ES2300223B1 - 3-benzoilpirazoles inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. - Google Patents
3-benzoilpirazoles inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. Download PDFInfo
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Abstract
3-Benzoilpirazoles inhibidores
de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad neuroprotectora,
identificados como
3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-4,5-dihidro-1H-pi-
razol-5-carboxilato de etilo y 3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.
razol-5-carboxilato de etilo y 3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, que muestran interesantes propiedades biológicas como inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad neuroprotectora, para poder ser usados en animales y humanos.
Description
3-Benzoilpirazoles inhibidores
de la óxido nítrico sintasa (NOS) con actividad
neuroprotectora.
La presente invención se refiere al diseño,
síntesis y actividad biológica de compuestos químicos.
Esta invención tiene por objeto la síntesis de
nuevas familias de compuestos químicos identificados como
3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo y
3-(2,5-disustituido-benzoil)-1-sustituido-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, que muestran interesantes propiedades biológicas como
inhibidores de distintas isoformas de la enzima óxido nítrico
sintasa (NOS) y que, consecuentemente, encuentran aplicación en el
tratamiento de procesos inflamatorios y por su capacidad
neuroprotectora, para poder ser usados en animales y
humanos.
humanos.
El óxido nítrico (NO) es un radical libre en
estado gaseoso, reconocido como un mensajero fisiológico con
importantes funciones reguladoras en los sistemas nervioso, inmune
y cardiovascular.
El NO es vasodilatador y es el mediador
responsable de la relajación vascular [Waldman, S. A.; Murad, F.
Pharmacol. Rew., 1987, 39, 163]. Una producción insuficiente
de NO podría ser la causa de accidentes cardiovasculares severos,
incluidas ciertas formas de hipertensión [Kojda, G.; Harrison, D.
Cardiovascular Research, 1999, 43,
562-571].
Además de su papel en la musculatura vascular
lisa, el NO inhibe la agregación plaquetaria [Radonski, M. W.;
Palmer, R. M.; Moncada, S. Brit. J. Pharmacol., 1987, 92,
181].
Por otro lado, a pesar de su simplicidad, el NO
es un importante neurotransmisor que interviene en el proceso de
señalización especializada de regulación y comunicación
neuronal.
Por último, el NO actúa como agente citotóxico
en el sistema inmune, a través de su rápida reacción con otras
especies de oxígeno reactivas, especialmente el peroxinitrito
[Radi, R.; Bedkman, J. S.; Bush, K. M.; Freeman, B. A. J. Biol.
Chem., 1991, 266, 4244].
El NO se sintetiza en diversos tipos de células,
tales como neuronas [Bredt, D. S.; Snyder, S. H. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA., 1990, 87, 682] células endoteliales [Pollock,
J. S.; Förstermann, U.; Mitchel, J. A.; Warner, T. D.; Schmidt, H.
W.; Nakane, M.; Murad, F. Proc. Natl. acad. Sci. USA., 1991,
88, 10480] y macrófagos [Hevel, J .M.; White, K. A.; Marietta, M.
A. J. Biol. Chem., 1991, 266, 22789], mediante la acción de
una familia de isoenzimas denominadas óxido nítrico sintasa
(NOS).
El precursor biológico del NO es la
L-arginina. Se acepta que el NO se genera por
oxidación del nitrógeno guanidínico terminal de la
L-arginina en una reacción que implica dos fases:
en la primera de ellas se forma un intermedio identificado como
N^{w}-hidroxi-L-arginina
(NHA), que evoluciona para dar los productos finales del proceso,
L-citrulina y NO [Griffith, O. W.; Stuehr, D. J.,
Annu. Rew. Physiol., 1995, 57, 707], siendo necesaria la
participación del cofactor nicotinamida adenosina dinucleótido
(NADPH) [Kwon, N. S.; Nathan, C. F.; Stuehr, D. J. J. Biol.
Chem., 1989, 264, 20496].
Se había postulado la existencia de tres
isoenzimas de la NOS responsables de la síntesis de NO los
diferentes tejidos y células. Cada una de las tres isoformas
presentan propiedades bioquímicas similares y catalizan la misma
reacción, pero difieren en su estructura primaria, pesos
moleculares y funciones. Su denominación está en función de dónde se
localizan: nNOS o neuronal, iNOS o inducible y eNOS o
endotelial.
No obstante, se han descubierto otras dos
isoformas en la mitocondria; una constitutiva (mtcNOS), similar a
la forma nNOS, y otra inducible (mtiNOS), similar a la iNOS [López,
L. C.; Escames, G.; Tapias, V.; Utrilla, M. P.; León, J.;
Acuña-Castroviejo, D. Int. J. Biochem. Cell Biol. en
prensa, 2005]. Las isoformas eNOS y nNOS requieren de la unión a la
calcio-calmodulina (CaCaM) para su activación
[Dawson, T. M.; Synder, S. H. J. Neurosci., 1994, 14, 5147] y son
constitutivas en el organismo. En cambio, en la iNOS, la
calmodulina (CaM) es una subunidad de la enzima, la cual se activa
fuertemente a niveles de calcio basales. Diversos agentes inductores
como los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y citoquinas, entre
las que se destacan el interferon Y (IFN) y el factor de necrosis
tumoral \alpha (TNF), inducen la formación de iNOS [Nathan, C.;
Xie, QW. Cell.,1994, 78, 915].
La nNOS se encuentra en el tejido neuronal
[Bredt, D. S.; Hwang, P. M.; Glatt, C. E.; Lowestein, C.; Reed, R.
R.; Snyder, S. H. Nature. 1991, 351, 714]; el tejido neuronal
periférico tipo NANC (neuronas no adrenérgicas/no colinérgicas),
esquelético, en el páncreas y en algunas células epiteliales
[Bredt, D. S.; Snyder, S. H. Annu. Rev. Biochem., 1994, 63,
175].
La eNOS se encuentra en el endotelio vascular
[Griffith, O. W.; Stuehr, D. J. Annu. Rew. Physiol., 1995,
57, 707], en células epiteliales tubulares de riñón [Tracey, W. R.;
Pollock, J. S.; Murad, F.; Nakane, M.; Förstermann, U. Am. J.
Physiol., 1994, 266-C 22], en plaquetas [Sase,
K.; Mitchel, T. Trends in Cardiovascular Medicine., 1997, 7,
28] y en neuronas tipo CA1 del hipocampo [Odell, T. J.; Huang, P.
L.; Dawson, T. M.; Dinerman, J. L.; Snyder S. H.; Kandel, E. R.;
Fishman, M. C. Science., 1994, 265, 542], donde ejerce un
papel presumiblemente ligado a fenómenos relacionados con los
procesos de memoria y aprendizaje [Williams, J. H. J. Lipid
Mediators Cell. Signalling., 1996, 14, 331]. Una deficiencia en
esta isoforma estaría relacionada con la hipertensión y con la
patología vascular [Awolesi, M. A.; Sessa, W, C.; Sumpio, B. E.
J. Clin. Invest., 1995, 96, 1449].
La isoforma inducible (iNOS) ha sido
identificada en macrófagos, [Yui, Y.; Hattori, R.; Kosuga, K.;
Eizawa, H.; Hiki, K,; Kawai, C. J. Biol. Chem., 1991, 266,
12544] hepatocitos [Geller, D. A.; Lowestein, C. J.; Shapiro, R.
