PL210930B1 - Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego - Google Patents

Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego

Info

Publication number
PL210930B1
PL210930B1 PL373068A PL37306803A PL210930B1 PL 210930 B1 PL210930 B1 PL 210930B1 PL 373068 A PL373068 A PL 373068A PL 37306803 A PL37306803 A PL 37306803A PL 210930 B1 PL210930 B1 PL 210930B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
formula
alkyl
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
PL373068A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373068A1 (pl
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Peter Below
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL373068A1 publication Critical patent/PL373068A1/pl
Publication of PL210930B1 publication Critical patent/PL210930B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 373068 (22) Data zgłoszenia: 24.07.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
24.07.2003, PCT/EP03/008104 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
19.02.2004, WO04/014842 (51) Int.Cl.
C07C 233/58 (2006.01) C07C 237/38 (2006.01) C07D 209/08 (2006.01) C07D 213/83 (2006.01) C07D 231/14 (2006.01) C07D 241/24 (2006.01) C07D 263/34 (2006.01) C07D 277/56 (2006.01) C07D 333/38 (2006.01) A61K 31/166 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, (54) preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego (73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
07.08.2002, EP, 02017587.3
SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, Frankfurt nad Menem, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono:
08.08.2005 BUP 16/05 (72) Twórca(y) wynalazku:
HARTMUT STROBEL, Liederbach, DE PAULUS WOHLFART, Bensheim, DE PETER BELOW, Frankfurt, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2012 WUP 03/12 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Barbara Gugała
PL 210 930 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy acylowanych arylocykloalkiloamin o wzorze I,
w którym R , R i n mają znaczenia podane niż ej. Zwią zki o wzorze I są cennymi zwią zkami farmaceutycznie czynnymi, które są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, obejmujących zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak stwardnienie tętnic, zakrzepice, choroba naczyń wieńcowych, nadciśnienie i niewydolność serca. Regulują one przez zwiększenie, ekspresję enzymu śródbłonkowej syntazy tlenkoazotowej (NO) i mogą być stosowane w stanach, w których potrzebna jest zwiększona ekspresja wspomnianego enzymu lub zwiększony poziom NO lub normalizacja zmniejszonego poziomu NO.
Śródbłonkowa syntaza NO (eNOS, NOS-III), należy do grupy trzech izoenzymów, które wytwarzają tlenek azotu(II) (NO) przez utlenianie argininy. NO uwalniany w śródbłonku gra główną rolę w wielu kluczowych mechanizmach sercowo-naczyniowych. Wywiera on rozszerzają cy wpł yw na naczynia i hamuje agregację płytek oraz powoduje adhezję leukocytów do śródbłonka i rozrost wewnątrznaczyniowych komórek mięśni gładkich.
Śródbłonkowa syntaza NO jest przedmiotem regulacji fizjologicznych i patofizjologicznych na poziomie transkrypcyjnym jak i po-transkrypcyjnym. Enzym już zawarty w śródbłonku może podlegać aktywacji zależnej od wapnia i aktywacji niezależnej od wapnia poprzez fosforylowanie specyficznych aminokwasów, lecz także przez bezpośrednie współoddziaływanie ze szczególnymi proteinami. Stymulatorami tego, zwykle przejściowego, uwalniania NO są: zewnątrzkomórkowa arginina, 17e-estrogen i bodźce mechaniczne wywierane na wewnętrzną powierzchnię śródbłonka poprzez przepływ krwi (stres ścinania). Ten ostatni dodatkowo prowadzi do regulacji eNOS na poziomie transkrypcyjnym. Dzięki temu, na przykład, Sessa i inni (Circ. Research 74 (1994) 349) za pomocą ćwiczeń treningowych i związanego z tym zwiększenia stresu ścinania, byli zdolni uzyskać znaczne zwiększenie eNOS.
Nie zostało jednoznacznie stwierdzone czy możliwe jest uzyskanie odpowiedniej regulacji na poziomie po-transkrypcyjnym in vivo. Tak więc, na przykład, podawanie dużych dawek argininy prowadzi tylko do przejściowego polepszenia relaksacji naczyń zależnej od śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową serca.
Z drugiej strony, znaczenie regulacji w kierunku zwiększenia protein eNOS jest potwierdzone naukowo. Tak więc, istnieją potwierdzenia, które pokazują, że ochronne własności inhibitora reduktazy HMG-CoA (betahydroksy-betametyloglutarowego koenzymu A) - symwastatyny, obok efektu obniżania poziomu lipidów, mogą być związane także po części ze zwiększeniem ekspresji eNOS in vivo (Endres i inni. Proc. NATO. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880). Wiadomo dodatkowo, że mutacje pojedynczego punktu w granicznym regionie 5' genu eNOS („promotor eNOS) i związanego z tym zmniejszenia szybkości transkrypcji genu eNOS w populacji Japończyków jest związane ze zwiększeniem ryzyka skurczu naczyń (Nakayama i inni, Circulation 99 (1999) 2864).
Obecnie zakłada się więc, że mechanizmy transkrypcyjne i po-transkrypcyjne regulacji eNOS, są silnie zakłócane w wielu zaburzeniach, zwłaszcza w zaburzeniach sercowo-naczyniowych. Nawet w wielu wczesnych stadiach wielu różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych istnieje możliwość dysfunkcji tego typu w wyłożeniu śródbłonka naczyń krwionośnych, prowadzącej do braku bioaktywnego NO, co objawia się jako postęp zaburzeń w postaci mierzalnych zmian patofizjologicznych i morfologicznych. Tak więc, krytyczne etapy we wczesnej miażdżycy są przyspieszane przez zmniejszenie uwalniania śródbłonkowego NO, takie jak na przykład, utlenianie lipoprotein małej gęstości, rekrutacja i odkładanie monocytów we wnętrzu naczyń i rozrost wewnętrznych komórek naczyń. Konsekwencją miażdżycy jest tworzenie się płytek wewnątrz naczyń krwionośnych, co z kolei może prowadzić do
PL 210 930 B1 dalszego zmniejszenia uwalniania śródbłonkowego NO i dalszego pogarszania patologii. Ponieważ śródbłonkowy NO jest także środkiem rozszerzającym naczynia, jego zmniejszenie prowadzi często do nadciśnienia, co może powodować dalsze uszkadzanie narządu, jako niezależny czynnik ryzyka.
Zgodnie z tym, w celu terapeutycznych prób leczenia takich zaburzeń, łańcuch tych wydarzeń musi być więc przerwany przez zwiększenie ekspresji śródbłonkowego NO. Doświadczenia przenoszenia genów, które prowadzą do nadekspresji syntazy NO in vitro w poprzednio uszkodzonych naczyniach krwionośnych są rzeczywiście zdolne do przeciwdziałania opisanym procesom a stąd są potwierdzeniem prawidłowości tych prób (Varenne i inni, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
W literaturze ujawniono kilka zwią zków o mał ym ciężarze czą steczkowym, które mogą prowadzić do bezpośredniego wpływu na transkrypcję i ekspresję eNOS w hodowlach komórek. Już wspomniane statyny, są jednak substancjami, dla których możliwe było tylko wykazanie takiego zwiększenia eNOS in vivo, jako skutku ubocznego. Lecz z punktu widzenia znanego zakresu skutków ubocznych tej klasy substancji nie jest jasne, jak dalece ten efekt uboczny występuje dla dawki nie stwarzającej problemów toksykologicznych.
W publikacjach WO 99/47153 i WO 00/03746 Liao i inni opisano stosowanie inhibitorów rhoGTP-azy (gammaglutamylotransferazy Rho) i środków, które wpływają na organizację cytoszkieletu aktyn, w celu zwiększenia eNOS w komórkach śródbłonka i do leczenia różnych chorób, takich jak, na przykład, udar lub nadciśnienie płucne, jednak bez wskazania, jaką konkretną drogą się to uzyskuje.
W publikacjach WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064565 i WO 02/064546 ujawniono acylowane benzoskondensowane cykloalkilenoaminy, które regulują w górę ekspresję eNOS w komórkach śródbłonka i są użytecznymi składnikami farmaceutycznie czynnymi do leczenia różnych chorób, lecz istnieje ciągłe zapotrzebowanie na dalsze środki wzmacniające ekspresję eNOS o korzystnym profilu własności. Niniejszy wynalazek zaspakaja tę potrzebę przez dostarczenie związków o wzorze I i sposobu ich stosowania.
Niniejszy wynalazek dotyczy acylowanych arylocykloalkiloamin o wzorze I
w ich dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub ich farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
R1 jest fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z C1-C3-alkilu, fluorowca lub CF3,
R2 jest fenylem lub heteroarylem, wybranym z grupy obejmującej pirolil, tienyl, tiazolil, oksazolil, pirazolil, pirazynyl, pirydynyl, benzimidazolil i indolil, z których oba podstawniki nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, C3-C5-alkanodiilu, fenylu, benzylu, heteroarylometylu korzystnie tienylometylu i pirydynylometylu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkilosulfonylu; NH2; C1-C4-alkiloamino, di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C3-alkilo)-CONH; (C1-C3-alkilo)-SO2NH-; pirolidynylu, piperydynylu i morfolinylu; przy czym wszystkie grupy heteroarylowe, fenylowe, grupy zawierające heteroaryl i fenyl, które mogą znajdować się ewentualnie w tych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub heteroarylowej reprezentującej R2 mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców i C1-C3-alkilu.
