残基，取代基可以存在于任意所需的位置。二氢化茚基残基包括二氢化茚-1-基残基和二氢化茚-2-基残基，它们可以是未取代的或者携带一个或多个所示的取代基。在二氢化茚基残基被取代的情况下，取代基可以存在于任意可能的位置。
除非另有规定，杂芳基残基和杂环残基优选地从含有1、2、3或4个可以相同或不同的杂原子的杂环衍生而来；更优选地，它们从含有1、2或3个、特别是1或2个可以相同或不同的杂原子的杂环衍生而来。除非另有规定，杂环可以是单环的或多环的，例如单环的、二环的或三环的。优选地，它们是单环的或二环的。环成员的数量优选地是5、6、8、9或10。个别的环优选地是5-元环、6-元环或7-元环。可以衍生出出现在式I化合物中的残基的单环与二环杂环系统的实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-唑(＝唑)、1，2-唑(＝异唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二烯、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，3-氧氮杂、1，3-硫氮杂、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并唑、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩(thienothiophene)、1，8-萘啶(naphthyridine)与其他萘啶、蝶啶或吩噻嗪，它们中的每个是饱和形式(＝全氢形式)或部分不饱和形式，例如二氢形式或四氢形式，或者最大不饱和形式或芳族形式，只要各种形式是已知的和稳定的即可。本文所用的术语“芳基”和术语“杂芳基”包含其中两个环都是芳族的二环残基，以及其中只有一个环是芳族的二环残基。适合的杂环例如包括饱和的杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。杂环基团的饱和度如它们各自的定义所示。不饱和杂环例如可以在环系内含有1、2或3条双键。5-元环和6-元环也可以特别是芳族的。
从所述杂环衍生的残基可以通过任意适合的碳原子连接。从可以在环氮原子上携带氢原子或取代基的氮杂环衍生的残基如吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉或哌嗪残基，也可以通过环氮原子连接，特别是如果各杂环残基连接于碳原子的话。例如，噻吩基残基可以为2-噻吩基残基或3-噻吩基残基，呋喃基残基为2-呋喃基残基或3-呋喃基残基，吡啶基残基为2-吡啶基残基、3-吡啶基残基或4-吡啶基残基，哌啶基残基为1-哌啶基残基(＝哌啶子基残基)、2-哌啶基残基、3-哌啶基残基或4-哌啶基残基，(硫代)吗啉基残基为2-(硫代)吗啉基残基、3-(硫代)吗啉基残基或4-(硫代)吗啉基残基(＝硫代吗啉代残基)。通过碳原子连接的1，3-噻唑或咪唑衍生的残基可以通过2-位、4-位或5-位连接。
在杂环基团被取代的情况下，它可以携带一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的取代基。杂环中的取代基可以存在于任意所需的位置，例如在2-噻吩基残基或2-呋喃基残基中的3-位和/或4-位和/或5-位、在3-噻吩基残基或3-呋喃基残基中的2-位和/或4-位和/或5-位、在2-吡啶基残基中的3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位、在3-吡啶基残基中的2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位、在4-吡啶基残基中的2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。适合的氮杂环也可以为N-氧化物或者为含有从药学上可接受的酸衍生而来的抗衡离子的季铵盐。吡啶部分例如可以为吡啶-N-氧化物。
卤素是氟、氯、溴或碘、优选氟或氯。
本发明包括式I化合物的所有立体异构体形式。存在于式I化合物中的不对称中心都彼此独立地可以具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体和任意比例的两种或多种立体异构体的混合物、例如对映体和/或非对映体的混合物。因而，可以作为对映体存在的本发明化合物可以以对映体纯的形式存在，既有左旋也有右旋的对映体；以外消旋物的形式和两种对映体的任意比例混合物形式存在。对于所存在的顺式/反式异构，例如式I的环烷基环上相对于残基R1和R2-CO-NH-相对位置而言的顺式/反式异构，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的任意比例混合物。所有这些形式都是本发明的主题。如果需要，单独的立体异构体的制备可以这样进行，借助惯用方法分离混合物，例如通过色谱法或结晶法；使用立体化学均一性原料进行合成；或者利用立体选择性合成。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物阶段或者在合成期间的中间体阶段或者在起始化合物阶段进行。本发明也包括式I化合物的所有互变异构体形式。
在式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明也包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐、特别是它们的药学上可用的盐。因而，含有酸性基团的式I化合物可以在这些基团上存在并且按照本发明例如可以使用碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺的盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有一个或多个碱性基团即可以被质子化的基团的式I化合物可以存在并且可以按照本发明可以使用它们与无机或有机酸的加成盐形式。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其他酸。如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了所述盐形式以外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。式I化合物的盐可以利用本领域技术人员已知的惯用方法制得，例如使式I化合物在溶剂或稀释剂中与有机或无机酸或碱接触，或者与另一种盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式I化合物的所有由于生理相容性低而并不直接适合用在药物中但是例如可以用作化学反应或药学上可接受的盐制备中的中间体的盐。