A.; Nussler, A. K.; Disil Vio, M.; Wang, S. C.; Nakayama, D. K.;
Simmon, R. L.; Snyder, S. H.; Billiar, T. R. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA., 1993, 90, 3491.], endotelio vascular [Gross, S. S.;
Levi, R. J. Biol. Chem., 1992, 267, 25722], miocardio
[Schulz, R.; Nava, E.; Moncada, S. Br. J. Pharmacol., 1992,
105, 575], microglía [Liu, J.; Zhao, M. L.; Brosnan, C. F.; Lee, S.
C. J. Immunol., 1996, 157, 3569], y astrocitos [Arbones, M.
L.; Ribera, J.; Agullo, L.; Baltrons, M. A.; Casanovas, A.; Riveros
Moreno, V.; Garcia, A. Glia., 1996, 18, 224] una vez
expresada, la iNOS se encuentra activada permanentemente y
proporciona una fuente de NO con alto rendimiento, constituyendo
una respuesta del sistema inmune frente a agentes invasores
patógenos o células tumorales.
Por último, las isoformas mitocondriales (mtNOS)
se encuentran en la membrana interna y matriz de la mitocondria,
próximas a la cadena de transporte electrónico [López, L.
C.;Escames, G.; Tapias, V.; Utrilla, M. P.; León, J.;
Acuña-Castroviejo, D. Int. J. Biochem. Cell Biol.
en prensa, 2005]. [Giulivi, C.; Poderoso, J. J.; Boveris, A. J.
Biol. Chem., 1998, 273, 11038-11043]. El NO
sintetizado por estas isoformas participa en la regulación
fisiológica de la respiración (mtcNOS), o en la redistribución de
oxígeno dentro de la célula [Acuña-Castroviejo, D.;
Escames, G.; López, L. C.; Hitos, A. B.; León, J. Endocrine 27
(2):159-168, 2005]. Además, el aumento de NO en la
mitocondria (mtiNOS) está relacionado con el proceso de apoptosis.
Las isoenzimas NOS son complejas y actúan como dímeros. Cada
monómero contiene un dominio oxigenasa en su extremo
N-terminal y un dominio reductasa en su extremo
C-terminal, interconectados a través de la cadena de
transporte electrónico (CTE). El dominio reductasa es homólogo al
citocromo P450 en un 60%. Las tres isoenzimas contienen sitios de
unión específicos en este dominio para los grupos prostéticos
flavina mononucleótido (FMN), flavina adenina dinucleótido (FAD),
NADPH y CaCaM. El dominio oxigenasa contiene sitios de unión para
tetrahidrobiopterina (BH4), para una protoporfirina XI (grupo hemo)
y para la L-arginina. [Bredt, D. S.; Snyder, S. H.
Annu. Rev. Biochem., 1994, 63, 175].
Las enfermedades neurodegenerativas producidas
por la muerte neuronal progresiva (Parkinson, Alzheimer, Huntington
y la esclerosis lateral amiotrófica, etc.) representan uno de los
problemas sanitarios y económicos más frecuentes. [Dorheim, M. A.;
Tracey, W. R.; Pollock, J. S.; Grammas, P. Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1994, 205, 659].
Entre los mecanismos moleculares conducentes a
la muerte neuronal destaca el aumento de calcio intracelular, que
conduce a la activación de proteasas intracelulares, lipasas,
nucleasas y de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), la cual
cataliza la formación de óxido nítrico (NO). [Siesjo, B. K.;
Bengtsson, F. J. Cereb. Blood. Flow. Metab., 1989, 9,
127-149]. Otra causa de degeneración es la excesiva
formación de radicales libres [Jaswinder, S.; Christopher, A. S.
Brain Research Rewiev., 1997, 25,
335-358].
Actualmente, se están estudiando antagonistas de
los receptores de glutamato, depuradores de radicales libres y
bloqueantes de los canales voltaje-dependientes,
buscando agentes terapéuticos selectivos que ayuden a luchar contra
la neurodegeneración. Se considera esencial el desarrollo de nuevos
fármacos que ejerzan su efecto en sitios comunes y cruciales de la
complicada cascada neurotóxica para que manifiesten una
neuroprotección eficaz [Shimojo, M.; Takasugi, K.; Yamamoto, I.;
Funato, H.; Mochizuki, H.; Shinichi, K. Brain Research.,
1999, 815, 131-
139].
139].
La investigación y desarrollo de agentes
neuroprotectores eficaces pasa por la síntesis de nuevos fármacos
que interfieran en algún punto de la compleja señalización química
de la que forma parte la NOS, incluyendo la inhibición de la propia
enzima. Se sabe que el NO participa en la regulación de diversas
funciones fisiológicas y que una exposición prolongada al mismo
inhibe una gran cantidad de enzimas y procesos, como la aconitasa,
la fosforilación oxidativa y la producción de adenosina trifosfato
(ATP). Por otro lado, la inhibición que provoca sobre la
ribonucleótido reductasa produce una alteración en la síntesis de
ADN.
El óxido nítrico actúa como neurotransmisor en
el SNC, regulando diferentes procesos enzimáticos. Se degrada por
oxidación o por transformación en compuestos tales como el
superóxido o la oxihemoglobina. Todo esto confirma que no se trata
de un neurotransmisor clásico [Tzeng, T. B.; Fung, H. L. J.
Pharmacokinet Biopharm. 1992, 20, 227-251]
[Lancaster, J. R. Neuropharmacology, 1994, 33,
1235-1244].
Su papel fisiológico es el de neurotransmisor
retrógrado, viajando desde la membrana postsináptica a la
presinaptica, y está involucrado en la actividad neuronal a largo
plazo (LTP); por ejemplo, en los procesos de plasticidad neuronal,
aprendizaje y memoria. Este papel se bloquea con inhibidores de la
NOS o mediante hemoglobina que elimina NO [Vanderkooi, J. M.;
Wright, W. W.; Erecinska, M. Biochem. Biophys. Acta, 1994,
1207, 249-254] [Schuman, E.M.; Madison, D.V.
Science, 1991, 254, 1503-1506].
Además, puede ejercer un papel neurotóxico
desencadenando diferentes patologías [Dawson, T. M.; Dawson, V. L.;
Snyder, S. H. Ann. Neurol., 1992, 32, 297]. Un incremento de
la producción de glutamato estimula los receptores NMDA
(N-metil-D-Aspartato)
y provoca una entrada masiva de iones calcio en las células, los
cuales activan las enzimas NOS a través de la activación de la
CaCaM. El NO difunde fuera de la célula y entra en la célula
presináptica, donde se une a la enzima guanilato ciclasa y provoca
una nueva síntesis de glutamato. Cuando se produce una activación
persistente de este mecanismo se produce la neurotoxicidad, que
puede corregirse mediante inhibidores de NOS. Este mecanismo está
sobreestimulado en diferentes enfermedades neurodegenerativas
[Meldrum, B.; Garthwaite, J. Trends Pharmacol. Sci., 1990,
11, 379].
La excitotoxicidad del glutamato produce una
reacción inflamatoria en el tejido neuronal, como consecuencia de
la inducción de la iNOS, lo que aumenta el NO y produce más
excitotoxicidad y muerte neuronal [Liberatore, G. T,
Jackson-Lewis, V, Vukosavic, S., Mandir, A. S.,
Vila, M. Mcauliffe, W. G., Dawson, V. L., Dawson, T. M.,
Przedborski, S. Nature Medicine 1999, 5,
1403-1409].
Existen otros desórdenes neurológicos en los que
está implicado el NO, como son nitrosilación de ácidos nucléicos,
rotura del ADN e inactivación de enzimas con centros
ferrosulfurados que alteran los procesos energéticos celulares
[Gross, S. S.; Wolin, M. S. Annu. Rev. Physiol., 1995, 57,
737-769].