n wynosi 1, z tym zastrzeżeniem, że jeś li R jest nie podstawionym fenylem, R nie może być nie podstawionym fenylem, 4-bromofenylem, 3-metoksyfenylem, nie podstawionym tienylem, nie podstawionym pirydynylem, 2,6-dichloropirydyn-4-ylem lub 3,4,5-trimetoksy-fenylem.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze I,
PL 210 930 B1
w ich dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub ich farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
R1 jest fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z C1-C6-alkilu, fluorowca lub CF3,
R2 jest fenylem lub heteroarylem, wybranym z grupy obejmującej pirolil, tienyl, tiazolil, oksazolil, pirazolil, pirazynyl, pirydynyl, benzimidazolil i indolil, z których oba podstawniki nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, C3-C5-alkanodiilu, fenylu, benzylu, heteroarylometylu korzystnie tienylometylu i pirydynylometylu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkilosulfonylu; NH2; C1-C4-alkiloamino, di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C3-alkilo)-CONH; (C1-C3-alkilo)-SO2NH-; pirolidynylu, piperydynylu i morfolinylu; przy czym wszystkie grupy heteroarylowe, fenylowe, grupy zawierające heteroaryl i fenyl, które mogą znajdować się ewentualnie w tych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub heteroarylowej reprezentującej R2 mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców i C1-C3-alkilu, n wynosi 1, do stosowania jako środek farmaceutyczny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie wyżej omówionych związków w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub ich farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, ustalonej i nieustalonej dusznicy bolesnej, choroby naczyń wień cowych serca, anginy Printzmetala/dusznicy bolesnej nocnej, ostrego objawu wieńcowego, niedomogi serca, zawału mięśnia sercowego, udaru, zakrzepic, choroby zamykania naczyń obwodowych, dysfunkcji śródbłonka, stwardnienia tętnic, restenozy, uszkodzenia śródbłonka w następstwie PTCA/po plastyce naczyń, nadciśnienia, nadciśnienia samoistnego, nadciśnienia płucnego, nadciśnienia wtórnego, nadciśnienia w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłego zapalenia kłębuszkowego nerek, dysfunkcji erekcji, komplikacjach w następstwie cukrzycy, nefropatii, retynopatii, przewlekłej niedomodze nerek, ograniczonej wydolności pamięci lub ograniczonej zdolności uczenia się.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I, określonego powyżej w jego dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Jeśli grupa podstawników w związku o wzorze I, takich jak na przykład, fenyl, heteroaryl, alkil itd., może występować wielokrotnie, to niezależnie od siebie wszystkie one mogą mieć wskazane znaczenie, a stąd, w każdym indywidualnym przypadku mogą być identyczne lub różne.
Jako przykład można wymienić grupę di(C1-C10-alkilo)aminową, w której podstawniki alkilowe mogą być takie same lub różne.
Gdy grupa w związku o wzorze I może być przynajmniej monopodstawiona lub gdy zawiera jeden lub więcej podstawników, może być ona podstawiona jednym, dwoma lub trzema podstawnikami.
Gdy grupa jest podstawiona dwoma lub więcej podstawnikami, podstawniki mogą być identyczne lub różne.
Reszty alkilowe i alkinylowe mogą być liniowe lub rozgałęzione, acykliczne lub cykliczne.
Jest to ważne także wówczas, gdy są one częścią innych grup, na przykład grupy alkoksylowej lub podstawionej grupy aminowej lub gdy nie są one podstawione.
Przykładami reszt alkilowych są metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, s.-butyl, t-butyl.
Określenie alkil wyraźnie obejmuje tu także grupy cykloalkilowe i cykloalkiloalkilowe (tzn. alkil podstawiony przez cykloalkil), które to grupy zawierają przynajmniej trzy atomy węgla. Przykładami takich reszt cykloalkilowych jest cyklopropyl. Grupy cykloalkilowe mogą być podstawione jedną lub więcej identycznych lub różnych reszt C1-C4-alkilowych, w szczególności metylem.
PL 210 930 B1
Przykładami C3-C5-alkandiilu są grupy -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2i -CH2CH2CH2CH2CH2- korzystnie -CH2CH2CH2CH2-.
Jeśli inaczej nie wskazano, wyżej wspomniane reszty fenylowe reszty heteroarylowe mogą nie być podstawione lub mogą być podstawione jednym lub więcej, na przykład 1, 2 lub 3 podstawnikami wskazanymi w powyższej definicji, które to podstawniki mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji. W monopodstawionych resztach fenylowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2-, pozycji 3- lub w pozycji 4-; w dwupodstawionych resztach fenolowych, podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-. W trójpodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6-, lub 3,4,5-. W czteropodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3,4,5-, 2,3,4,6- lub 2,3,5,6-. Toluil (=metylofenyl) może być 2-toluilem, 3-toluilem lub 4-toluilem.
O ile inaczej nie stwierdzono, reszty heteroarylowe i heterocykliczne pochodz ą korzystnie od heterocykli, które zawierają 1, 2, 3 lub 4 heteroatomy, które mogą być identyczne lub różne, bardziej korzystnie pochodzą od heterocykli, które zawierają 1, 2 lub 3 a w szczególności 1 lub 2 heteroatomy, które mogą być identyczne lub różne. O ile inaczej nie stwierdzono, heterocykle mogą być monocykliczne lub policykliczne, na przykład, monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne.
Korzystnie są one monocykliczne lub bicykliczne. Ilość członów pierścienia wynosi korzystnie 5, 6, 7, 8, 9 lub 10. Poszczególne pierścienie korzystnie są pierścieniami 5-członowymi, 6-członowymi lub 7-członowymi.
Przykładami monocyklicznych i bicyklicznych układów heterocyklicznych, z których mogą pochodzić reszty występujące w związkach o wzorze I, są pirol, tiofen, imidazol, pirazol, 1,3-oksazol (=oksazol), 1,2-oksazol (=izooksazol), 1,3-tiazol (=tiazol), 1,2-tiazol (=izotiazol), pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, oksazyna, 1,4-oksazyna, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazyna, 1,4-tiazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,4,5-tetrazyna, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oksazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofen, benzofuran, benzotiazol, benzoksazol, benzimidazol, benzodioksol, chinolina, izochinolina, cynnolina, chinazolina, chinoksalina, ftalazyna, tienotiofeny, 1,8-naftyrydyna i inne naftyrydyny, pterydyna lub fenotiazyna, z których każda może występować w postaci nasyconej (postać perhydro) lub w postaci częściowo nienasyconej (na przykład w postaci dihydro lub postaci tetrahydro) lub w postaci maksymalnie nienasyconej lub aromatycznej, pod warunkiem, że odpowiednie postaci są znane i trwałe. Określenie „aryl i określenie „heteroaryl w niniejszym opisie obejmują reszty bicykliczne, w której oba pierścienie cykliczne są aromatyczne oraz układy bicykliczne, w których tylko jeden pierścień cykliczny jest aromatyczny. Odpowiednie heterocykle obejmują, na przykład, nasyconą heterocykliczną pirolidynę, piperydynę, piperazynę, morfolinę i tiomorfolinę. Stopień nasycenia grup heterocyklicznych jest wskazany w ich indywidualnych definicjach. Nienasycone heterocykle mogą zawierać, na przykład, 1, 2 lub 3 wiązania podwójne w obrębie układu pierścieniowego. Pierścienie 5-członowe i 6-członowe mogą być w szczególności także aromatyczne.
Reszty pochodzące z wspomnianych heterocykli mogą być połączone przez dowolny odpowiedni atom węgla. Reszty pochodzące z azotowych heterocykli, które mogą nosić atom wodoru lub podstawnik na atomie azotu, takie jak reszty pirolu, imidazolu, pirolidyny, morfoliny lub piperazyny mogą być także połączone poprzez atom azotu z pierścienia, w szczególności, jeśli odpowiednia reszta heterocykliczna jest połączona z atomem węgla. Na przykład, reszta tienylowa może być obecna jako reszta 2-tienylowa lub reszta 3-tienylowa, reszta furylowa jako reszta 2-furylowa lub 3-furylowa, reszta pirydynylowa jako reszta 2-pirydynylowa, 3-pirydynylowa lub 4-pirydynylowa, reszta piperydynylowa, jako reszta 1-piperydynylowa (=piperydynylowa), reszta 2-piperydynylowa, reszta 3-piperydynylowa lub reszta 4-piperydynylowa, reszta (tio)morfolinylowa jako reszta 2-(tio)morfolinowa, reszta
3-(tio)morfolinowa, reszta 4-(tio)morfolinowa (=(tio)morfolinowa. Reszty pochodzące z 1,3-tiazolu lub imidazolu, które są połączone poprzez atom węgla mogą być połączone przez pozycję 2-, pozycję
4- lub pozycję 5-.
W przypadku, gdy grupa heterocykliczna jest podstawiona, moż e ona posiadać jeden lub wię cej, na przykład, 1, 2, 3 lub 4 identycznych lub różnych podstawników. Podstawniki w heterocyklach mogą znajdować się w dowolnych żądanych pozycjach, na przykład, w reszcie 2-tienylowej lub
2-furylowej w pozycji 3- i/lub 4- i/lub pozycji 5-, w reszcie 3-tienylowej lub 3-furylowej w pozycji 2- i/lub 4- i/lub pozycji 5-, w reszcie 2-pirydynylowej w pozycji 3- i/lub 4- i/lub pozycji 5- i/lub w pozycji 6-, w reszcie 3-pirydynylowej w pozycji 2- i/lub 4- i/lub pozycji 5- i/lub w pozycji 6-, w reszcie 4-pirydynylowej w pozycji 2- i/lub 3- i/lub pozycji 5- i/lub w pozycji 6-. Odpowiednie heterocykle z azotem mogą występować także jako N-tlenki lub jako sole czwartorzędowe, zawierające przeciwjon,
PL 210 930 B1 pochodzący od kwasu akceptowanego farmaceutycznie. Jednostki pirydynowe, mogą więc występować, na przykład, jako N-tlenki pirydyny.
Fluorowcem jest fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postaci stereoizomeryczne związków o wzorze I. Wszystkie centra asymetrii, które znajdują się w związkach o wzorze I, niezależnie od siebie mogą mieć konfigurację S lub konfigurację R. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery oraz mieszaniny dwu lub więcej stereoizomerów, na przykład, mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów we wszystkich proporcjach. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku, które mogą występować jako enancjomery, mogą być zawarte w postaci czystego enancjomeru, w postaci zarówno lewoskrę tnego jak i prawoskrę tnego antypodu, w postaci racematów i w postaci mieszanin dwu enancjomarów w dowolnym stosunku. Co się tyczy postaci izomerycznych cis/trans, które mogą także występować, na przykład, w pierścieniu cykloalkilowym wzoru I, w odniesieniu do względnej pozycji reszt R1 i R2-CO-NH-, wynalazek obejmuje obie postaci cis i trans oraz mieszaniny tych postaci we wszystkich stosunkach. Wszystkie te postaci są przedmiotem wynalazku. Wytwarzanie indywidualnych stereoizomerów może być realizowane, jeśli to potrzebne, przez rozdzielanie mieszaniny zwykłymi sposobami, na przykład, przez chromatografię lub krystalizację, przez stosowanie surowców jednorodnych stereochemicznie do syntezy lub przez stereoselektywną syntezę. Przed rozdzielaniem stereoizomerów można przeprowadzić ewentualnie wytwarzanie pochodnych. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można realizować na etapie związku o wzorze I lub na etapie związku pośredniego podczas syntezy lub na etapie związków wyjściowych. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie tautomeryczne postaci związków o wzorze I.