本发明此外包括式I化合物的所有溶剂化物、例如水合物和醇加合物、式I化合物的活性代谢产物和式I化合物的衍生物与前体药物，所述衍生物和前体药物含有生理学上可耐受的和可裂解的基团，例如酯、酰胺，和其中式I所示N-H基团被N-烷基如N-甲基或被N-酰基如N-乙酰基或N-精氨酰代替的化合物，包括在存在于N-酰基中的官能团上所形成的药学上可接受的盐。
在优选的本发明实施方式中，式I化合物中一个或多个结构部分、包括数字n、基团R1和R2和其他存在于式I化合物中的基团彼此独立地具有下列优选的含义、更优选的含义、进而更优选的含义或最优选的含义。
R1优选地是苯基或单环5-元或6-元杂芳基，它们都是未取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基例如选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3、卤素和C1-C4-烷基-S(O)m-。更优选地，R1是苯基、噻吩基或吡啶基、特别是苯基，它们都是未取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷基、CF3和卤素。
R2优选地是芳基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C6-烷氧基、苯氧基、C1-C6-烷基巯基、NH2、C1-C6-烷基氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苯基-取代的或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C6-烷基)-COO；S(O)m-(C1-C6)-烷基，它可以任选地被OH或C1-C6-烷氧基取代；S(O)m-苯基；S(O)m-杂芳基；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；C(NH)-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)-SO2NH-；(C1-C6-烷基)-SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；杂芳基-SO2NH-；杂芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单核5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与代表R2的所述芳基或杂芳基稠合；其中任选存在于代表R2的所述芳基或杂芳基的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。
R2更优选地是苯基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基，它们的取代基选自F、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷基巯基和NH2；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苯基-取代的或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)-COO；S(O)m-(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；C(NH)-NH2；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)-SO2NH-；(C1-C4-烷基)-SO2N(C1-C4-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单核5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与代表R2的所述苯基或杂芳基稠合；其中任选存在于代表R2的所述苯基或杂芳基的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。
R2进而更优选地是苯基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟丙基-；CF3；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；苄基；杂芳基-甲基-；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)-COO；C1-C3-烷基巯基；苯基巯基；C1-C3-烷基磺酰基；苯基磺酰基；NH2；C1-C4-烷基氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO-；苯基-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；-CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基和硫代吗啉基；其中任选存在于代表R2的所述苯基或杂芳基的所述取代基中的所有杂芳基、苯基、含杂芳基基团和含苯基基团都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3。
R2最优选地选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(C1-C3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-4-乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基、1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2，4-二甲基唑-5-基、2，4-二甲基嘧啶-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-氨基-4，6-二甲基吡啶-3-基、2-氨基-6-氯吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氯-6-甲基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-环丙基-4-甲基噻唑-5-基、2-二甲氨基-4-甲基噻唑-5-基、2-二甲氨基吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羟基-6-甲基吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-吡啶-4-基、2-(吗啉-4-基)-嘧啶-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-基、3-氨基-5-甲基吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、3-二甲氨基-4-甲基苯基、3-二甲氨基苯基