Otras patologías en las que se ha demostrado la
implicación de niveles excesivos de NO son la sepsis y el choque
séptico [Petros, A.; Bennett, D.; Valiance, P. Lancet.,
1991, 338, 1157], así como la artritis reumatoide
[McCarney-Francis, N.; Allen, J. B.; Mizel, D. E.;
Albina, J. E.; Xie, Q.; Nathan, C. F.; Wahl, S. M. J. Exp.
Med., 1993, 178, 749].
Una producción insuficiente de NO provoca una
disfunción endotelial y podría ser la causa de accidentes
cardiovasculares severos, incluidas ciertas formas de hipertensión
[Kojda, G.; Harrison, D. Cardiovascular Research, 1999, 43,
562-571].
Otra acción directa del NO serían la
estimulación de la ciclooxigenasa en los macrófagos, bloqueo de
varias enzimas mitocondriales (citotoxicidad) y la actuación como
neurotransmisor en diversas áreas del SNC (sistema límbico, áreas
olfatorias, nociceptivas y de memoria) o del SNP [Waldman, S. A.;
Murad, F., Pharmacol. Rew., 1987, 39, 163]. Dichas vías
intervienen en procesos de vasodilatación neurogénica y su
actividad neuromuscular en el tracto gastrointestinal,
genitourinario y respiratorio.
Enfermedades tan diversas tienen un factor común
en su causa: la producción excesiva y descontrolada de NO. El NO se
produce en diversos tipos de células a partir del aminoácido
L-arginina, y dependiendo de dónde se produzca la
disfuncionalidad de las isoformas de la enzima NOS, las
consecuencias serán diferentes.
Todo esto da idea de la importancia que tiene la
búsqueda de inhibidores de la NOS, tanto para su utilidad
terapéutica en el campo clínico como para definir el papel exacto
de sus distintas isoformas en el sistema biológico [Lee, Y.;
Martasek, P.; Roman, J. L.; Masters, B.S.S.; Silverman, R.B.
Imidazol-containing amoni acids as selective
inhibitors of nitric oxide synthases. Biorg. Med. Chem.,
1999, 7, 1941-1951].
Los compuestos objeto de esta invención
corresponden a los representados por las fórmulas generales A y
B.
Dentro de las tres familias, representadas por
las fórmulas generales A y B, los compuestos se individualizan
mediante los descriptores estructurales R1, R2, y R3. El
sustituyente R1 es un grupo amino (-NH_{2}) o nitro (-NO_{2}).
El sustituyente R2 puede ser cualquier grupo funcional, tal como
-H, OCH_{3}, -Cl, etc. El sustituyente R3 presenta naturaleza
variada ya que puede ser hidrógeno, cualquier grupo alquilo (metilo,
etilo, propilo, etc.), cicloalquilo (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), fenilo o arilo, fenilalquilo o
arilalquilo, o fenilcicloalquilo o arilcicloalquilo.
Se adicionan 0.200-0.400 g
(3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y
0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de
sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321
mmol de
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] en 15-30 ml de agua, a
70-100ºC. La mezcla de reacción se mantiene en
agitación a esta temperatura entre 3 y 5 horas. Transcurrido dicho
tiempo, se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra a través
de celita y ésta se lava varias veces con diclorometano. La fase
acuosa se extrae con diclorometano (3 \times 15 ml) y acetato de
etilo (3 \times 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan
con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran al
rotavapor. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía
flash de gel de sílice, usando como eluyente acetato de
etilo/hexano 1:13.
El producto de partida,
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] se prepara a su vez de la siguiente forma: Sobre una
solución de
3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [o
3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] (0.5-1.5 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml),
se adicionan 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo
adecuado (ó bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) y
0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}. Dicha
mezcla se mantiene a reflujo durante un período de 22 horas.
Transcurrido este tiempo se añade agua sobre la mezcla de reacción
y se extrae con cloruro de metileno (3 \times 25 ml). Los
extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), filtran
y concentran al rotavapor. El crudo resultante se purifica mediante
cromatografía flash en gel de sílice usando como eluyente acetato
de etilo/hexano 1:9.
Se adicionan 0.200-0.400 g
(3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y
0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de
sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321
mmol de
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] en 15-30 ml de agua, a
70-100ºC. La mezcla de reacción se mantiene en
agitación a esta temperatura entre 3 y 5 horas. Transcurrido dicho
tiempo, se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra a través
de celita y ésta se lava varias veces con diclorometano. La fase
acuosa se extrae con diclorometano (3 \times 15 ml) y acetato de
etilo (3 \times 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan
con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran al
rotavapor. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía
flash de gel de sílice, usando como eluyente acetato de
etilo/hexano 1:13.
El producto de partida,
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] se prepara a su vez de la siguiente forma: Sobre una
solución de
3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo] (0.5-1.5 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml),
se adicionan 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo
adecuado (ó bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) y
0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}. Dicha
mezcla se mantiene a reflujo durante un periodo de 22 horas.
Transcurrido este tiempo se añade agua sobre la mezcla de reacción
y se extrae con cloruro de metileno (3 \times 25 ml). Los
extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}), filtran y
concentran al rotavapor. El crudo resultante se purifica mediante
cromatografía flash en gel de sílice usando como eluyente acetato
de etilo/hexano 1:9.
La principal importancia de los compuestos
objeto de la invención es su actividad biológica como inhibidores
de las isoenzimas nNOS e iNOS. Para el estudio de su capacidad de
inhibición de las enzimas nNOS e iNOS se han seguido métodos
experimentales publicados previamente (Carrión, M. D.; Camacho, M.
E.; León, J.; Escames, G.; Tapias, V.;
Acuña-Castroviejo, D. Gallo, M. A.; Espinosa, A.
Tetrahedron 2004, 60 4051-4069). Los ensayos
se han realizado a concentraciones 1 mM del inhibidor y los
resultados se expresan como porcentaje de inhibición a esa
concentración.
Las siguiente tabla indica, a título de ejemplo
y no con carácter excluyente, los resultados obtenidos en algunos
de los compuestos objeto de esta invención.
A título de ejemplo ilustrativo, pero no
limitativo, se representan algunos compuestos concretos de estas
familias:
Para la familia A, se representan los compuestos
denominados GRQF-212
[3-(2-aminobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, para el que R1 =NH_{2}, R2 = H y R3 = CH_{2}CH_{3}]
y GRQF-229
[3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, para el que R1 = NH_{2}, R2 = OCH_{3} y R3 =
CH_{2}Ph].
Por último, para la familia B se representan los
compuestos denominados GRQF-324
[3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, R1 = NH_{2}, R2 = OCH_{3} y R3 =
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}], y GRQF-332
[3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, R1 = NH_{2}, R2 = Cl y R3 = CH_{2}CH_{3}].