W przypadku związków o wzorze I, które zawierają jedną lub więcej grup kwasowych lub zasadowych, wynalazek obejmuje także ich odpowiednie farmakologicznie lub toksykologicznie tolerowane sole, w szczególności ich sole stosowane w farmacji. Tak więc związki o wzorze I, które zawierają grupy kwasowe mogą występować i mogą być stosowane według wynalazku, na przykład, jako sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub sole ammoniowe. Przykłady takich soli obejmują sole sodowe, sole potasowe, sole wapniowe, sole magnezowe lub sole amonowe i sole z organicznymi aminami, takimi jak, na przykład, etyloamina, etanoloamina, trietanoloamina lub aminokwasy. Związki o wzorze I, które zawierają jedną lub więcej grup zasadowych, tzn. grup, które można protonizować, mogą być obecne i mogą być stosowane według wynalazku w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykł ady odpowiednich kwasów obejmują chlorowodór, bromowodór, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenodisulfonowe, kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas sulfaminowy, kwas fenylopropionowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas izonikotynowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i inne kwasy znane dla fachowców z tej dziedziny. Jeśli związek o wzorze I zawiera równocześnie grupy kwasowe i grupy zasadowe w cząsteczce, obok soli wymienionych wyż ej, wynalazek obejmuje takż e sole wewnę trzne lub betainy (postaci dwujonowe). Sole związków o wzorze I można otrzymywać zwykłymi sposobami, znanymi dla fachowców z tej dziedziny, na przykład, przez kontaktowanie związku o wzorze I z organicznym lub nieorganicznym kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku lub przez wymianę anionu lub kationu w innych solach. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie sole związku o wzorze I, mające mniejszą zgodność fizjologiczną, które nie są odpowiednie bezpośrednio do stosowania w farmacji, lecz które mogą być stosowane na przykł ad, jako zwią zki poś rednie do reakcji chemicznych lub do wytwarzania soli akceptowalnych farmaceutycznie.
Niniejszy wynalazek obejmuje następnie wszystkie solwaty związków o wzorze I, na przykład, hydraty i addukty z alkoholami, czynne metabolity związków o wzorze I oraz także pochodne i proleki związków o wzorze I, które zawierają fizjologicznie tolerowane i dające się odszczepiać grupy, na przykład, estry, amidy i związki, w których grupa N-H przedstawiona we wzorze I została zastąpiona grupą N-alkilową, taką jak grupa N-metylowa lub grupa N-acylowa, taką jak grupa N-acetylowa lub N-arginylowa, obejmując farmaceutycznie akceptowalne sole tworzone na grupach funkcyjnych zawartych w grupach N-acylowych.
W korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku, jedna lub wię cej jednostek strukturalnych w związku o wzorze I, obejmujących liczbę n, grupy R1 i R2 oraz inne grupy zawarte w związku
PL 210 930 B1 o wzorze I, niezależnie od siebie mają następujące korzystne znaczenia, bardziej korzystne znaczenia, jeszcze bardziej korzystne znaczenia lub najbardziej korzystne znaczenia.
W korzystnych związkach R1 jest fenylem, który może nie być podstawiony lub może być podstawiony jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi z grupy składającej się z C1-C3-alkilu, CF3 i fluorowców.
R2 jest najbardziej korzystnie wybrany z grupy składającej się z 4-fluorofenylu, 4-chlorofenylu, 4-bromofenylu, 4-(C1-C3-alkoksy)fenylu, 4-trifluorometoksyfenylu, 2-bromo-4-fluorofenylu, 2-chloro-4-fluorofenylu, 3,4-dimetylofenylu, 2,4-dimetylofenylu, 4-chloro-2-metylofenylu, 2-hydroksy-4-metylofenylu, 2-hydroksy-4-etoksyfenylu, 2-metoksy-4-metylofenylu, 4-fenoksyfenylu, 3-fluoro-4-metylofenylu, benzo[1,3]dioksol-5-ilu, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-ilu, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylu, 1-(4-chlorofenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilu, 1-(4-fluorofenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilu, 1H-benzotriazol-5-ilu, 1H-indol-4-ilu, 1H-indol-6-ilu, 1-izopropylo-2-trifluorometylo-1H-benzimidazol-5-ilu,
1-metylo-3-okso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-6-ylu, 1-fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilu, 2-(2-hydroksypirydyn-4-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilu, 2-(4-cyjanofenylo)-1H-benzimidazol-5-ilu, 2,4-dimetylooksazol-5-ilu, 2,4-dimetylopirymidyn-5-ylu, 2,4-dimetylotiazol-5-ilu, 2,5-dimetylo-1H-pirol-3-ilu, 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-ilu, 2,5-di-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-pirol-3-ilu, 2,5-di-metylo-2H-pirazol-3-ilu, 2,6-dichloropirydyn-3-ylu, 2,6-dimetoksypirydyn-3-ylu, 2,6-dimetylopirydyn-3-ylu,
2-amino-4,6-dimetylopirydyn-3-ylu, 2-amino-6-chloropirydyn-3-ylu, 2-aminopirydyn-3-ylu, 2-chloro-6-metylopirydyn-3-ylu, 2-chloropirydyn-4-ylu, 2-cyklopropylo-4-metylotiazol-5-ilu, 2-dimetyloamino-4-metylotiazol-5-ilu, 2-dimetyloaminopirydyn-4-ylu, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-ilu, 2-hydroksy-6-metylopirydyn-3-ylu, 2-metylo-1H-benzimidazol-5-ilu, 2-metylo-3H-benzimidazol-5-ilu, 2-metylopirydyn-3-ylu, 2-metylo-6-trifluorometylopirydyn-3-ylu, 2-metylotiazol-5-ilu, 2-(morfolin-4-ylo)pirydyn-4-ylu, 2-(morfolin-4-ylo)pirymidyn-5-ylu, 2-(pirolidyn-1-ylo)pirydyn-4-ylu, 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ylu,
3-amino-5,6-dimetylopirazyn-2-ylu, 3-amino-5-metylopirazyn-2-ylu, 3-aminopirazyn-2-ylu, 3-dimetyloamino-4-metylofenylu, 3-dimetyloaminofenylu, 3H-benzimidazol-5-ilu, 1H-benzimidazol-5-ilu,
3-metylosulfonyloamino-2-metylofenylu, 3-metylosulfonyloaminofenylu, 3-metyloizoksazol-4-ilu, 3-(morfolin-4-ylo)fenylu, 3-(piperydyn-1-ylo)fenylu, 3-(pirolidyn-1-ylo)fenylu, 4-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenylu, 4,6-dimetylopirydyn-3-ylu, 4-amino-2-etylosulfanylopirymidyn-5-ylu, 4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylu, 4-chloro-3-metylosulfonyloaminofenylu, 4-chloro-3-sulfamoilofenylu, 4-metylo-3-metyloaminofenylu, 4-metylotiazol-5-ilu, pirydyn-2-ylu, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-ylu, 5-amino-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilu, 5-metylosulfonylo-2-metylofenylu, 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilu, 5-metyloizoksazol-3-ilu, 5-metylopirydyn-3-ylu, 5-metylopirazyn-2-ylu, 6-chloropirydyn-3-ylu, 6-cyjanopirydyn-3-ylu, 6-dimetyloaminopirydyn3-ylu, 6-etynylopirydyn-3-ylu, 6-metoksymetylopirydyn-3-ylu,
6-metoksypirydyn-3-ylu, 6-metylo-2-metyloaminopirydyn-3-ylu, 6-metyloaminopirazyn-2-ylu, 6-metylopirydyn-3-ylu, 6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylu, 6-(pirolidyn-1-ylo)pirydyn-3-ylu, imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylu, 6-trifluorometylopirydyn-3-ylu, pirymidyn-4-ylu, 4-metylosulfanylofenylu, 4-etylosulfanylofenylu, 3-metoksykarbonylofenylu, 4-metoksykarbonylofenylu, 3-etoksykarbonylofenylu, 4-etoksykarbonylofenylu, 2-bromo-4-chlorofenylu, 2,3-dichlorofenylu, 3-chloro-4-(izopropylosulfonylo)tiofen-2-ylu,
4-bromo-2-chlorofenylu, 4-metoksyfenylu, 4-etoksyfenylu, 3-metoksyfenylu, 3-etoksyfenylu, 2-metylotiofen-3-ylu, 3-chloro-4-metylotiofen-2-ylu, 5-bromotiofen-2-ylu, 5-chlorotiofen-2-ylu,
5-metylotiofen-2-ylu, 4-metylotiofen-2-ylu, 3-metylotiofen-2-ylu, 5-acetylotiofen-2-ylu, pirydyn-3-ylu, pirydyn-4-ylu, 4-trifluorometylofenylu, 4-etyloaminofenylu, 4-metyloaminofenylu, 2-aminofenylu,
4-bromo-2-fluorofenylu, 2-chlorofenylu, 3-chloro-4-metylofenylu, 4-chloro-3-metylofenylu, 2-chloro-3-metylofenylu, 2-metylofenylu, 2-acetoksy-4-metylofenylu, 2-acetoksy-4-etoksyfenylu, 2-acetoksy-4-metoksyfenylu, 4-trifluorometylosulfanylofenylu, naftalen-2-ylu, 1,1-dimetyloindan-4-ylu, 3-izobutyryloaminofenylu, 3-(2,2-dimetylopropionyloamino)fenylu, 2-bromofenylu, 2-fluorofenylu, 3-bromo-5-metylotiofen-2-ylu, 3-chloro-6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ylu i 3,4-dichlorobenzo[b]tiofen-2-ylu.
Heteroarylem jest korzystnie reszta 5-członowego do 10-członowego, aromatycznego, monocyklicznego lub bicyklicznego heterocyklu, zawierającego 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N, O i S, bardziej korzystnie, reszta 5-członowego lub 6-członowego heterocyklu, zawierającego 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N, O i S. Jeszcze bardziej korzystnie heteroaryl jest wybrany z grupy składającej się z furylu, pirolilu, tienylu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolil, izoksazolilu, pirazolilu, imidazolilu, pirydazynylu, pirazynylu, pirydynylu, pirymidynylu, benzimidazolilu, benzotiazolilu, benzoksazolilu, chinolinylu, izochinolinylu, chinoksalinylu, chinazolinylu, indolilu, benzofuranylu, benzodioksolilu, benzotiofenylu i indazolinylu, w szczególności z grupy składającej
PL 210 930 B1 się z furylu, pirolilu, tienylu, tiazolilu, oksazolilu, pirazolilu, imidazolilu, pirazynylu, pirydynylu i pirymidynylu.
