JPH03271223A - ナフトキサジン類の新用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヒキサヒド
ロ−２Ｈーナフタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン
類の新規医薬用途に関する。 さらに、本発明は式（Ｉ） ［０００２］ ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−４
アルキル、Ｒ３はヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコ
キシ、およびＲ４は（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１
−４）アルキルスルホキシド、（Ｃ１−４）アルキルス
ルホン、塩素、臭素、よう素またはトリフルオロメチル
を意味する］で示される化合物の遊離塩基または医薬と
して許容される酸付加塩形（以下、本発明で使用する化
合物と称する）の新規医薬用途に関する。 ［０００３］ 式（１）の化合物は４ａ位および１０ａ位にトランス配
置を有する。一般に認められている命名規約によると、
式（Ｉ）置のトランス異性体を包含する。 ［０００４］

【化３】 Ａ Ｂ ［０００５］ 式（Ｉ）はラセミ体と光学活性形の両者を含む。 Ｒ２が水素ではない場合も、可能な異性体および相当す
るラセミ化合物の両者を含む。 ［０００６］

【従来の技術】

本発明で使用する化合物およびそれらの製造方法は例え
ば米国特許第４，６５６、１６７号により既知である。 この特許は例えば覚醒の増加およびうつ病の処置のよう
な中枢神経系の刺激における化合物の使用を開示してい
る。 本発明によれば、驚くべきことに本発明で使用する化合
物は例えば発作のような脳虚血を伴なう症状の予防およ
び治療に有用であることを発見した。 ［０００７］ 上記化合物の有効性は、例えば１−３０ｍｇ／ｋｇ７日
経口でのラットの中太脳動脈（ＭＣＡ）発作モデルの死
亡率の減少［Ａ、田村等、ジャーナル・オブ・セレブラ
ル・ブラッド・フロラ・アンド・メタボリズム（Ｊ、　
Ｃｅｒｅｂ、　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂｏｌ
、　）、第１巻、第５３−６０頁（１９８１年）Ａ、サ
ラター　Ｍ、ルデイン、ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、
第１７巻、第１２２８−１２３４頁（１９８６年）参照
］による動物試験により示される。化合物はＭＣＡ発作
後第３日目から３週間毎日経口投与する。例えば（−）
−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４ａ、５，１０゜１
０ａ−へキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９−
メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［２，３−ｂ］−１，４−オ
キサジンを２ｍｇ／ｋｇ／日経口で処置後、生存する動
物数の顕著な増加が観察される。 ［０００８］ 本発明で使用する化合物はそれ故例えば発作のような服
虚血を伴なう症状の予防および治療に有用である。 この適応症では、適当な用量は例えば使用した化合物、
宿主、投与様式および処置する状態の性質および重さな
どにより異なる。しかしながら、一般に、動物における
十分な結果は動物体１当たり約３−約３０ｍｇ／ｋｇ日
用量で得られることが示される。大きい動物、例えばヒ
トでは、指示日用量は本発明の化合物の約１−約２００
ｍｇの範囲内であり、例えば１日４回に分けて投与する
のが好都合である。 ［０００９］ 本発明で使用する化合物は任意の通常方法で投与するこ
とができ、特に腸内、好ましくは例えば錠剤またはカプ
セル剤のような経口的、または例えば注入可能な溶液ま
たは懸濁剤のような非経口的に投与することができる。 本発明で使用する化合物は遊離塩基または例えば酸性マ
ロン酸塩のような医薬として許容される酸付加塩形で投
与することができる。上記塩は遊離塩基と同程度の活性
を示す。 ［００１０］ 本発明はまた医薬用担体または希釈剤を少なくとも１種
と共に本発明の化合物を含む胎虚血を伴なう症状の処置
用医薬組成物を提供する。上記組成物は常法により製造
することができる。単位用量形は例えば遊離塩基または
医薬として許容される酸付加塩形で化合物を約０．３−
約１００ｍｇ含むことができる。 ［００１１３ 以下に示した成分を含むカプセルは通常技術により製造
することができ、例えば１日３回以内１−２カプセルの
用量で投与する。 戊は　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量」
ｍ且Ｌ（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４ａ、
　５．１０゜１０ａ−へキサヒドロ−６−メドキシー４
−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［２，３−ｂ
］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩　　　　　　　
　　　　　４．１２無水コロイド状シリカ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．８０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　３．６０、ｌ′ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７２．００乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２７８．４８合計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３６０．００［００１２
］ 本発明はさらに脳虚血を伴なう症状の処置用医薬組成物
の製造における、遊離塩基または医薬として許容される
酸付加塩形である式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 本発明はさらに対象に遊離塩基または医薬として許容さ
れる酸付加塩形である式（１）の化合物の有効量を投与
することからなる、処置を必要とする対象における脳虚
血を伴なう症状の処置法を提供する。 ［００１３］ また本発明は（−）　−（４ａＲ，１０ａＲ）　−３，
４，４ａ、５．１０．１０ａ　−ヘキサヒドロ−６−メ
ドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［
２゜３−ｂ］　−１，４−オキサジンの遊離塩基または
その酸性マロン酸塩を提供する。遊離塩基およびその塩
酸塩の化合物は上託記載の米国特許第４．６５６．１６
７号に託載されている。実施例２によれば、遊離塩基は
油状として得られる。塩酸塩および他の様々な塩は出願
人によって製造され、多形を示すので不利を生じる酸性
マレイン酸塩および酸性フマル酸塩を含む。例えば、経
口投与において多形塩は非均−吸収を引き起こすことが
知られている。 驚くべきことに、以下本発明の化合物と称する、　（−