Los ejemplos se proponen a continuación a modo
ilustrativo u orientativo, sin que estos sean limitativos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
1
Características estructurales del compuesto
intermedio
1-etil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.02 (dd, 1H, H-3',
J_{3'-4'}= 8.1 Hz,
J_{3'-5'}= 1.1 Hz); 7.67 (pdt, 1H,
H-5', J_{5'-4'}=7.7 Hz,
J_{5'-6'}= 7.5 Hz,
J_{5'-3'}= 1.1 Hz); 7.56 (pdt, 1H,
H-4', J_{4'-5'}= 7.7 Hz,
J_{4'-3'}= 8.1 Hz,
J_{4'-6'}= 1.6 Hz); 7.50 (dd, 1H,
H-6', J_{6'-5'}= 7.5 Hz,
J_{6'-4'}= 1.6 Hz); 4.37 (dd, 1H,
H-5, J_{5-4a}= 13.0 Hz,
J_{5-4b}= 10.4 Hz); 4.23 (c, 2H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 3.37 (m, 4H,
H-4,-CH_{2}CH_{3}); 1.29 (t, 3H, -
COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.12 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.08 (Ph-CO); 169.81 (-COOCH_{2}CH_{3}); 148.23 (C-2'); 144.58 (C-3); 135.39 (C-1'); 133.48 (C-5'); 130.56 (C-4'); 129.55 (C-6'); 123.75 (C-3'); 66.05 (C-5); 61.94 (-COOCH_{2}CH_{3}); 46.95 (-CH_{2}CH_{3}); 34.44 (C-4); 14.18 (-COOCH_{2}CH_{3}); 12.46 (-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O_{5}Na (M + Na)^{+} 342.106591; encontrado 342.106724 (desviación -0.4 ppm).
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.08 (Ph-CO); 169.81 (-COOCH_{2}CH_{3}); 148.23 (C-2'); 144.58 (C-3); 135.39 (C-1'); 133.48 (C-5'); 130.56 (C-4'); 129.55 (C-6'); 123.75 (C-3'); 66.05 (C-5); 61.94 (-COOCH_{2}CH_{3}); 46.95 (-CH_{2}CH_{3}); 34.44 (C-4); 14.18 (-COOCH_{2}CH_{3}); 12.46 (-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O_{5}Na (M + Na)^{+} 342.106591; encontrado 342.106724 (desviación -0.4 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-aminobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 212: Rendimiento 84%. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.35 (dd, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 1.6 Hz,
J_{6'-5'}= 8.2 Hz); 7.23 (ddd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 8.4 Hz,
J_{4'-5'}= 7.2 Hz,
J_{4'-6'}= 1.6 Hz); 6.64 (m, 2H,
H-3', H-5'); 5.95 (sa, 2H,
-NH_{2}); 4.25 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz);
4.18 (dd, 1H, H-5,
J_{5-4a}= 12.5 Hz,
J_{5-4b}= 11.5 Hz); 3.41 (m, 4H,
H-4,-CH_{2}CH_{3}); 1.31 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.27 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.3 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 188.13
(Ph-CO); 170.78 (-COOCH_{2}CH_{3}); 150.51
(C-2'); 146.93 (C-3); 133.90, 133.84
(C-4', C-6'); 118.35
(C-1'); 116.87 (C-5'); 115.93
(C-3'); 65.39 (C-5); 61.78
(-COOCH_{2}CH_{3}); 47.72 (-CH_{2}CH_{3});
36.91 (C-4); 14.28 (-COOCH_{2}CH_{3});
12.77 (-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{15}H_{19}N_{3}O_{3}Na (M + Na)^{+} 312.132411;
encontrado 312.131762 (desviación 2.1 ppm). Análisis Elemental
(C_{15}H_{19}N_{3}O_{3}): Teórico (%) C 62.27, H 6.62, N
14.52; Obtenido (%) C 62.02, H 6.41, N 14.52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
2
Características estructurales del compuesto
intermedio
1-bencil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.12 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'}= 9.1 Hz); 7.30 (m, 3H,
H-3, H-4,
H-5_{bencilo}); 7.12 (m, 2H, H-2,
H-6_{bencilo}); 7.00 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 9.1 Hz,
J_{4'-6'}= 2.8 Hz); 6.88 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.8 Hz);
4.69 (d, 1H, Ha_{CH2}, J_{Ha-Hb}= 14.8
Hz); 4.45 (d, 1H, Hb_{CH2}, J_{Hb-Ha}=
14.8 Hz); 4.17 (m, 3H,-COOCH_{2}CH_{3},
H-5); 3.91 (s, 3H, -OCH_{3}); 3.36 (dd, 1H,
H-4a, J_{4a-4b}= 17.2 Hz,
J_{4a-5}= 12.8 Hz); 3.29 (dd, 1H,
H-4b, J_{4b-4a}= 17.2 Hz,
J_{4b-5}= 11.7 Hz, ); 1.26 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.59
(Ph-CO); 169.67 (-COOCH_{2}CH_{3}); 163.79
(C-5'); 145.21 (C-3); 140.52
(C-2'); 138.27 (C-1'); 134.86
(C-1_{bencilo}); 128.82 (C-2,
C-6_{bencilo}); 128.75 (C-3,
C-5_{bencilo}); 128.17
(C-4_{bencilo}); 126.56 (C-3');
115.32 (C-4'); 113.75 (C-6'); 64.67
(C-5); 61.92 (-COOCH_{2}CH_{3}); 56.32
(-CH_{2}-); 56.20 (-OCH_{3}); 34.42 (C-4);
14.16 (-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{21}H_{21}N_{3}O_{6}Na (M + Na)^{+} 434.132805;
encontrado 434.132290 (desviación 1.2 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 229: Rendimiento 75%. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.06 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 3.0 Hz); 7.31 (m, 5H,
H-2 - H-6_{bencilo}); 6.93 (dd,
1H, H-4', J_{4'-3'}= 8.9
Hz, J_{4'-6'}= 3.0 Hz); 6.60 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'}= 8.9 Hz);
4.78 (d, Ha_{CH2}, J = 14.4 Hz); 4.50 (d, Hb_{CH2},
J = 14.4 Hz); 4.19 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.2 Hz); 4.08 (pt, 1 H, H-5,
J_{5-4a}= 12.3 Hz, J_{5.4b}= 11.5
Hz); 3.64 (s, 3H, -OCH_{3}); 3.43 (dd, 1H, H-4a,
J_{4a-4b}= 17.4 Hz,
J_{4a-5}= 12.3 Hz); 3.31 (dd,
H-4b, J_{4b-4a}= 17.4 Hz,
J_{4b-5}= 11.5 Hz ); 1.28 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 187.15
(Ph-CO); 170.37 (-COOCH_{2}CH_{3}); 150.23
(C-5'); 147.73 (C-3); 145.37
(C-2'); 135.85 (C-1_{bencilo});
129.11 (C-2, C-6_{bencilo});
128.11 (C-3, C-5_{bencilo});
127.95 (C-4_{bencilo}); 123.23
(C-4'); 118.43 (C-3'); 118.07
(C-1'); 115.87 (C-6'); 64.49
(C-5); 61.74 (-COOCH_{2}CH_{3}); 57.07
(-CH_{2}-); 55.79 (-OCH_{3}); 36.87 (C-4); 14.21
(-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}Na (M + Na)^{+} 404.158626;
encontrado 404.159030 (desviación -1.0 ppm). Análisis Elemental
(C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}): Teórico (%) C 66.13, H 6.08, N
11.02; Obtenido (%) C 66.43, H 6.41, N 11.23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
3
Características estructurales del compuesto
intermedio
3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6
7.98 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'}= 8.7 Hz); 7.53 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 8.7 Hz,
J_{4'-6'}= 2.2 Hz); 7.49 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.2 Hz);
4.38 (dd, 1H, H-5, J_{5-4a}
=13.3 Hz, J_{5-4b}= 10.0 Hz); 4.25 (C, 2H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J =7.1 Hz); 3.38 (m, 4H,
H-4, -CH_{2}CH_{3}); 1.32 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.13 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz). ^{13}C-RMN
(75 MHz, CDCl_{3}): \delta 184.29 (Ph-CO); 169.60
(-COOCH_{2}CH_{3}); 146.35 (C-2'); 143.96
(C-3); 140.18 (C-5'); 136.96
(C-1'); 130.23 (C-4'); 129.63
(C-6'); 125.25 (C-3'); 66.06
(C-5); 62.04
(-COOCH_{2}CH_{3}); 46.89 (-CH_{2}CH_{3}); 34.22 (C-4); 14.18 (-COOCH_{2}CH_{3}); 12.53 (-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{16}N_{3}O_{5}ClNa (M + Na)^{+} 376.067618; encontrado 376.067314 (desviación 0.8 ppm).