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、3-甲基磺酰氨基-2-甲基苯基、3-甲基磺酰氨基苯基、3-甲基异唑-4-基、3-(吗啉-4-基)-苯基、3-(哌啶-1-基)-苯基、3-(吡咯烷-1-基)-苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4，6-二甲基吡啶-3-基、4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-基、4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基、4-氯-3-甲基磺酰氨基苯基、4-氯-3-氨磺酰基苯基、4-甲基-3-甲氨基苯基、4-甲基噻唑-5-基、吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基磺酰基-2-甲基苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基异唑-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡嗪-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-乙炔基吡啶-3-基、6-甲氧基甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基-2-甲氨基吡啶-3-基、6-甲氨基吡嗪-2-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a ]吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、嘧啶-4-基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、2-溴-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-氯-4-(异丙基磺酰基)噻吩-2-基、4-溴-2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基苯基、4-乙氨基苯基、4-甲氨基苯基、2-氨基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-乙酰氧基-4-甲基苯基、2-乙酰氧基-4-乙氧基苯基、2-乙酰氧基-4-甲氧基苯基、4-三氟甲硫基苯基、萘-2-基、1，1-二甲基二氢化茚-4-基、3-异丁酰氨基苯基、3-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、3-溴-5-甲基噻吩-2-基、3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-基和3，4-二氯苯并[b]噻吩-2-基。
杂芳基优选地是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基、更优选地是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-元或6-元杂环的残基。进而更优选地，杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基，特别是选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
芳基优选地是苯基。
m优选地是0或2。
n优选地是1或3、更优选1。也就是说，在优选的发明实施方式中，式I化合物是式Ia的酰化的芳基环烷基胺，即酰化的2-芳基环丙基胺，或者式Ib的酰化的芳基环烷基胺，即酰化的2-芳基环戊基胺。在式Ia和Ib化合物中，残基R1和R2可以具有上下文所示任意一般或优选或具体的含义。在式Ia化合物中，基团R1和R2-CO-NH-优选地彼此以反式位置存在。
优选的式I化合物是这样的化合物，其中所含有的一个或一些或全部结构部分和基团具有如上所定义的优选的含义、更优选的含义、进而更优选的含义或最优选的含义，基团的这类优选含义等和/或具体含义的全部组合都是本发明的主题。对于所有优选的式I化合物，本发明也包括全部立体异构体形式和其任意比例的混合物，以及它们药学上可接受的盐。
式I化合物或其盐例如可以利用这样一种方法制备，该方法包括将式II芳基环烷基胺用式R2-COOH羧酸或其衍生物酰化，该方法也是本发明的主题。
式R2-COOH羧酸的适合衍生物例如有羧酸酰氯；酯，包括C1-C4-烷基酯如甲基酯或乙基酯、任选被取代的芳基酯如苯基酯或硝基苯基酯或活化酯；或酸酐或混合酸酐。在式II化合物和式R2-COOH羧酸及其衍生物中，基团R1和R2和数字n具有如上关于式I化合物所示含义，或者官能团可以以被保护形式或前体形式存在。例如，当所要制备的式I化合物含有羧酸基团或氨基时，在酰化反应中这些基团以被保护形式存在可能是适当的，例如以酯如叔丁基酯或苄基酯代替游离羧酸基团，或者以酰化氨基如叔丁氧羰基氨基或苄氧羰基氨基代替游离氨基，并仅在酰化之后通过脱保护作用释放出所需的最终基团。可以用于合成式I化合物的适合的保护基策略是本领域技术人员已知的。官能团的前体基团的实例是硝基，它可以在酰化反应之后通过还原作用例如催化氢化作用转化为氨基。
酰化反应可以在本领域技术人员已知的标准条件下进行。在很多情况下，反应有利地在惰性溶剂或稀释剂中进行，例如烃或氯代烃如甲苯、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷；醚如四氢呋喃、二烷或1，2-二甲氧基乙烷；醇如甲醇、乙醇或异丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；乙腈；水；或者两种或多种溶剂或稀释剂的混合物。根据个别情况，在碱的存在下如无机碱如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠或有机碱如三乙胺、乙基二异丙胺、N-乙基吗啉或吡啶和/或在酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下进行反应可能是有利的。
如果在式II化合物的酰化作用中使用式R2-COOH羧酸，将该酸或其盐用缩合剂或偶联剂活化经常是有利的，例如在肽化学中常用于生成酰胺键的试剂。适合的偶联剂的实例有碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺；TOTU，即O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲；HATU，即O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲；氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；甲苯磺酰氯；丙基膦酸酐；或羰基二咪唑。根据个别的情况，适合的反应温度可以位于宽泛的范围内。例如，当在偶联剂或羧酸酰氯的存在下采用羧酸进行酰化反应时，反应经常可以在室温下进行。