）　−（４ａＲ，１０ａＲ）　−３，４，４ａ、５，１
０．１０ａ−へキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル
−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［２，３−ｂ］　−１
，４−オキサジンの酸性マロン酸塩は多形を示さないこ
とが見出された。 ［００１４］ 本発明の化合物は具体的に文献に記載されたことがない
。例えば次の実施例に記載されたようなマロン酸との反
応により遊離塩基から製造することができる。 本発明の化合物は上記記載の米国特許筒４．６５６．１
６７号に示したように実証された中枢、ノルアドレナリ
ン活性を有する。それ故、精神刺激薬および抗うつ薬と
して有用である。さらに本発明の化合物は、例えば発作
のような肌虚血を伴なう症状の予防および治療に有用で
ある。 適当な用量および投与方法は精神刺激薬および抗うつ薬
用途についておよび電脳虚血用途における本発明の式（
Ｉ）の化合物について、上記記載の米国特許筒４、６５
６．１６７号＜７）　（−）　−（４ａＲ，１０ａＲ）
　−３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−へキサヒドロ−
６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナ
ツタ［２，３−ｂ］　−１，４−オキサジン類に開示さ
れたものである。 ［００１５］ さらに本発明は有効成分として本発明の化合物を医薬用
担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。 次の実施例では、全温度は未補正であり温度は摂氏であ
る。 ［００１６］ ［実施例］ （−）−（４ａＲ，１０ａＲ）　−３，４，４ａ、５，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチ
ル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［２，３−ｂ］　−
１゜４−オキサジン酸性マロン酸塩 アセトン中マロン酸０．７５ｇ　（７，２ミリモル）の
溶液をアセトン中（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，
４，４ａ、５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メド
キシー４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツタ［２
，３−ｂ］　−１，４−オキサジン２．ＯＯｇ　（７，
２ミリモル）に加えた。結晶生成物を吸引濾過し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄および乾燥させた。アセト
ン／酢酸エチル／エーテルによる再結晶後、標題化合物
を得た。 融点＝１２７℃；　［α］Ｄ（２０℃）＝−１０２，５
°　（塩化メチレン：メタノール＝ｌ：１中ｃ＝０．５
）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】脳虚血を伴なう症状の処置における、式（
   I ）【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素または（Ｃ
   ＿１＿−＿４）アルキル、Ｒ＿３はヒドロキシまたは（
   Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、Ｒ＿４は（Ｃ＿１＿−＿
   ４）アルキルチオ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルスルホ
   キシド、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルスルホン、塩素、
   臭素、よう素またはトリフルオロメチルを意味する］で
   示される化合物の遊離塩基または医薬として許容される
   酸付加塩形の使用。
2. 【請求項２】発作（卒中）の処置における請求項１記載
   の化合物の使用。
3. 【請求項３】脳虚血を伴なう症状の処置用医薬組成物の
   製造における、請求項１記載の化合物の使用。
4. 【請求項４】対象に請求項１記載の化合物の有効量を投
   与することからなる、処置を必要とする対象における脳
   虚血を伴なう症状の処置法。
5. 【請求項５】有効成分として請求項１記載の化合物を含
   有する、脳虚血を伴なう症状の処置用医薬組成物。
6. 【請求項６】有効成分として請求項１記載の化合物を含
   有する、発作（卒中）の処置用医薬組成物。
7. 【請求項７】有効成分が（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）
   −３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６
   −メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフ
   タ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンの遊離塩基また
   は医薬として許容される酸付加塩である、請求項５また
   は６記載の組成物。
8. 【請求項８】有効成分が（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）
   −３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６
   −メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフ
   タ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩
   である、請求項５または６記載の組成物。
9. 【請求項９】（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，
   ４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
   −４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３
   −ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩。
10. 【請求項１０】対応する遊離塩基をマロン酸と反応させ
    る段階を含む、（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４
    ，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，
    ３−ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩の製造法
    。
11. 【請求項１１】有効成分として請求項８記載の化合物を
    医薬用担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。