(-COOCH_{2}CH_{3}); 46.89 (-CH_{2}CH_{3}); 34.22 (C-4); 14.18 (-COOCH_{2}CH_{3}); 12.53 (-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{16}N_{3}O_{5}ClNa (M + Na)^{+} 376.067618; encontrado 376.067314 (desviación 0.8 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 232: Rendimiento 60%. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.41 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 2.5 Hz); 7.16 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 8.8 Hz,
J_{4'-6'}= 2.5 Hz); 6.58 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'}= 8.8 Hz);
5.96 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.25 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.1 Hz) 4.22 (pt, 1H, H-5,
J_{5-4a}= 12.8 Hz,
J_{5-4b}= 11.2 Hz); 3.75 (m, 4H,
H-4, -CH_{2}CH_{3}); 1.31 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.29 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.69
(Ph-CO); 170.49 (-COOCH_{2}CH_{3}); 148.91
(C-3); 146.11 (C-2'); 133.53
(C-4'); 133.00 (C-6'); 120.36
(C-5'); 118.86 (C-3'); 118.13
(C-1'); 65.39 (C-5); 61.82
(-COOCH_{2}CH_{3}); 47.57 (-CH_{2}CH_{3});
36.55 (C-4); 14.24 (-COOCH_{2}CH_{3});
12.79
(-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{18}N_{3}O_{3}ClNa (M + Na)^{+} 346.093439; encontrado 346.093268 (desviación 0.5 ppm). Análisis Elemental (C_{15}H_{18}N_{3}O_{3}Cl): Teórico (%) C 55.64, H 5.60, N 12.98; Obtenido (%) C 55.90, H 5.62, N 13.33.
(-CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{15}H_{18}N_{3}O_{3}ClNa (M + Na)^{+} 346.093439; encontrado 346.093268 (desviación 0.5 ppm). Análisis Elemental (C_{15}H_{18}N_{3}O_{3}Cl): Teórico (%) C 55.64, H 5.60, N 12.98; Obtenido (%) C 55.90, H 5.62, N 13.33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
4
Características estructurales del compuesto
intermedio
1-butil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7.98 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'}= 8.7 Hz); 7.50 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'},= 8.7 Hz,
J_{4'-6'}= 2.3 Hz); 7.45 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.3 Hz);
4.46 (dd, 1H, H-5,
J_{5-4a}= 13.3 Hz,
J_{5-4b}= 10.3 Hz); 4.23 (c, 2H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J =7.1 Hz); 3.33 (m, 4H,
H-4, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.50
(m, 2H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.29 (t,
3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.26 (m, 2H, - CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0.86 (t, 3H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz).^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 184.20 (Ph-CO); 169.56 (-COOCH_{2}CH_{3}); 146.28 (C-2'); 143.71 (C-3); 140.14 (C-5'); 137.04 (C-1'); 130.19 (C.4'); 129.62 (C-6'); 125.27 (C-3'); 66.36 (C-5); 62.03 (-COOCH_{2}CH_{3}); 51.81 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 34.13 (C-4); 29.54 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 19.92 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.17 (-COOCH_{2}CH_{3}); 13.66 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{17}H_{20}N_{3}O_{5}ClNa (M + Na)^{+} 404.098918; encontrado 404.099045 (desviación -0.3 ppm).
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.26 (m, 2H, - CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0.86 (t, 3H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz).^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 184.20 (Ph-CO); 169.56 (-COOCH_{2}CH_{3}); 146.28 (C-2'); 143.71 (C-3); 140.14 (C-5'); 137.04 (C-1'); 130.19 (C.4'); 129.62 (C-6'); 125.27 (C-3'); 66.36 (C-5); 62.03 (-COOCH_{2}CH_{3}); 51.81 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 34.13 (C-4); 29.54 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 19.92 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.17 (-COOCH_{2}CH_{3}); 13.66 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{17}H_{20}N_{3}O_{5}ClNa (M + Na)^{+} 404.098918; encontrado 404.099045 (desviación -0.3 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 234: Rendimiento 54%. P.f.
90-92ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.40 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 2.6 Hz); 7.16 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 8.8 Hz,
J_{4'-6'}= 2.6 Hz); 6.58 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'}= 8.8 Hz);
5.93 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.25 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.1 Hz); 4.23 (pt, 1H, H-5,
J_{5-4a}= 12.8 Hz,
J_{5-4b}= 11.0 Hz); 3.39 (m, 4H,
H-4, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.70
(m, 2H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.42 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.31 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 0.96 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J = 7.3 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.63
(Ph-CO); 170.48 (-COOCH_{2}CH_{3}); 148.82
(C-3); 145.44 (C-2'); 133.42
(C-4'); 133.01 (C-6'); 120.37
(C-5'); 118.98 (C-1'); 118.11
(C-3'); 65.76 (C-5); 61.81
(-COOCH_{2}CH_{3}); 52.50
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 36.42
(C-4); 29.86
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 20.19
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.24 (-COOCH_{2}CH_{3}); 13.85 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{17}H_{22}N_{3}O_{3}ClNa (M + Na)^{+} 374.124739; encontrado 374.124996 (desviación -0.7 ppm). Análisis Elemental (C_{17}H_{22}N_{3}O_{3}Cl): Teórico (%) C 58.04, H 6.30, N 11.94; Obtenido (%) C 58.32, H 6.35, N 11.53.
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.24 (-COOCH_{2}CH_{3}); 13.85 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{17}H_{22}N_{3}O_{3}ClNa (M + Na)^{+} 374.124739; encontrado 374.124996 (desviación -0.7 ppm). Análisis Elemental (C_{17}H_{22}N_{3}O_{3}Cl): Teórico (%) C 58.04, H 6.30, N 11.94; Obtenido (%) C 58.32, H 6.35, N 11.53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
5
Caraterísticas estructurales del compuesto
intermedio
1-bencil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: P.f. 106-108ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.15
(dd, 1H, H-3', J_{3'-4'}=
8.1 Hz, J_{3'-5'}= 1.0 Hz); 7.76 (pdt, 1H,
H-5', J_{5'-6'}= 7.5 Hz,
J_{5'-4'}= 7.7 Hz,
J_{5'-3'}= 1.0 Hz); 7.66 (pdt, 1H,
H-4', J_{4'-5'}= 7.7 Hz,
J_{4'-3'}= 8.1 Hz,
J_{4'-6'}= 1.5 Hz); 7.60 (dd, 1H,
H-6', J_{6'-5'}= 7.5 Hz,
J_{6'-4'}= 1.5 Hz); 7.51 (s, 1H,
H-4); 7.26 (m, 3H, H-3 -
H-5_{bencilo}); 7.12 (m, 2H,
H-2_{bencilo}, H-6_{bencilo});
5.66 (s, 2H, -CH_{2}-); 4.30 (C, 2H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.1 Hz); 1.32 (t, 3H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.1 Hz). ^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): \delta 186.84 (Ph-CO); 159.02
(-COOCH_{2}CH_{3}); 148.76 (C-3); 148.08
(C-2'); 135.90 (C-1'); 135.33
(C-1_{bencilo}); 134.29 (C-5);
133.96 (C-5'); 130.96 (C-4'); 129.58
(C-6'); 128.64 (C-2_{bencilo},
C-6_{bencilo}); 128.05
(C-4_{bencilo}); 127.59
(C-3_{bencilo}, C-5_{bencilo});
124.02 (C-3'); 113.05 (C-4); 61.61
(-COOCH_{2}CH_{3}); 55.95 (-CH_{2}-); 14.17
(-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{5}Na (M + Na)^{+} 402.106591;
encontrado 402.106448 (desviación 0.4 ppm).