在酰化反应之后，除了上述保护基的脱保护或者前体基团向所需最终基团的转化以外，任选地可以将所得化合物进行进一步的官能化或修饰，适合的官能团例如可以被酯化、酰胺化、酯基转移、水解、烷基化、磺酰化、酰化、还原、氧化、转化为盐或者进行其他反应。
用于制备式I化合物的起始化合物是商业上可得到的或者可以按照或类似于文献工艺进行制备，例如Aggarwal等，Organic Letters 3(2001)2785；Wiehl等，Chem.Ber.119(1986)2668；Brown等，Tetrahedron43(1987)4071；US 6008240或Coutts等，Cell.Mol.Neurobiol.7(1987)271)所述。
合成式I化合物的所有反应本身都是技术人员熟知的，可以按照或者类似于文献所述工艺在标准条件下进行，例如Houben-Weyl，“有机化学方法”，Thieme-Verlag，Stuttgart或“有机反应”，John Wiley&Sons，纽约。如上所述，根据个别情况的情形而定，为了避免在式I化合物合成期间的副反应，在任意反应步骤中都可能有必要或者有利地通过引入保护基暂时封闭官能团，再在合成后期阶段将它们脱保护，或者引入前体基团形式的官能团，再在后面的反应步骤中转化为所需的官能团。这类适合于个别情况的合成策略和保护基与前体基团是技术人员已知的。如果需要，式I化合物可以通过惯用纯化工艺进行纯化，例如重结晶或色谱法。
式I化合物是有用的药学活性化合物，它们上调内皮NO合酶的表达，能够作为药物用于治疗多种疾病。在本发明的背景中，治疗被理解为包括疾病症状的治疗，包括减轻和治愈，还包括疾病症状的防止或预防，例如防止哮喘疾病症状的出现或者防止有关患者的心肌梗死或心肌再梗死。疾病或疾病症状可以是急性的或慢性的。可以用式I化合物治疗的疾病例如包括心血管疾病，如稳定与不稳定型心绞痛、冠心病、变异型心绞痛(痉挛)、急性冠脉综合征、心力衰竭、心肌梗死、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后内皮损伤、高血压、包括特发性高血压、肺动脉高压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球性肾炎)、勃起功能障碍和室性心律失常。进而，式I化合物降低绝经后妇女和服用避孕药妇女的心血管危险。式I化合物另外可以用于治疗即治疗和预防糖尿病与糖尿病并发症(肾病、视网膜病)、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰、肝硬化、骨质疏松症、记忆力受限或学习能力受限。优选的适应症是稳定型心绞痛、冠心病、高血压、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。
式I化合物可以与其他药学活性化合物联合使用、优选与能够增强式I化合物效果的化合物联用。这类其他化合物的实例包括他汀类；ACE抑制剂；AT1拮抗剂；精氨酸酶抑制剂；PDE V抑制剂；钙拮抗剂；α阻滞剂；β阻滞剂；甲巯咪唑(甲硫咪唑)和类似化合物；精氨酸；四氢生物蝶呤；维生素、特别是维生素C和维生素B6；烟酸。
式I化合物和它们药学上可接受的盐、任选地联合其他药学活性化合物可以以其本身、彼此的混合物或者以药物制剂的形式作为药物施用于动物、优选哺乳动物、特别是人类。本发明的其他主题因此还有用作药物的式I化合物和其药学上可接受的盐、它们例如在需要增加患者所述酶表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的病症中作为内皮NO合酶的转录刺激剂或上调剂的用途、特别是其在治疗即治疗和预防上述综合征中的用途以及其在制备用于这些目的的药物中的用途。此外，本发明的主题是药物制剂(或药物组合物)，它们包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，即一种或多种药学上可接受的载体物质或媒介物和/或添加剂或赋形剂。
本发明的主题还有那些本身是已知的且已通过放弃保护而从所要求保护的以上定义的式I化合物本身及其药学上可接受的盐中排除的式I化合物，其用作内皮NO合酶的转录刺激剂或上调剂、用作药物并用于治疗上述疾病；和包含有效剂量的至少一种这些所排除的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的药物制剂。上下文例如涉及用作药物的式I化合物的所有陈述显然也都适用于这些所排除的化合物。因而例如，本发明的主题是用作药物的式I的酰化的芳基环烷基胺，
Figure C0381912300221
它们的任意立体异构体形式和其任意比例的混合物，以及其药学上可接受的盐，其中在式I中：
R1是芳基或杂芳基，它们都是未取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、卤素、CF3、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基巯基、-CN、COOR10、CONR11R12、NR13R14、S(O)mR15和S(O)2NR16R17；
R2是芳基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：卤素；-CN；NH2；未取代与至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，它们的取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、NH2、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-链烷二基；苯基；杂芳基；芳基-取代的或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)-COO-；S(O)mR20；SH；苯氨基；苄氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CO-N(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CO-N(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CO-N(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO-；苯基-CO-；杂芳基-CO-；CF3-CO-；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；C(NH)-NH2；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的饱和或至少单不饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3，其中所述杂环可以任选地与代表R2的所述芳基或所述杂芳基稠合；其中任选存在于代表R2的所述芳基或所述杂芳基的所述取代基中的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基基团、含杂芳基基团和含苯基基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3；