Arylem jest korzystnie fenyl. m wynosi korzystnie 0 lub 2.
n wynosi korzystnie 1 lub 3, bardziej korzystnie 1. Oznacza to, ż e w korzystnych postaciach wykonania wynalazku związki o wzorze I są acylowanymi arylocykloalkiloaminami o wzorze la, tzn. cylowanymi 2-arylocyklopropyloaminami, lub o wzorze Ib, tzn. acylowanymi 2-arylocyklopentyloaminami. W związkach o wzorach la i Ib, reszty R1 i R2 mogą mieć dowolne z generalnie podanych lub korzystnych znaczeń wskazanych wyżej lub niżej. W związkach o wzorze la grupy R1 i R2-CO-NH- znajdują się korzystnie w pozycji trans w stosunku do siebie.
Korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których jedna, lub kilka, lub też wszystkie jednostki strukturalne i grupy tam zawarte mają znaczenia korzystne, bardziej korzystne, jeszcze bardziej korzystne lub znaczenia najbardziej korzystne określone wyżej, wszystkie kombinacje takich korzystnych znaczeń itd. i/lub szczególne znaczenia grup będących przedmiotem niniejszego wynalazku. W odniesieniu do wszystkich korzystnych związków o wzorze I, niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie postaci stereoizomeryczne i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach oraz ich sole akceptowalne farmaceutycznie.
Związki o wzorze I lub ich sole można wytwarzać, na przykład, sposobem, który obejmuje acylowanie arylocykloalkiloaminy o wzorze II kwasem karboksylowym o wzorze R2-COOH lub jego pochodną, który to sposób jest także przedmiotem niniejszego wynalazku.
Odpowiednimi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze R2-COOH są, na przykład, chlorki kwasów karboksylowych, estry, włączając w to estry C1-C4-alkilowe, takie jak estry metylowe lub estry etylowe, ewentualnie podstawione estry arylowe, takie jak estry fenylowe, lub nitrofenylowe, lub estry aktywowane, lub bezwodniki czy mieszane bezwodniki. W związkach o wzorze II i kwasach karboksylowych R2-COOH oraz ich pochodnych, grupy R1 i R2 oraz n mają znaczenia wskazane wyżej w odniesieniu do związków o wzorze I, lub też grupy funkcyjne mogą znajdować się w postaci chronionej lub w postaci prekursora. Na przykład, gdy należy wytworzyć związek o wzorze I, który zawiera grupę kwasu karboksylowego lub grupę aminową, może być potrzebne, aby podczas reakcji acylowania grupy te były obecne w postaci chronionej, na przykład, jako ester, taki jak ester t.-butylowy lub benzylowy zamiast wolnej grupy karboksylowej, lub w postaci acylowanej grupy aminowej, takiej jak grupa t.-butoksykarbonyloaminowa lub benzyloksykarbonyloaminowa zamiast wolnej grupy aminowej a nastę pnie po acylowaniu żądane grupy uwalnia się przez usuwanie grupy ochronnej. Odpowiednie strategie grup ochronnych, które mogą być wykorzystywane podczas syntezy związków o wzorze I są znane dla fachowców z tej dziedziny. Przykładem grupy prekursorowej dla grup funkcyjnych jest grupa
PL 210 930 B1 nitrowa, która może zostać przekształcona w grupę aminową przez redukcję, na przykład, przez katalityczne uwodornianie po reakcji acylowania.
Reakcje acylowania mogą być realizowane w standardowych warunkach znanych fachowcom z tej dziedziny. W wielu przypadkach reakcję przeprowadza się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład węglowodorze lub chlorowanym węglowodorze, takim jak toluen, 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, eterze, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, alkoholu, takim jak metanol, etanol lub izopropanol, amidzie, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, acetonitrylu, wodzie lub też mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników lub rozcieńczalników. Zależnie od indywidualnego przypadku, może być korzystne przeprowadzanie reakcji w obecnoś ci zasady, na przykł ad, zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodu, w ę glan sodu lub wodorowęglan sodu lub zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, etylodiizopropyloamina, N-etylomorfolina lub pirydyna i/lub w obecności katalizatora acylowania, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna.
Jeśli do acylowania związku o wzorze II należy stosować kwas karboksylowy o wzorze R2-COOH, korzystne jest często aktywowanie kwasu lub jego soli za pomocą środka kondensującego lub sprzęgającego, na przykład, środka podobnego do środków stosowanych zwykle w chemii peptydów do tworzenia wiązań amidowych. Przykładami odpowiednich środków sprzęgających są karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, TOTU tzn. tetrafluoroboran O-((cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, HATU tzn., heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy, estry kwasu chloromrówkowego, takie jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu, chlorek tosylu, bezwodnik kwasu propylofosfonowego lub karbonylodiimidazol. Zależnie od indywidualnego przypadku, temperatura reakcji może leżeć w szerokim zakresie. Na przykład, przy stosowaniu w reakcji acylowania kwasu karboksylowego w obecności reagenta sprzęgającego lub chlorku kwasu karboksylowego, reakcję można przeprowadzać w pokojowej temperaturze.
Po reakcji acylowania, niezależnie od wspomnianego wyżej usuwania grup ochronnych lub konwersji grup prekursorowych do żądanej grupy końcowej, można ewentualnie wprowadzać dalsze grupy funkcyjne lub przeprowadzać modyfikację otrzymanego związku a odpowiednie grupy funkcyjne można na przykład, estryfikować, amidować, przeestryfikować, hydrolizować, alkilować, sulfonylować, acylować, redukować, utleniać, przekształcać w sól lub poddawać innym reakcjom.
Związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze I są dostępne na rynku lub mogą być wytwarzane zgodnie z procedurami znanymi w literaturze lub analogicznie, na przykład, jak to opisano u Aggarwal'a i innych, Organic Letters 3 (2001) 2785; Wiehl'a i innych, Chem. Ber. 119 (1986) 2668; Brown'a i innych, Tetrahedron 43 (1987) 4071, w opisie patentowym USA Nr 6008240 lub u Coutts'a i innych, Cell. Mol. Neurobiol. 7 (1987) 271).
Wszystkie reakcje syntezy związków o wzorze I są dobrze znane same przez się dla fachowców z tej dziedziny i mogą być przeprowadzane w standardowych warunkach zgodnie z procedurami znanymi w literaturze lub analogicznie, na przykład, jak to opisano w dziele Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody chemii organicznej), wyd.: Thieme Verlag, Stuttgart lub Organic Reactions, wyd.: Jon Wiley & Sons, Nowy Jork. Jak to wspomniano wyżej, zależnie od okoliczności w każ dym indywidualnym wypadku, w celu uniknię cia reakcji ubocznych podczas syntezy zwią zku o wzorze I, w dowolnym etapie reakcji może być potrzebne lub konieczne częściowe blokowanie grup funkcyjnych przez wprowadzanie grup ochronnych i usuwanie grup ochronnych w późniejszym etapie syntezy, lub wprowadzanie grup funkcyjnych w postaci grup prekursorowych, które w późniejszych etapach reakcji przekształca się w odpowiednie grupy końcowe. Takie strategie syntezy i grupy ochronne oraz grupy prekursorowe, nadające się w każdym indywidualnym przypadku są znane fachowcom z tej dziedziny. Jeśli to potrzebne, związek o wzorze I można oczyszczać zwykłymi procedurami oczyszczania, na przykład przez rekrystalizację lub chromatografię.
Związki o wzorze I są użyteczne jako związki farmaceutycznie czynne, które zwiększają ekspresję syntazy śródbłonkowego NO i mogą być stosowane jako środki lecznicze do leczenia różnych chorób. W rozumieniu niniejszego wynalazku leczenie jest rozumiane, jako obejmujące zarówno terapię, obejmującą polepszenie i leczenie objawów choroby i zapobieganie lub profilaktykę objawów choroby, takie jak, na przykład, zapobieganie pojawianiu się objawów chorobowych astmy lub zapobieganie przed zawałem mięśnia sercowego lub zapobieganie przed ponownym zawałem mięśnia sercowego u odpowiednich pacjentów. Choroby lub objawy choroby mogą być ostre lub przewlekłe.
PL 210 930 B1
Choroby, które mogą być leczone za pomocą związków o wzorze I obejmują, na przykład, choroby sercowo-naczyniowe, takie jak ustalona i nieustalona dusznica bolesna, choroba naczyń wieńcowych serca, angina Printzmetala/dusznica bolesna nocna (skurcz), ostry objaw wieńcowy, niedomoga serca, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepice, choroba zamykania naczyń obwodowych (PAOD), dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic, restenozy, uszkodzenie śródbłonka w następstwie PTCA/po plastyce naczyń, nadciśnienie włączając w to nadciśnienie samoistne, nadciśnienie płucne i nadciśnienie wtórne (nadciśnienie w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłe zapalenie kłębuszkowe nerek, dysfunkcje erekcji i arytmia komorowa. Ponadto związki o wzorze I zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe u kobiet po menopauzie i kobiet zażywających środki antykoncepcyjne. Związki o wzorze I mogą być dodatkowo stosowane w leczeniu tj. terapii i prewencji w cukrzycy i komplikacjach w nastę pstwie cukrzycy (nefropatia, retynopatia), rozwoju naczyń/angiogenesis, dychawicy oskrzelowej, przewlekłej niedomodze nerek, marskości wątroby, osteoporozie, ograniczonej wydolności pamięci lub ograniczonej zdolności uczenia się. Korzystnymi wskazaniami są ustalona dusznica bolesna, choroba wieńcowa serca, nadciśnienie, dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic i powikłania pocukrzycowe.