Características estructurales del compuesto:
3-(2-aminobenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 319: Rendimiento 45%. P.f.
116-118ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.32 (dd, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 1.5 Hz,
J_{6'-5'}= 8.1 Hz); 7.40 (s, 1H,
H-4); 7.29 (m, 6H, H-4',
H-2 - H-6_{bencilo}); 6.69 (m, 2H,
H-3', H-5'); 5.84 (sa, 2H,
-CH_{2}-); 4.32 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz);
1.33 (t, 3H, -COOCH_{2}CH_{3} J = 7.1 Hz).
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 188.79
(Ph-CO); 159.40 (-COOCH_{2}CH_{3}); 151.42, 150.53
(C-3, C-2'); 136.56
(C-1_{bencilo}, C-5); 134.57,
134.53 (C-4', C-6'); 128.69
(C-2, C-6_{bencilo}); 128.02
(C-4_{bencilo}); 127.82 (C-3,
C-5_{bencilo}); 118.02 (C-1');
117.00 (C-5'); 115.89 (C-3');
114.74 (C-4); 61.46 (-COOCH_{2}CH_{3});
55.72 (-CH_{2}-); 14.23 (-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS:
Calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}Na (M +
Na)^{+}
372.132411; encontrado 372.131500 (desviación 2.5 ppm). Análisis Elemental (C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}): Teórico (%) C 68.75, H 5.48, N 13.74; Obtenido (%) C 68.35, H 5.86, N 13.71.
372.132411; encontrado 372.131500 (desviación 2.5 ppm). Análisis Elemental (C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}): Teórico (%) C 68.75, H 5.48, N 13.74; Obtenido (%) C 68.35, H 5.86, N 13.71.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
6
Características estructurales del compuesto
intermedio
1-etil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: P.f. 104-106ºC;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.13
(d, 1H, H-3', J_{3'-4'}=
9.1 Hz); 7.43 (s, 1H, H-4); 7.05 (dd, 1H,
H-4', J_{4'-3'}= 9.1 Hz,
J_{4'-6'}= 2.8 Hz); 6.99 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.8 Hz);
4.51 (c, 2H, -CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz); 4.34 (c,
2H, -COOC _{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 3.91 (s, 3H,
-OCH_{3}); 1.31 (2t, 6H, -COOCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.72
(Ph-CO); 163.92 (C-5'); 159.14
(-COOCH_{2}CH_{3}); 148.34 (C-3); 140.94
(C-2'); 137.95 (C-1'); 133.81
(C-5); 126.50 (C-3'); 115.57
(C-4'); 114.07 (C-6'); 112.72
(C-4); 61.52 (-COOCH_{2}CH_{3}); 56.24
(-OCH_{3}); 48.11 (-CH_{2}CH_{3}); 15.53
(-CH_{2}CH_{3}); 14.22 (-COOCH_{2}CH_{3}). HR
LSIMS: Calculado para C_{16}H_{18}N_{3}O_{6}Na (M +
H)^{+} 348.119561; encontrado 348.119038 (desviación 1.5
ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 322: Rendimiento 75%. P.f.
78-80ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.97 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 2.9 Hz); 7.40 (s, 1H,
H-4); 6.99 (dd, 1H, H-4',
J_{4'-3'}= 8.9 Hz,
J_{4'-6'}= 2.9 Hz); 6.66 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'} = 8.9 Hz);
5.90 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.69 (c, 2H, -CH_{2}CH_{3},
J =7.2 Hz) 4.36 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3}, J
= 7.1 Hz); 3.76 (s, 1H, -OCH_{3}); 1.50 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz); 1.38 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3} J = 7.1 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 188.10
(Ph-CO); 159.48 (-COOCH_{2}CH_{3}); 150.26,
150.07 (C-3, C-5'); 146.20
(C-2'); 132.77 (C-5); 123.70
(C-4'); 118.33 (C-3'); 117.84
(C-1'); 116.52 (C-6'); 114.53
(C-4); 61.39 (-COOCH_{2}CH_{3}); 55.88
(-OCH_{3}); 48.87 (-CH_{2}CH_{3}); 15.70
(-CH_{2}CH_{3}); 14.24 (-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}Na (M + Na)^{+} 340.127326; encontrado 340.127195 (desviación 0.4 ppm). Análisis Elemental (C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}): Teórico (%) C 60.56, H 6.03, N 13.24; Obtenido (%) C 60.71, H 6.25, N 13.12.
(-CH_{2}CH_{3}); 14.24 (-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}Na (M + Na)^{+} 340.127326; encontrado 340.127195 (desviación 0.4 ppm). Análisis Elemental (C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}): Teórico (%) C 60.56, H 6.03, N 13.24; Obtenido (%) C 60.71, H 6.25, N 13.12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
7
Características estructurales del compuesto
intermedio
1-butil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.15 (d, 1H, H-3',
J_{3'-4'}= 9.1 Hz); 7.45 (s, 1H,
H-4); 7.06 (dd, 1H, H-4',
J_{4'-3'}= 9.1 Hz,
J_{4'-6'}= 2.8 Hz); 6.97 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.8 Hz);
4.47 (t, 2H, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J =
7.3 Hz); 4.35 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1
Hz); 3.92 (s, 3H, -OCH_{3}); 1.72 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.37 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.23 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0.88 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J = 7.3 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.79
(Ph-CO); 163.98 (C-5'); 159.14
(-COOCH_{2}CH_{3}); 148.26 (C-3); 140.90
(C-2'); 138.03 (C-1'); 134.07
(C-5); 126.51 (C-3'); 115.60
(C-4'); 113.99 (C-6'); 112.69
(C-4); 61.49 (COOCH_{2}CH_{3}); 56.23
(-OCH_{3}); 52.54 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
32.26 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 19.91
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.26
(-COOCH_{2}CH_{3});
13.57 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}Na (M + Na)^{+} 398.132805; encontrado 398.132388 (desviación 1.0 ppm).
13.57 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}Na (M + Na)^{+} 398.132805; encontrado 398.132388 (desviación 1.0 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 324: Rendimiento 82%. P.f.