R10是H、C1-C6-烷基或苄基，其中的苯基可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R11选自：H；可以被苯基取代的C1-C6-烷基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R12是H或C1-C6-烷基；
R13选自：H；C1-C6-烷基；和未取代与取代的苯基、苄基、杂芳基、苯基-CO-和杂芳基-CO-，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14是H或C1-C6-烷基；
R15选自：C1-C6-烷基；CF3；和未取代与取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16如R11所定义，并且独立于R11；
R17如R12所定义，并且独立于R12；
R20选自：C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、C1-C8-烷基巯基、C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；CF3；和取代与未取代的苯基和杂芳基，它们的取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中可以存在一个或多个这些取代基；
R21选自：H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基；芳基-(C1-C4-烷基)-和杂芳基-(C1-C4-烷基)-，它们都可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基；
R22选自：H；C1-C10-烷基，它可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中每个芳族基团可以是未取代的或者携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、-CN、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R23是H或C1-C10-烷基；
R24如R22所定义，并且独立于R22；
R25如R23所定义，并且独立于R23；
R26如R20所定义，并且独立于R20；
R27如R20所定义，并且独立于R20；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4。
关于用作药物的式I化合物，上面关于式I化合物本身所给出的所有解释同样适用。因而，本发明的进一步主题也是用作药物的式I化合物，其中化合物定义中的一个或多个、包括所有基团和数字都具有优选的含义、更优选的含义、进而更优选的含义或最优选的含义或者任意具体的含义。
根据本发明的药物可以经口服施用，例如以丸剂、片剂、包衣片(lacquered tablet)、糖衣片、颗粒剂、硬与软明胶胶囊剂、水、醇或油溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式施用，或者经直肠施用，例如以栓剂形式施用。施用也可以经肠胃外进行，例如皮下、肌内或静脉内以注射或输注用溶液形式施用。其他适合的施用方式例如有经皮或局部施用，例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统形式施用，或者吸入施用，形式为鼻用喷雾剂或气雾剂混合物，或者例如微囊剂、植入物或药杆(rod)。优选的施用方式尤其依赖于所要治疗的疾病及其严重性。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐在药物制剂中的含量通常为约0.2至约800mg、优选约0.5至约500mg、特别是约1至约200mg每剂，但是根据药物制剂的类型，含量也可以更高。药物制剂通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物和/或它们药学上可接受的盐。药物制剂的制备可以按照本身已知的方式进行。为此，将一种或多种式I化合物和/或它们药学上可接受的盐以及一种或多种固体或液体药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)和——如果需要——联合其他具有治疗或预防作用的药学活性化合物制成适合的施用形式或剂型，然后可将其用作人或兽用药物。
就丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊剂的制备而言，例如可以使用乳糖、淀粉(例如玉米淀粉)或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊剂和栓剂例如可以包含脂肪、蜡、半固体与液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液(例如注射溶液)或者乳剂或糖浆剂的载体物质或媒介物例如有水、氯化钠生理溶液、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露糖醇、植物油等。也可以将式I化合物和它们药学上可接受的盐冷冻干燥，使用所得冻干产物，例如用于制备注射或输注用制剂。适合于微囊剂、植入物或药杆的载体例如有乙醇酸与乳酸的共聚物。
除了本发明的一种或多种化合物和载体物质以外，药物制剂还可以含有添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、实现贮库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐的施用剂量依赖于个别情况，按照惯例，根据个别环境加以调整以达到最佳效果。因而，剂量依赖于所要治疗病症的属性与严重性以及所要治疗的人或动物的性别、年龄、体重与个体反应性、所用化合物的功效和作用持续时间、是否用于急性或慢性疾病的治疗或预防、或者除了式I化合物以外是否给以其他活性化合物。一般而言，为了获得所需的结果，适合于施用于体重约75kg的成人的每日剂量为约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约10mg/kg、特别是约0.3至约5mg/kg(均为mg/kg体重)。每日剂量可以在单剂中施用，或者特别是当给以更大的剂量时，分为若干剂施用，例如两剂、三剂或四剂。在有些情况下，根据个体的反应，可能有必要向上或向下偏离所给出的每日剂量。
