PT96178B - Metodo para a utilizacao de naftoxazinas no tratamento de condicoes associadas com a esquemia cerebral - Google Patents
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Description
presente invento diz respeito a uma nova utilização farmacêutica . de γ
3,4,4a,5, IO, 10a“-he>;a~hidro~2H-naf tt'2,3“b]“-l ,4-oxazinas.
uma nova
Mais partícularments o uti1ização farmacêutica presente invento diz para os compostos de respeito a fórmula Σ
(D em que e R^ são independentemente hidrogénio ou ,
CC.-_.^}alqui lo, i ’ .
é hidroxi du (C^^alcoxi e ' , é CC.j _^>alquiltio, ^i--4 Falquilsulfóxido,
CCp_^>alquilsulfona5 cloro, bromo, iodo ou trifluorometil, ί j
na forma de base livre ou de sal ácido de adição farmaceuticamen— te aceitável, a seguir referidos como compostos para uso de
Os compostos de fórmula 1 tem a configuração trans posições 4a e i8a. Seguindo as convenções aceites para a nomenclatura, a representação anterior de fórmula I eggloba os isómeros trans com a configuração IA bem como as com configuração IB.
A fórmula 1 cobre amboí ópticamente activas.
racBsiaxas e
S Tormas
No caso em que R--, não é hidrogénio, de novo são ; cobertos. ambos os possíveis isómeros bem como os racematos correspondentes. i'.
Us compostos para utilização de acordo com o, ihvento i í bem como um processo para a sua produção são conhecidos e.g. s.
I !
partir da Patente U.S. No. 4.656.167. Estai patente também divulgai
O uso dos compostos para a estimulação do sistema nervoso central, e.g,. para aumentar a vigilância, e oara o tratamento de depressões =.
De acordo com o presente invento foi agora surpreendentemente descoberto que os compostos para utilização de acordo com o invento são úteis na profilaxia e terapia associadas com a isquémia cerebral, e.g» enfarte» :ondições
Estai utilidade dos referidos compostos é indicada por testes em animais, e.g» pela redução da mortalidade no modelo de oclusão da artéria cerebral média (MCA) em ratos com uma dosagem de 1 - 30 mg/kg/dia p.o» Ccf» A» Tamura et al», J» Cereb» Blood Flow Metabol. X, 53 - fa0 (1981), A. Sauter, ii» Rudin, Stroke 17, 1228 ~ 1234 (1986)3. Qs compostos são admnistrados oralmente em cada dia ou seja todos os dias, a partir do terceiro dia após a oclusão ds MCA, durante 3 semanas» Por exemplo com o (-)-í 4aR,10aR >-3,4,4355,10,lOa-hexahidro-6~metoxi-4-meti1-9-meti1tio-2H~naftC2,3-b3-l,4-oxazina, observa-se um aumento marcante do numero de animais sobreviventes após tratamento com 3 mg/kg/dia p.o»
Cs compostos para utilização de acordo com o invento são portanto úteis na profilaxia e terapia de condições associadas com a isquémia cerebral, e.g» enfarte»
Para esta indicação a dosagem apropriada variará claro está dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de admnistração e da natureza e severidade da condição a ser tratada» Mo entanto, em geral, sabe-se que se obtém resultados satisfatórios em animais com uma. dose diáris de cerca de 3 a cercai de 30 mg/kg de peso do animal» Nos mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada está ns gama de cerca de 1 a cerca de 200 mg de um composto de acordo com o invento convenientemente admnistrada, por exemplo, em doses
divididas de quatro vezes por dia.
□s compostos para utilização de acordo com o invento podem ser admnistrados por qualquer via convencional, em particular entericamente, de preferência oralmente, e.g. na forma de pastilhas ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis»
Qs compostos para utilização de acordo com o invento podem ser admnistrados na forma de base livre ou na forma de um farmaceuticamente acsitavei e.g. o saií sal ácido de adição hidroqenomalonato» Tais apresentam aceitáve1 e.g. a mesma ordem actividade que a base livre.
presente invento também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com o invento em associação com pelo menos um suporte ou diluente farmacêutico para uso no tratamento de condições associadas com a isquemia cerebral. Tais composições podem ser fabricadas de maneira conveniente. As formas de dosagem unitária podem conter por exemplo de cerca ds ©,3 mg a cerca de 10© mg do composto na forma de base livre ou na forma de um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável.
As cápsulas contendo os ingredientes indicados a seguir podem ser preparadas por técnicas convencionais e são admnistradas com uma dose de e.g. uma a duas cápsulas até 3 vezes por dia,
INSREDIENTES
hidrogenomalonato de C->-C4aR,í0aR>-3,454a,5s10, 10a-hexa-hid ro-6-metox x-4-meti 1 -9-meti 1 tio-2H-nsí t L 2.. 3-b J - ί , 4-oxaz ina
Silica coloidal anidra
Estearato de magnésio
Amido de milho
Lactose
4,12
1,80
3,60
72,0©
278,48
Conteúdo invento fornece ainda a utilização de um composto de fórmula Ϊ na forma de base livre ou na forma de um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de condiçSes associadas com a isquemia cerebral» invento fornece ainda um método para o tratamento de condiçSes associadas com a isquemia cerebral num indivíduo com necessidade de tal tratamento, o qual compreende a. admnistração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 na forma de base livre ou na. forma de ura sal ácido ds adição farmaceuticamente aceitável.