Związki o wzorze I mogą być stosowane w kombinacji z innymi substancjami farmaceutycznie czynnymi, korzystnie ze związkami, które są zdolne do wzmacniania efektu związków o wzorze I. Przykłady takich innych związków obejmują statyny, inhibitory ACE (konwertazy angiotensynowej), antagonistów AT1 (niemiarowości), inhibitory argininazy, inhibitory PDE V (fosfodiesterazy), antagonistów wapnia, alfablokery, betablokery, tiamazol (metymazol) i analogiczne związki, argininę, tetrahydrobiopterynę, witaminy, w szczególności witaminę C i B6, niacynę.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, ewentualnie w kombinacji z innymi związkami farmaceutycznie czynnymi, mogą być podawane ssakom, w szczególności ludziom, jako środki farmaceutyczne same jako takie, w mieszaninach ze sobą lub w postaci preparatów farmaceutycznych. Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku są więc także związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole do stosowania jako środki farmaceutyczne, ich zastosowanie jako środki stymulujące transkrypcję lub środki zwiększające wydzielanie syntetazy śródbłonkowego NO, na przykład, w warunkach, w których potrzebna jest zwiększona ekspresja wspomnianego enzymu lub zwiększony poziom NO, lub normalizacja zmniejszonego poziomu NO u pacjenta, a w szczególności ich zastosowanie do leczenia, tzn. terapii i zapobiegania wyżej wymienionych objawów oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do tych celów. Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku są preparaty farmaceutyczne (lub kompozycje farmaceutyczne), które zawierają skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i farmaceutycznie akceptowalny nośnik, tzn. jedną lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych substancji nośnikowych lub podłoży i/lub dodatków lub zaróbek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także takie związki o wzorze I, które były już znane same przez się i zostały wykluczone przez zgłaszającego z powyższej definicji związku o wzorze I, zastrzegającej związki jako takie i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, do stosowania jako środek stymulujący transkrypcję lub środek regulujący w górę syntetazę śródbłonkowego NO, do stosowania jako środki farmaceutyczne i do stosowania w leczeniu chorób wymienionych wyżej oraz preparaty farmaceutyczne, które zawierają skuteczną dawkę przynajmniej jednego z tych wyłączonych związków i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli i farmaceutycznie akceptowalny nośnik. Wszystkie stwierdzenia jak wyżej i poniżej, odnoszące się, na przykład, do związków o wzorze I do stosowania jako środki farmaceutyczne, dotyczą jednoznacznie także tych wyłączonych związków. Tak więc na przykład, przedmiotem niniejszego wynalazku są acylowane arylocykloalkiloaminy o wzorze I
w dowolnej z ich postaci stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnym stosunku i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, gdzie we wzorze I:
PL 210 930 B1
R1 jest arylem lub heteroarylem, z których oba mogą nie być podstawione lub mogą być podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z C1-C6-alkilu, fluorowca, CF3, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkilo-merkapto, -CN, COOR10, CONR11R12, NR13R14, S(O)mR15 i S(O)2NR16R17;
R2 jest arylem lub heteroarylem, z których oba mogą nie być podstawione lub mogą być podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: fluorowców, -CN, NH2, nie podstawionego i co najmniej monopodstawionego C1-C10-alkilu, C2-C10-alkenylu, C2-C10-alkinylu, C1-C10-alkoksylu, C1-C10-alkiloamino i di(C1-C10-alkilo)amino, których podstawniki, wybrane są z grupy składającej się z F, OH, C1-C8-alkoksylu, aryloksylu, C1-C8-alkilomerkapto, NH2, C1-C8-alkiloamino i di(C1-C8-alkilo)amino,
C3-C5-alkanodiilu, fenylu; heteroarylu; C1-C4-alkilu podstawionego arylem lub heteroarylem; CF3; NO2; OH; fenoksylu; benzyloksylu; (C1-C10-alkilo)-COO-; S(O)mR20; SH; fenyloamino; benzyloamino; (C1-C10-alkilo)-CONH-; (C1-C10-alkilo)-CO-N(C1-C4-alkilu)-; fenylo-CONH-; fenylo-CO-N(C1-C4-alkilu)-; heteroarylo-CONH-; heteroarylo-CO-N(C1-C4-alkilu)-; (C1-C10-alkilo)-CO-; fenylo-CO-; hetroarylo-CO-; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-alkilu)-; i reszty nasyconego lub co najmniej mononienasyconego alifatycznego, monocyklicznego 5- do 7-członowego heterocyklu, zawierającego 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N, O i S, który to heterocykl może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu, OH, grupy okso i CF3, gdzie wspomniany heterocykl może być ewentualnie skondensowany ze wspomnianą grupą arylową lub heteroarylową reprezentującą R2, przy czym wszystkie grupy arylowe, heteroarylowe, fenylowe, grupy zawierające aryl, heteroaryl i fenyl, które mogą być ewentualnie zawarte we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy arylowej lub heteroarylowej reprezentującej R2, mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-Cs-alkilu, OH, C1-C3-alkoksylu i CF3,
R10 jest H, C1-C6-alkilem lub benzylem, w którym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej, identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3;
R11 jest wybrany z grupy składającej się z:
H, C1-C6-alkilu, który może być podstawiony fenylem; fenylu; indanylu i heteroarylu; przy czym każda grupa aromatyczna nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym lub więcej, identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3,
R12 jest H lub C1-C6-alkilem,
R13 jest wybrany z grupy składającej się z:
H, C1-C6-alkilu, oraz nie podstawionego i podstawionego fenylu, benzylu, heteroarylu, fenyloCO i heteroarylo-CO-, których podstawniki wybrane są z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3, i może znajdować się tam jeden lub więcej podstawników,
R14 jest H lub C1-C6-alkilem,
R15 jest wybrany z grupy składającej się z:
C1-C6-alkilu; CF3; oraz nie podstawionego i podstawionego fenylu i heteroarylu, których podstawniki wybrane są z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3, i moż e znajdować się tam jeden lub wię cej podstawników,
R16, niezależnie od R11, ma znaczenie jak określono dla R11,
R17, niezależnie od R12, ma znaczenie jak określono dla R12,
R20 jest wybrane z grupy składającej się z:
C1-C10-alkilu, który może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, OH, C1-C8-alkoksylu, aryloksylu, C1-C8-alkilomerkapto, C1-C8-alkiloamino, di(C1-C8-alkilo)amino, CF3 oraz podstawionego i nie podstawionego fenylu i heteroarylu, których podstawniki wybrane są z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3 i może znajdować się tam jeden lub więcej podstawników,
R21 jest wybrane z grupy składającej się z:
H, C1-C10-alkilu, który może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, C1-C8-alkoksylu, di(C1-C8-alkilo)amino; arylo-(C1-C4-alkilu) i heteroarylo-(C1-C4-alkilu), które mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców, C1-C4-alkoksylu i di(C1-C6-alkilo)amino,
PL 210 930 B1
R22 jest wybrane z grupy składającej się z:
H; C1-C10-alkilu, który może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, C1-C8-alkoksylu, di(C1-C8-alkilo)amino i fenylu; fenylu; indanylu i heteroarylu; przy czym każda z grup aromatycznych może nie być podstawiona lub może być podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców, -CN, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu i CF3,
R23 jest H lub C1-C10-alkilem,
22 22
R24, niezależnie od R22, ma znaczenie jak określono dla R22,
R25, niezależnie od R23, ma znaczenie jak określono dla R23,
R26, niezależnie od R20, ma znaczenie jak określono dla R20,
20 20
R27, niezależnie od R20, ma znaczenie jak określono dla R20, heteroaryl jest resztą 5-członowego do 10-członowego, aromatycznego, monocyklicznego lub bicyklicznego heterocyklu zawierającego jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy składającej się z N, O i S, aryl jest fenylem, naft-1-ylem lub naft-2-ylem m wynosi 0, 1 lub 2 n wynosi 1, 2, 3 lub 4, do stosowania jako środki farmaceutyczne.
W odniesieniu do zwią zków o wzorze I do stosowania jako ś rodek farmaceutyczny, odnoszą się podobnie wszystkie wyjaśnienia podane wyżej w odniesieniu do związków o wzorze I jako takich. Tak więc, dalszym przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze I do stosowania jako środki farmaceutyczne, w których jedna lub więcej, a także wszystkie z grup i liczb w definicji związków mają znaczenia korzystne, bardziej korzystne, jeszcze bardziej korzystne lub najbardziej korzystne znaczenia lub jakiekolwiek szczególne znaczenia.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład, w postaci pigułek, tabletek, tabletek lakierowanych, tabletek pokrywanych cukrem, granulek, kapsułek z twardej i miękkiej żelatyny, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych, syropów, emulsji lub zawiesin, lub doodbytniczo, na przykład w postaci czopków. Podawanie może odbywać się także pozajelitowo, na przykład, podskórnie, domięśniowo lub dożylnie, w postaci roztworów do zastrzyków lub wlewków. Innymi odpowiednimi postaciami podawania są, na przykład, podawanie przezskórne lub miejscowe, na przykład, w postaci maści, nalewek, preparatów do natrysku lub układów do podawania przezskórnego, lub podawanie przez inhalację w postaci preparatów do natrysku do nosa lub mieszanin aerozolowych, czy na przykład, mikrokapsułek, implantów lub prętów. Korzystna postać podawania zależy między innymi, od leczonej choroby i od jej ciężkości.
Ilość związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli w preparacie farmaceutycznym zwykle waha się od około 0,2 do około 800 mg, korzystnie od około 0,5 do około 500 mg, w szczególności od około 1 mg do około 200 mg na dawkę, lecz zależnie od typu preparatu farmaceutycznego może być także wyższa. Preparaty farmaceutyczne zwykle zawierają od około 0,5 do około 90% wagowych związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli. Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych może odbywać się w sposób znany jako taki. W tym celu, jeden lub więcej związków o wzorze i i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, razem z jednym lub więcej ciekłych lub stałych farmaceutycznych substancji nośnikowych i/lub dodatków (lub substancji pomocniczych) i, jeśli to potrzebne, w kombinacji z innymi związkami farmaceutycznie czynnymi, mającymi działanie lecznicze lub profilaktyczne, doprowadza się do odpowiedniej postaci podawania lub postaci dozowania, która następnie może być stosowana jako środek farmaceutyczny w medycynie ludzkiej lub weterynarii.