式I化合物还可以用于除上文所示以外的其他目的。非限制性实例包括诊断目的，例如用于检查细胞或组织样本、用作生物化学工具和用作其他化合物例如药学活性化合物的制备中间体。
实施例
芳基环烷基胺的一般酰化方法
在0℃下，将304mg(0.928mmol，1.05eq)TOTU和323μl(1.857mmol，2.1eq.)乙基二异丙胺加入到2ml无水二甲基甲酰胺中的0.973mmol(1.0eq.)各羧酸，将混合物在0℃下搅拌20分钟。随后，加入0.884mmol(1.0eq.)各芳基环烷基胺盐酸盐的2ml无水二甲基甲酰胺溶液，将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，所得溶液用20ml 5％碳酸氢钠水溶液和20ml 5％氯化钠水溶液洗涤。将有机相经Chromabond XTR干燥、蒸发。所得粗产物经由制备型HPLC纯化(RP18；乙腈/水+0.1％三氟乙酸)。
按照上述工艺，从外消旋的反式-2-苯基环丙基胺和各个式R2-COOH羧酸开始，制备式Ic的N-(反式-2-苯基环丙基)甲酰胺，
列在表1中。表1中，除了指出残基R2的以外，还给出了从所制备的化合物得到的质谱(MS)(M+H)+峰的质量数和HPLC保留时间(分钟)。
HPLC方法A
柱子：YMC J′Sphere ODS H80，33×2mm，4μ；温度：30℃；流速：1.000ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.05％HCOOH，洗脱剂B：水+0.05％HCOOH；梯度：时间0.00min：10％洗脱剂A+90％洗脱剂B，时间2.50min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B，时间3.30min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B，时间3.35min：10％洗脱剂A+90％洗脱剂B。
HPLC方法B
柱子：Merck Purospher，55×2mm，3μ；温度：室温；流速：0.45ml/min；洗脱剂A：乙腈+0.1％HCOOH，洗脱剂B：水+0.1％HCOOH；梯度：时间0.00min：5％洗脱剂A+95％洗脱剂B，时间5.00min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B，时间7.00min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B，时间8.00min：5％洗脱剂A+95％洗脱剂B。
HPLC方法C
柱子：YMC J′Sphere ODS H80，33×2mm，3μ；室温；流速：1.000ml/min；洗脱剂A：乙腈，洗脱剂B：水+0.05％三氟乙酸；梯度：时间0.00min：10％洗脱剂A+90％洗脱剂B，时间2.50min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B，时间3.30min：95％洗脱剂A+5％洗脱剂B。
表1：式Ic化合物实例
  实施例编号   R2   MS(M+H)+   HPLC RT(min)   HPLC方法
  1   2，4-二甲基唑-5-基   257   1.999   A
  2   3-氨基-5-甲基吡嗪-2-基(a)   267   4.55   B
  3   2-环丙基-4-甲基噻唑-5-基   299   4.51   B
  4   2，6-二甲基吡啶-3-基   266   1.119   B
  5   3-氨基-5，6-二甲基吡嗪-2-基(a)   283   4.73   B
  6   6-甲氨基吡嗪-2-基   269   2.057   A
  7   3-甲基磺酰氨基-4-甲基苯基   345   4.18   B
  8   3-甲基磺酰氨基苯基   331   2.057   A
  9   6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基   323   1.902   A
  10   5，6，7，8-四氢喹啉-3-基(a)   293   3.30   B
  11   6-甲氧基吡啶-3-基(a)   269   4.22   B
  12   2-甲基噻唑-5-基   259   4.02   B
  13   3-(吡咯烷-1-基)苯基(a)   307   5.04   B
  14   3-(哌啶-1-基)苯基(a)   321   3.63   B
  15   3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基   336   1.437   A
  16   3-(吗啉-4-基)苯基(a)   323   4.36   B
  17   2，5-二甲基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基   351   5.04   B
  18   2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基   292   1.300   A
  19   3-氯-4-异丙基磺酰基噻吩-2-基   384   2.396   A
  20   5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基   318   2.324   A
  21   1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基   372   2.508   A
  22   2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基   346   2.679   A
  23   2，4-二甲基噻唑-5-基   273   2.050   A
  24   2-氨基吡啶-3-基   254   1.137   A
  25   6-甲基吡啶-3-基   253   1.611   A
  26   2-氯-6-甲基吡啶-3-基   287   2.084   A
  27   6-甲氧基甲基吡啶-3-基(a)   283   3.80   B
  28   3-氨基吡嗪-2-基   255   2.168   A
  29   1H-吲哚-6-基   277   4.44   B
  30   1H-吲哚-5-基   277   4.35   B
  31   1H-吲哚-4-基   277   4.35   B
  32   3-二甲氨基苯基   281   2.149   A
  33   2-氨基-4，6-二甲基吡啶-3-基(a)   282   2.84   B