invento também f 3,4,4a,5,10,í 0a-hexa-hidro-ó-metoxí E2,3-b3-í,4-oxazins na forma do seu jrnec e a C —) — C 4aR, 10aR) 4-meti1-9-metí1tio-2H-nafthidrogenomalonato. 0 composto na forma de base livre ou. na forma do seu sal hidroc loreto são divulgados na Patente dos- E.U.A. No. 4.656=167 atrás mencionada. De acordo com o Exemplo 2, a base livre é obtida na forma de um óleo» D hidrocloreto bem como os vários outros sais peparados pela requerente, incluindo o hidrogsnomaleinato e o hidrogenofumarato, polisorfismo» Sabe admnistração p»o«
causam reabsorção -não homogénea»
4aW, 1tio-2
Foi agora surpreendentemente descoberto que o <-)10aR)-39 4 9 4a,5,10,10a~hexa—hid ro-ó-me tox i—4—meti1-9—me ti— H-naftC2,3-b3-í,4-oxazina na forma do seu hidrogenomalona to, a seguir referida como o composto de acordo com o inventa.
não apresenta polimorfismo» composto de acordo com o invento nunca foi especificamente divulgado na literatura» F‘ode ssr preparado a partir da base livre por reacção com ácido malónico, e.g» como descrito no exemplo seguinte» composto ds acordo com o invento possui actividade central, noradrenégica a qual foi demonstrada como indicada na Patente dos E«U»A« No» 4=656»1&7» έ portanto útil como estimulante psíquico e como depressante» Além disso de acordo com o presente invento é útil na profilaxia e terapia ds condições associadas com a isquémia cerebral, e=g» enfarte»
A dosagem e as divulgadas para as 3,4,4a -oxazinas da Patente dos vias de admnistração apropriadas são 5,1&,í 0a—hexa-hidro—2H-naft C 2,3~h 3-ί,4E=U»A» No» 4.656»167 acima mencionada.
para utilizações psicoestimulantes e antidepressivas compostos de fórmula I do presente invento para anti-isquémica» ε para osutilização invento fornece ainda uma composição farmacêutica a qual incorpora como agente activo o composta de acorda com o invento, em associação com um suporte ou diluente farmacêutico» lo exempla seguinte, todas as temperaturas são não •i©“
EXEMPLOs
t4a = hidroqeno malonato de C-)~(4aR,l©aR)·
1© hexa-hid ro-á-mstox i-4—met i 1 -V-metl 1 tio-2H-naf t E 2
10a3~b3~ —1,4Psazina
Juntamos uma solução de ©,/5 g í/,2 mmol) de ácido malónico em acetona a 2,©© g (7,2 mmol) de <-)-(4aR,10aR)-3,4,-4a,5,10,1©a-hexa-hidro-é-metoxi-4-meti1-9-meti1tio-2H-naft-E2,3~bl—í ,4-oxazina em acetona. 0 produto de cristalização é filtrado por sucção, lavado com acetato de etilo e éter e seco. Após recristalização a partir de acetona/acetato de etilo/éter, obtivemos o composto em título.
etileno
Pf = í2/*5 = metanol, 1 s 1).
í©2.
©,5 em cloreto de
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES-11lâ. - Método para o tratamento de condiçSes associadas com a isquemia cerebral, por exemplo ataques apoplécticos$ num indivíduo com necessidade de tal tratamento, caracterizado1 por compreender a administração ao referido indivíiduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ]j j em que R, e R„ são independentemente hidrogénio ou CC. „)alΛ X. Λ —ΐγ quilo.R^ ê hidroxi ou CC|_^)alcoxi e é (C._^)alquiltio, íC|_^lalquilsulfóxido, <Cj_^)alquílsulfona, cloro, bromo, iodo ou trifluorometilo, na forma de base livre ou de sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem diária de composto activo de desde cerca ide 1 até cerca de 200 mg.Processo para a preparação de uma composição !’ ‘ UU *** «·> 'η»ηζ; τ>r>ι”'Τ' CZ ·.; as&uW farmacêutica, para utilização no tratamento ^ê^òndiçSes associadas com a isquemia cerebral, por exemplo ataques apoplécticos, caracterizado por compreender a mistura de um composto de acordo com a Reivindicação 1, como agente activo, com um suporte ou diluente farmacêutico, sendo a gama de percentagem de composto activo na referida composição de 0,01 a 99%.
- 3ê= - Processo ds acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o agente activo ser a <->-<4aR,í0aR)-3,4,4a,5,10,10a-hexa-hidro-ó-metoxi~4-metil-9metiltio—2H—naftE2,3~fa3~í,4-oxazina na forma de base livre ou de sal de adição de ácidos farmaceutiacmente aceitável.Processo de acordo com a Rs terizado por o agente activo ser o hidrogenomalonato carac— de (-)-C4aR, 1 OaR)--3,4,4a,5,10, lOa-hexa-hidro-ó-mstoxi-4-meti 1-9-meti1tio-2H-naftC2,3-b3-1,4-oxazina»Processo para a produção de hidrogenomalonato de ,4,4a,5,10,10a-hexa-hidra-ó-metoxi-4-meti1-9-met3-b3~i,4-oxazina, caracterizado por compreender o da base livre correspondente com ácido malónico.(-> — í4aR,10aR)—3 i11 i o-2H-naf t E 2,: passo oe reacção
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