Do produkcji pigułek, tabletek, tabletek powlekanych cukrem i kapsułek z twardej żelatyny możliwe jest stosowanie, na przykład, laktozy, skrobi, na przykład, skrobi kukurydzianej lub pochodnych skrobi, talku, kwasu stearynowego lub jego soli itd.. Kapsułki z miękkiej żelatyny i czopki mogą zawierać, na przykład, tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne i utwardzane oleje itd.. Odpowiednimi substancjami nośnikowymi do wytwarzania roztworów, na przykład, roztworów do zastrzyków lub emulsji czy syropów są, na przykład, woda, roztwory fizjologicznego chlorku sodu, alkohole, takie jak etanol, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, mannit, oleje roślinne itd.. Możliwe jest także liofilizowanie związków o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli i stosowanie uzyskanych liofilizatów, na przykład, do przygotowania preparatów do zastrzyków lub wlewków. OdPL 210 930 B1 powiednimi nośnikami dla mikrokapsułek, implantów lub prętów są, na przykład, kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Obok związku lub związków według wynalazku i substancji nośnikowych, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać dodatki, takie jak na przykład, napełniacze, środki ułatwiające rozpad tabletki, środki wiążące, środki smarne, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, środki dyspergujące, środki konserwujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, środki aromatyzujące, zagęszczacze, rozcieńczalniki, substancje buforujące, rozpuszczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki do uzyskania efektu opóźnionego uwalniania, sole do zmiany ciśnienia opóźnionego uwalniania, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powłokowe i przeciwutleniacze.
Dozowanie związku o wzorze I, który ma być podawany i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli zależy od indywidualnego przypadku i jak to się robi zwykle, jest dostosowywane do indywidualnych okoliczności w celu uzyskania optymalnego efektu. Tym samym zależy ono od natury i ciężkości zaburzenia poddawanego leczeniu, a także od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości człowieka lub zwierzęcia poddawanego leczeniu, od skuteczności i czasu działania stosowanego związku, od tego czy jest on stosowany do leczenia choroby ostrej, czy przewlekłej, czy też profilaktycznie i od tego, czy obok związku o wzorze I podaje się także i inne związki czynne. Generalnie, dla uzyskania żądanych rezultatów odpowiednia jest dawka dzienna od około 0,01 do około 100 mg/kg, korzystnie od 0,1 do około 10 mg/kg, w szczególności od około 0,3 do około 5 mg/kg (w każdym przypadku na kilogram masy ciała) dla dorosłych ważących około 75 kg. Dawka dzienna może być podawana jednorazowo lub w szczególności, gdy podaje się większe ilości, może być podzielona na szereg, na przykład, dwie, trzy lub cztery dawki indywidualne. W pewnych wypadkach, zależnie od indywidualnej wrażliwości, mogą być potrzebne odchylenia w górę lub w dół od podanej dawki dziennej.
Związki o wzorze I mogą być stosowane także do innych celów niż wskazane w poprzedniej części opisu. Nie ograniczające przykłady obejmują cele diagnostyczne, takie jak stosowanie w badaniach próbek komórek lub tkanek, stosowanie jako narzędzia biochemiczne i stosowanie jako związki pośrednie do wytwarzania dalszych związków, np., związków farmaceutycznie czynnych.
P r z y k ł a d y
Generalna syntetyczna procedura acylowania arylocyklopropyloamin
304 mg (0,928 mmoli, 1,05 równoważnika) TOTU i 323 μ| (1,857 mmoli, 2,1 równoważników) etylodiizopropyloaminy dodaje się do 0,973 mmoli (1,0 równoważnik) odpowiedniego kwasu karboksylowego w 2 ml bezwodnego dimetyloformamidu w 0°C i mieszaninę miesza się przez 20 minut w 0°C. Następnie, dodaje się 0,884 mmola (1,0 równoważnik) odpowiedniego chlorowodorku arylocykloalkiloaminy, rozpuszczonej w 2 ml bezwodnego dimetyloformamidu i mieszaninę miesza się przez 30 minut w 0°C i przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, placek filtracyjny wymywa się 20 ml octanu etylu i uzyskany roztwór wymywa się 20 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 5% i 20 ml wodnego roztworu chlorku sodu o stężeniu 5%. Fazę organiczną suszy się nad Chromabond XTR i odparowuje. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez preparatywną HPLC/wysokosprawną chromatografię cieczową (RP-18, acetonitryl/woda + 0,1% kwasu trifluorooctowego).
Zgodnie z wyżej wspomnianą procedurą, wychodząc z racemicznej trans-2-fenylocyklopropylo2 aminy i odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze R2-COOH, wytwarza się N-(trans-2-fenylocyklopropylo)karboksyamidy o wzorze Ic
2+ wymienione w tabeli 1. W tabeli 1, obok oznaczeń reszty R2 podano liczbę masową (M+H)+ piku w widmie masowym (MS) otrzymaną dla wytworzonego związku i czasy retencji RT (w minutach) podczas HPLC.
HPLC, metoda A:
PL 210 930 B1
Kolumna: YMC J'Sphere ODS H80, 33x2 mm, 4 μ; temperatura: 30°C; przepływ: 1,000 ml/min; eluent A: acetonitryl + 0,05% HCOOH; eluent B: woda + 0,05% HCOOH; gradient: czas 0,00 minut: 10% eluentu A + 90% eluentu B; czas 2,50 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B; czas 3,30 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B; czas 3,35 minut: 10% eluentu A + 90% eluentu B.
HPLC, metoda B:
Kolumna: Merck Purospher Star, 55x2 mm, 3 μ; temperatura pokojowa; przepływ: 0,45 ml/min; eluent A: acetonitryl + 0,1% HCOOH; eluent B: woda + 0,1% HCOOH; gradient: czas 0,00 minut: 5% eluentu A + 95% eluentu B; czas 5,00 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B; czas 7,00 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B; czas 8,00 minut: 5% eluentu A + 95% eluentu B.
HPLC, metoda C:
Kolumna: YMC J'Sphere ODS H80, 33x2 mm, 3 μ; temperatura pokojowa; przepływ: 1,000 ml/min; eluent A: acetonitryl; eluent B: woda + 0,05% kwasu trifluorooctowego; gradient: czas 0,00 minut: 10% eluentu A + 90% eluentu B; czas 2,50 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B; czas 3,30 minut: 95% eluentu A + 5% eluentu B.
T a b e l a 1: przykładowe związki o wzorze Ic:
Prz nr. R2 MS (M+H)+ RT HPLC (min) Metoda HPLC
1 2 3 4 5
1 2,4-dimetyloksazol-5-il 257 1,999 A
2 3-amino-5-metylpirazyn-2-yl (a) 267 4,55 B
3 2-cyklopropylo-4-metylotiazol-5-il 299 4,51 B
4 2,6-dimetylo-pyridin-3-yl 266 1,119 B
5 3-amino-5,6-dimetylo-pirazyn-2-yl (a) 283 4,73 B
6 6-metyloaminopirazyn-2-yl 269 2,057 A
7 3-metylosulfonyloamino-4-metylofenyl 345 4,18 B
8 3-metylosulfonyloaminofenyl 331 2,057 A
9 6-(morfolin-4-ylo)pyridin-3-yl 323 1,902 A
10 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl (a) 293 3,30 B
11 6-metoksypirydyn-3-yl (a) 269 4,22 B
12 2-metylotiazol-5-il 259 4,02 B
13 3-(pirolidyn-1-ylo)fenyl (a) 307 5,04 B
14 3-(piperidyn-1-ylo)fenyl (a) 321 3,63 B
15 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenyl 336 1,437 A
16 3-(morfolin-4-ylo)fenyl (a) 323 4,36 B
17 2,5-dimetylo-1 -(tiofen-2-ylometylo)-1 H-pirol-3-il 351 5,04 B
18 2-metylo-3H-benzimidazol-5-il 292 1,300 A
19 3-chloro-4-isopropylosulfonylotiofen- 384 2,396 A
20 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-il 318 2,324 A
21 1-fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il 372 2,508 A
22 2,5-dimetylo-1 -(pirydyn-4-ylometylo)-1 H-pirol-3-il 346 2,679 A
23 2,4-dimetylotiazol-5-il 273 2,050 A
24 2-aminopirydyn-3-yl 254 1,137 A
25 6-metylopirydyn-3-yl 253 1,611 A
26 2-chloro-6-metylopirydyn-3-yl 287 2,084 A
PL 210 930 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
27 6-metoksymetylopirydyn-3-yl (a) 283 3,80 B
28 3-aminopirazyn-2-yl 255 2,168 A
29 1 H-indol-6-il 277 4,44 B
30 1 H-indol-5-il 277 4,35 B
31 1 H-indol-4-il 277 4,35 B
32 3-dimetyloaminofenyl 281 2,149 A
33 2-amino-4,6-dimetylopirydyn-3-yl (a) 282 2,84 B
34 2,3-dichlorofenyl 306 4,88 B
35 2,4-dimetylofenyl 266 4,84 B
36 2,4-difluorofenyl 274 2,73 B
37 5-metylotiofen-2-yl 258 4,68 B
38 5-chlorotiofen-2-yl 278 4,95 B
39 4-fluorofenyl 256 2,32 C
(a) Związek otrzymywany był w postaci soli z kwasem trifluorooctowym
P r z y k ł a d 40
4-fluoro-N-(trans-2-fenylocyklopropylo)benzamid (enancjomer 1)
Racemiczny 4-fluoro-N-(trans-2-fenylocyklopropylo)benzamid (związek z przykładu 39) rozdziela się na enancjomery na drodze preparatywnej HPLC na fazie chiralnej (Chiralpak AD; eluent: acetonitryl/izopropanol (120/5) + 0,1% dietyloaminy) MS: m/e = 256 (M+H)+. HPLC: RT = 4,07 min (kolumna: Daicel Chiralpak AD, 250 x 4, 6 mm, 10 μ; eluent: acetonitryl/ izopropanol (120/5) + 0,1% dietyloaminy; szybkość przepływu: 1,000 ml/min).
P r z y k ł a d 41
4-fluoro-N-(trans-2-fenylocyklopropylo)benzamid (enancjomer 2)
Tytułowy związek wytwarza się jak to opisano w przykładzie 40 przez rozdzielenie racemicznego 4-fluoro-N-(trans-2-fenylocyklopropylo)benzamidu.
MS: m/e = 256 (M+H)+. HPLC: RT = 4,47 min (kolumna: Daicel Chiralpak AD, 250 x 4, 6 mm, μ|; eluent: acetonitryl/ izopropanol (120/5) + 0,1% dietyloaminy; szybkość przepływu: 1,000 ml/min).