  34   2，3-二氯苯基   306   4.88   B
  35   2，4-二甲基苯基   266   4.84   B
  36   2，4-二氟苯基   274   2.73   B
  37   5-甲基噻吩-2-基   258   4.68   B
  38   5-氯噻吩-2-基   278   4.95   B
  39   4-氟苯基   256   2.32   C
(a)得到该化合物的三氟乙酸盐。
实施例40
4-氟-N-(反式-2-苯基环丙基)苯甲酰胺(对映体1)
利用手性相制备型HPLC(Chiralpak AD；洗脱剂：乙腈/异丙醇(120/5)+0.1％二乙胺)，将外消旋的4-氟-N-(反式-2-苯基环丙基)苯甲酰胺(实施例39化合物)分离为对映体。
MS：m/e＝256(M+H)+；HPLC：RT＝4.07min(柱子：Daicel ChiralpakAD，250×4.6mm，10μ；洗脱剂：乙腈/异丙醇(120/5)+0.1％二乙胺；流速：1.000ml/min)。
实施例41
4-氟-N-(反式-2-苯基环丙基)苯甲酰胺(对映体2)
如实施例40所述分离外消旋的4-氟-N-(反式-2-苯基环丙基)苯甲酰胺，制备标题化合物。
MS：m/e＝256(M+H)+；HPLC：RT＝4.47min(柱子：Daicel ChiralpakAD，250×4.6mm，10μ；洗脱剂：乙腈/异丙醇(120/5)+0.1％二乙胺；流速：1.000ml/min)。
eNOS转录活化的测定
eNOS转录活化的测定详细描述于Li等，“蛋白激酶Cα和/或ε的活化增强人内皮NO合酶基因的转录”，Mol.Pharmacol.53(1998)630。
简而言之，将eNOS基因起始密码子5’端的3.5kB长片段克隆，测序并克隆在虫荧光素酶表达质粒中，以监测报道基因活性对eNOS启动子的活化作用。将稳定转染和表达这种启动子-报道基因构建体的人内皮细胞系用于化合物测试。将细胞与化合物孵育18小时。
将所有化合物均溶于无菌二甲基亚砜(DMSO)。使DMSO在完全培养基中的最终浓度为0.5％。按照厂商指导，利用标准荧光素酶测定系统(Promega，Cat.No E150)测量这些细胞中报道基因表达的诱导。对比用化合物孵育的细胞与用溶剂单独孵育的细胞中的荧光素酶诱导作用。将两种活性之比(转录诱导比，TIR)作为化合物浓度的函数作图。通常，TIR值在低浓度下的初始比值为1，表明没有化合物的作用，然后延伸至最大TIR值TIR(max)，表明eNOS转录增加。根据图形确定转录诱导比的EC50值，为化合物浓度的函数。
在基于eNOS蛋白检测的第二种测定法中确认了化合物对eNOS转录的作用。分离原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，按照标准方法培养。将融合细胞与化合物孵育18小时，借助定量蛋白质印迹法测定对eNOS蛋白表达的作用。在化合物孵育后，将HUVEC溶解于含有10mMTris-HCl，pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的冰冷溶解缓冲液中。对溶胞产物进行标准变性聚丙烯酰胺凝胶电泳并转印在硝基纤维素膜上。使用特异性单克隆一抗(Transduction Laboratories，UK)和碱性磷酸酶标记的二抗(Jackson Labs)，基于化学发光检测法显现并量化特异性eNOS蛋白带。
结果如表2所示。
表2：eNOS转录诱导比
  实施例化合物编号   EC50(μM)
  1   18
  2   0.060
  3   0.30
  4   0.33
  5   0.16
  6   0.32
  7   1.8
  8   2.0
  9   3.5
  10   5.1
  11   0.78
  12   10
  13   1.3
  14   11
  15   59
  16   32
  17   ＜0.01
  18   0.33
  19   0.45
  20   0.11
  21   0.24
  22   24
  23   0.60
  24   0.95
  25   1.1
  26   0.29
  27   4.3
  28   0.43
  29   0.10
  30   0.10
  31   0.47
  32   1.8
  33   12
  34   1.2
  35   0.062
  36   0.31
  37   0.26
  38   0.23
  39   0.19
  40   1.5
  41   0.18
也可以在下列动物模型中研究本发明化合物的作用(动物实验按照德国动物保护法和由美国国家卫生研究院实验动物饲养管理和使用规范给出的实验动物使用指导进行)。
动物和处理(实验A-C)
使用ApoE和eNOS缺陷小鼠(C57BL/6J背景，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。所有动物均为10至12周龄，体重22至28g。在手术前三天，将小鼠分为4组(apoE对照：n＝10至12；apoE与供试化合物：n＝10至12；eNOS对照：n＝10至12；eNOS与供试化合物：n＝10至12)，接受标准啮齿动物饲料(含有4％脂肪和0.001％胆固醇；在下文中称之为安慰剂组)或者标准啮齿动物饲料+供试化合物(10或30mg/kg/d p.o.)。
A.在ApoE剔除小鼠中的抗高血压作用
利用计算机化尾套管(tail-cuff)系统(Visitech Systems，Apex，Nc)测定清醒小鼠的血压。用供试化合物处理apoE缺陷小鼠和eNOS缺陷小鼠后，将血压与安慰剂处理所得结果比较。
B.对新生内膜形成和动脉粥样化形成的抑制(股动脉套管)
用各化合物处理ApoE缺陷小鼠3天后(在饲料中压入10mg/kg/d)，将动物用腹膜内注射的戊巴比妥(60mg/kg)继之以肌内注射赛拉嗪(2mg/kg)麻醉，在股动脉周围放置套管，如Moroi等(J.Clin.Invest.101(1998)1225)所述。简而言之，切开左股动脉，将由PE-50管制成的非闭合性2.0mm聚乙烯套管(内径0.56mm，外径0.965mm，BectonDickinson，Mountain View，Ca)放置在动脉周围，用两条7-0缝合线打结固定。从周围组织分离右股动脉，但是不放置套管。手术后用各化合物连续处理14天。然后将动物处死。取主动脉借助定量蛋白质印迹测定血管eNOS表达。收集两侧股动脉、固定在福尔马林中并包埋于石蜡中。从左股动脉套管部分和右股动脉对应部分切取20个横切片(10μm)。对切片进行标准苏木精和曙红染色。利用图象分析计算机程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)进行形态测定分析。就每一横切片而言，测定腔、新生内膜和血管中层的面积。为此，新生内膜被定义为腔与内弹性层之间的区域，血管中层被定义为内与外弹性层之间的区域。新生内膜面积与血管中层面积之间的比例以新生内膜/血管中层比表示。比较化合物组所得结果与安慰剂组所得结果。