82-84ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7.97 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 3.0 Hz); 7.40 (s, 1H,
H-4); 6.99 (dd, 1H, H-4',
J_{4'-3'}= 8.9 Hz,
J_{4'-6'}= 3.0 Hz); 6.66 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'}= 8.9 Hz);
5.91 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.64 (t, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, J = 7.3 Hz); 4.36
(c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3}, J =7.1 Hz); 3.76 (s,
1H,-OCH_{3}); 1.88 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 1.38 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3} J = 7.1 Hz); 1.36 (m, 2H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0.94 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} J = 7.3 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 188.11
(Ph-CO); 159.52 (-COOCH_{2}CH_{3}); 150.21, 150.09
(C-3, C-5'); 146.23
(C-2'); 133.04 (C-5); 123.78
(C-4'); 118.33 (C-3'); 117.85
(C-1'); 116.47 (C-6'); 114.50
(C-4); 61.36 (-COOCH_{2}CH_{3}); 55.87
(-OCH_{3}); 52.39 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
32.65 (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 19.87
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 14.26
(-COOCH_{2}CH_{3}); 13.71
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{18}H_{2}3N_{3}O_{4}Na (M + Na)^{+} 368.158626;
encontrado 368.158716 (desviación -0.2 ppm). Análisis Elemental
(C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}): Teórico (%) C 62.59, H 6.71, N
12.17; Obtenido (%) C 62.34, H 6.65, N 12.20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº
8
Caraterísticas estructurales del compuesto
intermedio
1-etil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: P.f. 100-102ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.07
(d, 1H, H-3', J_{3'-4'}=
8.7 Hz); 7.59 (dd, 1H, H-4',
J-{4'-3'}= 8.7 Hz,
J_{4'-8'}= 2.3 Hz); 7.53 (d, 1H,
H-6', J_{6'-4'}= 2.3 Hz);
7.45 (s, 1H, H-4); 4.50 (c, 2H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz); 4.34 (c, 2H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz); 1.33 (t, 3H,
-CH_{2}CH_{3}, J = 7.2 Hz ); 1.31 (t, 3H,
-COOCH_{2}CH_{3}, J = 7.1 Hz).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.17
(Ph-CO); 159.04 (-COOCH_{2}CH_{3}); 147.97
(C-3); 146.43 (C-2'); 140.64
(C-5'); 136.74 (C-1'); 134.05
(C-5); 130.83 (C-4'); 129.64
(C-6'); 125.40 (C-3'); 112.75
(C-4); 61.62 (-COOCH_{2}CH_{3}); 48.19
(-CH_{2}CH_{3}); 15.26 (-CH_{2}CH_{3}); 14.22
(-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{15}H_{14}N_{3}O_{5}ClNa (M + Na)^{+}
374.051968; encontrado 374.052214 (desviación -0.7 ppm).
374.051968; encontrado 374.052214 (desviación -0.7 ppm).
Características estructurales del compuesto
3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo GRQF 332: Rendimiento 80%. P.f.
111-113ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.38 (d, 1H, H-6',
J_{6'-4'}= 2.4 Hz); 7.37 (s, 1H,
H-4); 7.23 (dd, 1H, H-4',
J_{4'-3'}= 8.9 Hz,
J_{4'-8'}= 2.4 Hz); 6.64 (d, 1H,
H-3', J_{3'-4'}= 8.9 Hz);
6.19 (sa, 2H, -NH_{2}); 4.69 (c, 2H, -CH_{2}CH_{3},
J = 7.2 Hz) 4.37 (c, 2H, -COOCH_{2}CH_{3},
J = 7.1 Hz); 1.51 (t, 3H, -CH_{2}CH_{3}, J
= 7.2 Hz); 1.38 (t, 3H, -COOCH_{2}CH_{3} J = 7.1
Hz). ^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta
187.65 (Ph-CO); 159.36 (-COOCH_{2}CH_{3}); 149.87,
149.69 (C-3, C-2'); 134.38
(C-4'); 133.52 (C-6'); 132.91
(C-5); 120.27 (C-5'); 118.48
(C-1'); 118.33 (C-3'); 114.46
(C-4); 61.44 (-COOCH_{2}CH_{3}); 47.99
(-CH_{2}CH_{3}); 15.71 (-CH_{2}CH_{3}); 14.26
(-COOCH_{2}CH_{3}). HR LSIMS: Calculado para
C_{15}H_{16}N_{3}O_{3}Cl (M)^{+} 321.088019;
encontrado 321.087660 (desviación 1.1 ppm). Análisis Elemental
(C_{15}H_{16}N_{3}O_{3}Cl): Teórico (%) C 55.99, H 5.01, N
13.06; Obtenido (%) C 55.87, H 5.05, N 12.89.
En resumen, en la presente invención se proponen
los compuesto siguientes:
Un compuesto que representa la fórmula general
A:
donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por H y C_{1-10} alquilo.
R3 representan un radical seleccionado del grupo
formado por C_{3-7} cicloalquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por fenilo, C_{1-6}-Ph
fenilalquilo ó C_{3-7}-Ph
fenilcicloalquilo
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por arilo, C_{1-6}-arilo
arilalquilo ó C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
En particular los compuestos:
- 3-(2-aminobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-210).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-211).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 212).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-213).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-214).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-215).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-216).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-217).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-218).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-219).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-220).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-221).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-222).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-223).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-224).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-225).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-226).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-227).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-228).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-229).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-230).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-231).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 232).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-233).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-234).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-235).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-236).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-237).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-238).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-239).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-240).
Y un compuesto que representa la fórmula general
B:
donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por H y C_{1-10} alquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por C_{3-7} cicloalquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por fenilo, C_{1-6}-Ph
fenilalquilo ó C-{3-7}-Ph
fenilcicloalquilo
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por arilo, C_{1-6}-arilo
arilalquilo o C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
En particular, los compuestos:
- 3-(2-aminobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-310).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-311).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 312).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-313).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-314).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-315).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-316).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-317).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-318).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-319).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-320).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-321).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-322).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-323).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-324).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-325).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-326).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-327).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-328).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-329).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-330).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-331).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 332).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-333).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-334).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-335).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-336).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-337).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-338).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-339).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-340).
Cualquiera de los compuestos mencionados posee
actividad como inhibidor de cualquiera de las isoformas de la
enzima óxido nítrico sintasa (NOS), por lo que pueden formar parte,
como ingrediente activo en formulaciones farmacéutica, o ser
utilizadas en tratamientos de enfermedades neurodegenerativas,
incluyendo envejecimiento, inflamatorias y cancerosas. También
pueden servir para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de las mencionadas enfermedades neurodegenerativas.
Además, parte de esta invención son los métodos
de preparación de los compuestos de fórmulas generales A y B.
En particular, el procedimiento de preparación
de la fórmula general A comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición de entre 0.200-0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo [ó 1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en 15-30 ml de agua, a 70-100ºC.
- -
- Agitación de la mezcla a esta temperatura entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18º y 25º).
- -
- Filtrado de la mezcla a través de celita o cualquier otro tipo de filtro y lavado de éste con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar lugar a los compuestos de la familia A con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
Los compuestos
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo], precursores necesarios para la preparación de los
compuestos fórmula general A, se obtienen mediante un procedimiento
que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una suspensión de 3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.5-1.5 mmol) [ó 3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en tetrahidrofurano (4-8 ml), los siguientes reactivos en el siguiente orden: a) 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo (ó bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) correspondiente. b) 0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}.
- -
- Calentamiento a reflujo de dicha disolución durante un período de 15-30 horas.
- -
- Enfriamiento de la misma a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Adición de agua sobre la mezcla de reacción y extracción de la misma con cloruro de metileno.
- -
- Secado (Na_{2}SO_{4}) de las fases orgánicas combinadas, filtrado y concentrado al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
El procedimiento de preparación de compuestos de
la fórmula general B comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo [ó 1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en 15-30 ml de agua, de 0.200-0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, a 70-100ºC.