Oznaczanie aktywacji transkrypcji eNOS
Aktywację transkrypcji eNOS oznacza się jak to opisano szczegółowo u Li i innych, „Activation of protein kinase C alfa and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitic oxide synthase gene. Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630.
Bardziej szczegółowo, fragment 5' o długości 3,5 kB wyjściowego kodonu genu eNOS klonowano, sekwencjonowano i klonowano w plazmidzie ekspresyjnym lucyferazy świetlika w celu monitorowania aktywacji promotorem eNOS przez aktywność reportera genu. Do testowania związku stosowano ludzką linię komórek śródbłonka trwale tranfekcjonującą i eksprymującą ten konstrukt promotor-reporter. Komórki inkubowano przez 18 h ze związkiem.
Wszystkie związki rozpuszczano w sterylnym dimetylosulfotlenku (DMSO). Dopuszczano końcowe stężenie 0,5% DMSO w gotowym ośrodku. Mierzono indukcję ekspresji reportera genu w tych komórkach stosując standardowy system oznaczania lucyferazy (Promega, Nr. kat. E150) zgodnie z instrukcjami wytwórcy. Porównywano indukcję lucyferazy w komórkach inkubowanych ze związkiem w stosunku do inkubowanych z samym rozpuszczalnikiem. Wykreślano stosunek obu aktywności (stosunek transkrypcja/indukcja, TIR) w funkcji stężenia związku. Wartości TIR rozpoczynają się dla małych stężeń typowo przy stosunku 1, wskazując na brak wpływu związku i rozciągają się do maksymalnej wartości TIR TIR(max), która wskazuje na zwiększenie transkrypcji eNOS. Graficznie oznaczano wartości EC50 stosunków transkrypcji indukcji w funkcji stężenia związku.
Wpływ związku na transkrypcję eNOS potwierdzono w drugim oznaczeniu opartym na detekcji proteiny eNOS. Izolowano pierwotne ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) i hodowano zgodnie ze standardowymi procedurami. Zlewające się komórki inkubowano ze związkiem przez
PL 210 930 B1 h i oznaczano wpływ na ekspresję protein eNOS za pomocą ilościowej procedury wykreślnej Western. Po inkubacji związkami, HUVEC poddano lizie w buforze do lizy o temperaturze lodu zawierającym 10 mmoli TRIS-HCl, pH=8,0, 1% SDS/siarczanu dodecylosodowego i inhibitory proteazy. Lizat poddawano standardowej elektroforezie denaturującej żel poliakryloamidowy i wysuszano na membranach nitrocelulozowych. Z zastosowaniem specyficznego pierwotnego monoklinalnego przeciwciała (Transduction Laboratories, Wlk. Bryt.) i fosfatazy alkalicznej znakowanej wtórnym przeciwciałem (Jackson Labs), wizualizowano pasmo specyficznej proteiny eNOS i oznaczano ilościowo w oparciu o metodę wykrywania chemifluorescencji.
Wyniki zostały podane w tabeli 2 T a b e l a 2: stosunki transkrypcji indukcji eNOS
Związek z przykładu EC50 (gmoli)
1 2
1 18
2 0,060
3 0,30
4 0,33
5 0,16
6 0,32
7 1,8
8 2,0
9 3,5
10 5,1
11 0,78
12 10
13 1,3
14 11
15 59
16 32
17 <0,01
18 0,33
19 0,45
20 0,11
21 0,24
22 24
23 0,60
24 0,95
25 1,1
26 0,29
27 4,3
28 0,43
29 0,10
30 0,10
PL 210 930 B1 cd. tabeli 2
1 2
31 0,47
32 1,8
33 12
34 1,2
35 0,062
36 0,31
37 0,26
38 0,23
39 0,19
40 1,5
41 0,18
Wpływ związku według wynalazku można badać także na następującym modelu zwierzęcym (doświadczenia na zwierzętach były przeprowadzane zgodnie z niemieckim prawem o ochronie zwierząt i wytycznymi stosowania zwierząt doświadczalnych, jakie podane są w Wytycznych Opiekowania się i Stosowania Zwierząt Laboratoryjnych Narodowego Instytutu Zdrowia USA).
Zwierzęta i leczenie (doświadczenia A-C)
Stosowano myszy z niedoborem apoE i eNOS (podstawa C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbour, Me). Wszystkie zwierzęta były w wieku 10 do 12 tygodni i ważyły 22 do 28 g. Trzy dni przed zabiegiem chirurgicznym myszy dzielono na 4 grupy (apoE kontrolna, n=10 do 12; apoE ze związkami badanymi, n=10 do 12; eNOS kontrolne n=10 do 12, eNOS ze związkami badanymi n=10 do 12) i otrzymywały one albo standardowe ż arcie dla gryzoni (zawierające 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu; w dalszej części oznaczane jako grupa placebo) lub standardowe żarcie dla gryzoni + związek badany (10 lub 30 mg/kg/d. p.o. (doustnie))
A. Wpływ przeciw nadciśnieniu na myszy bez apoE (apoE knockout mice)
U przytomnych myszy oznaczano ciś nienie krwi za pomocą skomputeryzowanego systemu z mankietem na ogonie (Visitech Systems, Apex, No). Po leczeniu myszy z niedoborem apoE i myszy z niedoborem eNOS za pomocą zwią zków badanych, porównywano ciś nienie krwi z wynikami otrzymanymi przy leczeniu placebo.
B. Inhibicja tworzenia nowej błony naczyniowej i arterogenezy (mankiet na tętnicy udowej)
Po 3 dniach leczenia myszy z niedoborem apoE odpowiednim związkiem (10 mg/kg/dobę, sprasowanym z żarciem), zwierzęta znieczulano za pomocą dootrzewnowego zastrzyku pentobarbitalu (60 mg/kg) a następnie domięśniowego zastrzyku ksylazyny (2 mg/kg) i umieszczano mankiet dokoła tętnicy udowej jak to opisano u Moroi i innych (J. Clin. Incest. 101 (1998) 1225). Szczegółowo, preparowano lewą tętnicę udową. Dokoła tętnicy zakładano nie zamknięty mankiet z polietylenu 2,0 mm wykonany z rurki PE-50 (wewnętrzna średnica 0,56 mm, zewnętrzna średnica 0,965 mm, Beckton Dickinson, Mountain View, Ca) i mocowano na miejscu dwoma szwami 7-0. Izolowano prawą tętnicę z otaczającej tkanki, lecz nie zakładano mankietu. Leczenie odpowiednim związkiem kontynuowano przez 14 dni po operacji. Następnie zwierzęta uśmiercano. Pobierano aortę w celu określenia naczyniowej ekspresji eNOS przez ilościowe oznaczanie western blotting. Wycinano obie tętnice udowe, utrwalano w formalinie i zatapiano w parafinie. Odcinano 20 przekrojów (10 gm) z fragmentu w mankiecie z lewej tętnicy udowej i odpowiedniego fragmentu prawej tętnicy. Przekroje poddano standardowemu barwieniu hematoksyliną i eozyną. Przeprowadzono analizę morfometryczną za pomocą programu komputerowego analizy zdjęć (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, Wlk. Bryt.). Dla każdego przekroju określano światło, nową tkankę wewnętrzną i warstwę środkową naczyniówki. W tym celu, nowa tkanka jest zdefiniowana jako pole powierzchni między światłem i elastyczną warstwą wewnętrzną a warstwa środkowa naczyniówki jest określona jako obszar między wewnętrzną i zewnętrzną warstwą elastyczną. Stosunek między obszarem nowej tkanki i polem warstwy środkowej naczyniówki wyrażany jest jako stosunek warstwy nowej/warstwy środkowej. Wyniki otrzymane dla grupy otrzymującej związek były porównywane z grupą otrzymującą placebo.
PL 210 930 B1
C. Zapobieganie tworzeniu się płytki stwardnienia tętnicy w leczeniu przewlekłym
Myszy z niedoborem apoE traktowano przez 16 tygodni odpowiednim związkiem sprasowanym z ż arciem i na koniec uś miercano. Z każ dej myszy usuwano aortę, utrwalano w formalinie i zatapiano w parafinie. Mierzono tworzenie się płytki na podstawie tworzenia się lipidowych zmian chorobowych w aortach (od ł uku aorty do zastawki) i analizowano przez barwienie barwnikiem oil red O. W celu ilościowego określenia wpływu odpowiedniego związku na ekspresje naczyniowego eNOS w tym doświadczeniu stosowano tętnice udowe. Wyniki otrzymane dla grupy otrzymującej związek były porównywane z grupą otrzymującą placebo.
D. Polepszone działanie wieńcowe w chorych myszach z niedoborem apoE.
W tych doś wiadczeniach stosowano stare mę skie osobniki dzikich myszy typu C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sultzfeld) i myszy z niedoborem apoE (na bazie C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harber, Me) w wieku 6 miesięcy i ważące 28 do 36 g. Myszy dzielono na 3 grupy (C57BL/6, n=8; apoE kontrolna, n=8; apoE z odpowiednim związkiem, n=8) i otrzymywały one przez 8 tygodni albo standardowe żarcie dla gryzoni (zawierające 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu) albo standardowe żarcie dla gryzoni + odpowiedni związek (30 mg/kg d, doustnie).
Myszy znieczulano pentobarbitonem sodowym (100 mg/kg i.p./dootrzewnowo), szybko wycinano serca i umieszczano w buforze perfuzyjnym o temperaturze lodu. Zakładano kanulę na aortę i podłączano do aparatury do perfuzji (Hugo sachs Electronics, Freiburg, Niemcy), którą natychmiast uruchamiano przy stałym ciśnieniu perfuzji 60 mm Hg. Serca poddawano perfuzji w sposób odwrotny, za pomocą modyfikowanego buforu wodorowęglanowego Krebsa, wyrównywano za pomocą 95% O2 i 5% CO2 i utrzymywano w temperaturze 37,5°C.
Małą, stożkową rurkę (PE50) przepuszczano przez żyłę płucną do lewej komory i przepuszczano przez ścianę komory, zakotwiczano w koniuszku za pomocą karbowanej końcówki i podłączano do końcówki mikromanometru (Millar 1,4-French). Do lewego przedsionka wprowadzano kanulę przez tę samą żyłę płucną i serce wprowadzano w stan pracy ze stałym ciśnieniem obciążenia wstępnego 10 mm Hg i ciśnieniem obciążenia końcowego 60 mm Hg. Mierzono ciągły wypływ aortalny i dopływ przedsionkowy za pomocą próbników ultradźwiękowych przepływu (HSE/Transonic Systems Inc.). Obliczano przepływ wieńcowy jako różnicę między przepływem przedsionkowym a aortalnym. Wszystkie dane hemodynamiczne przekształcano na postać cyfrową z szybkością próbek 100 Hz i odbierano w komputerze PC za pomocą specjalnego oprogramowania (HEM, Notocord).