C.长期处理防止动脉粥样硬化斑的形成
将ApoE缺陷小鼠用压在饲料中的各化合物处理16周，最后处死。从每只小鼠中取出主动脉，固定在福尔马林中并包埋于石蜡中。通过主动脉(从主动脉弓到隔膜)中的脂质损伤形成测量斑块的形成并借助油红O染色进行分析。就量化各化合物对血管eNOS表达的作用而言，在本实验中使用股动脉。比较化合物组所得结果与安慰剂组所得结果。
D.患病ApoE缺陷小鼠冠脉功能的改善
在实验中使用老年雄性野生型C57BL/6J小鼠(Charles River WigaGmbH，Sulzfeld)和apoE缺陷小鼠(C57BL/6J背景，JacksonLaboratory，Bar Harbor，Me)，6月龄，体重28至36g。将小鼠分为3组(C57BL/6：n＝8；apoE对照：n＝8；apoE与各化合物：n＝8)，接受标准啮齿动物饲料(含有4％脂肪和0.001％胆团醇)或者标准啮齿动物饲料+各化合物(30mg/kg/dp.o.)达8周。将小鼠用戊巴比妥钠麻醉(100mg/kg i.p.)，迅速切除心脏，置于冰冷的灌注缓冲液中。向主动脉插管，连接灌注装置(Hugo Sachs Electronics，Freiburg，德国)，立即启动，灌注压力恒定在60mmHg。用改进的Krebs碳酸氢盐缓冲液以逆行方式灌注心脏，用95％O2和5％CO2平衡，并且维持在37.5℃。
使倾斜小管(PE50)穿过肺静脉进入左心室，穿过心室壁，通过凹端固定在顶部，并连接于tip-微量测压计(Millar 1.4French)。向左心房插套管，穿过同一肺静脉，使心脏转入工作模式，前负荷压力恒定在10mmHg，后负荷压力恒定在60mmHg。利用超声流量探针(HSE/Transonic Systems Inc.)连续测量主动脉流出量和心房流入量。计算冠脉流量，为心房流量与主动脉流量之差。利用专门的软件(HEM，Notocord)，用PC在1000Hz取样速率下对全部血液动力学数据进行数字化处理并记录。
使心脏稳定30分钟。测量稳态期间和容积负荷与压力负荷期间全部的功能性血液动力学数据。通过改变前负荷压力，构建左心室功能曲线。在获取前负荷曲线时，将后负荷压力设置在60mmHg，在5至25mmHg范围内以5mmHg的幅度调节前负荷压力。使心脏稳定在压力-与容积-负荷之间的基线条件下。

Claims (9)

1、式I化合物
它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在式I中：
R1是苯基，它是未取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、卤素和CF3；
R2是苯基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：卤素；NH2；未取代的或至少单取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基和二(C1-C10烷基)氨基，它们的取代基选自F和C1-C8烷氧基；苯基；杂芳基取代的C1-C4烷基；S(O)mR20；R26SO2NH-；和含有1或2个选自N、O和S的杂原子的饱和的脂族单环5-元至7-元杂环的残基，该杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基；
R20是C1-C10烷基；
R26如R20所定义，并且独立于R20；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-元至10-元芳族单环或二环杂环的残基；
m是2；
n是1；
其条件是：如果R1是未取代的苯基，R2不能是未取代的苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、氯取代的4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基、未取代的噻吩基、萘啶基、未取代的吡啶基、2，6-二氯吡啶-4-基或3，4，5-三甲氧基苯基。
2、如权利要求1所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，杂芳基选自吡咯基、噻吩基、吡唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基和喹啉基。
3、如权利要求1或2所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐，其中在式I中，残基R2是苯基或杂芳基，它们都是未取代的或者携带一个或多个相同或不同的选自下组的取代基：F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基甲基、CF3、苯基、杂芳基-甲基-、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基磺酰基、NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、(C1-C3烷基)-SO2NH-、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基。
4、药物制剂，包含有效剂量的至少一种如权利要求1-3所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
5、如权利要求1-3所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐在制备用于刺激内皮氧化氮合酶表达的药物中的用途。
6、如权利要求1-3所定义的式I化合物、它的任意立体异构体形式或其任意比例的混合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心血管疾病、中风、经皮腔内冠状血管成形术后内皮损伤、勃起功能障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、肝硬化、骨质疏松症、记忆力受限或学习能力受限，或者用于降低绝经后妇女或服用避孕药的妇女的心血管危险。
7、如权利要求6所定义的用途，其中所述的心血管疾病选自稳定或不稳定型心绞痛、冠心病、变异型心绞痛、急性冠脉综合征、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压和室性心律失常。
8、如权利要求7所定义的用途，其中所述的高血压选自特发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压和肾血管性高血压。
9、如权利要求6所定义的用途，其中所述的肾病选自慢性肾衰和慢性肾小球性肾炎。
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