- -
- Agitación de dicha suspensión durante un período de entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Filtrado a través de celita y otro tipo de filtro y lavado del mismo varias veces con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar lugar a los compuestos de la familia B con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
Los compuestos
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo], precursores necesarios para la preparación de los
compuestos fórmula general B, se obtienen mediante un procedimiento
que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una solución de 3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.5-1.5 mmol) [ó 3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en tetrahidrofurano (4-8 ml), los siguientes reactivos en el siguiente orden: a) 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo (ó bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) correspondiente. b) 0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}.
- -
- Calentamiento a reflujo de dicha disolución durante un período de 15 y 30 horas.
- -
- Enfriamiento de la misma a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Adición de agua sobre la mezcla de reacción y extracción de la misma con cloruro de metileno.
- -
- Secado (Na_{2}SO_{4}) de las fases orgánicas combinadas, filtrado y concentrado al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
Claims (11)
1. Un compuesto que representa la fórmula
general A:
donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por H y C_{1-10} alquilo.
R3 representan un radical seleccionado del grupo
formado por C_{3-7} cicloalquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por fenilo, C_{1-6}-Ph
fenilalquilo ó C_{3-7}-Ph
fenilcicloalquilo
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por arilo, C_{1-6}-arilo
arilalquilo ó C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
2. Un compuesto que representa la fórmula
general B:
donde,
R1 representa NH_{2}, NO_{2};
R2 representa H, Cl, OMe, o cualquier otro grupo
polar;
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por H y C_{1-10} alquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por C_{3-7} cicloalquilo.
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por fenilo, C_{1-6}-Ph
fenilalquilo ó C_{3-7}-Ph
fenilcicloalquilo
R3 representa un radical seleccionado del grupo
formado por arilo, C_{1-6}-arilo
arilalquilo o C_{3-7}-arilo
arilcicloalquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre:
- 3-(2-aminobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-210).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-211).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 212).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-213).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-214).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-215).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-216).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-217).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-218).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-219).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-220).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-221).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-222).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-223).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-224).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-225).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-226).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-227).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-228).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-229).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-230).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-231).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 232).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-propil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-233).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-butil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-234).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-235).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclobutil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-236).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopentil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-237).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-238).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-bencil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-239).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-240).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 seleccionado entre:
- 3-(2-aminobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-310).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-311).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 312).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-313).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-314).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-315).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-316).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-317).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-318).
- 3-(2-aminobenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-319).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-320).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-321).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-322).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-323).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-324).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-325).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-326).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-327).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-328).
- 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-329).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-330).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-331).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF 332).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-propil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-333).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-334).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-335).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclobutil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-336).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-337).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-ciclohexil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-338).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1-bencil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-339).
- 3-(2-amino-5-clorobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (GRQF-340).
5. Una formulación farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto definido en las
reivindicaciones 1 a 4.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4
para su uso en medicina, en particular para su uso en el
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo
envejecimiento, inflamatorias y cancerosas.
7. Empleo de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 4 en la elaboración de un medicamento, en
particular para el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo envejecimiento, inflamatorias y
cancerosas.
8. Procedimiento de preparación de compuestos de
la fórmula general A que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición de entre 0.200-0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo [ó 1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en 15-30 ml de agua, a 70-100ºC.
- -
- Agitación de la mezcla a esta temperatura entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18º y 25º).
- -
- Filtrado de la mezcla a través de celita o cualquier otro tipo de filtro y lavado de éste con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar lugar a los compuestos de la familia A con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
9. Procedimiento de preparación de
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo], precursores necesarios para la preparación de los
compuestos fórmula general A, que comprende los siguientes
pasos:
- -
- Adición sobre una suspensión de 3-(2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.5-1.5 mmol) [ó 3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en tetrahidrofurano (4-8 ml), los siguientes reactivos en el siguiente orden: a) 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo (ó bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) correspondiente. b) 0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}.
- -
- Calentamiento a reflujo de dicha disolución durante un período de 15-30 horas.
- -
- Enfriamiento de la misma a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Adición de agua sobre la mezcla de reacción y extracción de la misma con cloruro de metileno.
- -
- Secado (Na_{2}SO_{4}) de las fases orgánicas combinadas, filtrado y concentrado al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
10. Procedimiento de preparación de compuestos
de la fórmula general B que comprende los siguientes pasos:
- -
- Adición sobre una suspensión de 0.607-1.321 mmol de 1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo [ó 1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en 15-30 ml de agua, de 0.200-0.400 g (3.613-7.227 mmol) de hierro en polvo y 0.100-0.200 g (0.607-1.321 mmol) de sulfato ferroso, a 70-100ºC.
- -
- Agitación de dicha suspensión durante un período de entre 3 y 5 horas y enfriado posterior a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Filtrado a través de celita y otro tipo de filtro y lavado del mismo varias veces con diclorometano.
- -
- Extracción de la fase acuosa con diclorometano y acetato de etilo.
- -
- Lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración al rotavapor.
- -
- Purificación del sólido resultante mediante recristalización o, alternativamente, purificación del sólido resultante mediante cualquier técnica cromatográfica, para dar lugar a los compuestos de la familia B con un rendimiento variable, dependiendo de cada compuesto en cuestión.
11. Procedimiento de preparación de
1-alquil-3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-
carboxilato de etilo [ó
1-alquil-3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo, ó
1-alquil-3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo], precursores necesarios para la preparación de los
compuestos fórmula general B, que comprende los siguientes
pasos:
- -
- Adición sobre una solución de 3-(2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (0.5-1.5 mmol) [ó 3-(5-metoxi-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, ó 3-(5-cloro-2-nitrobenzoil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo] en tetrahidrofurano (4-8 ml), los siguientes reactivos en el siguiente orden: a) 1.0-3.0 mmol del sulfato de dialquilo (6 bromuro de dialquilo, ó cloruro de alquilo) correspondiente. b) 0.20-0.50 g (2.4 mmol) de K_{2}CO_{3}.
- -
- Calentamiento a reflujo de dicha disolución durante un período de 15 y 30 horas.
- -
- Enfriamiento de la misma a temperatura ambiente (entre 18 y 25ºC).
- -
- Adición de agua sobre la mezcla de reacción y extracción de la misma con cloruro de metileno.
- -
- Secado (Na_{2}SO_{4}) de las fases orgánicas combinadas, filtrado y concentrado al rotavapor.
- -
- Purificación del crudo resultante mediante cromatografía para dar lugar a los correspondientes precursores con rendimientos variables.
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| ES200601917A ES2298048B2 (es) | 2006-07-07 | 2006-07-07 | Inhibidores de la oxido nitrico sintasa (nos) con actividad neuroprotectora. |
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Non-Patent Citations (3)
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|---|
| CARRION, M.D. et al.:"{}Spectral assignements and reference data. Structural elucidation of a new delta2-pyrazoline derivatives using 1H and 13C NMR spectroscopy"{}, Magnetic Resonance in chemistry, 2005, vol. 43, páginas 1063-1065, página 1064, esquema 1, compuesto 3. * |
| CARRION, M.D. et al.:"{}Synthesis and iNOS/nNOS inhibitory activities of new benzoylpyrazoline derivatives"{}, Tetrahedron, 2004, vol. 60, páginas 4051-4069, página 4053, compuestos 5 a-c. * |
| KANO, K. et al.:"{}Benzoyl phenyl 1-methylpyrazoles. Synthesis, characterization, and spectra"{} Canadian Journal of Chemistry, 1986, vol. 64, n$^{o}$ 11, páginas 2211-2219, todo el documento. * |
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