Serca pozostawiano do stabilizacji przez 30 minut. Mierzono wszystkie funkcjonalne dane hemodynamiczne w czasie stałej pracy oraz podczas obciążania objętościowego i ciśnieniowego. Konstruowano krzywe działania lewej komory przez zmianę ciśnienia wstępnego obciążenia. Dla odebrania krzywych wstępnego obciążania, obciążanie końcowe ustalono na 60 mm Hg i nastawiano wstępne obciążenie w etapach po 5 mm Hg w zakresie od 5 do 25 mm Hg. Serca pozostawiano do ustabilizowania w bazowych warunkach między obciążeniem ciśnieniowym i objętościowym.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I, w jego dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
    R1 oznacza fenyl,
    R2 jest fenylem lub heteroarylem, wybranym z grupy obejmującej pirolil, tienyl, tiazolil, oksazolil, pirazolil, pirazynyl, pirydynyl, benzimidazolil i indolil, z których oba podstawniki nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy skłaPL 210 930 B1 dającej się z F, Cl, Br, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, C3-C5-alkanodiilu, fenylu, benzylu, heteroarylometylu korzystnie tienylometylu i pirydynylometylu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkilosulfonylu; NH2; C1-C4-alkiloamino, di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C3-alkilo)-SO2NH-; pirolidynylu, piperydynylu i morfolinylu, przy czym wszystkie grupy heteroarylowe, fenylowe, grupy zawierające heteroaryl i fenyl, które mogą znajdować się ewentualnie w tych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub heteroarylowej reprezentującej R2 mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców i C1-C3-alkilu.
    n wynosi 1, z tym zastrzeżeniem, że jeśli R1 jest nie podstawionym fenylem, R2 nie może być nie podstawionym fenylem, 4-bromofenylem, 3-metoksyfenylem, nie podstawionym tienylem, nie podstawionym pirydynylem, 2,6-dichloropirydyn-4-ylem lub 3,4,5-trimetoksyfenylem.
  2. 2. Związek o wzorze I, w jego dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
    R1 oznacza fenyl,
    R2 jest fenylem lub heteroarylem, wybranym z grupy obejmującej pirolil, tienyl, tiazolil, oksazolil, pirazolil, pirazynyl, pirydynyl, benzimidazolil i indolil, z których oba podstawniki nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, C3-C5-alkanodiilu, fenylu, benzylu, heteroarylometylu korzystnie tienylometylu i pirydynylometylu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkilosulfonylu; NH2; C1-C4-alkiloamino, di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C3-alkilo)-SO2NH-; pirolidynylu, piperydynylu i morfolinylu; przy czym wszystkie grupy heteroarylowe, fenylowe, grupy zawierające heteroaryl i fenyl, które mogą znajdować się ewentualnie w tych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub heteroarylowej reprezentującej mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowców i C1-C3-alkilu.
    n wynosi 1, do stosowania jako środek farmaceutyczny.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny zawierający skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, w jego dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, w jego dowolnej postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, ustalonej i nieustalonej dusznicy bolesnej, choroby naczyń wieńcowych serca, anginy Printzmetala/dusznicy bolesnej nocnej, ostrego objawu wieńcowego, niedomogi serca, zawału mięśnia sercowego, udaru, zakrzepie, choroby zamykania naczyń obwodowych, dysfunkcji śródbłonka, stwardnienia tętnic, restenozy, uszkodzenia śródbłonka w następstwie PTCA/po plastyce naczyń, nadciśnienia, nadciśnienia samoistnego, nadciśnienia płucnego, nadciśnienia wtórnego, nadciśnienia w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłego zapalenia kłębuszkowego nerek, dysfunkcji erekcji, komplikacjach w następstwie cukrzycy, nefropatii, retynopatii, przewlekłej niedomodze nerek, ograniczonej wydolności pamięci lub ograniczonej zdolności uczenia się.
PL373068A 2002-08-07 2003-07-24 Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego PL210930B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017587A EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2002-08-07 Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373068A1 PL373068A1 (pl) 2005-08-08
PL210930B1 true PL210930B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=30129195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373068A PL210930B1 (pl) 2002-08-07 2003-07-24 Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP1388535A1 (pl)
JP (1) JP4555683B2 (pl)
KR (1) KR101080627B1 (pl)
CN (1) CN1304365C (pl)
AR (1) AR040791A1 (pl)
AU (1) AU2003250159B2 (pl)
BR (1) BR0313271A (pl)
CA (1) CA2494628C (pl)
HK (1) HK1079186A1 (pl)
HR (1) HRP20050118A2 (pl)
IL (1) IL166491A (pl)
MA (1) MA27330A1 (pl)
ME (1) MEP60508A (pl)
MX (1) MXPA05001371A (pl)
MY (1) MY141885A (pl)
NO (1) NO332654B1 (pl)
NZ (1) NZ538089A (pl)
PL (1) PL210930B1 (pl)
RS (1) RS20050098A (pl)
RU (1) RU2337094C2 (pl)
TW (1) TWI317732B (pl)
WO (1) WO2004014842A1 (pl)
ZA (1) ZA200410273B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005230902A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3-receptor ligands
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2548002T3 (es) 2006-03-22 2015-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazoles como 11beta-SD1
MX2008014534A (es) * 2006-05-18 2008-11-27 Syngenta Participations Ag Microbicidas novedosos.
MY146506A (en) 2006-05-30 2012-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
ES2298048B2 (es) * 2006-07-07 2009-04-16 Universidad De Granada Inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora.
EP1905764A1 (en) * 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
MX2010003155A (es) * 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
EA201001847A1 (ru) * 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
US20140296255A1 (en) * 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
EP2741741A2 (en) * 2011-05-19 2014-06-18 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
KR20140049020A (ko) * 2011-07-26 2014-04-24 사노피 치환된 ３-（티아졸-４-카보닐）- 또는 ３-（티아졸-２-카보닐）아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도
ITMI20111971A1 (it) * 2011-10-28 2013-04-29 Mesogenics Srl Inibitori dell'enzima lsd-1 per l'induzione del differenziamento osteogenico
US9408392B2 (en) 2012-02-14 2016-08-09 Syngenta Participations Ag Compounds
EP2644595A1 (en) 2012-03-26 2013-10-02 Syngenta Participations AG. N-Cyclylamides as nematicides
UY35543A (es) * 2013-04-30 2014-11-28 Bayer Cropscience Ag N-(fenilcicloalquil)carboxamidas y n-(fenilcicloalquil)tiocarboxamidas nematicidas
EP3019476B1 (en) 2013-07-08 2018-01-17 Syngenta Participations AG 4-membered ring carboxamides used as nematicides
WO2015040141A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Syngenta Participations Ag Cyclobutylcarboxamides as nematicides
JO3563B1 (ar) 2014-05-13 2020-07-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتحفيز تكوين الغضاريف
BR112019012322A2 (pt) 2016-12-20 2019-11-19 Syngenta Participations Ag n-ciclobutil-tiazol-5-carboxamidas com atividade nematicida
US20230192628A1 (en) * 2019-05-29 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192229A (en) * 1962-07-03 1965-06-29 Colgate Palmolive Co Phenylcyclopropyl amides
US4614810A (en) * 1984-09-24 1986-09-30 Pennwalt Corporation 4,5-dihydro-4-oxo-2-[(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US4625040A (en) * 1984-09-24 1986-11-25 Pennwalt Corporation N-(phenyl) or N-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4[(substituted phenyl)amino]-3-furancarboxamide derivatives
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
SK281442B6 (sk) * 1995-08-10 2001-03-12 Astra Aktiebolag Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
JP3844533B2 (ja) * 1995-12-15 2006-11-15 日本曹達株式会社 ２，６−ジクロロイソニコチン酸フェネチルアミド誘導体及び植物病害防除剤
US5945431A (en) * 1996-03-15 1999-08-31 Biochem Therapeutics Incorporated Cytomegalovirus inhibiting compounds
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6255318B1 (en) * 1997-12-11 2001-07-03 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
NZ508413A (en) * 1998-05-22 2003-08-29 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP4689042B2 (ja) * 1998-11-04 2011-05-25 明治製菓株式会社 ピコリン酸アミド誘導体、それを有効成分として含有する有害生物防除剤
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002030930A2 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EP1368028B1 (en) * 2001-03-12 2007-08-15 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2465207C (en) * 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
EP1388535A1 (en) 2004-02-11
CN1675170A (zh) 2005-09-28
AR040791A1 (es) 2005-04-20
CA2494628A1 (en) 2004-02-19
RU2005106256A (ru) 2005-08-10
JP2005534706A (ja) 2005-11-17
RU2337094C2 (ru) 2008-10-27
BR0313271A (pt) 2005-06-21
AU2003250159B2 (en) 2009-12-24
RS20050098A (en) 2007-09-21
IL166491A0 (en) 2006-01-15
EP1529031A1 (en) 2005-05-11
ZA200410273B (en) 2006-07-26
HRP20050118A2 (en) 2005-10-31
WO2004014842A1 (en) 2004-02-19
WO2004014842A8 (en) 2005-04-28
NO332654B1 (no) 2012-11-26
TWI317732B (en) 2009-12-01
MXPA05001371A (es) 2005-04-28
NO20051110L (no) 2005-03-01
AU2003250159A1 (en) 2004-02-25
HK1079186A1 (en) 2006-03-31
NZ538089A (en) 2006-09-29
MEP60508A (en) 2011-05-10
MA27330A1 (fr) 2005-05-02
MY141885A (en) 2010-07-16
JP4555683B2 (ja) 2010-10-06
PL373068A1 (pl) 2005-08-08
CN1304365C (zh) 2007-03-14
KR101080627B1 (ko) 2011-11-08
IL166491A (en) 2010-06-30
CA2494628C (en) 2011-12-13
KR20060002725A (ko) 2006-01-09
TW200410919A (en) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210930B1 (pl) Acylowane arylocykloalkiloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego
US7186735B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
KR101061727B1 (ko) 아실화, 헤테로아릴-축합된 사이클로알케닐아민 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US7338956B2 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130724